UA103049C2 - Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду - Google Patents
Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA103049C2 UA103049C2 UAA201103086A UAA201103086A UA103049C2 UA 103049 C2 UA103049 C2 UA 103049C2 UA A201103086 A UAA201103086 A UA A201103086A UA A201103086 A UAA201103086 A UA A201103086A UA 103049 C2 UA103049 C2 UA 103049C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dimethylmorpholin
- cis
- methyl
- trifluoromethoxy
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 9
- IYZIARNSXPGYSC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IYZIARNSXPGYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 11
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 11
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- -1 6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridin-3-yl Chemical group 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
У заявці описане одержання і наведені характеристики солей Ν-[6-(циc-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. EMBED ISISServer
Description
винаходу відноситься до дифосфату і моносульфату М-І6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-З-іл|-2- метил-4-(трифторметокси)|(1,1"-дифеніл|-З-карбоксаміду.
Цей винахід може бути використаний для лікування карциноми, включаючи карциному сечового міхура (включаючи прогресуючий і метастатичний рак сечового міхура), грудей, товстої кишки (включаючи, колоректальний рак), нирок, печінки, легенів (включаючи, дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів і аденокарциному легенів), яєчників, простати, яєчок, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, прямої кишки, гортані, підшлункової залози (включаючи екзокринну та ендокринну карциному підшлункової залози), стравоходу, шлунка, жовчного міхура, шиї, щитовидної залози і шкіри (включаючи, пласкоклітинну карциному), пухлин центральної та периферичної нервових систем, включаючи, астроцитому, нейробластому, гліому, бластому кісткового мозку і невриному; пухлин мезенхімального походження, включаючи фібросаркому, рабдоміосаркому і остеосаркому, та інших пухлин, включаючи меланому, карциному з клітин Меркеля, пігментну ксеродерму, кератоакантому, семіному, фолікулярний рак щитовидної залози і тератокарциному. Цей винахід може також бути використаний для лікування мастоцитозу, пухлин ембріональних клітин, дитячих сарком та інших видів раку.
Цей винахід також придатний для інгібування росту і проліферації гематобластозів лімфоїдного походження, таких як лейкемія, включаючи гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ), гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкінса, неходжкінську лімфому, волосяноклітинну лімфому, гістиоцитну лімфому та лімфому Беркітта; і гематобластозів мієлоїдного походження, включаючи гострий і хронічний мієлолейкоз (СМ), мієлодиспластичний синдром, мієлоїдну лейкемію і промієлоцитарний лейкоз.
Приклад 1
Одержання дифосфатної солі.
В 250 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 7,0 г (0,0144 моля) вільної основи (6- (цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|аміду 2-метил-4-трифторметоксидифеніл-З-карбонової кислоти і 178,5 мл ацетонітрилу, хроматографічної чистоти. Суспензію нагрівають до 582С в атмосфері азоту протягом 20 хв з одержанням прозорого розчину. Потім до реакційного розчину протягом 18 хв додають 3,405 г 8595 фосфорної кислоти у воді (2 екв.). Протягом 5 хв при додаванні фосфорної кислоти осаджується дифосфат М-І6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4-(трифторметокси)|1,1- дифеніл|-3-карбоксаміду. Білу суспензію перемішують і прохолоджують до кімнатної температури протягом 100 хв. Після цього суспензію прохолоджують до 0 ж 52С протягом 5 хв і перемішують 1 год. Потім суміш фільтрують на лійці Бюхнера і отриману тверду речовину промивають ацетонітрилом (3 х 9,4 мл).
Лікарська речовину сушать у вакуумі при 502С протягом 16 год. з одержанням 9,63 г фосфатної солі (вихід: 989).
Приклад 2
Одержання моносульфатної солі
В 100 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 3,0 г (6,18 ммоля) вільної основи М-І|6- (цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4-(трифторметокси)|(1,1-дифеніл|-З-карбоксаміду і 35 мл ацетонітрилу, хроматографічної чистоти. Суспензію нагрівають до 502С в атмосфері азоту протягом 30 хв з одержанням прозорого розчину. Потім до суміші протягом 10 хв додають 1,5 мл 6М сірчаної кислоти (1,5 екв). Після цього суміш перемішують при 502С протягом З год. і прохолоджують до 252С протягом 25 хв. Протягом 5 хв осаджується тверда речовина. Суспензію перемішують 16 год. при 2520. Після цього суміш фільтрують на лійці Бюхнера і твердий осад промивають 10 мол ацетонітрилу. Лікарську речовину сушать у вакуумі при 552С протягом 16 год. з одержанням 3,0 г сульфатної солі (вихід: 83905).
Приклад З
Одержання моногідрохлоридної солі
В 100 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 3,0 г (6,18 ммоля) вільної основи М-І|6- (цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4-(трифторметокси)|(1,1-дифеніл|-З-карбоксаміду і 25 мл ацетону, хроматографічної чистоти. Суспензію перемішують 25 хв при 252С в атмосфері азоту з одержанням прозорого розчину. Потім до суміші протягом 10 хв додають 1,5 мл 6М соляної кислоти (1,5 екв). Протягом 5 хв осаджується тверда речовина. Суспензію перемішують 16 год. при 2520. Після цього суміш фільтрують на лійці Бюхнера і тверду речовину промивають 10 мл ацетону. Лікарська речовину сушать у вакуумі при 552С протягом 16 год. з одержанням 3,0 г гідрохлоридної солі (вихід: 9395).
Приклад 4
У нижченаведеній таблиці 1 наведені показники стабільності, обмірювані за розпадом продуктів (або аналізу) і появою кольору. Розпад продуктів (ОР) аналізували методом ВЕРХ (див. таблицю 3). Він розраховувався як площа-95 продуктів. Композиції сумішей такі (у мас.бю ) - Суміш 1: лактоза 200 меш/модифікований кукурудзяний крохмаль 1500 |М/аеросил 200/стеарат магнію 78,5:20:0,5:1 (мас./мас./мас./мас.). Суміш 2: маніт/АмісеІ РНІО2/Сшіпа НЕ (57:38:5) (мас./мас./мабс.).
Таблиця 1 !
Умови дослідження ОР |СС| ОР | с | оР | С ре | | р | | р
Усухомувигляді | 7 1.02 |- | 042 | - | 030 | -
Таблиця 1
Умови дослідження
ОР |С-4| ОР | с | ОР | С. р | ЇЇ р | ЇЇ рр 0,2 95 розчини або суспензії, 2 тижні 507 вні 77777777111111111111089 |ЇАХЇ ЇЇ - ЇЇ 777-117 Ї- внз 77111110 ФАХ ЇЇ вне 77777111111171111704 ЇАХЇ ЇЇ - ЇЇ 7717-11 - вн 777777111111111171111106 ФАХ 17-11 ЇЇ вна 777777777711111171111о6 ФАХ! ЇЇ - ЇЇ 777-111 - рН ЕСЕ НЯ ПИ ПОН ПО ПОН
Ацетонітрил/Вода (50:50 295 (або 590) розчини або суспензії, 1 день, кімнатна температура 0,596 СМС 7-1 ФАХ! 045 | АХ | 033 | дх;
НРМС целюлоза 4000 0,596
Тест 80, 0,895
Твердий стан, 2 тижні 50"С, герметичний контейнер
У сухому вигляді (ВЕРХ)
БТ ой пінівнни ПЕСЕН ВА НЕСЕ ВЕНА НСС ВЕ дифракція
Твердий стан, 2 тижні 80"С, герметичний контейнер
У сухому вигляді (ВЕРХ)
У сухому вигляді (ДСК) | беззмін, | - | беззмн | - | беззмн | - 2 тижні 50"С, герметичний контейнер ббусумшії 7 | 0096 А ої | А | 027 | А 196 у суміші 2
Твердий стан, 2 тижні 507С/ 75905 відн. вологості
У сухому вигляді (ВЕРХ, 096 2 |АЇ| 042 | А | 029 | А
У сухому вигляді (рентгенівська невеликі зміни" без змін без змін дифракція)
Твердий стан, 2 тижні 807С/ 75905 відн. вологості
У сухому вигляді (ВЕРХ) пре ше || | | з дифракція 2 тижні 507С/ 7595 відн. вологості 195 у суміші 1
Ксенонове світло (приблизно 1200 клк
У сухому вигляді (ВЕРХ) 1955 |А| 71 | А | 146 | 8
У сухому вигляді (рентгенівська без змін без змін без змін дифракція) 2 дні 8095 відн. вологості без видимих змін на без видимих змін на без видимих змін на пластина з нержавіючої сталі поверхні пластини поверхні пластини поверхні пластини х У порівнянні з дифосфатом (до стрес-тесту) на рентгенівській дифрактограмі присутній новий пік. " Рентгенівська дифрактограма аналогічна дифрактограмі фосфату, але з одним додатковим піком. 4. Суспензія " Прозорий розчин після стрес-тесту - Дослідження не проводилося
А Немає зміни кольору
В Легке знебарвлення
С Помірне знебарвлення
О Сильне знебарвлення
Приклад 5
У нижченаведеній таблиці 2 представлені хімічні і фізико-хімічні характеристики.
Таблиця 2 45,82 46,06 53,51 53,28 59,83 60,11 10,92 10,69 25.82 25.29 19,19 20.29
Р 77777771 |7711789609..ЮЮЙ.| 922 | | 7/7 11111115. | 568 | . | . сі 1ГССС1ГИИИИ11111111111111втю | 633
Швидкість нагрівання немає даних немає даних немає даних 10С/хв д д д
ВЕРХ-чистота (наприклад, у 95 площі 11111111 77111714 | 777 б30771
Температура плавлення (ДСК)
Швидкість нагрівання рН 195-го розчину або суспензії
Розчинність (приблизно при 257С, мг/мл
Ом н. НС. 0,004 (кінцевий рн 1,04). | 0,003 (кінцевийрн 1,093. | 0002 (Чнцввий рН са фатний буфер,рНО | 0,001 (кінцевийрн 2,86). | 0,002 (кінцевий рН 1,82) 0,000 (сюдевий рі 0,009 (кінцевий рН 1,94) | 0,007 (кінцевий рн 1,26). | 7205 (Чидевий РА
Етилацетат//-/-:/ | -:(.("ЛА0// 03777777 Ї777777771711С1с6о11 11112611
Термогравіметрія (95 втрати маси)
Швидкість нагрівання о о о о о о 102С/кв (95 0,1995 при 1507 1,8995 при 15070 0,4895 при 15070
Залишкові розчинники (95)
Гептан: 0,0001463, Ацетонітрил: 0,419087, Ацетон:
Ацетонітрил, Вода:1,36, 0,0002356, Вода: 0,4,.
НСІО н. ГГ
Вода. ЇЇ
Вода ж ПАВ (505) нини нин пшининниннн нини як 0000 Денентеяжюютння | зннетеялнзнння | ни хім.зрушення "Спроби виміряти швидкість внутрішнього розчинення не були успішними через малу розчинність.
Приклад 6
У нижчеподаній таблиці З представлені морфологічні властивості.
Таблиця З
Таблиця З
Яке ПН не | жняяни | юшени | синя дифракція кристалічний кристалічний кристалічний кристалічність пише | шия | вини | нини З охолодження шини | онненнюофроринни Ю| нен й немає даних немає даних немає даних дифракція
Як є - втрата маси при о о о висушуванні за даними 0,19 при 15070 1,89 при 15070 0,48 при 15070
ТГА (95) ру " змінов. зміною змінов. зміною зміною зміною 00 7777ю7ю7юию7ю7ю7ю7юЮюЮ Ю/ | бо0о | -0.088 | 0б000 | 007 | -б0001 | -0.0114 8550. ..ЙюЙ.7юЙБм./ / | 0400 | 71828 | 1835 | - | 06525 | 06817 шіеижною | бен оно дифракція після ОМ5- без змін без змін без змін тесту ---Ї. щек | -юж | щит дифр-ялг дифр-ялг дифр-я/ТГг
Рентг. дифракто-грама змінилася, відрізняється Дисоціював до вільної Дисоціював до вільної
Вода від вільної основи. основи. основи. - ЩЕ ТЕЛ ЯН
Рентг. дифрактограма змінилася, відрізняється Дисоціював до вільної Форма не змінилася.
Буфер з рН 6,8 від вільної основи. основи. Кінцевий рн 5,93
Кінцевий рн 2,86 Кінцевий рН 1,82 "
Ренттуг. дифрактограма змінилася, Дисоціював до вільної Дисоціював до вільної
Буфер з рн З відрізняється від вільної ОСНОВИ. ОСНОВИ. кінцевий он 215 Кінцевий рН 2,00 Кінцевий рн 2,89
Ренттуг.
Рентг. дифрактограма Рентг. дифрактограма 0,1 н. розчин НСІ змінилася, відрізняється й дифрактограма змінилася, відрізняється від вільної основи. змінилася, відрізняється від вільної основи. від вільної основи. ее нявттня | 1 2 ОС кристалічний
Рентг. дифрактограма менше початкової. й У, кристалічний на й
Таблиця З 333301 Ж | ше | ше рентгенограмі рентгенограмі рентгенограмі
ЗШ 105, | 1 рентгенограмі рентгенограмі рентгенограмі
Приклад 7
Дані по ТК на пацюках для дифосфату М-(6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4"- (трифторметокси)|1,1'-дифеніл|-3-карбоксаміду, дозованого у вигляді суспензії, з 10-кратним збільшенням дози, вказують на 3,1-кратне збільшення при експозиції від 10 до 100 мг/кг. Експозиція в групі серед пацієнтів злегка змінювалася, особливо при великій дозі (100 мг/кг) (див. таблицю 4).
Таблиця 4
АЦШсСо-га/доза Стах/доза мг/кг/7/день мг/кг/у день 77777717 1002 | 5200 | 5280 | 3160 | 316 | 800 (з 77777171 003 | 49400 | 4940 | з00 | зо | оо 11911 77777171 | 005 | 96800 | 968 | 4520 | 452 2 | 800 77777171 | 006 | 31000 | 1310 | 7490. | 749 2 Щщ | 800 (
Приклад 8
Суспензію суміші вільної форми і дифосфату М-(6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-З-іл|-2- метил-4-(трифторметокси)|(1,1 -дифеніл|-3-карбоксаміду давали пацюкам дозами 3 мг/кг і 2,1 мг/кг, відповідно. Було виявлено, що дифосфатна сіль забезпечує велике (16-кратне) збільшення експозиції у порівнянні з вільною формою, як викладено в таблиці 5.
Таблиця 5 суспензії суспензії
Параметр РК Я Я ж Вільна дюеенест | тес | и
Стехдоза(нМ/мг/кг) | 451 | 7953 | 789 | 254
Ттах(тод) 77777777 1711200 | 000 | 0500 | 000 | щ 4 | щ Я У зе 11111114 | 7777 | зв | (| 77/17
Приклад 9
Докладно про методики, прилади і стандарти, що використовуються у прикладах 4-5. 1) Значення рн
Для визначення рН приблизно 10 мг солі М-(6б-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4"- (трифторметокси)|(1,1-дифеніл|-3-карбоксаміду поміщають в 20 мл ємність і додають 10 мл відповідного буфера або води. При вимірюванні рН розчини безупинно перемішують. 2) Визначення приблизної розчинності
Надлишок солей приводять у рівноважний стан у розчинниках протягом 1 дня при 25 х 0,520. Суспензії відфільтровують і фільтрат відбирають для визначення розчинності методом ВЕРХ.
З) Гігроскопічність
Ізотерми сорбції/десорбції: прилад - Зиїасе Меазигпд бузієт ЮМ5-1, температура 25 з 0,526. 4) Поліморфна поведінка
Суспензії солей М-Іб-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-42-(трифторметокси)(1,1'- дифеніл|-3-карбоксаміду перемішують при високій швидкості протягом 24 год. при 25 ж 0,520. Потім суспензії фільтрують і відбирають тверду речовину для ХЕРО-аналізу. 5) Метод ВЕРХ
Стовпчик: Зуттеїгу С18, діаметр частинок 3,5 мкм, 4,6х 75 мм (Умаїегв)
Температура стовпчика: 35 градусів
Швидкість потоку: 1 мл/хв
Рухлива фаза: А- 0,195 ТРА у воді і В- ацетонітрил
Таблиця градієнтів (Таблиця 6) дана нижче:
Таблиця 6 777777 Часбхв)//// | 777 Потікімлхв)///// | 96А |В
Го 185 1115
Стабільність отриманих зразків для ВЕРХ-аналізу:
До фосфату в буферному розчині з рН-1 додають ацетонітрил для розведення 0,290 суспензії до 0,190 прозорого розчину. До фосфату в залишку буферних розчинів додають тетрагідрофуран для розведення 0,290 суспензії до 0,195 прозорого розчину. До солей у воді додають ацетонітрил для розведення 0,295 суспензії до 0,195 прозорого розчину. До солей у метанолі, ацетонітрилі або суміші ацетонітрил/вода (50:50, об./ об.) додають відповідний розчинник або суміш розчинників для розведення 0,295 суспензії до 0,195 прозорого розчину. До солей в 0,595 СМС, 0,595 НРМС целюлозі або 0,895 Тмееп 80, додають тетрагідрофуран і воду для розведення 295 суспензію до 0,195 прозорого розчину і одержання 50:50 (об./ об.) тетрагідрофуран/вода. Для об'ємної стабільності зразків (включаючи зразки в сумішах ексципієнтів) додають ацетонітрил/воду (80:20, об./ об.) для одержання 0,195 прозорого розчину.
Приклад 10
Сульфат і дифосфат М-(6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл|-2-метил-4"- (трифторметокси)|(1,1-дифеніл|-3-карбоксаміду (сполука А в нижченаведеній таблиці 7) вводять пацюкам лінії М/ієтаг у вигляді суспензії тмг/мл в 0,595 метилцелюлози/0,596 Тмееп 80 у дозуванні 10 мл/кг.
Виявлено, що дифосфат демонструє в 1,6 рази більшу експозицію в термінах ЛОС (0-24 години) нг"ч/мл у порівнянні з сульфатом. Результати показані нижче в таблиці 7.
Таблиця 7 доза АШМсСо-2а АОСога Стах/доза сполука (мг/ пацюк (нг"год./ /доза Стах (нг/мл)/ Їтах (год.)
І (нг"год./мл) (нг/мл) І
Кг) мл) (мг/кг/день)
Дмг/кг/день сульфат 77777771 го | 2влою | 2870 | 1860 | 190 | 2 77777777 7777171711711 зо | збгоо0 | збо | збо | з60 | 1 ше || же 0ожю |з. | 5 дифосФфат 77777771 002 | 52800 | 52во | зіб0 | 316 | 8 77777777 003 | 49400 | 4940, | зі00 | зо | 4
Як показано в таблиці 7, середнє їтах для сульфату (2,3 год.) менше у порівнянні з дифосфатом (6,7 години). Середнє їлах /доза для фосфату становить 303, а для сульфату - 244. Середнє айс/доза для фосфату становить 4850, для сульфату - 3030. У цілому, сульфат демонструє меншу експозицію іп мімо (приблизно на 4095 менше), ніж дифосфат.
При описі цього винаходу з посиланнями на конкретні варіанти його здійснення, очевидно, що різні його зміни, модифікації і варіації можуть бути здійснені без відхилення від описаного тут основного винахідницького задуму. Відповідно передбачається, що винахід містить у собі всі такі зміни, варіації та модифікації, що відповідають його суті, що й підпадають під повний об'єм формули цього винаходу. Усі згадані патенти, патентні заявки та інші публікації, у всій повноті, включені в дану заявку за допомогою посилання.
Рентгенівська дифрактограма дифосфату
З З НІ
ЩЕ
ЩО
ЩЕ
З
ВЗ З
7 3 ї 2-Тета (грало
Фіг. 1
Рентгенівська дифрактограма моносульфату
ЕІ ! 17 3 я т ЦІ я | НО н М лм
БЕ, щі АДАМ Шум, Манія ї: і | Е дій ї їв 15 зл Т5 «0 за 2-Тета іграді)
Фіг. 2
Рентганівська дифрактограма моногідрохлориду я . є ще ДИ В МН дак ркнй шк пня те перен нм пива нини . а-Тета граді
Фіг. З
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9758008P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
| PCT/US2009/056918 WO2010033481A1 (en) | 2008-09-17 | 2009-09-15 | Salts of n-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA103049C2 true UA103049C2 (uk) | 2013-09-10 |
Family
ID=41228716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201103086A UA103049C2 (uk) | 2008-09-17 | 2009-09-15 | Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8063043B2 (uk) |
| EP (1) | EP2342198B1 (uk) |
| JP (2) | JP4897938B2 (uk) |
| KR (2) | KR101129088B1 (uk) |
| CN (1) | CN102159570B (uk) |
| AR (2) | AR073591A1 (uk) |
| AU (1) | AU2009293444B2 (uk) |
| BR (2) | BR122020009045B1 (uk) |
| CA (1) | CA2736751C (uk) |
| CL (1) | CL2011000551A1 (uk) |
| CO (1) | CO6351744A2 (uk) |
| CR (1) | CR20110126A (uk) |
| CU (1) | CU23860B1 (uk) |
| DK (1) | DK2342198T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2011000082A (uk) |
| EA (1) | EA020048B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP11010985A (uk) |
| ES (1) | ES2418485T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20125592B (uk) |
| HK (1) | HK1156628A1 (uk) |
| HN (1) | HN2011000745A (uk) |
| HR (1) | HRP20130597T1 (uk) |
| IL (1) | IL211412A (uk) |
| JO (1) | JO2889B1 (uk) |
| MA (1) | MA32717B1 (uk) |
| MX (1) | MX2011002805A (uk) |
| MY (1) | MY151100A (uk) |
| NI (1) | NI201100051A (uk) |
| NZ (1) | NZ591420A (uk) |
| PE (1) | PE20110292A1 (uk) |
| PL (1) | PL2342198T3 (uk) |
| PT (1) | PT2342198E (uk) |
| SI (1) | SI2342198T1 (uk) |
| SM (1) | SMT201300072B (uk) |
| SV (1) | SV2011003857A (uk) |
| TW (1) | TWI367883B (uk) |
| UA (1) | UA103049C2 (uk) |
| WO (1) | WO2010033481A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201101579B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI433674B (zh) | 2006-12-28 | 2014-04-11 | Infinity Discovery Inc | 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類 |
| CN101993415B (zh) * | 2010-09-15 | 2013-08-14 | 北京韩美药品有限公司 | 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用 |
| WO2014128661A1 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Oral formulation and suspension of an oncology drug |
| WO2015092720A1 (en) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Metabolites of sonidegib (lde225) |
| CN105906616B (zh) * | 2015-03-30 | 2018-09-04 | 苏州晶云药物科技有限公司 | Lde225单磷酸盐的晶型及其制备方法 |
| MX2017015681A (es) | 2015-06-04 | 2018-09-11 | Pellepharm Inc | Formulaciones topicas para suministrar compuestos inhibidores de hedgehog y uso de los mismos. |
| EA201892075A1 (ru) | 2016-03-15 | 2019-04-30 | Оризон Дженомикс, С.А. | Комбинации ингибиторов lsd1 для применения для лечения солидных опухолей |
| WO2017163258A1 (en) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060058728A (ko) * | 2003-10-02 | 2006-05-30 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 피롤-치환된 인돌리논 화합물의 염 및 다형체 |
| GB0412468D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| UA93548C2 (uk) | 2006-05-05 | 2011-02-25 | Айерем Елелсі | Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху |
| PE20080948A1 (es) * | 2006-07-25 | 2008-09-10 | Irm Llc | Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog |
-
2009
- 2009-09-15 AU AU2009293444A patent/AU2009293444B2/en active Active
- 2009-09-15 MY MYPI20110929 patent/MY151100A/en unknown
- 2009-09-15 PL PL09792531T patent/PL2342198T3/pl unknown
- 2009-09-15 EA EA201100501A patent/EA020048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-15 US US13/061,572 patent/US8063043B2/en active Active
- 2009-09-15 CN CN200980144876.0A patent/CN102159570B/zh active Active
- 2009-09-15 JO JO2009340A patent/JO2889B1/en active
- 2009-09-15 WO PCT/US2009/056918 patent/WO2010033481A1/en active Application Filing
- 2009-09-15 PT PT97925317T patent/PT2342198E/pt unknown
- 2009-09-15 SI SI200930626T patent/SI2342198T1/sl unknown
- 2009-09-15 ES ES09792531T patent/ES2418485T3/es active Active
- 2009-09-15 AR ARP090103530A patent/AR073591A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-15 BR BR122020009045-6A patent/BR122020009045B1/pt active IP Right Grant
- 2009-09-15 PE PE2011000619A patent/PE20110292A1/es active IP Right Grant
- 2009-09-15 CA CA2736751A patent/CA2736751C/en active Active
- 2009-09-15 DK DK09792531.7T patent/DK2342198T3/da active
- 2009-09-15 MX MX2011002805A patent/MX2011002805A/es active IP Right Grant
- 2009-09-15 KR KR1020117008623A patent/KR101129088B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-15 KR KR1020127000312A patent/KR20120015363A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-15 EP EP09792531A patent/EP2342198B1/en active Active
- 2009-09-15 GE GEAP200912188A patent/GEP20125592B/en unknown
- 2009-09-15 NZ NZ591420A patent/NZ591420A/en unknown
- 2009-09-15 BR BRPI0918629A patent/BRPI0918629B8/pt active IP Right Grant
- 2009-09-15 UA UAA201103086A patent/UA103049C2/uk unknown
- 2009-09-15 JP JP2011527035A patent/JP4897938B2/ja active Active
- 2009-09-16 TW TW098131254A patent/TWI367883B/zh active
-
2011
- 2011-02-24 IL IL211412A patent/IL211412A/en active IP Right Grant
- 2011-03-01 ZA ZA2011/01579A patent/ZA201101579B/en unknown
- 2011-03-09 CR CR20110126A patent/CR20110126A/es unknown
- 2011-03-11 NI NI201100051A patent/NI201100051A/es unknown
- 2011-03-15 HN HN2011000745A patent/HN2011000745A/es unknown
- 2011-03-15 CU CU2011000055A patent/CU23860B1/es active IP Right Grant
- 2011-03-16 DO DO2011000082A patent/DOP2011000082A/es unknown
- 2011-03-16 CL CL2011000551A patent/CL2011000551A1/es unknown
- 2011-03-17 SV SV2011003857A patent/SV2011003857A/es unknown
- 2011-03-25 CO CO11036968A patent/CO6351744A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-15 EC EC2011010985A patent/ECSP11010985A/es unknown
- 2011-04-15 MA MA33778A patent/MA32717B1/fr unknown
- 2011-10-13 US US13/272,814 patent/US20120035174A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-17 HK HK11111044.0A patent/HK1156628A1/xx unknown
- 2011-12-22 JP JP2011282061A patent/JP2012097104A/ja active Pending
-
2012
- 2012-05-02 US US13/462,483 patent/US20120214810A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-26 SM SM201300072T patent/SMT201300072B/xx unknown
- 2013-06-27 HR HRP20130597AT patent/HRP20130597T1/hr unknown
-
2018
- 2018-10-18 AR ARP180103036A patent/AR113778A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA103049C2 (uk) | Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| JP6387011B2 (ja) | チダミドの結晶形、その調製法および使用 | |
| JP2014534196A (ja) | Ｒ（＋）−ｎ−ホルミル−プロパルギル−アミノインダン | |
| HU231013B1 (hu) | Dasatinib sók | |
| JP2019531314A (ja) | 右旋性オキシラセタムの新しい結晶型、調製方法、用途 | |
| JP2019536751A (ja) | 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途 | |
| WO2010023473A2 (en) | Novel crystalline form and processes for its preparation | |
| KR20210057759A (ko) | 설폰아미드 구조 키나아제 억제제의 신규한 염산염 형태 | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| AU2017348665A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| JP7180923B2 (ja) | 白金系化合物リン酸塩及びその製造方法 | |
| AU2012201101A1 (en) | Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide |