CN100432072C - 吡咯取代的吲哚满酮化合物的盐和多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如结构式1所示的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的不吸湿性盐类(诸如顺丁烯二酸盐),及这些盐的结晶多晶型物。本发明进一步涉及5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐类的药物组合物及使用这类组合物治疗诸如癌症的病症的方法。
Description
本发明要求2003年10月2日提交的美国临时申请系列号60/508,104的优先权,其公开内容在此以其整体引入作为参考。
发明背景
本发明涉及可用于治疗哺乳动物异常细胞生长(诸如癌症)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐形式及多晶型物。本发明亦涉及包括这些盐的组合物及使用这些组合物治疗哺乳动物(尤其是人类)异常细胞生长的方法。
结构式1中所示的化合物5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
是触发肿瘤生长、进展及存活的信号级联中涉及的受体酪氨酸激酶(RTK)的强有力选择性口服抑制剂。体内研究已显示该化合物在多种临床前实体及造血系癌症异种移植模型中具有抗肿瘤活性。该化合物、其制备及应用进一步描述于2003年5月15日公开的美国专利申请公开案第US 2003/0092917号中,其全部公开内容以引用的方式并入本文中。
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的游离碱形式颇具结晶态、具备化学及对映异构稳定性以及相对地不吸湿。然而,具有以下盐形式是有利的:具有改进的特性(诸如改进的结晶性和/或降低的吸湿性)同时保持化学及对映异构稳定特性的盐形式。
发明概述
在一实施方案中,本发明提供5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的不吸湿性盐。藉由使用25℃温度下经控制的气压微平衡的动态吸湿重量分析法(DMSG)来测定吸湿性。以3%步幅于0%至90%相对湿度范围内分析样品。在移至下一步前,每一步都达到平衡,其中对平衡的评估为,以每120秒一点,连续五个点的重量变化小于0.002mg(0.02%)。使用该吸湿性的测量,本发明的不吸湿性盐类在80%相对湿度下展示出水吸收量小于5重量%、优选小于4重量%、更优选小于3重量%、更优选小于2重量%、更优选小于1重量%。
在该实施方案的特定方面,该盐为无水、结晶或同时无水并且结晶。
在该实施方案的一特定方面,该盐为顺丁烯二酸盐,优选为无水顺丁烯二酸盐或结晶顺丁烯二酸盐,更优选为结晶无水顺丁烯二酸盐。
在该实施方案的特定方面,该盐为多晶型形式1或多晶型形式2的结晶无水顺丁烯二酸盐。
多晶型形式1为在12.7°及15.4°的衍射角(2θ)具有特征性粉末X射线衍射(PXRD)峰的结晶无水多晶型物。更具体而言,多晶型物形式1具有包括表1中所示的峰的PXRD图谱。
表1:多晶型物形式1PXRD
2θ(°) | I/Imax(%) | 2θ(°) | I/Imax(%) |
10.85 | 15 | 20.18 | 14 |
12.68 | 20 | 20.42 | 16 |
14.48 | 13 | 22.37 | 68 |
15.35 | 41 | 24.74 | 52 |
17.06 | 17 | 25.73 | 25 |
18.14 | 100 | 26.84 | 44 |
19.04 | 58 | 27.41 | 53 |
本领域技术人员应了解峰位置(2θ)将显示某些装置间变异性,其通常多达0.1°。另外,本领域技术人员应了解相对峰强度将显示装置间变异性以及由于结晶度、优选取向、所制备样品表面及本领域技术人员所已知的其它因素所导致的变异性,且应仅视其为定性测量。更具体而言,多晶型物形式1具有与图1所示基本上相同的PXRD图谱,其中“基本上相同”涵盖如上所述的典型峰位置及强度变异性。
多晶型形式2是在衍射角(2θ)13.1°及15.9°具有特征性粉末X射线衍射(PXRD)峰的结晶无水多晶型物。更具体而言,多晶型物形式2具有包括如表2中所示的峰的PXRD图谱。
表2:多晶型物形式2PXRD
2θ(°) | I/Imax(%) | 2θ(°) | I/Imax(%) |
7.31 | 6 | 19.52 | 28 |
10.97 | 35 | 20.30 | 28 |
11.87 | 26 | 22.28 | 46 |
13.10 | 17 | 22.82 | 41 |
14.63 | 43 | 23.96 | 34 |
15.89 | 100 | 24.56 | 67 |
17.42 | 39 | 25.88 | 47 |
18.14 | 87 | 27.02 | 44 |
18.98 | 39 |
更具体而言,多晶型物形式2具有与图2所示基本上相同的PXRD图谱,其中“基本上相同”涵盖如上所述的典型峰位置及强度变异性。
在该实施方案的另一方面,该盐为多晶型形式1或多晶型形式2的结晶无水顺丁烯二酸盐,其中该多晶型形式大体上纯净。多晶型形式1的“大体上纯净”的盐包括小于10重量%、优选小于5重量%、优选小于3重量%、优选小于1重量%的多晶型物形式2或任何其它多晶型形式。类似地,多晶型形式2的“大体上纯净”的盐包括小于10重量%、优选小于5重量%、优选小于3重量%、优选小于1重量%的多晶型物形式1或任何其它多晶型形式。
在该实施方案的另一方面,该盐为结晶无水顺丁烯二酸盐,其为多晶型形式1与多晶型形式2的混合物。优选地,该混合物为大体上纯净的混合物,其中多晶型形式1与2的大体上纯净的混合物包括小于10重量%、优选小于5重量%、优选小于3重量%、优选小于1重量%的任何其它多晶型形式。
多晶型物形式1与2的混合物将具有这两种形式特征性的衍射峰,特别是在衍射角(2θ)12.7°、13.1°、15.4°及15.9°的峰;更具体而言,在如表1及2所示位置处的峰;更具体而言,为图1及2的褶合(convolution)的PXRD图谱。
在另一实施方案中,本发明提供5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐。
在该实施方案的特定方面,该顺丁烯二酸盐为结晶、无水或同时结晶并且无水。
在该实施方案的特定方面,该顺丁烯二酸盐为多晶型物形式1(优选为大体上纯净的多晶型物形式1)或多晶型物形式2(优选为大体上纯净的多晶型物形式2)或多晶型物形式1与2的混合物(优选为大体上纯净的混合物)的结晶无水盐,其中多晶型物形式1和2如上所述。
在另一实施方案中,本发明提供5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶无水顺丁烯二酸盐。在该实施方案的特定方面,该结晶无水顺丁烯二酸盐为多晶型物形式1(优选为大体上纯净的多晶型物形式1)或多晶型物形式2(优选为大体上纯净的多晶型物形式2)或多晶型物形式1与2的混合物(优选为大体上纯净的混合物)的盐,其中多晶型物形式1及2如上所述。
在另一实施方案中,本发明提供5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶无水顺丁烯二酸盐,其具有包含与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)的峰的粉末X射线衍射图谱,其中“基本上相同”如上所定义。
在另一实施方案中,本发明提供5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶无水顺丁烯二酸盐,其具有包含与图2所示基本上相同的衍射角(2θ)的峰的粉末X射线衍射图谱,其中“基本上相同”如上所定义。
在另一实施方案中,本发明提供具有粉末X射线衍射图谱的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶无水顺丁烯二酸盐,该图谱为包含与图1及2所示基本上相同的衍射角(2θ)的峰的衍射图谱的褶合,其中“基本上相同”如上所定义。
在另一实施方案中,本发明提供包含任何先前实施方案的盐的药物组合物。
在另一实施方案中,本发明提供包含任何本发明药物组合物的胶囊。在该实施方案的特定方面,该胶囊包含5-75mg、优选10-25mg游离碱当量的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐。
在另一实施方案中,本发明提供一种治疗哺乳动物(包括人类)癌症的方法,该方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的任何本发明的药物组合物。
在另一实施方案中,本发明提供一种治疗哺乳动物癌症的方法,该方法包括向该哺乳动物(包括人类)给药任何本发明的胶囊。
在任何先前方法实施方案的一特定方面,该方法进一步包括施以一或多种抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或抗增殖剂。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞生长的方法,其包括向该哺乳动物给药一定量的有效治疗异常细胞生长的式1化合物(如上文所定义)或其可药用盐、溶剂合物或前药。在该方法的一实施方案中,异常细胞生长为癌症,其包括(但不限于)肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。在该方法的另一实施方案中,该异常细胞生长为良性增生性疾病,其包括(但不限于)牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄(restinosis)。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法,其包括向该哺乳动物给药一定量的有效治疗异常细胞生长的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药,与选自以下的抗肿瘤剂组合:有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素剂及抗雄激素剂。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞生长的药物组合物,其包含一定量的有效治疗异常细胞生长的式1化合物(如上文所定义)或其可药用盐、溶剂合物或前药,以及可药用载体。在该组合物的一实施方案中,该异常细胞生长为癌症,其包括(但不限于)肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种前述癌症的组合。在该药物组合物的另一实施方案中,该异常细胞生长为良性增生性疾病,其包括(但不限于)牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞生长的药物组合物,其包含一定量的有效治疗异常细胞生长的式1化合物(如上所定义)或其可药用盐、溶剂合物或前药,与可药用载体及选自以下的抗肿瘤剂组合:有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂及抗雄激素剂。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物(包括人类)与血管生成相关的病症的方法,其包括对该哺乳动物给药一定量的有效治疗该病症的式1化合物(如上所定义)或其可药用盐、溶剂合物或前药。这些病症包括癌性肿瘤,诸如黑素瘤;眼的病症,诸如与年龄相关的黄斑变性、眼假组织胞浆菌病综合征及由增生性糖尿病性视网膜病所导致的视网膜新血管形成;类风湿性关节炎;骨丢失病症,诸如骨质疏松症、佩吉特病、恶性肿瘤的体液高钙血症、肿瘤转移至骨引起的高钙血症及由糖皮质激素治疗而诱发的骨质疏松症;冠脉再狭窄;及包括那些与选自下列各微生物的微生物病原体相关的某些特定微生物感染:腺病毒、汉坦病毒、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、耶尔森氏菌种(Yersinia spp.)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)及A群链球菌。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法(和药物组合物),其包含一定量的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药,及一定量的一或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增殖剂的物质,所述量一起有效治疗该异常细胞生长。
诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环加氧酶II)抑制剂的抗血管生成剂可与本文中所述的方法及药物组合物中的式1化合物联合使用。适用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔及罗非考昔。适用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请案第97304971.1号(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请案第99308617.2号(1999年10月29日申请)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开案第606,046号(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开案第931,788号(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请案第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请案第99302232.1号(1999年3月25日申请)、英国专利申请案第9912961.1号(1999年6月3日申请)、美国临时申请案第60/148,464号(1999年8月12日申请)、美国专利第5,863,949号(1999年1月26日颁发)、美国专利第5,861,510号(1999年1月19日颁发)及欧洲专利公开案第780,386号(1997年6月25日公开),所有这些的全文均以引用的方式并入本文中。优选的MMP-2及MMP-9抑制剂为那些具有很少或无抑制MMP-1活性的抑制剂;更优选相对于其它基质金属蛋白酶(意即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可与本发明化合物联合使用的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及下列清单中所述的化合物:
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸;
3-外型-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺;
(2R,3R)]-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟酰胺;
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟酰胺;
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸;
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟酰胺;
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟酰胺;
(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟酰胺;
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸;
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]丙酸;
3-外型-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺;
3-内型-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环-[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺;及
3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟酰胺;
及这些化合物的可药用盐、溶剂合物及前药。
式1的化合物及其可药用盐、溶剂合物及前药亦可与信号转导抑制剂组合来使用:诸如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂(如EGFR抗体、EGF抗体及为EGFR抑制剂的分子);VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂;及erbB2受体抑制剂,诸如与erbB2受体结合的有机分子或抗体,例如HERCEPTINTM(Genentech,Inc.,South SanFrancisco,California,USA)。
EGFR抑制剂例如描述于WO95/19970(1995年7月27日公开)、WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO98/02434(1998年1月22日公开)及美国专利第5,747,498号(1998年5月5日颁发)中。抑制EGFR的活性剂包括(但不限于)单克隆抗体C225及抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated,New York,New York,USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehr inger Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.,Annandale,New Jersey,USA)及OLX-103(Merck & CO.,Whitehouse Station,New Jersey,USA)、VRCTC-310(Ventech Research)及EGF融合毒素(Seragen Inc.,Hopkinton,Massachusettes)。
VEGF抑制剂,例如SU-5416及SU-6668(Sugen Inc.,South SanFrancisco,California,USA)亦可与式1的化合物组合。VEGF抑制剂描述于例如WO 99/24440(1995年5月20日公开)、PCT国际申请案第PCT/IB99/00797号(1999年5月3日申请)、WO 95/21613(1995年8月17日公开)、WO99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利第5,834,504号(1998年11月10日颁发)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利第5,883,113号(1999年3月16日颁发)、美国专利第5,886,020号(1999年3月23日颁发)、美国专利第5,792,783号(1998年8月11日颁发)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO97/32856(1997年9月12日公开)、WO97/22596(1997年6月26日公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO99/16755(1999年4月8日公开)及WO 98/02437(1998年1月22日公开),所有这些的全文均以引用的方式并入本文。某些特定的VEGF抑制剂的其它实例为IM862(CytranInc.,Kirkland,Washington,USA);抗VEGF单克隆抗体(Genentech,I nc.,South San Francisco,California);angiozyme,一种来自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)的合成核酶。
诸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.,The Woodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)的erbB2受体抑制剂可与式1的化合物组合来给药。这类erbB2抑制剂包括那些描述于以下的抑制剂:WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760(1997年4月17日公开)、WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利第5,587,458号(1996年12月24日颁发)及美国专利第5,877,305号(1999年3月2日颁发),各自的全文均以引用的方式并入本文中。适用于本发明中的ErbB2受体抑制剂亦描述于1999年1月27日申请的美国临时申请案第60/117,341号及1999年1月27日申请的美国临时申请案第60/117,346号中,两案的全文均以引用的方式并入本文中。
可与本发明的化合物一起使用的其它抗增殖剂包括法呢基蛋白转移酶的抑制剂及受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂,这些抑制剂包括下列美国专利申请案中所公开及要求保护的化合物:09/221946(1998年12月28日申请)、09/454058(1999年12月2日申请)、09/501163(2000年2月9日申请)、09/539930(2000年3月31日申请)、09/202796(1997年5月22日申请)、09/384339(1999年8月26日申请)及09/383755(1999年8月26日申请);及下列美国临时专利申请案中所公开及要求保护的化合物:60/168207(1999年11月30日申请)、60/170119(1999年12月10日申请)、60/177718(2000年1月21日申请)、60/168217(1999年11月30日申请)及60/200834(2000年5月1日申请)。各前述专利申请案及临时专利申请案的全文均以引用的方式并入本文中。
式1的化合物亦可与其它适用于治疗异常细胞生长或癌症的物质一起使用,这些物质包括(但不限于)能增强抗肿瘤免疫应答的物质,诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体及其它能阻断CTLA4的物质;及抗增殖剂,诸如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂,例如上文“背景”部分中所引用的参考文献中所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的特定CTLA4抗体包括描述于美国临时申请案60/113,647(1998年12月23日申请)中的那些,该案的全文以引用的方式并入本文中。
除非另外指出,本文中所使用的术语“治疗(treating)”意谓逆转、缓和、抑制该术语所适用的病症或状况或一或多种该病症或状况的症状的进展,或预防所述病症或状况或其症状。除非另外指出,本文中所使用的术语“治疗(treatment)”是指如上文所定义的“治疗”的治疗行为。
附图简要说明
图1显示多晶型物形式1的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图2显示多晶型物形式2的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图3A显示多晶型物混合物中包括多晶型物形式3的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图3B显示多晶型物形式3的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的解褶合(deconvoluted)粉末X射线衍射图谱。
图4显示多晶型物形式4的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图5显示多晶型物形式5的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图6A显示多晶型物混合物中包括多晶型物形式6的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图6B显示多晶型物形式6的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的解褶合粉末X射线衍射图谱。
图7显示多晶型物形式7的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡略-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的粉末X射线衍射图谱。
图8显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结构式及在猴子血浆中的三种代谢物的相对丰度。
图9显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结构式及在人尿中几种代谢物的相对丰度。
图10A显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的第一盐酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图10B显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的第二盐酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图11显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的L-苹果酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图12显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图13显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的L-酒石酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图14显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的甲苯磺酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图15显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的扁桃酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
图16显示5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡略-3-甲酰胺的丙二酸盐的动态吸湿重量分析(DMSG)扫描。
发明详述
根据美国专利第6,573,293号及2003年5月15日公开的美国专利申请公开案第2003/0092917号中所述的方法可制备化合物5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺,这些案的整个公开内容均以引用的方式并入本文中。
藉由以大体上当量的所选无机酸或有机酸于含水溶剂介质或于诸如甲醇或乙醇的合适有机溶剂中处理游离碱化合物可容易制备5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐。在小心蒸发溶剂后,容易获得所要的固体盐。藉由向游离碱于有机溶剂中的溶液添加适当的无机酸或有机酸亦可使所要酸式盐自该溶液沉淀出来。
使用例如于乙醇或乙腈/水(1∶1)中的室温蒸发、于甲醇/乙酸乙酯中的加热蒸发、浸没于乙醇/己烷中、于异丙醇中的室温缓慢蒸发或于乙腈或异丙醇中的室温浆料(在此仅举几个可接受的方法及溶剂系统为例),可使产生的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐具有良好的结晶性。观察到使用于水、乙腈、异丙醇、异丙醇/水(1∶1)及甲醇中的室温蒸发、于乙腈及异丙醇中的室温浆料及浸没于乙醇/己烷中产生结晶性较好或差的样品。
藉由自乙腈/乙醇/水蒸馏可产生具有良好结晶性的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐酸盐。
已识别及表征了5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的顺丁烯二酸盐的七种多晶型物形式。表示为形式1至7的这些形式的PXRD图谱显示于图1至7中。
藉由在环戊酮或硝基苯中自80℃冷却至5℃可产生多晶型物形式1。多晶型物形式1的红外光谱(600cm-1至4000cm-1)(峰表)显示于表3中,且其PXRD图谱显示于图1中。DSC及TGA分析显示该形式以最高熔点220℃及起始熔点215℃熔融:随着样品熔融,同时发生TGA重量减轻。完全分解开始于315℃。
表3:形式1,红外峰
λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) | λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) | λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) |
3314.7 | 31 | 1479.4 | 6 | 1021.3 | 70 |
3158.4 | 42 | 1465.9 | 14 | 1002.0 | 79 |
3119.9 | 49 | 1454.3 | 10 | 979.8 | 57 |
3099.6 | 50 | 1445.6 | 8 | 956.7 | 83 |
3056.2 | 54 | 1412.9 | 54 | 935.5 | 76 |
3024.4 | 54 | 1387.8 | 43 | 922.9 | 69 |
2954.0 | 4 | 1377.2 | 37 | 917.1 | 70 |
2924.1 | 1 | 1359.8 | 25 | 902.7 | 83 |
2869.1 | 10 | 1323.2 | 6 | 887.3 | 74 |
2854.6 | 5 | 1302.9 | 36 | 878.6 | 73 |
2768.8 | 71 | 1294.2 | 47 | 866.0 | 23 |
2725.4 | 72 | 1280.7 | 27 | 808.2 | 35 |
2706.1 | 71 | 1261.4 | 18 | 800.5 | 42 |
2641.5 | 73 | 1235.4 | 30 | 780.2 | 53 |
2415.8 | 72 | 1213.2 | 43 | 773.5 | 53 |
1996.3 | 76 | 1196.8 | 11 | 759.0 | 70 |
1835.3 | 79 | 1169.8 | 38 | 731.0 | 67 |
1724.4 | 80 | 1154.4 | 20 | 725.2 | 72 |
1684.8 | 63 | 1135.1 | 31 | 698.2 | 76 |
1657.8 | 10 | 1112.9 | 53 | 668.3 | 23 |
1630.8 | 9 | 1099.4 | 39 | 650.0 | 62 |
1602.8 | 34 | 1077.2 | 51 | 626.9 | 61 |
1570.1 | 11 | 1065.7 | 52 | 605.6 | 57 |
1556.6 | 4 | 1058.0 | 38 | ||
1498.7 | 19 | 1037.0 | 37 |
优选于极性溶剂中自80℃冷却至5℃、优选缓慢地冷却(例如,0.6℃/min)、优选使用长老化时间(例如,48小时),可产生多晶型物形式2。多晶型物形式2的红外光谱(600cm-1至4000cm-1)(峰表)显示于表4中,且其PXRD图谱显示于图2中。DSC及TGA分析显示该形式以最高熔点224℃及起始熔点221℃熔融。
表4:形式2,红外峰
λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) | λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) | λ(cm<sup>-1</sup>) | 透射率(%) |
3313.7 | 34 | 1445.6 | 16 | 1021.3 | 63 |
3171.0 | 41 | 1428.3 | 40 | 979.8 | 54 |
3119.9 | 48 | 1412.9 | 52 | 955.7 | 79 |
3053.3 | 51 | 1386.8 | 43 | 935.5 | 72 |
3023.4 | 51 | 1377.2 | 40 | 925.8 | 71 |
2954.9 | 11 | 1359.8 | 32 | 921.0 | 70 |
2925.0 | 5 | 1322.2 | 14 | 913.3 | 65 |
2869.1 | 18 | 1302.9 | 39 | 902.7 | 80 |
2854.6 | 13 | 1294.2 | 46 | 887.3 | 72 |
2806.4 | 62 | 1278.8 | 33 | 877.6 | 71 |
2704.2 | 68 | 1260.5 | 24 | 865.1 | 28 |
2641.5 | 69 | 1234.4 | 35 | 813.0 | 43 |
2416.8 | 69 | 1213.2 | 45 | 807.2 | 43 |
1835.3 | 78 | 1196.8 | 20 | 780.2 | 55 |
1824.7 | 80 | 1168.9 | 40 | 773.5 | 55 |
1685.8 | 62 | 1157.3 | 31 | 749.3 | 70 |
1657.8 | 20 | 1135.1 | 34 | 731.0 | 64 |
1630.8 | 18 | 1112.0 | 51 | 724.3 | 68 |
1574.9 | 21 | 1098.5 | 40 | 698.2 | 74 |
1556.6 | 11 | 1095.6 | 41 | 668.3 | 31 |
1497.7 | 25 | 1077.2 | 48 | 651.0 | 62 |
1480.4 | 15 | 1065.7 | 51 | 629.6 | 63 |
1464.0 | 19 | 1058.0 | 40 | 606.6 | 62 |
1454.3 | 16 | 1037.7 | 39 |
多晶型物形式1与2的混合物可于乙醇及THF/水溶剂中产生。
藉由在水中自80℃冷却至5℃可产生多晶型物形式3。产生多晶型物形式3的尝试导致与形式2或5的混合物。图3A显示典型的PXRD图谱,而图3B显示的图谱经解褶合以显示经计算的纯多晶型物形式3图谱。多晶型物形式3可为水合物;然而,这并未经过确认。
在4-甲基吗啉或三乙胺中自80℃冷却至5℃可产生多晶型物形式4。
优选于极性溶剂中自80℃冷却至5℃、优选以快速冷却速率(例如,300℃/min)及短老化时间(例如,1小时),可产生多晶型物形式5。在包括酯类、酮类、醇类、烷烃类及胺类的多种溶剂中自80℃冷却至5℃、优选使用快速冷却速率(例如,300℃/min)及短老化时间(例如,1小时),可产生多晶型物形式6。产生多晶型物形式6的尝试导致与形式2或5的混合物。图6A显示典型的PXRD图谱,而图6B显示的图谱经解褶合以显示经计算的纯多晶型物形式6图谱。
于1,2-丙二醇中自80℃冷却至5℃可产生多晶型物形式7。多晶型物形式7可为溶剂合物;然而,这并未经过确认。
多晶型物形式3-7不稳定,且经过一定时间转化为多晶型物形式2。
本发明的药物组合物可例如为如片剂、胶囊、药丸、粉剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液的适于经口给药的形式,如无菌溶液、悬浮液或乳液的适于胃肠外注射的形式,如软膏或乳膏的适于局部给药的形式,或如栓剂的适于经直肠给药的形式。该药物组合物可为适于单次给药精确剂量的单位剂型。该药物组合物包括常规药物载体或赋形剂及作为活性成份的根据本发明的化合物。此外,其可包括其它医用或药用活性剂、载体、辅剂等。
例示性胃肠外给药形式包括无菌水溶液中的活性化合物溶液或悬浮液,例如含水丙二醇或右旋糖溶液。若需要,可适当地缓冲这些剂型。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及多种有机溶剂。若需要,药物组合物可含有额外成份,诸如调味剂、粘合剂、赋形剂及诸如此类。因此,对于经口给药而言,含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可连同诸如淀粉、褐藻酸及某些络合硅酸盐的各种崩解剂及诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶的粘合剂来使用。此外,诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂通常适用于压片的目的。类似类型的固体组合物亦可用于软填充及硬填充明胶胶囊中。因此,优选材料包括乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当需要含水悬浮液或酏剂用于经口给药时,其中的活性化合物可组合各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料及(若需要)乳化剂或悬浮剂连同稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。
调配本发明的药物组合物的优选方法描述于2002年9月10日申请的美国临时专利申请案第60/421,133号中,其公开内容的全文以引用的方式并入本文中。
本领域技术人员熟知以特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法或者这些方法对于他们是显而易见的。例如,参看Remington’ s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。
实施例
以下提供的实施例及制备法进一步说明及例示本发明实施方案的特定方面。应了解下列实施例的范畴不以任何方式限制本发明的范畴。
方法及材料
差示扫描量热法(DSC):藉由具有Thermal Analyst 5000控制器的TA仪器型号2920差示扫描量热计进行DSC测量。样品介于0.4至2mg重量范围。将样品置放于卷边的铝盘中并以10℃/min的速率加热至高达320℃。将干燥氮气用作吹扫气体。
粉末X射线衍射(PXRD):使用Scintag X2或X1高级衍射系统收集图1及2和在下列实施例中的PXRD数据。该系统使用维持在45kV及40mA以提供1.5406(0.15406nm)的CuKα1发射的铜X射线源,及固态珀耳帖(peltier)冷却检测器。使用2和4mm的管发散与抗散射隙,及0.5和0.3mm宽度的检测器抗散射及接收隙,来控制射束孔径。通常使用0.03°/点的步幅扫描及1s/点的计数时间自2°至40°(2θ)收集数据。将具有12mm或9mm铝盘插入物或石英板的Scintag圆顶装载不锈钢样品杯用于容纳样品。必要时,分析前以研钵及槌将样品进行手工研磨。藉由自各点减去每秒的近似本底计数来相对于本底粗略校正表1及2中的强度数据。
使用高通量PXRD筛检装置收集图3-9的PXRD数据。将板安装于配备有Hi-Star区域检测器的Bruker GADDS衍射仪上。在室温下,使用在3°至42°的2θ区域的单色CuKα辐射进行数据收集。在2θ范围(第一图框为3≤2θ≤21°,及第二图框为19≤2θ≤42°)中以每图框75秒的暴露时间收集各孔的衍射图谱。在PXRD分析期间所使用的载体材料是透X射线的且其对本底仅有少量贡献。
使用具有Thermal Analyst 5000控制器的TA仪器型号2950Hi-Res分析仪执行TGA测量。将样品置放于配衡的铂悬挂盘上并以10℃/min的速率加热至至少165℃。将干燥氮气用作吹扫气体。
HPLC条件于各个实施例中给出。
实施例1
产生若干5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的盐并分析吸湿性。藉由使用25℃温度下经控制的气压微平衡的动态吸湿重量分析(DMSG)来测定吸湿性。于0%至90%的相对湿度范围内以3%步幅以湿度曲线(profile)36→0→90→0%分析样品,其中初始值36%反映了近似初始平衡的相对湿度(未经特别测量)。在移至下一步前,使各步达到平衡,其中评估平衡为以每120秒一点连续五个点的重量变化小于0.001mg(0.01%)或0.002mg(0.02%)。选择80%相对湿度(RH)下的水吸收用于在这些盐之间比较。各盐的80%RH值显示于表5中,且表的右栏标识了显示完全DMSG扫描的对应附图。对在80%下的水吸收所给出的值的范围反映了0→90%及90→0%扫描中的滞后现象。
表5
盐 | 80%RH下的水吸收(重量%) | 附图编号 |
HCl,形式1 | 3-20 | 10A |
HCl,形式2 | 1.2 | 10B |
L-苹果酸盐 | 12-13 | 11 |
顺丁烯二酸盐 | 0.8 | 12 |
L-酒石酸盐 | 9 | 13 |
甲苯磺酸盐 | 7 | 14 |
扁桃酸盐 | 5-6 | 15 |
丙二酸盐 | 12 | 16 |
对于盐酸盐而言,初始测量展示具有水明显逐步增加/丢失的吸收,吸收曲线展示了显著的滞后现象(参见图10A)。该盐在表5中指定为“形式1”。按照PXRD所评估(未显示),最终产物(HCl“形式2”)并非与起始原料相同的晶型。对HCl形式2盐的DSC及TGA测量表明具有约284℃熔点的一水合物。TGA发现3.8%重量减轻。HCl形式2盐亦藉由DMSG来评估,但却使用0→81→0%的相对湿度曲线(图10B)。形式2盐为相对非吸湿性且不显示显著的滞后现象。
L-苹果酸盐的结晶性差(PXRD未显示)。该样品在约182℃熔融;但在约95℃下发生额外的热现象。
使用顺丁烯二酸盐所收集的初始数据被省略。初始顺丁烯二酸盐仅具有较好的结晶性,其展示独特的PXRD图谱及具有约181℃的熔点。该物质为吸湿性,其在80%相对湿度下具有约9%的水分吸收。该盐据信为多晶型物形式5或形式5与一或多种其它多晶型物的混合物,但此未经核实。随后测试了具有良好结晶性且表征为多晶型物形式2的第二顺丁烯二酸盐样品,且来自该多晶型物形式2样品的结果显示于表5中。
L-酒石酸盐的结晶性差(PXRD未显示)。该样品于约191℃熔融。
甲苯磺酸盐具有较好的结晶性(PXRD未显示)。该样品于约190℃熔融。在约65%相对湿度下观测到约2.5%水的吸收,且随后在约30%相对湿度下丢失。该重量变化约等于1摩尔水。
扁桃酸盐的结晶性差(PXRD未显示)。该样品于约224℃熔融。
丙二酸盐的结晶性差(PXRD未显示)。该样品于约133℃去溶剂化(DSC)且于约261℃熔融。藉由TGA测定溶剂含量为约15%。
实施例2
对5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐多晶型物形式1的两个不同样品进行化学稳定性分析。将样品维持于25℃及60%相对湿度(表7及8)或40℃及75%相对湿度(表9及10)下的控制温度及湿度的腔室中。在各时间间隔,取出物质并测试顺丁烯二酸盐平衡离子含量检定、杂质、水含量及对映异构体纯度。
藉由离子交换层析(IEC)测定顺丁烯二酸盐平衡离子含量检定。典型条件如下:
离子层析:具电导检测器的Dionex DX 600
分析柱:阴离子性AS14,250×4.0mm,Dionex
保护柱:阴离子性AS14,100×4.0mm,Dionex
柱温度:30℃
流动相:3.5mM碳酸钠加上1mM碳酸氢钠
洗脱模式:等度洗脱
流速:1.2mL/min
注射体积:25μL
使适量顺丁烯二酸盐溶解于水(Milli Q级)中并藉由IEC来分析,并与校正样品相比较。在这些条件下,归因于顺丁烯二酸的峰具有约11分钟的保留时间。样品中的顺丁烯二酸的量计算如下:
含量检定%=(Cs/W)×100
其中Cs为样品中发现的顺丁烯二酸的浓度,且W为水溶液中的理论样品浓度。
使用具有二极管阵列检测器的Perkin Elmer LC200系统通过HPLC来测定杂质及降解产物的量。分析柱为Waters Xterra RP18,5μm,250×4.6mm,且保护柱为Waters Xterra RP 18,5μm,20×3.9mm。流动相A为90%0.05M的乙酸铵缓冲液(pH 5.5)与10%乙腈的混合物。流动相B为10%0.05M的乙酸铵缓冲液(pH 5.5)与90%乙腈的混合物。溶剂梯度显示于表6中。
表6
时间(分钟) | %A | %B |
0 | 80 | 20 |
15 | 80 | 20 |
40 | 50 | 50 |
41 | 20 | 80 |
46 | 20 | 80 |
47 | 80 | 20 |
60 | 80 | 20 |
流速为1mL/min,注射体积30μL,室温,435nm检测波长。在这些条件下,归因于顺丁烯二酸盐的峰具有约24分钟的保留时间。杂质通过其相对保留时间(RRT)来表征。RRT=0.26的杂质为E异构体。其它杂质未经表征。
藉由HPLC测定对映异构体纯度,使用Chiralpak AD分析柱(10μm,250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.),使用30℃炉温,2-丙醇/庚烷/二乙胺(50/50/0.1)的流动相,等度洗脱模式,0.5mL/min的流速、50μL注射体积、265nm的检测器波长、2-丙醇/庚烷(50/50)的稀释溶剂及0.3mg/mL的样品浓度。在这些条件下,S异构体具有约15.5分钟的保留时间,且R异构体具有约22分钟的保留时间。
根据USP 25,<921>,方法I c测定水含量。
结果显示于表7-10中。
表7:样品A,25℃及60%相对湿度下
a未改变
b未检测到
表8:样品A,40℃及75%相对湿度下
初始 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | |
外观 | U<sup>a</sup> | U<sup>a</sup> | U<sup>a</sup> | |
含量检定(%游离碱当量) | 98.7 | 97.9 | 98.5 | 98.0 |
杂质(%) | ||||
RRT 0.26 | 0.09 | 0.29 | 0.05 | 0.07 |
RRT 0.51 | 0.40 | 0.39 | 0.40 | 0.40 |
RRT 0.71 | 0.05 | nd<sup>b</sup> | nd<sup>b</sup> | nd<sup>b</sup> |
RRT 1.53 | 0.10 | 0.11 | 0.14 | 0.15 |
RRT 1.74 | 0.09 | 0.08 | 0.08 | 0.07 |
RRT 1.84 | 0.10 | 0.13 | 0.12 | 0.12 |
总杂质(%) | 0.83 | 1.00 | 0.80 | 0.81 |
对映异构体纯度(%) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
水含量(%) | 0.55 | 0.57 | 0.69 | 0.42 |
a未改变
b未检测到
表9:样品B,25℃及60%相对湿度下
a未改变
b未测量
表10:样品B,40℃及75%相对湿度下
a未改变
b未检测到
c未测量
实施例3
对5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐多晶型物形式1、多晶型物形式2及多晶型物形式1与形式2的混合物的样品进行晶型稳定性分析。在各情况下,将物质的样品置放于40℃及75%相对湿度下经控制的温度及湿度稳定腔室内。在测试持续期间取样品若干次且分析在PXRD图谱中的定性变化。对于形式1而言,测试持续时间为163天,且PXRD图谱中未观测到晶型变化。对于形式2而言,测试持续时间为134天,且PXRD图谱中未观测到晶型变化。对于混合的形式1/形式2,测试持续时间为6周,且PXRD图谱中未观测到晶型变化。
实施例4
对5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐多晶型物形式1的样品进行六周的稳定性研究。在三种稳定性测试条件下暴露该化合物六周,封闭小瓶:5℃、25℃/60%相对湿度及40℃/75%相对湿度,并如实施例2中所述(所不同的是HPLC仪器为Agilent 1100系列)来分析化学及对映异构稳定性。HPLC结果显示于表11中。
表11
条件 | 回收率(%) | 总杂质(%) |
5℃±3℃ | 98.00 | 1.67 |
25℃±2℃,60%RH<sup>a</sup> | 97.52 | 1.85 |
40℃±2℃,76%RH<sup>a</sup> | 97.63 | 1.86 |
a相对湿度
基于整个HPLC运行中自参考标准获得的平均反应因子并认为E异构体为所要化合物而非杂质来计算回收率百分比。该类中的化合物展示可逆的E-Z异构化作用,其中通常有利于Z异构体。异构化作用通常为样品制备及分析的后生现象。热解重量分析(TGA)显示极低的水含量,且其在回收率百分比计算中忽略不计。表中所示的值是若干次注射的平均值。
为测定热稳定性及残留溶剂含量,藉由DSC及TGA来分析同样的样品。结果显示于表12中。
表12
a相对湿度
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐在所有研究的稳定性条件下均是稳定的。6周稳定性样品的含量检定为97.1%-98.5%,总杂质含量为1.67-1.85%。在所有研究的条件下,与初始特征相比较,含量检定及杂质特征未显示显著变化。对顺丁烯二酸的HPLC定量分析与游离碱与酸的化学计量比1∶1一致(数据未显示)。另外,在任何样品中均未观测到手性变换。亦在80℃下保持两周的样品中证实了对映异构稳定性,未观测到R异构体的量增加。
对6周样品的DSC分析显示在207-208℃的单一尖锐吸热熔融/分解峰。TGA分析显示在25-125℃之间的极小重量减轻(小于2%)。对应于由DSC所观测到的在218℃的吸热峰,在207℃发生显著的重量减轻(约21-23%)。
与对照样品相比较,对维持于40℃/75%RH的6周样品的PXRD分析显示无结晶变化。
实施例6
在临床前物种(活体内及活体外)及人类肝细胞与微粒体中,5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的代谢作用主要通过藉由肝细胞色素P450介导的氧化途径来进行。主要代谢部位为吗啉基。在对猕猴单次经口给药(100mg/kg)后,在体内识别了三种代谢物(图8)。这三种代谢物,在猴血浆中以相对于母体化合物<16%的相对丰度检测到,亦为人类微粒体及肝细胞中所观测到的主要产物。在单一剂量5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(100mg/kg)后及基于(AUC0-12代谢物/AUC0-12母体)×100,由440nM下的特征性吲哚UV吸收估计,自猴血浆测定了相对丰度。经由核磁共振(NMR)确认了N,O-脱烷基化代谢物。该代谢物具有生物化学(但非细胞)活性,暗示其缺乏进入细胞的足够渗透性。吗啉基内酰胺代谢物为氧化作用-脱氢作用的产物且亦已经由NMR证实。吗啉基半缩醛胺代谢物为经由亚胺(iminium)离子捕获实验识别的不稳定代谢物。在单一12.5mg剂量后,在人尿中亦测定了代谢物;这些代谢物显示于图9中。藉由428nm下的UV反应测定了相对丰度。
虽然本发明已参考特定及优选实施方案进行了说明,但本领域技术人员应认识到通过本发明的常规试验及实践可作出变化及修改。因此,本发明并非意欲限于前文描述,而由所附权利要求及其等同方案来界定。
Claims (10)
1.5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶顺丁烯二酸盐,其中该盐具有包含衍射角(2θ)为12.7°及15.4°的峰的粉末X射线衍射图谱。
2.5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶顺丁烯二酸盐,其中该盐具有包含衍射角(2θ)为13.1°及15.9°的峰的粉末X射线衍射图谱。
3.5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的结晶顺丁烯二酸盐,其中该盐具有包含衍射角(2θ)为12.7°、13.1°、15.4°及15.9°的峰的粉末X射线衍射图谱。
4.权利要求1的顺丁烯二酸盐,其中该盐具有包含与图1中所示基本上相同的衍射角(2θ)的峰的粉末X射线衍射图谱。
5.权利要求2的顺丁烯二酸盐,其中该盐具有包含与图2中所示基本上相同的衍射角(2θ)的峰的粉末X射线衍射图谱。
6.用于治疗癌症的固体形式的药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1-5中任一项的顺丁烯二酸盐和药用载体。
7.权利要求6的药物组合物,其中所述组合物为胶囊形式。
8.权利要求7的药物组合物,其中所述胶囊包含5至75mg游离碱当量的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐。
9.权利要求8的药物组合物,其中所述胶囊包含10至25mg游离碱当量的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-亚吲哚-3-基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺顺丁烯二酸盐。
10.权利要求1-5中任一项的顺丁烯二酸盐用于制备治疗哺乳动物癌症的药物的用途。
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Families Citing this family (8)
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---|---|---|---|---|
US20050182122A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-08-18 | Bello Carlo L. | Method of treating abnormal cell growth using indolinone compounds |
BRPI0607579A2 (pt) * | 2005-03-23 | 2009-09-15 | Pfizer Prod Inc | uso de anticorpo anti-ctla4 e indolinona para a preparação de medicamentos para o tratamento de cáncer |
US20090012085A1 (en) * | 2005-09-20 | 2009-01-08 | Charles Michael Baum | Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor |
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CN101631747B (zh) * | 2007-04-04 | 2012-09-19 | 大塚化学株式会社 | 钛酸钾及其制造方法、以及摩擦材料和树脂组合物 |
AU2009293444B2 (en) * | 2008-09-17 | 2012-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Salts of N-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl)pyridine-3yl]-2-methyl-4'- (trifluoromethoxy)[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
US9851313B2 (en) * | 2015-03-03 | 2017-12-26 | Panalytical B.V. | Quantitative X-ray analysis—ratio correction |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002066463A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534522A (en) * | 1995-06-07 | 1996-07-09 | Warner-Lambert Company | (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent |
DE19622489A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
CA2399358C (en) | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
RS53251B (sr) | 2001-08-15 | 2014-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati |
YU67702A (sh) | 2001-09-28 | 2004-12-31 | Pfizer Products Inc. | Postupak za dobijanje alkansulfonil piridina |
TWI259081B (en) * | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
AU2003216282A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Pharmacia And Upjohn Company Llc | Process for preparing indolinone derivatives |
HN2003000272A (es) * | 2002-09-10 | 2008-07-29 | Pharmacia Italia Spa | Formulaciones que comprenden un compuesto de indolinona |
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2004
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