KR20120015363A - Ｎ-［6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일］-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)［1,1'-비페닐］-3-카르복스아미드의 염 - Google Patents
Ｎ-［6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일］-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)［1,1'-비페닐］-3-카르복스아미드의 염 Download PDFInfo
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Abstract
N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염을 제조하고 특성화한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염, 뿐만 아니라 상기 염을 포함한 제약 조성물 및 상기 염을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
화합물 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드는 WO 2007/131201에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I를 갖는다:
<화학식 I>
유익한 약리상 특성이 상기 화합물에 기인하며, 따라서, 이는, 예를 들어 헤지호그(hedgehog) 신호전달 경로의 활성 조절에 반응하는 질환에 대한 요법에 유용한 헤지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는 것으로서 사용될 수 있다. WO 2007/131201은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 어떠한 특정 염 또는 염 수화물 또는 용매화물도 개시하지 않는다.
본 발명의 염 형태가 양호한 물리-화학적 특성을 보임에 더하여 이 염이 고투과성 및 고생체이용률을 가질 수 있음이 밝혀졌다.
<발명의 요약>
본 발명은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 히드로클로라이드, 디포스페이트 및 술페이트 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한, (a) 치료 유효량의 본 발명의 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염; 및 (b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 헤지호그 신호전달 경로의 활성 조절에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 헤지호그 신호전달 경로의 활성 조절에 반응하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 디포스페이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노술페이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노히드로클로라이드 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노술페이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 모노히드로클로라이드 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "염"은 유기 산 또는 염기 약물과 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 반응에 의해 제조되는 화합물을 지칭하며, 본원에서 사용되는 "염"에는 본 발명에 따라 제조된 염의 수화물 및 용매화물이 포함된다. 예시적인 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345]의 표 1 내지 8에 열거되어 있다. 특히, 염에는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드로클로라이드, 포스페이트, 술페이트, 메실레이트, 에실레이트 및 베실레이트 염 형태가 포함된다. 본원에서 사용되는 "다형체"는 별개의 "결정 변체" 또는 "다형성 형태" 또는 "결정성 형태"를 지칭하고, 이는 x-선 분말 회절 패턴, 물리-화학적 특성 및/또는 약동학적 특성, 및 열역학적 안정성에 관하여 서로 상이하다.
본 발명의 실시양태는 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 염에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 염은 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 모노 히드로클로라이드, 디포스페이트 및 모노 술페이트 염으로부터 선택된다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 디포스페이트 및 모노 술페이트 염이다.
본 발명은 방광 암종 (가속성 및 전이성 방광암을 포함함), 유방 암종, 결장 암종 (결장직장암을 포함함), 신장 암종, 간 암종, 폐 암종 (소세포 및 비-소세포 폐암 및 폐 선암을 포함함), 난소 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 비뇨생식관 암종, 림프계 암종, 직장 암종, 후두 암종, 췌장 암종 (외분비 및 내분비 췌장 암종을 포함함), 식도 암종, 위 암종, 담낭 암종, 경부 암종, 갑상선 암종 및 피부 암종 (편평상피 세포 암종을 포함함)을 비롯한 암종; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종, 수모세포종 및 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 비롯한 간엽조직 기원의 종양; 및 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 비롯한 다른 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 비만세포증, 생식 세포 종양, 소아과 육종 및 다른 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 림프양 계통의 조혈성 종양, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkins) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷(Burkitts) 림프종을 비롯한 백혈병; 및 급성 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군, 골수양 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수양 계통의 조혈성 종양의 성장 및 증식을 억제하는 데 유용하다.
실시예 1
디포스페이트 염의 제법
250 mL의 삼구 반응 플라스크에 7.0 g (0.0144 mole)의 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 유리 염기 및 아세토니트릴 (178.5 mL, HPLC 등급)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 현탁액을 20분에 걸쳐 질소 분위기하에 58℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 반응 용액에 물 중 3.403 g의 85％ 인산 (2 당량)을 18분에 걸쳐 첨가하였다. 인산을 첨가한 후 5분 내에, N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 디-포스페이트가 침전되었다. 백색 슬러리를 교반하고 100분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 슬러리를 5분에 걸쳐 0 ± 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입하에 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (3 x 9.4 mL)로 세척하였다. 약물 물질을 50℃에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜 9.63 g의 포스페이트 염 (수율: 98％)을 수득하였다.
실시예 2
모노술페이트 염의 제법
100 mL의 삼구 반응 플라스크에 3.0 g (6.18 mmole)의 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 유리 염기 및 아세토니트릴 (35 mL, HPLC 등급)을 질소 분위기하에 충전하였다. 현탁액을 30분에 걸쳐 질소 분위기하에 50℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 혼합물에 1.5 mL의 6 M 황산 (1.5 당량)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고 25분에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 5분 내에 고체가 생성되었다. 슬러리를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입하에 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (10 mL)로 세척하였다. 약물 물질을 55℃에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜 3.0 g의 술페이트 염 (수율: 83％)을 수득하였다.
실시예 3
모노히드로클로라이드 염의 제법
100 mL의 삼구 반응 플라스크에 3.0 g (6.18 mmole)의 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 유리 염기 및 아세톤 (25 mL, HPLC 등급)을 질소 분위기하에 충전하였다. 현탁액을 25℃에서 30분 동안 질소 분위기하에 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 혼합물에 1.5 mL의 6 M 염산 (1.5 당량)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 5 분 내에 고체가 생성되었다. 슬러리를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입하에 여과하고, 고체를 아세톤 (10 mL)으로 세척하였다. 약물 물질을 55℃에서 16시간 동안 진공하에 건조시켜 3.0 g의 수소 클로라이드 염 (수율: 93％)을 수득하였다.
실시예 4
하기 표 1은 분해 생성물 (또는 분석법)에 의해 측정한 안정성 및 외관 색을 나타낸다. DP는 HPLC에 의해 분석하였다 (방법은 표 3을 참조함). 이들은 생성물의 면적％로서 계산하였다. 혼합물의 조성 (질량％ 단위)은 다음과 같다. 혼합물 1: 락토스 200 메쉬 / 개질된 옥수수 전분 1500 LM / 에어로실(Aerosil) 200 / 마그네슘스테아레이트 78.5:20:0.5:1 (m/m/m/m). 혼합물 2: 만니톨 / 아비셀(Avicel) PH 102 / 큐티나(Cutina) HR (57:38:5) (m/m/m).
<표 1>
실시예 5
하기 표 2는 화학적 특징 및 물리-화학적 특징을 나타낸다.
<표 2>
실시예 6
하기 표 3은 형태적 특성을 나타낸다.
<표 3>
실시예 7
현탁액으로서 투여된 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 디포스페이트의 래트 TK 데이타는, 용량이 10에서 100 mpk로 10배 증가함에 따라 노출이 3.1배 증가함을 나타냈다. 대상체간 노출은, 특히 고용량 (100 mpk)에서 약간 가변적이다. 표 4를 참조한다.
<표 4>
실시예 8
N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 유리 형태 및 디포스페이트 염의 현탁액 제제를 각각 3 mpk 및 2.1 mpk로 래트에게 투여하였다. 표 5에 약술한 바와 같이, 디포스페이트 염은 유리 형태와 비교하여 큰 노출 증가 (16배 증가)를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
<표 5>
실시예 9
실시예 4 내지 5에서 사용된 방법론, 기기 및 표준에 관한 세부사항
1 pH 값
대략 10 mg의 N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 염을 20 mL 바이알로 옮기고 10 mL의 상응하는 완충액 또는 물을 첨가함으로써 pH를 측정하였다. 용액을 지속적으로 교반하며 pH를 측정하였다.
2 근사 용해도의 측정
과량의 염을 25 ± 0.5℃에서 1일 동안 용매 중에 평형화시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과액을 HPLC 용해도 측정을 위해 보관하였다.
3 흡습성
수착/탈착 등온선: 25 ± 0.5℃에서 기기인 표면 측정 시스템 DVS-1 이용.
4 다형성 거동
N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 염의 슬러리를 25 ± 0.5℃에서 24시간 동안 고속으로 교반하였다. 슬러리를 여과하고, XRPD 분석을 위해 고체를 수집하였다.
5 HPLC 방법
컬럼: 시메트리(Symmetry) C18, 3.5 마이크로미터 입경, 4.6 x 75 mm (워터스(Waters))
컬럼 온도: 35도
유속: 1 mL/분
이동상: A = 물 중 0.1％ TFA, 및 B = 아세토니트릴
표 6에 하기와 같이 나타낸 구배 표:
<표 6>
HPLC 분석을 위한 안정성 샘플 제법:
pH 1 완충 용액 중의 포스페이트에 대해, 아세토니트릴을 첨가하여 0.2％ 슬러리를 0.1％ 투명 용액으로 희석시켰다. 나머지 완충 용액 중의 포스페이트에 대해, 테트라히드로푸란을 첨가하여 0.2％ 슬러리를 0.1％ 투명 용액으로 희석시켰다. 물 중의 염에 대해, 아세토니트릴을 첨가하여 0.2％ 슬러리를 0.1％ 투명 용액으로 희석시켰다. 메탄올, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 (50:50, v/v) 중의 염에 대해, 상응하는 용매 또는 용매 혼합물을 첨가하여 0.2％ 슬러리를 0.1％ 투명 용액으로 희석시켰다. 0.5％ CMC, 0.5％ HPMC 셀룰로스 4000 또는 0.8％ 트윈 80 중의 염에 대해, 테트라히드로푸란 및 물을 첨가하여 2％ 슬러리를 0.1％ 투명 용액으로 희석시키고 테트라히드로푸란/물이 50:50 (v/v)에 이르게 하였다. 벌크 안정성 샘플 (부형제 혼합물 중의 샘플을 포함함)에 대해, 아세토니트릴/물 (80:20, v/v)을 첨가하여 0.1％ 투명 용액을 제조하였다.
실시예 10
N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 (하기 표 7에서 화합물 A)의 술페이트 염 및 디포스페이트 염을 현탁액으로서 10 mL/kg의 투여 부피로, 0.5％ 메틸 셀룰로스/0.5％ 트윈 80 중 1 mg/mL로 위스타(Wistar) 래트에게 투여하였다. 디포스페이트 염은 술페이트 염과 비교시, AUC (0 내지 24시간) ng*시간/mL의 관점에서 1.6x의 더 많은 노출을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 결과는 표 7에 하기와 같이 나타냈다.
<표 7>
표 7에 나타낸 바와 같이, 술페이트 염의 평균 tmax (2.3시간)는 디포스페이트 염 (6.7시간)보다 더 짧다. 포스페이트에 대한 평균 cmax/용량은 303이고, 술페이트에 대한 평균 cmax/용량은 244이다. 포스페이트에 대한 평균 AUC/용량은 4850이고, 술페이트에 대한 평균 AUC/용량은 3030이다. 전반적으로, 술페이트 염은 디포스페이트 염보다 더 적은 생체내 노출 (약 40％ 더 적음)을 나타냈다.
본 발명이 이의 구체적 실시양태를 언급하여 상기에 기재되기는 했지만, 많은 변화, 개질 및 변형이 본원에 개시된 발명 개념을 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 첨부된 청구항의 취지 및 넓은 범위 내에 있는 이러한 모든 변화, 개질 및 변형을 포함하고자 한다. 본원에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 다른 간행물은 이들 전문이 본원에 참고로 포함된다.
Claims (5)
- N-[6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 술페이트 염.
- (a) 치료 유효량의 제1항에 따른 염; 및
(b) 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제
를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물. - 제2항에 있어서, 암이 췌장암, 외분비 췌장 육종, 내분비 췌장 육종 또는 수모세포종인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 암이 방광암, 가속성 방광암, 전이성 방광암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐 선암, 난소암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관 암, 림프계 암, 직장암, 후두암, 식도암, 위암, 담낭암, 경부암, 갑상선암, 피부암, 편평상피 세포 암종, 중추 또는 말초 신경계의 종양, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종, 수모세포종, 신경초종, 간엽조직 기원의 종양, 섬유육종, 횡문근육종, 골육종, 흑색종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암, 기형암종, 비만세포증, 생식 세포 종양 및 소아과 육종인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 암이 조혈성 림프양 종양, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨(Hodgkins) 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버킷(Burkitts) 림프종; 및 조혈성 골수양 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군, 골수양 백혈병 및 전골수구성 백혈병인 제약 조성물.
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