JP2002193800A

JP2002193800A - Ｖｅｇｆ受容体拮抗剤

Info

Publication number: JP2002193800A
Application number: JP2000391704A
Authority: JP
Inventors: Hisaya Wada; 久弥和田; Hajime Asanuma; 肇浅沼; Tetsuo Takayama; 哲男高山; Masakazu Sato; 正和佐藤; Takehiro Yamagishi; 武弘山岸; Masashi Shibuya; 正史渋谷
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2002-07-10

Abstract

(57)【要約】【課題】血管新生又は血管透過性亢進が関与する疾患
の治療のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤を提供する。【解決手段】下記式（１）【化１】［Ｒ¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基など、Ｒ²は水素原
子、Ｃ_1-6アルキル基など、Ｒ³はＣ_8-25アルキル基な
ど、Ｒ⁴は水素原子、ＯＲ⁹又はＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹
及びＲ¹⁰は水素原子又はＣ_1-6アルキル基）、ＡはＳ
(Ｏ)_qＲ¹⁵（ここで、ｑは０、１又は２であり、Ｒ¹⁵は
Ｃ_1-6アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基又は（ＣＨ
₂）_mＯＲ¹⁶（ｍは２又は３、Ｒ¹⁶は水素原子又はメトキ
シメチル基）など、ＸはＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯ
又はＮＲ²⁷（Ｒ²⁷は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニ
ル基である。）、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ
²⁸（Ｒ²⁸は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基）、
ｎは０から１５の整数である。］で表される化合物又は
その医薬上許容される塩を有効成分として含むことを特
徴とするＶＥＧＦ受容体拮抗剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞の特
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＶＥＧＦ（vascular endothelial growt
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リ
ウマチ、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）などの
疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果た
しており、そのような疾患の進展に深く関与しているこ
とが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、
血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与してい
ることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（J.Cli
n.Invest.、第１０４巻、第１６１３頁−第１６２０
頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが
示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体と
の結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新
生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる
血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用
であると考えられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＶＥ
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
及びＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢進が関与
する病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤を提
供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤は、下記式（１）

【化１０】

【０００５】｛式（１）中、Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-6ア
ルキル基であり、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_3-8シクロアルキルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3ア
ルキル基、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵は水素原子又は
Ｃ_1-6アルキル基である。）又はＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁶）Ｒ⁷
（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子又はＣ_1-6ア
ルキル基である。）で表される基であり、Ｒ³はＣ_8-25
アルキル基、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで、ｐは１〜
２０の整数、Ｒ¹¹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基又は（ＣＨ₂）₃ＣＯＮＨＣＨ
（Ｒ¹²）ＣＯＮＨＲ¹³［ここで、Ｒ¹²は水素原子又はＣ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｒ ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は水素原子又はＣ_1-6アル
キル基である。）で表される基であり、Ｒ¹³はＣ_1-20ア
ルキル基である。］で表される基であり、Ｒ⁴は水素原
子、ＯＲ⁹又はＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれ
ぞれ水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、ＡはＳ（Ｏ）_qＲ¹⁵［ここで、ｑは０、１
又は２であり、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル基、フェニルＣ_1-3
アルキル基又は（ＣＨ₂）_mＯＲ¹⁶（ここで、ｍは２又は
３であり、Ｒ¹⁶は水素原子又はメトキシメチル基であ
る。）で表される基である。］で表される基、下記式
（２）

【０００６】

【化１１】

【０００７】［式中、Ｒ¹⁷は水素原子、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、Ｃ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²¹又はＣＨ＝ＣＨＣ
Ｏ₂Ｒ²²（ここで、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞ
れ水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表される
基であり、Ｒ¹⁸は水素原子又はＣＯ₂Ｒ²³（ここで、Ｒ
²³は水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表され
る基であり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は
水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）であり、Ｚは
ＣＨ又はＮである。］で表される基、又は下記式（３）

【０００８】

【化１２】

【０００９】［式中、Ｒ²⁵は水素原子又はＣＯ₂Ｒ
²⁶（ここで、Ｒ²⁶は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基である。］で表される基であり、Ｘ
はＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯ又はＮＲ²⁷（ここで、
Ｒ²⁷は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基であ
る。）で表される基であり（但し、ＡがＳ（Ｏ） _qＲ¹⁵
でないとき、ＸはＣＯでない。）、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、
ＮＨＣＯ又はＮＲ²⁸（ここで、Ｒ²⁸は水素原子又はｔ−
ブトキシカルボニル基である。）で表される基であり、
ｎは０〜１５の整数である。｝で表される化合物又はそ
の医薬上許容される塩を有効成分として含むことを特徴
としている。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、Ｃ_1-6アルキル
基とは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロ
ピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチ
ル基などが挙げられる。Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アル
キル基とは炭素原子数３〜８のシクロアルキル基が置換
した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基などが挙げられ
る。Ｃ_8-25アルキル基とは、炭素原子数８〜２５の直鎖
状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばオクチル
基、７−メチルオクチル基、７，７−ジメチルオクチル
基、オクタデシル基、１７−メチルオクタデシル基、１
７，１７−ジメチルオクタデシル基、ペンタコシル基、
２３−メチルテトラコシル基、２２，２２−ジメチルト
リコシル基などが挙げられる。Ｃ_1-20アルキル基とは、
炭素原子数１〜２０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、デシル基、９−
メチルデシル基、９，９−ジメチルデシル基、イコシル
基などが挙げられる。フェニルＣ_1-3アルキル基とは、
フェニル基が置換した炭素原子数１〜３の直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばベンジル基、２−
フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基などが挙げ
られる。

【００１１】また、本発明において医薬上許容される塩
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物には、結晶多形を有するもの
が存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含す
る。式（１）において、ＡはＳ（Ｏ）_qＲ¹⁵（ここで、
ｑ及びＲ¹⁵は前記と同意義である。）で表される基又は
下記式（５）

【００１２】

【化１３】

【００１３】（式中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＹ´は前記と同意
義である。）で表される基が好ましく、さらにはＳＲ¹⁵
（ここで、Ｒ¹⁵は前記と同意義である。）で表される基
又は式（５）でＲ¹⁷がＣＯ₂Ｒ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は前記
と同意義である。）で表される基であり、Ｒ¹⁸が水素原
子である基が好ましい。また、最も好ましくは、ＡはＳ
Ｒ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル基である。）で表
される基又は式（５）でＲ¹⁷がＣＯ₂Ｈであり、Ｒ¹⁸が
水素原子である基である。また、式（１）において、Ｒ
²は好ましくは水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。式
（１）において、Ｒ³は好ましくは炭素原子数８〜２５
の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、さらに好ま
しくは炭素原子数１４〜２２のアルキル基、最も好まし
くは炭素原子数１８のアルキル基である。式（１）にお
いて、Ｒ⁴は水素原子が好ましい。式（１）において、
ＣＯ₂Ｒ¹基は下記式（４）

【００１４】

【化１４】

【００１５】に示す位置が好ましく、さらに式（４）に
おけるＡは下記式（６）

【化１５】に示す位置が好ましい。

【００１６】また、ＸはＯ又は単結合が好ましく、さら
に好ましくは単結合である。ＹはＯが好ましい。ｎは１
又は２が好ましい。従って、本発明において好ましいＶ
ＥＧＦ受容体拮抗剤は、上記の好ましい置換基の組み合
わせにより選択される。

【００１７】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は下記反応
式で示される方法で製造することができる。１）ＡがＳ(Ｏ)_qＲ¹⁵で表される基である場合式中の記号は前記と同意義であり、Ａ′はＳ(Ｏ)_qＲ¹⁵
であり、haloはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子を除
くＲ²、Ｒ′は t−ブチル基、パラメトキシベンジル基
又はジフェニルメチル基であり、Ｒ″は低級アルキル基
である。

【００１８】

【化１６】

【００１９】

【化１７】

【００２０】式(７)の化合物と式(８)のカルボン酸化合
物を縮合し、式(９)で示される本発明のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤を得る。縮合剤としては、１−［３−（ジメチル
アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、アミン
とカルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使用さ
れる試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられ
る。又は式（８）のカルボン酸を一般的に用いられる方
法にて酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に変換後、式
（７）の化合物と塩基存在下反応させることによっても
式（９）の本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤を得ることが
できる。塩基としてはピリジンやトリエチルアミンなど
が用いられる。溶媒としては塩化メチレンなどの反応に
不活性な溶媒が挙げられる。

【００２１】式(９)の化合物のアミド基水素の置換は強
塩基存在下で行われ、アミドの窒素原子が修飾(Ｒ)され
た式(１０)の本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤を得ること
ができる。ここでの塩基としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、水素化カルシウムなどが挙げられる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反
応に不活性な溶媒などが用いられる。式(１０)の化合物
のうちＲがＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ′の化合物は、塩化メチレンな
どの反応に不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強
酸の存在下に反応させて、式(１１)のカルボン酸化合物
とすることができる。式(１１)のカルボン酸化合物は縮
合剤存在下、式(１２)のアミンと反応させて式(１３)の
アミド化合物を得ることができる。縮合剤としては、１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルのような、アミンとカルボン酸からアミドを製造する
際に一般的に使用される試薬を用いる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。また、式（１５）の化合物は、式
（７）の化合物と式（１４）のケトエステルをトルエン
またはキシレンなどの反応に不活性な溶媒存在下又は非
存在下、１００℃から２００℃の間の温度にて反応させ
て得ることができる。

【００２２】式（１６）の化合物は、Ｒ¹がt-Ｂｕ、Ｘ
がＮ(ＣＯ₂Ｂｕ-t)である式（１）の化合物を塩化メチ
レンなどの反応に不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸な
どの強酸の存在下に反応させて得ることができる。式
（１７）の化合物は、Ｒ¹がt-Ｂｕ、ＹがＮ(ＣＯ₂Ｂｕ-
t)である式（１）の化合物を塩化メチレンなどの反応に
不活性な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下
に反応させて得ることができる。式（１８）の化合物
は、Ａ′がＳ（ＣＨ₂）_mＯＣＨ₂ＯＭｅである式（１）
の化合物をメタノールなどの低級アルコールとテトラヒ
ドロフランなどの極性溶媒の混合溶媒中、塩酸、硫酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下に反応させて
得ることができる。なお、Ｒ¹がアルキル基であり、Ｒ⁴
がアルコキシカルボニル基であり、又はＲ ³がアルコキ
シカルボニルアルキル基である本発明のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤は、エステル基を加水分解する通常の方法で加水
分解し、それぞれＲ¹が水素原子、Ｒ⁴がカルボキシル基
であり、又はＲ³がカルボキシアルキル基である本発明
のＶＥＧＦ受容体拮抗剤に導くことができる。また、
Ａ′がＳＲ¹⁵である本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、
塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒中、メタクロロ
過安息香酸などの酸化剤で酸化してＡ′がＳＯＲ¹⁵又は
ＳＯ₂Ｒ¹⁵である本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤に導く
ことができる。

【００２３】２）Ａが式（２）又は式（３）で表される
基である場合例として上記式（１）におけるＡが式（２）で表される
基である場合について述べる。式中の記号は前記と同意
義であり、haloはハロゲン原子、Ｒは水素原子を除くＲ
²である。

【００２４】

【化１８】

【００２５】式（１９）の化合物と式（２０）のニトロ
化合物を塩基存在下、及び触媒量の銅粉末の存在下又は
非存在下、適当な溶媒中、０℃から１５０℃の間の温度
にて攪拌し、式（２１）の化合物を得る。塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機
塩基などが用いられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。必要に応じて、式（２１）の化合物を低級アルキ
ルハロゲン化物と塩基存在下、適当な溶媒中、０℃から
１００℃の間の温度にて撹拌し、Ｒ¹⁷が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基を含む基、Ｒ¹⁸が水素原子又はア
ルコキシカルボニル基、Ｒ¹がアルキル基である式（２
１）の化合物を得る。塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸セシウムなどが用いられる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶
媒などが用いられる。

【００２６】次いで、カルボキシル基を含まない式(２
１)の化合物のニトロ基をアミノ基に還元して式（２
２）の化合物を得る。還元方法としては塩化アンモニウ
ム、塩酸又は酢酸などの酸存在下での鉄又はスズなどの
金属及び金属塩を用いた還元、パラジウム−炭素、ラネ
ーニッケル、酸化白金などの触媒を用いた接触還元、パ
ラジウム−炭素触媒存在下ギ酸アンモニウムによる還元
などが挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどの反応に不活性な溶媒
が挙げられる。ここで得られた式(２２)の化合物を式
(２３)のカルボン酸と縮合させ、式(２４)の本発明の化
合物を得る。縮合剤としては、１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような、アミンと
カルボン酸からアミドを製造する際に一般的に使用され
る試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。
又は式（２３）のカルボン酸を一般的に用いられる方法
にて酸ハロゲン化物又は混合酸無水物に変換後、式（２
２）の化合物と塩基存在下反応させることによっても式
（２４）の本発明の化合物を得ることができる。塩基と
してはピリジンやトリエチルアミンなどが用いられる。
溶媒としては塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒が
挙げられる。

【００２７】式(２４)の化合物のアルキル化は強塩基存
在下で行われ、アミドの窒素原子がアルキル化された本
発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤（２５）を得ることができ
る。Ｙ′がＮＨである式（２４）の化合物の場合は、Ｒ
²がアルキル基、Ｙ′がＮ−アルキルである本発明のＶ
ＥＧＦ受容体拮抗剤が得られる。ここでの塩基として
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムなどが挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いら
れる。Ｒ¹がアルキル基、Ｒ¹⁷が水素原子又はアルコキ
シカルボニル基を含む基、Ｒ¹ ⁸が水素原子又はアルコキ
シカルボニル基である式(２４)及び式（２５）の本発明
のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、エステル基を加水分解する
通常の方法で加水分解し、それぞれＲ¹が水素原子、Ｒ
¹⁷が水素原子又はカルボキシル基を含む基、Ｒ¹ ⁸が水素
原子又はカルボキシル基である本発明のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤に導くことができる。上記式（１）におけるＡが
式（３）で表される基である本発明のＶＥＧＦ受容体拮
抗剤も式（２）で表される基におけるＹがＯである場合
の製造法と同様の操作により製造することができる。

【００２８】式（１）で表される化合物又はその医薬上
許容される塩は、上記ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として、特
にＶＥＧＦが関与する疾患の治療薬及びその製造におい
て使用される。本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害する
ことによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害
し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによ
る血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥ
ＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病
性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形
腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、ア
テローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加
齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、
慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低
下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものな
ど）及び胸水貯留などが挙げられる。以上のうち特に下
記の疾患では、ＶＥＧＦの阻害による病態の改善が報告
されている。

【００２９】糖尿病性網膜症及び他の網膜症糖尿病性網膜症は、長期間高血糖状態にさらされたこと
により引き起こされた網膜血管の異常により、網膜や硝
子体に多彩な病変を形成する疾患であり、病状の進行に
伴い眼球内の異常血管新生と出血により失明に至ること
が知られている。一方、糖尿病患者において眼球内のＶ
ＥＧＦレベルの上昇と眼球内の異常な血管新生との間に
正の相関関係があることが報告されている（New Engl.
J.Med.、第３３１巻、第１４８０頁−第１４８７頁、１
９９４年）。また、サルの網膜症モデルにおいて抗ＶＥ
ＧＦ中和モノクローナル抗体の眼内投与によりＶＥＧＦ
活性を抑制すると血管新生が抑制されること（Arch.Opt
halmol.、第１１４巻、第６６頁−第７１頁、１９９６
年）、マウスの網膜症モデルにおいてＶＥＧＦのシグナ
ル伝達阻害剤の投与により網膜血管新生が抑制されるこ
と（Am.J.Pathol.、第１５６巻、第６９７頁−第７０７
頁、２０００年）が報告されている。以上より、ＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症および他の虚血性網
膜症に有効と考えられる。

【００３０】慢性関節リウマチ慢性関節リウマチ患者の血清ＶＥＧＦ値は健常人に比べ
有意に高値であり、病巣局所においてＶＥＧＦの産生が
増大していることが報告されており（J.Immunol.、第１
５２巻、第４１４９頁−第４１５６頁、１９９４年）、
病態の形成にＶＥＧＦが深く関与していることが示唆さ
れている。また、マウスコラーゲン関節炎モデルでは、
抗ＶＥＧＦ抗血清投与による病態改善作用が報告されて
いる（J.Immunol.、第１６４巻、第５９２２頁−第５９
２７頁、２０００年）。

【００３１】固形腫瘍ＶＥＧＦは、悪性腫瘍血管の新生においても重要な役割
を果たしていると考えられている（Biochem.Biophys.Re
s.Commun.、第１６１巻、第８５１頁−第８５８頁、１
９８９年）。ＶＥＧＦは、グリオーマ、悪性リンパ腫、
下垂体腺腫、髄膜腫などの脳腫瘍、メラノーマ、大腸
癌、卵巣癌、膵癌、食道癌、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、
カポジ肉腫および肺腺癌等多くの固形悪性腫瘍でその産
生が亢進していることが知られている（Nature、第３６
２巻、第８４１頁−第８４４頁、１９９３年、Biochem.
Biophys.Res.Commun.、第１８３巻、第１１６７頁−第
１１７４頁、１９９２年）。腫瘍細胞から分泌されたＶ
ＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的に存在するチロシンキ
ナーゼ型受容体と結合することにより血管内皮細胞を増
殖させ、腫瘍血管新生の誘導による腫瘍の増殖又は転移
に関与していると考えられている（Oncogene、第５巻、
第５１９頁−第５２４頁、１９９０年； Science、第２
５５巻、第９８９頁−第９９１頁、１９９２年）。グリ
オブラストーマ、横紋筋肉腫及び平滑筋肉腫のヌードマ
ウス移植モデルにおいて、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗
体の投与によって腫瘍増殖が抑制されることが報告され
ており（Nature、第３６２巻、第８４１頁−第８４４
頁、１９９３年）、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、種々の固
形腫瘍に対して抗腫瘍効果を示すことが示唆されてい
る。

【００３２】虚血再灌流障害関連の脳浮腫及び損傷ＶＥＧＦは、その血管透過性亢進作用による浮腫の発生
に関与すると考えられており、マウス脳虚血モデルにお
いて、マウスＶＥＧＦ受容体タンパク［ｍＦｌｔ（１−
３）］とＩｇＧの融合タンパクの投与による脳浮腫及び
損傷の抑制が報告されている（J.Clin.Invest.、第１０
４巻、第１６１３頁−第１６２０頁、１９９９年）。

【００３３】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥＧ
Ｆが関与する疾患の治療薬などの用途に用いられるとき
には、経口又は非経口的に投与することができる。その
投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、ト
ローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、
注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、
第１２改正日本薬局方に規定する方法）によって製造す
ることができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年
齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例え
ば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールな
ど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例え
ば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）など
を用いることができる。本発明に係る化合物の投与量
は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであ
り、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投
与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減す
ることができる。

【００３４】

【実施例】［製造例１］４−ヒドロキシ安息香酸メチル
エステル 35.5 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香酸
メチルエステル 50.2 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ） 500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウ
ム 48.4 g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液
に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結
晶し、２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５
−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１０３〜１０
５℃）67.7 gを得た（下記反応式（２６））。

【００３５】

【化１９】

【００３６】上記反応式（２６）で得た化合物 11.6 g
をメタノール 300 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 1.00 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて２時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３にて溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶し
て２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ア
ミノ安息香酸メチルエステル（融点：１４４〜１４６
℃）8.53 gを得た（下記反応式（２７））。

【００３７】

【化２０】

【００３８】上記反応式（２７）で得た化合物 3.88 g
、３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸 5.40 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ）2.37 g 及び１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩 4.95 g の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド 150 ml を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応液
に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１にて
溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１
（融点：９３〜９５℃） 5.02 gを得た（下記反応式
（２８））。

【００３９】

【化２１】

【００４０】［製造例２］３−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルエステル 35.3 g 及び２−クロロ−５−ニトロ安息香
酸メチルエステル 50.0 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド 400 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 48.1
g を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加
えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、２
−（３−メトキシカルボニルフェノキシ）−５−ニトロ
安息香酸メチルエステル（融点：９７〜９９℃）75.4 g
を得た（下記反応式（２９））。

【００４１】

【化２２】

【００４２】上記反応式（２９）で得た化合物 75.1 g
をメタノール 1500 ml に懸濁させた混合物に、１０％
パラジウム−炭素 6.53 g を加えて水素雰囲気下、室温
にて６時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、
ろ液を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２０：１にて溶出）にて精製し、５−アミノ−２−
（３−メトキシカルボニルフェノキシ）安息香酸メチル
エステル（黄色粘性物質） 68.1 gを得た（下記反応式
（３０））。

【００４３】

【化２３】

【００４４】上記反応式（３０）で得た化合物 2.09 g
、３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸 2.90 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物1.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.01 g の混
合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml を加え、
８０℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１にて溶出）にて
精製後、メタノールにて再結晶して化合物２（融点：９
０〜９２℃） 3.45 gを得た（下記反応式（３１））。

【００４５】

【化２４】

【００４６】［製造例３］製造例１及び製造例２と同様
の操作により、一般式（３２）で表され、Ｒ³¹〜Ｒ³³、
ｎ及びＸが表１又は表２に示す構造の化合物３〜化合物
１４を得た。これらの化合物の融点も併せて表１又は表
２に示す。

【００４７】

【化２５】

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】［製造例４］製造例１の反応式（２６）と
同様の操作により得られた２−（４−メトキシカルボニ
ルフェニルチオ）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
1.09 g 及び鉄粉1.75 g の混合物にイソプロピルアル
コール 3 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモ
ニウム 0.05 g 、水 0.95 ml ）を加え、８５℃にて１
０分間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセ
ライトにてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。
ろ液及び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
５−アミノ−２−（４−メトキシカルボニルフェニルチ
オ）安息香酸メチルエステル（黄色粘性物質） 0.996g
を得た（下記反応式（３３））。

【００５１】

【化２６】

【００５２】製造例１の反応式（２８）と同様の操作に
より、上記反応式（３３）で得た化合物から化合物１５
（融点：１１５〜１１７℃）を得た（下記反応式（３
４））。

【００５３】

【化２７】

【００５４】［製造例５］製造例４と同様の操作によ
り、一般式（３５）で表され、Ｒ³⁴及びＲ³⁵が表３に示
す構造の化合物１６〜化合物１８を得た。これらの化合
物の融点も併せて表３に示す。

【００５５】

【化２８】

【００５６】

【表３】

【００５７】［製造例６］４−アミノ安息香酸 11.4 g
及び２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 15.4 gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 500 ml に溶解した溶液に無
水炭酸カリウム 22.9 g 及び銅粉末 0.462 g を加え、
１００℃にて１時間、１２０℃にて３時間、１４０℃に
て８時間撹拌した。反応液に水及び塩酸を加えて酸性と
し、析出した固体をろ取して粗生成物 20.6 g を得た。
上記粗生成物 20.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
500 ml に溶解した溶液に無水炭酸カリウム 14.1 g 及
びヨウ化メチル 19.3 g を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し，有機層
を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を酢酸
エチルに懸濁後、ろ過して５−ニトロ−２，４′−イミ
ノ二安息香酸ジメチルエステル（融点：２０５〜２０６
℃） 13.5 g を得た（下記反応式（３６））。

【００５８】

【化２９】

【００５９】製造例１の反応式（２７）及び反応式（２
８）と同様の操作により、上記反応式（３６）で得た化
合物から化合物１９（融点：１２８〜１３０℃）を得た
（下記反応式（３７））。

【００６０】

【化３０】

【００６１】［製造例７］製造例６と同様の操作によ
り、一般式（３８）で表され、Ｒ³⁶が表４に示す構造の
化合物２０及び化合物２１を得た。これらの化合物の融
点も併せて表４に示す。

【００６２】

【化３１】

【００６３】

【表４】

【００６４】［製造例８］524 mgの化合物１をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶液に油性水
素化ナトリウム（６０％） 45 mg 、引き続きヨウ化メ
チル 211 mg を加え、室温にて９０分間撹拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２に
て溶出）にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物
２２（融点：６０〜６２℃）330 mgを得た（下記反応式
（３９））。

【００６５】

【化３２】

【００６６】［製造例９］化合物３、化合物１０、化合
物１４及び化合物１９を用いて製造例８と同様の操作を
行い、一般式（４０）で表され、Ｒ³⁷〜Ｒ³⁹、ｎ及びＸ
が表５に示す構造の化合物２３〜化合物２６を得た。こ
れらの化合物の融点も併せて表５に示す。

【００６７】

【化３３】

【００６８】

【表５】

【００６９】［製造例１０］4.17 gの化合物１をエタノ
ール 40 mlに懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム 2.38 g 、水 40 ml）を加えて
８０℃にて３．５時間撹拌した。反応液に５％塩酸を加
えて酸性とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄し
た。得られた固体を５０〜７０℃にて減圧乾燥し、化合
物２７（融点：２１３〜２１５℃） 3.64 g を得た（下
記反応式（４１））。

【００７０】

【化３４】

【００７１】ここで得られた化合物２７の示差熱分析の
結果、９５℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、１７０℃にて融解を伴わない吸熱ピークが観察さ
れ、２１０℃にて融解に伴う吸熱ピークが観察された。
上記製造例で得られた化合物２７の２５℃、１２０℃及
び１８５℃における粉末Ｘ線回折パターンが異なること
から、化合物２７には３つの結晶多形が存在することが
確認された。

【００７２】［製造例１１］6.40 gの化合物２をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ） 60 ml 及びエタノール 60mlに
懸濁させた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化
ナトリウム 3.69 g、水 60 ml）を加えて６０℃にて
１．５時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加えて酸性
とし、析出した固体をろ過後、水にて洗浄した。得られ
た固体を減圧乾燥し、化合物２８（融点：２０１〜２０
５℃） 6.00 g を得た（下記反応式（４２））。

【００７３】

【化３５】

【００７４】［製造例１２］化合物３〜化合物２６を用
いて製造例１０及び製造例１１と同様の操作を行い、一
般式（４３）で表され、Ｒ⁴⁰〜Ｒ⁴³、ｎ及びＸが表６な
いし表８に示す構造の化合物２９〜化合物５２を得た。
これらの化合物の融点も併せて表６ないし表８に示す。

【００７５】

【化３６】

【００７６】

【表６】

【００７７】

【表７】

【００７８】

【表８】

【００７９】［製造例１３］２−クロロ−５−ニトロ安
息香酸メチルエステル 10.02 g をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド 100 ml に溶解した溶液に氷冷下、１５％メ
チルメルカプタンナトリウム塩水溶液 23.92 g を滴下
し、３０分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルに
て抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗
生成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、２−メチ
ルチオ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（融点：１
２６．５〜１２７．５℃） 8.76 g を得た（下記反応式
（４４））。

【００８０】

【化３７】

【００８１】上記反応式（４４）で得た化合物 8.71 g
及び鉄粉 21.41 g の混合物にイソプロピルアルコール
20 ml 及び塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム
0.62 g 、水 11.5 ml ）を加え、８５℃にて１０分間
撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えてセライト
にてろ過、引き続きクロロホルムにて洗浄した。ろ液及
び洗液を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生
成物を酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、５−アミノ
−２−メチルチオ安息香酸メチルエステル（融点：９６
〜９８℃） 7.38 g を得た（下記反応式（４５））。

【００８２】

【化３８】

【００８３】上記反応式（４５）で得た化合物 2.00 g
、３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］プロ
ピオン酸 4.24 g 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物2.06 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 3.89 g の混
合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 200 ml を加え、
８０℃にて７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗
浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をメタノールにて再結晶し、化
合物５３(融点：１１５〜１２０℃） 3.87 g を得た
（下記反応式（４６））。

【００８４】

【化３９】

【００８５】［製造例１４］上記反応式（４５）で得た
化合物 1.50 g 及び４−（オクタデシルオキシ）フェニ
ル酢酸 3.08 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 70 ml
に溶解した溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物 1.23 g 及び１−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 2.92 g を
加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応液を氷水に
注いで析出した固体をろ取して得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル：ヘキサン＝８：１：１にて溶出）にて精製後、クロ
ロホルム−メタノールにて再結晶し、化合物５４（融
点：１２１〜１２３℃）2.59 g を得た（下記反応式
（４７））。

【００８６】

【化４０】

【００８７】［製造例１５］製造例１３と同様の操作に
より、一般式（４８）で表され、Ｒ⁴⁴〜Ｒ⁴⁸、ｎ及びＸ
が、表９ないし表１１に示す構造の化合物５５〜化合物
９６を得た。それらの融点も表９ないし表１１に併せて
示す。

【００８８】

【化４１】

【００８９】

【表９】

【００９０】

【表１０】

【００９１】

【表１１】

【００９２】［製造例１６］製造例１３の式（４５）で
得た化合物 253 mg および４−（オクタデシルオキシ）
ベンゾイル酢酸エチルエステル 591 mg の混合物を１４
０℃にて１３時間加熱撹拌した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１にて溶出）にて精製後、クロロホルム−ヘ
キサンにて再結晶して化合物９７（融点：１１４〜１１
５℃） 450 mg を得た（下記反応式（４９））。

【００９３】

【化４２】

【００９４】［製造例１７］製造例１５と同様の操作に
より、一般式（５０）で表され、Ｒ⁴⁹〜Ｒ⁵¹が表１２に
示す構造の化合物９８を得た。その融点も表１２に併せ
て示す。

【００９５】

【化４３】

【００９６】

【表１２】

【００９７】［製造例１８］1.20 g の化合物５３を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 50 ml に溶解した溶液
に氷冷下、ヨウ化メチル 250 μl 及び油性水素化ナト
リウム（６０％） 120 mgを加えて室温にて２時間撹拌
した。さらにヨウ化メチル 500 μl 及び油性水素化ナ
トリウム（６０％） 120 mg を加えて室温にて３．５時
間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル：クロロホルム＝１：１：１にて溶出）にて精
製し、化合物９９（融点：６５．５〜６６．５℃） 867
mg を得た（下記反応式（５１））。

【００９８】

【化４４】

【００９９】［製造例１９］6.60 g の化合物５４を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 150 ml に溶解した溶液
にヨウ化メチル 1.5 ml 及び油性水素化ナトリウム（６
０％） 678 mg を加えて室温にて２．５時間撹拌した。
反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１にて溶出）にて精製し、化合物１００（融点：６０〜
６９℃）5.29 g を得た（下記反応式（５２））。

【０１００】

【化４５】

【０１０１】［製造例２０］それぞれ対応する試薬を用
いて製造例１８又は製造例１９と同様の操作を行い、化
合物５３を原料として、一般式（５３）で表され、Ｒ⁵²
〜Ｒ⁵⁴、ｎ及びＸが表１３に示す構造の化合物１０１〜
１０４を得た。また、化合物７３、化合物８１、化合物
８９〜９２を原料として用いて製造例１８又は製造例１
９と同様の操作を行い、一般式（５３）で表され、Ｒ⁵²
〜Ｒ⁵⁴、ｎ及びＸが表１３に示す構造の化合物１０５〜
化合物１１０を得た。これらの化合物の融点も表１３に
併せて示す。

【０１０２】

【化４６】

【０１０３】

【表１３】

【０１０４】［製造例２１］777 mg の化合物１０４を
塩化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸
5 ml を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：２にて溶
出）にて精製し、化合物１１１（融点：１０２〜１０６
℃） 750 mg を得た（下記反応式（５４））。

【０１０５】

【化４７】

【０１０６】［製造例２２］200 mg の化合物１１１を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1.0 ml に溶解した溶液
に、メチルアミン塩酸塩 60 mg 及びトリエチルアミン
50 mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 0.5 ml に溶解
した溶液を加え、引き続き１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物 82 mg 及び１−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 117
mg を加えて室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加
えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：酢酸エチル＝４：１にて溶出）にて精製し、化合物
１１２（融点：１１９〜１２１℃） 135 mg を得た（下
記反応式（５５））。

【０１０７】

【化４８】

【０１０８】［製造例２３］900 mg の化合物１１１を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 25 ml に溶解した溶液
に１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミン 351 mg 、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 278 mg 及
び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩 526 mg を加えて８０℃にて５
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和
食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝３：１にて溶出）にて精製し、１，１−ジ（ｐ−アニ
シル）メチルアミド化合物（融点：１２７〜１２９℃）
808 mg を得た（下記反応式（５６））。

【０１０９】

【化４９】

【０１１０】式（５６）で得た化合物 498 mg を塩化メ
チレン 10 ml に溶解した溶液にジメチルスルフィド 1.
3 ml 及びトリフルオロ酢酸 8 ml を加え、室温にて４
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し
て得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝１：９にて溶出）にて精
製し、化合物１１３（融点：１１３〜１１６℃） 367 m
g を得た（下記反応式（５７））。

【０１１１】

【化５０】

【０１１２】［製造例２４］383 mg の化合物６５を塩
化メチレン 5 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸 5
ml を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝５：１にて溶出）
にて精製後、メタノールにて再結晶して化合物１０５
（融点：１６５〜１６７℃） 302 mg を得た（下記反応
式（５８））。

【０１１３】

【化５１】

【０１１４】［製造例２５］800 mg の化合物５３を塩
化メチレン 50 ml に懸濁させた混合物にメタクロロ過
安息香酸（ｍＣＰＢＡ） 290 mg を加えて室温にて１時
間撹拌した。さらにメタクロロ過安息香酸 33 mg を加
え、室温にて３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１にて溶出）
にて精製し、化合物１１５（融点：６５〜６７℃） 697
mg を得た（下記反応式（５９））。

【０１１５】

【化５２】

【０１１６】［製造例２６］２−クロロ−５−ニトロ安
息香酸ｔ−ブチルエステルを用いて、製造例１３の反応
式（４４）述べた方法と同様の操作を行い、２−メチル
チオ−５−ニトロ安息香酸ｔ−ブチルエステル（融点：
１１２〜１１３℃）を得た（下記反応式（６０））。

【０１１７】

【化５３】

【０１１８】上記反応式（６０）で得た化合物を用い
て、製造例１３の反応式（４５）で述べた方法と同様の
操作を行い、５−アミノ−２−メチルチオ安息香酸ｔ−
ブチルエステル（融点：７６〜７８℃）を得た（下記反
応式（６１））。

【０１１９】

【化５４】

【０１２０】４−アミノフェノール 15.0 g をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド 300 ml に溶解した溶液に無水炭
酸カリウム 28.5 g を加えた後、８０℃にて１−ブロモ
オクタデカン 46.0 g を加え、８０℃にて３．５時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有
機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：クロロホルム＝５：１：１〜１：１：１にて溶出）
にて精製後、クロロホルム−メタノールにて再結晶し、
４−（オクタデシルオキシ）アニリン（融点：９５〜９
７℃） 20.28 g を得た（下記反応式（６２））。

【０１２１】

【化５５】

【０１２２】上記反応式（６２）で得た化合物 15.0 g
を塩化メチレン 500 ml に溶解した溶液にトリエチルア
ミン 8.4 g 及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル 11.8 g を加
え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応液を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶
媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホル
ム＝３：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−オクタデシルオキシアニリン（融
点：６６〜６７℃） 12.53 g を得た（下記反応式（６
３））。

【０１２３】

【化５６】

【０１２４】上記反応式（６３）で得た化合物 500 mg
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3ml に溶解した溶液
に油性水素化ナトリウム（６０％） 70 mg を加えて室
温にて１０分間撹拌後、ブロモ酢酸エチルエステル 370
mg を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を
加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減
圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝
４：１：１にて溶出）にて精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−（４−オクタデシルオキシフェニル）グ
リシンエチルエステル（淡褐色粘性物質）471 mg を得
た（下記反応式（６４））。

【０１２５】

【化５７】

【０１２６】上記反応式（６４）で得た化合物 200 mg
をテトラヒドロフラン 2 ml 及びエタノール 2 ml に溶
解した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウ
ム 92 mg、水 2 ml）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。氷水浴にて冷却しながら、反応液に希塩酸を加えて
酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去して
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（オクタデシ
ルオキシ）フェニル］グリシン（融点：８９〜９２．５
℃） 170 mg を得た（下記反応式（６５））。

【０１２７】

【化５８】

【０１２８】上記反応式（６１）で得た化合物及び上記
反応式（６５）で得た化合物を用いて、製造例１３の反
応式（４６）又は製造例１４と同様の操作を行い、化合
物１１６（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応式（６
６））。

【０１２９】

【化５９】

【０１３０】［製造例２７］３−（４−アミノフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルを用いて、製造例２６
の反応式（６３）で述べた方法と同様の操作を行い、３
−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］
プロピオン酸メチルエステル（融点：７２〜７３．５
℃）を得た（下記反応式（６７））。

【０１３１】

【化６０】

【０１３２】上記反応式（６７）で得た化合物 2.03 g
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 ml に溶解した溶
液に油性水素化ナトリウム（６０％） 436 mg 及び１−
ブロモオクタデカン 2.67 g を室温にて加え、４０℃に
て３．５時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル
にて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル：クロロホルム＝４：１：１にて溶
出）にて精製し、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸メ
チルエステル（無色粘性物質） 1.59 g を得た（下記反
応式（６８））。

【０１３３】

【化６１】

【０１３４】上記反応式（６８）で得た化合物を用い
て、製造例２６の反応式（６５）で述べた方法と同様の
操作を行い、３−［４−（Ｎ−オクタデシル−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）フェニル］プロピオン酸（融
点：４６〜４８℃）を得た（下記反応式（６９））。

【０１３５】

【化６２】

【０１３６】製造例２６の反応式（６１）で得た化合物
及び上記反応式（６９）で得た化合物を用いて、製造例
１３の反応式（４６）又は製造例１４と同様の操作を行
い、化合物１１７（淡黄色粘性物質）を得た（下記反応
式（７０））。

【０１３７】

【化６３】

【０１３８】［製造例２８］1.69 g の化合物１０９を
テトラヒドロフラン 15 ml 及びメタノール 5 ml に溶
解した溶液に４Ｍ塩酸 2 ml を加え、５０℃にて２２．
５時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムにて
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：
２：２、１：３：１及びヘキサン：酢酸エチル＝１：４
にて順次溶出）にて精製し、化合物１１８（融点：９
２．５〜９４℃） 1.27 g を得た（下記反応式（７
１））。

【０１３９】

【化６４】

【０１４０】［製造例２９］化合物１１０、化合物９１
及び化合物９２を用いて、製造例２８と同様の操作を行
い、一般式（７２）で表され、Ｒ⁵⁵及びｍが表１４に示
す構造の化合物１１９〜化合物１２１を得た。これらの
化合物の融点も併せて表１４に示す。

【０１４１】

【化６５】

【０１４２】

【表１４】

【０１４３】［製造例３０］850 mg の化合物９９をテ
トラヒドロフラン 10 ml 及びエタノール 10 ml に溶解
した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
577 mg 、水 10 ml）を加え、５０℃にて４５分撹拌し
た。反応液に希塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を
ろ過、引き続き水及びエタノールにて順次洗浄した。得
られた固体を減圧乾燥し、化合物１２２（融点：１０６
〜１０８℃） 770 mg を得た（下記反応式（７３））。

【０１４４】

【化６６】

【０１４５】［製造例３１］１）5.27 g の化合物１０
０をテトラヒドロフラン 50 ml 及びエタノール 50 ml
に溶解した溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナト
リウム 3.52 g 、水 50ml ）を加え、５０℃にて１．５
時間撹拌した。反応液に１０％塩酸を加えて酸性とし、
析出した固体をろ過して水にて洗浄した。得られた固体
を減圧乾燥し、化合物１２３（融点：１０４〜１０６
℃） 4.93 g を得た。２）254 mg の化合物１００をテ
トラヒドロフラン 3 ml 及びエタノール 3 mlに溶解し
た溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 1
90 mg 、水 3 ml ）を加え、５０℃にて５時間撹拌し
た。反応液に希塩酸を加えて酸性とした後、クロロホル
ムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝２０：１にて溶出）にて精製し、化合物１２３（融
点：４９〜５１℃） 185 mg を得た（下記反応式（７
４））。

【０１４６】

【化６７】

【０１４７】［製造例３２］化合物５３〜化合物６４、
化合物６６〜化合物９０、化合物９３〜化合物９８、化
合物１０１〜化合物１０３、化合物１０５〜化合物１０
８、化合物１１１〜化合物１１５及び化合物１１８〜化
合物１１９を用いて製造例３０及び製造例３１と同様の
操作を行い、一般式（７５）で表され、Ｒ⁵⁶〜Ｒ⁶¹、ｎ
及びＸが表１５ないし表１８に示す構造の化合物１２４
〜化合物１８０を得た。これらの化合物の融点も併せて
表１５ないし表１８に示す。

【０１４８】

【化６８】

【０１４９】

【表１５】

【０１５０】

【表１６】

【０１５１】

【表１７】

【０１５２】

【表１８】

【０１５３】［製造例３３］600 mg の化合物１１６を
塩化メチレン 4 ml に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸
2 ml を加え、室温にて３．５時間撹拌した。溶媒を減
圧下留去した後、減圧乾燥して化合物１８１（融点：１
６３．５〜１６９．５℃） 548 mg を得た。（下記反応
式（７６））。

【０１５４】

【化６９】

【０１５５】［製造例３４］化合物１１７を用いて、製
造例３３と同様の操作を行い、化合物１８２（融点：１
５１〜１５８℃）を得た。（下記反応式（７７））。

【０１５６】

【化７０】

【０１５７】［製造例３５］製造例２６、製造例２７、
製造例１８及び製造例１９と同様の操作により得た化合
物を用いて、製造例３３と同様の操作を行い、一般式
（７８）で表され、Ｒ ⁶²及びｑが表１９に示す構造の化
合物１８３〜化合物１８６を得た。これらの化合物のエ
レクトロスプレイイオン化質量スペクトル（ＥＳＩＭ
Ｓ）のｍ／ｚ値及びシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（メルク社製；ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ
₂₅₄（０．２５ｍｍ）、展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）におけるＲｆ値も併せて表１９に示
す。

【０１５８】

【化７１】

【０１５９】

【表１９】

【０１６０】［試験例１］文献（Cell Growth & Differ
entiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の方法に準拠し、以下の試験を行った。Flt-1を強
制発現させたNIH3T3細胞（7×10⁴個／well）を２４ウェ
ルコラーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清
及び２００μg/ml Geneticin G418を含むDulbecco's mo
dified Eagle's medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲
気下、３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液
Ａ［DMEM中に10mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine
-N′-2-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum
albumin)を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュ
ベートした。その後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM H
EPESと0.5 % BSAを含む）に交換し、表２０に示す各々
の試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂ
で所定の濃度に希釈して調製した試験液と[¹²⁵Ｉ]-ＶＥ
ＧＦ（最終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０
分間結合反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した
緩衝液Ａにて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに 0.5
M NaOH 0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解
した。各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウン
ターにて測定して[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出し
た。[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識
ＶＥＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assa
y）により測定し、[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差
から[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験
化合物の結合阻害率を次の式により計算した。

【０１６１】

【化７２】

【０１６２】

【表２０】

【０１６３】［試験例２］KDRを強制発現させたNIH3T3
細胞を用いて、表２１および表２２に示す各試験化合物
について、上記試験例１と同様の方法にて試験を実施し
た。その結果を表２１および表２２に示す。

【０１６４】

【表２１】

【０１６５】

【表２２】

【０１６６】［試験例３］ＶＥＧＦ誘発血管透過性亢進
に対する作用（マイルスアッセイ）文献（Cell Growth & Differentiation、第７巻、第213
頁-第221頁、1996年）記載の方法に準拠し、以下の試験
を行った。背部を除毛したモルモットに麻酔下で、１％
トリパンブルー色素液（0.7ml）を静脈内注射した。３
０分後に、化合物２７及び化合物１２３を各々ジメチル
スルホキシドに溶解した後ＶＥＧＦを含むリン酸緩衝食
塩水にて希釈して調製した試験液（0.1ml）［含有ＶＥ
ＧＦ量：20ng，最終試験化合物濃度：0.3μg/ml，最終
ジメチルスルホキシド濃度：0.3%］及び対照試験液（リ
ン酸緩衝食塩水溶液）（0.1ml）［含有ＶＥＧＦ量：20n
g，最終ジメチルスルホキシド濃度：0.3%］をモルモッ
ト背部の異なる部位にそれぞれ皮内注射した。更に30分
後に、注射部位周囲に漏出した色素を青色のスポットと
して検出した。そのスポットの長径と短径をノギスを用
いて測定し、次式からスポット面積を算出した。

【０１６７】スポット面積 (mm²) = π×［1/2 × 長径
（mm）］ × ［1/2 × 短径（mm）］

【０１６８】試験化合物のVEGF誘発血管透過性亢進阻害
作用は、同じ動物での対照（VEGF単独）群のスポット面
積に対する試験化合物群のスポット面積の％（Ｔ／Ｃ）
とし、次式により計算した。その結果を表２３に示す。

【０１６９】Ｔ／Ｃ（％）＝（試験化合物群のスポット
面積／対照群のスポット面積）×100

【０１７０】

【表２３】

【０１７１】

【発明の効果】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害することによって
血管新生を阻害したり、ＶＥＧＦによる血管透過性亢進
を抑制すると考えられる。したがって、本発明のＶＥＧ
Ｆ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマ
チ、固形腫瘍などのＶＥＧＦによって誘導される血管新
生が関与する疾患の治療剤として期待される。また、本
発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤には、虚血再灌流障害時の
脳浮腫などのＶＥＧＦによって誘導される血管透過性亢
進が関与する病的症状の抑制効果が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/00 11/00 13/00 13/00 17/06 17/06 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 235/38 Ｃ０７Ｃ 235/38 313/36 313/36 323/59 323/59 (72)発明者高山哲男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者佐藤正和東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者山岸武弘東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者渋谷正史埼玉県川口市芝5374−18−601 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DA17 DB16 DB41 HA22 MA01 MA04 ZA33 ZA36 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC21 ZC42 4H006 AA03 AB22 AB27 AB28 BP30 BP60 BT32 TA02 TA04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】｛式（１）中、Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
り、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキ
ルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、ＣＨ₂
ＣＯ₂Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基
である。）又はＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶及
びＲ⁷はそれぞれ水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、Ｒ³はＣ_8-25アルキル基、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹（ここ
で、ｐは１〜２０の整数、Ｒ¹¹は水素原子又はＣ_1-6ア
ルキル基である。）又は（ＣＨ₂）₃ＣＯＮＨＣＨ
（Ｒ¹²）ＣＯＮＨＲ¹³［ここで、Ｒ¹²は水素原子又はＣ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｒ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は水素原子又はＣ_1-6アル
キル基である。）で表される基であり、Ｒ¹³はＣ₁ _-20ア
ルキル基である。］で表される基であり、Ｒ⁴は水素原子、ＯＲ⁹又はＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹及び
Ｒ¹⁰はそれぞれ水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、ＡはＳ（Ｏ）_qＲ¹⁵［ここで、ｑは０、１又は２であ
り、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基
又は（ＣＨ₂）_mＯＲ¹⁶（ここで、ｍは２又は３であり、
Ｒ¹⁶は水素原子又はメトキシメチル基である。）で表さ
れる基である。］で表される基、下記式（２）【化２】［式中、Ｒ¹⁷は水素原子、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＣＨ₂ＣＯ
₂Ｒ²⁰、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ²¹又はＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｒ²²
（ここで、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原
子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表される基であ
り、Ｒ¹⁸は水素原子又はＣＯ₂Ｒ²³（ここで、Ｒ²³は水
素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表される基で
あり、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は水素原
子又はＣ_1-6アルキル基である。）であり、ＺはＣＨ又
はＮである。］で表される基、又は下記式（３）【化３】［式中、Ｒ²⁵は水素原子又はＣＯ₂Ｒ²⁶（ここで、Ｒ²⁶
は水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）で表される
基である。］で表される基であり、ＸはＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＯ又はＮＲ²⁷（ここ
で、Ｒ²⁷は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基であ
る。）で表される基であり（但し、ＡがＳ（Ｏ） _qＲ¹⁵
でないとき、ＸはＣＯでない。）、ＹはＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ²⁸（ここで、Ｒ²⁸
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、ｎは０〜１５の整数である。｝で表される化合物又はそ
の医薬上許容される塩を有効成分として含むことを特徴
とするＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項２】式（１）において、Ａが、式（２）（式
中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｙ´及びＺは前記と同意義である。）
又は式（３）（式中、Ｒ²⁵は前記と同意義である。）で
表される基であり、ＹがＯ、ＣＯＮＨ又はＮＲ²⁸（Ｒ²⁸
は前記と同意義である。）で表される基である請求項１
記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項３】上記式（１）が下記式（４）で示され、【化４】式（４）において、Ｒ¹が水素原子又はＣ_1-6アルキル基
であり、Ｒ²が水素原子又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ
³がＣ_8-25アルキル基であり、Ｒ⁴が水素原子であり、Ａ
が式（２）（式中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｙ´及びＺは前記と同
意義である。）又は式（３）（式中、Ｒ²⁵は前記と同意
義である。）で表される基であり、ＸがＯ又は単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１〜１１
の整数である請求項２記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項４】式（４）において、Ａが下記式（５）【化５】（式中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＹ´は前記と同意義である）で
表される基である請求項３記載のＶＥＧＦ受容体拮抗
剤。
【請求項５】式（５）において、Ｒ¹⁷がＣＯ₂Ｒ
¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、Ｒ¹⁸が水素原子である請求
項４記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項６】式（４）において、Ｒ¹が水素原子であ
り、Ｒ³がＣ_14-22アルキル基であり、Ｒ⁴が水素原子で
あり、Ａが式（５）（式中、Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｈであり、Ｒ
¹⁸は水素原子であり、Ｙ´はＯ，Ｓ，ＮＨである。）で
表される基である請求項５記載のＶＥＧＦ受容体拮抗
剤。
【請求項７】式（４）が下記式（６）で示され、【化６】式（６）において、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が水素原
子又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ³がＣ₁₈アルキル基で
あり、Ｒ⁴が水素原子であり、Ａが下記式（５）【化７】（式中、Ｒ¹⁷はＣＯ₂Ｈであり、Ｒ¹⁸は水素原子であ
り、Ｙ´はＯ、Ｓ又はＮＨである。）で表される基であ
り、ＸがＯ又は単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１〜
１１の整数である請求項３記載のＶＥＧＦ受容体拮抗
剤。
【請求項８】式（６）において、Ｘが単結合であり、
ｎが２である請求項７記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項９】式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）_qＲ¹⁵
（ここで、ｑ及びＲ¹ ⁵は前記と同意義である。）で表さ
れる基である請求項１記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項１０】式（１）が下記式（４）で示され、【化８】式（４）において、Ｒ¹が水素原子又はＣ_1-6アルキル基
であり、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シク
ロアルキルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル
基、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵（ここで、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6
アルキル基である。）で表される基又はＣＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ水素原子又
はＣ_1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ³がＣ_8-25アルキル基、（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ¹¹（ここ
で、ｐは１〜２０の整数、Ｒ¹¹は水素原子又はＣ_1-6ア
ルキル基である。）で表される基又は（ＣＨ₂）₃ＣＯＮ
ＨＣＨ（Ｒ¹²）ＣＯＮＨＲ¹³［ここで、Ｒ¹²は水素原子
又はＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ ¹⁴（ここで、Ｒ¹⁴は水素原子又はＣ
_1-6アルキル基である。）で表される基であり、Ｒ¹³は
Ｃ_1-20アルキル基である。］で表される基であり、Ｒ⁴が水素原子、ＯＲ⁹又はＣＯ₂Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹及び
Ｒ¹⁰はそれぞれ水素原子又はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、ＡがＳＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、ＸがＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ，ＣＯ又はＮＲ²⁷（ここ
で、Ｒ²⁷は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基であ
る。）で表される基であり、ＹがＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ²⁸（ここで、Ｒ²⁸
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、ｎが０〜１５の整数である請求項９記載のＶＥＧＦ受容
体拮抗剤。
【請求項１１】式（４）において、Ｒ¹が水素原子で
あり、Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロ
アルキルＣ_1-3アルキル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、
ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ³がＣ_14-22アルキル基であり、
Ｒ⁴が水素原子である請求項１０記載のＶＥＧＦ受容体
拮抗剤。
【請求項１２】式（４）が下記式（６）で示され、【化９】式（６）において、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が水素原
子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-3アル
キル基、フェニルＣ_1-3アルキル基、ＣＨ₂ＣＯ ₂Ｈで表
される基又はＣＨ₂ＣＯＮ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここで、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷はそれぞれ水素原子又はＣ_1-6アルキル基である。）
で表される基であり、Ｒ³がＣ₁₈アルキル基であり、Ｒ⁴が水素原子又はＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は水素原子又は
Ｃ_1-6アルキル基である。）で表される基であり、ＡがＳＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル基であ
る。）で表される基であり、ＸがＯ、単結合、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＯ又はＮＲ²⁷（ここ
で、Ｒ²⁷は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基であ
る。）で表される基であり、ＹがＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＮＲ²⁸（ここで、Ｒ²⁸
は水素原子又はｔ−ブトキシカルボニル基である。）で
表される基であり、ｎが０〜１５の整数である請求項９記載のＶＥＧＦ受容
体拮抗剤。
【請求項１３】式（６）において、Ｒ²が水素原子又
はＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ⁴が水素原子であり、Ｘが
単結合であり、ＹがＯであり、ｎが１又は２である請求
項１２記載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤。
【請求項１４】請求項１ないし１３のいずれか１項記
載のＶＥＧＦ受容体拮抗剤を含むことを特徴とするＶＥ
ＧＦが関与する疾患の治療薬。
【請求項１５】ＶＥＧＦが関与する疾患が、糖尿病性
網膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍、虚血再灌流障害
時の脳浮腫からなる群より選ばれる請求項１４記載の治
療薬。