MX2011002805A - Sales de n-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-meti l-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1'-biffenil]-3-carboxamida. - Google Patents
Sales de n-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-meti l-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1'-biffenil]-3-carboxamida.Info
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Abstract
Se preparan y se caracterizan sales de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfo lin-4-iI)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1'-bifen il]-3-carboxamida (Ver fórmula (I)).
Description
SALES DE N-r6-(CIS-2.6-DIMETIL-MORFOLIN-4-IL)-PIRIDIN-3-IL1-2- METIL-4'-(TRIFLUORO-METOXn-ri.1'-BIFENILl-3-CARBOX AMIDA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a sales de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-met¡l-4'-(tr¡fluoro-metoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida, así como a composiciones farmacéuticas que la comprenden, y a métodos de tratamiento utilizando las mismas.
Técnica Antecedente Relacionada
El compuesto de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida tiene la Fórmula (I):
(I)
como se describe en la Publicación Internacional Número WO 2007/131201. Se atribuyen propiedades farmacológicas valiosas a este compuesto; por consiguiente, se puede utilizar, por ejemplo, como modulador de la actividad de la senda de señalización de
hedgehog, útil en la terapia para enfermedades que respondan a la modulación de la actividad de la senda de señalización de hedgehog. La Publicación Internacional Número WO 2007/131201 no da a conocer sales específicas o hidratos o solvatos de sales de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
Se ha encontrado que las formas de sal de la presente invención muestran que, en adición a las buenas propiedades fisicoquímicas, las sales pueden tener una alta permeabilidad y una alta biodisponibilidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a sales de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida. Las modalidades preferidas de la presente invención se refieren a las sales de clorhidrato, difosfato y sulfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de N- [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida de la invención; y
(b) cuando menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un método para el
tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad de la senda de señalización de hedgehog, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la sal de difosfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida.
La Figura 2 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la sal de mono-sulfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida.
La Figura 3 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X para la sal de mono-clorhidrato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se utiliza en la presente, "sal" se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un fármaco de ácido o base orgánico con un ácido o base mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable; como se utiliza en la presente, "sal" incluye hidratos y solvatos de las sales hechas de acuerdo con esta invención. Los ácidos o bases minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de ejemplo son como se enlistan en las Tablas 1 a 8 de Handbook of
Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl y C.G. Wermuth (Editores), VHCA, Zurich 2002, páginas 334-345. En particular, las sales incluyen, pero no se limitan a, las formas de sal de clorhidrato, fosfato, sulfato, mesilato, esilato, y besilato. Como se utiliza en la presente, "polimorfo" se refiere a una "modificación de cristal" o "forma polimórfica" o "forma cristalina" distinta, la cual difiere de otra con respecto al patrón de difracción en polvo de rayos-X, a las propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, y a la estabilidad termodinámica.
Una modalidad de la presente invención se refiere a las sales de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida. En las modalidades preferidas, la sal se selecciona a partir de las sales de mono-clorhidrato, difosfato, y mono-sulfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metox¡)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es el de las sales de difosfato y mono-sulfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
La presente invención se puede utilizar para el tratamiento de carcinoma, incluyendo aquél de la vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastásico), de mama, colon (incluyendo cáncer colo-rectal), riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar microcelular y no microcelular, y adenocarcinoma pulmonar), de ovario, próstata, testículos, tracto genitourinario, sistema linfático,
recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exócrino y endocrino), de esófago, estómago, vesícula biliar, cérvix, tiroides, y de piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, meduloblastoma, y schwannomas; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, carcinoma de células de Merkel, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides, y teratocarcinoma. La presente invención también se puede utilizar para el tratamiento de mastocitosis, tumores de células germinales, sarcomas pediátricos, y de otros cánceres.
La presente invención también es útil para inhibir el crecimiento y la proliferación de los tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tales como leucemia, incluyendo leucemia I i nfocítica aguda (ALL), leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células-B, linfoma de células-T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma histiocítico, y linfoma de Burkitts; y de los tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas (CML), síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide, y leucemia promielocítica.
Ejemplo 1
Preparación de la sal de difosfato.
A un matraz de reacción de tres cuellos, de 250 mililitros, se le agregaron 7.0 gramos (0.0144 moles) de la base libre de la [6-(cis-
2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-4'-trifluoro-metoxi-bifenil-3-carboxílico y acetonitrilo (178.5 mililitros, grado de HPLC) bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 58°C bajo nitrógeno durante 20 minutos, para obtener una solución transparente. A la solución de la reacción se le agregaron 3.403 gramos de ácido fosfórico al 85 por ciento en agua (2 equivalentes) durante 18 minutos. Dentro de 5 minutos de la adición del ácido fosfórico, se precipitó el difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1'-bifenil]-3-carboxamida. La pasta acuosa blanca se agitó y se enfrió a temperatura ambiente durante 100 minutos. Entonces la pasta acuosa se enfrió a 0°C + 5°C durante 5 minutos, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró bajo succión, y el sólido se lavó con acetonitrilo (9.4 mililitros, tres veces). La sustancia de fármaco se secó al vacío a 50°C durante 16 horas, para obtener 9.63 gramos de la sal de fosfato (rendimiento: 98 por ciento).
Ejemplo 2
Preparación de la sal de mono-sulfato.
A un matraz de reacción de tres cuellos, de 100 mililitros, se le cargaron 3.0 gramos de la base libre de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida, y acetonitrilo (35 mililitros, grado de HPLC) bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 50°C bajo nitrógeno durante 30 minutos, para obtener una solución transparente. A la mezcla se le agregaron 1.5 mililitros de ácido sulfúrico 6M (1.5 equivalentes)
durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, y se dejó enfriar a 25°C durante 25 minutos. Dentro de 5 minutos, se precipitaron los sólidos. La pasta acuosa se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtró bajo succión, y el sólido se lavó con acetonitrilo (10 mililitros). La sustancia de fármaco se secó al vacío a 55°C durante 16 horas, para obtener 3.0 gramos de la sal de sulfato (rendimiento: 83 por ciento).
Ejemplo 3
Preparación para la sal de mono-clorhidrato.
A un matraz de reacción de tres cuellos, de 100 mililitros, se le cargaron 3.0 gramos (6.18 milimoles) de la base libre de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida, y acetona (25 mililitros, grado de HPLC) bajo nitrógeno. La suspensión se agitó a 25°C bajo nitrógeno durante 30 minutos, para obtener una solución transparente. A la mezcla se le agregaron 1.5 mililitros de ácido clorhídrico 6 (1.5 equivalentes) durante 10 minutos. Dentro de 5 minutos, se precipitaron los sólidos. La pasta acuosa se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla se filtró bajo succión, y el sólido se lavó con acetona (10 mililitros). La sustancia de fármaco se secó al vacío a 55°C durante 16 horas, para obtener 3.0 gramos de la sal de clorhidrato (rendimiento: 93 por ciento).
Ejemplo 4
La siguiente Tabla 1 muestra la estabilidad medida por los productos de degradación (o por el ensayo), y la apariencia de color
(CL). Los productos de degradación (DP) se analizan mediante HPLC (para el método, véase la Tabla 3). Se calculan como productos de porcentaje de área. Las composiciones de las mezclas, en porcentaje de masa, son como sigue. Mezcla 1: lactosa malla 200/almidón de maíz modificado 1500 LM/Aerosil 200/estearato de magnesio, 78:20:0.5:1 (masa/masa/masa/masa). Mezcla 2: Manitol/Avicel PH 102/Cutina HR (57:38:5) (masa/masa/masa).
Tabla 1
Forma de Sal
Mono- Condiciones de Oi-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato Prueba
DP CL DP CL DP CL
[%] [%] [%]
Sustancia de fármaco sin tensión
Volumen 1.02 - 0.42 - 0.30 -
Soluciones o suspensiones al 0.2%, 2 semanas a 50°C.
pH 1 0.99 Al -. - - -
pH 3 1.07 Al - - -
pH 5 1.04 Al - - - -
pH 7 1.06 Al - - - -
Forma de Sal
Mono- Condiciones de Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato Prueba
DP CL DP CL DP CL
[%] [%] [%]
pH 9 1.05 Ai - - - -
pH 11 1.03 Ai - - - -
Agua 1.07 Ai 0.41 Ai 0.31 Ai
Metanol 1.02 A* 0.68 A* 2.06 A*
Acetonitrilo 1.93 A* 0.44 A* 0.38 A*
Acetonitrilo/Agua
1.10 A* 0.80 A* 1.72 A* (50:50)
Soluciones o suspensiones al 2% (o al 5%), 1 día a temperatura ambiente .
CMC al 0.5% - Ai 0.45 Ai 0.33 Ai
Celulosa HPMC
1.04 Ai 0.47 Ai 0.32 Ai 4000, 0.5%
Tween 80, 0.8% 1.07 Ai 0.43 Ai 0.31 Ai
Forma de Sal
Mono- Condiciones de Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato Prueba
DP CL DP CL DP CL
[%] [%] [%]
Estado sólido, 2 semanas a 50°C, recipiente hermético
Volumen (HPLC) 1.03 A 0.40 A 0.31 A
Sin Sin Sin
Volumen (XRPD) - - - cambios cambios cambios
Estado sólido, 2 semanas a 80°C, recipiente hermético
Volumen (HPLC) 1.06 A 0.43 A 0.35 A
Sin Sin Sin
Volumen (DSC) - - - cambios cambios cambios
2 semanas a 50°C, recipiente hermético
1 % en la mezcla 1 0.96 A 0.41 A 0.27 A
1 % en la mezcla 2 1.11 A 0.44 A 0.39 A
Estado sólido, 2 semanas 50°C/75% R. H.
Volumen (HPLC) 0.96 A 0.42 A 0.29 A
Forma de Sal
Mono- Condiciones de Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato Prueba
DP CL DP CL DP CL
[%] [%] [%]
Ligera¬
Sin Sin
Volumen (XRPD) mente - - - cambios cambios cambiado*
Estado sólido, 2 semanas a 80°C/ 75% R. H.
Volumen (HPLC) 1.02 A 1.34 A 0.35 A
Sin Sin
Volumen (XRPD) Cambió** - - - cambios cambios
2 semanas a 50°C/75% R. H.
1 % en la mezcla 1 1.59 A 0.70 A 2.85 A
1 % en la mezcla 2 1.01 A 0.41 A 0.31 A
Luz de xenón (aproximadamente 1200 kLuxh)
Volumen (HPLC) 1.35 A 1.1 A 1.46 B
Forma de Sal
Mono- Condiciones de Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato Prueba
DP CL DP CL DP CL
[%] [%] [%]
Sin Sin Sin
Volumen (XRPD) - - cambios cambios cambios
Corrosividad en volumen
Ningún Ningún Ningún
2 días con el 80% cambio visible cambio visible 1 cambio visible de humedad en la superen la superen la superrelativa con el
ficie del cuficie del cuficie del cucupón de acero
inoxidable pón de acero pón de acero pón de acero inoxidable inoxidable inoxidable
*Hay un nuevo pico en el patrón de difracción en polvo de rayos-X cuando se compara con el difosfato sin tensión.
**EI patrón de difracción en polvo de rayos-X es similar a aquél del fosfato, aunque con un pico extra.
i Suspensión.
Solución transparente después de la prueba de tensión.
- Prueba no realizada.
A Ningún cambio de color.
B Ligera decoloración.
C Decoloración media.
D Fuerte decoloración.
Ejemplo 5
La siguiente Tabla 2 muestra las siguientes características químicas y fisicoquímicas.
Tabla 2
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
Análisis CalcuEnconCalcuEnconCalcuEnconelemental lado trado lado trado lado trado
% C 45.82 46.06 53.51 53.28 59.83 60.11
% H 4.73 5 4.84 4.91 5.21 5.06
% F 8.36 8.35 9.77 9.44 10.92 10.69
% N 6.17 6.08 7.2 7.08 8.05 7.88
% O 25.82 25.29 19.19 20.29 9.2 9.93
% P 9.09 9.22
% S 5.49 5.68
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
% Cl 6.79 6.33
Pureza en DSC
Velocidad de
calentamien¬
N/A N/A N/A to: 10°C/
minuto
Pureza en HPLC (por ejemplo, % de área)
1.02 0.42 0.30
Punto de fusión (DSC)
Velocidad de
calentamien- 10 10 10 to[°C/minuto]
Entalpia de
N/A N/A N/A fusión (J/g)
pH de la solución o suspensión al 1 %
En agua 2.02 1.45 1.69
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
Solubilidad (aproximadamente a 25°C, miligramos/mililitro)
0.004 (pH final: 0.003 (pH final: 0.002 (pH final:
HCL 0.1N
1.04) 1.09) 1.02)
Regulador de
0.001 (pH final: 0.002 (pH final: 0.000 (pH final: fosfato, pH
2.86) 1.82) 5.93) 6.8
0.009 (pH final: 0.007 (pH final: 0.005 (pH final:
Agua
1.94) 1.26) 1.67)
Metanol >40 24.4 >40
Etanol 19.7 19.7 56.4
2- Propanol 14.3 4 10.3
Acetona 2.8 1.7 3.2
Acetato de
0.3 0.09 2.5 etilo
Acetonitrilo 0.4 1.4 4.1
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
Termo-gravimetría (pérdida de peso en %)
Velocidad de
calentamien¬
0.19% a 150°C 1.89% a 150°C 0.48% a 150°C to: 10°C/
minuto (%)
Solventes residuales (%)
Heptano: Acetonitrilo: Acetona: 0.0001463, 0.419087, Agua: 0.0002356, Acetonitrilo 1.36 Agua: 0.4
Velocidad de disolución intrínseca (mg min"1 cm'2)
HCI 0.1N - - -
Agua - - -
Agua +
Tensoactivo - - - (SDS)
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
Cambio de Cambio de Cambio de
RMN movimiento movimiento movimiento químico químico químico
*Los intentos por medir la velocidad de disolución intrínseca no tuvieron éxito debido a la baja solubilidad.
Ejemplo 6
La siguiente Tabla 3 muestra las propiedades mórficas.
Tabla 3
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
50.0 0.149 0.341 1.455 1.495 0.4660 0.4932
75.0 0.270 1.268 1.634 1.716 0.5753 0.6069
85.0 0.400 1.828 1.835 0.6525 0.6817
95.0 3.420 3.420 2.330 2.330 0.8784 0.8784
- XRPD
después de
Sin cambios Sin cambios Sin cambios la prueba
DVS
Modificación del cristal después de 72 horas de vibración
DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG
El patrón de
Se disoció
XRPD cambió, Se disoció hasta hasta la base
Agua diferente de la la base libre. pH libre. pH final:
base libre. pH final: 1.94
1.26
final: 1.94
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
El patrón de
Se disoció
XRPD cambió, No hubo cambio
Regulador, hasta la base
diferente de la de forma. pH pH de 6.8 libre. pH final:
base libre. pH final: 5.93
1.82
final: 2.86
El patrón de
Se disoció
XRPD cambió, Se disoció hasta
Regulador, hasta la base
diferente de la la base libre. pH pH 3 libre. pH final:
base libre. pH final: 2.89
2.00
final: 2.15
El patrón de El patrón de
El patrón de
XRPD cambió, XRPD cambió,
Solución de XRPD cambió,
diferente de diferente de HCI 0.1N diferente de la
aquél de la aquél de la base base libre
base libre libre
Y, cristalino a
Metanol - - cristalino
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
El patrón de
XRPD cambió,
N, sin cambio N, sin cambio de
Etanol cristalino más
de forma forma pobre que el
original
N, sin cambio N, sin cambio N, sin cambio de
Isopropanol
de forma de forma forma
Acetato de N, sin cambio N, sin cambio N, sin cambio de etilo de forma de forma forma
N, sin cambio Y, cristalino a N, sin cambio de
Acetona
de forma cristalino forma
N, sin cambio N, sin cambio N, sin cambio de
Acetonitrilo
de forma de forma forma
Efecto de la molienda
Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio en XRPD en XRPD en XRPD
Efecto de la compresión
Forma de Sal
Parámetro
Mono- Di-fosfato Mono-sulfato
clorhidrato
Ningún cambio Ningún cambio Ningún cambio en XRPD en XRPD en XRPD
N - No, Y - Sí
Ejemplo 7
Los datos TK de rata del difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida dosificado como una suspensión, con un aumento de 10 veces en la dosis, mostraron un aumento de 3.1 veces en la exposición de 10 a 100 mpk. La exposición inter-sujetos es ligeramente variable, en especial en la dosis alta (100 mpk). Véase la Tabla 4.
Tabla 4
AUCo dosis Cmax/dOSiS
Dosis AUCo-24 ^max tmax
Rata (ng*h/ml)/ (ng/ml)/ (mg/kg) (ng*h/ml) (ng/ml) (h)
(mg/kg/día) (mg/kg/día)
10 001 43300 4330 2820 282 8.00
002 52800 5280 3160 316 8.00
AUCo-24/dosis Cmax/dOSIS
Dosis AUCo-24 Cmax tmax
Rata (ng*h/ml)/ (ng/ml)/ (mg/kg) (ng*h/ml) (ng/ml) (h)
(mg/kg/día) (mg/kg/día)
003 49400 4940 3100 310 4.00
100 004 232000 2320 14800 148 8.00
005 96800 968 4520 45.2 8.00
006 131000 1310 7490 74.9 8.00
Ejemplo 8
Se dosificó una formulación en suspensión de la forma libre y de la sal de difosfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida a la rata en 3 mpk y 2.1 mpk, respectivamente. Se encontró que la sal de difosfato proporcionó un gran aumento en la exposición (aumento de 16 veces), comparándose con la forma libre, como se ilustra en la Tabla 5.
Tabla 5
2.1 mg/kg, 3.0 mg/kg,
3 mg/kg, dosis oral en dosis oral en
Parámetro intravenoso** suspensión suspensión fármaco- cinético Sal de Base
Base libre*
difosfato libre
Prom. SD Prom. SD Prom. SD
A UCúltíma
5747 1395 510 153 17500 n=2
(nM*h)
AUCúltima/dOSiS
2737 664 170 51 5830 n=2
(nM*h)/mg/kg
AUCinf (nM*h) 5917 1451 512 140 17500 n=2
AUC¡nf/dOSÍS
2818 691 171 46.7 5840 n=2
(nM*h)/mg/kg
C0/Cmax (nM) 947 167 237 76.3 6108 n=2
Cmax/dOSÍS
451 79.3 78.9 25.4
(nM/mg/kg)
max (h) 2.00 0.00 0.500 0.00
%F 48% 3%
Ejemplo 9
Detalles acerca de la metodología, los Instrumentos, y los estándares empleados en los Ejemplos 4 y 5.
1. Valor de pH.
El pH se determinó transfiriendo aproximadamente 10 miligramos de la sal de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida a un frasco de 20 mililitros, y agregando 10 mililitros del regulador correspondiente o de agua. Las soluciones se agitaron continuamente conforme se medía el pH.
2. Determinación de la solubilidad aproximada.
El exceso de sales se equilibró en solventes durante 1 día a 25°C + 0.5°C. Las pastas acuosas se filtraron, y el filtrado se guardó para la determinación de la solubilidad mediante HPLC.
3. Higroscopicidad.
Isotermías de sorción/desorción: Instrumento, Sistema de Medición Superficial de DVS-1, temperatura a 25CC + 0.5°C.
4. Comportamiento de polimorfismo.
Las pastas acuosas de las sales de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pír¡din-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida se agitaron a alta velocidad durante 24 horas a 25°C + 0.5°C. Las pastas acuosas se filtraron, y los sólidos se recolectaron para los análisis de difracción en polvo de rayos-X.
5. Método de HPLC.
Columna: Symmetry C18, diámetro de partículas de 3.5 mieras,
4.6 x 75 milímetros (Waters).
Temperatura de la columna: 36°C.
Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto.
Fase móvil: A = ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, y B = acetonitrilo.
El gradiente se muestra en seguida en la Tabla 6:
Tabla 6
Preparación de la muestra de estabilidad para el análisis de HPLC:
Para el fosfato en una solución regulador a un pH de 1, se agregó acetonitrilo para diluir la pasta acuosa al 0.2 por ciento hasta una solución transparente al 0.1 por ciento. Para el fosfato en el resto de las soluciones reguladoras, se agregó tetrahidrofurano para diluir la pasta acuosa al 0.2 por ciento hasta una solución transparente al 0.1 por ciento. Para las sales en agua, se agregó
acetonitrilo para diluir la pasta acuosa al 0.2 por ciento hasta una solución transparente al 0.1 por ciento. Para las sales en metanol, se agregó acetonitrilo o acetonitrilo/agua (50:50, volumen/volumen), el solvente o la mezcla de solventes correspondiente, para diluir la pasta acuosa al 0.2 por ciento hasta una solución transparente al 0.1 por ciento. Para las sales en CMC al 0.5 por ciento, se agregaron celulosa HPMC 4000 al 0.5 por ciento, o Tween 80 al 0.8 por ciento, tetrahidrofurano, y agua, para diluir la pasta acuosa al 0.2 por ciento hasta una solución transparente al 0.1 por ciento, y para llegar a 50:50 (volumen/volumen) de tetrahidrof urano/agua. Para las muestras de estabilidad en volumen (incluyendo las muestras de las mezclas de excipientes), se agregó acetonitrilo/agua (80:20, volumen/volumen), para hacer una solución transparente el 0.1 por ciento.
Ejemplo 10
La sal de sulfato y la sal de difosfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida (Compuesto A en la siguiente Tabla 7), se dosifican como una suspensión a 1 miligramo/mililitro en metil-celulosa al 0.5 por ciento/Tween 80 al 0.5 por ciento, en un volumen de dosificación de 10 mililitros/kilogramo, a ratas Wistar. Se encontró que la sal de difosfato da 1.6 veces más exposición en términos de AUC (0-24 horas) ng*hr/ml, al compararse con la sal de sulfato. Los resultados se muestran en seguida en la Tabla 7.
Tabla 7
Como se muestra en la Tabla 7, el tmax promedio para la sal de sulfato es más corto (2.3 horas) contra aq uél de la sal de difosfato (6.7 horas) . La Cmax/dosis promedio para fosfato es de 303 , y para sulfato es de 244. La AUC/dosis para el fosfato es de 4850, y para el sulfato es de 3030. Sobre todo, la sal de sulfato mostró menos
exposición in vivo (aproximadamente el 40 por ciento menos) que la sal de difosfato.
Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las modalidades específicas de la misma, es evidente que se pueden hacer muchos cambios, modificaciones, y variaciones sin apartarse del concepto inventivo dado a conocer en la presente. De conformidad con lo anterior, se pretende abarcar todos los cambios, modificaciones, y variaciones que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las solicitudes de patente, patentes, y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.
Claims (6)
1. Una sal de N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-pirid¡n-3-il]- 2- metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxam¡da.
2. -La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es una sal de mono-clorhidrato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin- 3- il]-2-metil-4'-(trifluoro-metox¡)-[1,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
3. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es una sal de difosfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxamida.
4. La sal de la reivindicación 1, en donde la sal es una sal de mono-sulfato de la N-[6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4'-(trifluoro-metoxi)-[1 ,1 '-bifenil]-3-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y (b) cuando menos un portador, diluyente, vehículo, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de cinasa de proteína, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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