CN102159570B - N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的盐 - Google Patents

N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的盐 Download PDF

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Abstract

N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的盐得到制备和表征。

Description

N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的盐
发明背景 
发明领域
本发明涉及N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的盐，以及包含其的药物组合物和使用其的治疗方法。 
相关背景技术 
化合物N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺具有如WO 2007/131201中所描述的下式(I)的结构： 
Figure BDA0000050675120000011
本化合物具有有价值的药理学性质；因此，它可用于例如hedgehog信号通路活性的调控，用于对调控hedgehog信号通路活性有应答的疾病的治疗。WO 2007/131201未公开N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的任何具体的盐或盐的水合物或溶剂合物。 
已发现本发明的盐形式显示出除了盐可能具有高通透性和高生物利用度以外的良好的物理化学性质。 
发明概述 
本发明涉及N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的盐。本发明优选的实施方案涉及N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的盐酸盐、二磷酸盐和硫酸盐。 
本发明进一步涉及包含以下的药物组合物： 
(a)治疗有效量的N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的本发明的盐；和 
(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、基质或赋形剂。 
本发明还涉及应答于调控hedgehog信号通路活性的疾病的治疗方法，其包括给需要这种治疗的个体施用治疗有效量的N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺本发明的盐的步骤。 
附图简述 
图1显示了N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺二磷酸盐的x-射线粉末衍射图谱。 
图2显示了N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺单硫酸盐的x-射线粉末衍射图谱。 
图3显示了N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺单盐酸盐的x-射线粉末衍射图谱。 
发明详述 
如本文所用，“盐”是指通过有机酸或有机碱药物与如本文所用的药学上可接受的无机酸碱或有机酸碱反应制备的化合物。“盐”包括根据本发明 制备的盐的水合物和溶剂合物。可作示范的药学上可接受的无机酸碱或有机酸碱被列举在Handbook of Pharmaceutical Salts(药物盐手册)，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑)的表1-8中，VHCA，Zurich 2002，第334-345页。具体地，盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和苯磺酸盐。如本文所用，“多晶型物”(polymorph)是指独特的“结晶变体”(crystal modification)或“多晶形式”(polymorphic form)或“结晶形式”(crystalline form)，其在x-射线粉末衍射图谱、物理化学和/或药动学性质及热力学稳定性方面彼此有所不同。 
本发明的实施方案涉及N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的盐。在优选的实施方案中，所述盐选自N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的单盐酸盐、二磷酸盐和单硫酸盐。本发明特别优选的实施方案是N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的二磷酸盐和单硫酸盐。 
本发明可用于治疗包括膀胱(包括加速和转移性膀胱癌)、乳腺、结肠(包括结直肠癌)、肾、肝、肺(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰腺(包括外分泌和内分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺、和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌症；中枢和周围神经系统肿瘤包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤和神经鞘瘤；间质来源的肿瘤包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；及其他肿瘤包括黑素瘤、梅克尔细胞癌、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎瘤。本发明还可用于治疗肥大细胞增多症、生殖细胞瘤、小儿肉瘤和其他癌症。 
本发明还用于抑制淋巴系造血肿瘤的生长和增殖，例如白血病，其包括急性淋巴性白血病(ALL)、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；和髓系造血肿瘤包括急性和慢性髓系白血病(CML)、骨髓增生异常综合征、髓样白血病和早幼粒细胞白血病。 
实施例1 
二磷酸盐的制备 
在氮气下，向250mL三颈反应瓶中加入7.0g(0.0144摩尔)的2-甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺游离碱和乙腈(178.5mL，HPLC级)。氮气下在20分钟时间里加热至58℃，以得到澄明的溶液。在18分钟时间里向反应溶液中加入3.403g在水中的85％磷酸(2当量)。在磷酸加入的5分钟内，N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺二磷酸盐沉淀出来。搅拌白色浆状物，并在100分钟时间里冷却至室温。然后将浆状物在5分钟时间里冷却至0±5℃，并搅拌1小时。将混合物抽吸过滤，固体用乙腈洗涤(3×9.4mL)。药物在50℃真空下干燥16小时得到9.63g的磷酸盐(收率：98％)。 
实施例2 
单硫酸盐的制备 
在氮气下，向100mL三颈反应瓶中加入3.0g(6.18毫摩尔)的N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺游离碱和乙腈(35mL，HPLC级)。混悬液在氮气下在30分钟时间里加热至50℃，得到澄明的溶液。在10分钟时间里向混合物中加入1.5mL的6M硫酸(1.5当量)。混合物在50℃下搅拌3小时并使其在25分钟时间里冷却至25℃。在5分钟内有固体出现。浆状物在25℃下搅拌16小时。将混合物抽吸过滤，固体用乙腈(10mL)洗涤。药物在55℃真空下干燥16小时得到3.0g硫酸盐(收率：83％)。 
实施例3 
单盐酸盐的制备 
在氮气下，向100mL三颈反应瓶中加入3.0g(6.18毫摩尔)的N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺游离碱和丙酮(25mL，HPLC级)。混悬液在25℃氮气下搅拌30分钟，得到澄明的溶液。在10分钟时间里向混合物中加入1.5mL的6M盐酸(1.5当量)。在5分钟内有固体出现。浆状物在25℃下搅拌16小时。将混合物抽吸过滤，固体用丙酮(10mL)洗涤。药物在55℃真空下干燥16小时得到3.0g盐酸盐(收率：93％)。 
实施例4 
表1显示了以降解产物测定(或含量测定)与外观颜色衡量的稳定性。DP通过HPLC进行分析(方法见表3)。它们以面积-％产物进行计算。以质量％表示的混合物组成如下。混合物1：乳糖200目/改性玉米淀粉1500LM/微粉硅胶Aerosil 200/硬脂酸镁78.5∶20∶0.5∶1(m/m/m/m)。混合物2：甘露醇/微晶纤维素Avicel PH 102/氢化蓖麻油Cutina HR(57∶38∶5)(m/m/m)。 
表1 
Figure BDA0000050675120000051
Figure BDA0000050675120000071
＊在XRPD图谱中，当与未应变的二磷酸盐比较时有新的峰。 
＊＊XRPD图谱与磷酸盐相似，但有一个额外的峰。 
↓混悬液      ＊  应变试验后溶液澄清 
-未进行试验    A  颜色无变化 
B  略有变色    C  中度变色 
D  强烈变色 
实施例5 
下表2显示出化学和物理化学特性。 
表2 
Figure BDA0000050675120000072
Figure BDA0000050675120000081
＊由于低溶解度，试图测定特性溶出速率未成功。 
实施例6 
下表3显示了形态学性质。 
表3 
Figure BDA0000050675120000101
N-无变化，Y-有变化 
实施例7 
以混悬液形式、剂量从10至10mpk增加10倍给予N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺二磷酸盐的大鼠TK数据显示，暴露增加3.1倍。个体间暴露略有变化，特别是在高剂量下(100mpk)。见表4。 
表4 
Figure BDA0000050675120000111
实施例8 
N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的游离碱形式与二磷酸盐形式的混悬液制剂分别以3mpk和2.1mpk给予大鼠。发现二磷酸盐与游离碱相比暴露有较大的增加(16倍增加)，见表5。 
表5 
实施例9 
实施例4-5中使用的方法学、仪器与标准品细节 
1pH值 
pH是通过转移约10mg的N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺盐至20mL小瓶中，并加入10mL相应的缓冲液或水进行测定的。在测定pH时持续搅拌溶液。 
2近似溶解度的测定 
过量的盐在25±0.5℃下在溶剂中平衡1天。滤过浆状物，保留滤液用于HPLC溶解度测定。 
3吸湿性 
吸附/解吸等温线：仪器，表面测定系统DVS-1，在25±0.5℃的温度下。 
4多晶形行为 
在25±0.5℃下高速搅拌N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺盐的浆状物。滤过浆状物，并收集固体用于XRPD分析。 
5HPLC法 
色谱柱：Symmetry C18，3.5微米粒径，4.6×75mm(Waters) 
柱温：35度 
流速：1mL/min 
流动相：A＝0.1％TFA在水中，B＝乙腈 
梯度表显示于下表6中： 
表6 
Figure BDA0000050675120000121
用于HPLC分析的稳定性样品的制备： 
对于pH1缓冲液中的磷酸盐，加入乙腈以便将0.2％浆状物稀释为0.1％澄明的溶液。对于其他缓冲液中的磷酸盐，加入四氢呋喃以便将0.2％浆状物稀释为0.1％澄明的溶液。对于在水中的盐，加入乙腈以便将0.2％浆状物稀释为0.1％澄明的溶液。对于甲醇中的盐，加入乙腈或乙腈/水(50∶50，v/v)，即相应的溶剂或溶剂混合物以便将0.2％浆状物稀释为0.1％澄明的溶液。对于在0.5％CMC、HPMC纤维素40000.5％、或吐温800.8％中的盐，加水以便将2％的浆状物稀释为0.1％澄明溶液，并使溶液达到四氢呋喃/水50∶50(v/v)。对于散装稳定性样品(包括在赋形剂混合物中的样品)，加入乙腈/水(80∶20，v/v)以便制备0.1％澄明溶液。 
实施例10 
N-[6-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的硫酸盐和二磷酸盐(下表7中的化合物A)以1mg/mL在0.5％甲基纤维素/0.5％吐温80中的混悬液形式，以10mL/kg的给药体积给予Wistar大鼠。发现二磷酸盐的AUC(0-24hours)ng＊hr/mL当与硫酸盐相比是其1.6倍。结果示于表7中。 
表7 
Figure BDA0000050675120000131
如表7中所示，硫酸盐的平均tmax(2.3小时)与二磷酸盐(6.7小时)相比更短。磷酸盐的平均Cmax/剂量为303，硫酸盐为244。磷酸盐的平均AUC/剂量为4850，硫酸盐为3030。总体上，硫酸盐显示出比二磷酸盐更低的体内暴露(约低40％)。 
虽然本发明已以其具体实施方案作为参考进行了以上描述，显然仍可进行许多变化、修饰与变更，而不偏离本文所公开的发明概念。因此，意欲包括全部这些落在所附权利要求书的精神与广义范围内的变化、修饰与变更。本文引用的全部专利申请、专利和其他出版物均整体加入作为参考。 

Claims (2)

1.N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的二磷酸盐。 
2.药物组合物，其包含： 
(a)治疗有效量的根据权利要求1的盐；和 
(b)至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。 
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