JP4933259B2 - ピロール置換インドリノン化合物の塩および多形 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖、例えば癌の処置に有用な5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの塩型および多形に関する。本発明はさらに、このような塩を含む組成物、およびこのような組成物を、哺乳動物、特に人間における異常な細胞増殖の処置に治療に使用する方法に関する。
或る態様では、本発明は5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの非吸湿性塩を提供する。吸湿性は、25℃の温度で雰囲気調節微量天秤を使用する動的吸湿重量測定(DMSG)によって決定する。試料を、3%刻みで0ないし90%の範囲の相対湿度で分析する。各段階で平衡に到達した後に次の段階に移行し、連続した5点(120秒間につき1点)での重量変化が0.002mg(0.02%)未満である事を平衡と判断する。この吸湿性測定法を使用すると、本発明に係る非吸湿性塩は、相対湿度80%において、5%未満、好ましくは4%未満、より好ましくは3%未満、さらに好ましくは2%未満、さらに好ましくは1%(重量)未満の水の取り込みを示す。
この態様の特別な側面では、この塩は、マレイン酸塩、好ましくは無水マレイン酸塩または結晶性マレイン酸塩、より好ましくは結晶性無水マレイン酸塩である。
この態様の特別な側面では、この塩は、多形型1または多形型2で示される結晶性無水マレイン酸塩である。
この態様の別の側面では、この塩は多形型1または多形型2に示す結晶性無水マレイン酸塩であり、ここで、この多形型は実質上純粋である。多形型1の「実質上純粋な」塩は、多形型2または他の任意の多形型を10%未満、好ましくは5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは1% (重量) 未満含む。同様に、多形型2の「実質上純粋な」塩は、多形型1または他の任意の多形型を10%未満、好ましくは5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは1% (重量) 未満含む。
別の態様では、本発明は、本発明に係る薬用組成物のいずれかを含むカプセル剤を提供する。この態様の特別な側面では、このカプセル剤は、5ないし75mg、好ましくは10ないし25mgの遊離塩基相当量の5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの塩を含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物の癌を処置する方法を提供し、この方法は、本発明に係るカプセル剤のいずれかを、人間を包含する哺乳動物に投与する事を含む。
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロペンチル)-アミノ]プロピオン酸;
3-エキソ-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R) 1-[4-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;
4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R) 1-[4-(4-フルオロ-2-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;および、
3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
に記載の化合物ならびに該化合物の薬学上許容し得る塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
化合物5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドは、米国特許第6573293号および米国特許出願公開第2003/0092917号(2003年5月15日公開)(これらの全内容を引用により本明細書の一部とする)に記載の方法に従って製造できる。
多形型3は、水中で80℃から5℃に冷却することにより製造できる。多形型3を製造しようとすると多形型2または5との混合物が生成した。図3Aは典型的なPXRDパターンを示し、図3Bは、算出された純粋な多形型3のパターンを示すようデコンボリュートされたパターンを示す。多形型3は水和物であるかも知れないが、これは確認された訳ではない。
多形型5は、好ましくは極性溶媒中で、80℃から5℃に、好ましくは急速な冷却速度(例えば300℃/分)および短い熟成時間(例えば1時間)で冷却することにより製造できる。多形型6は、エステル、ケトン、アルコール、アルカンおよびアミンを包含する種々の溶媒中で、80℃から5℃に、好ましくは急速な冷却速度(例えば300℃/分)および短い熟成時間(例えば1時間)で冷却することにより製造できる。多形型6を製造しようとすると多形型2または5との混合物が生成した。図6Aは典型的なPXRDパターンを示し、図6Bは、算出された純粋な多形型6のパターンを示すようデコンボリュートされたパターンを示す。
多形型3-7は安定ではなく、時間がたつと多形型2に変換する。
下に記載する実施例および製造例は、本発明の態様の特定の側面をさらに説明および例示するものである。本発明の範囲は以下の実施例の範囲により限定される訳では決してないという事を理解されたい。
示差走査熱量測定法(DSC):Thermal Analyst 5000コントローラーを備えたTA機器モデル2920示差走査熱量測定器によりDSC測定を実施した。試料は0.4ないし2mgの重量範囲であった。波形模様をつけたアルミ皿に試料を置き、10℃/分の速度で320℃まで加熱した。パージ気体として乾燥窒素を使用した。
HPLC条件は個々の実施例に記載する。
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの幾つかの塩を製造し、吸湿性について分析した。吸湿性は、25℃の温度で雰囲気調節微量天秤を使用する動的吸湿重量測定(DMSG)によって測定した。試料を、3%刻みで0ないし90%の範囲の相対湿度で、湿度プロファイル36 → 0 → 90 → 0%で分析した(ここで、初期値36%は、およその初期平衡化相対湿度を反映している(特に測定した訳ではない))。各段階で平衡に到達した後に次の段階に移行し、連続した5点(120秒間につき1点)での重量変化が0.001mg(0.01%)または0.002mg(0.02%)未満である事を平衡と判断する。塩の間の比較のため、80%相対湿度(RH)における水の取り込みを選択した。各々の塩についての80%RH値を表5に示すが、この表の右側の欄は、完全なDMSGスキャンを示す対応図を示している。80%における水の取り込みについて与えられた値の範囲は、0 → 90%および90 → 0%のスキャンにおけるヒステリシスを反映している。
マレイン酸塩を用いて収集した最初のデータは割愛する。最初のマレイン酸塩はまずまずの結晶性を持っていたに過ぎず、特異なPXRDパターンを示し、そして約181℃の融点を持っていた。この物質は、吸湿性であり、相対湿度80%において約9%の水分取り込みであった。この塩は多形型5、または、多形型5と1またはそれ以上の他の多形の混合物であると考えられるが、これは検証されなかった。その後、良好な結晶性を持ち多形型2として特性決定された第二のマレイン酸塩試料を試験し、この多形型2試料からの結果を表5に示した。
マンデル酸塩の結晶性は劣悪であった(PXRDは示していない)。この試料は約224℃で融解した。
マロン酸塩の結晶性は劣悪であった(PXRDは示していない)。この試料は約133℃で脱溶媒和し(DSC)、約261℃で融解した。TGAにより溶媒含有量は約15%であると決定された。
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩、多形型1の、2つの異なる試料について化学的安定性を評価した。試料は、温度と湿度を制御した試験室で、25℃および相対湿度60%(表7および8)または40℃および相対湿度75%(表9および10)に保持した。様々な時間間隔で材料を取り出し、マレイン酸塩対イオン検定、不純物、水分およびエナンチオマー純度について試験した。
イオンクロマトグラフ:電導度検出器を備えたDionex DX 600
分析カラム:Anionic AS14、250 x 4.0 mm、Dionex
ガードカラム:Anionic AS 14、100 x 4.0 mm、Dionex
カラム温度:30℃
移動相:3.5mM炭酸ナトリウム + 1mM炭酸水素ナトリウム
溶離モード:アイソクラティック
流速:1.2mL/分
注入容量:25μL
検定% = (CS/W) x 100
[式中、CSは試料中に見いだされたマレイン酸の濃度であり、Wは水溶液中の理論的試料濃度である]
結果を表7〜10に示す。
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩、多形型1、多形型2、および多形型1と多形型2の混合物の試料について、結晶形の安定性を評価した。各々の場合に、その物質の試料を40℃および相対湿度75%に温度および湿度を制御した安定性試験室に入れた。試験時間中に数回試料を取り出し、PXRDパターンの質的変化を分析した。多形型1では試験時間は163日間であり、PXRDパターンに結晶形の変化は見られなかった。多形型2では試験時間は134日間であり、PXRDパターンに結晶形の変化は見られなかった。混合した多形型1/多形型2では試験時間は6週間であり、PXRDパターンに結晶形の変化は見られなかった。
5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩、多形型1の試料で6週間の安定性試験を実施した。この化合物を密閉バイアルで6週間、3種類の安定性試験条件:5℃、25℃/60%相対湿度および40℃/75%相対湿度、に暴露し、HPLC機器をAgilent 1100系とした事以外は実施例2の記載と同様にして、化学的およびエナンチオマー安定性について分析した。
前臨床生物種(インビボおよびインビトロ)およびヒトの肝細胞およびミクロソームにおいて、5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの代謝は主に肝チトクロムP450の仲介する酸化経路によって進行する。主たる代謝部位はモルホリニル基である。カニクイザルに1回経口投与(100mg/kg)した後に、3種類の代謝産物がインビボ同定された(図8)。サル血漿中において親化合物に対して<16%相対存在量が検出されたこれら3種の代謝産物は、ヒトミクロソームおよび肝細胞中に観察された主生成物でもあった。相対存在量は、5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド(100mg/kg)の1回投与後のサル血漿から決定し、440nMにおけるインドールの特徴的UV吸収から推定した、(AUC0-12代謝産物/AUC0-12親) x 100 を基礎とした。核磁気共鳴(NMR)によってN,O-脱アルキル化代謝産物を確認した。この代謝産物は生化学活性を有するが細胞活性は持たず、この事は、細胞に進入するに充分な透過性を欠くことを示唆するものである。モルホリニルラクタム代謝産物は酸素化-脱水素化の産物であり、これもまたNMRによって確認した。モルホリニルヘミアミナール代謝産物は、イミニウムイオン捕捉実験によって同定された不安定な代謝産物である。12.5mgの1回投与後にヒト尿中の代謝産物も決定し、これらの代謝産物を表9に示す。相対存在量を428nmでのUV反応によって決定した。
Claims (9)
- 回折角(2θ)10.9、12.7、15.4、18.1および22.4のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イソプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩の非吸湿性結晶。
- 回折角(2θ)7.3、13.1、14.6、15.9および18.1のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イソプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩の非吸湿性結晶。
- 回折角(2θ)7.3、10.9、12.7、13.1、14.6、15.4、15.9、18.1および22.4のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イソプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩の非吸湿性結晶。
- 結晶が、回折角(2θ)10.9、12.7、14.5、15.4、17.1、18.1、19.0、20.2、20.4、22.4、24.7、25.7、26.8および27.4と同一または0.1°の装置間変動を示すピークを含む粉末X線回折パターンを持つ、請求項1に記載のマレイン酸塩の非吸湿性結晶。
- 結晶が、回折角(2θ)7.3、10.9、11.9、13.1、14.6、15.9、17.4、18.1、19.0、19.5、20.3、22.3、22.8、24.0、24.6、25.9および27.0と同一または0.1°の装置間変動を示すピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項2に記載のマレイン酸塩の非吸湿性結晶。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のマレイン酸塩および医薬として許容される担体を含む癌の治療用医薬組成物(ただし、その医薬組成物が液体医薬組成物である場合を除く)。
- カプセルの形態にある請求項6に記載の医薬組成物。
- 5〜75mgの遊離塩基相当量の5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イソプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩を含む、請求項7に記載のカプセル剤。
- 10〜25mgの遊離塩基相当量の5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イソプロピル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドのマレイン酸塩を含む、請求項7に記載のカプセル剤。
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