PT2363393E - Compostos e composições como moduladores da via hedgehog - Google Patents

Compostos e composições como moduladores da via hedgehog Download PDF

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PT2363393E PT111650594T PT07165059T PT2363393E PT 2363393 E PT2363393 E PT 2363393E PT 111650594 T PT111650594 T PT 111650594T PT 07165059 T PT07165059 T PT 07165059T PT 2363393 E PT2363393 E PT 2363393E
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Jiqing Jiang
Wenqi Gao
Yongqin Wan
Dong Han
Gao Wenqi
Xu Wu
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES COMO MODULADORES DA VIA HEDGEHOG
REFERENCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o beneficio de prioridade sobre o Pedido de Patente Provisória U.S. N° 60/797.949, depositado a 5 de maio de 2006.
ANTECEDENTES
Campo da Invenção A invenção proporciona um método para a modulação da atividade da via de sinalização hedgehog. Em particular, a invenção proporciona um método para a inibição de estados de crescimento aberrantes resultantes de fenótipos tais como perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli, compreendendo colocar uma célula em contacto com uma guantidade suficiente de um composto de Fórmula I. Antecedentes da Invenção
Durante o desenvolvimento embrionário, a via de sinalização hedgehog é essencial para numerosos processos, tais como o controlo da proliferação celular, diferenciação e padronização tecidual. A atividade aberrante da via de sinalização hedgehog, por exemplo, como resultado de ativação potenciada pode, no entanto, ter conseguências patológicas. A este respeito, a ativação da via hedgehog em tecidos adultos pode resultar em tipos específicos gue cancro que incluem, mas não estão limitados a, cancros do cérebro, músculo e pele, próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos e carcinomas pulmonares de células pequenas. A ativação potenciada da via de sinalização hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatologia de uma série de doenças. Consequentemente, moléculas que modulam a atividade da via de sinalização hedgehog são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.
Sumário da Invenção
Consequentemente, num aspeto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I para utilização num método de tratamento de cancro através da modulação da via de sinalização hedqehoq: no qual:
Yi e Y2 são independentemente selecionados a partir de N e CH;
Ri é selecionado a partir de ciano, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído com halo, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 substituído com halo, dimetilamino, arilo Ce-icv alquil-sulfanilo Ci-6 e heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído por até 2 radicais alquilo Ci-6; R2 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, ciano, halo, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído com halo, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 substituído com halo e dimetilamino; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, halo, ciano, alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 substituído com halo, alcoxi Ci-6 e alcoxi Ci-6 substituído com halo; R3 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, metilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo e metoxi; contanto que R6 e R7 não sejam ambos hidrogénio; e
Rs é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluorometilo; e
Rg é selecionado a partir de -S(0)2Riir -C(0)Rn, -NR12aRi2b e -Rn; em que Rn é selecionado a partir de tiomorfolino, suitonomorfolino, suitanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-l-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1.4- oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo e 1.4- diazepan-l-ilo; e Ri2a e Ri2b são independentemente selecionados a partir de isobutilo, hidroxietilo, em que os ditos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-l-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo ou 1,4-diazepan-l-ilo de Rg podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, metoxi, benzilo, tienil-metilo, e piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo e 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-7-ilo, em que o dito substituinte fenilo ou benzilo de Rg é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metoxi, etoxi, metil-piperazinilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor e trifluorometilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisómero, do mesmo; em que o dito cancro é selecionado a partir de: cancro pacreático, cancro da próstata, cancro da mama, meduloblastoma, carcinoma de células basais e cancro pulmonar de células pequenas. A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isómeros individuais e uma mistura de isómeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um ou mais excipientes adequados .
Num aspeto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de Fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de doença num animal no qual a via de sinalização hedgehog contribui à patologia e/ou sintomatologia da doença conforme estabelecido nas reivindicações.
Definições "Alquilo" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquilo e alcoxi substituídos com halo, pode ser de cadeia linear ou ramificada. Alcoxi-Ci-4 inclui metoxi, etoxi e semelhantes. Alquilo substituído com halo inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo e semelhantes. "Arilo" significa um conjunto de anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono no anel. Por exemplo, arilo pode ser fenilo ou preferentemente fenilo. "Arileno" significa um radical divalente derivado a partir de um grupo arilo. "Heteroarilo" é conforme definido para arilo acima, onde um ou mais dos elementos no anel é um heteroátomo. Por exemplo, heteroarilo C5-i0 é um mínimo de 5 elementos conforme indicado por parte dos átomos de carbono, mas estes átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, heteroarilo C5-10 inclui piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxola, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa um conjunto de anel monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico ligado em ponte saturado ou parcialmente insaturado contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, cicloalquilo C3-i0 inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, conforme definido no presente pedido, contanto que um ou mais dos carbonos de anel indicados sejam substituídos por uma fração selecionada a partir de -0-, -N=, -NR-, -C(0)-, -S-, -S (0) - ou — S (0) 2~t em que R é hidrogénio, alquilo Ci-4 ou um grupo protetor de azoto. Por exemplo, heterocicloalquilo C3-8, conforme utilizado no presente pedido para descrever compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorolino, etc. "Halogénio" (ou halo) representa cloro ou flúor, mas pode também ser bromo ou iodo. "Ganho de função de hedgehog" refere-se a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Ptc, gene hedgehog ou gene smoothened ou uma diminuição (ou perda) no nível de expressão de um tal gene, a qual resulta num fenótipo que se assemelha ao contacto de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma via hedgehog. 0 ganho de função pode incluir uma perda da capacidade do produto do gene Ptc de regular o nível de expressão de genes Gli, por exemplo, Glil, Gli2 e Gli3. 0 termo "ganho de função de hedgehog" é também utilizado no presente documento para se referir a qualquer fenótipo celular semelhante (por exemplo, exibindo proliferação em excesso) que ocorre devido a uma alteração em qualquer parte da via de transdução de sinal de hedgehog incluindo, mas não limitado a, uma modificação ou mutação de hedgehog em si. Por exemplo, uma célula tumoral com uma taxa de proliferação anormalmente alta devido à ativação da via de sinalização de hedgehog teria um fenótipo de "ganho de função de hedgehog", mesmo se hedgehog não se encontra mutado nessa célula. "Perda de função de patched" refere-se a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Ptc, ou um nível de expressão diminuído do gene, o qual resulta num fenótipo que se assemelha ao contacto de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma via hedgehog. A perda de função pode incluir uma perda da capacidade do produto do gene Ptc de regular o nível de expressão de genes Gli, por exemplo, GUI, Gli2 e Gli3. "Ganho de função de Gli" refere-se a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Gli ou um nível de expressão aumentado do gene, o qual resulta num fenótipo que se assemelha ao contacto de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma via hedgehog. "Ganho de função de smoothened" refere-se a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Smo ou um nível de expressão aumentado do gene, o qual resulta num fenótipo que se assemelha ao contacto de uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma via hedgehog. "Tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método de alívio ou eliminação de uma doença e/ou dos seus sintomas pertinentes. A presente invenção refere-se à descoberta de que as vias de transdução de sinal reguladas por hedgehog, patched (Ptc), Gli e/ou smoothened podem ser moduladas através de compostos de Fórmula I.
Descrição de Formas de Realização Preferidas
Numa forma de realização, relativamente a compostos de Fórmula I, Yi e Y2 são selecionados a partir de N e CH;
Rg e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, metilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo e metoxi; contanto que R6 e R7 não sejam ambos hidrogénio; e R8 é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluorometilo.
Noutra forma de realização, Ri é selecionado a partir de ciano, metilo, etilo, t-butilo, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxi, butoxi, metoxi, dimetilamino, etoxi, metil-sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi e piperazinilo opcionalmente substituídos por até 2 radicais metilo; R2 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluorometilo, isopropiloxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi e dimetilamino; e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, cloro, metilo, metoxi e ciano.
Noutra forma de realização, R9 é selecionado a partir de -S (0) 2R11, “DRu, - C(0)Rn, -NR12aRi2b e _Rn; em gue Rn é selecionado a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, tetraidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo e 1,4-diazepan-l-ilo; Ri2a e Ri2b são independentemente selecionados a partir de isobutilo e hidroxietilo; em que os ditos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-l-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo ou 1,4-diazepan-l-ilo de Rg podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, metoxi, benzilo, tienil-metilo, piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo e 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-7-ilo; em que o dito substituinte fenilo ou benzilo de R9 é opcionalmente substituído por 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metoxi, etoxi, metil-piperazinilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor e trifluorometilo.
Compostos preferidos de Fórmula I são selecionados a partir de [4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-dimetilamino-2-metilbifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6- [1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6'-cloro-4'dimetilamino-bifenil-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4-dimetilamino-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3 — i1]-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxilico, ( 6-[ 1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6'-cloro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4’-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[ 1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-etoxi-6-metil- bifenil-3-carboxilico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-metilsulfanil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido A'- dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxilico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepin-l-piridin-l-il)-amida de ácido A'-eti1-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-propil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il- piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isobutil-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isopropil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometoxi-bifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico. (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 6-metil-4'-(4-metil-piperazin-l-il)-bifenil-3-carboxilico, ( 6-[ 1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido A'-ciano-6-metibifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido A'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (3,4,5,6-tetraidro-2h-[1,2']bipiridinil-5'-il)-amida de ácido A'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido A'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico, bifenil-4-ilamida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4'-metoxi-bifenil-4-il) - amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil) - fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3- carboxilico, [4-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metoxi-bifenil-3-carboxilico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metoxi-bifenil-3-carboxilico, ( 6-azepan-l-il- piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6- azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4'-butoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il- piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6,3'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, [4- (piperidina-l-sulfonil)-fenil]- amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxilico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-fluoro-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil) -fenil]-amida de ácido 6-bromo-4'-ciano-bifenil-3- carboxilico, [6- (4-benzil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-{4-tiofen-3-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4- il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-metil-4'- trifluorometilbifenil-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-1- sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-2-fluoro-bifenil-3-carboxilico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(2, 6-dimetoxi-benzil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4 - (2-etoxi-benzil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6—{4—[2— (4-metil-piperazin-l-il)-benzi1]-[1,4]diazepan-l-il}-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-benzil)- [1.4] diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano- 6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,3-diidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 1,4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6- (4-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6- (4-benzo[1,3]dioxo-4-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il )-piridin-3-il]-amida de ácido 4’-ciano-6-metil- bipfenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluorometoxibenzil)- [1.4] diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-5-trifluorometoxibenzil)-[1,4]diazepan-l-il ]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6—[4—(2,3-difluoro-benzil) -[1,4]diazepan-l-il ]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6- [4- (2-cloro-4-fluoro-benzil)- [1.4] diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-(4-(2,6-difluoro-benzil)- [1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil) - fenil]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3- carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3- carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pindin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-etil-bifenil-3-carboxilico, {6- [4- (3-fluoro- benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6- [4- (2- trifluorometoxi-benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6—[4— (3 — cloro-benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4' -ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6- (4-benzil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico,[6-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3- ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico,(R)-2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 4’-ciano-2-metil-N-(6- sulfonilmorfolinopiridin-3-il) bitenil-3-carboxamida, (S)-4'-ciano-2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)bifenil-3-carboxamida, (R)-6-cloro-N-(6-(2- metilmorfolino)piridin-3-il)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(6-(diisobutilamino)piridin-3-il)-2-metilbifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(2-((2 S,6R)2,6- dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metilbifenil-3-carboxamida, N-(2-((2 S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-meti1-4'-(trifluorometil)bifenil-3-carboxamida, N- (2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N-(2-(bis(2- hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il)-A' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N-(5-cloro-6- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N- ( 6- (4-etilpiperazin-l-carbonil)piridin-3-il)-2-meti1-4' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2- oxopiperazin-l-il)piridin-3-il)-A' - (trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)piridin-3-il)-A' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2- oxo-4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-l-il)piridin-3-il)-A' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(1- (piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il)piridin-3-il)-A’ -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N- ( 6- (1- etilpiperidin-3-il)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida e N-( 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida.
Como tal, é especificamente contemplado que compostos de Fórmula I que interferem com aspetos da atividade de transdução de sinal hedgehog, Ptc ou smoothened serão provavelmente, capazes de inibir a proliferação (ou outras consequências biológicas) em células normais e/ou células tendo um fenótipo de ganho de função de patched, um fenótipo de ganho de função de hedgehog, um fenótipo de ganho de função de smoothened ou um fenótipo de ganho de função de Gli. Assim, é contemplado que estes compostos podem ser úteis para a inibição de atividade de hedgehog em células normais, por exemplo, que não têm uma mutação genética que ativa a via de hedgehog. Preferentemente os compostos são capazes de inibir pelo menos algumas das atividades biológicas de proteínas hedgehog, de preferência especificamente em células alvo.
Consequentemente, os métodos da presente divulgação incluem a utilização de compostos de Fórmula I os quais agonizam a inibição de Ptc da sinalização de hedgehog, tal como através de inibição de ativação de componentes smoothened ou componentes a jusante da via de sinal, na regulação de reparação e/ou desempenho funcional de uma ampla gama de células, tecidos e órgãos, incluindo células, tecidos e órgãos normais, bem como aqueles tendo o fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli. Por exemplo, o método em questão tem aplicações terapêuticas e cosméticas variando desde regulação de tecidos neurais, formação e reparação de ossos e cartilagens, regulação da espermatogénese, regulação do músculo liso, regulação do pulmão, fígado e outros órgãos que se originam a partir do intestino primitivo, regulação de função hematopoiética, regulação do crescimento da pele e pelos, etc. Além disso, os métodos em questão podem ser realizados sobre células que são proporcionadas em cultura (in vitro) ou sobre células num animal inteiro (in vivo).
Noutro aspeto, o método em questão pode ser tratar células epiteliais tendo um fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli. Por exemplo, o método em questão pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de carcinoma de células basais ou outros distúrbios relacionados com a via hedgehog.
Em determinados aspetos um composto de Fórmula I pode inibir a ativação de uma via hedgehog através de ligação a smoothened ou às proteínas a jusante do mesmo. Em determinados aspetos, um antagonista em questão pode inibir a ativação de uma via hedgehog através de ligação a patched.
Noutro aspeto preferido, o método em questão pode ser utilizado como parte de um regime de tratamento para meduloblastomas malignos e outros tumores neuroectodérmicos malignos primários do SNC.
Noutro aspeto, a presente divulgação proporciona preparações farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, um modulador de sinalização de hedgehog tal como um composto de Fórmula I, um agonista de Ptc, um antagonista de smoothened ou um antagonista de proteína da via hedgehog a jusante tal como descrito no presente documento, formulado numa quantidade suficiente para inibir, in vivo, a proliferação ou outras consequências biológicas da perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli.
Os tratamentos em questão utilizando um composto de Fórmula I, agonistas de patched, antagonistas de smoothened ou antagonistas de proteínas da via hedgehog a jusante, podem ser eficazes para sujeitos humanos e animais. Sujeitos animais aos quais a invenção é aplicável abrangem animais domésticos e gado, criados quer como animais de estimação quer para fins comerciais. Exemplos são cães, gatos, gado, cavalos, ovelhas, porcos e cabras.
Farmacologia e Utilidade A presente invenção torna disponíveis compostos para inibição da ativação da via de sinalização hedgehog, por exemplo, para inibir estados de crescimento aberrantes resultantes de fenótipos tais como perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli, compreendendo colocar a célula em contacto com um composto de Fórmula I, numa quantidade suficiente para agonizar uma atividade de Ptc normal, antagonizar uma atividade de hedgehog normal, antagonizar a atividade de smoothened ou antagonizar a atividade de Gli, por exemplo, para reverter ou controlar o estado de crescimento aberrante.
Membros da família Hedgehog de moléculas de sinalização medeiam muitos processos importantes de padronização de curto e longo alcance durante o desenvolvimento de vertebrados. A formação de padrões é a atividade através da qual células embrionárias formam disposições espaciais ordenadas de tecidos diferenciados. A complexidade física de organismos superiores surge durante a embriogénese através da ação recíproca de linhagens intrínsecas de células e sinalização extrínseca de células-interações indutivas são essenciais para a padronização embrionária no desenvolvimento de vertebrados desde o estabelecimento mais precoce do plano do corpo, até à padronização dos sistemas de órgãos, até à geração de diversos tipos celulares durante a diferenciação tecidual. Os efeitos das interações celulares durante o desenvolvimento são variados: células responsivas são divergidas de uma via de diferenciação celular a outra através da indução de células que diferem tanto dos estados não induzido como induzido das células responsivas (induções). Algumas vezes as células induzem as suas vizinhas a diferenciar-se como elas próprias (indução homeogenética); noutros casos, uma célula inibe as suas vizinhas de se diferenciar como ela própria. As interações celulares no desenvolvimento precoce podem ser sequenciais, de tal forma que uma indução inicial entre dois tipos celulares leva a uma amplificação progressiva de diversidade. Além disso, as interações indutivas ocorrem não só em embriões, mas também em células adultas, e podem atuar para estabelecer e manter padrões morfogenéticos, bem como induzir a diferenciação. A família de genes hedgehog em vertebrados inclui três membros que existem em mamíferos, conhecidos como hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh), todos os quais codificam proteínas secretadas. Estas várias proteínas
Hedgehog consistem num péptido sinalizador, uma região N-terminal altamente conservada e um domínio C-terminal mais divergente. Estudos bioquímicos mostraram que a clivagem auto-proteolítica da proteína precursora de Hh procede através de um intermediário de tioéster interno que é subsequentemente clivado numa substituição nucleofílica. É provável que o nucleófilo seja uma pequena molécula lipofílica que se torna covalentemente ligada à extremidade C-terminal do N-péptido, conectando-o à superfície celular. As implicações biológicas são profundas. Como um resultado da conexão, uma alta concentração local do péptido Hedgehog N-terminal é gerada sobre a superfície das células produzindo Hedgehog. É este péptido N-terminal que é tanto necessário como suficiente para atividades de sinalização Hedgehog de curto e longo alcance.
Uma via de sinalização Hedgehog inativa é onde o recetor de proteína transmembranar de Patched (Ptc) inibe a atividade de Smoothened (Smo), uma proteína de sete domínios transmembranares. 0 fator de transcrição Gli, um componente a jusante da sinalização de Hh, é impedido de entrar no núcleo através de interações com proteínas citoplasmáticas, incluindo Fused e Suppressor of Fused (Sufu). Como uma consequência, a ativação transcricional de genes alvo de Hedgehog é reprimida. A ativação da via é iniciada através de ligação de qualquer um dos três ligandos de mamífero (Dhh, Shh ou Ihh) a Ptc. A ligação ao ligando resulta numa reversão da repressão de Smo, ativando desta forma uma cascata que leva à translocação da forma ativa do fator de transcrição Gli ao núcleo. Gli nuclear ativa a expressão do gene alvo, incluindo Ptc e o próprio Gli. Níveis aumentados de sinalização de Hedgehog são suficientes para iniciar a formação de cancro e são requeridos para a sobrevivência tumoral. Estes cancros incluem, mas não estão limitados a, cancro da próstata ("Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia e metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 7 de outubro de 2004; 431(7009): 707-12; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci USA. 24 de agosto de 2004; 101(34): 12561-6), cancro da mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 1 de setembro de 2004; 64(17): 6071-4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586): 1559-61), carcinoma de células basais ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci USA. 15 de abril de 2003; 100(8) : 4616-21; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1 de janeiro de 1998; 391(6662): 90-2), cancro pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 23 de outubro de 2003; 425(6960) : 851-6; "Widespread requirement for hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 23 de outubro de 2003; 425(6960): 846-51), e cancro pulmonar de células pequenas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors e in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 20 de março de 2003; 422(6929): 313-7).
De acordo com o precedente, a presente divulgação proporciona adicionalmente um método para a prevenção ou tratamento de qualquer uma das doenças ou distúrbios descritos acima num sujeito com necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administração, ao dito sujeito, de uma quantidade terapeuticamente eficaz (veja-se "Administração e Composições Farmacêuticas", abaixo) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer das utilizações acima, a dosagem requerida variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos habituais e aceites conhecidos na técnica, quer unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto utilizado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemicamente em dosagens diárias de desde cerca de 0,03 até 2,5 mg/kg de massa corporal. Uma dosagem diária num mamífero maior, por exemplo seres humanos, encontra-se no intervalo desde cerca de 0,5 mg até cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou em forma retardada. Formas farmacêuticas unitárias adequadas para administração oral compreendem desde aproximadamente 1 até 50 mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas através de qualquer via convencional, em particular por via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parentérica, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira convencional através de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, sal de magnésio ou cálcio do mesmo e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico ou sal de sódio do mesmo ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotónicas aquosas e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilização, humedecimento ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um portador. Um portador pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de um curativo compreendendo um elemento de revestimento, um reservatório contendo o composto opcionalmente com portadores, opcionalmente uma barreira para controlo de taxa para distribuir o composto à pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas em matriz também podem ser utilizadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, são preferentemente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Estes podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com substâncias imunomoduladoras ou anti-inflamatórias ou outros agentes terapêuticos antitumorais. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapêuticas, as dosagens dos compostos coadministrados variarão naturalmente dependendo do tipo de cofármaco empregue, do fármaco específico empregue, da condição a ser tratada e assim por diante. São também proporcionadas combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um composto da invenção conforme divulgado no presente documento, em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um coagente. 0 kit pode compreender instruções para a sua administração.
Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou semelhantes conforme utilizado no presente documento, destinam-se a abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e destinam-se a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados através da mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 0 termo "combinação farmacêutica" conforme utilizado no presente documento significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas como não fixas dos ingredientes ativos. 0 termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. 0 termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas, quer simultânea, concorrente ou sequencialmente, sem quaisquer limites de tempo especifico, em que tal administração proporciona niveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. 0 último também se aplica a uma terapêutica de cocktail, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Fabrico de Compostos da Invenção A presente divulgação também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, por exemplo, veja-se T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley e Sons, 1991.
Compostos de Fórmula I podem ser preparados procedendo conforme no seguinte Esquema de Reação I
Esquema de Reação I:
no qual Y, Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e R9 são conforme definidos para a Fórmula I no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser preparado através de reação de um composto de fórmula 2 (ou 2') com um composto de fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, N,N- dimetilformamida ou semelhantes) num intervalo de temperatura de cerca de -20 a cerca de 100 °C. A reação pode levar cerca de 20 horas para terminar.
Exemplos detalhados da síntese de compostos de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos, abaixo.
Processos Adicionais para Fabrico dos Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável através de reação da forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado através de reação da forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondentes, respetivamente. Por exemplo um composto da invenção numa forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e semelhantes) . Um composto da invenção numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção através de tratamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, borohidreto de litio, borohidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou semelhante) a 0 até 80 °C.
Derivados de profármaco dos compostos da invenção podem ser preparados através de métodos conhecidos por parte dos peritos na especialidade (por exemplo, para detalhes adicionais veja-se Saulnier et al., (1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, página 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser preparados através de reação de um composto não derivado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbono, carbonato de paranitrofenilo ou semelhantes).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fabricados através de meios conhecidos por parte dos peritos na especialidade. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e remoção dos mesmos pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente divulgação podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da divulgação como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente divulgação podem, convenientemente, ser preparados através de recristalização a partir de uma mistura de solvente aquosa/orgânica utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.
Os compostos da divulgação podem ser preparados como estereoisómeros individuais dos mesmos através de reação de uma mistura racémica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereómeros e recuperação dos enantiómeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiómeros possa ser realizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, são preferidos complexos dissociáveis (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser prontamente separados tomando vantagem destas dissemelhanças. Os diastereómeros podem ser separados através de cromatografia, ou preferentemente, através de técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. 0 enantiómero oticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, através de qualquer meio prático que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada de técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir da mistura racémica dos mesmos pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e
Resolutions", John Wiley e Sons, Inc., 1981.
Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser fabricados através de um processo, que envolve: (a) os do esquema de reação I; e (b) converter opcionalmente um composto da invenção a um sal farmaceuticamente aceitável; (c) converter opcionalmente uma forma de sal de um composto da invenção numa forma de não sal; (d) converter opcionalmente uma forma não oxidada de um composto da invenção a um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) converter opcionalmente uma forma de N-óxido de um composto da invenção na sua forma não oxidada; (f) separar opcionalmente um isómero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isómeros; (g) converter opcionalmente um composto não derivado da invenção num derivado de partícula farmaceuticamente aceitável; e (h) converter opcionalmente um derivado de profármaco de um composto da invenção à sua forma não derivada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na técnica ou conforme divulgado nos Exemplos doravante do presente documento.
Um perito na especialidade apreciará que as transformações acima somente são representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem ser utilizados de forma semelhante.
Exemplos A presente invenção é exemplificada adicionalmente, mas não limitada, pelo seguinte exemplo que ilustra a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção.
Etapa 1: A uma solução de ácido 3-iodo-4-metil- benzoico (10,0 g, 38,2 mmol) em metanol (70 ml) é adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml). A mistura de reação é aquecida a 70 °C durante 48 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e então concentrada.
Posteriormente, acetato de etilo (100 ml) e solução aquosa de NaHCCh (saturada, 100 ml) são adicionados ao resíduo. A camada orgânica é separada e lavada novamente com solução aquosa de NaHC03 (saturada, 100 ml) . A camada orgânica é separada, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para proporcionar éster metílico de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico 1. Este é utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ) δ 8,31 (s, 1 H) , 7,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3 H), 3,35 (s, 3H); LC-MS m/z: 277,0 (M + 1).
Etapa 2: A um balão de fundo redondo contendo éster metílico de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico (1,38 g, 5,00 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (1,10 g, 7,48 mmol), acetato de paládio (168 mg, 0,748 mmol) , 2- (diciclohexifosfino)bifenilo (0,526 g, 1,50 mmol) e fluoreto de potássio (0,870 g, 15,0 mmol) é adicionado 1,4-dioxano anidro (15 ml) . O balão é purgado com árgon e selado. A mistura é agitada a 130 °C durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e então água (20 ml) e acetato de etilo (20 ml) são adicionados. O sólido é removido sob filtração a vácuo. O filtrado é extraído com EtOAc (20 ml x 2) . As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com HC1 aquoso (5%, 20 ml) e NaHCCh saturado (20 ml) . Isto é seco sobre MgS04 e concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/Hexano, gradiente) para proporcionar éster metílico de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2; LC-MS m/z : 252, 1 (M + 1) .
Etapa 3: A uma solução de éster metílico de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2 (2,56 g, 10,3 mmol) em 1,4-dioxano-H20 (mistura a 1:1, 20 ml) é adicionado NaOH (1,22 g, 30,2 mmol)). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A esta mistura é adicionado HC1 aquoso (1 N, 36 ml) e esta é então extraída com acetato de etilo (40 ml x 3) . As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido. O sólido obtido é lavado com uma pequena quantidade de acetonitrilo e seco ao ar para proporcionar ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3: ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7,94 (d, 2 H, J = 8,0
Hz), 7,84 (dd, 1 H, J4 = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,75 (d, 1 H J = 1,2 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3 H); LC-MS m/z 238,1 (M + 1).
Etapa 4: A uma suspensão de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico 3 (40 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno anidro (5 ml) são adicionadas 2 gotas de DMF. Então, cloreto de oxalilo (32 mg, 22 μΐ, 0,25 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente até se tornar transparente. Posteriormente, esta é concentrada, redissolvida em cloreto de metileno anidro (3 ml) e adicionada a uma solução de 4-(morfolina-4-sulfonil)-fenilamina (61 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (34 mg, 47 μΐ, 0,33 mmol) em cloreto de metileno (2 ml). A mistura é agitada durante 2 horas, concentrada e o resíduo é purificado através de HPLC preparativa desencadeada por massa (coluna Ci8, eluída com CH3CN-H20 contendo TFA a 0,05%) para proporcionar [4-(morfolina-4-sulfonil) -fenil] -amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico: ΤΗ RMN (DMSO-ds) δ 10,64 (s, 1H) , 8, 07 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,89 (s, 1 H) , 7,43 (d, 2 H, J = 8,4 Hz),7,67 (d, 2 H, J = 8,8
Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,63 (m, 4 H) , 2,84 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H); LC-MS m/z: 462,1 (M + 1).
Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-5-nitro-piridina 4 (2,38 g, 15 mmol) e cis-2, 6-dimet ilmorf olina (1,73 g, 15 mmol) é adicionado K2CO3 (4,14 g, 30 mmol) . A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração, o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A camada de EtOAc é seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para proporcionar o produto em bruto 6 como um sólido amarelo. 0 produto em bruto é utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS m/z: 238,1 (M + 1).
Etapa 2: 0 material em bruto 6 acima é hidrogenado na presença de Pd-C (0,2 g) em MeOH (100 ml) sob hidrogénio durante 10 h. A suspensão é filtrada através de Celite e o filtrado é concentrado para proporcionar o produto em bruto 7 como um óleo castanho-escuro que é utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS m/z: 208,1 (M + D ·
Etapa 3: A uma solução de ácido 3-bromo-4-metil benzóico (108 mg, 0,5 mmol), 6-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-ilamina 7 (104 mg, 0,5 mmol) e HATU (190 mg, 0,5 mmol) em DMF seco (5 ml) é adicionada trietilamina (139 ul, 1,0 mmol) gota a gota. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração, o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca e concentrada para proporcionar o produto em bruto. O composto final é purificado através de cromatografia flash em coluna utilizando EtOAc a 50% em hexano como eluente para proporcionar 8 como um sólido branco. LC-MS m/z: 404,1 (M + 1) .
Etapa 4: Uma mistura de ácido 4-cianofenil borónico (18 mg, 0,12 mmol), 3-bromo-N-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4-metil-benzamida 8 (40 mg, 0,1 mmol),
Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol) e Na2C03 (42 mg, 0,4 mmol) num sistema de solvente combinado de tolueno (0,2 ml) e água (0,2 ml) e etanol (0,05 ml) é aquecida a 140 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura e concentrada para proporcionar o produto em bruto, que é purificado através de HPLC preparativa desencadeada por massa (coluna C43, eluída com CH3CN-H20 contendo TFA a 0,05%) para proporcionar [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico. LC-MS m/z: 427,2 (M + 1).
Ao repetir os procedimentos descritos nos exemplos acima, utilizando materiais de partida adequados, os seguintes compostos de Fórmula I, conforme identificados na Quadro 1, são obtidos.
Compostos da presente invenção são testados para avaliar a sua capacidade de inibir a via de sinalização de hedgehog.
Ensaio de Repórter Gli-Luc para Inibição da Via Hh Células TM3 de ratinho (obtidas a partir da American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) são cultivadas em meio DMEM/F12 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementadas com soro de cavalo inativado por calor a 5% e FBS a 2,5% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/ml de penicilina e estreptomicina a 50 pg/ml (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 °C com C02 a 5% em atmosfera de ar. As células TM3 foram transfectadas com o plasmídeo repórter pTA-8xGli-Luc. Um clone estavelmente transfectado denominado TMHh-12 foi selecionado. 0 clone TMHh-12 mostrou boa resposta à estimulação com Shh-N. Para avaliar as CI50 dos antagonistas, 8000 células TMHh-12 foram colocadas em cada poço de placas de 384 poços com meio DMEM/F12 a 50% suplementado com FBS a 2%. Após 12 horas, a via Hh é ativada através da adição de proteína Shh recombinante de ratinho (expressa em E.coli, 8 pg/ml) ou através da adição de agonistas de Smo. Os compostos de teste são adicionados em placas com diferentes concentrações. Após 48 horas, as atividades de luciferase de pirilampo são testadas com o Bright-Glo™ Luciferase Assay System (Promega, Madison, WI) . A CI50 é medida quando o efeito do composto reduz o sinal de luminescência por 50%. A toxicidade destes compostos é avaliada em células TM3 utilizando o ensaio CellTiter Glo ou através de uma linha celular TM3-Luc (uma célula TM3 estavelmente transfectada com um vetor de expressão de luciferase constitutivo).
Compostos de Fórmula I têm preferentemente uma CE50 de menos de 500 nM, mais preferentemente menos de 200 nM. Ensaio de citotoxicidade
Um ensaio de citotoxicidade é realizado para comparar os efeitos de um composto da invenção sobre células de meduloblastoma (células Daoy), células de carcinoma de células basais (células TE354.T) e células de controlo (fibroblasto normal humano) de acordo com o procedimento seguinte. Células Daoy (linha celular de meduloblastoma) são adquiridas a partir da ATCC e cultivadas em meio essencial mínimo (Eagle) com L-glutamina a 2 mM e BSS de Earle ajustado para conter de bicarbonato de sódio a 1,5 g/L, aminoácidos não essenciais a 0,1 mM e piruvato de sódio a 1,0 mM e FBS a 10% a 37 °C com C02 a 5% em atmosfera de ar. Células TE354.T (a partir da ATCC) são cultivadas em meio de Eagle modificado de Dulbecco com soro fetal bovino de L -glutamina a 4 mM e FBS a 10%. Células de fibroblasto dérmico humano normal (Clonetics) são cultivadas em Meio de Crescimento de Fibroblasto (Clonetics).
Cada uma das linhas celulares acima é independentemente cultivada em placas de 96 poços e cultivada até uma densidade de 5.000-10.000 células/poço. Um composto da invenção, a diferentes concentrações, é adicionado às culturas celulares. Após 2 dias, a viabilidade celular é avaliada com o kit Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega) seguindo o protocolo do fabricante. A viabilidade celular é diretamente medida através de sinalização luminescente e as CE50 são medidas quando o sinal é inibido 50%.
Compostos de Fórmula I têm preferentemente uma CE50 de menos de 500 nM, mais preferentemente menos de 200 nM. É entendido que os exemplos e formas de realização descritos no presente documento são somente para fins ilustrativos e que, dentro do âmbito das seguintes reivindicações, várias modificações ou alterações à luz das mesmas serão sugeridos para os peritos na especialidade.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 79794906 P [0001]
Documentos de não patente citados na descrição
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Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I para utilização num método de tratamento do cancro através de modulação da via de sinalização hedgehog: no qual:
    Yi e Y2 são independentemente selecionados a partir de N e CH; Ri é selecionado a partir de ciano, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído com halo, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 substituído com halo, dimetilamino, arilo C6-i0, alquil-sulfanilo Ci-6 e heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente substituído por até 2 radicais alquilo C1-6; R2 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, ciano, halo, alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 substituído com halo, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6 substituído com halo e dimetilamino; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, halo, ciano, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 substituído com halo, alcoxi Ci-6 e alcoxi Ci-6 substituído com halo; Rg e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, metilo, cloro, flúor, bromo, trifluorometilo e metoxi; contanto que R6 e R7 não sejam ambos hidrogénio; e R8 é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro, metilo e trifluorometilo; e Rg é selecionado a partir de -S(0)2Rn, -C(0)Rn, -NRi2aRi2b e -Rn; em que Rn é selecionado a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-l-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1.4- oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo e 1.4- diazepan-l-ilo; e R22a e R22b são independentemente selecionados a partir de isobutilo, hidroxietilo, em que os ditos tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-l-ilo, 2-oxopiperazin-l-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-l-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo ou 1,4-diazepan-l-ilo de Rg podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, metoxi, benzilo, tienil-metilo, e piridinil-metilo, benzo[d][1,3]dioxol-6-ilo e 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxin-7-ilo, em que o dito substituinte fenilo ou benzilo de Rg é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metoxi, etoxi, metil-piperazinilo, metilo, trifluorometoxi, cloro, flúor e trifluorometilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisómero, do mesmo; em que o dito cancro é selecionado a partir de: cancro pacreático, cancro da próstata, cancro da mama, meduloblastoma, carcinoma de células basais e cancro pulmonar de células pequenas.
  2. 2. 0 composto para utilização num método de tratamento de acordo com a reivindicação 1 no qual: Ri é selecionado a partir de ciano, metilo, etilo, t- butilo, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxi, butoxi, metoxi, dimetilamino, etoxi, metil-sulfanilo, trifluorometilo, trifluorometoxi e piperazinilo opcionalmente substituídos por até 2 radicais metilo; R2 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluorometilo, isopropiloxi, metoxi, etoxi, trifluorometoxi e dimetilamino; e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, cloro, metilo, metoxi e ciano.
  3. 3. 0 composto para utilização num método de tratamento de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir de [4-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifeni1-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifeni1-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bif eni1-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifeni1-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-dimetilamino-2-metil-bifeni1-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-dimetilamino-2-metil-bifeni1-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifeni1-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifeni1-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifeni1-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, ( 6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifeni1-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifeni1-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, ( 6-[ 1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'- metoxi-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, ( 6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'- dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'- dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-etoxi-6- metil-bifeni1-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'- metilsulfanil-bifeni1-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'- dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-6- metil-4'-trifluorometil-bifeni1-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxilico, ( 6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-etil-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-propil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isobutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isopropil-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'- trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'- trifluorometoxi-bifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-metoxi-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 6-metil-4'- (4-metil-piperazin-l-il)-bifenil-3-carboxilico, ( 6-[ 1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido A'- ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifeni1-3-carboxilico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido A'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3,4,5,6-tetraidro-2h-[l,2']bipiridinil-5'-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifeni1-3-carboxilico, [ 6- (4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4' -ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico, Bifenil-4-ilamida de ácido A'-ciano-6-metil-bifenil-3- carboxilico, (4'-metoxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-amida de ácido A'- ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6- metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2- metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2- metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-butoxi-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-l-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metoxi-6,3'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-fluoro-bifenil-3-carboxilico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 6-bromo-4'-ciano-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-benzi1-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-tiofen-3-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4' -ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-meti1-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano- 2- fluoro-bifenil-3-carboxilico, [4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-ilmetil-[l,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-[l,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(2,6-dimetoxi-benzil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6 - [4 - (2-etoxi-benzil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (6-{4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-benzi1]-[1,4]diazepan-l-il } -piridin-3-il ) -amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3- carboxilico, {6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-benzil) -[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il} -amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil) -[ 1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6- (4-benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(2-trifluorometoxi-benzil)-[1,4] diazepan-l-il]- piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-benzil)-[1,4] diazepan-l-il ]-piridin-3-il -amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxilico, {6-[4-(2,3-difluoro-benzil)-[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4 - (2-cloro-4-fluoro-benzil)-[1,4] diazepan-l-il]- piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-difluoro-benzil)-[1,4]diazepan-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [ 4-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pindin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-etil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluorometoxi-benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6 - [4 - (3-cloro-benzil)-piperazin-l-il]-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il)-piridin-2-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (R) -2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il) -4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-2-metil-N-(6-sulfonilmorfolinopiridin-3-il)bifenil-3-carboxamida, (S) -4'-ciano-2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3- il)bifenil-3-carboxamida, (R)-6-cloro-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)-4' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(6-(diisobutilamino)piridin-3-il) -2-metilbifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metilbifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metil-4'- (trifluorometil)bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N-(2-(bis(2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-2-met11-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il)-4' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N-(5-cloro-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, N- ( 6- (4-etilpiperazina-l-carbonil)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2-oxopiperazin-l-il)piridin-3-il) -4' -(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2- metil-N-(6-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)piridin- 3- il)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, 2- metil-N-(6-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il)piridin- 3- il)-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, e N-(6-(1-etilpiperidin-3-il)piridin-3-il)-2-meti1-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida ou um sal ou estereoisómero farmaceuticamente aceitável dos mesmos .
  4. 4. Um método in vitro de inibição da via hedgehog numa célula, compreendendo colocar a célula em contacto com um composto de Fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a célula tem um fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli.
  5. 5. Utilização de um composto de Fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um cancro em que o cancro é selecionado a partir de cancro pancreático, cancro de próstata, meduloblastoma, carcinoma de células basais e cancro de pulmão de células pequenas. Lisboa, 4 de Novembro de 2015
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