MX2008014190A - Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de hedgehog. - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la senda de hedgehog.

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Wenqi Gao
Dai Cheng
Dong Han
Jiqing Jiang
Yongqin Wan
Xu Wu
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Abstract

La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog. En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I. (Ver fórmula I).

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODU LADORES DE LA SENDA DE HEDGEHOG REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Número 60/797,949, presentada el 05 de mayo de 2006. La divulgación total de esta solicitud se incorpora a la presente como referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona un método para modular la actividad de la senda de señalización de Hedgehog . En particular, la invención proporciona un método para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de los fenotipos tales como la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog , la ganancia de función de Smoothened , o la ganancia de función de Gli, el cual comprende poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la Fórmula I . Antecedentes de la Invención Du rante el desarrollo embrionario, la senda de señalización de Hedgehog es esencial para numerosos procesos, tales como el control de la proliferación celular, la diferenciación , y la formación de patrones de tejido. Sin embargo, la actividad aberrante de la senda de señalización de Hedgehog , por ejemplo como un resultado de la mejor activación , puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, la activación de la senda de Hedgehog en los tejidos adultos puede dar com o resultado tipos específicos de cáncer que incluyen , pero no se lim itan a , cánceres del cerebro, m úsculo y piel , de próstata , med uloblastoma , adenocarcinomas pancreáticos, y carcinomas pulmonares de células pequeñas . La mejor activación de la senda de señalización de Hedgehog contribuye a la patolog ía y/o sintomatología de un número de enfermedades . De conformidad con lo anterior, las m oléculas que modulen la actividad de la senda de señalización de Hedgehog son útiles como agentes tera péuticos e n el tratam iento de estas enfermedades. Breve Descripción de la Invención En u n aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I : en donde: Yi e Y2 se seleccionan independientemente a partir de N y C R1 0; en donde Rí o se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -OXNR10aRiot>; en donde R10a y R-iob se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ri se selecciona a partir de ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y Rs se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y dimetil-amino; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; o R, y R2, ó R, y R5, junto con el fenilo con el que están ambos unidos, forman heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; con la condición de que R6 y R7 no son ambos hidrógeno; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de -S(0)2R , -C(0)R , -OR , -NR12aRi2b y -R11; en donde Rn se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo; R 12a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo; en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a lOátomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el sustituyente de aril-alquilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y metil-piperazinilo; y los derivados de N-óxido, los derivados de pro-fármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de estos compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la Fórmula I ó un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la modulación de la actividad de la senda de Hedgehog pueda prevenir, inhibir, o aliviar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de la senda de Hedgehog contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I, y los derivados de N-óxido, derivados de pro-fármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Definiciones "Alquilo", como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno y alcoxilo, puede ser de cadena recta o ramificada. Alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, y similares. "Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de 6 a 10 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono es un mínimo de cinco miembros, como se indique por los átomos de carbono, pero estos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un heteroátomo. En consecuencia, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-piranilo, benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Hetero-cicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono del anillo indicados sean reemplazados por una fracción seleccionada a partir de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ó -S(0)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, tiomorfolino, sulfano-morfolino, sulfono-morfolino, etc. "Halógeno" (ó halo), represente de preferencia cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. "Ganancia de función de Hedgehog" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Ptc, gen Hedgehog, o gen Smoothened, o una disminución (o pérdida) en el nivel de expresión de este gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo una activación aberrante de una senda de Hedgehog. La ganancia de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular el nivel de expresión de los genes Gli, por ejemplo GM1, GM2, y GM3. El término "ganancia de función de Hedgehog", también se utiliza en la presente para referirse a cualquier fenotipo celular similar (por ejemplo, que exhiba un exceso de proliferación), que se presente debido a una alteración en cualquier parte de la senda de transducción de señal de Hedgehog, incluyendo, pero no limitándose a, una modificación o mutación del Hedgehog mismo. Por ejemplo, una célula tumoral con un índice de proliferación anormalmente alto debido a la activación de la senda de señalización de Hedgehog, tendría un fenotipo de "ganancia de función de Hedgehog", inclusive cuando el Hedgehog no esté mutado en esa célula. "Pérdida de función de Patched" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Ptc, o a un nivel reducido de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. La pérdida de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético Ptc para regular la expresión de los genes Gli, por ejemplo GM1, GM2, y GM3.
"Ganancia de función de Gli" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Gli, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. "Ganancia de función de Smoothened" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Smo, o a un mayor nivel de expresión del gen, que da como resultado un fenotipo que parece hacer contacto con una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo la activación aberrante de una senda de Hedgehog. "Tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. La presente invención se refiere al descubrimiento de que las sendas de transducción de señales reguladas por Hedgehog, (Ptc) Patched, Gli, y/o Smoothened, se pueden modular mediante los compuestos de la Fórmula I. Descripción de las Modalidades Preferidas En una modalidad, con respecto a los compuestos de la Fórmula I, y Y2 se seleccionan a partir de N y CR10; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, flúor, cloro, bromo, dimetil-amino-etoxilo, y trifluoro-metilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, bromo, trifluoro-metilo, y metoxilo; con la condición de R6 y R7 no son ambos hidrógeno; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, y trifluoro-metilo.
En otra modalidad, R-, se selecciona a partir de ciano, cloro, flúor, metilo, etilo, butilo terciario, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxilo, butoxilo, metoxilo, dimetil-amino, etoxilo, metil-sulfanilo, fenilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, y piperazinilo, opcionalmente sustituidos con hasta 2 radicales de metilo; R2 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluoro-metilo, isopropiloxilo, metoxilo, etoxilo, trifluoro-metoxilo, y dimetil-amino; y R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, metilo, metoxilo, y ciano; ó RT y R2, ó R, y R5, junto con el fenilo con el que están ambos unidos, forman quinoxalinilo. En otra modalidad, R9 se selecciona a partir de -S(0)2Rn, -OR11, -C(0)Rii, -NR12aRi2b y -R11; en donde R se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfono-morfolino, sulfano-morfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y 1 ,4-diazepan-1-ilo; R12a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo e hidroxi-etilo; en donde este tiomorfolino, sulfono-morfolino, sulfano-morfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1 -ilo, 2-oxopiperazin-1 -ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ó 1 ,4-diazepan-1-ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxilo, bencilo, tienil-metilo, piridinil-metilo, benzo-[d]-[1 ,3]-dioxol-6-ilo, y 2,3-dihidro-benzo-[b]- [1 ,4]-d¡oxin-7-ilo; en donde el sustituyente de fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, metil-piperazinilo, metilo, trifluoro-metoxilo, cloro, flúor, y trifluoro-metilo. Los compuestos preferidos de la Fórmula I se seleccionan a partir de: [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3- carboxílico, (6-morfol¡n-4-¡l-pir¡din-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-metil-sulfanil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-[1 , 1 ';4',1 "]-terfenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 2',4'-dicloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 2'-cloro-6-metil-bifenil-3-carbox¡lico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3',4'-dicloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-4'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-etil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-terbutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-propil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isobutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isopropil-6-meti l-bife n i l-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,2',6'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,2',3'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3',5'-bis-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-etoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 2',6'-dimetoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(2-dimetil-amino-etoxi)-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-fluoro-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-fluoro-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2'-fluoro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, 4-metil-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-quinoxalin-6-il-benzamida, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(4-metil-piperazin-1-il)-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepari-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-a mida del ácido 4'-ciano-6-met¡l-bifenil-3-carboxílico, (3-bromo-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, bifenil-4-il-amida del ácido 4-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (4'-metoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(4-bencil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-??)-amida del ácido 4'-ciano-2-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-butoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6,3'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-fluoro-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-bencil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-tiofen-3-i l-m eti I -[ 1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,4-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-4'-tr¡fluoro-metil-bifen¡l-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-met¡l-4'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-2-m eti l-bife n i l-3-carboxíl ico, [4-(piperidin-1 -il-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-2-fluoro-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1-il-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3-i I -m eti I -[ 1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-dimetoxi-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-etoxi-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencil]-[1 ,4]-diazepan-1 -il}-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il-metil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-2-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzo-[1 ,3]-dioxol-4-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluoro-metoxi-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-dimetil-amino-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'- ciano-6-metil-b¡fenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,3-difluoro-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-difluoro-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-etil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-flu oro-be nci l)-pi perazin- 1 -il]-pirid i n-3-il}-a mida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluoro-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-isobutil-bencil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-terbutil-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(7-metoxi-benzo-[1 , 3]-dioxol-5-il-metil)-pi perazin- 1 -il]-p¡ridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3-il-metil-piperazin-1 -il)- pirid¡n-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-difluoro-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il]-pirid¡n-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-ciano-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-quinolin-5-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-il-metil piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-2-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-imidazol-1 -il-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-ciano-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il} amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-isoquinolin-5-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-meti l-bife n i l-3-carboxí Meo, (R)-2-metil-N-(6-(2-metil-morfolino)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-2-metil-N-(6-sulfonil-morfolino-piridin-3-il)-bifenil-3-carboxamida, (S)-4'-ciano-2-metil-N-(6-(2-metil-morfolino)-piridin-3-il)-bifenil-3-carboxamida, (R)-6-cloro-N-(6-(2-metil-morfolino)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-2-metil-N-(6 sulfinil-morfolino-piridin-S-i -bifenil-S-carboxamida, 4'-ciano-N-(6-(di isobutil-amino)-piridin-3-il)-2-metil-bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N (2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-4,-(trifluoro-metil)-bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3 carboxamida , N-(2-(bis(2-hidroxi-etil)-am ino)-pirim idin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida, 2-metil-N-(6-(tetrahid ro-2H-piran-4-iloxi)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , N -(5-cloro-6-((2S ,6R)-2,6-dimetil-m orfolino)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida > N-(6-((2R ,6S)-2 ,6-dimetil-tetrahidro-2 H -piran-4-il)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , N-(6-(4-etil-piperazin-1 -carbón il)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , 2-metil-N -(6-(2-oxopiperazin-1 -il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , 2-metil-N-(6-(1 -(piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , 2-metil-N-(6-(2-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-piperazin-1 -il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , 2-metil-N-(6-( 1 -(piridin-4-ilmetil)-piperidin-3-il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , N-(6-(1 -etil-piperidin-3-il)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , y N-(6-((2R ,6S)-2,6-dimetil-m orfolino)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida. Por consiguiente, se contempla específicamente que los compuestos de la Fórmula I que interfieran con aspectos de Hedgehog , Ptc, o la actividad de transducción de señal de Smoothened , de la misma manera serán capaces de inhibir la proliferación (u otras consecuencias biológicas) en las células normales, y/o en las células que tengan un fenotipo de pérdida de función de Patched , un fenotipo de ganancia de función de Hedgehog, un fenotipo de ganancia de función de Smoothened , o un fenotipo de ganancia de función de Gli. Por consiguiente, se contempla que, en ciertas modalidades, estos compuestos pueden ser útiles para inhibir la actividad de Hedgehog en las células normales, por ejemplo que no tengan una mutación genética que active la senda de Hedgehog. En las modalidades preferidas, los compuestos son capaces de inhibir cuando menos algunas de las actividades biológicas de las proteínas Hedgehog, de preferencia de una manera específica en las células objetivo. Por lo tanto, los métodos de la presente invención incluyen el uso de compuestos de la Fórmula I que agonicen la inhibición de Ptc de la señalización de Hedgehog, tal como mediante la inhibición de la activación de los componentes de Smoothened o corriente abajo de la senda de señal, en la regulación de la reparación y/o el desempeño funcional de un amplio número de células, tejidos, y órganos, incluyendo células, tejidos, y órganos normales, así como los que tengan el fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. Por ejemplo, el presente método tiene aplicaciones terapéuticas y cosméticas desde la regulación de los tejidos neurales, la formación y reparación de hueso y cartílago, la regulación de la espermatogénesis, la regulación de músculo liso, la regulación del pulmón, del hígado y otros órganos que se presenten desde el intestino primitivo, la regulación de la función hematopoiética, la regulación de la piel y del crecimiento de pelo, etc. Más aún, los presentes métodos se pueden llevar a cabo en células que se proporcionen en cultivo (in vitro), o en células en un animal entero (in vivo). En otra modalidad, el presente método puede ser para tratar las células epiteliales que tengan un fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli. Por ejemplo, el presente método se puede emplear para el tratamiento o la prevención de carcinoma de células básales u otros trastornos relacionados con la senda de Hedgehog. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I puede inhibir la activación de una senda de Hedgehog mediante el enlace con proteínas Smoothened o corriente abajo. En ciertas modalidades, un antagonista objeto puede inhibir la activación de una senda de Hedgehog mediante el enlace con un Patched. En otra modalidad preferida, el presente método se puede emplear como parte de un régimen de tratamiento para meduloblastomas malignos y otros tumores neuroectodérmicos malignos primarios del sistema nervioso central. En otro aspecto, la presente invención proporciona preparaciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, un modulador de la señalización de Hedgehog, tal como un compuesto de la Fórmula I, un agonista de Ptc, un antagonista de Smoothened, o un antagonista de la proteína de la senda de Hedgehog corriente abajo, tal como se describe en la presente, formulado en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferación u otras consecuencias biológicas de la pérdida de función de Ptc, la ganancia de función de Hedgehog, la ganancia de función de Smoothened, o la ganancia de función de Gli. Los presentes tratamientos que utilizan un compuesto de la Fórmula I, los agonistas de Patched, los antagonistas de Smoothened, o los antagonistas de proteína de la senda de Hedgehog corriente abajo, pueden ser efectivos tanto para sujetos humanos como animales. Los sujetos animales a los que es aplicable la presente invención se extienden tanto a animales domésticos como al ganado, o al que se cría como mascota o para propósitos comerciales. Los ejemplos son perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, y cabras. Farmacología v Utilidad La presente invención pone a disposición métodos y compuestos para inhibir la activación de la senda de señalización de Hedgehog, por ejemplo para inhibir los estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog, ganancia de función de Smoothened, o ganancia de función de Gli, los cuales comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad suficiente para agonizar una actividad de Ptc normal, antagonizar una actividad de Hedgehog normal, antagonizar una actividad de Smoothened, o antagonizar una actividad de Gli, por ejemplo para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.
Los miembros de señalización de Hedgehog median muchos procesos de formación de patrones de rango corto y largo durante el desarrollo de los vertebrados. La formación de patrones es la actividad mediante la cual las células embrionarias forman arreglos espaciales ordenados de tejidos diferenciados. La complejidad física de los organismos superiores se presenta durante la embriogénesis a través del interjuego del linaje intrínseco de la célula y la señalización extrínseca de la célula. Son esenciales las interacciones inductivas para la formación de los patrones embrionarios en el desarrollo de los vertebrados desde el establecimiento más temprano del plan corporal, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, y ante la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación de los tejidos. Los efectos de las interacciones celulares de desarrollo son variados: las células que responden se desvían desde una ruta de diferenciación celular hasta otra mediante la inducción de las células que difieran tanto del estado no inducido como inducido de las células que responden (inducciones). Algunas veces, las células inducen a sus vecinas a diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos, una célula inhibe a sus vecinas de la diferenciación como ella misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser en secuencia, de tal manera que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Más aún, se presentan interacciones inductivas no solamente en los embriones, sino también en las células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener los patrones morfogenéticos, así como para inducir la diferenciación. La familia de genes Hedgehog de los vertebrados incluye a tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como los Hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh), e Indian (Ihh), todos los cuales codifican las proteínas secretadas. Estas diferentes proteínas Hedgehog consisten en un péptido de señal, una región N-terminal altamente conservada, y un dominio C-terminal más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la disociación auto-proteolítica de la proteína precursora de Hh procede a través de un intermediario de tioéster interno que subsecuentemente se disocia en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que llegue a enlazarse covaientemente con el extremo C-terminal del péptido-N, atándolo a la superficie celular. Las implicaciones biológicas son profundas. Como un resultado de esta atadura, se genera una alta concentración local del péptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Es este péptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de rango corto y largo. Una senda de señalización de Hedgehog inactiva es en donde el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una proteína de siete transmembranas. Se impide que el factor de transcripción Gli, un componente corriente abajo de la señalización de Hh, entre al núcleo a través de las interacciones con las proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused y Supressor de Fused (Sufu). Como una consecuencia, se reprime la activación de la transcripción de los genes objetivos Hedgehog. La activación de la senda se inicia a través del enlace de cualquiera de los tres ligandos de mamífero (Dhh, Shh, ó Ihh) con Ptc. El enlace del ligando da como resultado la reversión de la represión de Smo, activando de esta manera una cascada que conduce a la translocalización de la forma activa del factor de transcripción Gli hasta el núcleo. El Gli nuclear activa la expresión del gen objetivo, incluyendo Ptc y Gli mismos. Los mayores niveles de señalización de Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer, y se requieren para la sobrevivencia del tumor. Estos cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata ("Hedgehog signaling in prostate regeneration, neoplasia and metástasis", Karhadkar S. S., Bova G. S., Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs J. T., Berman D. M., Beachy P. A., Nature. 7 de octubre de 2004; 431 (7009):707-12; "Inhibition of prostate cáncer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sánchez P, Hernández A. M., Stecca B, Kahler A. J., DeGueme A. M., Barrett A, Beyna M, Datta . W., Datta S., Ruiz i Altaba A., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 24 de agosto de 2004; 101(34):12561-6), cáncer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cáncer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cáncer Res. 1 de septiembre de 2004; 64(17):6071 -4), meduloblastoma ("Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman D. M., Karhadkar S. S., Hallahan A. R., Pritchard J. I., Eberhart C. G., Watkins D. N., Chen J. K., Cooper M. K., Taipale J, Olson J. M., Beachy P. A., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586):1559-61), carcinoma de células básales ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams J. A., Guicherit O. M., Zaharian B. I., Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter J. A., Rubin L. L., Wang F. Y., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA. 15 de abril de 2003; 100(8):4616-21 ; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh S. M., Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas J. M., Lam C. W, Hynes , Goddard A, Rosenthal A, Epstein E. H. Jr., de Sauvage F. J., Nature. 1 de enero de 1998; 391 (6662):90-2), cáncer pancreático ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cáncer tumorigenesis", Thayer S. P., di Magliano M. P., Heiser P. W., Nielsen C. ., Roberts D. J., Lauwers G. Y., Qi Y. P., Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw A. L., Hebrok M., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):851 -6; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman D. M., Karhadkar S. S., Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith M. R., Briggs K, Parker A. R., Shimada Y, Eshleman J. R., Watkins D. N., Beachy P. A., Nature. 23 de octubre de 2003; 425(6960):846-51 ), y cáncer pulmonar de células pequeñas ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cáncer", Watkins D . N , Berm an D . M . , B urkholder S . G . , Wa ng B , Beachy P . A. , Baylin S . B . , Nature. 20 de marzo de 2003; 422(6929):31 3-7) . De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva ("Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración , de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. Administración v Composiciones Farmacéuticas : En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas mediante cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. U na cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente, dependiendo de la severidad de la enfermedad , de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente con dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal . Una dosificación diaria indicada en el mam ífero superior, por ejemplo en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional mediante métodos de mezcla, granulación, o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil- celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) adsorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche comprendiendo un miembro de respaldo, un depósito conteniendo al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto en la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para administración tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, de preferencia son soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles, bien conocidos en este campo. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos con las sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias u otros agentes terapéuticos anti-tumorales. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, el cual comprende: a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada", o similares, como se utilizan en la presente, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en donde los agentes no necesariamente se administren por la misma vía de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye las combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de tres o más ingredientes activos. Procesos para Elaborar los Compuestos de la invención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, con el fin de evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T. W. Greene y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I: Esquema de Reacción I 2 2' 3 i en donde Y,, Y2, R1f R2, 3, R4, R5, Re, R7, Re, y R9 son como se definen para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Un compuesto de la Fórmula I se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula 2 (ó 2') con un compuesto de la Fórmula 3 en la presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dicloro-metano, ?,?-dimetil-formamida, o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C. La reacción puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para terminarse. Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la Fórmula I se pueden encontrar en los Ejemplos que se encuentran más adelante. Procesos Adicionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una manera alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando las sales de los materiales de partida o de los intermediarios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante su tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante su tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los compuestos de la invención en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante su tratamiento con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar), de 0°C a 80°C. Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos ordinarios en la materia (por ejemplo, para los detalles adicionales, ver Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, se pueden preparar los pro-fármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, carbano-clorhidato de 1,1-aciloxi-alquilo, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares). Se pueden hacer derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3° Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar o formar durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano, o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separar los diaestereómeros, y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos divalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o de preferencia mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de sus mezclas racémicas en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En resumen, los compuestos de la Fórmula I se pueden hacer mediante un proceso que involucra: (a) aquéllos del Esquema de Reacción I; y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma que no sea de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención en un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos que se encuentran posteriormente en la presente.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores sola mente son representativas de los métodos pa ra la prepa ración de los compuestos de la presente invención , y que se pueden em plear sim ilarmente otros métodos bien conocidos .
Ejem plos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero no se limita, mediante el siguiente Ejemplo que ilustra la preparación de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con la invención .
Ejemplo 1 r4-(morfolin-4-sulfonil)-fenin-amida del ácido 4'-ciano-4-metil- bifenil-3-carboxílico Paso l : A una solución del ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (10.0 gramos, 38.2 milimoles) en metanol (70 mililitros) , se le agrega ácido sulfúrico concentrado (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 48 horas, se enfría a temperatura ambiente, y luego se concentra. Después de eso, se agregan acetato de etilo (100 mililitros), y una solución acuosa de NaHC03 (saturada, 100 mililitros) al residuo. La capa orgánica se separa y se lava nuevamente con una solución acuosa de NaHC03 (saturada, 100 mililitros). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra, para proporcionar el metil-éster del ácido 3-yodo-4-metil-benzoico 1. Éste se utiliza sin mayor purificación en el siguiente paso. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8.31 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.85 (s, 3 H), 3.35 (s, 3H); LC- S m/z: 277.0 (M + 1). Paso 2: A un matraz de fondo redondo que contiene el metil-éster del ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (1.38 gramos, 5.00 milimoles), ácido 4-ciano-fenil-borónico (1.10 gramos, 7.48 milimoles), acetato de paladio (168 miligramos, 0.748 milimoles), 2-(diciclo-hexil-fosfino)-bifenilo (0.526 gramos, 1.50 milimoles), y fluoruro de potasio (0.870 gramos, 15.0 milimoles), se le agrega 1,4-dioxano anhidro (15 mililitros). El matraz se purga con argón y se sella. La mezcla se agita a 130°C durante 18 horas, se enfría a temperatura ambiente, y luego se agregan agua (20 mililitros) y acetato de etilo (20 mililitros). El sólido se remueve mediante filtración al vacío. El filtrado se extrae con EtOAc (20 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con HCI acuoso (al 5 por ciento, 20 mililitros), y NaHC03 saturado (20 mililitros). Se secan sobre MgS04, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano, gradiente), para dar el metil-éster del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2: LC-MS m/z: 252.1 (M + 1). Paso 3: A una solución del metil-éster del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2 (2.56 gramos, 10.3 milimoles) en 1,4-dioxano-H20 (mezcla de 1:1, 20 mililitros), se le agrega NaOH (1.22 gramos, 30.2 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. A esta mezcla se le agrega HCI acuoso (1N, 36 mililitros), y luego se extrae con acetato de etilo (140 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas se combinan, y se secan sobre Na2S04 anhidro. Se remueve el solvente. El sólido obtenido se lava con una pequeña cantidad de acetonitrilo, y se seca al aire, para dar el ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3: 1H RMN (DMSO-d6) d 7.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J, = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.29 (s, 3 H); LC-MS m/z 238.1 (M + 1). Paso 4: A una suspensión del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3 (40 miligramos, 0.17 milimoles) en cloruro de metileno anhidro (5 mililitros), se le agregan 2 gotas de dimetil-formamida. Luego se agrega cloruro de oxalilo (32 miligramos, 22 microlitros, 0.25 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se hace transparente. Después de eso, se concentra, se vuelve a disolver en cloruro de metileno anhidro (3 mililitros), y se agrega a una solución de 4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil- amina (61 miligramos, 0.25 milimoles) y trietil-amina (34 miligramos, 47 microlitros, 0.33 milimoles) en cloruro de metileno (2 mililitros). La mezcla se agita durante 2 horas, se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación dirigida a la masa (columna C18, eluida con CH3CN-H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para dar la [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico: 1H RMN (DMSO-d6) d 10.64 (s, 1 H), 8.07(d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.43 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.63 (m, 4 H), 2.84 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H); LC-MS m/z: 462.1 (M + 1). Ejemplo 2 re-(2.6-dimet»l-morfolin-4-il)-piridin-3-in-amida del ácido 4'-ciano- 8 Ejemplo 2 Paso 1: A una solución de la 2-cloro-5-nitro-piridina 4 (2.38 gramos, 15 milimoles), y c/s-2,6-dimetil-morfolina (1.73 gramos, 15 m ilimoles) , se le agrega K2C03 (4.14 gramos, 30 milimoles). La mezcla se calienta a 50°C durante la noche. Después de la concentración , el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra , para dar el producto crudo 6 como un sólido amarillo. El producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación . LC-MS m/z: 238.1 (M + 1 ). Paso 2: El material crudo 6 anterior se hidrogena en la presencia de Pd-C (0.2 gramos) en MeOH (1 00 mililitros) bajo hidrógeno durante 1 0 horas. La suspensión se filtra a través de Celite, y el filtrado se concentra , para dar el producto crudo 7 como un aceite color café oscuro, el cual se utiliza directamente en el siguiente paso sin mayor purificación . LC-MS m/z: 208.1 (M + 1 ) . Paso 3: A una solución del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico ( 1 08 milig ramos, 0.5 milimoles), 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il-amina 7 (1 04 miligramos, 0.5 milimoles), y HATU (1 90 miligramos, 0.5 milimoles) en dimetil-formamida seca (5 mililitros), se le agrega trietil-amina (1 39 microlitros, 1 .0 milimoles) por goteo. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se seca y se concentra para dar el producto crudo. El compuesto final se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, utilizando EtOAc al 50 por ciento en hexano como eluyente, para dar el 8 como un sólido blanco. LC-MS m/z: 404.1 (M + 1 ) .
Paso 4: Una mezcla del ácido 4-ciano-fenil-borónico ( 1 8 miligramos, 0.1 2 milimoles) , 3-bromo-N-[6-(2 ,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4-metil-benzamida 8 (40 miligramos, 0.1 milimoles) , Pd(PPh3)4 (1 1 miligramos, 0.01 milimoles), y Na2C03 (42 miligramos, 0.4 milimoles) en un sistema de solventes combinados de tolueno (0.2 mililitros) y agua (0.2 mililitros) y etanol (0.05 mililitros) , se calienta a 140°C bajo irradiación por microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se concentra, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación dirigida a la masa (columna C 18, eluida con CH3CN-H20 conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento), para dar la [6-(2 ,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico. LC-MS m/z: 427.2 (M + 1 ). Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la Fórmula I , como se identifican en la Tabla 1 .
Tabla 1 Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Compuesto Datos Estructura Número Físicos MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Compuesto uaios Número Estructura Físicos S (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) LC-MS m/z Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número S (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) (M+1).
Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) LC-MS m/z Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Físicos S (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número S (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (miz) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) ?? - ? Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) _ . Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) ~ Datos Compuesto .. . Estructura Físicos Numero MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) - . Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) _ 4 Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) LC-MS m/z 138 431.1 (M+1) /~ 5 Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (miz) Compuesto Datos Número Estructura Físicos MS (miz) 145 Datos Compuesto Estructura Físicos Número MS (m/z) LC-MS m/z 562.2 (M+1) ~ _. Datos Compuesto Estructura Físicos Numero MS (m/z) Los com puestos de la presente invención se ensaya n para evalua r su capacidad para inhibir la senda de señalización de Hedgehog . Ensayo de Reportero Gl i-Luc para la Inhibición de la Senda de Hh Las células de ratón TM3 (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) se cultivan en un medio de DMEM/F12 (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero de caballo inactivado por calor al 5 por ciento y suero bovino fetal al 2.5 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mililitro de penicilina, y 50 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C, con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células TM3 se transfectan con el plásmido reportero pTA-8xGli-Luc. Se seleccionó un clon establemente transfectado denominado como TMHh-12. El clon TMHh-12 mostró una buena respuesta al estímulo de Shh-N. Con el fin de evaluar las IC50s de los antagonistas, se aplicaron 8,000 células TMHh-12 en cada pozo de placas de 384 pozos con medio de DMEM/F12 al 50 por ciento complementado con suero bovino fetal al 2 por ciento. Después de 12 horas, se activa la senda de Hh mediante la adición de la proteína Shh de ratón recombinante (expresada en E. coli, 8 microgramos/mililitro), o mediante la adición de agonistas de Smo. Se agregan los compuestos de prueba a las placas en diferentes concentraciones. Después de 48 horas, se ensayan las actividades de luciferasa de luciérnaga con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright-GloMR (Promega, Madison, Wl). La IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia por el 50 por ciento. Se evalúa la toxicidad de estos compuestos en las células TM3 utilizando los ensayos CelITiter Glo, o mediante la línea celular TM3-Luc (una célula TM3 establemente transfectada con un vector de expresión de luciferasa constitutivo).
Los com puestos de la Fórm ula I de preferencia tienen una EC50 menor a 500 nM , más preferiblemente menor a 200 nM . Ensayo de Citotoxicidad Se lleva a cabo un ensayo de citotoxicidad para comparar los efectos de un compuesto de la invención sobre las células de meduloblastoma (células Daoy), las células de carcinoma de células básales (células TE354.T) , y las células de control (fibroblastos humanos normales) , de acuerdo con el siguiente procedimiento: Las células Daoy (línea celular de meduloblastoma)se adquieren en la ATCC, y se cultivan en un medio esencial m ínimo (Eagle) con L-glutamina 2 mM , y BSS de Earle ajustado para contener 1 .5 gramos/litro de bicarbonato de sodio, aminoácidos no esenciales 0.1 mM , y piruvato de sodio 1 .0 mM , y suero bovino fetal al 1 0 por ciento, a 37°C, con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células TE354.T (de ATCC) se cultivan en un medio de Eagle modificado por Dulbecco, con L-glutamina 4 mM , y suero bovino fetal al 1 0 por ciento. Las células de fibroblastos dérmicos humanos normales (Clonetics) se cultivan en un Medio de Crecimiento de Fibroblastos (Clonetics) . Cada una de las líneas celulares anteriores se siembra independientemente en placas de 96 pozos, y se cultiva hasta una densidad de 5,000 a 10,000 células/pozo. Se agrega un compuesto de la invención , en diferentes concentraciones, a los cultivos celulares . Después de 2 d ías, se evalúa la viabilidad celu lar con el Kit de E nsayo de Viabilidad Celular Lum iniscente Cell Titer-G lo (Promega), siguiendo el protocolo del fabricante . La viabilidad celular se m ide directamente mediante señalización lum inescente, y las EC50s se miden cuando se inhibe la señal por el 50 por ciento. Los compuestos de la Fórmula I de preferencia tienen una EC50 menor a 500 nM , más preferiblemente menor a 200 n M . Se entiende q ue los Ejemplos y las modalidades descritas en la presente son solamente para propósitos ilustrativos, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de las mismas para las personas expertas en la técnica, y se van a incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud , y dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes , y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I: en donde: Yi e Y2 se seleccionan independientemente a partir de N y CRi0; en donde Río se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y -OXNR10aRiob; en donde R10a y Riob se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R^ se selecciona a partir de ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, dimetil-amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfanilo, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y 5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y dimetil-amino; R3 y 4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; o R1 y R2, ó R1 y R5l junto con el fenilo con el que están ambos unidos, forman heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; con la condición de que R6 y R7 no son ambos hidrógeno; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno; R9 se selecciona a partir de -S(0)2R , -C(0)R , -NR12aRi2b y -R,,; en donde R(1 se selecciona a partir de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo; Ri2a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de alquilo de 1 a 6 átom os de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitu ido por h idroxilo ; en donde el arilo, heteroarilo , cicloalq uilo, y hetero-cicloalquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, hetero-arilo de 5 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 2 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; en donde el sustituyente de aril-alquilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, y metil-piperazinilo; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, e isómeros del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: Y i e Y2 se seleccionan a partir de N y CR i 0; en donde R í o se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, flúor, cloro, bromo, dimetil-amino-etoxilo, y trifluoro-metilo; R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, cloro, flúor, bromo, trifluoro-metilo, y metoxilo; con la condición de R6 y R7 no son ambos hidrógeno; y R8 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, y trifluoro-metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde: R^ se selecciona a partir de ciano, cloro, flúor, metilo, etilo, butilo terciario, propilo, isobutilo, isopropilo, isopropiloxilo, butoxilo, metoxilo, dimetil-amino, etoxilo, metil-sulfanilo, fenilo, trifluoro-metilo, trifluoro-metoxilo, y piperazinilo, opcionalmente sustituidos con hasta 2 radicales de metilo; R2 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, metilo, trifluoro-metilo, isopropiloxilo, metoxilo, etoxilo, trifluoro-metoxilo, y dimetil-amino; y R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, cloro, metilo, metoxilo, y ciano; ó R1 y R2, ó R1 y R5, junto con el fenilo con el que están ambos unidos, forman quinoxalinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R9 se selecciona a partir de -S(0)2R , -OR , -C(0)R , -NR12aRi2b y -R ', en donde R se selecciona a partir de tiomorfolino, sulfono-morfolino, sulfano-morfolino, morfolino, ciclohexilo, fenilo, azepan-1-ilo, 2-oxopiperazin-1 -ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1 -ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo, y 1 ,4-diazepan-1-ilo; R12a y Ri2b se seleccionan independientemente a partir de isobutilo e hidroxi-etilo; en donde este tiomorfolino, sulfono-morfolino, sulfano- morfolino, morfolino, ciclohexilo , fenilo, azepan-1 -ilo , 2-oxopiperazin-1 -ilo , 1 ,4-oxazepa n-4-ilo , piperidin- 1 -ilo , tetrahidro-2 H-piran-4-Mo, piperid in-3-ilo , piperazinilo , pirrolidin ilo, ó 1 ,4-diazepa n-1 -ilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metilo, etilo, metoxilo, bencilo, tienil-metilo, piridinil-metilo, benzo-[d]-[1 ,3]-dioxol-6-ilo, y 2,3-dihidro-benzo-[b]-[1 ,4]-dioxin-7-ilo; en donde el sustituyente de fenilo o bencilo de R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, metil-piperazin ilo, metilo, trifluoro-metoxilo, cloro, flúor, y trifluoro-metilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, seleccionado a partir de N-(6-((2R,6S)-2 ,6-dimetil-morfolino)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, [4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2 ,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifen il-3-carboxílico, (6-morfolin-4- il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-dimetil-amino-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-cloro-4'-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-pi ridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-metil-sulfanil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-[1 ,1 ';4',1 "]-terfenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 2',4'-dicloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)- amida del ácido 2'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 3',4'-dicloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-6-metil-4'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-etil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-terbutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-propil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isobutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isopropil-6-metil-bifenil-3-carboxírico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,2',6'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6,2',3'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3',5'-bis-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-etoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 2',6'-dimetoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-4'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 6-metil-3'-trifluoro-metoxi-bifenil-3- carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4' (2-dimetil-amino-etoxi)-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-dimetil-amino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-fluoro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-fluoro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2'-fluoro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, 4-metil-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-quinoxalin-6-il-benzamida, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(4-metil-piperazin-1 -il)-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 3'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1 ,4]-oxazepan-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4 il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']-bipiridinil-5'-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-m eti l-pipe razi n- 1 -il) piridin-3-il]-am¡da del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6 metil-bifenil-3-carboxílico, (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-b¡fenil-3-carboxíl¡co, (3-bromo-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-ciclohexil-fenil)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, bifenil-4-il-amida del ácido 4-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4'-metoxi-bifenil-4-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(4-bencil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(pirrolidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-6-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-2-metoxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-fluoro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-isopropoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-butoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 3'-cloro-4'-metoxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1 -il-piridin-3-il)-amida del ácido 4'-metoxi-6,3'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-fluoro-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 6-bromo-4'-ciano- bifenil-3-carboxílico , [6-(4-bencil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-pi rid i ?-3-i I]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-tiofen-3-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico , [6-(2 ,4-dimetil-m orfolin-4-il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2 ,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-metoxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico , [6-(2 ,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 2-m etil-4'-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico > [6-(2 ,6-dim etil-m orfolin-4-¡l)-piridin-3-il]-am ida del ácido 2-metil-4'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -il-sulfonil)-fenil]-am ida del ácido 4'-ciano-2-fluoro-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1 -il-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 4'-ciano-6-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-il-metil-[ 1 ,4]-diazepan-1 -il)-pirid in-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-pi ridin-3-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-meti l-bife n il-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-dimetoxi-bencil)-[ 1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-etoxi-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-{4-[2-(4-metil-piperazin- 1 -il)-bencil]-[1 ,4]-diazepan-1 -il}-piridin-3-il)-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-ca rboxílico, {6-[4-(4-metoxi-2 ,3-dimetil-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-pirid in-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico , {6-[4-(2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il-metil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'- cia ??-6-meti l-bife n¡l-3-carboxíl ico, [6-(4-piridin-2-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzo-[1 ,3]-dioxol-4-il-metil-[1 ,4]-diazepan-1 -il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluoro-metoxi-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-dimetil-amino-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-5-trifluoro-metil-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-meti l-bife nil-3-carboxí Neo, {6-[4-(2, 3-diflu oro-be ncil)-[1 ,4]-diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifen¡l-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-4-fluoro-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-difluoro-bencil)-[1 ,4]-diazepan-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidin-1-sulfonil)-fenil]-amida del ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-trifluoro-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-cloro-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 4'-ciano-6-etil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluoro-metoxi-bencil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-meti l-bife n i l-3-carboxílico, {6-[4-(3-cloro-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-amida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6- [4-(4-isobutil-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico , {6-[4-(4-terbutil-bencil)-piperazin-1 -il]-pi ridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, {6-[4-(7-metoxi-benzo-[1 , 3]-dioxol-5-il-metil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-bencil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-difluoro-metoxi-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-ciano-bencil)-piperazin-1 -il]-piridi n-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-quinolin-5-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-pi ridin-2-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-a m ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico , {6-[4-(4-im idazol-1 -il-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico , {6-[4-(3-ciano-bencil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-isoquinolin-5-il-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-am ida del ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico, (R)-2-metil-N-(6-(2-metil-morfolino)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxam ida , 4'-ciano-2-metil-N-(6-sulfonil-morfolino-piridin-3-il)-bifenil-3-carboxamida , (S)-4'-ciano-2-metil-N-(6-(2-metil-morfolino)-piridin-3-il)-bifenil-3-ca rboxam ida , (R)-6-cloro-N-(6-(2-metil-morfoli no)-pi rid in- 3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida> 4'-ciano-2-metil-N-(6-sulfinil-morfolino-piridin-3-il)-bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(6-(di-isobutil-amino)-piridin-3-il)-2-metil-bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metil)-bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, N-(2-(bis(2-hidroxi-etil)-amino)-pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, N-(5-cloro-6-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, N-(6-(4-etil-piperazin-1 -carbonil)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2-oxopiperazin-1 -il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(1-(piridin-4-ilmetil)-piperidin-4-il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2-oxo-4-(piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(1 -(piridin-4-ilmetil)-piperidin-3-il)-piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenM-3-carboxamida, N-(6-(1 -etil-piperidin-3-il)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metox'i)-bifenil-3-carboxamida, y N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolino)-piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-bifenil-3-carboxamida.
6. Un método para inhibir la senda de Hedgehog en una célu la , el cual com prende poner en contacto la célula con u n com puesto de la reivindicación 1 .
7. El método de la reivindicación 6 , en donde la célula tiene u n fenotipo de pérdida de función de Ptc, ganancia de función de Hedgehog , ganancia de fu nción de Smoothened , o ga nancia de función de Gli.
8. El método de la reivindicación 7 , en donde la célula se pone en contacto con el antagonista de Hedgehog in vivo ó in vitro.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto se administra a un animal como parte de una aplicación terapéutica. 1 0. El método de la reivindicación 9, en donde la aplicación terapéutica se selecciona a partir de cáncer pancreático, cáncer de próstata , meduloblastoma, carcinoma de células básales, y cáncer pulmonar de células pequeñas. 1 1 . Un método para inhibir la proliferación indeseada de una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con u n compuesto de la reivindicación 1 . 12. El método de la reivindicación 1 1 , en donde la célula se selecciona a partir de cáncer pancreático, cáncer de próstata, meduloblastoma, carcinoma de células básales, y cáncer pulmonar de células pequeñas.
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