RU2319702C2 - Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака - Google Patents

Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака Download PDF

Info

Publication number
RU2319702C2
RU2319702C2 RU2006110541/04A RU2006110541A RU2319702C2 RU 2319702 C2 RU2319702 C2 RU 2319702C2 RU 2006110541/04 A RU2006110541/04 A RU 2006110541/04A RU 2006110541 A RU2006110541 A RU 2006110541A RU 2319702 C2 RU2319702 C2 RU 2319702C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
methyl
hydroxy
ylpropyl
ylidene
Prior art date
Application number
RU2006110541/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006110541A (ru
Inventor
Андрей БЛАСКО (US)
Андрей БЛАСКО
Цинву ЦЗИНЬ (US)
Цинву ЦЗИНЬ
Цюнь ЛУ (US)
Цюнь ЛУ
Майкл Энтони МОРЕЙДЖИС (US)
Майкл Энтони МОРЕЙДЖИС
Донг СОНГ (US)
Донг СОНГ
Бренда Сью ВОНДЕРВЕЛЛ (US)
Бренда Сью ВОНДЕРВЕЛЛ
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани Ллс filed Critical Фармация Энд Апджон Компани Ллс
Publication of RU2006110541A publication Critical patent/RU2006110541A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2319702C2 publication Critical patent/RU2319702C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к негигроскопической кристаллической малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(25)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида, которая обладает ингибирующим действием рецептора тирозинкиназ (РТКЗ), фармацевтической композиции, а также к способу лечения рака у млекопитающих с применением таких композиций. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 20 ил., 12 табл.

Description

Эта заявка на патент заявляет преимущество предварительной заявки на патент США 60/508104, зарегистрированной 2 октября 2003 года, которая полностью раскрывается в описании путем ссылки на нее.
Изобретение относится к солям и полиморфам 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, которые применяются при лечении аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к композициям, включающим такие соли, и способам применения таких композиций при лечении аномального роста клеток у млекопитающих, особенно у человека.
Соединение 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, представленное структурной формулой 1, является сильнодействующим, селективным оральным ингибитором рецептора тирозинкиназ (РТКз), участвующим в
Figure 00000001
сигнальных каскадах, которые запускают опухолевый рост, развитие и выживание опухолевых клеток. Исследования in vivo показали, что это соединение обладает противоопухолевой активностью в разнообразных доклинических моделях ксенотрансплантата при солидных и гемопоэтических опухолях. Это соединение, его получение и применение описано, кроме того, в патентной заявке США US 2003/0092917, опубликованной 15 мая 2003 г., раскрытие которой осуществляется путем ссылки на нее.
В форме свободного основания 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид является кристаллическим, химически и энантиомерно стабильным и относительно негигроскопичным. Однако было бы хорошо иметь солевые формы, обладающие улучшенными свойствами, такими как улучшенная кристалличность и/или пониженная гигроскопичность при сохранении стабильности химических и энантиомерных свойств.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к негигроскопичной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида. Гигроскопичность определяют при помощи гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ), используя микровесы в регулируемой атмосфере при температуре 25°C. Образцы анализируют в интервале значений относительной влажности от 0 до 90% с шагом измерения 3%. Каждый шаг измерения до перехода к следующему приводят к равновесному значению, оценивая равновесие как изменение веса меньше чем на 0,002 мг (0,02%) для пяти последовательных точек измерения при длительности измерения в одной точке 120 секунд. Используя эту меру измерения гигроскопичности, негигроскопичные соли изобретения характеризуются водопоглощением меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 4%, более предпочтительно меньше чем 3%, более предпочтительно менее чем 2%, более предпочтительно менее чем 1% по весу, при 80% относительной влажности.
В частности, соль является безводной, кристаллической или и безводной, и кристаллической.
В частности, соль является малеатной солью, предпочтительно безводной малеатной солью или кристаллической малеатной солью, более предпочтительно кристаллической безводной малеатной солью.
В частности, соль является кристаллической безводной малеатной солью полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2.
Полиморфная форма 1 является кристаллическим, безводным полиморфом, имеющим характерные пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (ПРГД) при углах дифракции (2θ) 12,7 и 15,4°. Более конкретно, полиморфная форма 1 имеет ПРГД, включающие пики, представленные в таблице 1.
Таблица 1
ПРГД полиморфной формы 1
2θ (°) I/Imax(%) 2θ (°) I/Imax(%)
10,85 15 20,18 14
12,68 20 20,42 16
14,48 13 22,37 68
15,35 41 24,74 52
17,06 17 25,73 25
18,14 100 26,84 44
19,04 58 27,41 53
Любой специалист в этой области понимает, что положения пиков (2θ) будут характеризоваться некоторым связанным с аппаратурой отклонением, обычно 0,1°. Кроме того, любой специалист в этой области понимает, что относительные интенсивности пиков будут характеризоваться отклонением, связанным с аппаратурой, так же как и отклонением из-за степени кристалличности, предпочтительной ориентации, поверхности приготовленных образцов и других факторов, известных специалистам в этой области, и их следует использовать только как качественные показатели. Еще более конкретно, полиморфная форма 1 имеет ПРГД практически такую же, как представленная на фиг. 1, где термин "практически такая же" подразумевает типичное положение пика и степень отклонения, как обсуждено выше.
Полиморфная форма 2 является кристаллическим, безводным полиморфом, имеющим характерные пики на рентгеновской порошковой дифрактограмме (ПРГД) при углах дифракции (2θ) 13,1 и 15,9°. Более конкретно, полиморфная форма 2 имеет ПРГД, включающие пики, приведенные в таблице 2.
Таблица 2
ПРГД полиморфной формы 2
2θ (°) I/Imax(%) 2θ (°) I/Imax(%)
7,31 6 19,52 28
10,97 35 20,30 28
11,87 26 22,28 46
13,10 17 22,82 41
14,63 43 23,96 34
15,89 100 24,56 67
17,42 39 25,88 47
18,14 87 27,02 44
18,98 39    
Еще более конкретно, полиморфная форма 2 имеет ПРГД практически такую же, как представленная на фиг. 2, где термин "практически такая же" подразумевает типичное положение пика и степень отклонения, как обсуждено выше.
В другом варианте осуществления изобретения соль является кристаллической безводной малеатной солью полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2, в которой полиморфная форма является практически чистой. "Практически чистая" соль полиморфной формы 1 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу полиморфной формы 2 или любой другой полиморфной формы. Аналогично, "практически чистая" соль полиморфной формы 2 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу полиморфной формы 1 или любой другой полиморфной формы.
В другом варианте осуществления изобретения соль является кристаллической безводной малеатной солью, которая является смесью полиморфной формы 1 и полиморфной формы 2. Предпочтительно, чтобы смесь была практически чистой, в которой практически чистая смесь полиморфной формы 1 и полиморфной формы 2 включает меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, предпочтительно меньше чем 3%, предпочтительно меньше чем 1% по весу любой другой полиморфной формы.
Смеси полиморфных форм 1 и 2 будут иметь характеристики дифракционных пиков обеих форм, особенно пики при углах дифракции (2θ) 12,7, 13,1, 15,4 и 15,9, более конкретно пики в положениях, приведенных в таблицах 1 и 2, еще более конкретно ПРГД, которая является композицией фиг.1 и 2.
В другом варианте осуществления изобретение относится к малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
В частности, малеатная соль является кристаллической, безводной или и кристаллической, и безводной.
В частности, малеатная соль является кристаллической безводной солью полиморфной формы 1, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 1 или полиморфной формы 2, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 2, или смеси полиморфных форм 1 и 2, предпочтительно практически чистой смеси, где полиморфные формы 1 и 2 описаны выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
В частности, кристаллическая безводная малеатная соль является солью полиморфной формы 1, предпочтительно в основном чистой полиморфной формы 1, или полиморфной формы 2, предпочтительно практически чистой полиморфной формы 2, или смеси полиморфных форм 1 и 2, предпочтительно практически чистой смеси, где полиморфные формы 1 и 2 описаны выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как приведенные на фиг.1, где термин "практически такие же" определен выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как приведенные на фиг.2, где термин "практически такие же" определен выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к кристаллической безводной малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, имеющей порошковую рентгенограмму, которая является совокупностью дифрактограмм, содержащей пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как показаны на фиг.1 и 2, где термин "практически такие же" определен выше.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль любого из предшествующих вариантов осуществления.
В другом варианте осуществления изобретение относится к капсуле, содержащей любую из фармацевтических композиций изобретения. В частности, капсула содержит от 5 до 75 мг, предпочтительно от 10 до 25 мг, в расчете на форму свободного основания соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, включая человека, содержащему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций изобретения.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающих, содержащему введение млекопитающему, включая человека, любую из капсул изобретения.
В конкретной особенности любого из предшествующих вариантов осуществлений способа, способ дополнительно содержит введение одного или более противоопухолевых веществ, агентов, тормозящих ангиогенез, ингибиторов сигнальной трансдукции, или антипролиферативных веществ.
Изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащему введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении аномального роста клеток. В одном из вариантов осуществления этого способа, аномальным ростом клеток является рак, включающий, но этим не ограничивающий, рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома слизистой оболочки матки, карцинома шейки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, или комбинация одного или более вышеприведенных раковых заболеваний. В другом варианте осуществления названного метода названный аномальный рост клеток является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но этим не ограничивающим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестиноз.
Это изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающего, который содержит введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении аномального роста клеток в комбинации с противоопухолевым веществом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модуляторов биологической реакции, антител, цитотоксинов, антигормонов и антиандрогенов.
Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы 1, определенной выше, или фармацевтически приемлемую его соль, сольват, или пролекарство, которое эффективно при лечении аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления названной композиции, названным аномальным ростом клеток является рак, включающий, но этим не ограничивающий, рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак груди, карцинома фаллопиевых труб, карцинома слизистой оболочки матки, карцинома шейки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичная лимфома ЦНС, опухоли спинного мозга, глиома ствола мозга, аденома гипофиза, или комбинация одного или более вышеприведенных раковых заболеваний. В другом варианте осуществления названного способа названный аномальный рост клетки является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но этим не ограничивающим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестиноз.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, которая содержит количество соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемую его соль, сольват или пролекарство, которое эффективно при лечении аномального роста клеток, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и противоопухолевым средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модуляторов биологической реакции, антител, цитотоксинов, антигормонов и антиандрогенов.
Это изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с ангиогенезом у млекопитающего, включая человека, включающему введение названному млекопитающему количества соединения формулы 1, определенного выше, или фармацевтически приемлемой его соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно при лечении названного расстройства. Такие расстройства включают раковые опухоли, такие как меланома; расстройства зрения, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, предполагаемый синдром Грега, и ретинальный васкулит в результате пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; заболевания костной ткани, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественных опухолях, гиперкальцемия при метастазах опухолей в кость, остеопороз, индуцированный лечением глюкокортикоидами; коронарный рестеноз; и определенные микробные инфекции, включающие инфекции, связанные с микробными патогенами, выбранными из аденовируса, гантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, и стрептококков группы A.
Это изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции) лечения аномального роста клеток у млекопитающего, который содержит количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, и количество одного или более веществ, выбранных из агентов, тормозящих ангиогенез, ингибиторов сигнальной трансдукции, и антипролиферативных веществ, количество которых вместе является эффективным при лечении названного аномального роста клеток.
Вещества, тормозящие ангиогенез, такие как ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9), и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II), могут быть использованы в сочетании с соединением формулы 1 способах и фармацевтических композициях, описанных в описании. Примеры пригодных ингибиторов COX-II включают CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс металлопротеиназы описаны в патентной заявке WO 98/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), патентной заявке WO 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), Европейской патентной заявке No. 97304971.1 (зарегистрированной 8 июля 1997 г.), Европейской патентной заявке No. 99308617.2 (зарегистрированной 29 октября 1999 г.), патентной заявке WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), патентной заявке WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), патентной заявке WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), патентной заявке WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патентного офиса 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патентного офиса 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), патентной заявке WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), патентной заявке WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), патентной заявке WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), патентной заявке WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), PCT международной заявке No. PCT/IB98/01113 (зарегистрированной 21 июля 1998 г.), Европейской патентной заявке No. 99302232.1 (зарегистрированной 25 марта 1999 г.), заявке патента Великобритании номер 9912961.1 (зарегистрированной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент США № 60/148464 (зарегистрированной 12 августа 1999 г.), Патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), Патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.), и Европейской патентной публикации 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), сущность которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Предпочтительными MMP-2 и MMP-9 ингибиторами являются такие, которые обладают низким ингибирующим действием или не ингибируют MMP-1. Более предпочтительны те, которые селективно ингибируют MMP-2 и/или MMP-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (то есть MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, и MMP-13).
Некоторыми конкретными примерами MMP ингибиторов, применяемых в комбинации с соединениями настоящего изобретения, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, и соединения, перечисленные в следующем списке:
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-циклопентил)-амино]-пропионовая кислота;
3-экзо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фтор-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
4-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-циклобутил)-амино]-пропионовая кислота;
4-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-пиран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
(2R, 3R) 1-[4-(4-фтор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метил-пиперидин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метил-этил)-амино]-пропионовая кислота;
3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоил-тетрагидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионовая кислота;
3-экзо-3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-эндо-3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; и
3-[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфониламино]-тетрагидро-фуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства названных соединений.
Соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые ее соли, сольваты и пролекарства могут также применяться в комбинации с ингибиторами сигнальной трансдукции, такими как вещества, которые могут ингибировать ответы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), такие как EGFR антитела, EGF антитела, и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как молекулы или антитела, которые связывают рецептор erbB2, например, HERCEPTIN™ (фирмы Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
Ингибиторы EGFR описаны, например, в патентных заявках WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), и Патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 г.). EGFR-ингибирующие вещества включают, но этим не ограничивают, моноклональные антитела C225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), и OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и токсин, связывающий EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).
Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), могут также применяться в комбинации с соединением формулы 1. Ингибиторы VEGF описаны, например, в патентной заявке WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), PCT международной заявке PCT/IB99/00797 (зарегистрированной 3 мая 1999 г.), в патентных заявках WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), Патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), патентной заявке WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), Патентах США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), патентных заявках WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.), и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), сущность которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Другими примерами некоторых специфических ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональные тела фирмы Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и ангиозим, синтетический рибозим, фирм Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).
Ингибиторы рецептора ErbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), и моноклональные тела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут вводиться в комбинации с соединением формулы 1. Такие ингибиторы erbB2 включают ингибиторы, описанные в патентных заявках WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), Патентах США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.), сущность каждой из которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники. Ингибиторы ErbB2 рецептора, используемые в настоящем изобретении, также описаны в предварительных заявках на патент США № 60/117341, зарегистрированной 27 января 1999 г., и № 60/117346, зарегистрированной 27 января 1999 г., сущность каждой из которых раскрывается путем ссылки на соответствующие источники.
Другие антипролиферативные вещества, которые могут применяться с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы энзима фарнезил-протеин трансферазы и ингибиторов рецептора тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и защищенные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (зарегистрированной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (зарегистрированной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (зарегистрированной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (зарегистрированной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (зарегистрированной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (зарегистрированной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (зарегистрированной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и защищенные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (зарегистрированной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (зарегистрированной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (зарегистрированной 21 января 2000 г.); 60/168217 (зарегистрированной 30 ноября 1999 г.), и 60/200834 (зарегистрированной 1 мая 2000 г.). Сущность каждой из вышеупомянутых патентных заявок и предварительных заявок раскрывается путем ссылки на соответствующие источники.
Соединение формулы 1 может также применяться с другими веществами, используемыми при лечении аномального роста клеток или рака, включая, но, не ограничиваясь, вещества, способные усиливать антиопухолевые иммунные ответы, такие как CTLA4 (антиген 4 цитотоксического лимфоцита) антитела, и другие вещества, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные вещества, такие как другие ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы, например, ингибиторы фарнезил-протеин трансферазы, описанные в ссылках, цитируемых ранее в описании. Специфические CTLA4 антитела, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают те, которые описаны в предварительной заявке на патент США 60/113647 (зарегистрированной 23 декабря 1998 г.), сущность которой раскрывается ссылкой на соответствующий источник.
Термин "лечение", используемый в описании, если не указано иначе, означает ремиссию, облегчение, замедление развития, или предотвращение болезни или состояния, к которым такой термин применяют, или одного или более симптомов такой болезни или состояния. Термин "терапия", используемый в описании, если не указано иначе, относится к акту лечения, как "лечению", только что определенному выше.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 1.
На фиг.2 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 2.
На фиг.3А представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 3 в полиморфной смеси.
На фиг.3B представлена восстановленная порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 3.
На фиг.4 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 4.
На фиг.5 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 5.
На фиг.6A представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 6 в полиморфной смеси.
На фиг.6B представлена восстановленная порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 6.
На фиг.7 представлена порошковая рентгенограмма малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида, полиморфной формы 7.
На фиг.8 показана структурная формула 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и относительный избыток трех метаболитов в плазме обезьяны.
На фиг.9 показана структурная формула 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида и относительный избыток нескольких метаболитов в моче человека.
На фиг.10A приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для первой солянокислой соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.10B приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для второй солянокислой соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.11 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для L-малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.12 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.13 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для L-тартратной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.14 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для тозилатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.15 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для манделатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.16 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) для малонатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
На фиг.17 приведена кривая гравиметрического анализа динамической сорбции влаги (ГДСВ) свободного основания 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида.
Подробное описание изобретения
Соединение 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид может быть получено согласно способам, описанным в Патенте США 6573293 и публикации заявки на патент США 2003/0092917, опубликованной 15 мая 2003 г., сущность которых раскрывается ссылкой на соответствующие источники.
Соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида можно легко получить посредством обработки соединения в форме свободного основания практически эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде или подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемая твердая соль легко получается при тщательном испарении растворителя. Желаемую соль можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Малеатная соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида может быть получена с хорошей кристалличностью, например, выпариванием при комнатной температуре из этанола или смеси ацетонитрил/вода (1:1), выпариванием при нагревании из смеси метанол/этилацетат, погружением в смесь этанол/гексан, медленным испарением при комнатной температуре в изопропаноле, или суспендированием при комнатной температуре в ацетонитриле или изопропаноле, названными только в качестве нескольких приемлемых методов и растворяющих систем. Было обнаружено, что образцы с хорошей или плохой кристалличностью получаются при испарении при комнатной температуре в воде, ацетонитриле, изопропаноле, смеси изопропанол/вода (1:1) и метаноле; суспендированием при комнатной температуре в ацетонитриле и изопропаноле; и погружением в смесь этанол/гексан.
Солянокислая соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида может быть получена с хорошей кристалличностью дистилляцией из смеси ацетонитрил/этанол/вода.
Были идентифицированы и охарактеризованы семь полиморфных форм малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида. ПРГД для этих форм, обозначенных как формы от 1 до 7, представлены на фиг.1-7.
Полиморфная форма 1 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C в циклопентаноне или нитробензоле. Инфракрасный спектр (от 600 см-1 до 4000 см-1) полиморфной формы 1 (таблица пиков) приведен в таблице 3, а ПРГД - на фиг.1. Анализ с помощью ДСК и ТГА показывает, что эта форма плавится с максимальной температурой плавления 220°C и температурой начала плавления 215°C; по мере плавления образца одновременно происходит потеря веса на кривой ТГА. Полное разложение начинается при 315°C.
Таблица 3
Инфракрасный спектр поглощения формы 1
λ (см-1) Коэффициент пропускания (%) λ (см-1) Коэффициент пропускания (%) λ (см-1) Коэффициент пропускания (%)
3314,7 31 1479,4 6 1021,3 70
3158,4 42 1465,9 14 1002,0 79
3119,9 49 1454,3 10 979,8 57
3099,6 50 1445,6 8 956,7 83
3056,2 54 1412,9 54 935,5 76
3024,4 54 1387,8 43 922,9 69
2954,0 4 1377,2 37 917,1 70
2924,1 1 1359,8 25 902,7 83
2869,1 10 1323,2 6 887,3 74
2854,6 5 1302,9 36 878,6 73
2768,8 71 1294,2 47 866,0 23
2725,4 72 1280,7 27 808,2 35
2706,1 71 1261,4 18 800,5 42
2641,5 73 1235,4 30 780,2 53
2415,8 72 1213,2 43 773,5 53
1996,3 76 1196,8 11 759,0 70
1835,3 79 1169,8 38 731,0 67
1724,4 80 1154,4 20 725,2 72
1684,8 63 1135,1 31 698,2 76
1657,8 10 1112,9 53 668,3 23
1630,8 9 1099,4 39 650,0 62
1602,8 34 1077,2 51 626,9 61
1570,1 11 1065,7 52 605,6 57
1556,6 4 1058,0 38    
1498,7 19 1037,7 37    
Полиморфная форма 2 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C предпочтительно в полярном растворителе, предпочтительно медленным охлаждением (например, 0,6°C/мин), и предпочтительно при использовании длительного времени старения (например, 48 часов). Инфракрасный спектр (от 600 см-1 до 4000 см-1) полиморфной формы 2 (таблица пиков) приведен в таблице 4, а ПРГД - на фиг.2. Анализ с помощью ДСК и ТГА показывает, что эта форма плавится с максимальной температурой плавления 224°C и температурой начала плавления 221°C.
Таблица 4
Инфракрасный спектр поглощения формы 2
λ (см-1) Коэффициент пропускания (%) λ (см-1) Коэффициент пропускания (%) λ (см-1) Коэффициент пропускания (%)
3313,7 34 1445,6 16 1021,3 63
3171,0 41 1428,3 40 979,8 54
3119,9 48 1412,9 52 955,7 79
3053,3 51 1386,8 43 935,5 72
3023,4 51 1377,2 40 925,8 71
2954,9 11 1359,8 32 921,0 70
2925,0 5 1322,2 14 913,3 65
2869,1 18 1302,9 39 902,7 80
2854,6 13 1294,2 46 887,3 72
2806,4 62 1278,8 33 877,6 71
2704,2 68 1260,5 24 865,1 28
2641,5 69 1234,4 35 813,0 43
2416,8 69 1213,2 45 807,2 43
1835,3 78 1196,8 20 780,2 55
1824,7 80 1168,9 40 773,5 55
1685,8 62 1157,3 31 749,3 70
1657,8 20 1135,1 34 731,0 64
1630,8 18 1112,0 51 724,3 68
1574,9 21 1098,5 40 698,2 74
1556,6 11 1095,6 41 668,3 31
1497,7 25 1077,2 48 651,0 62
1480,4 15 1065,7 51 629,6 63
1464,0 19 1058,0 40 606,6 62
1454,3 16 1037,7 39    
Смеси полиморфных форм 1 и 2 могут быть получены в растворителях - этаноле и смеси ТГФ/вода.
Полиморфная форма 3 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C в воде. Попытки получить полиморфную форму 3 приводили к образованию смеси с формой 2 или 5. На фиг.3А представлена типичная ПРГД, а на фиг.3B представлена разложенная дифрактограмма, для того чтобы показать рассчитанную дифрактограмму чистой формы 3. Полиморфная форма 3 может быть гидратом, однако, это не было подтверждено.
Полиморфная форма 4 может быть получена охлаждением от 80°C до 5C° в 4-метилморфолине или триэтиламине.
Полиморфная форма 5 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C предпочтительно в полярных растворителях, предпочтительно при высокой скорости охлаждения (например, 300°C/мин) и коротком времени старения (например, 1 час).
Полиморфная форма 6 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C в ряде растворителей, включающем сложные эфиры, кетоны, спирты, алканы и амины, предпочтительно при использовании высокой скорости охлаждения (например, 300°C/мин) и короткого времени старения (например, 1 час). Попытки получить полиморфную форму 6 приводили к образованию смеси с формой 2 или 5. На фиг.6А представлена типичная ПРГД, а на фиг.6B представлена восстановленная дифрактограмма, для того чтобы показать рассчитанную дифрактограмму чистой формы 6.
Полиморфная форма 7 может быть получена охлаждением от 80°C до 5°C в 1,2-пропандиоле. Полиморфная форма 7 может быть сольватом, однако это не было подтверждено.
Полиморфные формы 3-7 не стабильны и превращаются со временем в полиморфную форму 2.
Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут, например быть в форме, удобной для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, лекарственной формы с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентерального введения в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в формах разовой дозы, удобных для однократного введения точных доз. Фармацевтическая композиция может включать традиционный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие медицинские и фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества и т.д.
Типичные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии действующих соединений в стерильных водных растворах, например, водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При желании такие формы доз удобно буферировать.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут при желании содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие, наполнители и другие подобные. Таким образом, таблетки для перорального введения, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными дезинтегрирующими веществами, такими как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, при таблетировании часто используют смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Могут также применяться твердые композиции аналогичного типа в мягких или жестких наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При использовании для перорального введения водных суспензий или эликсиров, действующее вещество в них может быть объединено с подслащивающими или ароматизирующими веществами, красящими веществами или красителем и, если необходимо, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их комбинациями.
Предпочтительные способы приготовления фармацевтических композиций описаны в предварительной заявке на патент США 60/421133, зарегистрированной 10 сентября 2002 г., сущность которой раскрывается ссылкой на соответствующий источник.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством действующего вещества известны или будут очевидны для специалистов в этой области. Например, смотрите Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
ПРИМЕРЫ
Приводимые ниже примеры и способы приготовления соединений дополнительно иллюстрируют и служат примерами конкретных вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что объем настоящего изобретения ни коем образом не ограничивается объемом следующих примеров.
Методы и материалы
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): ДСК измерения проводили на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments model 2920 с контроллером Thermal Analyst 5000. Вес образцов был в диапазоне от 0,4 до 2 мг. Образцы помещали в алюминиевые тигли и нагревали при скорости 10°C/мин до 320°C. В качестве продувочного газа использовали сухой азот.
Рентгеноструктурный анализ (ПРГД): ПРГД, представленные на фиг.1 и 2, и в следующих примерах получали с использованием систем или Scintag X2 или X1 Advanced Diffraction System. В качестве источника рентгеновских лучей в системе использовалась медь при 45 kV и 40 mA для получения CuKα1 излучения при 1,5406 Е (0,15406 нм), и детектор с термоэлектрическим охлаждением. Апертуру луча регулировали с помощью отклонения трубки и антирассеивающей решетки 2 и 4 мм, и антирассеивающего детектора и приемных щелей 0,5 и 0,3 мм шириной. Данные собирали в диапазоне от 2° до 40° два-тета (2θ), используя шаг сканирования 0,03°/точка и время подсчета 1 сек/точка. В случае применения дифрактометра Scintag для помещения образцов использовали загружаемые сверху круглые тигли из нержавеющей стали с 12 мм или 9 мм алюминиевым вставляемым лотком или кварцевую пластину. При необходимости, образцы до анализа измельчали вручную с помощью ступки и пестика. Для данных по интенсивности, представленных в таблицах 1 и 2, приблизительно учитывали влияние фона путем вычитания импульсов в секунду фона из каждой экспериментальной точки.
ПРГД, представленные на фиг.3-9, получали с использованием мощного прибора для рентгеноструктурного анализа. Пластины устанавливали в дифрактометр Bruker GADDS c двухмерным газонаполненным пропорциональным счетчиком Hi-Star detector. Данные получали при комнатной температуре с использованием монохроматического CuKα излучения в области 2θ от 3 до 42°. Дифрактограмму каждого образца регистрировали в два тета областях (3θ° для первого фрейма и 19θ° для второго фрейма) со временем экспозиции 75 сек для каждого фрейма. Материал носителя, используемого во время рентгеноструктурного анализа, был прозрачным для рентгеновского излучения и только слегка изменял фон.
ТГА измерения осуществляли с использованием анализатора ТА Instruments model 2950 Hi-Res с контроллером Thermal Analyst 5000. Образцы помещали в подвешенную тарированную платиновую чашку и нагревали, по меньшей мере, до 165°C при скорости 10°C/мин. Сухой азот использовали в качестве продувочного газа.
Условия проведения жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВС) приводятся в конкретных примерах.
Пример 1
Получали и анализировали на гигроскопичность ряд солей 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида. Гигроскопичность определяли гравиметрическим анализом динамической сорбции влаги (ГДСВ) с использованием микровесов в регулируемой атмосфере при температуре 25°C. Образцы анализировали в интервале относительной влажности от 0 до 90% с шагом 3% и профилем влажности 36 > 0 > 90 > 0%, где исходное значение 36% отражает приблизительную исходную равновесную относительную влажность (специально не измеряемую). Каждый шаг измерения до перехода к следующему приводили к равновесному значению, оценивая равновесие как изменение веса меньше чем на 0,001 мг (0,01%) или 0,002 мг (0,02%) для пяти последовательных точек измерения при длительности измерения в одной точке 120 секунд. Для сравнения солей выбирали водопоглощение при 80% относительной влажности (ОВ). Величины водопоглощения при 80% ОВ для каждой соли приведены в таблице 5, и правый столбец таблицы указывает соответствующую фигуру, на которой приведена полная кривая ГДСВ. Область значений, полученная для водопоглощения при 80%, характеризуется гистерезисом на кривых 0 > 90% и 90 > 0%.
Таблица 5
Соль Водопоглощение при 80% ОВ (вес.%) Фигура №
HCl, форма 1 3-20 10A
HCl, форма 2 1,2 10B
L-малат 12-13 11
Малеат 0,8 12
L-тартрат 9 13
Тосилат 7 14
Мандалат 5-6 15
Малонат 12 16
Для солянокислой соли измерение показало сорбцию с явным скачком прирост/потеря воды; профиль сорбции характеризовался значительным гистерезисом (смотри фиг. 10A). Эта соль обозначена как "форма 1" в таблице 5. Конечный продукт (HCl "форма 2") не соответствовал кристаллической форме исходного материала, что было оценено по ПРГД (не показана). ДСК и ТГА измерения соли HCl формы 2 указывают на образование моногидрата с температурой плавления около 284°C. ТГА обнаружил 3,8% потери веса. Соль HCl формы 2 также исследовали с помощью ГДСВ, но с использованием профиля относительной влажности 0 > 81 > 0% (фиг.10B). Соль формы 2 была относительно негигроскопична и не характеризовалась значительным гистерезисом.
L-малатная соль имела низкую кристалличность (ПРГД не показана). Образец плавился при 182°C; однако дополнительные термические эффекты проявлялись при 95°C.
Исходные данные, полученные для малеатной соли, не приводятся. Исходная малеатная соль с температурой плавления около 181°C единственная имела хорошую кристалличность, проявляющуюся на дифрактограмме. Этот материал был гигроскопичным с поглощением влаги около 9% при 80% относительной влажности. Предполагается, что эта соль имеет полиморфную форму 5 или является смесью формы 5 с одним или более полиморфов, но это не было проверено. Образец второй малеатной соли с хорошей кристалличностью и охарактеризованной как полиморфная форма 2, был далее протестирован и результаты для этого образца полиморфной формы 2 приведены в таблице 5.
L-тартратная соль имела низкую кристалличность (ПРГД не показана). Образец плавился при 191°C.
Тозилатная соль обладала хорошей кристалличностью (ПРГД не показана). Образец плавился при 190°C. Наблюдалось водопоглощение около 2,5% при 65% относительной влажности, с последующей потерей при 30% относительной влажности. Это изменение веса было приблизительно равно 1 молю воды.
Манделатная соль обладала низкой кристалличностью (ПРГД не показана). Образец плавился при 224°C.
Малонатная соль характеризовалась низкой кристалличностью (ПРГД не показана). Образец десольватировался (ДСК) при 133°C и плавился при 261°C. Содержание растворителя, определенное с помощью ТГА, составляло 15%.
Пример 2
Химическую стабильность оценивали для двух различных образцов малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида полиморфной формы 1. Образцы выдерживали в камере с регулируемой температурой и влажностью при 25°C и 60% относительной влажности (таблицы 7 и 8) или при 40°C и 75% относительной влажности (таблицы 9 и 10). Через различные интервалы времени материал извлекали из камеры и проводили анализ на малеат противоион, содержание примесей, содержание воды и энантиомерную чистоту.
Анализ на малеатный противоион проводили с помощью ионообменной хроматографии (ИОХ). Типичными условиями были следующие:
Ионный хроматограф: Dionex DX 600 с детектором проводимости
Аналитическая колонка: Anionic AS14, 250 × 4,0 мм, Dionex
Защитная колонка: Anionic AS14, 100 × 4,0 мм, Dionex
Температура в колонке: 30°C
Подвижная фаза: 3,5 миллимоль карбоната натрия плюс 1 миллимоль гидрокарбоната натрия
Режим элюирования: изократический
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Вводимый объем: 25 мкл
Соответствующее количество малеатной соли растворяли в воде (чистоты Milli Q), анализировали с помощью ИОХ, и сравнивали с калибровочными образцами. При этих условиях пик малеиновой кислоты имеет время удерживания около 11 минут. Количество малеиновой кислоты в образце вычисляется как:
% содержание = (Cs/W) × 100,
где Cs - концентрация малеиновой кислоты, найденной в образце, и W - теоретическая концентрация образца в водном растворе.
Количество примесей и продуктов разложения определяли ВЭЖХ, используя систему Perkin Elmer LC 200 с детектором на диодной матрице. В качестве аналитической колонки использовали Waters Xterra RP18, 5 мкм, 250 × 4,6 мм, и защитной колонкой было Waters Xterra RP18, 5 мкм, 20 × 3,9 мм. В качестве подвижной фазы А использовали смесь 90% 0,05 M аммоний ацетатного буфера при pH 5,5 и 10% ацетонитрила. В качестве подвижной фазы В применяли смесь 10% 0,05 M аммоний ацетатного буфера при pH 5,5 и 90% ацетонитрила. Градиент растворителя приведен в таблице 6.
Таблица 6
Время (мин) %A %B
0 80 20
15 80 20
40 50 50
41 20 80
46 20 80
47 80 20
60 80 20
Скорость потока была 1 мл/мин, вводимый объем 30 мкл, температура комнатная, детектирование при 435 нм. При этих условиях пик малеатной соли имеет время удерживания около 24 минут. Примеси характеризовали по их относительному времени удерживания (ОВУ). Примесью при ОВУ=0,26 является E изомер. Другие примеси не были охарактеризованы.
Энантиомерную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ, используя аналитическую колонку Chiralpak AD, 10 мкм, 250 × 4,6 мм (Daicel Chemical Industries, Ltd) c термостатируемой температурой 30°C, подвижной фазой 2-пропанол/гептан, в изократическом режиме элюирования, скоростью потока 0,5 мл/мин, вводимым объемом 50 мкл, длиной волны детектирования 265 нм, разбавителем растворителя 2-пропанол/гептан (50/50) и концентрацией образца 0,3 мг/мл. При этих условиях S изомер имел время удерживания около 15,5 минут, а R изомер - около 22 минут.
Содержание воды определяли согласно USP 25, <921>, Method Ic.
Результаты приведены в таблицах 7-10.
Таблица 7
Образец А при 25°С и 60% относительной влажности
  Исходный 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес
Вид   на на на на на
Содержание (% в расчете
на свободное основание)		 98,7 97,5 98,4 98,4 98,4 98,2
Примеси (%)
ОВУ 0,26 0,09 0,28 0,05 0,07 0,15 0,06
ОВУ 0,51 0,40 0,41 0,40 0,42 0,36 0,33
ОВУ 0,71 0,05 0,06 нов нов нов нов
ОВУ 1,53 0,10 0,11 0,12 0,12 0,12 0,13
ОВУ 1,74 0,09 0,10 0,09 0,09 0,07 0,07
ОВУ 1,84 0,10 0,13 0,12 0,12 0,10 0,11
Сумма примесей (%) 0,83 1,09 0,78 0,82 0,77 0,70
Энантиомерная чистота (%) >99,9 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9 >99,9
Содержание воды (%) 0,55 0,53 0,68 0,46 0,42 0,74
a не изменялся
в не определяли
Таблица 8
Образец А при 40°С и 75% относительной влажности
  Исходный 1 мес 3 мес 6 мес
Вид   на на на
Содержание (% в расчете
на свободное основание)		 98,7 97,9 98,5 98,0
Примеси (%)
ОВУ 0,26 0,09 0,29 0,05 0,07
ОВУ 0,51 0,40 0,39 0,40 0,40
ОВУ 0,71 0,05 нов нов нов
ОВУ 1,53 0,10 0,11 0,14 0,15
ОВУ 1,74 0,09 0,08 0,08 0,07
ОВУ 1,84 0,10 0,13 0,12 0,12
Сумма примесей (%) 0,83 1,00 0,80 0,81
Энантиомерная чистота (%) 100,0 100,0 100,0 100,0
Содержание воды (%) 0,55 0,57 0,69 0,42
a не изменялся
в не определяли
Таблица 9
Образец В при 25°С и 60% относительной влажности
  Исходный 1 мес 3 мес 6 мес
Вид   нa нa нa
Содержание (% в расчете на свободное основание) 97,8 98,2 98,2 97,7
Примеси (%)
ОВУ 0,26 0,21 0,06 0,18 0,05
ОВУ 0,51 0,68 0,62 0,61 0,56
ОВУ 0,71 0,07 0,09 0,09 0,05
ОВУ 1,53 0,11 0,09 0,08 0,08
ОВУ 1,74 0,07 0,06 0,05 0,06
ОВУ 1,84 0,10 0,08 0,09 0,09
Сумма примесей (%) 1,24 1,00 1,10 0,90
Энантиомерная чистота (%) >99,9 нив нив нив
Содержание воды (%) 0,45 0,50 0,54 0,47
a не изменялся
в не измеряли
Таблица 10
Образец В при 40°C и 75% относительной влажности
  Исходный 1 мес 3 мес 6 мес
Вид   нa нa нa
Содержание (% в расчете на свободное основание) 97,8 98,2 97,2 97,5
Примеси (%)
ОВУ 0,26 0,21 0,13 0,18 0,05
ОВУ 0,51 0,68 0,61 0,58 0,54
ОВУ 0,71 0,07 0,08 0,08 нов
ОВУ 1,53 0,11 0,10 0,09 0,10
ОВУ 1,74 0,07 0,06 0,05 0,05
ОВУ 1,84 0,10 0,08 0,09 0,09
Сумма примесей (%) 1,24 1,06 1,06 0,83
Энантиомерная чистота (%) >99,95 нис нис >99,9
Содержание воды (%) 0,45 0,49 0,49 0,47
a не изменялся
в не определяли
с не измеряли
Пример 3
Стабильность кристаллической формы оценивали для образцов малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида полиморфной формы 1, полиморфной формы 2 и смеси полиморфных форм 1 и 2. В каждом случае образец вещества помещали в камеру с регулированием постоянного значения температуры и относительной влажности при 40°C и 75% относительной влажности. В течение проведения испытания образцы извлекали из камеры несколько раз для анализа качественных изменений на ПРГ дифрактограммах. Для формы 1 продолжительность испытания составляла 163 дня, и на дифрактограммах не наблюдалось изменение кристаллической формы. Для формы 2 продолжительность испытания составляла 134 дня, и на дифрактограммах не наблюдалось изменение кристаллической формы. Для смеси формы 1 и формы 2 продолжительность испытания составляла 6 недель, и на дифрактограммах не наблюдалось изменение кристаллической формы.
Пример 4
В течение шести недель проводили исследование стабильности образцов малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида полиморфной формы 1. Соединение в запаянной ампуле в течение 6 недель подвергали действию трех режимов проведения теста на стабильность: 5°C, 25°C/60% относительная влажность и 40°C/75% относительная влажность, и анализировали на химическую и энантиомерную стабильность, как описано в примере 2, за исключением того, что для ВЭЖХ использовали хроматограф серии Agilent 1100. Результаты ВЭЖХ приведены в таблице 11.
Таблица 11
Условия Извлечение(%) Сумма примесей (%)
5°C ± 3°C 98,00 1,67
25°C ± 2°C, 60% ОВa 97,52 1,85
40°C ± 2°C, 76% ОВa 97,63 1,86
а относительная влажность
Процент извлечения вычисляли на основе фактора среднего отклика, полученного из эталона при использовании ВЭЖХ, и считая E изомер соединением, а не примесью. Соединения этого класса проявляют обратимую E-Z изомеризацию, обычно с преобладанием Z-изомера. Изомеризация часто является сопутствующим фактором при приготовлении образцов и анализе. Термогравиметрический анализ (ТГА) показал минимальное содержание воды, и оно не учитывалось при расчете процента извлечения. Значения, приведенные в таблице, являются средними для нескольких определений.
Для определения термической устойчивости и содержания остаточного растворителя эти же образцы анализировали с помощью ДСК и ТГА. Результаты приведены в таблице 12.
Таблица 12
Образец Условия ТГА ДСК
    Потери веса (%),
25°C-125°C		 Потери веса (%),
25°C-275°C		 Пик 1 (°C) Энтальпия
(дж/град)
Малеатная
соль		 5°C 1,44 23,15 206,5 224,0
Малеатная
соль		 25°C/60% ОВa 1,36 24,36 209,1 253,7
Малеатная
соль		 40°C/75% ОВa 1,66 20,61 208,3 243,3
а относительная влажность
Малеатная соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида была стабильной при всех исследованных условиях. Процентное содержание соединения в образцах после шестинедельного испытания на стабильность составляло 97,1-98,5% с содержанием суммы примесей 1,67-1,85%, профиль содержания соединения и примесей не показал значительного изменения по сравнению с исходным профилем при всех исследуемых режимах. Количественный анализ малеиновой кислоты методом ВЭЖХ соответствовал стехиометрическому соотношению свободного основания к кислоте 1:1 (данные не показаны). Также ни для одного из образцов не наблюдали хиральной трансформации. Энантиомерная стабильность была также подтверждена для образцов, выдержанных при 80°С в течение 2 недель, без наблюдаемого увеличения количества R изомера.
ДСК анализ образцов после 6 недель показал единственный четкий эндотермический пик плавление/разложение при 207-208°С. ТГА анализ показал минимальную потерю веса (меньше чем 2%) в диапазоне 25-125°С. Значительная потеря веса (около 21-23%) происходила при 207°С, соответствуя эндотермическому пику при 218°С, наблюдаемому при ДСК.
Рентгеноструктурный анализ образцов после 6 недель выдержки при 40°С/75% ОВ не показал кристаллических изменений по сравнению с контрольным образцом.
Пример 5
В доклинических испытаниях на животных (in vivo и in vitro) и в человеческих гепатоцитах и микросомах метаболизм 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида происходит в основном в результате окисления с участием гепатического цитохрома P450 в качестве медиатора. Первичным местом метаболизма является морфолинильная группа. Были идентифицированы три метаболита in vivo после однократного перорального введения (100 мг/кг) макакам (фиг.8). Эти 3 метаболита, которые были обнаружены при <16% относительного избытка к исходному в плазме обезьяны, были также основными продуктами, наблюдаемыми в человеческих микросомах и гепатоцитах. Относительный избыток определяли в плазме обезьяны после однократной дозы 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида (100 мг/кг) и на основе показателя (AUC0-12 метаболита/ AUC0-12 исходный) × 100, оцениваемый по характерному УФ поглощению индола при 440 нм. N,O-деалкилирование метаболита было подтверждено с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Этот метаболит имеет биохимическую, а не клеточную активность, по-видимому, в связи с тем, что ему не хватает соответствующей проникающей способности для проникновения в клетки. Метаболит лактам морфолинила является продуктом оксигенации-дегидрогенизации, и он был также подтвержден с помощью ЯМР. Метаболит геми-аминаль морфолинила является нестабильным метаболитом, идентифицированным с помощью эксперимента по захвату иминиум-иона. Метаболиты были также определены в человеческой моче после однократной дозы в 12,5 мг; эти метаболиты приведены на фиг.9. Относительный избыток определяли по поглощению в УФ при 428 нм.
При иллюстрации изобретения конкретными и предпочтительными вариантами его осуществления специалист в этой области признает, что могут быть сделаны изменения и модификации в процессе обычного эксперимента и применения изобретения. Поэтому предполагается, что изобретение не ограничивается предшествующим описанием, а определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (12)

1. Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
2. Малеатная соль по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики при углах дифракции (2θ) 12,7 и 15,4.
3. Малеатная соль по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики при углах дифракции (2θ) 13,1 и 15,9.
4. Малеатная соль по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики при углах дифракции (2θ) 12,7, 13,1, 15,4 и 15,9.
5. Малеатная соль по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как показанные на фиг.1.
6. Малеатная соль по п.1, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей пики при углах дифракции (2θ) практически такие же, как показанные на фиг.2.
7. Фармацевтическая композиция в твердой форме для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество малеатной соли по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме капсулы.
9. Композиция по п.8, включающая в пересчете на свободное основание от 5 до 75 мг малеатной соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
10. Композиция по п.9, включающая в пересчете на свободное основание от 10 до 25 мг соли 5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3-илиден)метил]-N-[(2S)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
11. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.
12. Способ по п.11, включающий введение млекопитающему капсулы по п.8.
RU2006110541/04A 2003-10-02 2004-09-20 Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака RU2319702C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50810403P 2003-10-02 2003-10-02
US60/508,104 2003-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006110541A RU2006110541A (ru) 2006-08-27
RU2319702C2 true RU2319702C2 (ru) 2008-03-20

Family

ID=34421700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006110541/04A RU2319702C2 (ru) 2003-10-02 2004-09-20 Негигроскопическая кристаллическая малеатная соль 5-[(z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3h-индол-3-илиден)метил]-n-[(2s)-2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил]-2,4-диметил-1h-пиррол-3-карбоксамида, фармацевтическая композиция и способ лечения рака

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7247627B2 (ru)
EP (1) EP1670785B1 (ru)
JP (1) JP4933259B2 (ru)
KR (2) KR20080007520A (ru)
CN (1) CN100432072C (ru)
AR (1) AR047762A1 (ru)
AT (1) ATE473223T1 (ru)
AU (1) AU2004277464B2 (ru)
BR (1) BRPI0415022A (ru)
CA (1) CA2540639C (ru)
CY (1) CY1110771T1 (ru)
DE (1) DE602004028028D1 (ru)
DK (1) DK1670785T3 (ru)
ES (1) ES2348623T3 (ru)
HK (1) HK1093068A1 (ru)
IL (1) IL174414A (ru)
MX (1) MXPA06003661A (ru)
NO (1) NO20061246L (ru)
NZ (1) NZ546001A (ru)
PL (1) PL1670785T3 (ru)
PT (1) PT1670785E (ru)
RU (1) RU2319702C2 (ru)
SI (1) SI1670785T1 (ru)
TW (1) TW200524921A (ru)
WO (1) WO2005033098A1 (ru)
ZA (1) ZA200602691B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182122A1 (en) * 2003-11-20 2005-08-18 Bello Carlo L. Method of treating abnormal cell growth using indolinone compounds
CA2602316A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Pfizer Products Inc. Anti-ctla4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer
CA2622870A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
CL2008000070A1 (es) * 2007-01-17 2008-07-25 Lg Life Sciences Ltd Monosal del acido maleico (3-[({1-[(2-amino-9h-purin-9-il)metil]ciclopropil}oxi)metil]-8,8-dimetil-3,7-dioxo-2,4,6-trioxa-3 lambda 5-fosfanon-1-il-pivalato; composicion farmaceutica que comprende a dicha monosal; y uso para el tratamiento del virus h
CN101631747B (zh) * 2007-04-04 2012-09-19 大塚化学株式会社 钛酸钾及其制造方法、以及摩擦材料和树脂组合物
US8063043B2 (en) * 2008-09-17 2011-11-22 Novartis Ag Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4′-(trifluoromethoxy)[1,1′-biphenyl]-3-carboxamide
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US9851313B2 (en) * 2015-03-03 2017-12-26 Panalytical B.V. Quantitative X-ray analysis—ratio correction

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5534522A (en) * 1995-06-07 1996-07-09 Warner-Lambert Company (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
SK287142B6 (sk) * 2000-02-15 2010-01-07 Sugen, Inc. Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP3168218B1 (en) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
YU67702A (sh) 2001-09-28 2004-12-31 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje alkansulfonil piridina
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
CA2475455A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
HN2003000272A (es) * 2002-09-10 2008-07-29 Pharmacia Italia Spa Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona

Also Published As

Publication number Publication date
HK1093068A1 (en) 2007-02-23
DE602004028028D1 (de) 2010-08-19
PT1670785E (pt) 2010-09-16
AU2004277464B2 (en) 2010-07-08
AU2004277464A1 (en) 2005-04-14
BRPI0415022A (pt) 2006-11-28
WO2005033098A1 (en) 2005-04-14
DK1670785T3 (da) 2010-10-18
EP1670785B1 (en) 2010-07-07
TW200524921A (en) 2005-08-01
SI1670785T1 (sl) 2010-10-29
CA2540639C (en) 2010-08-31
WO2005033098A8 (en) 2006-04-20
KR20060058728A (ko) 2006-05-30
CN1863796A (zh) 2006-11-15
CY1110771T1 (el) 2015-06-10
KR20080007520A (ko) 2008-01-21
RU2006110541A (ru) 2006-08-27
NZ546001A (en) 2009-09-25
EP1670785A1 (en) 2006-06-21
ES2348623T3 (es) 2010-12-09
MXPA06003661A (es) 2006-06-05
AR047762A1 (es) 2006-02-22
JP2007507482A (ja) 2007-03-29
IL174414A0 (en) 2008-02-09
NO20061246L (no) 2006-03-29
ZA200602691B (en) 2007-06-27
PL1670785T3 (pl) 2010-12-31
JP4933259B2 (ja) 2012-05-16
ATE473223T1 (de) 2010-07-15
IL174414A (en) 2011-12-29
US7247627B2 (en) 2007-07-24
US20050118255A1 (en) 2005-06-02
CA2540639A1 (en) 2005-04-14
WO2005033098A9 (en) 2006-05-26
CN100432072C (zh) 2008-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2656597C2 (ru) Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста
TWI579280B (zh) Ｎ－［５－（３，５－二氟－苄基）－１ｈ－吲唑－３－基］－４－（４－甲基－哌－１－基）－２－（四氫－哌喃－４－基胺基）－苯甲醯胺之製備方法
US20180092925A1 (en) Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
RU2751636C2 (ru) Способы лечения детских раковых заболеваний
IL174414A (en) Crystalline anhydrous maleate salt of 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo 1,2-dihydro-3h-indol-3-ylidene) methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide
KR20070060145A (ko) 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태
JP2003520796A (ja) 抗癌性化合物および前記化合物を合成するのに有用なエナンチオマー分離法
AU2006277742B2 (en) Salts and polymorphs of a VEGF-R inhibitor
US20100179162A1 (en) Crystal forms of 4-[6-methoxy-7(3-piperidin-1-yl-propoxy) quinazoline-4yl) piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide
WO2023204303A1 (ja) ７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体の結晶
TW202416984A (zh) 化合物i或其鹽的固體形式
CN114075135A (zh) 含邻氨基吡啶炔基的化合物的盐及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110921