JP2010501587A - ４−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2010501587

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＡは、明細書において定められた意味を有する］の化合物は、免疫疾患の治療において有用なＤＰ２受容体調節因子である。本発明の化合物によって処置される免疫疾患としては、炎症状態、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、疼痛、結膜炎、鼻閉およびじんま疹が挙げられる。

Description

この出願は、２００６年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／８３９，０１８号および２００６年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／８５１，３８５号（これらは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
本発明は、新規化合物と、化合物を含む医薬組成物と、化合物を製造するための方法と、療法における化合物の使用とに関する。より具体的には、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患ならびにプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）が介在するその他の炎症性疾患の治療および予防において有用な、いくつかの４−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体に関する。
特許文献１は、とりわけ、ＰＧＤ２−選択的受容体ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞に発現する走化性因子受容体相同分子）を調節するいくつかの２−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体を開示しており、現在はより一般的にＤＰ２と称されている。この化合物は、喘息およびアレルギー性炎症等の免疫疾患の治療において有用であると言われている。
現在、酢酸部分に対してメタ位の特定の置換基を担持するいくつかの４−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体は、ＤＰ２受容体調節因子であることがわかっている。本明細書において使用する場合、「調節因子」という用語は拮抗体を含む。
国際公開第０４／０５８１６４号パンフレット
一態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2010501587
 の化合物またはその塩［式中、
Ｒ１はＡｒ１−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−であり、
Ｌ２は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり、
Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−Ｏ（ＣＲａＲｂ）であり、但し、Ｗが−ＮＲ３ＣＯ−である場合、Ｌ１は−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｎおよびｍは、独立に、０、１または２であり、
それぞれのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲａとＲｂまたはＲｃとＲｄは、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、メチル、エチル、シクロプロピル、ｔ−ブチルもしくはＯＭｅから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているか、あるいはＡｒ１は、非置換であるか、またはメトキシで置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、
但し、Ａｒ１がナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである場合、ｎは０であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ酸もしくはジペプチドの残基、またはＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆであり、
ｑは１〜６であり、
Ｒｅは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
ＲｆはＮＲｇＲｈであり、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって含有する５〜６員の複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６、Ｃｌ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ２ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、ＣＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２、チエニル、または、非置換であるか、もしくはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ａｒ３またはｈｅｔＡｒ２であり、
ｈｅｔＡｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン原子および式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基から独立に選択される１個または複数の基で置換されている６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ＣＮ、ＳＦ５、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ３はＡｒ２について定義された通りであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、メチルまたはＦであり、
Ｒ９はＨまたはメチルであり、
Ｒ１０はＨまたはＦである］
を提供する。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
Figure 2010501587
 ［式中、
Ｒ１はＡｒ１−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−であり、
Ｌ２は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり、
Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−Ｏ（ＣＲａＲｂ）であり、但し、Ｗが−ＮＲ３ＣＯ−である場合、Ｌ１は−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｎおよびｍは、独立に、０、１または２であり、
それぞれのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｆ、メチルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲａとＲｂまたはＲｃとＲｄは、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、メチル、エチルおよびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、但し、Ａｒ１がナフチルである場合、ｎは０であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ酸もしくはジペプチドの残基、またはＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆであり、
ｑは１〜６であり、
Ｒｅは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
ＲｆはＮＲｇＲｈであり、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって含有する５〜６員の複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６、Ｃｌ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ１またはＡｒ２であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ａｒ３またはｈｅｔＡｒ２であり、
ｈｅｔＡｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン原子および式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基から独立に選択される１個または複数の基で置換されている６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ａｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ＣＮ、ＳＦ５、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであり、
Ａｒ３はＡｒ２について定義された通りであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、メチルである］
を有する。
本発明による化合物は、ＤＰ２調節因子であることがわかっており、喘息およびアレルギー性炎症等の免疫疾患の治療において有用である。
本発明によるいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ混合物等の異性体の混合物中に、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離できることが理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、そのような任意の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されるであろう。
式Ｉの化合物は、薬学的に許容されるその塩を含む。さらに、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得る、そのような化合物の他の塩も含む。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、それぞれ１〜４個または１〜６個の炭素原子の、飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチルおよび３，３−ジメチル−２−ブチルを含むがこれらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５、６または７員環の一価芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルおよびピロリルを含むがこれらに限定されない。
「フルオロＣ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基［式中、水素のうちの１個または複数は、フッ素原子で置き換えられている］を指す。例は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨＦ（ＣＨ３）２等を含む。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ基を指す。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびイソブトキシを含む。
一実施形態において、Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−である。Ｒ３ａとして特に価値があるものの例は、水素である。一実施形態において、Ｗは−ＮＲ３ｂＣＯ−である。一実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。Ｗとして特に価値があるものの例は、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮ（ＣＨ３）ＣＯである。
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）ｎ−である。ｎとして特に価値があるものの例は、０、１および２である。
一実施形態において、Ｌ１は結合である。
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素である。いくつかの実施形態において、ＲａはＯＨである。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成する。
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）２である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素である。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、同じ炭素と結合している。その他の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、異なる炭素原子と結合している。
Ｌ１として特に価値があるものの例は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−およびシクロプロピリデンＣＨ２である。
Ｌ１のさらなる例は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２を含む。
Ｌ１のさらなる例は、シクロプロピリジン基を含み、これは、下記構造：
Figure 2010501587
 で表すことができる。
一実施形態において、Ｌ１は−Ｏ（ＣＲａＲｂ）−である。例示的な実施形態は、−ＯＣＨ２−である。
Ｌ２に関して、ｍとして特に価値があるものの例は、０および１である。Ｌ２として特に価値があるものの例は、結合および−ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態において、ｍとｎの和は、０、１および２である。特に、ｍとｎの和が０または２である化合物について言及する。
−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−として価値があるものの例は、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯおよび−ＣＨ２ＯＮＨＣＯ−を含む。
−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−として価値があるもののさらなる例は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＯ−および−シクロプロピリジンＮＨＣＯ−を含む。
−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−の特に価値があるものは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＯ−および−シクロプロピリジンＮＨＣＯ−である。
一実施形態において、Ａｒ１は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｍｅおよびｔ−Ｂｕから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているナフチル基またはフェニル基である。
一実施形態において、Ａｒ１は、非置換であるか、またはＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているナフチル基またはフェニル基である。
一実施形態において、Ａｒ１は、非置換であるか、またはＯＭｅ、Ｍｅおよびｔ−Ｂｕから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているナフチル基またはフェニル基である。
一実施形態において、Ａｒ１は、非置換であるか、またはＯＭｅで置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。特定の実施形態において、Ａは、構造：
Figure 2010501587
 から選択される。
Ａｒ１として特に価値があるものの例は、ナフチル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルおよび６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルである。
いくつかの実施形態において、Ａｒ１は、ナフチル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニルおよび３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａｒ１は、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−メチルフェニル、ならびに１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルおよび６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルから選択される。
一実施形態において、ＡはＣＮである。
一実施形態において、ＡはＨである。
一実施形態において、Ａは、Ｆ、ＢｒおよびＣｌから選択される。
一実施形態において、Ａは、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。特定の例は、メチルおよびエチルを含む。
一実施形態において、Ａはシクロプロピルである。
一実施形態において、Ａは、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）およびＣＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２から選択される。特定の例は、ＣＨ２ＮＨ２およびＣＨ２ＮＭｅ２を含む。
一実施形態において、Ａはチエニルである。特定の実施形態において、Ａは２−チエニルである。
一実施形態において、Ａは、非置換であるか、またはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルである。特定の例は、フェニル、３−メチルスルホニルフェニルおよび４−メチルスルホニルフェニルを含む。
一実施形態において、ＡはＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５である。Ｒ４ａとして特に価値があるものの例は、水素である。一実施形態において、Ｒ５はｈｅｔＡｒ１である。ｈｅｔＡｒ１で表されるヘテロアリール基として特に価値があるものの例は、ピリジル基である。ヘテロアリール基上の任意選択の置換基の例は、ＮＨ２、Ｃｌおよびピロリジニルである。
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基で置換されているピリジル；あるいは、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基である。
Ｒ５として特に価値があるものの例は、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−クロロ−ピリド−３−イル、６−アミノ−ピリド−３−イル、６−ピロリジン−１−イルピリド−３−イルまたは４−フルオロフェニルである。Ｒ５のさらなる例は、６−ジメチルアミノピリド−３−イルである。
一実施形態において、ＡはＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６である。Ｒ４ｂとして特に価値があるものの例は、水素である。一実施形態において、Ｒ６はｈｅｔＡｒ２である。ｈｅｔＡｒ２で表されるヘテロアリール基として特に価値があるものの例は、イミダゾリルおよびピリジル基である。ヘテロアリール基上の任意選択の置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばメチルである。
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているピリジルまたはイミダゾリルである。
Ｒ６として特に価値があるものの例は、メチル、ジメチルアミノ、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ピリド−３−イルおよび１−メチルイミダゾール−５−イルである。Ｒ６のさらなる例は、ピリド−４−イルである。
Ａとして特に価値があるものの例は、アセトアミドメチル、シクロヘキシルアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ピコリンアミドメチル、ニコチンアミドメチル、イソニコチンアミドメチル、６−クロロピリド−３−イルアミドメチル、６−アミノピリド−３−イルアミドメチル、６−ピロリジン−１−イルピリド−３−イルアミドメチル、４−フルオロベンズアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、４−フルオロフェニルスルホンアミドメチル、２，４−ジクロロフェニルスルホンアミドメチル、１−メチルイミダゾール−５−イルスルホンアミドメチルおよびピリド−３−イルスルホンアミドメチルであり、それぞれ下記構造：
Figure 2010501587
 で表すことができる。
特に、アセトアミドメチル、シクロヘキシルアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ピコリンアミドメチル、ニコチンアミドメチル、イソニコチンアミドメチル、４−フルオロベンズアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、４−フルオロフェニルスルホンアミドメチル、２，４−ジクロロフェニルスルホンアミドメチルおよびピリド−３−イルスルホンアミドメチルについて言及する。
Ａとして特に価値があるものは、６−ジメチルアミノピリド−３−イルアミドメチル、２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）アセトアミドメチル、ジメチルアミノメチルおよび（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチルも含み、それぞれ下記構造：
Figure 2010501587
 で表すことができる。
Ｒ２として特に価値があるものの例は、それがＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。
一実施形態において、Ｒ２はＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆである。Ｒｅとして価値があるものの例は、水素およびメチルである。一実施形態において、Ｒｆは、（１〜４Ｃ）アルキルで場合によって置換されている、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、モルホリノまたはピペラジニルである。Ｒｆとして特に価値があるものの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピペラジニルおよび１−メチルピペラジニルである。さらなる例は、ＮＨ２およびＮＨＭｅを含む。
Ｒ２として特に価値があるものの例は、それがＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆを表す場合、
Figure 2010501587
 である。
一実施形態において、Ｒ２は水素である。
一実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、いずれもＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨであり、Ｒ８はメチルである。その他の実施形態において、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、メチルである。
別の態様によれば、本発明は、以上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）［式中、ＡはＣＮであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨまたはＦである］の化合物について、式：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｒ１０ａはＨまたはＦである］を有する対応する化合物と反応させるステップ、または
（ｂ）式（Ｉ）［式中、Ａは−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅである］の化合物について、式（ＩＶ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｐ２はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を還元するステップ、または
（ｃ）式（Ｉ）［式中、Ａは−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（Ｖ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｐ３はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を開裂させるステップ、または
（ｄ）式（Ｉ）［式中、ＡはＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＶＩ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｐ４はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を、式Ｒ５ＣＯＺ２またはＲ６ＳＯ２Ｚ３［式中、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、脱離原子または基を表す］の化合物とそれぞれ反応させるステップ、または
（ｅ）式（Ｉ）［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＶＩＩ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｐ５はＰ１について定義された通りであり、Ａ２はＡまたはその保護形態を表し、Ｒ１ａはＨ−Ｘａ−Ｌ２−（式中、ＸａはＨＮまたはＯＣ（＝Ｏ）を表す）を表す］の化合物またはその反応性誘導体を、式（ＶＩＩＩ）：
Ａｒ１−Ｌ１−Ｘｂ−Ｈ
（ＶＩＩＩ）
［式中、ＸｂはＣ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す］の化合物またはその反応性誘導体とカップリングさせるステップ、または
（ｆ）式（Ｉ）［式中、Ａは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＩＸ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ａ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｐ６はＰ１について定義された通りである］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（Ｘ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｅは電子求引基である］を有する対応する化合物とカップリングさせ、必要に応じて、前記電子求引基を除去するステップ、または
（ｇ）式（Ｉ）［式中、ＡはＯＭｅまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＩ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ａ４は、それぞれＯＭｅまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｐ７はＰ１について定義された通りである］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｚ４は脱離原子または基を表し、Ｒ１ｘは基Ｒ１に変換可能な電子求引基を表す］を有する対応する化合物とカップリングさせるステップ、または
（ｈ）式（Ｉ）［式中、ＡはＢｒまたはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８はＨであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＩＶ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｚ５は脱離基または原子である］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（ＸＶ）：
Figure 2010501587
 を有する化合物とカップリングさせ、続いてカルボニル基をカルボキシル基に変換するステップ、または
（ｉ）式（Ｉ）［式中、Ａは、メチル、チエニル、フェニル、またはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＶＩ）：
Figure 2010501587
 を有する対応する化合物を、パラジウム（０）触媒の存在下、式Ａ５−ＺｎＸを有する化合物と、または塩基およびパラジウム（０）触媒の存在下、式Ａ５Ｂ（ＯＨ）２を有する化合物と［式中、Ａ５は、メチル、チエニル、フェニル、またはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、Ｘはハロゲン化物である］反応させるステップ、または
（ｊ）式（Ｉ）［式中、Ｒ７はＦであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2010501587
 を有する対応する化合物を、フッ化水素で処理するステップと、
（ｋ）式（Ｉ）［ＡはＣＨ２ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式：
Figure 2010501587
 を有する対応する化合物を、式ＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃアルキル）を有するアルデヒドと反応させ、あらゆる保護基（１個または複数）を除去し、必要に応じて塩を形成するステップ
を含む方法を提供する。
プロセス（ａ）に関して、Ｚ１で表される脱離原子または基は、例えばフッ素原子等のハロゲン原子であってよい。カルボキシル保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されている通り、いかなる好都合なカルボキシル保護基であってもよい。カルボキシル保護基の例は、メチル、エチルおよびｔ−ブチル等の（１〜６Ｃ）アルキル基を含む。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミンであってよい。好都合な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル等、アミド類、スルホキシド類およびニトリル類を含む。反応は、５０〜１５０℃の範囲等、昇温において実行することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、既知であるか、またはＣｕＣＮで処理することにより、３−ブロモ化合物等、対応する３−ハロ化合物から調製することができる。
プロセス（ｂ）に関して、式（ＩＶ）の化合物は、ラネーＮｉ等の第ＶＩＩＩ族金属触媒の存在下、メタノール／アンモニアを用いる水素化によって還元することができる。反応は、０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
プロセス（ｃ）に関して、ジオキソイソインドリニル基は、ＨＢｒおよび酢酸またはヒドラジンを使用して、開裂させることができる。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2010501587
 の化合物を、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）：
Figure 2010501587
 ［式中、Ｚ４はフッ素原子等の脱離原子または基を表し、Ｒ１ｘは基Ｒ１に変換可能な電子求引基、例えば還元してアミノ基とした後、アシル化することができるニトロ基を表す］の化合物と反応させることにより、調製することができる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってよい。
式（ＩＸ）の化合物は、４−ヒドロキシフェニル酢酸を、メタンスルホン酸等のスルホン酸の存在下、２−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１，３−ジオンと反応させ、続いて、必要に応じて保護基Ｐ３を導入することによって調製することができる。
プロセス（ｄ）に関して、Ｚ２およびＺ３で表される脱離原子または基は、例えばフッ素原子等のハロゲン原子であってよい。反応は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等の第三級アミンの存在下で実行することができる。好都合な溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素を含む。反応は、０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
プロセス（ｅ）に関して、式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、従来のアミド結合形成条件を使用して、例えば、アミンを、カルボン酸の反応性誘導体、例えば酸塩化物等の酸ハロゲン化物と反応させることによって実行することができる。Ａ１の例は、それがＡの保護形態を表す場合、式−ＣＨ２ＮＲ４Ｐ６［式中、Ｐ６はアミン保護基を表す］の基である。アミン保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ ＆ Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されている通り、いかなる好都合なアミン保護基であってもよい。アミン保護基の例は、アシルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等のアルコキシカルボニル基を含む。
プロセス（ｆ）に関して、電子求引基の例はＮＯ２を含む。電子求引基がＮＯ２である実施形態において、この基は、必要に応じて、任意の好都合な還元条件（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌ）を使用してニトロ基を還元してアミノ基とし、続いて（例えば、アミノ化合物を亜硝酸イソブチルで処理して）アミノ基を開裂することによって除去することができる。
プロセス（ｇ）に関して、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってよい。Ｚ４基はフッ素原子等の適切な脱離原子または基を表し、Ｒ１ｘは基Ｒ１に変換可能な電子求引基、例えば還元してアミノ基とした後、アシル化することができるニトロ基を表す。
プロセス（ｈ）に関して、Ｚ５で表される脱離原子または基は、例えばフッ素原子等のハロゲン原子であってよい。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の、アルカリ金属水素化物または炭酸塩であってよい。好都合な溶媒は、ＤＭＳＯ等のスルホキシド類を含む。反応は、例えば５０〜１００℃の範囲、例えば８５℃の昇温において実行することができる。カルボニル基は、カップリング生成物をメチルスルホニル／メチルチオメタンで処理して、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2010501587
 を有する中間体を得て、続いて、メタノール中のＨＣｌによる処理時に、中間体（ＸＶＩＩＩ）を対応するメチルエステルに変換することにより、カルボキシル基に変換することができる。このエステルは、標準的な加水分解条件下、対応する酸に変換することができる。
プロセス（ｉ）に関して、Ｘで表されるハロゲン化物は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであってよい。好都合な溶媒は、ＴＨＦまたはジオキサン等のエーテル類を含む。適切なパラジウム（０）触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を含む。好都合な塩基は、化合物（ＸＶＩ）をボロン酸試薬と反応させる場合、ＤＢＵを含む。反応は、例えば５０〜１００℃の範囲、例えば６０℃の昇温において実行することができる。
プロセス（ｊ）に関して、反応は、好都合なことに、アミン塩基、例えばピリジンの存在下で実行される。
プロセス（ｋ）に関して、反応は、好都合なことに、メタノール等のアルコール溶媒中、塩基、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物の存在下で実行される。反応は、好ましくは、触媒量の酸、例えば酢酸の存在下で実行される。反応は、好都合なことに、周囲温度において実行される。
ＤＰ２受容体調節因子として作用する試験化合物の能力は、実施例Ａに記載されているアッセイによって実証することができる。
ＤＰ２の調節因子である化合物は、ＰＧＤ２が介在する疾患または障害、例えばＰＧＤ２の過剰産生または調節不全に関連する疾患または障害の治療において有用である。
本明細書において使用する場合、治療という用語は、予防法および現状の治療を含む。
本発明による化合物で治療することができる障害または疾患の例は、免疫疾患を含む。
免疫疾患の例は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー、食物アレルギー、接触過敏症（例えば、ニッケル過敏症）、好酸球増加症候群およびアレルギー性結膜炎等のアレルギー炎症性疾患を含む。
本発明の化合物で治療することができるさらなる疾患および障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎等の炎症性腸疾患；血管炎；ベーチェット症候群；乾癬、ならびに皮膚炎、湿疹、じんま疹、ウイルス性皮膚病変（ヒト・パピローマウイルス、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染、細菌、真菌およびその他の寄生虫性皮膚病変に由来するもの等）および皮膚エリテマトーデス等の炎症性皮膚疾患；過敏性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患等のアレルギー性呼吸器疾患；関節炎（リウマチおよび乾癬性のものを含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎等の自己免疫疾患；移植片拒絶（同種移植拒絶および移植片対宿主疾患を含む）、例えば、皮膚移植片拒絶、固形臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶、発熱；急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症および血管狭窄症等の循環器疾患；外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再かん流傷害および動脈瘤等の脳血管障害；乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸および胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液およびリンパ系の癌；線維症；結合組織疾患およびサルコイドーシス；勃起機能不全等の生殖器および生殖状態；胃炎、潰瘍、嘔気、膵炎および嘔吐等の胃腸障害；アルツハイマー病等の神経障害；不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群等の睡眠障害；疼痛；腎障害；緑内障等の眼障害；感染性疾患；ＨＩＶ等のウイルス感染；ならびに、敗血症、炎症、潮紅、鼻閉および中耳炎等の細菌感染を含む。
したがって、本発明の別の態様は、ＰＧＤ２が介在する哺乳動物における疾患または病状を治療する方法であって、式Ｉの一種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する場合、（ｉ）ＰＧＤ２が介在する特定の疾患、病態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病態または障害の１つまたは複数の症状を軽減、寛解または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、病態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の識別情報（例えば、重量）等の要因に応じて異なることになるが、それでもなお、当業者によって日常的に判断することができる。
本明細書において使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載されている疾患に罹患している、またはそれを発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むがこれらに限定されない。
本発明は、ＰＧＤ２介在病態の治療における使用のための、式Ｉの化合物も提供する。
本発明のさらなる態様は、ＰＧＤ２介在病態の治療または予防のため等、療法のための薬剤の調製における、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の化合物は、一種または複数のさらなる薬物、例えば異なる作用機序で働く抗炎症性化合物と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、任意の好都合なルートで、例えば、胃腸管（例えば、経直腸または経口で）、鼻、肺、筋肉組織もしくは血管系内へ、または経皮的に投与することができる。化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐薬、ゲル、エマルション、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、医薬品で常用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は、無菌の、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態のものとなる。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
別の態様によれば、本発明は医薬組成物を提供し、この組成物は、以上で定義された通り、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む。
別の態様によれば、本発明は、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、以上で定義された通り、免疫学的障害を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
以下の実施例は、本発明を例証するものである。下記に記載されている実施例において、別段の定めのない限り、温度はすべて摂氏温度で示す。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の商業的供給業者から購入し、別段の定めのない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエンおよびジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈからシュアシールボトル入りのものを購入し、そのまま使用した。
以下で説明する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中で（特に指定のない限り）乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、一般に、シリンジを介する基質および試薬の導入用のゴム隔膜が装着されているものとした。ガラス製品は、炉乾燥および／または熱乾燥させた。
１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を標準的基準として使用し、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得られた。ピーク多重度を報告するときには、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数を定める場合には、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で報告する。
（実施例Ａ）
ＤＰ−２結合阻害アッセイ
ヒトＤＰ２のコード配列を、電気穿孔法によってヒト白血病細胞株Ｋ５６２に導入し、希釈を制限し、続いてヒトＤＰ２に特異的なラットモノクローナル抗体で細胞表面を染色することにより、ＤＰ２を発現する安定なクローンを得た。これらのＤＰ２発現クローンのうちの１つから膜を調製し、下記手順によって、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）の、その受容体ＤＰ２との結合を阻害する本発明の化合物の能力を測定するために使用した。膜（１．２５μｇ／ウェル）を３Ｈ標識ＰＧＤ２および９６ウェルＵ底ポリプロピレンプレート内の１５０μＬの結合緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％ＮａＮ３）中の種々の濃度の試験化合物と混合した。室温で６０分間インキュベーション後、アッセイをろ過プレート（＃ＭＡＦＢ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に移し、結合緩衝液で３回洗浄した。シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）によって放射能を計測した。１μＭの非標識ＰＧＤ２または５μＭの既知のＤＰ２拮抗体の存在下におけるインキュベーションによって非特異的結合を測定した。試験される化合物それぞれについて、得られた値に一致する標準的な４パラメータロジスティック曲線の変曲点から、結合阻害のＩＣ５０値を測定した。本明細書において開示されている化合物はすべて、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有していた。
（実施例１）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１００ｍＬ）で希釈し、−１０℃まで冷却した。２−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水ですすいだ。材料を終夜風乾させ、その後、高真空下に５時間置いた。すべての材料が溶液中にあることを確実にするために、熱を使用して材料をＤＭＦ中に取った。沈殿物が残留するまで、少量の水を添加した。混合物をろ過し、固体材料をビスアルキル化材料に対応させた。さらなる水を添加して２−（３−（（１，３−ジオキソインドリン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸を破砕し、これをろ過および乾燥した。この材料を、さらに精製することなく、次のステップに移行させた。
ステップＢ
ステップＡの生成物（６．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（２１ｇ、２５８ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＯＨペレットで中和してｐＨ約１０とし、２−（３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸の溶液を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップＣ
２−（３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３．９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）に、３０ｍＬのジオキサン中のＢｏｃ２Ｏ（５．４０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。固体を最小量の塩化メチレン中に取り、ろ過し、塩化メチレンですすいだ。ろ液を濃縮し、３．０ｇの２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸を白色泡状物として得た。
ステップＤ
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、続いてＴＭＳＣＨＮ２（１４．２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを使用して材料を精製し、８６０ｍｇの透明油を得て、後に凝固させてメチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）アセテートとした。
ステップＥ
メチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１０３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を（約８２℃で）加熱還流し、５時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを使用して材料を精製し、２４２ｍｇのメチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）アセテートを透明油として得た。
ステップＦ
メチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）アセテート（２４２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、続いてＺｎ末（３８．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。約２ｍＬの飽和塩化アンモニウムを滴下添加した。反応物を１０分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２２５ｍｇのメチル２−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）フェニル）アセテートを得た。
ステップＧ
メチル２−（４−（４−アミノフェノキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）で希釈し、続いて３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（８１．３ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５１ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ １２ｉを使用して材料を精製し、１３０ｍｇのメチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）アセテートを得た。
ステップＨ
メチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）アセテート（１３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（０．５８１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌後、材料を濃縮し、１００ｍｇのメチル２−（３−（アミノメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）アセテートを得た。
ステップＩ
ステップＨの生成物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）で希釈し、続いて４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌後、反応混合物を分取ｔｌｃプレート０．５ｍｍに直接置き、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離して、３０ｍｇのメチル２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニル−スルホンアミド）メチル）フェニル）アセテートを得た。
ステップＪ
メチル２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニル−スルホンアミド）メチル）フェニル）アセテート（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．３２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９０：９：１）で溶離する０．５ｍｍ分取プレートを使用して材料を精製し、１２ｍｇの表題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．１ （ｍ，１Ｈ），７．８５ （ｍ，１Ｈ），７．８ （ｍ，２Ｈ），７．７ （ｄ，１Ｈ），７．６ （ｄ，１Ｈ），７．２５ （ｓ，１Ｈ），７．２ （ｍ，３Ｈ），６．８５ （ｄ，２Ｈ），６．７ （ｄ，１Ｈ），４．１５ （ｓ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例２）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＨの４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） １２．４ （ｓ，１Ｈ），１０．４ （ｓ，１Ｈ），８．２０ （ｍ，１Ｈ），７．９５ （ｍ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，１Ｈ），７．７５ （ｄ，２Ｈ），７．５５ （ｔ，１Ｈ），７．４ （ｍ，１Ｈ），７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８ （ｄ，１Ｈ），４．２ （ｄ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（２，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＨの４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを２，４−ジクロロベンジル−１−スルホニルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．１ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｍ，２Ｈ），７．６５ （ｍ，３Ｈ），７．５０ （ｍ，１Ｈ），７．３５ （ｄ，１Ｈ），７．２ （ｓ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，１Ｈ），６．９０ （ｄ，２Ｈ），６．６０ （ｄ，１Ｈ），４．２０ （ｓ，２Ｈ），３．４５ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例４）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
４−アミノフェノール（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて５ｍＬのＤＭＦ中のピリジン（０．９７８）（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機物を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（９：１）２Ｌ、その後（６０：４０）１Ｌで溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムを使用して材料を精製し、３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（１．５ｇ、３７％収率）を白色固体として得た。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびステップＡの生成物（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）で希釈し、続いて炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液でさらに２回、続いて水およびブラインで洗浄した。有機材料をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムを使用して材料を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）アセテート（２．５ｇ、５９％収率）を白色固体として得た。
ステップＣ
ステップＢの生成物（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。材料が溶解したら、ラネーニッケル（１．７２ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素バルーンで３回パージした。１２時間撹拌後、反応混合物をＧＦ／Ｆフィルターでろ過し、濃縮した。塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ １２ｉカラムを使用して残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（アミノメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）アセテート（１００ｍｇ、９９．２％収率）を透明油として得た。
ステップＤ
ステップＣの生成物（０．０５０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）を小試験管中の１ｍＬのＤＣＭに溶解した。ピリジン（０．０１７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および塩化ニコチノイル（０．０１９５ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌した。その後、反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。塩化メチレン層を分離し、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ １２ｉカラムに直接装填し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）−アセテート（４４ｍｇ、７３％収率）を透明油として得た。
ステップＥ
ステップＤの生成物（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：ＴＦＡ（１：１）で希釈し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテル中に取り、超音波処理した。固体をろ過し、エーテルですすぎ、真空乾燥し、表題化合物（３５ｍｇ、８８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．７５ （ｍ，１Ｈ），８．６５ （ｍ，１Ｈ），８．１５ （ｍ，１Ｈ），８．１０ （ｍ，１Ｈ），８．０ （ｍ，１Ｈ），７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．２０ （ｍ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．６５ （ｍ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例５）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをジメチルスルファモイルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．０５ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．５５ （ｄ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．００ （ｄ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，１Ｈ），４．２５ （ｓ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．７５ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例６）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをメタンスルホニルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） １２．４ （ｓ，１Ｈ），１０．４ （ｓ，１Ｈ），８．２０ （ｍ，１Ｈ），７．９５ （ｍ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，１Ｈ），７．７５ （ｄ，２Ｈ），７．５５ （ｔ，１Ｈ），７．４ （ｍ，１Ｈ），７．１９ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８ （ｄ，１Ｈ），４．２ （ｄ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７）
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミドメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをシクロヘキサンカルボニルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．１０ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．５５ （ｄ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），２．１０ （ｍ，１Ｈ），１．６−１．８ （ｍ，５Ｈ），１．２−１．４ （ｍ，６Ｈ）。
（実施例８）
２−（３−（アセトアミドメチル）−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルを塩化アセチルに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．１０ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｍ． １Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．４２ （ｓ，２Ｈ），３．４０ （ｓ，２Ｈ），１．９５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例９）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（イソニコチンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルを塩化イソニコチノイルに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．６２ （ｍ，１Ｈ），８．０５ （ｍ，１Ｈ），７．８８ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．５８ （ｍ，３Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．２０ （ｍ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．６５ （ｄ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例１０）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロベンズアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルを４−フルオロベンゾイルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，２Ｈ），７．７０ （ｄ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，２Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．６２ （ｓ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１１）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（ピコリンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをピコリノイルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ８．６０ （ｄ，１Ｈ），８．１０ （ｍ，１Ｈ），８．０５ （ｍ，１Ｈ），７．９５ （ｍ，１Ｈ），７．８５ （ｍ，１Ｈ），７．７０ （ｄ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），７．５５ （ｍ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，１Ｈ），７．００ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．６４ （ｓ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例１２）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（メトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをクロロギ酸メチルに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．１０ （ｍ，１Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，２Ｈ），７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．３０ （ｍ，１Ｈ），７．１９ （ｍ，１Ｈ），６．９５ （ｍ，２Ｈ），６．８５ （ｍ，１Ｈ），４．４０ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例１３）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（ピリジン−３−スルホンアミド）メチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの塩化ニコチノイルをピリジン−３−スルホニルクロリドに代え、実施例４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．９５ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｍ，１Ｈ），８．１０ （ｍ，１Ｈ），８．０５ （ｄ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，１Ｈ），７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．２２ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），６．８０ （ｄ，２Ｈ），６．６２ （ｄ，１Ｈ），４．２５ （ｓ，１Ｈ），３．５５ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例１４）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（２．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．３６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）で希釈し、続いて炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液でさらに２回、続いて水およびブラインで洗浄した。有機材料をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムを使用して材料を精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート（２．６５ｇ、６５．３％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
ステップＡの生成物（２．５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニア／メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、続いてラネーニッケル（０．０５８３ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素で３回パージし、１２時間撹拌した。その後、反応混合物をＧＦ／Ｆフィルターでろ過し、濃縮した。塩化メチレン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムを使用して残留物を精製し、メチル４−（２−（アミノメチル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）ベンゾエート（１．８７ｇ、７４．０％収率）を透明油として得た。
ステップＣ
ステップＢの生成物（１．８７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）で希釈し、続いてピリジン（０．４８９ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．７７９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応混合物を塩化メチレンおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジを使用して材料を精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）ベンゾエート（１．５３ｇ、６７．６％収率）を透明油として得た。
ステップＤ
ステップＣの生成物（９００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、続いて水（２ｍＬ）中に溶解されたＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。塩化メチレン：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジを使用して材料を精製し、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルスルホンアミド−メチル）フェノキシ）安息香酸（７１０ｍｇ、８１．４％収率）を透明油として得た。
ステップＥ
ステップＤの生成物（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）で希釈し、続いてシュウ酸ジクロリド（０．０９３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。反応物を３０分間撹拌し、続いて３，４−ジクロロベンゼンアミン（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌させた。反応混合物を１２ｉ ｓｉｍに直接装填し、塩化メチレン：ＭｅＯＨ（９９．５：０．５〜９５：５）で溶離するｈｏｒｉｚｏｎで精製し、３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）アセテートを透明油として得た。
ステップＦ
ステップＥの生成物（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、超音波処理し、濃縮し、２−（４−（４−（（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸（１５ｍｇ、７５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．９２ （ｍ，１Ｈ），７．９０ （ｄ，２Ｈ），７．５９ （ｍ，１Ｈ），７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．２８ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１５）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．７５ （ｄ，２Ｈ），７．３５ （ｍ，３Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．２５ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｍ，４Ｈ），３．４０ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１６）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをナフタレン−２−アミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ８．３５ （ｓ，１Ｈ），７．９６ （ｄ，２Ｈ），７．８３ （ｍ，３Ｈ），７．７０ （ｄ，１Ｈ），７．４５ （ｍ，３Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｄ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１７）
２−（４−（４−（４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．２２ （ｍ，３Ｈ），７．１０ （ｍ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，２Ｈ），６．７０ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをフェネチルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，５Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｔ，２Ｈ），３．６１ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例１９）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（フェニルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをアニリンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．９２ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｍ，２Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２０）
２−（４−（４−（ベンジルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをベンジルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．８０ （ｄ，２Ｈ），７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，４Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），６．９５ （ｍ，３Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），４．６２ （ｄ，２Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２１）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを２−（４−クロロフェニル）エタンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．７ （ｄ，２Ｈ），７．４ （ｓ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），６．８２ （ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．３ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｔ，２Ｈ），３．４ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９ （ｔ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２２）
２−（４−（４−（２−（４−クロロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの４−ヒドロキシ安息香酸メチルをメチル２−（４−ヒドロキシルフェニル）アセテートに代え、ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを４−クロロベンジルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，４Ｈ），７．２０ （ｍ，３Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．３８ （ｍ，２Ｈ），４．３２ （ｓ，２Ｈ），３．６１ （ｓ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２３）
２−（４−（４−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの４−ヒドロキシ安息香酸メチルをメチル２−（４−ヒドロキシルフェニル）アセテートに代え、ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをベンジルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０ （ｍ，８Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．４０ （ｄ，２Ｈ），４．３２ （ｓ，２Ｈ），３．６１ （ｓ，２Ｈ），３．５６ （ｓ，２Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２４）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（２−オキソ−２−（フェネチルアミノ）エチル）フェノキシ）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの４−ヒドロキシ安息香酸メチルをメチル２−（４−ヒドロキシルフェニル）アセテートに代え、ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをフェネチルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．３８ （ｍ，１Ｈ），７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２ （ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，１Ｈ），６．９２ （ｄ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，１Ｈ），４．３８ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），３．４８ （ｍ，４Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ），２．７５ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例２５）
２−（４−（４−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの４−ヒドロキシ安息香酸メチルをメチル２−（４−ヒドロキシルフェニル）アセテートに代え、ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをＮ−メチルベンジルアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．１０−７．４０ （ｍ，９Ｈ），６．９４ （ｍ，２Ｈ），６．８２ （ｍ，１Ｈ），４．６０ （ｄ，２Ｈ），４．３５ （ｍ，２Ｈ），３．７５ （ｄ，２Ｈ），３．６２ （ｍ，２Ｈ），２．９７ （ｄ，３Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２６）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）フェノキシ）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの４−ヒドロキシ安息香酸メチルをメチル２−（４−ヒドロキシルフェニル）アセテートに代え、ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをアニリンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） ７．５５ （ｄ，２Ｈ），７．３０−７．３５ （ｍ，５Ｈ），７．１８ （ｍ，１Ｈ），７．１０ （ｍ，１Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．３５ （ｓ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２７）
２−（４−（４−ベンズアミドフェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＧの３，４−ジクロロベンゾイルクロリドをベンゾイルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。ＭＳ＋５３４．９［Ｍ＋１］。
（実施例２８）
２−（４−（４−（４−クロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＧの３，４−ジクロロベンゾイルクロリドを４−クロロベンゾイルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．８５ （ｄ，２Ｈ），７．７０ （ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５ （ｍ，５Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７０ （ｍ，３Ｈ），４．５５ （ｓ，２Ｈ），３．５８ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例２９）
２−（４−（４−（３−クロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）フェニル）−酢酸
Figure 2010501587
 ステップＧの３，４−ジクロロベンゾイルクロリドを３−クロロベンゾイルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．９０ （ｓ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，１Ｈ），７．５２ （ｍ，４Ｈ），７．４５ （ｔ，１Ｈ），７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｍ，２Ｈ），６．６０ （ｍ，４Ｈ），４．４５ （ｓ，２Ｈ），３．５０ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
（実施例３０）
２−（４−（４−（３，４−ジフルオロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＧの３，４−ジクロロベンゾイルクロリドを３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドに代え、ステップＩの４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．８８ （ｍ １Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．００ （ｄ，２Ｈ），６．８２ （ｍ，１Ｈ），４．３３ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３１）
２−（４−（４−（２−クロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＧの３，４−ジクロロベンゾイルクロリドを２−クロロベンゾイルクロリドに代え、ステップＩの４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに代え、実施例１の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．６８ （ｄ，２Ｈ），７．４０−７．５５ （ｍ，５Ｈ），７．２０ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．３５ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３２）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥのメチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−ヒドロキシフェニル）アセテートをメチル２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセテートに代え、実施例１のステップＥ、Ｆ、ＧおよびＪに従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ９．６４ （ｓ，１Ｈ），８．１７ （ｄ，１Ｈ），７．９７ （ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．７５ （ｍ，４Ｈ），７．１３ （ｄ，１Ｈ），６．９９ （ｄ，１Ｈ），６．９３ （ｄ，１Ｈ），６．８７ （ｍ，２Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例３３）
２−（４−（４−（ベンジルオキシカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンをＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩に代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．７６ （ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０ （ｔ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４８ （ｍ，５Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１ （ｄ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１ （ｓ，２Ｈ），４．１０ （ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３４）
２−（３−クロロ−４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（０．７４４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下添加した。反応物を４時間還流させ、その後、真空濃縮した。残留物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで順次洗浄し、Ｈ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５．１６ｇ、９６．０％収率）を半不透明の濃油として得た。
ステップＢ
メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１７７ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（３００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）（ステップＣで合成したもの）を添加した。反応物を８５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をＨ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを使用して材料を精製し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（２０６ｍｇ、４６．３％収率）を得た。
ステップＣ
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて１０ｍＬのＤＣＭ中のＤＩＥＡ（２．９ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物をｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジに直接装填し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離して、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（４．０ｇ、８６％収率）を白色固体として得た。
ステップＤ
メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてＺｎ末（１４．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、反応物をＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−アミノフェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（１０２ｍｇ、９８．６％収率）を得た。
ステップＥ
亜硝酸イソブチル（０．０７５１ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、６０℃まで加熱した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−アミノフェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ １２ｉカラムを使用して材料を精製し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（７０ｍｇ、７２．３％収率）を得た。
ステップＦ
メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−クロロフェニル）アセテート（３３ｍｇ、０．０７２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．１４４ｍｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１００μＬの水を添加した。２時間撹拌後、反応物をＤＣＭおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−クロロフェニル）酢酸（１９ｍｇ、５９．４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．４２ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．２０ （ｄ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，２Ｈ），３．６５ （ｔ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例３５）
２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
−７８℃のＴＨＦ（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３５７μｌ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０２ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の酢酸塩（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、−７８℃で２０分間撹拌した後、０℃まで加温した。ＭｅＩ（１３３μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（４０＋Ｍ、５％〜５０％Ｂ：ＥｔＯＡｃ、２１ｍｌ〜１００８ｍｌ）で残留物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート（０．３６８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ） δ ７．５０−７．６０ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３ （ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０ （ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．４０ （ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ
ＤＭＦ（５５ｍｌ）中の４−アミノフェノール（２．５０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．８５ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、その後、２Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（６５＋Ｍ ５％〜７５％Ｂ：ＥｔＯＡｃ、５１ｍｌ〜２４４８ｍｌ）で残留物を精製した。３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドが白色固体（３．９１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、７３％）として収集された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０９ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＣ
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中のステップＡからのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート（３６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびステップＢからの３，４−ジクロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（４８８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃で終夜撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物を１０％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（４０＋Ｍ ５％〜５０％Ｂ：ＥｔＯＡｃ、２１ｍｌ〜１００８ｍｌ）で精製した。その後、適切な画分を組み合わせ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）プロパノエート（０．４７６ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ） δ ７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｂｓ，Ｎ−Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０ （ｍ，２Ｈ），７．４２ （ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１ （ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５ （ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．４２ （ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）プロパノエート（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５０μｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗生成物を精製し、２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）プロパン酸（０．０１７４ｇ、０．０３８２ｍｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）： ８．０４ （ｂｓ，Ｎ−Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７１ （ｍ，３Ｈ），７．６１ （ｓ，１Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４ （ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５３ （ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例３６）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2010501587
 ステップＢのメチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエートをｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）フェニル）プロパノエートに代え、ステップＣおよびＦに従って、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： ８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０ （ｍ，３Ｈ），７．５０ （ｓ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，１Ｈ），７．１ （ｄ，２Ｈ），６．８０ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．７５ （ｑ，１Ｈ），２．８０（２，３Ｈ），１．４５ （ｄ，３Ｈ）。
（実施例３７）
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％、１９５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（５００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（３３０μｌ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を周囲温度まで加温し、終夜撹拌し、その後、１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水分をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（４０＋Ｍ ５％〜５０％Ｂ：ＥｔＯＡｃ、１８ｍｌ〜８６４ｍｌ）で粗濃縮生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート（０．４２３ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５６−７．６３ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．５４ （ｓ，６Ｈ），１．３８ （ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ
２−（４−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−２−メチルプロパン酸は、ステップＢのｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパノエートをｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートに代え、実施例３５の方法によって、および実施例１４のステップＢ、ＣおよびＦに従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： ８．１５ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７５ （ｍ，３Ｈ），７．５５ （ｓ，１Ｈ），７．３０ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８０ （ｄ，１Ｈ），４．３５ （ｓ，２Ｈ），２．８０ （ｓ，３Ｈ），１．５５ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例３８）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを４−トリフルオロメチルベンゼンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．９５ （ｄ，２Ｈ），７．８２ （ｄ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，１Ｈ），７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ）， ４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，２Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３９）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを３−トリフルオロメチルベンゼンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ８．０５ （ｓ，１Ｈ），７．９０ （ｍ，３Ｈ），７．５０ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ）， ４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例４０）
２−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを４−クロロ−３−フルオロベンゼンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．９０ （ｄ，２Ｈ），７．７５ （ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４５ （ｍ，３Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ），４．３ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例４１）
２−（４−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを３−クロロ−４−フルオロベンゼンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．９３ （ｄ，２Ｈ），７．８５ （ｍ，１Ｈ），７．５５ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｓ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，１Ｈ），７．１５ （ｔ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），４．３０ （ｓ，２Ｈ），３．６５ （ｓ，２Ｈ），２．８５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例４２）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、続いて反応物質２（２．６３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間撹拌した。反応物をろ過し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジに直接装填し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（８００ｍｇ、５８．４％収率）を透明油として得て、後に凝固させて白色固体とした。
ステップＢ
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．３２１ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＤＩＥＡ（ｄ０．７４２）（０．３９５ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．２３１ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物をｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジに直接装填し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離して、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−フルオロベンズアミド（３９３ｍｇ、７４．８％収率）を白色固体として得た。
ステップＣ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−フルオロベンズアミド（２６７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で終夜撹拌し、その後、１３８℃で１２時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）アセテート（２０ｍｇ、４．４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。
ステップＤ
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）アセテート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌後、反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸（１７ｍｇ、９７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．１９ （ｍ，２Ｈ），７．００ （ｍ，４Ｈ），３．６２ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例４３）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１）（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＴＭＳＣＨＮ２（５．８８ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって材料を精製し、メチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（７００ｍｇ、６４．７％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて１０ｍＬのＤＣＭ中のＤＩＥＡ（２．９ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分間撹拌後、反応物をシリカゲルカラムに直接装填し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離して、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（４．０ｇ、８６％収率）を白色固体として得た。
ステップＣ
メチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（ステップＡで調製したもの；１６３ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−クロロ−３−ニトロベンズアミド（ステップＢで調製したもの；３００ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：アセトン（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって材料を精製し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（２００ｍｇ、４６．４％収率）を得た。
ステップＤ
メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−ニトロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、続いてＺｎ末（１３．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−アミノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（９３ｍｇ、９９．１％収率）を得た。
ステップＥ
イソブチルニトリル（０．０６０ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、６０℃まで加熱し、続いて５００μＬのＤＭＦ中のメチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）−２−アミノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって材料を精製し、メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（３５ｍｇ、３９％収率）を得た。
ステップＦ
メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）アセテート（３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０７２ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）および２００μＬの水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）酢酸（１５ｍｇ、４８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．１９ （ｍ，３Ｈ），７．１０ （ｍ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ），３．６５ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例４４）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（９．４１０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．３０３ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６３４ｇ、４８．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）を満たした。混合物を９０℃まで窒素雰囲気下で１７時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）との混合物中に注いだ。結果として生じた不溶残渣を水中に溶解し、ＥｔＯＡｃ水性混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を、飽和Ｋ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトパッドでろ過し、減圧濃縮し、１４．７ｇの粗生成物を油として得た。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート（１１．６ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ステップＢ
メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート（１１．６０ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６０ｍＬ）中に溶解し、溶液を氷浴で１０℃まで冷却した。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ、１Ｍ（３７．８９ｍｌ、３７．８９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトパッドでろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）安息香酸（７．２９ｇ）を白色固体として得た。
ステップＣ
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）安息香酸（０．３４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．１６５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（０．２００ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１４９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（０．４０ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ステップＤ
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（４．４０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍｌ）で処理した。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、０．５％ＡｃＯＨを含有する０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜０．５％ＡｃＯＨを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸（３．３０ｇ、８４．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） ７．８５ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｓ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．２０ （ｄ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，２Ｈ），６．９５ （ｄ，１Ｈ）， ３．６２ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例４５）
２−（３−シアノ−４−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＤの２−（４−クロロフェニル）エタンアミンを２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンで代用し、実施例４４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．７９ （ｄ，２Ｈ），７．６５ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｄ，１Ｈ），７．４０ （ｍ，１Ｈ），７．２１ （ｍ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，２Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），３．６５ （ｍ． ４Ｈ），３．０５ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例４６）
２−（３−ブロモ−４−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）で希釈し、続いてＫ２ＣＯ３（０．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で終夜撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗浄し、その後、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）、その後１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−ブロモ−４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（１．６ｇ、７１％収率）を得た。
ステップＢ
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−ブロモ−４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（フェニル）メタンアミニウムヒドロキシド（０．７９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびメチルスルフィニル（メチルチオ）メタン（０．８７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに直接装填し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶離して、（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−ブロモ−４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）フェノキシ）ベンズアミド（１．９ｇ、９６％収率）を得た。
ステップＣ
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−ブロモ−４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）フェノキシ）ベンズアミド（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール中のＨＣｌ（８．９ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムに直接装填し、エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテートを得た。
ステップＤ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００μＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０９３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および２００μＬの水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）酢酸（２４ｍｇ、８５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．６０ （ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２ （ｍ，３Ｈ），７．１９ （ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），６．９０ （ｄ，２Ｈ），３．６２ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例４７）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）３，５−ジメチルフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡの３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアルデヒドで代用し、実施例４６の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．６０ （ｄ，２Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｓ，２Ｈ），６．７８ （ｄ，２Ｈ），３．６５ （ｔ，２Ｈ），３．５８ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．１５ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例４８）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）３−メチルフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）およびメチル亜鉛塩化物（０．０８７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムに反応物を直接装填し、エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メチルフェニル）アセテート（２０ｍｇ、７６％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メチルフェニル）アセテート（２０ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００μＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０８８５ｍｌ、０．４４３ｍｍｏｌ）および２００μＬの水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メチルフェニル）酢酸（１６．０ｍｇ、８５．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．６２ （ｄ，２Ｈ），７．３０ （ｄ，２Ｈ），７．１０−７．２２ （ｍ，４Ｈ），６．９２ （ｄ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，２Ｈ），３．６５ （ｔ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例４９）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）３−（チオフェン−２−イル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）および２−チエニル亜鉛臭化物（０．２３ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって反応物を精製し、エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）アセテート（２０ｍｇ、８３％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）アセテート（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００μＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０５２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および２００μＬの水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）酢酸（７ｍｇ、３７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．６９ （ｓ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，２Ｈ）， ７．４５ （ｄ，１Ｈ），７．３０ （ｄ，２Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），６．９８−７．０５ （ｍ，２Ｈ），６．９０ （ｄ，２Ｈ），３．６５ （ｍ，４Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例５０）
２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）ビフェニル−３−イル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）およびフェニル亜鉛ヨウ化物（０．２３ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応物をシリカゲルカラムに直接装填し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離して、エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）ビフェニル−３−イル）アセテート（１５ｍｇ、６３％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）ビフェニル−３−イル）アセテート（１０ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０３８９ｍｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）および２００μＬの水を添加した。２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）ビフェニル−３−イル）酢酸（１．６ｍｇ、１６．９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩネガティブＭ−Ｈ＝４８５。
（実施例５１）
２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（５８．１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０．２ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．４ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈した。反応物を窒素で３回パージし、６０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルカラムに直接装填し、エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）アセテート（８０ｍｇ、６９．８％収率）を得た。
ステップＢ
エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．２７０ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）および３００μＬの水を添加した。２時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。１〜４％メタノール／ＤＣＭで溶離するｂｉｏｔａｇｅ １２ｉカートリッジを使用して材料を精製し、２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）酢酸（５ｍｇ、６．５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ８．０５ （ｓ，１Ｈ），７．８１ （ｄ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，１Ｈ），７．５０−７．６０ （ｍ，３Ｈ），７．４２ （ｓ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．１９ （ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｑ，２Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例５２）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シクロプロピルフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
フラスコにシクロプロピルマグネシウムブロミド（２９．６ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を満たし、窒素下に置いた。塩化亜鉛（１４．８ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２６ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を６００μＬのＴＨＦ中で希釈し、反応混合物に添加した。４時間撹拌後、反応物を５０℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離するｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジを使用して材料を精製し、３−シクロプロピル−４−フルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、４９．５％収率）を得た。
ステップＢ
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（５０４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−４−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で終夜撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム、水およびブラインで２回洗浄し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−シクロプロピル−４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（１６０ｍｇ、２０．９％収率）を得た。
ステップＣ
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−シクロプロピル−４−ホルミルフェノキシ）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（フェニル）メタンアミニウムヒドロキシド（０．０８６６ｍｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびメチルスルフィニル（メチルチオ）メタン（９４．７ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムに直接装填し、（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−シクロプロピル−４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）フェノキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、４９．９％収率）を得た。
ステップＤ
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２−シクロプロピル−４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）フェノキシ）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（０．９５０ｍｌ、１．９０ｍｍｏｌ）で希釈し、７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ ２５カートリッジに直接装填し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離して、エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シクロプロピルフェニル）アセテート（７０ｍｇ、７７．０％収率）を白色固体として得た。
ステップＥ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シクロプロピルフェニル）アセテート（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．２９３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）および水（３００μＬ）を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シクロプロピルフェニル）酢酸（５０ｍｇ、７５．９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．３０ （ｄ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，１Ｈ），６．９０ （ｍ，４Ｈ），３．６５ （ｔ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．０５ （ｍ，１Ｈ），０．８０ （ｍ，２Ｈ），０．６２ （ｍ，２Ｈ）。
（実施例５３）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−エチルフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）およびジエチル亜鉛（０．１３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌後、５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムに反応物を直接装填し、エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−エチルフェニル）アセテート（１０ｍｇ、３７％収率）を得た。
ステップＢ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−エチルフェニル）アセテート（１０ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００μＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０４２９ｍｌ、０．２１５ｍｍｏｌ）および５滴の水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−エチルフェニル）酢酸（２ｍｇ、２１．３％収率）を得た。（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．６５ （ｄ，２Ｈ），７．３０ （ｄ，２Ｈ），７．１０−７．２５ （ｍ，４Ｈ），６．９０ （ｍ，３Ｈ），３．６２ （ｍ，２Ｈ），３．４０ （ｓ，１Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．５５ （ｑ，２Ｈ），１．１５ （ｔ，３Ｈ）。
（実施例５４）
２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−ブロモフェニル）アセテート（実施例４６ステップＣ；４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）／水（３００μＬ）で希釈し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でパージし、５５℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を最小量のＤＣＭ中に取り、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）アセテート（２０ｍｇ、４４％収率）を透明油として得た。
ステップＢ
エチル２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）アセテート（２０ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、続いてＮａＯＨ（０．０６７６ｍｌ、０．３３８ｍｍｏｌ）および３００μＬの水を添加した。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、２−（６−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）酢酸（１０ｍｇ、５２．５％収率）を得た。（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３， ＣＤ３ＯＤ） ７．９０ （ｄ，２Ｈ），７．７０ （ｄ，２Ｈ），７．６０ （ｄ，２Ｈ），７．４０ （ｓ，１Ｈ），７．３５ （ｄ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，２Ｈ），７．０５ （ｄ，１Ｈ），６．８５ （ｄ，２Ｈ），６．５５ （ｔ，１Ｈ），３．６３ （ｍ，４Ｈ），３．０５ （ｓ，３Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ）。
（実施例５５）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチアナミン（ｅｔｈｙａｎａｍｉｎｅ）に代え、実施例１４の方法によって調製した。ＭＳ＋５５１．１［Ｍ＋１］。
（実施例５６）
２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）−４−（４−（４−トリフルオロメチル）フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチアナミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。ＭＳ＋５５０．９［Ｍ＋１］。
（実施例５７）
２−（４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＥの３，４−ジクロロベンゼンアミンを（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタンアミンに代え、実施例１４の方法によって調製した。ＭＳ−５４１．１［Ｍ−１］。
（実施例５８）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（１．３２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（１．８５ｇ、６７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１日間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機洗浄液を組み合わせ、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（１．０９ｇ、４０％）を得た。
ステップＢ
周囲温度のメタノール中、６ｍｌの７Ｎアンモニア中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（１．０９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にラネーＮｉ（０．０１９ｇ）を添加し、反応物を、水素ガスバルーン下、周囲温度で撹拌した。反応物をろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（アミノメチル）フェニル）アセテート（０．１６０ｇ、１５％）を得た。
ステップＣ
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（アミノメチル）フェニル）アセテート（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル塩酸塩（０．００７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルサンプレットに装填し、０．５％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配系を使用して生成物を溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）アセテート（０．００５ｇ、２７５％）を得た。
ステップＤ
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）アセテート（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（ニコチンアミドメチル）フェニル）酢酸（０．００５ｇ）を得た。ＭＳ−４４９．１［Ｍ−ＣＯ２Ｈ］。
（実施例５９）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（ピリジン−３−スルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＣの塩化ニコチノイル塩酸塩をピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩に代え、実施例５８の方法によって調製した。ＭＳ−５７８．１［Ｍ−１］。
（実施例６０）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＣの塩化ニコチノイル塩酸塩を１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドに代え、実施例５８の方法によって調製した。ＭＳ−５８１．２［Ｍ−１］。
（実施例６１）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（６−ジメチルアミノ）ニコチンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＣの塩化ニコチノイル塩酸塩を６−（ジメチルアミノ）ニコチン酸に代え、実施例５８の方法によって調製した。ＭＳ−５８５．２［Ｍ−１］。
（実施例６２）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＣの塩化ニコチノイル塩酸塩を２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）酢酸に代え、実施例５８の方法によって調製した。ＭＳ−６０８．４［Ｍ−ＣＯ２Ｈ］。
（実施例６３）
２−（３−（（６−アミノニコチンアミド）メチル）−４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＣの塩化ニコチノイル塩酸塩を６−アミノニコチン酸に代え、実施例５８の方法によって調製した。ＭＳ−５５７．１［Ｍ−１］。
（実施例６４）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
メタノール（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（アミノメチル）−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）アセテート（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０１２ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．００７ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルサンプレットに直接装填し、０．５％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用して生成物を溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を得た。
ステップＢ
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセテート（０．００５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．０ｍｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）酢酸（０．００５ｇ）を得た。ＭＳ−４６５．１［Ｍ−１］。
（実施例６５）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（１．００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７７６ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで油浴で終夜加熱した。反応物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート（１．０８ｇ）を得た。
ステップＢ
窒素下、７Ｎアンモニア／メタノール（３０ｍｌ）中のメチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート（１．０８６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーニッケル（２５．３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素バルーンでパージし、水素下で終夜撹拌した。反応物をＧＦ紙でろ過し、固体触媒をメタノールおよび酢酸エチルですすいだ。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、メチル４−（２−（アミノメチル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）ベンゾエート（０．６９ｇ）を得た。
ステップＣ
ジクロロメタン（６ｍｌ）中のメチル４−（２−（アミノメチル）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）フェノキシ）ベンゾエート（６９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（２２５μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２８７μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、さらなるピリジン（１．５当量）およびメタンスルホニルクロリド（２当量）を添加した。反応物をさらに１時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび１Ｍ ＨＣｌで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（４０＋Ｍ、５％〜７５％Ｂ：酢酸エチル）で粗生成物を精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）ベンゾエート（０．７５４ｇ）を得た。
ステップＤ
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（メチルスルホンアミドメチル）フェノキシ）ベンゾエート（７４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（１５５μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび２Ｍ ＨＣｌで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗混合物を精製し、メチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ベンゾエート（０．３６８ｇ）を得た。
ステップＥ
ジオキサン（８ｍｌ）中のメチル４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）ベンゾエート（３７０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍｌ）中のＬｉＯＨ一水和物（４３．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液（０．１Ｍ溶液４：１ジオキサン／水）を添加した。反応物を５時間撹拌し、その後、ジクロロメタンおよび２Ｎ ＨＣｌで希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）安息香酸（０．２５３ｇ）を得た。
ステップＦ
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェノキシ）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２３．２μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）、続いて２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（１１．２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）アセテート（０．０１１５ｇ）を得た。
ステップＧ
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）アセテート（１１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５００μｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、濃縮した。その後、分取ＴＬＣ（２０％メタノール／ジクロロメタン／０．５％ＡｃＯＨ）によって粗生成物を精製し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（（Ｎ−メチルメタン−２−イルスルホンアミド）メチル）フェニル）酢酸（０．０１２３ｇ）を得た。ＭＳ＋５３１．０［Ｍ＋１］。
（実施例６６）
２−（３−シアノ−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．１２２ｇ）、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０．１５０ｇ）および炭酸カリウム（０．０８６ｇ）の混合物を２ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、９０℃で撹拌した。１日後、反応物を冷却し、シリカゲルサンプレットに装填し、０．５％メタノール／ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒系勾配で生成物を溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）アセテート（０．１２０ｇ）を得た。
ステップＢ
２ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）アセテート０．１２０ｇ）の溶液に２ｍｌのＴＦＡを添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、真空乾燥し、２−（３−シアノ−４−（４−（フェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸（０．１００ｇ）を得た。ＭＳ−３５５．３［Ｍ−ＣＯ２Ｈ］。
（実施例６７）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（３５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製し、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（０．５４１ｇ）を得た。
ステップＢ
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４−クロロフェネチル）−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（０．２２５ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルスルフィニル（メチルチオ）メタン（０．１２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（０．１１４ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、シリカゲルサンプレットに装填し、０．５％メタノール／ジクロロメタン〜１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を使用して生成物を溶離した。（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（０．２２０ｇ、７９．０％収率）が単離され、ＴＬＣにより、これはオレフィン異性体の４：１混合物であると考えられた。粗材料を次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップＣ
（Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（４−（２−（メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアミド（０．２２０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（エタノール中）（０．９９３ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃まで１時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上に装填し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して生成物を溶離した。エチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（０．１６５ｇ、８２．１％収率）が白色固体として単離された。
ステップＤ
メタノール／ＴＨＦ（１：１）５ｍｌ中のエチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（０．１６５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０６８４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および３滴の水を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。０．５％ＡｃＯＨを含有する０．５％メタノール／ジクロロメタン〜０．５％ＡｃＯＨを含有する７％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１１２ｇ）を得た。ＭＳ＋４７８．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４９ （ｂｔ，ＮＨ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８ （ｓ，１Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０６ （ｍ，３Ｈ），３．７１ （ｓ，２Ｈ），３．５６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例６８）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）プロパン酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
−７８℃の２ｍｌのＴＨＦ中のジイソプロピルアミンの撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．３００ｇ）の溶液を、−７８℃で２０分間かけて滴下添加した。反応物を０℃まで加温し、その後、２ｍｌのＴＨＦおよびＭｅＩ（０．０８０ｍｌ）を含むフラスコに移した。反応物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。その後、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。５％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって濃縮生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート（０．１４０ｇ）を得た。
ステップＢ
フラスコに、１ｍｌのＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．０７０ｇ）、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミド（０．１０５ｇ）および炭酸カリウム（０．０４７ｇ）を満たし、９５℃で１日間撹拌した。反応物をジクロロメタン中に取り、水で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。５％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２，４−ジクロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）プロパノエート（０．１０２）を得た。
ステップＣ
フラスコに、１ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌのＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）プロパノエート（０．０９８ｇ）を満たし、反応物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空乾燥した。２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）プロパン酸（０．０８０ｇ）が単離された。ＭＳ＋４４９．１［Ｍ＋１］。
（実施例６９）
２−（３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸
Figure 2010501587
 ステップＢのＮ−（４−クロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミドをＮ−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−ヒドロキシベンズアミドに代え、実施例６８の方法によって調製した。ＭＳ＋４８３．０［Ｍ＋１］。
（実施例７０）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）−３−メトキシフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
メチル２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセテート（０．２０４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−ヨードベンズアミド（０．２００ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．００９５６ｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．０２５７ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）中で一緒に１時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に装填し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用して生成物を溶離した。メチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）アセテート（０．１０５ｇ、４４．６％収率）が黄色固体として単離された。
ステップＢ
メタノール／ＴＨＦ（１：１、３ｍｌ）中のメチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１００ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を１０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。（０．５％ＡｃＯＨを含有する）０．５％メタノール／ジクロロメタン〜（０．５％ＡｃＯＨ）を含有する７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（０．０４１ｇ、６５．１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３７−８．４１ （ｂｔ，ＮＨ），７．７０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８ （ｓ，１Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６４ （ｓ，２Ｈ），３．５６ （ｔ，，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例７１）
２−（３−シアノ−４−（４−（２，４−ジクロロフェネチルカルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
周囲温度のＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６８μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後、２−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（１９３μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、その後、濃縮し、水およびジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー）によって粗生成物を精製し、Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド（０．４２０ｇ）を得た。
ステップＢ
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジクロロフェネチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド（４２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート（３６１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱撹拌した。その後、反応物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２，４−ジクロロフェネチル）カルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（０．０１５７ｇ）を得た。
ステップＣ
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２，４−ジクロロフェネチル）カルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（１５ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡを添加した。反応物を２時間撹拌し、その後、濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％メタノール／０．５％ＡｃＯＨ／ジクロロメタン）によって粗材料を精製した。適切な切片を収集し、その後、分取ＴＬＣによって２回目の精製を行い、２−（４−（４−（（２，４−ジクロロフェネチル）カルバモイル）−３−フルオロフェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸（０．００４２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７０−７．７４ （ｍ，２Ｈ），７．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｓ，１Ｈ），７．３３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９４ （ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６５ （ｍ，４Ｈ），３．０５ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例７２）
２−（３−シアノ−４−（４−（２，６−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ＴＦＰ樹脂（１．３３ｍｍｏｌ／ｇ；２．８７２ｇ、３．８２０ｍｍｏｌ）を容器に入れ、ＤＭＡ（５ｍＬ）を添加して樹脂を膨張させた。容器を１５分間振とう機に置き、４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）安息香酸（１．５００ｇ、４．２４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．７３１１ｍｌ、４．６６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７０４ｇ、４．６６９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、容器を振とう機に置いた。混合物をろ過し、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、風乾させ、３．１１ｇの樹脂結合した（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエートを得た。
ステップＢ
ＴＦＰ樹脂結合したエステル（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−シアノフェノキシ）ベンゾエート）（０．１９６８ｇ、０．０９８４０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。ＴＨＦ（２ｍｌ）を添加し、樹脂を膨張させた。２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミン（ＴＨＦ中１Ｍ；０．０８２００ｍｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、バイアルを振とう機に置いた。１６時間後、混合物の上清を移し、樹脂をＴＨＦ（３×２ｍｌ）ですすいだ。組み合わせたＴＨＦ溶液を減圧濃縮した。残留物を高真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２，６−ジクロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（０．０３４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップＣ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２，６−ジクロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。４５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、２−（３−シアノ−４−（４−（２，６−ジクロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸（０．０３４ｇ）を得た。
（実施例７３）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７４）
２−（３−シアノ−４−（４−（３−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７５）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７６）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−トリフルオロメチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７７）
２−（３−シアノ−４−（４−（３−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（３−クロロフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７８）
２−（３−シアノ−４−（４−（３−フルオロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（３−フルオロフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例７９）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−メトキシフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８０）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−メチルフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８１）
２−（３−シアノ−４−（４−（４−メチルフェネチルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８２）
２−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩に代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８３）
２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩に代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８４）
２−（３−シアノ−４−（４−（２−フェニルシクロプロピルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−フェニルシクロプロピルアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８５）
２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−フルオロ酢酸
Figure 2010501587
 ステップＡ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）アセテート（０．４００ｇ）および４−メチルベンゼンスルホニルアジド（０．１９３ｇ）を５ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、ＤＢＵ（０．１５２ｍｌ）で処理した。反応物を４時間撹拌し、その後、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−ジアゾアセテート（０．４８ｇ）を鮮黄色固体として得た。
ステップＢ
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（４−クロロフェネチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−ジアゾアセテート（０．１０８ｇ）、５ｍｌのエーテルおよびＨＦピリジン（０．３０ｇ）を満たした。反応物を４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって粗材料を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−フルオロアセテート（０．０２６ｇ）を無色油として得た。
ステップＣ
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−フルオロアセテート（０．０２６ｇ）、０．５ｍｌのジクロロメタンおよび０．２ｍｌのＴＦＡを満たした。反応物を濃縮し、残留物を最小量のジクロロメタンに溶解し、高真空下に置き、固体を得た。手順を繰り返し、２−（４−（４−（（４−クロロフェネチル）カルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）−２−フルオロ酢酸（０．０２４ｇ）を黄褐色固体として得た。
（実施例８６）
２−（４−（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８７）
２−（４−（４−（２−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルバモイル）フェノキシ）−３−シアノフェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミンに代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８８）
２−（３−シアノ−４−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩に代え、実施例７２の方法によって調製した。
（実施例８９）
２−（３−シアノ−４−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）フェニル）酢酸
Figure 2010501587
 ステップＢの２−（２，６−ジクロロフェニル）エタンアミンを６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩に代え、実施例７２の方法によって調製した。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2010501587
     の化合物またはその塩［式中、
    Ｒ１はＡｒ１−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−であり、
    Ｌ２は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり、
    Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
    Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−Ｏ（ＣＲａＲｂ）であり、但し、Ｗが−ＮＲ３ＣＯ−である場合、Ｌ１は−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
    ｎおよびｍは、独立に、０、１または２であり、
    それぞれのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲａとＲｂまたはＲｃとＲｄは、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
    Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、メチル、エチル、シクロプロピル、ｔ−ブチルもしくはＯＭｅから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているか、あるいはＡｒ１は、非置換であるか、またはメトキシで置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、
    但し、Ａｒ１がナフチルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである場合、ｎは０であり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ酸もしくはジペプチドの残基、またはＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆであり、
    ｑは１〜６であり、
    Ｒｅは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
    ＲｆはＮＲｇＲｈであり、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって含有する５〜６員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６、Ｃｌ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ２ＮＨ（１〜４Ｃアルキル）、ＣＨ２Ｎ（１〜４Ｃアルキル）２、チエニル、または、非置換であるか、もしくはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ１またはＡｒ２であり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ａｒ３またはｈｅｔＡｒ２であり、
    ｈｅｔＡｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン原子および式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基から独立に選択される１個または複数の基で置換されている６員のヘテロアリールであり、
    ｈｅｔＡｒ２は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ＣＮ、ＳＦ５、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであり、
    Ａｒ３はＡｒ２について定義された通りであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、メチルまたはＦであり、
    Ｒ９はＨまたはメチルであり、
    Ｒ１０はＨまたはＦである］。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2010501587
     ［式中、
    Ｒ１はＡｒ１−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−であり、
    Ｌ２は−（ＣＲｃＲｄ）ｍ−であり、
    Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
    Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−または−Ｏ（ＣＲａＲｂ）−であり、但し、Ｗが−ＮＲ３ＣＯ−である場合、Ｌ１は−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
    ｎおよびｍは、独立に、０、１または２であり、
    それぞれのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｆ、メチルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲａとＲｂまたはＲｃとＲｄは、それらが結合した炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
    Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＳＦ５、メチル、エチルおよびシクロプロピルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されており、但し、Ａｒ１がナフチルである場合、ｎは０であり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ酸もしくはジペプチドの残基、またはＣＨＲｅ（ＣＨ２）ｑＲｆであり、
    ｑは１〜６であり、
    Ｒｅは、Ｈ、メチルまたはエチルであり、
    ＲｆはＮＲｇＲｈであり、ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を場合によって含有する５〜６員の複素環を形成し、該複素環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
    Ａは、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４ｂＳＯ２Ｒ６、Ｃｌ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ１またはＡｒ２であり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ａｒ３またはｈｅｔＡｒ２であり、
    ｈｅｔＡｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン原子および式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基から独立に選択される１個または複数の基で置換されている６員のヘテロアリールであり、
    ｈｅｔＡｒ２は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
    Ａｒ２は、非置換であるか、またはハロゲン原子、ＣＮ、ＳＦ５、シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立に選択される１個または複数の基で置換されているフェニルであり、
    Ａｒ３はＡｒ２について定義された通りであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈまたはメチルである］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. −Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−が、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯ、−ＣＨ２ＯＮＨＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＣＯ−および−シクロプロピリジンＮＨＣＯ−から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａｒ１が、非置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｍｅおよびｔ−Ｂｕから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているナフチル基またはフェニル基であるか、あるいは非置換であるかＯＭｅで置換されている１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ａｒ１が、ナフチル、フェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−メチルフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルまたは６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルである、請求項４に記載の化合物。
  6. ｈｅｔＡｒ１中の６員のヘテロアリール基がピリジル基であり、ｈｅｔＡｒ２中の５〜６員のヘテロアリールがイミダゾリルまたはピリジル基である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；非置換であるか、またはハロゲン原子もしくは式−ＮＲ５ａＲ５ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは、独立に、水素原子または（１〜４Ｃ）アルキル基を表すか、あるいはそれらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ基を形成する）の基で置換されているピリジル；あるいは、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基であり、Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、非置換であるか、または１個もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニル基、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されているピリジルまたはイミダゾリルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ５が、メチル、メトキシ、シクロヘキシル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、６−クロロ−ピリド−３−イル、６−アミノ−ピリド−３−イル、６−ピロリジン−１−イルピリド−３−イルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ６が、メチル、ジメチルアミノ、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ピリド−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イルまたは６−ジメチルアミノピリド−３−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、シアノ、アセトアミドメチル、シクロヘキシルアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ピコリンアミドメチル、ニコチンアミドメチル、イソニコチンアミドメチル、６−クロロピリド−３−イルアミドメチル、６−アミノピリド−３−イルアミドメチル、６−ピロリジン−１−イルピリド−３−イルアミドメチル、４−フルオロベンズアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、４−フルオロフェニルスルホンアミドメチル、２，４−ジクロロフェニルスルホンアミドメチル、１−メチルイミダゾール−５−イルスルホンアミドメチル、ピリド−３−イルスルホンアミドメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イルアミドメチル、２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）アセトアミドメチル、ジメチルアミノメチル、（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、チエニル、フェニル、３−メチルスルホニルフェニルおよび４−メチルスルホニルフェニルから選択される、請求項１から５に記載の化合物。
  10. Ａが、シアノ、アセトアミドメチル、シクロヘキシルアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、ピコリンアミドメチル、ニコチンアミドメチル、イソニコチンアミドメチル、４−フルオロベンズアミドメチル、メチルスルホンアミドメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ、４−フルオロフェニルスルホンアミドメチル、２，４−ジクロロフェニルスルホンアミドメチル、ピリド−３−イルスルホンアミドメチル、６−ジメチルアミノピリド−３−イルアミドメチル、２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）アセトアミドメチル、ジメチルアミノメチル、（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、エチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、チエニル、ＳＯ２Ｍｅ、フェニル、３−メチルスルホニルフェニルおよび４−メチルスルホニルフェニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２が水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ９がＨである、請求項１または３から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１０がＨである、請求項１または３から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
  16. 哺乳動物における免疫学的障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  17. 前記免疫学的障害が、炎症状態、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染、血栓症、線維症、潮紅、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、疼痛、結膜炎、鼻閉およびじんま疹から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 療法において使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. 免疫学的障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  20. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
    （ａ）式（Ｉ）［式中、ＡはＣＮであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨまたはＦである］の化合物について、式：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｒ１０ａはＨまたはＦである］を有する対応する化合物と反応させるステップ、または
    （ｂ）式（Ｉ）［式中、Ａは−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅである］の化合物について、式（ＩＶ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｐ２はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を還元するステップ、または
    （ｃ）式（Ｉ）［式中、Ａは−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（Ｖ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｐ３はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を開裂させるステップ、または
    （ｄ）式（Ｉ）［式中、ＡはＣＨ２ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５またはＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＶＩ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｐ４はＰ１について定義された通りである］の対応する化合物を、式Ｒ５ＣＯＺ２またはＲ６ＳＯ２Ｚ３［式中、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ、脱離原子または基を表す］の化合物と反応させるステップ、または
    （ｅ）式（Ｉ）［式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｐ５はＰ１について定義された通りであり、Ａ２はＡまたはその保護形態を表し、Ｒ１ａはＨ−Ｘａ−Ｌ２−（式中、ＸａはＨＮまたはＯＣ（＝Ｏ）を表す）を表す］の化合物またはその反応性誘導体を、式（ＶＩＩＩ）：
    Ａｒ１−Ｌ１−Ｘｂ−Ｈ
    （ＶＩＩＩ）
    ［式中、ＸｂはＣ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す］の化合物またはその反応性誘導体とカップリングさせるステップ、または
    （ｆ）式（Ｉ）［式中、Ａは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＩＸ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ａ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｐ６はＰ１について定義された通りである］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（Ｘ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｅは電子求引基である］を有する対応する化合物とカップリングさせ、必要に応じて、該電子求引基を除去するステップ、または
    （ｇ）式（Ｉ）［式中、ＡはＯＭｅまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＩ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ａ４は、それぞれＯＭｅまたは（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｐ７はＰ１について定義された通りである］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｚ４は脱離原子または基を表し、Ｒ１ｘは基Ｒ１に変換可能な電子求引基を表す］を有する対応する化合物とカップリングさせるステップ、または
    （ｈ）式（Ｉ）［式中、ＡはＢｒまたはシクロプロピルであり、Ｒ７およびＲ８はＨであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＩＶ）：
    Figure 2010501587
     ［式中、Ｚ５は脱離基または原子である］を有する対応する化合物を、塩基の存在下、式（ＸＶ）：
    Figure 2010501587
     を有する化合物とカップリングさせ、続いてそのカルボニル基をカルボキシル基に変換するステップ、または
    （ｉ）式（Ｉ）［式中、Ａは、メチル、チエニル、フェニル、またはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＨまたはＭｅであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＶＩ）：
    Figure 2010501587
     を有する対応する化合物を、パラジウム（０）触媒の存在下、式Ａ５−ＺｎＸを有する化合物と、または塩基およびパラジウム（０）触媒の存在下、式Ａ５Ｂ（ＯＨ）２を有する化合物と反応させるステップであって、式中、Ａ５は、メチル、チエニル、フェニル、またはＳＯ２Ｍｅで置換されているフェニルであり、Ｘはハロゲン化物である、ステップ、または
    （ｊ）式（Ｉ）［式中、Ｒ７はＦであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ１０はＨである］の化合物について、式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2010501587
     を有する対応する化合物を、フッ化水素で処理するステップ、ならびに
    あらゆる保護基（１個または複数）を除去し、必要に応じて塩を形成するステップ
    を含む、方法。
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