ES2418485T3 - Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4¿-(trifluorometoxi)-[1,1¿-bifenil]-3-carboxamida - Google Patents
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Abstract
Sal de difosfato de N-[6- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) -piridin-3-il]-2-metil-4’- (trifluorometoxi) -[1, 1’-bifenil]-3carboxamida.
Description
Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida, así como a 2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida como producto farmacéutico, así como a composiciones farmacéuticas que la comprenden. También se describen métodos de tratamiento que la usan.
Técnica anterior relacionada
El compuesto N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida tiene la fórmula (I):
F
(I)
tal como se describe en el documento WO 2007/131201. Se atribuyen propiedades farmacológicas valiosas a este compuesto; por tanto, puede usarse, por ejemplo, como modulador de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog, útil en la terapia para enfermedades que responden a la modulación de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog. El documento WO 2007/131201 no da a conocer ninguna sal o hidrato o solvato de sal específico de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
Se ha encontrado que la forma de sal de la presente invención muestra que, además de las buenas propiedades fisicoquímicas, las sales pueden tener alta permeabilidad y alta biodisponibilidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida. La presente invención se refiere a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida para su uso como producto farmacéutico y para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a modulación de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog. La presente invención también se refiere a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida para su uso en el tratamiento de carcinoma, tumores del sistema nervioso central y periférico, tumores de origen mesenquimatoso y otros tumores; y para su uso en la inhibición del crecimiento y la proliferación de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide. La presente invención también se refiere a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida en forma cristalina que tiene una temperatura de transición obtenida mediante DSC de 213ºC y a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida en forma cristalina caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo de la figura 1.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida; y
- (b)
- al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también describe a un método de tratamiento de una enfermedad que responde a la modulación de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
La figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la sal de monosulfato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
La figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo para la sal de monoclorhidrato de N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, “sal” se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un fármaco de base o ácido orgánico con una base o ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable; tal como se usa en el presente documento, “sal” incluye hidratos y solvatos de sales preparadas según esta invención. Las bases o ácidos orgánicos o minerales farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo son tal como se enumeran en las tablas 1 a 8 en Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl y C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zúrich 2002, páginas 334-345. En particular, las sales incluyen, pero no se limitan a, formas de sal de clorhidrato, fosfato, sulfato, mesilato, esilato y besilato. Tal como se usa en el presente documento, “polimorfo” se refiere a una “modificación de cristal” o “forma polimórfica” o “forma cristalina” distinta, que difiere de otra con respecto al patrón de difracción de rayos X de polvo, a las propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, y a la estabilidad termodinámica.
Una realización de la presente invención se refiere a una sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida.
La presente invención puede usarse para el tratamiento de carcinoma, incluyendo el de vejiga (incluyendo cáncer de vejiga acelerado y metastásico), mama, colon (incluyendo cáncer colorrectal), riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas y adenocarcinoma de pulmón), ovario, próstata, testículos, tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino y endocrino), esófago, estómago, vesícula biliar, cuello uterino, tiroides y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, meduloblastoma y schwannomas; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y otros tumores incluyendo melanoma, carcinoma de células de Merkel, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma. La presente invención también puede usarse para el tratamiento de mastocitosis, tumores de células germinales, sarcomas pediátricos y de otros cánceres.
La presente invención también es útil para inhibir el crecimiento y la proliferación de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tales como leucemia, incluyendo leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células pilosas, linfoma histiocítico y linfoma de Burkitts; y de tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas crónicas (LMC) y agudas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica.
Ejemplo 1
Preparación de la sal de difosfato.
A un matraz de reacción de tres bocas, de 250 ml, se añadieron 7,0 g (0,0144 moles) de la base libre [6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-4’-trifluorometoxi-bifenil-3-carboxílico y acetonitrilo (178,5 ml, calidad para HPLC) bajo nitrógeno. Se calentó la suspensión hasta 58ºC bajo nitrógeno durante 20 minutos, obteniendo una disolución transparente. A la disolución de la reacción se le añadieron 3,403 g de ácido fosfórico al 85% en agua (2 equivalentes) durante 18 minutos. En el plazo de 5 minutos de la adición del ácido fosfórico, se precipitó difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida. Se agitó la suspensión de color blanco y se enfrió hasta temperatura ambiente durante 100 minutos. Entonces se enfrió la suspensión hasta 0ºC + 5ºC durante 5 minutos y se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla bajo succión y se lavó el sólido con acetonitrilo (3 x 9,4 ml). Se secó el principio activo a vacío a 50ºC durante 16 horas obteniendo 9,63 g de la sal de fosfato (rendimiento: 98%).
5 Ejemplo de referencia 2
Preparación para la sal de monosulfato.
En un matraz de reacción de tres bocas, de 100 ml, se cargaron 3,0 g de la base libre N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida y acetonitrilo (35 ml, calidad para HPLC) bajo nitrógeno. Se calentó la suspensión hasta 50ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos, obteniendo una disolución
10 transparente. A la mezcla se le añadieron 1,5 ml de ácido sulfúrico 6 M (1,5 equivalentes) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a 50ºC durante 3 horas y se dejó enfriar hasta 25ºC durante 25 minutos. En el plazo de 5 minutos surgieron los sólidos. Se agitó la suspensión a 25ºC durante 16 horas. Se filtró la mezcla bajo succión y se lavó el sólido con acetonitrilo (10 ml). Se secó el principio activo a vacío a 55ºC durante 16 horas, obteniendo 3,0 g de la sal de sulfato (rendimiento: 83%).
15 Ejemplo de referencia 3
Preparación para la sal de monoclorhidrato.
En un matraz de reacción de tres bocas, de 100 ml, se cargaron 3,0 g (6,18 milimoles) de la base libre N-[6-(cis-2,6dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida y acetona (25 ml, calidad para HPLC) bajo nitrógeno. Se agitó la suspensión a 25ºC bajo nitrógeno durante 30 minutos, obteniendo una disolución
20 transparente. A la mezcla se le añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 6 M (1,5 equivalentes) durante 10 minutos. En el plazo de 5 minutos surgieron los sólidos. Se agitó la suspensión a 25ºC durante 16 horas. Se filtró la mezcla bajo succión y se lavó el sólido con acetona (10 ml). Se secó el principio activo a vacío a 55ºC durante 16 horas, obteniendo 3,0 g de la sal de de cloruro de hidrógeno (rendimiento: 93%).
Ejemplo 4
25 La siguiente tabla 1 muestra la estabilidad medida por productos de degradación (o ensayo) y el color de aspecto. Los DP (productos de degradación) se analizan mediante HPLC (para el método, véase la tabla 3). Se calculan como productos en % de área. Las composiciones de las mezclas en % de masa son las siguientes. Mezcla 1: lactosa 200 de malla/almidón de maíz modificado 1500 LM/Aerosil 200/estearato de magnesio, 78:20:0,5:1 (m/m/m/m). Mezcla 2: Manitol/Avicel PH 102/Cutina HR (57:38,5) (m/m/m).
- Condiciones de prueba
- Forma de sal
- Difosfato
- Monosulfato Monoclorhidrato
- DP
- CL DP CL DP CL
- [%]
- [%] [%]
- Principio activo sin tensión
- A granel
- 1,02 - 0,42 - 0,30 -
- Disoluciones o suspensiones al 0,2%, 2 semanas a 50ºC
- pH 1
- 0,99 A↓ - - - -
- pH 3
- 1,07 A↓ - - -
- pH 5
- 1,04 A↓ - - - -
- pH 7
- 1,06 A↓ - - - -
- pH 9
- 1,05 A↓ - - - -
- pH 11
- 1,03 A↓ - - - -
- Agua
- 1,07 A↓ 0,41 A↓ 0,31 A↓
- Metanol
- 1,02 A* 0,68 A* 2,06 A*
- Acetonitrilo
- 1,93 A* 0,44 A* 0,38 A*
- Acetonitrilo/Agua (50:50)
- 1,10 A* 0,80 A* 1,72 A*
- Disoluciones o suspensiones al 2% (o al 5%), 1 día a temperatura ambiente.
- CMC al 0,5%
- - A↓ 0,45 A↓ 0,33 A↓
- Celulosa HPMC 4000, 0,5%
- 1,04 A↓ 0,47 A↓ 0,32 A↓
- Tween 80, 0,8%
- 1,07 A↓ 0,43 A↓ 0,31 A↓
- Estado sólido, 2 semanas a 50ºC, recipiente hermético
- A granel (HPLC)
- 1,03 A 0,40 A 0,31 A
- A granel (XRPD)
- Sin cambios - Sin cambios - Sin cambios -
- Estado sólido, 2 semanas a 80ºC, recipiente hermético
- A granel (HPLC)
- 1,06 A 0,43 A 0,35 A
- A granel (DSC)
- Sin cambios - Sin cambios - Sin cambios -
- 2 semanas a 50ºC, recipiente hermético
- 1% en la mezcla 1
- 0,96 A 0,41 A 0,27 A
- 1% en la mezcla 2
- 1,11 A 0,44 A 0,39 A
- Estado sólido, 2 semanas a 50ºC/75% de h.r.
- A granel (HPLC)
- 0,96 A 0,42 A 0,29 A
- A granel (XRPD)
- Ligeramente cambiado* - Sin cambios - Sin cambios -
- Estado sólido, 2 semanas a 80ºC/ 75% de h.r.
- A granel (HPLC)
- 1,02 A 1,34 A 0,35 A
- A granel (XRPD)
- Cambió** - Sin cambios - Sin cambios -
- 2 semanas a 50ºC/75% de h.r.
- 1% en la mezcla 1
- 1,59 A 0,70 A 2,85 A
- 1% en la mezcla 2
- 1,01 A 0,41 A 0,31 A
- Luz de xenón (aproximadamente 1200 kLuxh)
- A granel (HPLC)
- 1,35 A 1,1 A 1,46 B
- A granel (XRPD)
- Sin cambios - Sin cambios - Sin cambios -
- Corrosividad a granel
- 2 días con el 80% de h.r. con la probeta de acero inoxidable
- Sin cambio visible en la superficie de la probeta de acero inoxidable Sin cambio visible en la superficie de la probeta de acero inoxidable Sin cambio visible en la superficie de la probeta de acero inoxidable
- *
- Hay un nuevo pico en el patrón de difracción de XRPD cuando se compara con el difosfato sin tensión ** El patrón de XRPD es similar al del fosfato, aunque con un pico extra LSuspensión
- *
- Disolución transparente tras la prueba de tensión
- -
- Prueba no realizada A Sin cambio de color B Decoloración ligera C Decoloración media D Decoloración fuerte
Ejemplo 5
La siguiente tabla 2 muestra características químicas y fisicoquímicas.
- Parámetro
- Forma de sal
- Difosfato
- Monosulfato Monoclorhidrato
- Análisis elemental
- Calculado Hallado Calculado Hallado Calculado Hallado
- % de C
- 45,82 46,06 53,51 53,28 59,83 60,11
- % de H
- 4,73 5 4,84 4,91 5,21 5,06
- % de F
- 8,36 8,35 9,77 9,44 10,92 10,69
- % de N
- 6,17 6,08 7,2 7,08 8,05 7,88
- % de O
- 25,82 25,29 19,19 20,29 9,2 9,93
- % de P
- 9,09 9,22
- % de S
- 5,49 5,68 . .
- % de Cl
- 6,79 6,33
- Pureza mediante DSC
- Velocidad de calentamiento: 10ºC/min.
- N/A N/A N/A
- Pureza mediante HPLC (por ejemplo, % de área)
- 1,02
- 0,42 0,30
- Punto de fusión (DSC)
- Velocidad de calentamiento [oC/min.]
- 10 10 10
- Entalpia de fusión (J/g)
- N/A N/A N/A
- pH de la disolución o suspensión al 1%
- En agua
- 2,02 1,45 1,69
- Solubilidad (aproximadamente a 25ºC, mg/ml)
- HCL 0,1 N
- 0,004 (pH final: 1,04) 0,003 (pH final: 1,09) 0,002 (pH final: 1,02)
- Tampón fosfato, pH 6,8
- 0,001 (pH final: 2,86) 0,002 (pH final: 1,82) 0,000 (pH final: 5,93)
- Agua
- 0,009 (pH final: 1,94) 0,007 (pH final: 1,26) 0,005 (pH final: 1,67)
- Metanol
- gt;40 24,4 gt;40
- Etanol
- 19,7 19,7 56,4
- 2- Propanol
- 14,3 4 10,3
- Acetona
- 2,8 1,7 3,2
- Acetato de etilo
- 0,3 0,09 2,5
- Acetonitrilo
- 0,4 1,4 4,1
- Termogravimetría (pérdida de peso en %)
- Velocidad de calentamiento: 10ºC/ min. (%)
- 0,19% a 150ºC 1,89% a 150ºC 0,48% a 150ºC
- Disolventes residuales (%)
- Heptano: 0,0001463, Acetonitrilo
- Acetonitrilo: 0,419087, Agua: 1,36 Acetona: 0,0002356, Agua: 0,4
- Velocidad de disolución intrínseca (mg min-1 cm -2)
- HCl 0,1 N
- - - -
- Agua
- - - -
- Agua + tensoactivo (SDS)
- - - -
- RMN
- Cambio de desplazamiento químico Cambio de desplazamiento químico Cambio de desplazamiento químico
- *Los intentos por medir la velocidad de disolución intrínseca no tuvieron éxito debido a la baja solubilidad.
Ejemplo 6
La siguiente tabla 3 muestra propiedades mórficas.
Tabla 3
- Parámetro
- Forma de sal
- Difosfato
- Monosulfato Monoclorhidrato
- Propiedades térmicas
- Como está -DSC - XRPD (cristalinidad)
- 213ºC Cristalino N/A Cristalino N/A Cristalino
- Tras calentamiento y enfriamiento -DSC -XRPD
- N/A N/A N/A N/A N/A N/A
- Higroscopicidad
- Tal cual está - Pérdida por desecación mediante TGA (%)
- 0,19ºC a 150ºC 1,89ºC a 150ºC 0,48ºC a 150ºC
- DVS
- HR (%)
- % de cambio de peso por sorción % de cambio de peso por desorción % de cambio de peso por sorción % de cambio de peso por desorción % de cambio de peso por sorción % de cambio de peso por desorción
- 0,0
- 0,000 -0,038 0,000 1,007 -0,0001 -0,0114
- 25,0
- 0,059 0,136 1,232 1,256 0,3334 0,3799
- 50,0
- 0,149 0,341 1,455 1,495 0,4660 0,4932
- 75,0
- 0,270 1,268 1,634 1,716 0,5753 0,6069
- 85,0
- 0,400 1,828 1,835 0,6525 0,6817
- 95,0
- 3,420 3,420 2,330 2,330 0,8784 0,8784
- -XRPD tras la prueba de DVS
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- Modificación del cristal tras 72 horas de vibración
- DSC/XRPD/TG
- DSC/XRPD/TG DSC/XRPD/TG
- Agua
- El patrón de XRPD cambió, diferente de la base libre. pH final: 1,94 Se disoció hasta la base libre. pH final: 1,26 Se disoció hasta la base libre. pH final: 1,94
- Tampón, pH de 6,8
- El patrón de XRPD cambió, diferente de la base libre. pH final: 2,86 Se disoció hasta la base libre. pH final: 1,82 No hubo cambio de forma. pH final: 5,93
- Tampón, pH 3
- El patrón de XRPD cambió, diferente de la base libre. pH final: 2,15 Se disoció hasta la base libre. pH final: 2,00 Se disoció hasta la base libre. pH final: 2,89
- Disolución de HCl 0,1 N
- El patrón de XRPD cambió, diferente de la base libre El patrón de XRPD cambió, diferente de aquél de la base libre El patrón de XRPD cambió, diferente de aquél de la base libre
- Metanol
- - Y, de cristalino a cristalino -
- Etanol
- El patrón de XRPD cambió, cristalino más pobre que el original N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma
- Isopropanol
- N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma
- Acetato de etilo
- N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma
- Acetona
- N, sin cambio de forma Y, de cristalino a cristalino N, sin cambio de forma
- Acetonitrilo
- N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma N, sin cambio de forma
- Efecto de la molienda
- Sin cambio en XRPD
- Sin cambio en XRPD
- Sin cambio en XRPD
- Efecto de compresión
- Sin cambio en XRPD
- Sin cambio en XRPD
- Sin cambio en XRPD
- N – No, Y – Sí
Ejemplo 7
Los datos de TK de rata de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’bifenil]-3-carboxamida dosificado como una suspensión, con un aumento de 10 veces en la dosis, mostraron un aumento de 3,1 veces en la exposición desde 10 hasta 100 mpk. La exposición entre sujetos es ligeramente variable, en especial en la dosis alta (100 mpk). Véase la tabla 4.
- Dosis (mg/kg)
- Rata AUC0-24 (ng*h/ml) AUC0-24/dosis (ng*h/ml)/ (mg/kg/día) Cmax (ng/ml) Cmax/dosis (ng/ml)/ (mg/kg/día) tmax (h)
- 10
- 001 43300 4330 2820 282 8,00
- 002
- 52800 5280 3160 316 8,00
- 003
- 49400 4940 3100 310 4,00
- 100
- 004 232000 2320 14800 148 8,00
- 005
- 96800 968 4520 45,2 8,00
- 006
- 131000 1310 7490 74,9 8,00
Ejemplo 8
Se dosificó una formulación en suspensión de la forma libre y de la sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida a ratas a 3 mpk y 2,1 mpk, respectivamente. Se encontró que la sal de difosfato proporcionó un gran aumento en la exposición (aumento de 16 veces), en comparación con la forma libre, tal como se ilustra en la tabla 5.
Tabla 5
- Parámetro fármacocinético
- Dosis de 2,1 mg/kg v.o. en suspensión Dosis de 3,0 mg/kg v.o. en suspensión 3 mg/kg i.v.**
- Sal de difosfato
- Base libre* Base libre
- Media
- DE Media DE Media DE
- AUCúltima (nM*h)
- 5747 1395 510 153 17500 n=2
- Parámetro fármacocinético
- Dosis de 2,1 mg/kg v.o. en suspensión Dosis de 3,0 mg/kg v.o. en suspensión 3 mg/kg i.v.**
- Sal de difosfato
- Base libre* Base libre
- Media
- DE Media DE Media DE
- AUCúltima/dosis (nM*h)/mg/kg
- 2737 664 170 51 5830 n=2
- AUCinf (nM*h)
- 5917 1451 512 140 17500 n=2
- AUCinf/dosis (nM*h)/mg/kg
- 2818 691 171 46,7 5840 n=2
- C0/Cmax (nM)
- 947 167 237 76,3 6108 n=2
- Cmax/dosis (nM/mg/kg)
- 451 79,3 78,9 25,4
- Tmax (h)
- 2,00 0,00 0,500 0,00
- %F
- 48% 3%
Ejemplo 9
5 Detalles acerca de la metodología, instrumentos y normas usados en los ejemplos 4 y 5.
1. Valor de pH.
El pH se determinó transfiriendo aproximadamente 10 mg de la sal de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3-carboxamida a un vial de 20 ml, y añadiendo 10 ml del tampón correspondiente o de agua. Se agitaron las disoluciones continuamente conforme se medía el pH.
10 2. Determinación de la solubilidad aproximada.
Se equilibró el exceso de sales en disolventes durante 1 día a 25ºC + 0,5ºC. Se filtraron las suspensiones y se guardó el filtrado para la determinación de la solubilidad mediante HPLC.
3. Higroscopicidad.
Isotermas de sorción/desorción: Instrumento, Sistema de Medición de superficie DVS-1, temperatura a 25ºC + 0,5ºC.
15 4. Comportamiento de polimorfismo.
Se agitaron suspensiones de sales de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’bifenil]-3-carboxamida a alta velocidad durante 24 horas a 25ºC + 0,5ºC. Se filtraron las suspensiones y se recogieron los sólidos para los análisis de XRPD.
5. Método de HPLC.
Columna: Symmetry C18, diámetro de partículas de 3,5 micras, 4,6 x 75 milímetros (Waters).
Temperatura de la columna: 36ºC.
Velocidad de flujo: 1 ml/minuto.
Fase móvil: A = TFA al 0,1% en agua y B = acetonitrilo.
El gradiente se muestra a continuación en la tabla 6:
Tabla 6
- Tiempo (min)
- Flujo (ml/min) %A %B
- 1
- 1,00 85 15
- 2
- 10 1,00 15 85
- 3
- 10,5 1,00 15 85
- 4
- 10,6 1,00 85 15
10 Preparación de la muestra de estabilidad para el análisis de HPLC:
Para el fosfato en disolución tampón a pH 1, se añadió acetonitrilo para diluir la suspensión al 0,2% hasta una disolución transparente al 0,1%. Para el fosfato en el resto de las disoluciones tampón, se añadió tetrahidrofurano para diluir la suspensión al 0,2% hasta una disolución transparente al 0,1%. Para las sales en agua, se añadió acetonitrilo para diluir la suspensión al 0,2% hasta una disolución transparente al 0,1%. Para las sales en metanol, 15 se añadió acetonitrilo o acetonitrilo/agua (50:50, v/v), el disolvente o la mezcla de disolventes correspondiente, para diluir la suspensión al 0,2% hasta una disolución transparente al 0,1%. Para las sales en CMC al 0,5%, se añadieron celulosa HPMC 4000 al 0,5%, o Tween 80 al 0,8%, tetrahidrofurano y agua, para diluir la suspensión al 0,2% hasta una disolución transparente al 0,1%, y para llegar a 50:50 (v/v) de tetrahidrofurano/agua. Para las muestras de estabilidad a granel (incluyendo las muestras de las mezclas de excipientes), se añadió acetonitrilo/agua (80:20, v/v)
20 para obtener una disolución transparente al 0,1%.
Ejemplo 10
La sal de sulfato y la sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’bifenil]-3-carboxamida (Compuesto A en la siguiente tabla 7), se dosifican como una suspensión a 1 mg/ml en metilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,5%, en un volumen de dosificación de 10 ml/kg, a ratas Wistar. Se encontró que
25 la sal de difosfato da 1,6x más exposición en lo que se refiere al AUC (0-24 horas) ng*h/ml, cuando se compara con la sal de sulfato. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 7.
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) Rata AUC0-24 (ng*h/ ml) AUC0-24/dosis (ng*h/ml)/ (mg/kg/día) Cmax (ng/ ml) Cmax/Dosis (ng/ml)/ (mg/kg/día) tmax (h)
- Compuesto A Sulfato
- 10 1b 25900 2590 1900 190 4
- 2b
- 28700 2870 1860 190 2
- 3b
- 36200 3620 3560 360 1
- Compuesto A Difosfato
- 10 001 43300 4330 2820 282 8
- 002
- 52800 5280 3160 316 8
- 003
- 49400 4940 3100 310 4
Claims (7)
- Tal como se muestra en la tabla 7, el tmax medio para la sal de sulfato es más corto (2,3 horas) frente al de la sal de difosfato (6,7 horas). La Cmax media/dosis para fosfato es de 303 y para sulfato es de 244. La AUC media/dosis para fosfato es de 4850 y para sulfato es de 3030. En general, la sal de sulfato mostró menos exposición in vivo (aproximadamente el 40% menos) que la sal de difosfato.1. Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida.
- 2. Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-35 carboxamida según la reivindicación 1, para su uso como producto farmacéutico.
-
- 3.
- Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a modulación de la actividad de la ruta de señalización Hedgehog.
-
- 4.
- Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3
10 carboxamida según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de carcinoma, tumores del sistema nervioso central y periférico, tumores de origen mesenquimatoso y otros tumores. - 5. Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en la inhibición del crecimiento y la proliferación de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide.15 6. Composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según la reivindicación 1; y
- (b)
- al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 7. Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida según la reivindicación 1 en forma cristalina, que tiene una temperatura de transición obtenida 20 mediante DSC de 213ºC.
- 8. Sal de difosfato de N-[6-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-metil-4’-(trifluorometoxi)-[1,1’-bifenil]-3carboxamida según la reivindicación 1 o la reivindicación 7 en forma cristalina, caracterizada por el siguiente patrón de difracción de rayos X de polvo:
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-
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