HU231013B1 - Dasatinib sók - Google Patents
Dasatinib sók Download PDFInfo
- Publication number
- HU231013B1 HU231013B1 HU1400264A HUP1400264A HU231013B1 HU 231013 B1 HU231013 B1 HU 231013B1 HU 1400264 A HU1400264 A HU 1400264A HU P1400264 A HUP1400264 A HU P1400264A HU 231013 B1 HU231013 B1 HU 231013B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dasatinib
- salt
- acid
- solvent
- salts
- Prior art date
Links
- 150000004922 Dasatinib derivatives Chemical class 0.000 title claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 102
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 94
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- -1 2-chloro-o-methylphenyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- 101150003888 FASN gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006740 morphological transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oasstinib sók
A találmány tárgy a
Találmányunk a dasatiiiíh különböző új sóira, azok vízmentes formáira, hidrátjaíra és szolvátjaira, ezek -előállítására,. az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre. valamint a fenti formák gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
Az Aí-(2~ktor-ő-metilfenil)-2-yó-[4-(2-hidroxietil}H ~pi|.tertizinirj~2~metiI-4-pirimidinί1]ηηηπο]-Ι3-ίΙ·63ζοΙ-5Τί3Γ0οχκιπΐ<Ι, nemzetközi szabadnevén dasatiuib (I) [CAS: 502962-498] szerkezeti képlete az alábbi:
(1)
A technika állása
Ismeretes, hogy a dasatmib a protein-kirsáx inhibitorok családjába tartozik és hatását elsősorban a Ber-Abl protein kinéz enzim gátlásával éri eh Ezt az enzimet a leukémiás. sejtek termelik, így szabályozatlan szaporodásukra van lehetőség; a Bcr-Abl kináz, valamint más kinézek gátlásával a leukémiás sejtek szaporodása blokkolható. Az alábbi típusú leukémiában alkalmazzák:
ai krónikus mleíoid leukémia (CML) „krónikus' szakasza esetében, újonnan diagnosztizál! „Philadelphia kromoszóma pozitív” (Ph-i) betegeknél· hí krónikus, akeeleráít vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imamah-mezilát íGíeevee*} kezelést is.
e) Piti- akut limfublaszíos leukémia (ALL) és limfbblasztos C’ML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.
Az (I) képiéin dasaiirsibei a WO 21MWÖ62778 A1 közzétételi szám ú nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le először.
SXTNH-100115347
Lombardo és munkatársai (L.umbartio. kJ. et al., J. Λ/efo Cte». 201M, 47, 6658-6061) ismertetik a dasatimb HC1 sóját és ennek antitumor aktivitását.
A dasatinib bázis különböző kristályos polimorf módosulatai közül a WO 2005/077945 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentés az ?í-btrtanol szolvátot (BU-2) valamint a kristályos dasatinib monohidrátot (1Π-7) írja le. A bejelentés 8. példáíáhan a dssalinib monohídrátot a dasatinib aeetátsó vizes oldatából kiindulva állítják elő.
Dasatinib sókat ismertet a WO 2007/035874 közzétételi számú nemzetközi bejelentés, Számos példát ad meg szerves és szervetlen savakkal képzett sók előállítására, főként a ,,highthroughput crystallization screening' módszert alkalmazza. A kapott sóformák nagy része különböző arányban oldószert tartalmaz, felületen kötött vagy szóival formában. A bejelentésben megadott sók gyógyszer-hatóanyagként történő fejlesztésre közvetlenül alkalmatlanok.
A találmány célja
Az gyógyszeriparban állandó igény, hogy reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes hatóanyagot. Ez az alapfeltétele annak, hogy együttesen eleget lehessen tenni a gyógyszerfonnulázásí, minőségbiztosítási és törzskönyvi hatósági igényeknek. Oztudnlt ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés. mint oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódási sebesség, biológiai hasznosíthatóság, szürhetöség, szárühatóság, tablettázhatóság. Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan eljárással állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben is megvalósítható, könnyen reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
A dasatinib bázis monohidrát vizes közegben kis oldhátóságú vegyület. ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát. Az alacsony oldhatóság korlátozza to vábbá a vegyület beadási módját és szilárd gyógyszerfonnábá történő kiszerelését is.
Felmerült tehát az igénye annak, hogy az (í) képlett! dasatinib bázis új sóit állítsuk elő, melyek a bázishoz képest előnyösebb tulajdonságukkal rendelkeznek.
Találmányunk kidolgozásának célja tehát olyan nagyüsztaságü. egységes mortőlágiájü. új dasatinib sók előállítása volt amelyek stabilitási és űzi kai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek az ismert sókénál, kémiai stabilitásuk is legalább olyan jó, mim a dásatmib bázis mtmnhldrátó vagy az ismert sóké, továbbá reprodukálhatóan és ipari iís méretekben is előállíthafoak.
tó
A lenti eélkitíizési a dasatinib találmányunk szerint: új sóinak, illetve áj polimorfjainak előállításával, közelebbről a dasatimb ciklaimnsavval képzett sóinak vlóállításávai valósítjuk meg.
N-eikloltexil-szulfáínsavval (eiklsmtnsav) képzett dasatinib sót eddig még nem írtak le a. kémiai irodalomban, tehát a dasatínib clklamát só általunk leírt két módosulata teljesen új vegyülei.
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új dasatínib sók előállítása, amelyeknek jobb az. oldhatóságuk vizes közegben, mint a dasatínib bázis monohidrát iának.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új dasatínib sok a bázis mondúdrát irodalomban leírt oldhatósági adataihoz képest jobb oldhatóságát mutatnak. Az oldhatóság vizsgálatinak leírását találmányunkban a morfológiai adatok ismertetése után mutatjuk be.
O·
Ábrák
ΐ. sora: A üasatmib cíklamát· (1:l) só „Form F módosulat -i^fttgen-pordifTraktogramja
2. ábra: A dasatiníb eiklamat (1:1 j só „Form II módosulat röntgen-pordiffraktogramía
3. ábr a; A dasatiníb bidrobromid (1:2) só röntgen-pordífbaktograinia
4. ábra: A dasatiníb mezílát (1:2) só röntgen-pmülftiaktograrnja
X ábra:· A dasatimb mzílái (i;1) dihidrái só rörttgen-pordiflraktogramja
b. ábra:' A dasatiníb i-ozilát (l: l) só „anhídrát Form F módosulat rűutgert-pardiffraktogramja ;. ábra: A d&satimb toz.ilát (1:1) só „anhídrát lorm II módosulat röútge^spordü^aktogramja 8, ábra: A dasatimb tozilát (1: 1) só metanol szolvát röntgea-pordifTraktogramja
A koordináta rendszer y tengelyén a másodpere. -alatti beütésszám (Cps) lineáris skálán f 1 .1n(Cps) 1 került feltüntetésre,
A találmány részletes leírása lalálmányunk tárgyát képezik a dasatiníb normál és savanyú sói, továbbá ezek hidrái és szolvát formát Talál monyunk tárgya közelebbről:
»a dasatiníb eiklammsavas sója,
- a dasatiníb eíklaniinsavas (1:1) só „Form Γ’ úiódosúiata.
- a dasatiníb e-íklaminsavas (1:1) só „Fenn 1F' módosulata.
NMR mérési körülmények:
A találmányunk szerinti új sók NMR spektrumait az alábbi készülékekkel vettük fél:
- VARIAN INGVA 500 (500 MHz)
- BROKER A VANCE Hl 400 (400 MHz)
Az új sók NMR mérései minden esetben oldatfázísban történtek, oldószerként deuterált dimetil-úxulíbxidőt (DMS0-<» alkalmaztunk.
Rüntgen-pördilTrakcíós mérési körülmények:
Anyagok:
A dasatiníb cik laminsavas (TJ ) só „Form Γ módosulata* a dasatiníb ciki antinsav a$ lUi} só „Fönn II” módosulata, a dasatiníb hidrogén-bromid (1:2) só, a dasatiníb metánszülfonsavas (1:2) só. a dasatiníb p-toiuolsxulfbnsavas (1:1) dihidrát só, a dasatiníb p-töluohzulfonsavas (1:1'1 só „anhídrát Form F‘ módosulata, a dasatiníb p-toluolszatibnsavas (1:1) só „anhidrát Form IF módosulata, a dnsatimfe p-toluolsznlfbnsavas (1:1) só meíamá szolvát módosa lat a,
A találmányunk szerinti új sók por alakban felvett röntgendiftrakciós adatait minden itt leírt anyag esetén az alábbi mérési körülmények között kaptuk:
Készülék:
Gyorsító-feszültség:
Bruker D8 Advance röntgen-pordiftfaktométer
CuKuí (λ-1.54060 A), CüKa2.(k~1,5'4439 A) kV
Anöd fütőáram; 40 mA.
Felszerelés: Gebei-tükör (párhuzamos sugárnyalábot előállító optikák
9-pozíeiós mintaváltó, transzmissziós mérés-elrendezés
Detektor: Bruker LynxEye vonal detektor
Seller: 2,5ö
Rések: 0,6 mm (divergencia rés, forrásoldal), 8 mm (belépő rés, diffraktált oldal)
Mérési tartomány:
Egy lépés ideje:
Lépésköz:
Mintaelökészües;
folyamatos 0/0 scan, 4-35 20
1.2 s
0,02 °20 a porítatian mintát Mylar fóliák közé helyezve, szobahőmérsékleten mérve
Mintaforgatás sebessége: 0,5 fordulat/másodperc
Mérési ciklusok száma: 1
Mérés ideje: 3.5 pere
Találmányunk tárgya közelebbről a kristályos dasatinib eiklaminsavas (1:1) só „Form Γ módosulata, melynek jellemző röntgen-pordiffrakeiós csúcsai a következők: 20 (±0,2 °20): .10,1 I : 18,81; 19,83. Közelebbről az alábbi röotgen-pordifTrakciós csúcsokkal jellemezhetjük:
(±0,2 *20): 7,64; 10,11; 13,74; 18,81; 19.83; 21,49; 21,78: 22,94; 24.79; 31.59. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 '’zO): 7,64; 10,11; 10,72; 11,15: 11,50; 12,78; 13,19; 13.56; 13,74; 15,25; 15.66; 15.97; 16,29: 16,89;
17,53; 18,15; 18,81; 19,20; 19.83; 20.18; 21.18; 21,49; 21,78; 22,02; 22,35; 22.68; 22.94;
23,30; 23.74; 24.31; 24,79; 25,12; 25,50; 26,83; 27,23; 27,63; 27,96; 28,73; 28.95; 29.50;
29,73; 3(),72; 31,59; 32,2.3; 32,89; 33.60. Ennek jellemző röntgen-pordifíraktogramja az l .
ábrán látható. Az 1%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze:
W fs
L táblázat
Dasatinib ciklaminsavas (1:Γ) só „Form' Γ -módosulat röntgen-pnrdiffi'akciós adatai
| (relatív írna | szitások > 1%) | ||
| Csík | :s 1 20 (°) 1 | d (X) | 1 Relatív intenzitás i |
| 1 1 | í 7 >64 i | 11.56 | 1 18 1 |
| : 7 | ] raji 1 | 8,74 | 1 33 í |
| 3 | j 10,72 j | 8,25 | 4 |
| Ills | 7 9 | i 1? ; | |
| 5 | 1 1140 l | 7,69 | |
| ; £ | 1 12,78 i | 6,92- | : 69 í |
| • í | 13,19 1 | 6X71 | i 5 ϊ |
| £ | 13,56 1 | 6,53 | 1 ci 1 |
| 9 | 13,74 I | 6,44 | |
| 1 10 | 1 15,25 I | 5,81 | í 4 ] |
| 1 11 | 15,66 1 | S,65 | Ϊ 7:7 Í |
| [ 12 | 1 15,97 ΐ | 5^55 | 3 •'Ύ : |
| V , , - ·- · · · . · ....... . . . > | |||
| ΐ 13 | i 16^9 | S 44 | Ϊ = |
| j 14 | 1 16,89 1 | 3x25 | • · -í .......... |
| 1 15 | 1 17,53 1 | 5,06 | s 37 í |
| 1 16 | j 18,15 1 | 4,88 | < 18 : |
[ 18,81 | 4,71 | HM) | 19.20 | 4,62 | 22 l 19,83 : 4,47 i 50 | 20.18 i 4,40 i15 f 21,18 j 4,19 | '~ 5 j 21,49 í 4,13
ΐ 2235 i 3,97 i27 | 22.68 | 3,92 j26 í 22,94 J 3,87 |69
I 2330 | 3,82 ΐ5 | 23,74 | 3,74 |6 í 2431 | 3,66 !2
------ ............ .........................
= 24«79: ϊ 3259 ϊ3-4
| I Csúcs 1 | 20 <°) 1 | Relatív intenzitás | |||
| : “T · | 25 J 2 i | 3.54 | 10 | l | |
| ......--------------------------------------------- | |||||
| : 33 : | 25.50 i | 3,49 | 4 | ||
| -tv.·,-.......................................J.. | —2- | ||||
| L......34 1 | 26,83 i | 3,32 | 30 | ||
| i 35 1 | 27 2Π = | 3J7 | |||
| H..............................—.....l· | '····>' *.—***” ’ - · -w-·· | ||||
| = 36 | | 27.63 I | 3,23 | 14 | ||
| =-----------------------------------p | .............................. | ..... | —v | ||
| ; 37 1 | 27.96 i | 3.19 | 11 | ||
| 1 38 | | 28.73 1 | 3.10 | 10 | ||
| ....---.-Λ.- | -------------------------... ........ | ||||
| 1 39 j | 28.95 1 | 3,08 | 9 | ||
| ......---...... ......I,.---..... | ........................ | ..,...,,4,-- | —4 | ||
| 1 40 : | 29,50 1 | 3,03 | 10 | ||
| ............... | ·.·-< | ||||
| l 41 : | 29.73 | 3,00 | < | ||
| l 42 i | 30.72 1 | 22)1 | 14 | ||
| ......--------- | |||||
| i 43 : | 31,59 i | 233 | —i* | 10 | 7 |
| ? 44 i | 32,23 i | 2,78 | ----- | 7 | |
| 1 45 i | 32,89 i | 7 77 | 1 | 8 | |
| : JLA : | 'Μ ΑΠ í | 7 A A | ...— | ||
| : *+v : | ......... | 7 |
Találmányunk további tárgya közelebbről a kristályos dasatinib ciki amin savas (1:1) só „Form II módosulata, melynek jellemző rőntgen-pordíffrakcíós csúcsai a kővetkezők: 20 i±0,2 ö20): 4,24; 8.43; 14,80, Közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük; 20 (±0,2 e20): 4,24; 8,43; 8,73; 12,34; 14,80; 17,25; 20,81; 21,12; 25,91;
26,54. Meg. közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakeiós csúcsokkal jellemezhetjük· 20 (±0,2 *20): 4,24: 8,43: 8,73; 10.70; 12,34; 12,87; 14,80; 15,29; 16,09; 16,80; 17,25; 17,54; 17,97; 18,36; 19,13; 20,81; 21,12: 22,20; 22,59; 23,02; 24,(K); 24,41; 25,16; 25,91; 26,54; 27,15; 27,56; 28,64; 29,76; 31,13; 32,39; 33,96: 34,74. Ennek jellemző röntgennordiftfakiogranija a 2, ábrán látható, az 1°4 vagy annál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 2. táblázatban foglaltuk Össze:
2. táblázat
Öasalinib eiklaminsavas (1:1) só „Form IF módosulat röntgen-pordiffrakeiós adatai (relatív intenzitások > 1%)
Csúcs 20 (°) i d (A) Relatív intenzitás
I | 4,24 | 20,82 | 100
8,43 | 10,48 ,| 32
| | Csúcs i | 20 (°) 1 | d (A) i Relatív intenzitás i |
| i 3 i | 8,73 I· | 10,12 í 4 | |
| j 4 : | 10,70 ; | 8.26 | 1 I |
| |...............* : | 12,34 ) | 7,16 | 17 | |
| ξ 6 i | 12,87 j | 6,87 I 42 | |
| 14,80 [ | 5,98 Ί 62 1 | |
| 1________*...................I............. ; 9 | 15,29 i 16.09 | | 5 J9 8 1 ..................j...................... 5*50 s 47 1 |
| [_____________Hl ....... j ......... | 16,80 I | 5 >27 j 21 |
| 11 | | 17.25 [ | 5,14 | 23 | |
| 12 1 | 17,54 j | 5,05 Ϊ 19 I |
| í 13 ΐ 17.97 i 4.93 i 4 i |
18,36 i-4,83
19,1.3 |4,64
20,81 ]4,27
21,12 |4,20
4,00
22,59
23,02
24,00
3,86i
3,701
X64J
3,54J
3,44j
3,36]_
27,56
28,64
29,76
33,96
34,74
Előállítottuk továbbá a kristályos dasatirúb hí drogén-bromid (1:2) sót, melynek jellemző rőnigen-pordifí'rakcíos csúcsai a következők: 20 (±0,2 tt20): 19,75; 24,39: 29,82. Közelebbről az alábbi röntgen-pordíffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük'. .20 (±0,2 *20): 10,98; 11,51:
tó ® tó ® tó tó tó
L2J2; 16,07; ^,75; 31,67; 24,39; 24,78; 29,82; 32,20. Még közetebbtól az alábbi ^8. pordifírskcios csúcsokkal jehcmezhetjük; 29 (±0.2 *20): 1.0,11; 10.63; 10,98; 11.51; 1131;
1232; 14,19; 14,63; 15,46; 16,07; 16,5(1; 17,81; 1.9,75; 2039: 21,07; 21,67; 22,14; 22.49;
±0,00; 2.>36; 24,49; 24,78; 2630; 26,73; 28,76; 29,22; 29,82; 3031; 31,51; 32.20; 33.34'
33,99. Ennek jellemző röntgen-pnrdiOaktegranpa a 3. ábrán látható, a 2%-mál nagyabb intenzitású jeleket pedig az alábbi 3. táblázatban foglaltuk össze;
3, táblázat
Dasatmib hidrogéntómniid (1:2) tó röntgcn-'pördrfMkciós adatai (relatív intenzitások > 2%)
| Csíics | 20 <tó | d(Á) | Relatív mteazltás |
| [ I | mi | 8.74 | 6 |
| tó | 10,63 | 831 | 3 |
| 3 | 10,98 | 8,05 | V . . . . . . . . .. ..................... 5 |
| 4 | ΓΕ51 | 7.68 | 5 |
| 5 | 11,91 | 7,42 | 6 |
| 6 | 1232 | 7,18 | |
| 7 | 14,19 | 6,24 | 13 |
| 8 | 14,63 | 6,05 | 70 |
| 9 | 15,46 | 5.73 | 5 |
| 10 | 16.07 | 5,51 | 10 |
| 11 | 16,50 | 5,37 | 16 |
| 12 | 17.81 | 4,98 | 27 |
| 13 | 19,75 | 4,49 | .......................................... 40 |
| 14 | 20,39 | 4,35 | 6 |
| 15 | 21.07 | 4,21 | 6 .......' ' |
| 16 | 21.67 | 4,10 | 26 |
| 17 | 22,14 | 4.01 | 23 |
| 18 | 22,49 | 3,95 | 13 |
| 19 | 23,55 | 3,78 | 95 |
| 20 | 23,86 | 3,73 | 31 |
| .21 | 24,39 | 3,65 | 100 |
| .22 V-.......... | 24,78 | 3.59 | 25 |
| L...........^_________________ | 2630 | 3,39 | 11 |
ős :*S
ElMllhottuk továbbá a kristályos dasatínib metánszulíonsavas (1;2) sót, melynek jellemző röntgempordiffrakcios csúcsai a kővetkezők: 2Θ >0.2 ^20): 4,26; I7J2: 22.66. Közelebbről az. alábbi rootgeu-pordiHrakeios csúcsokkal jellemezhetjük.' 29 >0,2 *20); 4,26; 9,86; 10,16: 13,66: 1.7.52; 18,13: 20,33; 22.66; 28,45; 30.97. Még közelebbről az alábbi mntgen-pmxiíHmkciós csúcsúkkal jellemezhetjük: 20 >0.2 ή20): 4,26; 8,46; 9,86; 1.0,16; I L(K); 11.78; 12,89; 13,66; 14,70; 15,13; 16,37; 16.90; 17,52; 18,13; 18,80; 19,33; 19.70; 20,33; 20,90; 21,27; 21.56; 22,07; 22,66; 23,22; 23,59; 24,15; 24,88; 25,22; 25,80; 26.2H; 26,53; 27,39; 28,45; 29,57; 30,21; 30,97; 31,46; 32,57; 33.25; 33.96. Ennek jellemző röntgenpúrdifiraktogramja a 4. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 4. táblázatban foglaltuk össze;
4< táblázat
Dasaíinib meiáriszidfonsavas (1:2) só Ointgen-pordíOrrikcIós adatai (relatív intenzitások > 2%)
| Csúcs | 20 (*) | d <A> | Relatív iateitziíáx |
| l | 4,26 | 20,75 | 58 |
| 8.46 | 10,44 | 26 | |
| A ú | 9.86 | 8,96 | 6 |
| 4 | 10,16 | 8,70 | 12 |
| 5 | 1 1,00 | 8,03 | 8 |
| 6 | 11,78 | 7,51 | 18 |
| 7 | 12,89 | 6,86 | 15 |
| 8 | 13.66 .................. | 6.48 ,...... ____________________ | 11 |
20.90
4,50
436
4.72
439 18
2.9
23,59
24,15
24,88
3.45
339
336
Csács
C>)
14.70 ΪΪΪ3
163?
16,90
1732
18,13 1830
1933
19.70
20,33 d(Í)
6J12'
535
5,41
5,24
5,06
4,89
Relatív Intenzitás
100
4,02
3,92
333
3,77
3,68
3,58
3,53
2739
| 33 | 28,45 | ...............λ»___ | |
| 34 | 29,57 | 3,02 | 3 |
| 35 | 30,21 | 2,96 | 3 |
| 36 | 30,97 | 238 | 11 |
| 37 | 31,46 | 2,84 | 4 |
| 38 ................................ | 32,57 | 2,75 | 8 |
| 39 .............................. | 33.25 | 2,69 | 4 |
| 40 | 33,96 | 2,64 | 5 |
blöálhtfMtók továbbá a kristályos dasatinib p-foluolszulfonsavas (1:1) díhidrát sót, melynek jellemző rö.ntgen~pordíífmkdós csúcsai a kóveikexbk:
{±0.2 Λ20): 6,41: 17,68; 19,41. Közelebbről az alábbi rdnigen-poniilTfakcids csúcsokkal .jellemezhetjük: 20 (±0,2 721)): 6,41: IL79; 13,05; 13»80; 17,68; 18,55; lótól; 20,73; 22,.51;
23,96.. Még közelebbről az alábbi röntgen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük:
(*0,2 --20).: 6,41; 8,25: 9,60: 10.44; 11,79; 12.11; 12,65; 13,05; 1X42; 13.80' ltó,I7; 15,11: 16,18; 16,56· 17,33; 17,68; 18.55; 18.84; 19.11; 19,41; 19,79; 20,22; 20,73; 21,43: 21,84: 22.20; 22,51; 23,2(1; 23,96; 24,33 : 24,78: 2536; 25,92: 26,95; 27,19; 28.01; 29,67; 30,36; 30,71; 31,49; 31.85; 32,64; 33,33; 33,87; 34,67. Ennek jellemző röntgen^pordífíbiktogramja az 5. ábrán látható, a 3%-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze:
5, táblázat
Dasatínib p-toluolszulfonsavas (l: 1) dibidrát só rííntgim-porditWakciós adatai (relatív intenzitások > 3%)
57.^ j 20 C) I d (A) i Relatív intenzitás
| χ.... | 21 : | 19,79 | j 4.48 : | 23 |
| X............ | .3·Α· : | 20,22 | ΐ 4,39 ΐ | 8 |
| 20,73 | 1 4,28 | 29 | ||
| 24 j | 21,43 | 4, 1 4 : | 26 : | |
| 21.84 | j 4,07 1 | 77 : | ||
| 26 Ϊ | 22,20 | 1 4,00 j | t 7 ; | |
| VT i | 22,51 | 3-95 : | 42 ) | |
| «..._____...... | 28 i | 23,20 | ί 3,83 1 | 23 : |
| 0£í ,x<; | 23,96 | 3,71 | 47 | |
| ..... | 2433 | 1 3,66 | 16 | |
| χ............ | 24,78 | 3.59 | 77 | |
| ;.........— | V> : 33 | 25,36 25,92 | [ 3,51 1 3.43 i | 29 Í 9 ί |
| 34 | 26,95 | ) 331 | 15 i | |
| b............ | 35 ί 36 | 27,19 28.01 | j 3,28 : j 3,18 | 8 i 8 j |
| 37 í | 29,67 | i 3.01 | 4 | |
| χ.. .......... | 38 ; | 3036 | I 2,94 | 11 | |
| 39 : | 30,71 | | 2,91 | | 6 j | |
| 40 ; | 31.49 | | 2.84 | 6 | |
| 41 | | 31,85 | ....................... 1 2,81 | 4 | |
| 42 j | 32,64 | ΐ 2,74 | 6 | |
| 43________| | 3333 | | 2,69 | 6 ί | |
| 44 1 | 33,87 | ΐ 2,64 | 4 | |
| 45 | | 34,67 | 1 239 ί | 4 |
Előállítottuk továbbá a dasatüüb /Moluolszdlrmsavas ( 1:1) ső „anhidrái Fenn Γ' módosulatát, melynek jellemző röntgen-pordhlrakciős csúcsai a következők: 20 (±0,2 *20): 10,21; 12,77; 16,74. Közelebbről az alábbi römgcn-pordífírakdos csúcsokkal jellemezhetjük; 20 (±0,2 *20): 10,21; 11,09; 12,77; 13,75; 16,74: 17,76; 18.68; 19,95; 2132; 29,04, Még közelebbről az alábbi rönigen-pordiffrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 20 HŐ,2 ;,26).: 7,68; 10,21; 11.09; 11,70; 12.77; 13.75: 15,62; 15,92; 16,33: 16,74; 17,15; 17,47; 17,76; 18,31; 18,68; 19,10; 19,49; 19.95; 20.18; 21.32; 21.74; 22.22; 22,67; 23,05; 23,66; 24,88; 2530;
26,01: 26,57; 26,78: 2733: 27,72; 28,73; 29,04; 29,31; 29,69; 29,99; 30,88; 31,70; 33,13
34.03; 34,60, Ennek jellemző röntgen-pönlifTrakfo^amja a 6. ábrán látható, a 2%-nál nagyobb intenzitásó jeleket pedig az alábbi 6, táblázatban foglaltuk össze:
6. táblázat
LkiSalfoib /z-tuhioiszuiionsavas (1:1 j so „anhidrál ionri F’ módosulat röntgen~pordí.ÖTukcjós adatai (relatív intenzitások > 2%)
| Csúcs | 20 C) | <t(A) | Relatív intenzitás |
| 1 | 7,68 | 11.51 | 22 |
| ·> | 10.21 | 8,65 | 46 |
| 3 | 11.09 | 7.97 | 21 |
| 4 | 11.70 | 7,56 | 13 |
| 5 | 12,77 | 6,93 | 76 |
| 6 | 13,75 | 6γ44 | 47 |
| 15.62 | 5,67 | 20 | |
| 8 | 15,92 | 5,56 | 45 |
| 9 | 16,33 | 5,43 | ...... X |
| 10 | 16,74 | 5,29 | 46 |
| 11 | 17,15 | 5,17 | 19 |
| 12 | 17.47 | 5.07 | 52 |
| 13 | 17.76 | 4,99 | 26 |
| 14 | 18,31 | 4,84 | 11 |
| 15 | 18.68 | 4,75 | 86 |
| 16 | 19,10 | 4,64 | 22 |
| 17 | 19.49 | 4,55 | 13 |
| IS | 19,95 | 4,45 | 74 |
| 19 | 20,18 | 4,40 | 24 ....................................... |
| 20 | 21,32 | 4,16 | 37 |
| 21 | 21.74 | 4.08 | 51 |
| 22 | 22.22 | 4.00 | ................................................... 34 |
| 23 | 22,67 | 3,92 | 31 |
| 24 | 23,05 | 3,86 | 100 |
| 2.5 | 23,66 | 3.76 | n |
| 26 | 24,88 | 3,58 | 49 |
| ..............Ξ__________. | 25.30 | 3,52 | 16 |
| 28 | 26,01 | 3,42 | 6 |
£$><
:¾¾ (°)
26.57
26,78
27.33
2,70
2.59 d (A) i Relatív intenzitás i
E 1IZZZ j
333 17 i
Csúcs
.........................
[32 ' •—'—.......
i34 i35 l36
29.69
29,99
30,88
31.70
33,13
34.03
34,60
3,0?
3,04
3.01
2.98
2.89
Előállítottuk továbbá a dasatinib /Mól uu lazul fon savas (1:1 > só „anhidrái Form IF' módosulatát, melynek jellemző nÖnlgen-ptirdifTrakciós csúcsai a következők: 26 (±0,2 <;29): 12,17; 14,37: 24,42. Közelebbről az alábbi fomgen-pordíiTrakefos csúcsokkal jellemezhetjük: 29 (±0,2 !29): 6,37; 9.54; 11.90; 12,17; 14,22; 14,57; 1839; 19,78; 24,42; 25,46. Még közelebbről az alábbi Rlnfgen-pnrdiftrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 29 (±0,2 *20): 6,37; 9.54; 11,90; 12,17; 12,47; 13,66; 14,22; 1437; 16,42; 17,25; 17.54; 17,90; 18,39; 18,74;
19.01; 1934; 19,78; 20,08; 2034; 21,08: 21,74; 22,28; 22,89; 23,58; 24,42; 24.67; 25.04;
25,46; 26.06; 26,79; 27,40; 28,62; 29,46; 30,19; 31,01; 31,39; 32,82; 33,14; 33,65; 34.28.
Ermek jellemző rŐutgeu-pordiflTaktograirga a 7. ábrán látható, a 3%-náí nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 7. táblázatban foglalóik Össze:
7. táblázat öasatittib p'toliíoiszuifonsavas (1:1) só „aúhidrát Form ft” módosulat rönigen-pordifimkciós adatai (relatív intenzitások > 3%)
Csúcs fo o Í*S yX··'
Fi
6;
(n
d(Á)
13,86
Relatív intenzitás
| ; Csúcs ....................... | i 20 (0) i | d(A) | i Relatív intenzitás ; |
| | 9,54 | | 9.26 | i 29 Í | |
| 1 3 | I 1I,90 | | 7,43 | |
| 1___________4 | \ 12,17 | | 7 77 | i ιό [ |
| ΐ 5 | | 12.47 j | 7,09 | io | |
| ] 6 | 1 13,66 j | 6,48 | i 4 | |
| t '7 | ί 14.22 j | 6.22 | i 19 | |
| i 9 [ 10 | ............I .......~T 16,42 | : 17,25 J | 6,07 5,39 5,14 | 43 i 5 j ; 23 i |
| i i i | i 17,54 | | 5,05 | j 49 i |
i 17,90 I 4x95 i 12 ί 1839 I 4.82 I .84
I 18,74 I 4,73 1 51 ; 19.01 I 4.67 ΐ 19
| i 24 | | 23,58 | ΐ 1 77 I | 40 i |
| í 7A | ] 24,42 | Ϊ 3.64 | 65 ? |
| : 26 | j 24,67 | 1 3,61 j | 36 i |
| : 77 | j 25,04 | | 3,55 | 14 j |
| 28 | 25,46 | I 3,50 i | 39 j |
| 29 | I 26.06 | ΐ 3.42 ί | 42 l· |
i?
Csúcs (tó
2.73
33.14
33,65
34,28 .2,70
2,66
Relatív intenzitás
Eíoállitmttík továbbá a dasatíaib /Ptnlnölszulíbnsavas (1:1) só metanol sznMt módosulatát, melynek jellemző rőntgen-perdiffrakcíőa esúesai a következők: 20 (±0,2 *20): 18,36; 19,50; 22,52, Ozelebbrdl az alábbi rőntgen-pnrdíilfskeiős csúcsokkal jellemezhetjük: 20 (±0,2 *20): 6,35; 9.25: 13,83; 18,36; 19,50; 21,48; 22,52; 24,02; 24,94; 27,16, Még közelebbről az alábbi römgen-porditTrakciós csúcsokkal jellemezhetjük: 29 (±0,2 *20): 6,35; 9,25; 9,51; 11,66: 11,84; 12,15: 12,66; 13.46; 13,83; 14,16; 14,35; 15,09:
15.85; 16,15; 16,61; 17.23; 17,72; 18,36; 19,11; 19,50; 19,86; 20,20: 20,86; 21,20; 21.48; 2L89; 22,52; 23,59; 24,02: 24,39; 24,94; 25,42; 25.91; 26,59; 27,16; 28,80; 29,51; 30,59; 30,88; 32,31; 33,14; 34,77, Ennek jellemző rbmgen-perdiffraktoga'amja a 8. ábrán látható, a 6%»nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 8, táblázatban fog!altok össze:
8, táblázat
Dasatimbp-töluolszulhjnsavas (1:I) só metanol szolvát módosulat nintgen-pordíf&akeiős adatai (relatív intenzitások > 6%) tó tó tó
Pí tó
Pt
| Csúcs | 26 (ö) | d(A) | Relatív intenzitás í |
| I | 6.35 | 13,91 | ------------------ ŐÖ .................. í 39 |
| 2 | 9,25 | 9,55 | |
| 3 | 9,51 | 9,29 | 22 |
| 4 | 11,66 | 7,59 | 36 |
| 5 | 11,84 | 7,47 | 37 |
| 6 | 12,15 | 7.28 | 25 |
| 7 | 12,66 | 6,99 | 11 |
| 8 | 13.46 | 6,5? | 38 |
| 9 | 13.83 | 6.40 | 57 |
| 10 | 14,16 | 6,25 | 18 |
| 11 | 14,35 | 6,17 | 37 |
| 12 | 15,09 | 5,86 | _______________tó. |
| 13 | 15,85 | 5,59 | ... » |
t
Csúcs
1.7
i...
16.15
16,61
17,72
18,36
19,11
19,50
19,80
20.20
20,86
21,48
24,39
24,94
26.59
27,16
28,80
29.51
30,50
30,88
33,14
34.77 d (A)
5,48
5.33
Relatív intenzitás i
5,14
5.00
4.83
3,65
4,64
4,55
4.48
4,39
3,50
3,44
3.35
3,10
3,02
2,93
2,89
4,19
4J 3
4,06
X95
3,77
3,70
Találmányunk további tárgyú eljárás a dasatfoib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű dasatínib kristályos, vízmentes formáját hidrátjáí vagy szdvátjáí alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves vagy szervetlen savval reagál tatjuk, majd a képződő sót elkülönítjük.
jó
A találmány szerint? se polimorfok egyrészt oly módon állíthatók elő, hogy a dasatmib szabad bázist (1) szerves oldószerben feloldva a kivárd savval megfelelő hőmérsékleten reagáitaímk, a kik.ristáiyr>sodó sót elkülorístjük, és szükségeseién szerves oldószerrel mossuk, maid a megfelelő hőmérsékleten szárújuk.
A találmány szerinti só polimorfok másrészt oly módon is elöálHthatók, hogy a dasatmíb bázis fi) előállítását kővetően annak szolvátiát nyerjük ki szilárd állapotban. maid ezt szerves oldószerben felöl újuk és a kívánt savval reagáltatok, a kikristályosodó sót elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk, majd megfelelő hőmérsékleten szári tjük,
A találmány szerinti só poí'ónorfek másrészt oly módon is előállíthatok, hogy a dasatinsb .alkalmas sóját megfelelő körülmények, közölt szárítjuk, aminek során a termékben szilárd fázisú morfológiai átalakulás megy végbe és az eredetitől eltérő krístáiyszcrkezeiú a nyűghöz j utunk.
A találmány szerinti sók hidrát formája egyrészt oly módon is előállítható, hogy a dasatinib alkalmas sóját megfelelő körülmények között szárítjuk, majd levegőn állni hagyjuk és így lehetővé tesszük a környezetéből történő vizfelvéielt a sztifehiometríkus mennyiség eléréséig,
A találmány szerinti sők hidrát formája másrészt olyan módon is előállítható, hogv a sóképzést egy vízzel elegyedő oldószer és víz ©legyében haitink végre, és a kikristályusodő só hidrátját izoláljuk.
A só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárást alkalmazhatunk, amely a szilárd, fázis és a folyadék fázis elválasztására szolgál, például szűrhetjük akár atmoszferikus körülmények között, akár vákuumszúrést alkalmazva, vagy nyomás alatt is. illetve használhatunk eentrifogát is.
A találmány szerinti söképxéshez szervetlen vagy szerves- savak alkalmazhatók, amelyek a. következők lehetnek: hidrogén-bromid, eiklsmínsav, metánszuHbnsav és p-tufoulszuliónsav.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-6 szénatomszámú alifás alkoholokban, 1-5 szén atom számú egyenes láncú vagy gyűrűs éterekben, 1-6 szénatomszámú észterekben, nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonokban, valamint dipoláns aprotikus oldószerekben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyeit. illetve a iélsoroit oldószerek vizet is tartalmazó elegyeit és keverékeit.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 1-4 szénatomom étert, észtert vagy alkoholt, nyílt láncú ketont vagy dipoláris-aproiikus oldószert, különösen előnyösen tetrahidrofüránt, díeül-étert. ebl-aeetátot, acetoniuilt. aeciont, metíl-alkoholt, etil-alkefoolí, 2propanoli, metil-etíLketont vagy ezek elegye? t, illetve a felsorolt oldószerek vizet is tartalmazó elegyült es keverékeit alkalmazzak.
Az (í) képletü vegyület több mint egy bázikus centrummal rendelkezik, ezért a jelen találmányban teirt dasatinib sók különböze sztöehforaetriával képezhetők. Mouu-súk alatt az Π) vegyület és a savkompomma l; 1 arányát; di-sók alatt az (1) vegyület és a savkomponens 1:2 arányát kell érteni.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen a dasatinib (I) mennyiségére számított 0.3-3.0 mól ekvivalens mennyiségben, előnyösen 0.5-2,5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módón ügy járhatunk el. hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a soképzésí reakciót 0 ÖC és· az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a dasatinib (1) alkoholos szuszpenzióját vagy oldatát és a sav 0,3-3,() ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltaljuk. A reakeioelegyből kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.
Előnyös módon eljárhatunk ügy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különöset) előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a dasatinib (1) alkoholos sznszpenziqját vagy oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer .forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáitaljuk, A reakelóelegyhöl kivált terméket szűréssel nyerjük ki.
A dasatinib (1) jelen találmány szerinti üj sóit egyrészt ügy állíthatjuk ele, hogy a dasatinib bázist (1) alkalmas oldószerben, előnyösen l-Ö szénatomot» egyenes vagy elágazó szénláneú alkoholban, különösen előnyösen metanolban, etanolban vagy 2-propanolban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, majd 0 fíC és az oldószer reílushőmérséklete között 0,3-3,0 mól, előnyösen 0..5-2,5 mól savat adnak hozzá, önmagában vagy oldat formájában. Amennyiben a só. az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, a szükséges kristályosítási időt követően a terméket, kiszűrjük, mossuk, szárítjuk. Amennyiben a só nem válik ki, a kristályosodást oltókrístáiy segítségével imeiáljuk. majd a kivált kristályokat szűrjük. Eljárhatunk ezen kívül ügy is, hogy az oldószert, vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, végül a kristályos anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk.
A dasatiam (l)jelen találmány szerinti új sóit másrészt úgy is .előállíthatjuk. hogy a dasatmih házast (1) alkalmas oldószerben, ekmyösew 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szenláncú alkoholban vagy nyílt láncú aszimmetrikus vagy szimmetrikus ketonban, különösen előnyösen metsnnihan, etáimiban, 2-|wpanolbars vagy aeetonban. adott esetben ezek vízzel alkotott elegyethen feloldjuk vagy szuszpendáljnk, majd 0 *C és az oldószer refluxnőméiséklete közén, előnyösen szobahőmersekleten 0,3-3,(1 mól, előnyösen 0.5-2,5 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájában. A szükséges kristályosodási időt követően, a terméket kiszűrjük, mossak, szárítják.
A dasatmih eiklamimavas (1:1) só „Form F módosulatának előállításakor'előnyösen ^85' járhatunk el, hogy dasatinib szabad bázist (1) egyenes szénláricú alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a kövérekhez 0 f>C és az oldószer ibnponijá közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 T-oa szilárd ciklammsavat adunk és lehűlés után az oldatot bepároljuk, majd a bépárlási maradékot kristályosítjuk, előnyösen étiméiből. A kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk.
A dasatmih crklaminsavas (1:1) só „Form Π” módosulatának előállításakor előnyösen rtgy járhatunk el. hogy dasatmih szabad bázist (1), valamim eiklaminsavnt nyíltláneú alitas keton típusú oldószer és víz elegyébem legelőnyösebben acélon-víz eiegyében kevertetünk előnyösen szobahőmérsékleten 4 napon át. A kapott reakciőe legyei szükség esetén 5-25 *C-ra bűnük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk»
A dasatimb hídrogéo-bromid (1:2) só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy dasatmih szabad bázist (I) alkohol típusú oldószerben. legelőnyösebben etanolbao keverteíünk, a keverékhez 0 °C és az oldószer forrpontj'a közötti hőmérsékleten, előnyősén szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 7'0 *C»on 47%~os vizes hidrogén-brotníd oldatot adunk és a reakcióul egyet lehűlés után tovább kevertetjük, előnyösen 4 órán át szobahőmérsékleten. A kivált kristályokat szögük, adott esetben mossuk, szárittok.
A dasatintb mutánsról torisavas (1:2) só előáll kásakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy dasatimb szabad bázist (1) nyíltláncú alifás keton típusú oldószerben, legelőnyösebben etihmetíl-ketonban kcvertetünk, a keverékhez 0 T és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 8Ö *C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben őG ΛΌ-οη métáimulfbmavat adunk és a reakelóelegyet tovább kevertetjük, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk,, szárítjuk.
A dasatimb /Molual.szűlfonsávas (1:1) díhidrát só előállításakor előnyösen úgy járhatunk el. hogy dasatiníb szabad bázist (!) egyenes szénláncú alkohol típusú oldószer és v(z elegyébén. legelőnyösebben metanol és víz elcgyében kevertetimk, majd az elégyhez 0 :>€ és az oldószer forrpomja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten szilárd p-mluolszuílönsav nwnohidrátot adunk és a reakeióslegyet tovább kevertetjűk, előnyösen szobahőmérsékleten 24 órán át. A kapott reakcióé legyet szükség esetén 5-25 *C~ra hűljük, a ktváh. kristályokat szűrjük, majd levegőn szárítjuk.
A dasatimb /Moluolszulíonsavas (1:1) só „anhídrát Form F' módosulatának előállításakor előnyösen egy járhatunk el, hogy dasatiníb szabad bázist (1) elágazó szénláneú alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben 2-prppanolban kevertetűnk, a keverékhez 0 *C és az oldószer IbtTpontja közötti hőmérsékletem előnyösen szobahőmérséklet és 80 *C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 X-on szilárd p-mhíolsznllbnsav monohidráloí adunk és lehűlés után tovább kevertetjök, előnyösen szobahőmérsékleten 72 órán át. A kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, .szárítjuk»
A dasatiníb /Moluolszultbnsavas (1:1) só „anhídrát Form I.F' módosulatánakelőállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy a dasatiníb p-toluolszulfonáavas (1:1) dihidrát sót vákuum szmálószekrénvben 40 és 60 CC közötti hőmérsékleten, előnvösen 50 QC-on. 51.0 mbar nyomáson előnyösen 8 mbar-on lő órán át szárítjuk.
A dasatiníb /moluolszulibnsavas (1:1) só metanol szolvát módosulatának előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy dasatsníb szabad bázist (1) egyenes széniáneú alkohol Opusé oldószerben, legelőnyösebben metanolban kevertetünk, a keverékhez 0 és az oldószer fórrpohtja közötti, hőmérsékleten, előnyösen szxtbahőmerseklet és 80 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 70 ®C-on szilárd /Moluolszultónsav monohidrátot adunk és lehűlés után tovább kevertetjük. előnyösen szobahőmérsékleten 20 órán át. A kivált kristályokat szűrjük.
A termikus stressz teszi és forszírozott stabilitás vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat. Főnek eredménye előre jelzi, hogy a dasatiníb (I) jelen találmány szerinti új sói forszírozott stabilitási körülmények között stabi l babbak lesznek gyógyszerkészí tményekben, mint az irodalomból ismert sók. A jelen találmány szerinti dasatiníb sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formulációja, tárolása és az emberi szervezette kifejtett káros hatások minimalizálása szempontjából.
« gs tv tő
A. jelén bejelentés. tárgyát, képező áj dasaünib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá. Referensként- az onginátor Sprycek készítményében is megtalálható, dasatinib bázis mnnóhidrátját használtuk.
.Meglepetéssel tapasztaltok, hogy a jelen találmány szerinti dasatmíb sók egy része a dasaíinib bázts monohidráthoz képest is azonos vagy nagyobb stabilitást mutat különböző körülmények között végzett tárolás során. Azt tapasztaltok, hogy az általunk előállítóit új sók közül különösen stabilnak mutatkozott a dasatinib eiklamát (1:1) so „Form l” módosulata, a dasaíinib eiklamát (1:1) só „Form IF módosulnia és a dasatínib p-toluolszulfönsavas (lel) só „anhidmt Form Γ módosulata,
Az eredményeket az alábbi táblázatokban mutatjuk, be. A táblázatban a szennyezők százalékos mennyiségéi és ennek változását tüntettük fel.
Itasaüaíb meuöbMrát .bet
Szetmvez6 neve
Dasatinih intermedier
Efexhidroxietil da&ftmih j»r
Rí.
< Rí
Összesen (%) hét
4«r<:
| 7 78% RH | § 25«C / W% 811 ΐ | 40^' Z 78% RH |
| Ü,1Ö | θο | 0,11 |
| OS | 0,03 § | 0J)3 |
| (U2 | 1 0,12 | | Oj 2 |
| 0,03 | 1 : Rí | | 0,02 |
| 0,03 | I 0,04 j | 0,04 |
| - Rí .. | I 0,02 ΐ | 0,02 |
| 0,07 | j 0,08 s | 07 |
| 0,43 | 1 (039 Ϊ | 0,4 í |
Dásatiníh'CÍkiamát (1:1) só „Farm Γ máMta.
| ΐ.....................................—... | ? KajEídníási minis | 3 hét | h hét | |||
| 1 Szennyezd j neve | K7 | RH P-' | :: z 7ö% rh | 2SX'W% RH | 1 WC / 70% R.B | |
| 1 Etüéft-'diarnin i 1 intermedier i | O | 1 < Rl. | 0,02 ΐ | < Rí. | <: RL | : Rl. |
| DezhidrO- ; etil dasaiháb : | Z t 6* | 1 0.03 | 0.03 | | 0,03 | 0,03 i 0,03 | |
| Dssaunib N- i | e-Xid | íz 4 | I 0,03 | : 03 i | 0.03 | 0,03 | : 0,03 |
| /5,3 | 1 0,03 | : 0,03 I | 0.0/ | ...................... | 7 -Rí. | |
| j Összesen (2 | k) | [ 0,09 | Γ (Ml ! | 0,09 | > 0,06 | 1 0,06 |
rí
O&satOMezilat (hí) se „snhtdrát Fönn F5 módosnia!»
Kiiuíhdási minta
S hét hét
Szennyezd neve Etilén-diamm Intermedier
2S*C / 9íö
RH
41PC: Z ?0% RR fx ? <»!».£· :
; 4ÖRC / 70% RH : Rí
Rí.
RL
Összese a (%) < RÍ.
(Mi3
Rl.
< Rí.
ít&satiaih-eiklamát (1:1 (só „Form H” műdusulais
Kiindulási unnia hét
Síéi | Szeunyezn | neve | Eiiién-dmmm ; imermédier | DczhidmxL
RT
Ossaünib N- | , exid l *' Μ.νν»»^νΛηΜ»ν.».»υ<>Μχί,.χνν
Összesen (%)
RL
25eC l 9ii% RH
4β«€ / 70% RO
0.04
25°C? ,< Óö% RR i WC. í 70% Rll
OJ'M
0,04
Rí.
:RL
A mérési körülmények (módszer, ebiem stb.) ugyanazok, mint a tísziáságxdzsgálamál leírtak, lásd ntt
Ezek a sók tehát előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkteítmény tonnulázására.
-V?>
fe :fe
Egy orális formidálás azonban megköveteli, hogy az aktív hatóanyag biológiailag hasznosttbato legyen, és hogy ennek mértéke ne széles tartományban változzon. Egy orálisan szedett készítmény esetén ezt a hasznosíthatóságot számos tényező befolyásolhatja. példán! az adott gyógyszer oldhatósága, stabilitása és felszívódása a gyomor-bél rendszerben.
A dasatinib bázis monohidrát vízben való oldhatósága erősen függ a vizes közeg pH értékétől. A gyomor normál pH értéke 1,2-1,8 között változik (Remington: 7>e Science cmd JWte &/'Pfermöíy. 20, kiadás (2000, szerkesztő: A.R. Gennaro); 32, fejezet: € J. Perigard: apical Amdw-sJ. A rákos megbetegedésben szenvedő betegek a mellékhatások és egyéb panaszok enyhítésére más gyógyszereket is kapnak, így kaphatnak antaeidokat vagy proton pumpa inhibitorokat. is, amelyek a gyomor pH értékét megnövelik.
Az előbb leírtak indokolttá teszik azt. hogy oldhatósági kísérletei η két három különböző pH értéken (pH I, pH 4,5 és pH 6,8) la elvégezzük.
lalálmányunk szerinti új dasatinib sok és polimorfok alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek csökkentik a dasatinib bázis (1) biológiai hasznosíthatóságánál fellépő ingadozásokat. így a Sprycel'*' gyógyszerben jelenleg alkalmazott dasatinib bázis monohidrattal szemben az új dasatinib sóink jobb biológiai hasznosíthatóságéi tesznek lehetővé.
A dasatmíb sok uklfeatésáonsk meghatározása,» mérés kivitelezése
Mióta oldat készítése oldhatóságméréshez:
Analitikai pontossággal mérjünk be 100 mg sóformát' egy 20.0 ml-es Erlemneyer lombikba. Adjunk hozzá 10 ml közeget, majd 6 órán keresztül 100 rpm sebességgel ráz&ssuk 37 °C-on. A rázatás után 18 órán át hagyjuk ülepedni az oldatot 37 Az ülepített oldatot 0,45 pm-es szűrön színjük. 1 ml átszűrt oldatot 20,0 ml-re hígítunk közeggéL pH-1
HPLC típus
Kolonna típus:
Közeg _ „A’' ág
W....Gradiens
Alliance e2695 _______ luerisíl ODSM 5p 4,0 x. 150 mm
2HF4H16__ ^ΞΞΞΞΞΞΞΖΤ
OJMHCl Z~~7~ ____'
0,1 M ammóniám acélát puffer (ρΗ-:5Λ)
McOlí ......... ' “~
Áramlási sebesség: .Nyomás:.__
Hőm^éMei (HFÜC) Huílátnlmssz: _
Oldhatóság vizsgáló típus
Hőmérséklet
| IΪ Idd ΐ ΐ (min) | Áramlás (ml / min) | „á~ | | ur 1 |
| ' 1 0 | I | 55 | | 45 I |
| t : ‘7 | l : | 55 ϊ | 45 | |
| 5 í 20 | 1 í | 30 ; | 70 Ί |
| i i .25 | 1 | ’ 30 | ' | 70 ] |
| ! í 26 | I : | 55 5 | 45 ' 1 |
| : í 30 | i | 55 Ϊ | 45 ΐ |
nű-perc________
- 15()-- 170 bar
Kolonnáiét: 25 -C
300 mn
Mintatér; 25 °C
Rázatási idő
Útépítési idő | 6 óra i 18 óra pH-4,5
| ;.................26................j l........ 55 45 =......... 30 i 1 55 45 : | |
| Áramlási sebesség: | 1 ml/pere |
| Nyomás: | -150 170 bar |
| Hőmérséklet (HPkC) Hullámhossz: | Kofonnatér: 25 ”C___ Mintatér: 25 °C_______ 300 nm |
| In jektálási térfogat | 20 |.d ..... |
| Oldhatóság vizsgáló típus | GFL 1092 |
| Hőmérséklet (oldhatóság vizsgáló) | 37 <:€ |
| Rázatási ide | 6 óra |
| Ülepíts! ide | 18 óra |
pH -6,8
| Vizsgálat neve: | Oasatmib oldhatóság vizsgálat |
| HPLC típus: | Alliance c2695 |
| Kaimmá típus: | forrtad ODS-4 5p 4,0 x 150 mm |
| 2HF4I316 | |
| Közeg | pH «6,8 foszfát pnfler |
| __ | 0,1 M ammonium acélát puffot tpH-5,4) |
| .4Ö& | MeÖH |
| Gradiens | Idő Áramlás 1 |
| (min) (ml /min) i | |
| ..................,0 1 55 45 | |
| ;__________________2 ........ 1 55 45 | |
| i................20 1 30 70 | |
| i.................25 ............ 1 30 + 70 | |
| i 26 1 55 45 | |
| : 30 1 55 45 | |
| Áramlási sebesség: | 1 ml/perc |
| Ny e más? | -150 - 170 bar |
| Hőmérséklet (HPLC) | Kokmuatér: 25 ftC Mintatér: 25 V,C |
| Hullámhossz: | 30Ó úm |
| Injektálási térfogat: | 20 μΐ |
| Oldhatóság vizsgáló | OFL 1092 |
| típus | |
| Hőmérséklet | •5 *? Cf: |
| (oldhatóság vizsgáló) | «5 2 V |
| Házalást idő__________ | 6 óm |
| Öiepítési ide | 18 óm |
fo O
R
Mérési eredmények
Dasatinib bázis mtmnhidráí
Dasatimh eikiamát <1:1) Fórm I
Dasatinib ciki a mát (1:1) Ferm II
Dasatinib h id regén- bremid öld hatóság (mgZml)
| 0,1 Μ IIC1 | 5.757 8.533 | | 8,802 | 7,994 | |
| píb-4,5 fősz tát i puffer | 0.555 | 6,194 i | 4,544 | l .056 | |
| pH:::6,8 foszfát i pú tier | 0J56 i 0.095 i | 0.009 | 9,017 |
Dasatinib tneziiát (1:2)
Dasatinib tnzilát (1:1) dihidráf
Dasatinib i tazilát (1:1) Form I an hidrát i
Dasatinib tozilát (1:1) i Form It anhidrát 1
| | oldhatóság (nig/ntl) | |
| 0,1 Μ Η(Ί | 7,333 | 4.898 í 5,365 | 5,702 |
| óH:::;4.5 tésztái l 1 ... 1 ... * ÍT l O.htb i .641 : 4.510 putter § ΐ ; | 2,805 |
| nH:::6,8 foszfát l í l 1 .... 1 0.017 j 0,010 i 0.009 0,01 l puuer ; : > |
Az eredmények. táblázatos összegzéséből kitűnik, hogy találmányunk tárgyát képező új sók nldekonyságí adatai pH 1 és pH 4,5 értékeken számottevően jobbak, mint a referens dasatinib bázis monohidrát oldhatósági értékei.
A dasatmih sók tisztaságának meghatározása IIFLC mérési módszerrek a mérés kivitelezése
Készülék: j Alliance e2695_____________________
Kolonna típus ΐ Incrtsil ODS-4 5μ 4,0 x. 150 sb ··«····· >»<·»»···>·»»>>.> α^>«α^α^^α^α^αΑ.α^α^%α^ ___________^HJAyió . „ _ ___ J^l*??l?5144 : ammonium acélát puffer (pH-4.5) - 75 : 25 ,,Α.^ ág _ __ j 0,1 M ammonium acélát puffer ppH-5,4) »^7_.ΖΖΞ.7ΞΖΖΧ5ΐΒθι£Ζ2ΖΖΖΞΞ2ΞΞΖΞΖΖ1ΞΞΖ2Ξ1ίΖΖΞΖΞΞ2Ζ2Ξ2ΖΞΞ2Ξ2ΣΞΖΞΣ Gradiens μ Idő | Áramlás I -™.] (min) | (ml / min) j ' |”
11................Ο Γ......Ί | 55 t 451 ΐ [...............2............Τ'...............Γ T '55..............i.......... 45“j
I [..............20..............j.................Ϊ..................[..............30.............1..............70I tó'.....................í.............[--—-Tg-.......-γ—.....go'-T
II .................26...............ί............. I...............T~........g..............1..............45.......~I
I :_________30 j 1 j 55_________j_________45j :
Áramlási | 1 ml'pcrc sebesség:_______________________| ____________________________ _________ __________________________
Ns omás:___ t - Ϊ50 - 170jmr _ ______ ; Hőmérséklet: |' Koínánatér: 25 <' Mintatér: 2.5 *C
Elúllámlmssz: p248 nm, 300 mn __________
Injektálási | 20 pl térfogat: | owwwwftwertWww**»*·»*****»***·*·*·*»*»**#*»********»^^
A mérésekhez használt vegyületek HFLC tisztasági adatai az alábbiak öasatímb bázis momshidrát
Oasatinib eiklamát (1:1) Form I
Dssatimb cikiamát (1:1) Form II
Dasadnib i hidrogén-: hromid (1:2) I detektált szennyezők (%)
Dasatimb impurity 2
Étilön-diamin intermedier
Dezbídroxi-etíl dasatmih
Dasaiinib /V~oxíd
Dsxatimb impurity 3 Összes ismeretlen Összesen (MM
0.04
0,06
03)4
0.04
0,04 teöö oH (M9
0,06
Dasatmíb mezilát
Dssaiinib tuzilát (1:1) dihldrát
D&satiiiíb j iuzilát | (1:1) |
Form I anhidrái i detektált szennyezők (%)
Dasatimb | fozilát j (hl) j Form II i anhídrát :
| Dasaíiuib impurity 2 i - : * ΐ * | |||
| Etiíémdiamín intermedier ΐ | {1.09 | 0.04 | |
| feexhidruxí-etil dasatinib [ Dasatinib A-oxid | | 0.Ö5 | J 1 .......J........ | J),(M |
| Dasatinib impurity 3 ΐ | * | ||
| Összes ismeretlen l | 0.06 | Ϊ : | 0.02 |
| Összese» j | w | | 0,06 | 0,1» |
A tisztasági adatokból kitűnik, hogy a referensként használt dasatmib bázis munohidtát nsziúságához képest a találmányunkban szereplő új dasatinib sók előnyösen nagyobb tisztaságban állítlíatóak elő, különösen előnyösen tiszta a dasatinib cíklamát (1:1) Fönn Π módosulata, valamint a dasatinib tozilál (1:1) dihidrát és a dasatinib tozilát (1:1) Fonti I és Form II anhidrát módosulatai,
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely dasatinib sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben győgyszerkészí lésben használatos egy vagy több segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. Továbbá eljárás gyógyászati készítmény' előállítására, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti bármely dasatinib sót megfelelő mennyisége, gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászati lag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galemkus form aha hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatják a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl, tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elixfrek, szuszpeazíók vagy emulziók lehetnek.
A. találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és·'vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnézium-sztearái, tsdkum, énkor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zseI aii a, tragakant, metiFeel 1 idéz, nátriunt-karboxim éti 1-eelhrlóz, a I ácsony ο 1 v adáspontú viasz. PEG, kakaóval, slb, alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. .Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lózung is, A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, tasakok és lézengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési formák.
Λ tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hntriozítanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és mérető tablettákat préselünk.
A porok készítése a lmomra porított hatóanyaga és finoman pori tóit hordozóanyaguk Összekeverésével történik. Folyékony késziíményként oldatok, szuszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel. Előnyösek a vizes vagy vizes propilénglikntos oldatok. A parenteráiix adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes polfefilénglikofos oldat tormájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény eket előnyösen dözisegysegek tormájában állíthatjuk elő, A dözisegysegek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegysegek csomagolt tonnában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegesében vagy ampullában levő por). A dózisegység magám a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.
találmányunk tárgya továbbá eljárás a fonti gyógyászati készihnények előállítására, oly módon,, hogy a találmány szerinti dasatinib sók valamelyikét vagy ezek keverékét gvégyászatílag alkaltnas szilárd vagy folyékony hígítoanyagnkkal üs/vagy segédanyagokkal összekeverünk. és a keveréket galenikus formára hozzuk,
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szükség esetén a találmány szerinti vegyületekkefi vagy ezek keverékével kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tilalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyülitek gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti bármely dasatinib só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely dasatinib só alkalmazása rákos megbetegedésben a betegség kezelésére. A rákos megbetegedés többek között: krónikus mieloíd leukémia, továbbá olyan Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph±) akut iimfoblssztos leukémia (ALL) és limtbblasztos krónikus mieloíd leukémia, ahol nem volt hatékony az előzetes kezelés.
találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti vegyi) letek egységes morfológiája, előnyös kristályainké anyagok. Ennek megfelelően ezek az anyagok a kioldódás! sebesség, a biológiai hasznosíthatósága, a kémiai stabilitás és feldolgozhatóság (szörhetőség, szárítás, tabletiázhatóság. stb.j tekintetében reprodukálható tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti hatóanyagok ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal. állíthatók elő.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban matatjuk he, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az említett példákra korlátoznánk.
Példák
Az alábbi példákban felhasznált dasaiiuíb bázist kereskedelmi forgalomban vásároltuk.
Dasatmíh eíklammsavas (I: l ) só „Form F módosulatának előállítása (dasatinib ciklamát „Form Fj
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,000 g (2,05 mmol) dasaíinib bázist és 70 cm' metanolt, majd kevertetés közben 70 C hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten kevenetés közben 0,367 g (2,05 mmol) szilárd: eiklamimavat adunk és a sav heoldódása után az oldatót szobahőmérsékletre hütjük, majd, bepároljuk. A maradék olajhoz 10 end ctanolt adva dörzsöléssel megindítjuk a kristályosodást. A kivált kristályos terméket szőrjük, kevés hideg etanollal és fere-bujíl mettó éterrel mossuk, majd vákuum szárítószekrénybe szárítjuk (4G 'SC. 5,2 mbar, 24 h).
Tummies: 1.129 g (03,4%)
Opz nines karakterisztikus érték, 200 *C felett termikus bomlás történik
Analízis a C;>Il36C'lN7OsS-C6HsjN0^S (667,25) összegképletre számítva:
Számított C: 50,4035
Mért C: 50,48%
H: 5,80%
II: 5.99%
N; .16,79% bú 16.9295
Cl: 5,31%
Cl: 5,26%
S: 9,61%
S: 9.86%
ÍR (KBr, on‘!); 3310, 3166, 2931, 2854. 1632, 1609, 1582,1502,1451, 1411, 1312, 1279,
1222, 1193. 1139, 1068, 1024, 996, 816, 771.
% % %: tó tó ’H-NMR (DMSO-fo., 400 MHz): 10,55 (b, 1H), 9,88 (b. IH), 8,23 (s. HU 7,40 (m, IM), 7.29 (m, IH), 7,26 (m, IM), 6.14 ($, Hh. 5,03 (b, I H ), 3.7() (m, 6M), 3.02 (m, HI). 1.0O (m, Hf): 2.93 (rm 2H). 2,43 (s, 3H), 2,24 ( s, 3H). 1,99 (m. 2H), 1,65 (m, 211), 1,51 (m. Hb. LI3 (m. 5111.
(DMSO-<4> 125 MHz): 165,48, 162.30, 160,()5, 157,2.9, 140.96. 138.97, 133,66, 132,60, 129,18, 128,33, 127,16, 126,01, 83,29. 58,76, 56,38, 53,28, 51,59. 41,90,. 32.41. 25.76, 25,44, 24,65, 18,44,
2..peldg
Dasatinib eiklamiusavas (1:1) só „Form. ΙΓ módosulatának előállítása
I dasatinib cíklamál „Fönn IΓ] intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemerünk 1,000 g (2,05 mmol) dasatinib bázist. 0,367 g (2.05 ütmei) eikiaminsavat, 20 em5 aoeton-viz 10:1 arányú elegyét és 4 napon at kevertetjük szobahőmérsékleten. A 'kivált kristályos termékei szűrj ük, kevés hideg acetonnai és rem?-batíl-nietil~éterte! mossuk, majd vákuum száritészekrénvhen szárítjuk (45 11 mbar, 24 h).
Termelés·: 1,353 g{96,7%)
Op.; nines karakterisztikus érték, 2(16 CC feleit termikus bomlás történik
Analízis a (667.25) összegképletre számítva:
Számított C: 50,40%
Mér, C; 50,65%
H: 5,89%
11: 5,9755
N: 16,7984
N: 16,93% €1: 5,31%
Cl: 5,4589
S: 9,61%
S: 9,51%
IR (Kiír, cm T: 3364, 3249, 3012,. 2930, 2852, 1625, 1612, 1574, 1527, 1498, 1452, 1430,
1414, 1396,1338, 1303, 1190, 1029, 983.908, 794, 726, 613, 530.
3, .(refereggía). példa
Dasatinib hídrogén-hrmrud (1:2) só előállítása [dasatinib díhídrobromid}
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,000 g (2.05 mmol) dasatinib bázist és 20 cm* etanuli, majd kevertetés közben 70 SC hőmérsékletre melegítjük. A reakdóeiegyhez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0.475 em3 (4,11 mmol)
47%~ux vizes hidrogén-bromid oldutot adunk. A bázis benldódáaával szinte egyidejűleg megkezdődik a só kiválása, A fűtést megszüntetve az elegyel kevertetés közben szobahőmérsékletre 'kötjük vissza és ezen a hőmérsékleten további 4 órán át kevertetjük. A kivált kristályos terméket szűrjük kevés hideg etanollai és tcrobutil-metd-éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk.
Termelés: 1301 g (97.7%)
Op.: 305312%?
Analízis a CxrH2dClN7O3.fi>· 2 HBr (649,85) összegképletre számítva:
Számított C: 40,66%
S: 4.93%
Mért C :40,51%
S; 4,86% lí: 434%
H : 437%
N: 15,09%
N: U.96%
Br: 24.59%Cl: 5,46%
Bt: 24,47%Cl: 5,51%
IR (KBr, ém !)t 3215,2863, 1648, 1593, 1546, 1501, 1467, 1285. 1241, 1153, 1063, 1037,
991.904, 860, 809, 746, 625.
f.H-NMR (DMSG-3,, 500 MHz): 11,63 (b. 1H), 9.92 (bs. 1H), 9,81 (b, IH), 8,27 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,29 (m, IHk 7,26 (m, IH), 6.20 (s, ΪΗ), 4,33 (h. 2H), 3,78 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (m. 2H), 3,14 (m, 2H). 2,46 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
£.(teforsn«a)jjélda
Dasatinib metánszid inasa vas (1:2) ső előállítása
Idasatiníb mezilát (1 ;2)j intenzív keveríetést biztosító készülékbe beméaink L000 g (2,05 mmol) dasatinib bázist és 20 ertr etil-medl-kelant, majd kevertetés közben 60 Ce hőmérsékletre 'melegítjük. A szuszpenziós reakcióé légyhez ugyanezen a hőarérsékletcn kevertetés közben 0,279 cnr (4,31 mmol; 2,1 ekv.) metánszulfbnswat adunk, a szuszpenzió ekkor csomóssá válik. A fűtést megszüntetve az ©Jegyet kevertetés közben szobahőmérsékletre hagyjuk vtsszahűlm, így a szilárd csomók elporíthalövá válnak. Az ©legyet szobahöniérsékléten további 24 órán át kevertetjük, a kivált kristályos terméket szűrjük., mossuk 3x10 cm' íere-butíí-metil-éterrel. majd vákuum szárítőszekrényben szárítjuk (50 ÖC. 10 mbar, 20 h).
Termelés; 1.306 g (93.7%)
J Op : 208-218 %’ w
Analízis a C^H^Clbl>Öfo\2 CH$O$S (680,22) összegképletre számítva:Számitott C: 42,38%
Mért C: 42,098¾
H: 5.04%
H: 5,13%
N: 14,41% Cl: 5.21%
N: 14,26% Cl: 5,10%
S: 14.14%
S: 13. 99%
1R (KBr, em'?): 3278. 3013. 1671. 1626. 1540. 1511, 1485, 1406, 1325. 1288. 1210. 1163.
1042,986. 896,865, 813, 771, 712, 627, 550. 524.
UNMR (DM$0-í4, 400 MHz): 11,68 (h, 1HJ, 9,92 (bs, 1H), 9,73 (h, 1H), 8,25 (s, 1H). 7,40 (m, IH), 7.29 (m, l H), 7.26 (m, Hl). 6,23 (s. IH), 4.36 (ni. 2H), 3.77 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3.12 (m, 2H). 2,46 («, 3H), 2,39 (s, 6H), 2,24 (a, 3H).
Dasatinib /?-toluolszuIfbnsavas (1:1) díhidrát só előállítása [dasatinib tózilál (11) dihidrát]
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 2,00 g (4,1 mmol) dasatínib bázist, majd 30 cm' metanol és 10 cm5 viz Hegyével kél percig keverteijük szobahőmérsékleten. A sxnszpenzióhoz ezután 0,780 g (4.1 mmol) p-tohiolsznlfbnsav monohidrátot adunk kevertetés kézben, ennek hatására megkezdődik a szuszpenzló beoldódása. Nem kapunk tiszta oldatot, mert elkezdődik a dihidrát só kiválása is. A reakeióelegy Itesürüsödlk, de kevertetheíö marad. Az elegyet szubáltómérsékleten további 24 órán át kevertetjük 1300/pere fordulatszámmai. A kivált kristályos terméket szűrjük, majd levegőn szárítjuk.
Termelés: 1,918 g (67,3%)
Op,: 196-21G-C
Analízis a FCO (096,25) Összegképletre számítva:
Számított C: 50,02% H: 5,50% N: 14,08% Cl: 5,09% S: 9,21%
Mért 0:50,37% 11:5,07% N: 14.18% €1:5.16% S:9,l2%
A vegyidéi víztartalmát. Kari k'iseher méréssel határoztuk meg, ennek értéke 5,3% volt, ami jó egyezést mutat az elméleti 5,18% értékkel összehasonlítva..
IR (KBr, cnf): 3385. 3205, 3013, 1609, 1584, 1496, 1416, 1318, 1291, 1 167, 1122, 1031, 1008. 818, 777, 683, 565.
SH-NMR (DM$On% 400 MHz): 11,64 (bs. IH), 9,92 (bs, IH), 9.68 (b, IH), 8.25 (s, IH),
7.,48 (d, J-8 Hz, 2H), 7,40 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7,26 (m, 1H), 7,11 (d, >7.9 Hz, 2H), 6,17 is, IH), 5,42 (b, IH), 4,33 (tn, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,23 (m, 2Hj,
3,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
6, Ó'ofadnöd} példa
Dasatóűb p-tolwlszultbnsavaa (1:1) só „anhídrát Fami Γ módosulatának előállítása ídssatmib tozilát (1:1) só „anhidrát lorm F*j
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,00 g. (2,05 mmol) dasatiníb bázist és 20 απ' 2-pmpnnolt, majd 'kevertetés közben 70 :jC hőmérsékletre melegítjük. A reakelóeiegybez ugyanezen a hőmérsékleten kevertetés közben 0,390 g (2,05 mmol) prtoíuulszulfonsav munuhidrátot adunk, aminek hutására a bázis elkezd beoldódni., de a bázis beoldödásával szinte egyidejűleg megkezdődik a só kiválása is. A fűtést megszüntetve az elegyei kevertetés közben szobahőmérsékletre hűljük vissza és ezen a hőmérsékleten további 72 órán át kevertetjük, A kivált kristályos terméket szűrjük, kevés hideg 2-pmpannílal és im> buiibmcti]'-éterre! mossuk, majd levegőn szántják.
Termelés: 1,183 g (87.4%)
Op.: 251-261 %’
Analízis a PVzHaí.é'lN fOjS-CíHs.OjS (660,22) összegképletre számítva'.
Számított C: 52,76% H: 5,19% N: 14,85% 0:5,37% S: 9,71%
Mért C: 52,80% H; 5.26% N: 14,77% Cl: 5,44% 8:9,63% ’H«NMR (IXMSO-í4, 400 MHz): lásd az 5. példában leírt adatokat
IR (KBr, em'% 3322, 3170, 3019, 2924, 2750, 1635, 1610, 1585, 1501, 1454, 1412, 129R 1279, 1225, 1192, 1154, 1118. 1066, 1029, 1005, 814, 769, 683, 588, 571.
. (reiéreucial,pé|da
Dasatínib j>tohmiszulfansavas (1:1) só ,,anhidrát Form 1T* módosulatának előállítása [dasatínib tozilát (1: 1) só „anhidrát Form 11”]
Az 5. példában előállított vegyölet, a dasatínib pAőluólszulfonsavas (1:1) dihidrál só szárítósával (50 ÖC, 8 mbar, 16 h) a dasatínib /.Mniuolszulfonsavas (1:1) só „anhidráf Form II” módosulatát állíthatjuk elő, melyet az alábbi ÍR adatokkal lehet jellemezni:
IR (KBr, cm'1): 3180, 3015, 2837, 1620, 1605, 1583, 1519, 1495, 1412, 1388, 1321, 1292, 1272, 1206, 1187, 1122, 1Ö3L 1009, 963, 836, 675, 563.
8, (referrneialméida
Dasatimb/oíoluolszulfonsavas (ki) só metanol szolvát módosulatának előállítása dasatínib tozilát (1:1) só metanol szolvát]
Intenzív kevertetést biztosító készülékbe bemérünk 1,00 g (2,05 mmol) dasatínib bázist és .20 cm metanolt, majd kevertetés közben 70 nC hőmérsékletre melegíti ük . I tt to vábbi 5 percen át kevertetjük^ majd a futást megszüntetve a reakcióéi egyhez 0,590 g (2,05 mmol) p* toluolszulfonsav monohidrátot adunk és kevertetjök, miközben megindul a kristálykiválás. Az elegyet további 20 órán át kevertetjük szobuhőmérsékieteú, A kivált kristályos terméket szűrjük, és a csapadék óvatos szárításával, a dasatínib p-mluélsznlfousavas (1:1) só metanol szétváljál állíthatjuk elő, melyet a 8. táblázatban megadott röálgempordiffrákciós csúcsokkal jellemezhetünk.
A minta TG felvételén 120 QOig 4,2 w/w% tőmegvesztés olvasható le, ami jól közelit az elméleti metanol szolváb'a számított 4,6 w/w%-hoz.
Claims (14)
1. Dasatiníb ciklammsavval képzett sói, valamint ezek amorf és kristályos fonnál.
2. Az. 1. igénypont szerinti dasatiníb cikianiinsavas (1:1) só „Fönn 1” módosulata, amelynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai CuKa hullámhosszon mérve a következők: 20 (±0,2 °20): 7,64; 10,11; 13,74; 18,81; 19,83; 21,49; 21,78; 22,94; 24,79; 31,59.
3. Az 1. igénypont szerinti dasatiníb ciklaminsavas (1:1) só „Fönn ΙΓ módosulata, amelynek jellemző röntgen-pordiffrakciós csúcsai CuKa hullámhosszon mérve a következők: 20 (±0,2 °2Θ): 4,24; 8,43' 8,73; 12,34; 14,80; 17,25; 20,81; 21,12; 25,91:
26,54.
4. Eljárás az 1-3. igénypont: szerinti dasatiníb só előállítására, azzal jellemezve, hogy dasatínib bázist szerves oldószerben vagy szerves oldószer és víz elegyében ciklammsavval reagáltatunk, majd a képződő dasatiníb sót elkülönítjük és kívánt esetben szárítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat 0,3-3,0 mól ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként 1-4 szénatom számú alifás alkoholt, nyílt láncú szimmetrikus vagy aszimmetrikus ketont vagy ezek elegyeit illetve a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-álkoholt, etil-alkoholt, aeetont vagy ezek elegyeit illetve a felsorolt. oldószerek vízzel alkotott elegyeit és keverékeit alkalmazzuk.
8. A 4-7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
SZTNH 100216519
9. Gyógyászati készítmény, amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dasatiníb sót és gyógyszerkészítésben használatos egy vagy több segédanyagokat tartalmaz.
10. Eljárás a 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dasatiníb sőt gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal és egyéb gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal keverjük, és galenikus formába hozzuk.
11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dasatimb só alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
12. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti dasatiníb só rákos megbetegedés kezelésében történő alkalmazásra.
13. A 12. igénypont szerinti dasatiníb só, ahol a rákos megbetegedés krónikus mieloid leukémia.
14. A 12. igénypont szerinti dasatiníb só, ahol a rákos megbetegedés olyan Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémia vagy limfoblasztos krónikus mieloid leukémia, ahol nem volt hatékony az előzetes kezelés.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400264A HU231013B1 (hu) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | Dasatinib sók |
| US15/314,255 US10023566B2 (en) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Dasatinib salts |
| PCT/HU2015/000049 WO2015181573A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Dasatinib salts |
| EA201692341A EA030142B1 (ru) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Соли дазатиниба |
| GEAP201514361A GEP20186923B (en) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Dasatinib salts |
| BR112016027685A BR112016027685A2 (pt) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | sais de dasatinibe |
| CN201580034841.7A CN106661015B (zh) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | 达沙替尼盐 |
| MX2016015420A MX369642B (es) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Sales de dasatinib. |
| EP15731652.2A EP3148991A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-05-26 | Dasatinib salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1400264A HU231013B1 (hu) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | Dasatinib sók |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1400264A2 HUP1400264A2 (en) | 2015-11-30 |
| HU231013B1 true HU231013B1 (hu) | 2019-11-28 |
Family
ID=89991500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1400264A HU231013B1 (hu) | 2014-05-26 | 2014-05-26 | Dasatinib sók |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10023566B2 (hu) |
| EP (1) | EP3148991A1 (hu) |
| CN (1) | CN106661015B (hu) |
| BR (1) | BR112016027685A2 (hu) |
| EA (1) | EA030142B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20186923B (hu) |
| HU (1) | HU231013B1 (hu) |
| MX (1) | MX369642B (hu) |
| WO (1) | WO2015181573A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501305B (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-05 | 玉林师范学院 | 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用 |
| WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
| AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
| GB201913121D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913122D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913124D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| GB201913123D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
| CA3168667A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
| IL295007A (en) | 2020-01-31 | 2022-09-01 | Nanocopoeia Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
| WO2021222739A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
| US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01010292A (es) | 1999-04-15 | 2002-10-23 | Squibb Bristol Myers Co | Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa. |
| TWI338004B (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| EP1937270A1 (en) | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
-
2014
- 2014-05-26 HU HU1400264A patent/HU231013B1/hu unknown
-
2015
- 2015-05-26 US US15/314,255 patent/US10023566B2/en active Active
- 2015-05-26 BR BR112016027685A patent/BR112016027685A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-05-26 MX MX2016015420A patent/MX369642B/es active IP Right Grant
- 2015-05-26 GE GEAP201514361A patent/GEP20186923B/en unknown
- 2015-05-26 EP EP15731652.2A patent/EP3148991A1/en not_active Withdrawn
- 2015-05-26 WO PCT/HU2015/000049 patent/WO2015181573A1/en active Application Filing
- 2015-05-26 EA EA201692341A patent/EA030142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-05-26 CN CN201580034841.7A patent/CN106661015B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20186923B (en) | 2018-11-12 |
| EP3148991A1 (en) | 2017-04-05 |
| WO2015181573A1 (en) | 2015-12-03 |
| EA201692341A1 (ru) | 2017-05-31 |
| HUP1400264A2 (en) | 2015-11-30 |
| MX369642B (es) | 2019-11-15 |
| BR112016027685A2 (pt) | 2019-01-08 |
| US10023566B2 (en) | 2018-07-17 |
| CN106661015B (zh) | 2020-04-24 |
| US20170183334A1 (en) | 2017-06-29 |
| CN106661015A (zh) | 2017-05-10 |
| EA030142B1 (ru) | 2018-06-29 |
| MX2016015420A (es) | 2017-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU231013B1 (hu) | Dasatinib sók | |
| JP7134294B2 (ja) | 改善された特性を有するβ－グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| ES2727952T3 (es) | Sal de adición de ácido de ibrutinib | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP2013545812A (ja) | ５−クロロ−ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−ｎ４［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶形 | |
| JP2018531280A6 (ja) | 改善された特性を有するβ−グアニジノプロピオン酸の薬学的に許容される塩及びその使用 | |
| ES2577391T3 (es) | Polimorfos de un antagonista del receptor mglur5 | |
| RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
| ES2818902T3 (es) | Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
| US10513513B2 (en) | Salts of quinazoline derivative or crystals thereof, and the process for producing thereof | |
| WO2015170345A1 (en) | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| EP3023421A1 (en) | Crystalline forms of afatinib dimaleate | |
| JP2008526835A (ja) | シブトラミンのスルホン酸塩 | |
| US11267791B2 (en) | Highly stable crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D1 | |
| EP3368527B1 (en) | Palbociclib tosylate | |
| US10703760B2 (en) | Morphic forms of marizomib and uses thereof | |
| CN114026088A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
| JP6961348B2 (ja) | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 | |
| EP3517529B1 (en) | Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| JP2023531078A (ja) | 化合物の結晶形態 | |
| WO2021198780A1 (en) | Forms of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid |