JP7180923B2 - 白金系化合物リン酸塩及びその製造方法 - Google Patents
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Description
国際公開番号WO2014075391A1に開示された方法によって4-ジエチルアミノブチルマロン酸二塩溶液を製造し、溶媒を加えて結晶化させ、4-ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を得て、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)など、又はこれらの混合物から選ばれ、好ましくはエタノールであるステップ(1)と、
国際公開番号WO2014075391A1に開示された方法、即ち、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)を製造し、それから、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)と硝酸銀を溶媒中に反応させる、という方法によって、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金二水和物(II)塩を得て、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)と硝酸銀とのモル比は1~3:1、好ましくは1:1であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等から選ばれ、好ましくは水であり、反応温度の範囲は0~60℃、好ましくは40~50℃であり、反応時間は2~10時間、好ましくは5~6時間であるステップ(2)と、
国際公開番号WO2014075391A1に開示された方法によって、(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸二塩と(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金二水和物(II)塩を使用して、式(1)化合物を製造するステップ(3)と、
式(1)化合物を水に溶解し、凍結乾燥させて最終結晶生成物を得るステップ(4)とを含む。
(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)
(a)4-ブロモブチルマロン酸ジエチルの製造
マロン酸ジエチル480.516g(3mol)、1,4-ジブロモブタン2290.20g(10.5mol)、及びジメチルスルホキシド720mlを5L三口フラスコに投入し、氷浴下撹拌して、内温8~12℃で水酸化ナトリウム125.004g(3mol)(約25g/次、2.5h添加終了)をバッチ式で添加し、この温度で1h反応させた。12℃以下に保持しながら、600mLの氷水を滴下した。分液漏斗に移して(少量のジクロロメタンで反応器の残留物を洗浄した)、水層を分離した。有機層を水(600mL×3回)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。
無水炭酸カリウム213.02g(1.525mol)及びアセトニトリル940mlを3L三口フラスコに投入して撹拌し、次に、4-ブロモブチルマロン酸ジエチル450.00g(1.525mol)、ジエチルアミン213.02g(1.525mol)、及びアセトニトリル1Lを加えた。油浴にて55~60℃で5h反応させた。TLC検出により反応終了を示した。反応液を2Lナスフラスコに移して、水ポンプで減圧下回転蒸発して溶媒を除去した。イソプロピルエーテル915mlを加えて、外部から氷浴で冷却しながら撹拌し、10~15℃で氷水915mlを加えた。分液漏斗に移して有機層を分離し、水層をイソプロピルエーテルで抽出した(610ml×3回)。有機層を合併して三口フラスコに入れて、外部から氷塩浴で冷却しながら撹拌し、反応液の温度を5~10℃に保持して0.5mol/L HCl 3050mlを滴下した。液体を分液漏斗に移してイソプロピルエーテル層を分離し、水層をイソプロピルエーテル(915ml×4回)で洗浄した。
10Lの三口反応フラスコに、(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸ジエチル500.00g(1.7397mmol)油状物を加えて磁気撹拌し、その後、内温25±5℃で2mol/L水酸化ナトリウムの90%エタノール水溶液2175.0mLを滴下し、滴下中に白色固体を析出させ、アルカリ液体滴下が終了後、昇温して還流反応を2h行い、TLCにより反応終点を監視した。
テトラクロロ白金(II)酸カリウム498.096g(1.2mol)及び精製水9Lを50L反応釜に加え、N2を導入し、遮光下、20~25℃で撹拌して溶解した。ヨウ化カリウム1593.60g(9.6mol)を含有する水溶液9Lを加えて、50~55℃で20min反応させた。(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン137.04g(1.2mol)を含有する水溶液6Lを加え、この温度で30min反応させ続け、20~25℃に降温した。吸引濾過して、精製水1350mlで複数回リンスし、次に無水エタノール1350mlで複数回リンスし、最後に、イソプロピルエーテル1350mlで複数回リンスし、生成物を40℃で送風乾燥させた。淡黄色固体666.56gを得て、収率が98.6%であった。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)6.5-5.5(m,4H),2.5-1.0(m,10H).MS(m/z)601.85,580.92.
精製水10L、及び硝酸銀180.81g(1.05mol)を50L反応釜に投入し、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)及び5L精製水を加え、N2を導入して保護し、遮光下撹拌し、40~45℃で6h反応させた。室温に降温した後、10分間静置して、濾過した。精製水2917mlで複数回リンスして合併し、無色透明溶液を得て、そのまま次のステップの反応に用いた。
(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸二ナトリウム塩289.01g(1.05mol)、及び(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金二水和物(II)硝酸塩水溶液(1.05mol)を、50L反応釜に投入し、N2を導入して保護し、遮光下撹拌し、40~45℃で6h反応させ、室温で一晩静置した。反応液を、40~45℃で、水ポンプにより減圧下回転蒸発して、約9279mlまで濃縮させた。内径235mmの吸引濾過漏斗にカラムクロマトグラフィーシリカゲル(100~200メッシュ)292.62gを、厚さ1.5cmで充填し、精製水で含浸した後、吸引濾過し、精製水2336mlで複数回リンスして合併し、浅青色透明濾液を得た。
XRPDの代表的ピークを表1に示す。
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)p-トルエンスルホン酸塩
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)遊離塩基3.50g(6.51mmol)を、メタノール100mLに懸濁し、室温で撹拌し、p-トルエンスルホン酸1.311g(7.62mmol)を含有するメタノール溶液20mLを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて1時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、溶媒メタノールの一部を減圧除去し、酢酸エチルを加えて冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物4.62gを得て、収率が97.6%であった。
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)メタンスルホン酸塩
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)遊離塩基2.50g(4.64mmol)をメタノール50mLに懸濁し、室温で撹拌し、メタンスルホン酸0.47g(4.87mmol)を含有するメタノール溶液50mLを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて1時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、溶媒メタノールの一部を減圧除去し、酢酸エチルを加えて冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物2.95gを得て、収率が99.5%であった。
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)L-(+)酒石酸塩
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)遊離塩基1.20g(2.23mmol)をメタノール30mLに懸濁し、室温で撹拌し、L-(+)酒石酸0.35g(2.39mmol)を含有するメタノール溶液20mLを滴下し、滴下が終了後、撹拌し続けて1時間反応させ、溶液が無色透明となった。活性炭を加えて脱色し、濾過して、メタノールを減圧除去し、エタノールを加えて溶解し、冷却して結晶化させ、ブフナー漏斗で固体を濾取し、減圧下真空乾燥させ、白色粉末状の目標生成物1.15gを得て、収率が74.9%であった。
2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)リン酸塩
リン酸224.04g(644.937mmol)、及びメタノール4.5Lを10L三口フラスコに投入し、氷塩浴で-5~0℃となるまで冷却して撹拌し、2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)を加え、-10~-5℃に予冷されたメタノール1.3Lで残留物を洗浄した。-5~0℃で30min反応させた。内径235mmの吸引濾過漏斗にカラムクロマトグラフィーシリカゲル(100~200メッシュ)292.62gを厚さ1.5cmで充填し、イソプロピルエーテル23.773Lで含浸した後、吸引濾過して、-5~0℃に予冷されたメタノール1.9Lで3回洗浄し、合併して無色透明濾液を得た。
この方法で製造された結晶を結晶A1と定義した。
100ml三口反応フラスコに、イソプロパノール水溶液(95:5)20mlを加え、その後、氷浴で内温0~5℃まで冷却し、2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)(遊離塩基)化合物1.08g(2.0mmol)を加えて、固体を溶液に完全に懸濁し、0~5℃で保温しながら15min撹拌し、その後、内温0~5℃でリン酸0.235g(2.40mmol)を含有するイソプロパノール水溶液5mLを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温0~5℃で保温して撹拌し結晶を40min析出させ、溶液が完全に透明となると、反応が終了した。一部のイソプロパノールを減圧除去し、冷凍して結晶化させ、固体を濾取し、減圧乾燥させて2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)リン酸塩1.01gを得て、収率が79.4%であった。
100ml三口反応フラスコに、イソプロパノール水溶液(90:10)15mLを加え、その後、氷浴で内温0~5℃まで冷却し、2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)(遊離塩基)化合物1.08g(2.0mmol)を加えて、固体を溶液に完全に懸濁し、0~5℃で保温しながら15min撹拌し、その後、内温0~5℃でリン酸0.235g(2.40mmol)を含有するイソプロパノール水(90:10)溶液3mLを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温0~5℃で保温して撹拌し結晶を30min析出させ、溶液が完全に透明となると、反応が終了した。溶液にイソプロパノール10mLを滴下し、冷凍して結晶化させ、固体を濾取し、減圧乾燥させて2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)リン酸塩1.12gを得て、収率が88.1%であった。
この方法で製造された結晶を結晶Cと定義した。
100ml三口反応フラスコに、無水メタノール22mlを加え、塩氷浴で内温-10~-5℃まで冷却し、次に2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)(遊離塩基)1.08g(2.0mmol)を加えて、固体を無水メタノールに完全に溶解し、-10~-5℃で保温して30min撹拌し、その後、内温-5~0℃でリン酸0.235g(2.40mmol)を含有するイソプロパノール溶液15mlを滴下し、イソプロパノールの滴下が終了後、内温-5~0℃で保温して撹拌し結晶を10min析出させ、減圧濾過して2-(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸-(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金(II)リン酸塩0.89gを得て、収率が69.9%であった。
式(1)化合物(A2)型結晶 20g
マンニトール 50g
注射用水 1000mlまで添加
1000本を製造する。
低結晶度の式(1)化合物20g及びマンニトール50gを、1000mlガラス皿に加え、低温(2~8℃)で注射用水を1000ml加えて溶解させ、薬用活性炭2.0gを加えて10min撹拌した後、20min静置して吸着させた。0.22μm微孔性濾過膜で濾過した後、2mlバイアルに個包装して、1本ごとに溶液1mlを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は20mg/本であった。製品は白色の多孔質塊状物であり、pH値が4.10であった。
式(1)化合物(A2)型結晶 100g
注射用水 1000mlまで添加
低結晶度の式(1)化合物50gを1000mlガラス皿に加え、低温(2~8℃)で注射用水1000mlを加えて溶解させ、薬用活性炭2.0gを加えて10min撹拌した後、20min静置して吸着させた。0.22μm微孔性濾過膜で濾過した後、2mlバイアルに個包装して、1本ごとに溶液1mlを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は100mg/本であった。
製品は白色の多孔質塊状物であり、pH値が4.20であった。
式(1)化合物(A2)型結晶 20g
リン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム緩衝液 100mlまで添加
低結晶度の式(1)化合物20gを200mlガラス皿に加え、低温(2~8℃)でリン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム緩衝液(pH6.0)100mlを加えて溶解させ、薬用活性炭0.5gを加えて10min撹拌した後、20min静置して吸着させた。0.22μm微孔性濾過膜で濾過した後、2mlバイアルに個包装して、1本ごとに溶液1mlを詰めて、凍結乾燥させて完成し、規格は200mg/本であった。
製品は白色の多孔質塊状物であり、pH値が4.67であった。
Claims (10)
- CuKα放射を用いて得られる粉末X線回折パターンにおいて、2θ値が4.0±0.2及び8.0±0.2である位置に回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項1に記載の白金系化合物。
- 請求項1に記載の白金系化合物の製造方法であって、
4-ジエチルアミノブチルマロン酸二塩溶液を製造し、溶媒を加えて結晶化させ、4-ジエチルアミノブチルマロン酸二塩を得て、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、DMSO、又はこれらの混合物から選ばれるステップ(1)と、
以下の手順、即ち、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)を製造し、それから、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)と硝酸銀を溶媒中に反応させる、という手順で、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金二水和物(II)塩を得て、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)と硝酸銀とのモル比は1~3:1であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノールから選ばれ、反応温度の範囲は0~60℃であり、反応時間は2~10時間であるステップ(2)と、
(4-ジエチルアミノ)ブチルマロン酸二塩と(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミン白金二水和物(II)塩を使用して、式(1)化合物を製造するステップ(3)と、
式(1)化合物を水に溶解し、凍結乾燥させて最終結晶生成物を得るステップ(4)とを含む、白金系化合物の製造方法。 - ステップ(1)では、前記溶媒はエタノールである、ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- ステップ(2)では、(1R,2R)-(-)-1,2-シクロヘキサンジアミンジヨード白金(II)と硝酸銀とのモル比が1:1である、ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- ステップ(2)では、前記溶媒は水である、ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- ステップ(2)では、反応温度は40~50℃である、ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- ステップ(2)では、反応時間は5~6時間である、ことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の白金系化合物を含む、ことを特徴とする医薬組成物。
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