CN116514832A - 一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents

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CN116514832A CN202310042561.7A CN202310042561A CN116514832A CN 116514832 A CN116514832 A CN 116514832A CN 202310042561 A CN202310042561 A CN 202310042561A CN 116514832 A CN116514832 A CN 116514832A
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Abstract

本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及化合物(6‑氟‑1‑(4‑(吗啉基甲基)苯基)‑5,5‑二氧负基‑1,4‑二氢硫代色烯并[4,3‑c]吡唑‑3‑基)(4‑氧杂‑7‑氮杂螺[2.5]辛‑7‑基)甲酮的晶型、其可药用盐及可药用盐的晶型，以及对应的制备方法。

Description

一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法
技术领域
本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K有四种亚型，分别是α，β，γ和δ，其中PI3Kδ主要存在于免疫细胞和血液细胞中，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关(Cell,170(4),605-635)。PCT/CN2021/109205提供了一类新的PI3Kδ抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。
发明内容
本公开提供化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮(式(I)所示化合物)的晶型、盐型、盐型对应的晶型及各自的制备方法，
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.526、9.267、14.138、18.686、19.450、24.372处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.526、9.267、11.898、14.138、18.686、19.450、20.946、22.472、24.372、27.502处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.526、9.267、11.016、11.898、14.138、15.993、17.375、18.686、19.450、20.946、22.067、22.472、23.650、24.372、25.105、26.652、27.502、28.598、29.456、31.369处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图1所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂1混合，加热溶解，降温析出晶体，所述溶剂1选自醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、取代低级烷烃与醇类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。
可选的实施方案中，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、丙酮-水、乙腈、2-丁酮、二氯甲烷-甲醇、四氢呋喃-乙醇。
本公开中“甲醇-水”是指甲醇与水的混合溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法二，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂2混合，打浆，析出晶体，所述溶剂2选自醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、取代的低级烷烃与醇类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂、芳香烃类溶剂、低级烷烃、醚类溶剂与水的混合溶剂、醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水。
可选的实施方案中，所述的溶剂2选自甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、异丙醇-水、二氧六环-乙醇、二氯甲烷-甲醇、四氢呋喃-乙醇、甲苯、对二甲苯、正辛烷、二氧六环-水、二氧六环-乙酸乙酯、丙二醇甲醚、正庚烷、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、水、异丙醚、异戊醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法三，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂3混合，溶清，挥发析晶，所述溶剂3选自醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、芳香烃类溶剂、取代低级烷烃、砜类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂。
可选的实施方案中，所述的溶剂3选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、甲醇-水、二氧六环-乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、硝基甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.430、9.014、18.659、19.552、20.272、23.623、24.002处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.430、9.014、11.481、12.736、14.979、18.659、19.552、20.272、22.348、23.623、24.002处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.430、9.014、9.628、11.481、12.736、13.292、14.979、15.769、17.957、18.659、19.552、20.272、20.879、22.348、23.623、24.002、25.604、27.592、30.066、31.607处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图2所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂4混合，加热溶解，降温析出晶体，所述的溶剂选自醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。
可选的实施方案中，所述溶剂4选自二氧六环和乙醇的混合溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型的制备方法二，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂5混合，溶清，挥发析出晶体，所述的溶剂选自醚类溶剂、取代低级烷烃、醚类溶剂与水的混合溶剂。
可选的实施方案中，所述溶剂5选自二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或二氧六环与水的混合溶剂。
本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型的制备方法三，包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于醚类溶剂，加入水析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醚类溶剂为二氧六环。
本公开提供一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述的可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或盐酸盐。
一些实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的可药用盐，其中式(I)所示化合物与酸分子的比值选自1:5-5:1，具体可选3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。
本公开提供一种式(I)所示化合物的可药用盐的制备方法，包括式(I)所示化合物与酸反应的步骤，所述的酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸、硫酸、马来酸、柠檬酸或盐酸。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.212、11.652、13.961、17.580、17.942、22.600处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.580、17.942、18.405、20.241、22.600处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.020、17.580、17.942、18.405、19.098、20.241、21.605、22.600、23.584、24.376、27.510、29.786处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图3所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与醇类溶剂混合，2)加入对甲苯磺酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.253、14.818、19.082、21.740、26.253处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.253、10.538、11.197、14.818、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、26.253处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.253、9.474、10.538、11.197、13.193、14.818、16.233、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、23.158、23.683、24.800、25.234、26.253、27.727、29.346、31.271处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图4所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的b晶型的制备方法，包括以下步骤，1)将式(I)所示化合物与乙酸乙酯混合，2)加入对甲苯磺酸的醇类溶剂，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在15.467、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.931、14.259、15.467、16.301、17.431、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558、27.084、27.216处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.745、8.931、11.808、13.424、14.259、14.941、15.467、16.301、16.995、17.431、18.048、18.769、19.621、20.553、21.045、22.847、23.584、23.831、24.871、25.558、27.084、27.216、28.243、29.522处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图5所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的c晶型的制备方法，包括以下步骤，1)将式(I)所示化合物与乙酸乙酯混合，2)加入对甲苯磺酸的醇类溶剂，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.359、11.336、11.974、17.322、21.100、21.743处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743、24.343、26.322、27.708、30.248、31.567、32.920处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图6所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的d晶型的制备方法，包括将式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的a晶型加热的步骤。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.734、14.753、18.505、23.162、24.970处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.734、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、23.162、24.970、26.705、29.284处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.734、7.717、9.532、11.511、12.698、13.407、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、20.318、23.162、23.836、24.970、26.705、27.378、29.284处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图7所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的a晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与溶剂6混合，2)加入甲磺酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体，所述的溶剂6选自醇类溶剂、酯类溶剂。可选的实施方案中，所述醇类溶剂为乙醇，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.665、9.178、15.490、15.815、19.032处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.665、9.178、15.490、15.815、17.646、19.032、19.989、22.464、24.279处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.665、9.178、13.330、13.380、15.490、15.815、16.657、17.646、19.032、19.989、20.970、21.770、22.464、23.386、24.279、27.312、28.961处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图8所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的b晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与溶剂7混合，2)加入甲磺酸的醇类溶剂的溶液，搅拌、析出晶体，所述的溶剂7选自酮类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂。可选的实施方案中，所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.359、17.007、18.139、18.875、22.231、24.066处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.696、13.011、14.359、15.186、15.965、17.007、18.139、18.875、20.354、21.156、22.231、24.066、25.464、26.817处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图9所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的甲磺酸盐的c晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与酯类溶剂混合，2)加入甲磺酸，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.863、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、25.315处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.863、13.896、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.940、25.315、27.036处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.863、12.599、13.896、14.447、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.077、21.940、22.595、23.155、25.315、27.036、29.124、31.534处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图10所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与醇类溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入酒石酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的酒石酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.914、15.429、17.850、18.643、19.386处有特征峰，
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的酒石酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.914、9.293、9.751、15.429、16.643、17.850、18.643、19.386、22.649、24.673、27.081、29.522处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的酒石酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图11所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.889、16.089、19.079、20.143、23.103、24.954处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.573、8.889、14.216、16.089、17.403、19.079、20.143、20.763、23.103、24.954、26.454、28.796、29.324处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图12所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的a晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与酮类溶剂混合，2)加入磷酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇，所述的酮类溶剂为丙酮。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.690、12.508、19.186、20.687、23.430处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.690、8.975、12.508、16.102、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.690、8.975、12.508、13.391、14.042、16.102、16.497、17.322、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261、26.487、28.961、34.965、38.560处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图13所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型的制备方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示化合物与醇类溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入磷酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.018、9.864、14.226、16.440、20.903处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.018、9.864、14.226、16.440、18.963、20.903、22.649、24.678、28.664处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的磷酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图14所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的磷酸盐的c晶型的制备方法，包括将式(I)所示化合物的磷酸盐的b晶型加热的步骤。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在13.612、18.605、23.166、25.139处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.737、13.612、15.382、17.094、18.605、19.888、23.166、25.139、27.066在处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.737、13.612、15.382、17.094、18.605、19.888、21.704、23.166、24.112、25.139、25.662、27.066、28.466、29.621、32.557、34.701处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图15所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入硫酸的醇溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的a晶型的制备方法，包括将(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型加热的步骤。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.057、9.487、15.433、18.576、19.324、19.735处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.743、9.057、9.487、14.696、15.433、16.016、17.160、18.072、18.576、19.324、19.735、20.207、23.260、25.179处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.743、9.057、9.487、11.478、12.171、13.698、14.696、15.433、16.016、17.160、18.072、18.576、19.324、19.735、20.207、21.077、22.031、22.463、23.260、23.683、24.739、25.179、26.214、26.972、27.587、28.499、28.897、29.522、30.808、34.602、35.295、39.583、40.111处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图16所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的b晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂混合，2)加入硫酸的醇溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在15.648、18.307、22.259、22.560、24.270处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在12.153、13.764、15.648、17.169、18.307、19.994、20.927、22.259、22.560、23.496、24.270、27.234、31.102处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.694、7.361、12.153、13.764、14.463、15.648、17.169、18.307、19.994、20.450、20.927、22.259、22.560、23.496、24.270、25.497、26.256、26.800、27.234、28.813、31.102处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图17所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的硫酸盐的c晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入浓硫酸，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.390、9.302、16.791、19.292、23.249、24.278处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.390、9.302、13.274、14.144、16.791、18.137、19.292、23.249、24.278、27.114处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.390、9.302、13.274、14.144、16.791、18.137、19.292、21.209、22.298、23.249、24.278、27.114、28.532、29.687、30.446、33.744、35.757处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图18所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与酯类溶剂混合，2)加入马来酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯，所述的醇类溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.834、17.698、18.788、23.840、25.196处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.834、15.352、17.698、18.788、19.723、23.518、23.840、25.196、26.936、29.406处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.873、5.188、13.407、14.834、15.352、17.698、18.788、19.723、20.582、23.518、23.840、25.196、26.936、27.279、27.938、29.406、31.864、35.097处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图19所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇类溶剂与水的混合溶剂，2)加入马来酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。可选的实施方案中，所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.480、13.812、15.135、18.397、20.209、23.667处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.480、13.812、15.135、17.633、18.397、20.209、21.691、22.641、23.667、23.954处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.728、7.321、9.480、12.995、13.812、15.135、16.228、17.633、18.397、18.911、20.209、21.691、22.641、23.667、23.954、25.959、27.114、30.482、32.491、41.035处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图20所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入柠檬酸的醇类溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.492、14.741、16.966、20.355、20.925处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.492、13.262、14.741、16.160、16.966、20.355、20.925、23.554、25.472处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.492、13.262、14.741、16.160、16.966、18.679、19.102、20.355、20.925、23.554、24.313、25.472、26.586、27.497、28.451、29.273、31.080、33.711、35.658、41.331处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图21所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型的制备方法，包括将(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型置于高湿环境的步骤。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.964、8.412、15.739、19.630、21.776、25.567、25.847处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.374、7.964、8.412、13.329、14.447、15.739、19.630、20.427、20.995、21.776、25.567、25.847、27.378、28.011、29.043处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.374、7.964、8.412、9.334、11.610、12.764、13.329、14.447、15.040、15.739、17.152、17.679、18.273、19.630、20.427、20.995、21.776、23.155、23.581、24.442、25.567、25.847、27.378、28.011、29.043、30.907、33.744处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图22所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入盐酸的醇溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.798、16.517、19.300、19.885、22.578、24.146处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.798、11.655、16.517、17.297、17.601、19.300、19.885、22.578、23.569、24.146处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.798、9.622、11.655、13.964、15.246、16.517、17.297、17.601、19.300、19.885、22.578、23.569、24.146、26.508、28.360、30.017、30.675、34.140、36.041处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图23所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入浓盐酸，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.837、5.231、11.819、17.144、20.337处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.837、5.231、11.819、15.859、17.144、19.031、20.337处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.837、5.231、11.819、13.919、14.711、15.859、17.144、18.273、19.031、20.337、23.305、24.211、25.269、25.959处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图24所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的c晶型的制备方法，1)将式(I)所示化合物与醇溶剂与水的混合溶剂混合，2)加入盐酸的醇溶剂的溶液，搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述的醇溶剂为乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.332、13.560、17.413、21.657处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.332、10.785、13.560、14.579、16.157、17.413、19.255、19.734、20.549、21.657、23.433、25.018、25.695、27.312、27.755处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图25所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的d晶型的制备方法，包括将式(I)所示化合物的盐酸盐的a晶型加热的步骤。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的e晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.844、11.731、12.859、16.846、19.715、21.112处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的e晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.844、9.329、9.800、11.731、12.859、15.814、16.846、19.413、19.715、21.112、23.775处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的e晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.844、9.329、9.800、11.731、12.859、14.173、15.814、16.846、18.138、19.413、19.715、21.112、23.775、24.706、25.893、27.189、27.977、28.523、30.063、30.774、33.843、35.064、36.878处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的盐酸盐的e晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如图26所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的盐酸盐的e晶型的制备方法，包括将式(I)所示化合物的盐酸盐的b晶型加热的步骤。
本公开中所述取代的低级烷烃可选自硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的醇类溶剂指C1-6的醇，可选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇；所述的酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮；所述的醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述的低级烷烃选自正己烷、正辛烷或正庚烷；所述的芳香烃类选自甲苯、对二甲苯；所述亚砜类溶剂选自二甲基；所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
本公开提供的制备方法中，溶剂的比例可以是式(I)所示化合物的0.0-100倍(w/v)，具体可以是，1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100，或任意两数之间的值。
本公开提供的晶型的制备方法包括固体与液体分离的步骤，具体可以是过滤、离心或将溶剂挥发完全。
本公开提供的晶型的制备方法可选包含干燥的步骤。
本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述任意晶型或可药用盐和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述任意晶型或可药用盐，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防与PI3Kδ相关的疾病的药物中的用途。
本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、癌症及相关疾病的药物中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，压强＜-0.08MPa。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开中式(I)所示化合物与酸的比值，±10％均属于合理误差范围内。可以为±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。
本公开中所述的高湿环境是指湿度大于92.5％的环境。
本公开中所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤，所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)和毛细胞性白血病，所述的淋巴瘤优选为小淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴质浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，所述的肺癌优选为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤(MM)，所述的自身免疫性疾病选自哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、天疱疮、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、抗-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板减少紫斑症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、间质性膀胱炎、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无力症、猝睡症、神经性肌强直、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼干燥综合症、舍格伦综合征、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑和韦格纳肉芽肿，所述的狼疮优选为红斑性狼疮和系统性红斑狼疮，所述的天疱疮优选为寻常性天疱疮。
附图说明
附图1.式(I)所示化合物的I晶型的XRPD谱图。
附图2.式(I)所示化合物的II晶型的XRPD谱图。
附图3.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐a晶型的XRPD谱图。
附图4.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐b晶型的XRPD谱图。
附图5.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐c晶型的XRPD谱图。
附图6.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐d晶型的XRPD谱图。
附图7.式(I)所示化合物的甲磺酸盐a晶型的XRPD谱图。
附图8.式(I)所示化合物的甲磺酸盐b晶型的XRPD谱图。
附图9.式(I)所示化合物的甲磺酸盐c晶型的XRPD谱图。
附图10.式(I)所示化合物的酒石酸盐的a晶型的XRPD谱图。
附图11.式(I)所示化合物的酒石酸盐的b晶型的XRPD谱图。
附图12.式(I)所示化合物的磷酸盐a晶型的XRPD谱图。
附图13.式(I)所示化合物的磷酸盐b晶型的XRPD谱图。
附图14.式(I)所示化合物的磷酸盐c晶型的XRPD谱图。
附图15.式(I)所示化合物的硫酸盐a晶型的XRPD谱图。
附图16.式(I)所示化合物的硫酸盐b晶型的XRPD谱图。
附图17.式(I)所示化合物的硫酸盐c晶型的XRPD谱图。
附图18.式(I)所示化合物的马来酸盐的a晶型的XRPD谱图。
附图19.式(I)所示化合物的马来酸盐的b晶型的XRPD谱图。
附图20.式(I)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型的XRPD谱图。
附图21.式(I)所示化合物的柠檬酸盐的b晶型的XRPD谱图。
附图22.式(I)所示化合物的盐酸盐a晶型的XRPD谱图。
附图23.式(I)所示化合物的盐酸盐b晶型的XRPD谱图。
附图24.式(I)所示化合物的盐酸盐c晶型的XRPD谱图。
附图25.式(I)所示化合物的盐酸盐d晶型的XRPD谱图。
附图26.式(I)所示化合物的盐酸盐e晶型的XRPD谱图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃或25-300℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
4、DVS为动态水分吸附
检测采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％-95％-0％-95％-50％RH，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1
(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-
基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮1
将化合物6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物1a(100mg,218.59mmol,采用公知的方法“CN102695710B”中说明书第204页中间体S81公开的方法制备而得)和化合物4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(33mg,220.77mmol，江苏艾康),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(251mg,651.77mmol),1-羟基苯并三唑(99mg,655.77mmol)、N,N-二异丙基乙胺(110mg,1.09mmol)，4-二甲氨基吡啶(53mg,437.18mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌16小时。加入50mL水，二氯甲烷和甲醇(v:v＝10:1)混合溶剂(60mL)萃取，合并有机相，依次用水(60mL)和饱和氯化钠溶液(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1(60mg,产率：49.6％)。
MS m/z(ESI):553.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.44(m,6H),6.66(d,1H),4.99(d,2H),4.07(t,1H),3.90(s,1H),3.76-3.59(m,9H),3.32(s,1H),2.42(s,4H),0.73-0.60(m,4H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对PI3Kδ酶的抑制活性和选择性测试
一、实验目的：
本实验的目的是为了测试化合物对PI3Kδ酶学活性的抑制作用和选择性，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
二、实验原理：
本实验使用ADP-GloTMKinase Assay Kit，在酶的作用下，底物被磷酸化同时产生ADP，加入ADP-Glo Reagent除去反应体系中未反应的ATP，激酶检测试剂(Kinasedetection reagent)检测反应产生的ADP。在化合物存在的条件下，通过测量信号值算出化合物的抑制率。
三、实验材料
1、仪器
2、试剂和耗材
试剂名称 供货公司 货号
PIK3CD/PIK3R1 Carna 11-103
PI103 selleckchem S1038
DMSO Sigma D8418-1L
384-well white plate PerkinElmer 6007290
四、实验方法
受试化合物测试浓度为10000nM起始，3倍稀释，11个浓度，复孔测试。在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的11个不同浓度的溶液。用Echo转移50nl到384孔板的化合物孔；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的DMSO。用1×激酶缓冲液(Kinase buffer)配制2倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μL的1×激酶缓冲液(Kinase buffer)。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×激酶缓冲液(Kinase buffer)配制2倍终浓度的ATP和底物P1P2的混合溶液。加入2.5μL的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温反应120分钟。加入5μLADP-Glo Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育40分钟。加入10μL激酶检测试剂(Kinase Detection Reagent)，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。用Envision酶标仪读取发光值RLU。、五、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表1。
表1本公开化合物对PI3Kδ酶的抑制和选择性活性数据(单位nM)
实施例编号 PI3Kδ酶IC50 PI3Kα酶IC50 PI3Kβ酶IC50 PI3Kγ酶IC50
1 13 467.6 1316.0 6210.0
结论:本公开化合物对PI3Kδ酶具有较强的抑制活性和选择性。
实施例2.式(I)所示化合物的I晶型的制备
称取约10mg式(I)所示化合物，加入1.0mL正丙醇置于50℃搅拌溶清，冷却至5℃，固体析出，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图1所示，其特征峰位置如表2所示，将其定义为I晶型。DSC谱图显示，吸热峰228.82℃，TGA谱图显示，30-220℃失重1.51％。
表2.式(I)所示化合物的I晶型的峰位置
实施例3.式(I)所示化合物的II晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.5mL四氢呋喃溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表3所示，将其定义为II晶型。DSC谱图显示，吸热峰102.99℃、228.12℃，TGA谱图显示，30-120℃失重10.63％。
表3.式(I)所示化合物的II晶型的峰位置
实施例4.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL乙醇，缓慢加入21.7μL对甲苯磺酸乙醇溶液(1.0mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥1小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表4所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰102.15℃、166.46℃，TGA谱图显示，30-70℃失重0.82％，70-150℃失重2.07％。
表4.对甲苯磺酸盐a晶型的峰位置
实施例5.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐b晶型的制备
称取10mg式(I)所示化合物，加入0.2mL乙醇，缓慢滴加21.7μL对甲苯磺酸乙醇溶液(1.0mol/L)，室温打浆5天，离心，固体于40℃真空干燥2小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表5所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰210.76℃，TGA谱图显示，30-80℃失重0.54％。
表5.对甲苯磺酸盐b晶型的峰位置
实施例6.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐c晶型的制备
称取50mg式(I)所示化合物，加入1mL乙酸乙酯，缓慢滴加108.6μL对甲苯磺酸乙醇溶液(1.0mol/L)，室温打浆2天，离心，固体于40℃真空干燥2小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表6所示，将其定义为c晶型。DSC谱图显示，吸热峰88.15℃、177.80℃、259.97℃，TGA谱图显示，30-120℃失重2.37％。
表6.对甲苯磺酸盐c晶型的峰位置
实施例7.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐d晶型的制备
将甲苯磺酸盐晶型a加热至130℃，得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图6所示，其特征峰位置如表7所示，将其定义为d晶型。
表7.对甲苯磺酸盐d晶型的峰位置
实施例8.式(I)所示化合物的甲磺酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL乙醇，缓慢加入14.2μL甲磺酸乙醇溶液(1.53mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥1小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图7所示，其特征峰位置如表8所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰78.45℃、172.78℃，TGA谱图显示，30-100℃失重6.15％。
表8.甲磺酸盐a晶型的峰位置
实施例9.式(I)所示化合物的甲磺酸盐b晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL丙酮，缓慢加入14.2μL甲磺酸乙醇溶液(1.53mol/L)，室温打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图8所示，其特征峰位置如表9所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰62.66℃、169.29℃，TGA谱图显示，30-150℃失重3.56％。
表9.甲磺酸盐b晶型的峰位置
实施例10.式(I)所示化合物的甲磺酸盐c晶型的制备
称取10mg式(I)所示化合物，加入0.2mL乙酸乙酯，缓慢滴加1.42μL甲磺酸，室温打浆2天，离心，固体于40℃真空干燥2小时，得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图9所示，其特征峰位置如表10所示，将其定义为c晶型。DSC谱图显示，吸热峰72.81℃、159.11℃，TGA谱图显示，30-100℃失重2.56％。
表10.甲磺酸盐c晶型的峰位置
实施例11.式(I)所示化合物的酒石酸盐a晶型的制备
称取150mg式(I)所示化合物，加入3mL异丙醇/水(1:1)，缓慢滴加326μL酒石酸乙醇溶液(1.0mol/L)，室温打浆2天，离心，固体于40℃真空干燥2小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图10所示，其特征峰位置如表11所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰69.45℃、173.58℃，TGA谱图显示，30-100℃失重5.91％，180-250℃失重18.49％。
表11.酒石酸盐a晶型的峰位置
实施例12.式(I)所示化合物的酒石酸盐b晶型的制备
酒石酸盐晶型a经DVS测试后，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图11所示，其特征峰位置如表12所示，将其定义为b晶型。
表12酒石酸盐b晶型的峰位置
实施例13.式(I)所示化合物的磷酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL acetone，缓慢加入14.9μL磷酸乙醇溶液(1.46mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图12所示，其特征峰位置如表13所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰94.83℃、142.14℃、196.45℃，TGA谱图显示，30-170℃失重5.41％
表13.磷酸盐a晶型的峰位置
实施例14.式(I)所示化合物的磷酸盐b晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL异丙醇/水(1:1，v/v)，缓慢加入14.9μL磷酸乙醇溶液(1.46mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图13所示，其特征峰位置如表14所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰60.81℃、130.80℃、171.12℃、187.79℃、224.28℃，TGA谱图显示，30-220℃失重5.31％
表14.磷酸盐b晶型的峰位置
实施例15.式(I)所示化合物的磷酸盐c晶型的制备
将磷酸盐晶型b在40℃真空干燥1小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图14所示，其特征峰位置如表15所示，将其定义为c晶型。
表15.磷酸盐c晶型的峰位置
实施例16.式(I)所示化合物的硫酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL异丙醇/水(1:1，v/v)，缓慢加入11.8μL硫酸乙醇溶液(1.84mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥1小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图15所示，其特征峰位置如表16所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰为82.61℃和164.81℃，TGA谱图显示，30-80℃失重7.24％
表16.硫酸盐a晶型的峰位置
实施例17.式(I)所示化合物的硫酸盐b晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL乙醇，缓慢加入11.8μL硫酸乙醇溶液(1.84mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图16所示，其特征峰位置如表17所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰为74.15℃、162.63℃和191.47℃，TGA谱图显示，30-130℃失重4.64％，130-220℃失重2.25％。
表17.硫酸盐b晶型的峰位置
实施例18.式(I)所示化合物的硫酸盐c晶型的制备
称取式(I)所示化合物约30mg，加入0.6mL异丙醇/水(1:1，v/v)，缓慢滴加3.54μL浓硫酸，室温打浆3天，离心得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图17所示，其特征峰位置如表18所示，将其定义为c晶型。
表18.硫酸盐c晶型的峰位置
实施例19.式(I)所示化合物的马来酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL乙酸乙酯，缓慢加入21.7μL马来酸乙醇溶液(1.0mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图18所示，其特征峰位置如表19所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰为87.11℃、142.08℃、177.38℃，TGA谱图显示，30-130℃失重4.35％，130-240℃失重15.86％。
表19.马来酸盐a晶型的峰位置
实施例20.式(I)所示化合物的马来酸盐b晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL异丙醇/水(1:1)，缓慢加入21.7μL马来酸乙醇溶液(1.0mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图19所示，其特征峰位置如表20所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰为53.99℃、165.42℃和183.12℃，TGA谱图显示，30-130℃失重2.61％，130-240℃失重14.53％。
表20.马来酸盐b晶型的峰位置
实施例21.式(I)所示化合物的柠檬酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL异丙醇/水(1:1，v/v)，缓慢加入21.7μL柠檬酸乙醇溶液(1.0mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥1小时，得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图20所示，其特征峰位置如表21所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰为213.42℃，TGA谱图显示，160-250℃失重25.30％。
表21.柠檬酸盐a晶型的峰位置
实施例22.式(I)所示化合物的柠檬酸盐b晶型的制备
将柠檬酸盐a晶型样品置于93％RH条件下6天，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图21所示，其特征峰位置如表22所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰为57.28℃和212.34℃，TGA谱图显示，30-80℃失重1.11％，160-250℃失重24.43％。
表22.柠檬酸盐b晶型的峰位置
实施例23.式(I)所示化合物的盐酸盐a晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL乙醇，缓慢加入18.1μL盐酸乙醇溶液(1.2mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥1小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图22所示，其特征峰位置如表23所示，将其定义为a晶型。DSC谱图显示，吸热峰为80.45℃和191.42℃，TGA谱图显示，30-110℃失重4.52％，130-210℃失重1.29％。
表23.盐酸盐a晶型的峰位置
实施例24.式(I)所示化合物的盐酸盐b晶型的制备
称取(I)所示化合物约30mg，加入0.6mL乙醇，缓慢滴加54.3μL盐酸乙醇溶液(1.2mol/L)，室温打浆过夜，离心，固体于40℃真空干燥4小时，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图23所示，其特征峰位置如表24所示，将其定义为b晶型。DSC谱图显示，吸热峰为60.15℃和187.45℃，TGA谱图显示，30-110℃失重4.91％，130-200℃失重1.78％。
表24.盐酸盐b晶型的峰位置
实施例25.式(I)所示化合物的盐酸盐c晶型的制备
称取(I)所示化合物约10mg，加入0.2mL异丙醇/水(1:1，v/v)，缓慢加入18.1μL盐酸乙醇溶液(1.2mol/L)，打浆过夜溶清，挥发得到固体，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图24所示，其特征峰位置如表25所示，将其定义为c晶型。DSC谱图显示，吸热峰为71.94℃和197.11℃，TGA谱图显示，30-160℃失重0.68％，160-220℃失重3.28％。
表25.盐酸盐c晶型的峰位置
实施例26.式(I)所示化合物的盐酸盐d晶型的制备
将盐酸盐的a晶型加热至130℃，后经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图25所示，其特征峰位置如表26所示，将其定义为d晶型。DSC谱图显示，吸热峰为48.49℃和195.96℃，TGA谱图显示，30-110℃失重1.39％，150-200℃失重2.61％，210-280℃失重2.79％。
表26.盐酸盐d晶型的峰位置
实施例27.式(I)所示化合物的盐酸盐e晶型的制备
将盐酸盐b晶型于25℃/93％RH条件下放置7天，XRPD谱图如图26所示，其特征峰位置如表27所示，将其定义为e晶型。
表27.盐酸盐e晶型的峰位置
测试例2.本公开提供的各种晶型的吸湿性研究
采用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX360min，循环两圈。
表28.晶型的引湿性研究
测试例3.本公开提供的各种晶型的影响因素稳定性研究
将晶型I敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表29.游离碱晶型I的影响因素稳定性研究
结论：影响因素实验表明：晶型I在高温高湿及光照条件下放置30天物理和化学稳定性良好。
将各盐型样品敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表30.盐酸盐b晶型影响因素稳定性研究
表31.柠檬酸盐a晶型影响因素稳定性研究
表32.柠檬酸盐b晶型影响因素稳定性研究
表33.硫酸盐a晶型影响因素稳定性研究
表34.酒石酸盐a晶型影响因素稳定性研究
表35.甲磺酸盐a晶型影响因素稳定性研究
表36.甲磺酸盐c晶型影响因素稳定性研究
表37.对甲苯磺酸盐b晶型影响因素稳定性研究
结论
影响因素实验表明：化学稳定性方面，游离态晶型I、柠檬酸盐晶型a、柠檬酸盐晶型b、酒石酸盐晶型a，甲磺酸盐晶型a化学稳定性良好；盐酸盐晶型b高温条件下和光照条件下有降解，其余条件稳定；硫酸盐晶型a光照条件下有降解，其余条件稳定；甲磺酸盐晶型c高湿条件下有降解，其余条件稳定；对甲苯磺酸盐晶型b在影响因素条件下化学稳定性略差。
物理稳定性方面，游离态晶型I物理稳定性良好；盐酸盐晶型b、柠檬酸盐晶型a、甲磺酸盐晶型a、硫酸盐晶型a和对甲苯磺酸盐晶型b在高湿条件转晶，其余条件稳定；柠檬酸盐晶型b和酒石酸盐a在高温和光照条件转晶，其余条件稳定；甲磺酸盐晶型c影响因素条件下物理稳定性较差。
测试例4.本公开提供的各种晶型的长期/加速稳定性
将游离碱晶型I样品，分别放置-20℃、4℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表38.游离碱晶型I长期/加速稳定性
长期/加速稳定性实验显示：晶型I的物理化学稳定性良好。
将各盐型样品，分别放置-20℃、4℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性
表39.盐酸盐b晶型长期/加速稳定性
表40.柠檬酸盐a晶型长期/加速稳定性
表41.柠檬酸盐b晶型长期/加速稳定性
表42.硫酸盐a晶型长期/加速稳定性
表43.酒石酸盐a晶型长期/加速稳定性
表44.甲磺酸盐a晶型长期/加速稳定性
表45.甲磺酸盐c晶型长期/加速稳定性
表46.对甲苯磺酸盐b晶型长期/加速稳定性
长期/加速稳定性实验显示，化学稳定性方面，除对甲苯磺酸盐晶型b长期加速条件下杂质增加，其他化学稳定性均较好。物理稳定性方面，游离态晶型I、对甲苯磺酸盐晶型b、盐酸盐晶型b、硫酸盐晶型a和甲磺酸盐晶型c的物理稳定性好。

Claims (33)

1.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.526、9.267、14.138、18.686、19.450、24.372处有特征峰，优选地，在8.526、9.267、11.898、14.138、18.686、19.450、20.946、22.472、24.372、27.502处有特征峰，最优选地，在8.526、9.267、11.016、11.898、14.138、15.993、17.375、18.686、19.450、20.946、22.067、22.472、23.650、24.372、25.105、26.652、27.502、28.598、29.456、31.369处有特征峰。
2.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.430、9.014、18.659、19.552、20.272、23.623、24.002处有特征峰，优选地，在7.430、9.014、11.481、12.736、14.979、18.659、19.552、20.272、22.348、23.623、24.002处有特征峰，最优选地，在7.430、9.014、9.628、11.481、12.736、13.292、14.979、15.769、17.957、18.659、19.552、20.272、20.879、22.348、23.623、24.002、25.604、27.592、30.066、31.607处有特征峰。
3.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的可药用盐，所述的可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的可药用盐，其中(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮与酸分子的比值选自1:5-5:1，优选3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。
5.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.212、11.652、13.961、17.580、17.942、22.600处有特征峰，优选地，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.580、17.942、18.405、20.241、22.600处有特征峰，最优选地，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.020、17.580、17.942、18.405、19.098、20.241、21.605、22.600、23.584、24.376、27.510、29.786处有特征峰。
6.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.253、14.818、19.082、21.740、26.253处有特征峰，优选地，在8.253、10.538、11.197、14.818、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、26.253处有特征峰，最优选地，在8.253、9.474、10.538、11.197、13.193、14.818、16.233、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、23.158、23.683、24.800、25.234、26.253、27.727、29.346、31.271处有特征峰。
7.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在15.467、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558处有特征峰，优选地，在8.931、14.259、15.467、16.301、17.431、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558、27.084、27.216处有特征峰，最优选地，在7.745、8.931、11.808、13.424、14.259、14.941、15.467、16.301、16.995、17.431、18.048、18.769、19.621、20.553、21.045、22.847、23.584、23.831、24.871、25.558、27.084、27.216、28.243、29.522处有特征峰。
8.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.359、11.336、11.974、17.322、21.100、21.743处有特征峰，优选地，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743处有特征峰，最优选地，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743、24.343、26.322、27.708、30.248、31.567、32.920处有特征峰。
9.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.734、14.753、18.505、23.162、24.970处有特征峰，优选地，在4.734、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、23.162、24.970、26.705、29.284处有特征峰，最优选地，在4.734、7.717、9.532、11.511、12.698、13.407、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、20.318、23.162、23.836、24.970、26.705、27.378、29.284处有特征峰。
10.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.665、9.178、15.490、15.815、19.032处有特征峰，优选地，在4.665、9.178、15.490、15.815、17.646、19.032、19.989、22.464、24.279处有特征峰，最优选地，在4.665、9.178、13.330、13.380、15.490、15.815、16.657、17.646、19.032、19.989、20.970、21.770、22.464、23.386、24.279、27.312、28.961处有特征峰。
11.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.359、17.007、18.139、18.875、22.231、24.066处有特征峰，优选地，在9.696、13.011、14.359、15.186、15.965、17.007、18.139、18.875、20.354、21.156、22.231、24.066、25.464、26.817处有特征峰。
12.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.863、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、25.315处有特征峰，优选地，在8.863、13.896、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.940、25.315、27.036处有特征峰，最优选地，在8.863、12.599、13.896、14.447、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.077、21.940、22.595、23.155、25.315、27.036、29.124、31.534处有特征峰。
13.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的酒石酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.914、15.429、17.850、18.643、19.386处有特征峰，优选地，在4.914、9.293、9.751、15.429、16.643、17.850、18.643、19.386、22.649、24.673、27.081、29.522处有特征峰。
14.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.889、16.089、19.079、20.143、23.103、24.954处有特征峰，优选地，在7.573、8.889、14.216、16.089、17.403、19.079、20.143、20.763、23.103、24.954、26.454、28.796、29.324处有特征峰。
15.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.690、12.508、19.186、20.687、23.430处有特征峰，优选地，在7.690、8.975、12.508、16.102、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261处有特征峰，最优选地，在7.690、8.975、12.508、13.391、14.042、16.102、16.497、17.322、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261、26.487、28.961、34.965、38.560处有特征峰。
16.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的磷酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.018、9.864、14.226、16.440、20.903处有特征峰，优选地，在5.018、9.864、14.226、16.440、18.963、20.903、22.649、24.678、28.664处有特征峰。
17.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在13.612、18.605、23.166、25.139处有特征峰，优选地，在7.737、13.612、15.382、17.094、18.605、19.888、23.166、25.139、27.066处有特征峰，最优选地，在7.737、13.612、15.382、17.094、18.605、19.888、21.704、23.166、24.112、25.139、25.662、27.066、28.466、29.621、32.557、34.701处有特征峰。
18.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的硫酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.057、9.487、15.433、18.576、19.324、19.735处有特征峰，优选地，在4.743、9.057、9.487、14.696、15.433、16.016、17.160、18.072、18.576、19.324、19.735、20.207、23.260、25.179处有特征峰，最优选地，在4.743、9.057、9.487、11.478、12.171、13.698、14.696、15.433、16.016、17.160、18.072、18.576、19.324、19.735、20.207、21.077、22.031、22.463、23.260、23.683、24.739、25.179、26.214、26.972、27.587、28.499、28.897、29.522、30.808、34.602、35.295、39.583、40.111处有特征峰。
19.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的硫酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在15.648、18.307、22.259、22.560、24.270处有特征峰，优选地，在12.153、13.764、15.648、17.169、18.307、19.994、20.927、22.259、22.560、23.496、24.270、27.234、31.102处有特征峰，最优选地，在4.694、7.361、12.153、13.764、14.463、15.648、17.169、18.307、19.994、20.450、20.927、22.259、22.560、23.496、24.270、25.497、26.256、26.800、27.234、28.813、31.102处有特征峰。
20.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的马来酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.390、9.302、16.791、19.292、23.249、24.278处有特征峰，优选地，在5.390、9.302、13.274、14.144、16.791、18.137、19.292、23.249、24.278、27.114处有特征峰，最优选地，在5.390、9.302、13.274、14.144、16.791、18.137、19.292、21.209、22.298、23.249、24.278、27.114、28.532、29.687、30.446、33.744、35.757处有特征峰。
21.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的马来酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在14.834、17.698、18.788、23.840、25.196处有特征峰，优选地，在14.834、15.352、17.698、18.788、19.723、23.518、23.840、25.196、26.936、29.406处有特征峰，最优选地，在4.873、5.188、13.407、14.834、15.352、17.698、18.788、19.723、20.582、23.518、23.840、25.196、26.936、27.279、27.938、29.406、31.864、35.097处有特征峰。
22.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.480、13.812、15.135、18.397、20.209、23.667处有特征峰，优选地，在9.480、13.812、15.135、17.633、18.397、20.209、21.691、22.641、23.667、23.954处有特征峰，最优选地，在4.728、7.321、9.480、12.995、13.812、15.135、16.228、17.633、18.397、18.911、20.209、21.691、22.641、23.667、23.954、25.959、27.114、30.482、32.491、41.035处有特征峰。
23.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的柠檬酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.492、14.741、16.966、20.355、20.925处有特征峰，优选地，在8.492、13.262、14.741、16.160、16.966、20.355、20.925、23.554、25.472处有特征峰，最优选地，在8.492、13.262、14.741、16.160、16.966、18.679、19.102、20.355、20.925、23.554、24.313、25.472、26.586、27.497、28.451、29.273、31.080、33.711、35.658、41.331处有特征峰。
24.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的盐酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.964、8.412、15.739、19.630、21.776、25.567、25.847处有特征峰，优选地，在7.374、7.964、8.412、13.329、14.447、15.739、19.630、20.427、20.995、21.776、25.567、25.847、27.378、28.011、29.043处有特征峰，最优选地，在7.374、7.964、8.412、9.334、11.610、12.764、13.329、14.447、15.040、15.739、17.152、17.679、18.273、19.630、20.427、20.995、21.776、23.155、23.581、24.442、25.567、25.847、27.378、28.011、29.043、30.907、33.744处有特征峰。
25.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的盐酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.798、16.517、19.300、19.885、22.578、24.146处有特征峰，优选地，在5.798、11.655、16.517、17.297、17.601、19.300、19.885、22.578、23.569、24.146处有特征峰，最优选地，在5.798、9.622、11.655、13.964、15.246、16.517、17.297、17.601、19.300、19.885、22.578、23.569、24.146、26.508、28.360、30.017、30.675、34.140、36.041处有特征峰。
26.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的盐酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.837、5.231、11.819、17.144、20.337处有特征峰，优选地，在4.837、5.231、11.819、15.859、17.144、19.031、20.337处有特征峰，最优选地，在4.837、5.231、11.819、13.919、14.711、15.859、17.144、18.273、19.031、20.337、23.305、24.211、25.269、25.959处有特征峰。
27.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的盐酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.332、13.560、17.413、21.657处有特征峰，优选地，在5.332、10.785、13.560、14.579、16.157、17.413、19.255、19.734、20.549、21.657、23.433、25.018、25.695、27.312、27.755处有特征峰。
28.化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的盐酸盐的e晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.844、11.731、12.859、16.846、19.715、21.112处有特征峰，优选地，在5.844、9.329、9.800、11.731、12.859、15.814、16.846、19.413、19.715、21.112、23.775处有特征峰，最优选地，在5.844、9.329、9.800、11.731、12.859、14.173、15.814、16.846、18.138、19.413、19.715、21.112、23.775、24.706、25.893、27.189、27.977、28.523、30.063、30.774、33.843、35.064、36.878处有特征峰。
29.根据权利要求1-2或5-28任一项所述的晶型，其特征在于所述2θ值误差范围为±0.2。
30.一种药物组合物，含有权利要求1-2或5-29任一项所述的化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的晶型或权利要求3-4任一项所述的可药用盐，和任选自药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-2或5-29任一项所述的化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的晶型或权利要求3-4任一项所述的可药用盐，药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
32.权利要1-2或5-29任一项所述的化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的晶型或权利要求3-4任一项所述的可药用盐，或权利要求30所述的组合物在制备用于治疗或预防与PI3Kδ相关疾病的药物中的用途。
33.权利要1-2或5-29任一项所述的化合物(6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)甲酮的晶型或权利要求3-4任一项所述的可药用盐，或权利要求30所述的组合物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、癌症及相关疾病的药物中的用途。
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