CN116410202A - 一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法 - Google Patents

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杨俊然
杜振兴
拜堃
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Abstract

本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开赛涉及化合物((1R,6S)‑(2‑氧杂‑5‑氮杂双环[4.1.0]庚‑5‑基)(6‑氟‑1‑(4‑吗啉基甲基)苯基)‑5,5‑二氧负离子基‑1,4‑二氢硫代色烯并[4,3‑c]吡唑‑3‑基)甲酮的晶型、其可药用盐及可药用盐的晶型以及对应的制备方法。

Description

一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法
技术领域
本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K有四种亚型，分别是α，β，γ和δ，其中PI3Kδ主要存在于免疫细胞和血液细胞中，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关(Cell,170(4),605-635)。PCT/CN2021/105396提供了一类新的PI3Kδ抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。
发明内容
本公开提供化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮(式(I)所示化合物)的晶型、其可药用盐及可药用盐的晶型，以及对应的制备方法，
Figure BDA0004047960510000011
本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、16.550、19.314、20.320、24.203处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、10.044、11.278、13.364、13.668、16.550、19.314、20.320、21.431、24.203、25.185处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、10.044、10.917、11.278、13.364、13.668、13.932、15.071、15.721、16.550、17.275、18.319、19.314、20.320、21.431、22.066、23.725、24.203、25.185、25.971、26.586、28.412、29.522、33.668处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图1所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法一，所述方法包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂1中，挥发析晶，所述溶剂1选自酮类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂，可选的实施方案中，所述酮类溶剂选自丙酮，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法二，所述方法包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物溶于溶剂2中；
b)加入溶剂3，析出晶体；
所述溶剂2选自醚类溶剂，所述溶剂3选自低级烷烃；可选的实施方案中，所述醚类溶剂为二氧六环，所述低级烷烃为正庚烷。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.992、9.365、16.450、17.328、19.656、20.080处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.992、9.365、11.471、15.995、16.450、17.328、19.295、19.656、20.080、21.673、25.199处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.992、9.365、10.854、11.471、12.616、15.995、16.450、17.328、17.889、18.419、19.295、19.656、20.080、21.053、21.673、22.093、23.392、24.627、25.199、26.055、28.573、29.142、30.596、32.792处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图2所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂4中，挥发析晶，所述的溶剂4选自取代的低级烷烃、腈类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂、水与酮类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、取代的低级烷烃与醇类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、腈类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂。
可选的实施方案中，所述的取代的低级烷烃为硝基甲烷、二氯甲烷，所述的腈类溶剂为乙腈，所述的醇类溶剂选自甲醇或乙醇，所述的酮类溶剂选自丙酮或2-丁酮，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃或丙二醇甲醚。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法二，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物溶于溶剂5中；
b)加入溶剂6，析出晶体；
所述的溶剂5选自酮类溶剂、取代的低级烷烃、醚类溶剂、腈类溶剂，或其混合溶剂；所述的溶剂6选自醇类溶剂、醚类溶剂、低级烷烃类、水或其混合溶剂。
可选的实施方案中，所述酮类溶剂为丙酮，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚，所述取代低级烷烃为二氯甲烷，所述腈类溶剂为乙腈，所述低级烷烃为正庚烷，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法三，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与溶剂7混合；
b)搅拌析晶；
所述的溶剂7选自酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂、水与醇类溶剂的混合溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、低级烷烃类溶剂、酯类溶剂与低级烷烃的混合溶剂。
可选的实施方案中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚，所述低级烷烃为正庚烷、正己烷。
本公开提供一种式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.142、9.858、13.204、16.488、19.677、20.245处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.142、9.858、13.204、15.951、16.488、19.203、19.677、20.245、21.161、21.634处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.142、9.858、11.499、13.204、15.035、15.951、16.488、19.203、19.677、20.245、21.161、21.634、24.191、25.044、33.663处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图3所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，包括以下步骤，将式(I)所示化合物溶于酯类溶剂，挥发析晶；可选的实施方案中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.130、10.963、14.563、18.192、19.551、20.669处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.130、10.963、12.282、14.563、17.717、18.192、19.551、20.669、22.756、24.139、28.774处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.130、10.282、10.963、12.282、14.563、15.436、16.330、17.717、18.192、19.028、19.551、20.669、21.952、22.756、23.339、23.796、24.139、24.893、26.756、27.845、28.774、31.103、34.638、38.949处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图4所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于溶剂8中，挥发析晶，所述的溶剂8选自：醚类溶剂，或醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂；可选的实施方案中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃，所述的醇类溶剂为乙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型的制备方法二，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物溶于溶剂9中；
b)加入溶剂10，析出晶体；
所述的溶剂9为四氢呋喃，所述的溶剂10选自正庚烷或甲基叔丁基醚。
本公开提供一种式(I)所示化合物的D晶型的制备方法三，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与溶剂11混合；
b)搅拌析晶；
所述的溶剂11选自二甲基亚砜、环己烷或异丙醚。
本公开提供一种式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.636、18.474、18.689、19.552、19.768、23.912处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.636、7.338、14.104、18.474、18.689、19.552、19.768、21.851、23.912、24.857处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.636、7.338、11.792、12.531、13.461、14.104、14.799、15.300、17.823、18.474、18.689、19.552、19.768、21.851、22.332、23.197、23.912、24.857、25.821、27.037、30.825、35.572处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图5所示。
本公开提供中式(I)所示化合物的E晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于取代的低级烷烃中，挥发析晶；可选的实施方案中，所述的取代的低级烷烃为二氯甲烷。
本公开提供一种式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.915、10.085、18.906、19.504、19.841、23.485处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.631、7.915、10.085、12.804、14.908、16.359、18.512、18.906、19.504、19.841、23.485处有特征峰.
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.631、7.915、10.085、10.875、12.206、12.804、14.167、14.908、15.661、16.359、16.739、18.512、18.906、19.504、19.841、20.688、22.177、23.485、24.666、25.397、26.257、28.133、30.680处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图6所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的F晶型的制备方法，包括以下步骤，将式(I)所示化合物溶于四氢呋喃中，加入甲基叔丁基醚，析出晶体。
本公开提供一种式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.263、6.515、19.262、20.686、22.646处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.263、6.515、9.545、14.647、15.321、16.497、19.262、20.686、22.646、24.248、24.769、28.742处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图7所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的G晶型的制备方法一，包括以下步骤，将式(I)所示化合物溶于溶剂12中，挥发析晶，所述的溶剂12选自醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂；可选的实施方案中，所述的醚类溶剂为二氧六环，所述的酯类溶剂为乙酸异丙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物的G晶型的制备方法二，包括以下步骤，
a)将式(I)所示化合物溶于溶剂13中；
b)加入溶剂14，析出晶体，所述的溶剂13为二氧六环，所述的溶剂14选自甲基叔丁基醚或正庚烷。
本公开提供一种式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.308、7.378、8.938、17.520、19.193、19.978、23.917处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.308、7.378、8.938、10.224、17.520、18.494、19.193、19.978、20.814、20.882、22.191、23.917、25.024处有特征峰.
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.308、7.378、8.938、10.224、12.873、14.483、14.765、15.427、16.033、16.504、17.520、17.936、18.494、19.193、19.978、20.814、20.882、21.703、22.191、23.917、25.024、26.103、27.053、28.776、30.648处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图8所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的H晶型的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物溶于溶剂15中；
b)加入水，析出晶体；所述的溶剂15选自醚类溶剂。
可选的实施方案中，所述的醚类溶剂为二氧六环。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.017、18.160、19.613、20.661、24.195处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.017、12.254、14.503、17.727、18.160、19.613、20.661、24.195、24.962处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.017、10.263、10.882、12.254、14.222、14.503、15.531、16.401、17.727、18.160、19.613、20.661、21.913、22.746、23.751、24.195、24.962、26.737、28.756、31.135处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图9所示。
本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法，包括以下步骤：将式(I)所示化合物溶于四氢呋喃中，加入环己烷，析出晶体。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物的可药用盐，所述的可药用盐选自酒石酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或富马酸盐。
可选的实施方案中，式(I)所示化合物与酸分子的比值选自3:1-1:3，具体可选1:1、1:2或1:3。
可选的实施方案中，本公开提供一种式(I)所示化合物的酒石酸盐，其中式(I)所示化合物与酸分子的比值为1:1。
本公开提供一种式(I)所示化合物酒石酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.744、14.983、16.055、18.178、25.536处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.744、12.373、14.030、14.444、14.983、16.055、18.178、18.897、25.043、25.536、26.424处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.744、12.373、13.131、14.030、14.444、14.983、16.055、17.147、18.178、18.897、20.036、21.378、21.855、22.785、24.527、25.043、25.536、26.424、26.753、27.994、29.425处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图10所示。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物酒石酸盐的A晶型的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与溶剂16混合；
b)加入酒石酸；
搅拌，析出晶体，所述溶剂16选自酯类溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂。
可选的实施方案中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述醇类溶剂为异丙醇。
本公开提供一种式(I)所示化合物酒石酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.812、12.329、13.122、18.230、18.905处有特征峰。
可选的实施方案中，公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.812、8.970、12.329、13.122、13.395、18.230、18.905、21.750、26.022处有特征峰。
可选的实施方案中，公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.164、7.812、8.970、12.329、13.122、13.395、14.271、16.239、18.230、18.905、20.108、21.750、22.526、23.845、24.835、26.022、27.466处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物酒石酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图11所示。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物酒石酸盐的B晶型的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与酮类溶剂混合；
b)加入酒石酸；
搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述酮类溶剂为丙酮。
本公开提供一种式(I)所示化合物磷酸盐，其中式(I)所示化合物与磷酸的比为1:1。
本公开提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.523、9.587、13.559、19.212、25.139处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物磷酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.523、9.587、13.559、14.725、16.320、17.763、19.212、19.906、22.177、22.976、25.139处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图12所示。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物磷酸盐的A晶型的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与酯类溶剂混合；
b)加入磷酸溶液；
搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述酯类溶剂是乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐，其中式(I)所示化合物与柠檬酸的比为1:1。
本公开提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在13.785、15.277、18.843、20.209、24.252处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在13.785、14.809、15.277、17.819、18.318、18.843、20.209、22.089、24.252、24.784、25.538处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在4.755、7.540、9.445、12.038、13.004、13.785、14.809、15.277、16.218、17.819、18.318、18.843、20.209、22.089、23.428、24.252、24.784、25.538、25.941、26.913、27.160、27.836、32.824处有特征峰。
本公开提供的式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图13所示。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的A晶型的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与酯类溶剂混合；
b)加入柠檬酸；
搅拌，析出晶体。
可选的实施方案中，所述酯类溶剂是乙酸乙酯。
本公开提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，8.510、14.853、17.300、20.890、23.676、25.522处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物柠檬酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.510、14.853、16.154、17.032、17.300、18.714、19.233、20.274、20.890、23.676、24.316、25.522处有特征峰。
可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物柠檬酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.510、11.686、12.436、13.238、14.853、16.154、17.032、17.300、18.714、19.233、20.274、20.890、22.790、23.676、24.316、25.522、26.838、27.660、28.258、28.672、29.194、29.614、31.370处有特征峰。
本公开提供一种式(I)所示化合物柠檬酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，如附图14所示。
本公开另一方面提供一种式(I)所示化合物富马酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a)将式(I)所示化合物与酮类溶剂混合；
b)加入富马酸；
c)加入乙醇，搅拌析出。
可选的实施方案中，所述酮类溶剂是丙酮。
本公开中所述取代的低级烷烃可选自硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷；所述的腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述的醇类溶剂指C1-6的醇，可选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；所述的酮类溶剂选自丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮；所述的醚类溶剂选自异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、丙二醇甲醚；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；所述的低级烷烃选自正己烷或正庚烷。
本公开提供的制备方法中，溶剂的比例可以是式(I)所示化合物的0.1-100倍(w/v)，具体可以是1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100，或任意两数之间的值。
本公开提供的晶型的制备方法包括固体与液体分离的步骤，具体可以是过滤、离心或将溶剂挥发完全。
本公开提供的晶型的制备方法可选包含干燥的步骤。
本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述任意晶型或可药用盐，或其混合，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述任意晶型或可药用盐，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防与PI3Kδ相关的疾病的药物中的用途。
本公开还提供了前述任意晶型或可药用盐，或前述组合物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、癌症及相关疾病的药物中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，压强＜-0.08MPa。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开中式(I)所示化合物与酸的比值，±10％均属于合理误差范围内。可以为±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。
本公开中所述的癌症选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤，所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)和毛细胞性白血病，所述的淋巴瘤优选为小淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴质浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，所述的肺癌优选为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤(MM)，所述的自身免疫性疾病选自哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、天疱疮、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、抗-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板减少紫斑症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、间质性膀胱炎、狼疮、狼疮性肾炎、膜性肾病、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无力症、猝睡症、神经性肌强直、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼干燥综合症、舍格伦综合征、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑和韦格纳肉芽肿，所述的狼疮优选为红斑性狼疮和系统性红斑狼疮，所述的天疱疮优选为寻常性天疱疮。
PCT/CN2021/105396中公开的内容，一并引用到本公开中。
附图说明
附图1.式(I)所示化合物的A晶型的XRPD谱图。
附图2.式(I)所示化合物的B晶型的XRPD谱图。
附图3.式(I)所示化合物的C晶型的XRPD谱图。
附图4.式(I)所示化合物的D晶型的XRPD谱图。
附图5.式(I)所示化合物的E晶型的XRPD谱图。
附图6.式(I)所示化合物的F晶型的XRPD谱图。
附图7.式(I)所示化合物的G晶型的XRPD谱图。
附图8.式(I)所示化合物的H晶型的XRPD谱图。
附图9.式(I)所示化合物的I晶型的XRPD谱图。
附图10.式(I)所示化合物的酒石酸盐的A晶型的XRPD谱图。
附图11.式(I)所示化合物的酒石酸盐的B晶型的XRPD谱图。
附图12.式(I)所示化合物的磷酸盐A晶型的XRPD谱图。
附图13.式(I)所示化合物的柠檬酸盐A晶型的XRPD谱图。
附图14.式(I)所示化合物的柠檬酸盐B晶型的XRPD谱图。
附图15.式(I)所示化合物的富马酸盐无定型的XRPD谱图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃或25-300℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
4、DVS为动态水分吸附
检测采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％-95％-0％-95％-50％RH，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
实施例1
(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基
-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1
((1S,6R)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1-1
((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1-2
Figure BDA0004047960510000131
Figure BDA0004047960510000141
将化合物6-氟-1-(4-(吗啉基甲基)苯基)-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物1a(300mg,0.66mmol,采用公知的方法“CN102695710B”中说明书第204页中间体S81公开的方法制备而得)和化合物2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.1]庚烷盐酸盐1b(98mg,0.72mmol)分别加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，搅拌下依次加入N,N-二异丙基乙胺(255mg,1.97mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(324mg,0.85mmol，HATU)，室温搅拌过夜。加入50mL水，二氯甲烷和甲醇混合溶剂(v:v＝8:1)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，制得标题化合物1(120mg),产率：33.9％。
MS m/z(ESI):539.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.46-7.52(m,3H),6.65-6.70(m,1H),5.03-5.13(m,2H),3.54-3.89(m,6H),3.61(brs,4H),3.27-3.39(m,2H),2.40(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。
将1(120mg，0.22mmol)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK IG手性制备柱，150*4.6mm,5um；流动相：Hexane/EtOH＝80/20(V/V)，流速：1mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(25mg、30mg)。
单一构型化合物(较短保留时间)：
MS m/z(ESI):538.9[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间25.63分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IG150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/二乙胺＝80/20(v/v))。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.46-7.52(m,3H),6.65-6.70(m,1H),5.03-5.13(m,2H),3.54-3.89(m,6H),3.61(brs,4H),3.27-3.39(m,2H),2.40(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：
MS m/z(ESI):539.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间31.92分钟，手性纯度：99.1％(色谱柱：CHIRALPAK IG150*4.6mm,5um；流动相：正己烷/乙醇/二乙胺＝80/20(v/v))。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.46-7.52(m,3H),6.65-6.70(m,1H),5.03-5.13(m,2H),3.54-3.89(m,6H),3.61(brs,4H),3.27-3.39(m,2H),2.40(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。
测试例
生物学评价
测试例1、本公开化合物对PI3Kδ酶的抑制活性和选择性测试
一、实验目的：
本实验的目的是为了测试化合物对PI3Kδ酶学活性的抑制作用和选择性，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
二、实验原理：
本实验使用ADP-GloTMKinase Assay Kit，在酶的作用下，底物被磷酸化同时产生ADP，加入ADP-Glo Reagent除去反应体系中未反应的ATP，激酶检测试剂(Kinasedetection reagent)检测反应产生的ADP。在化合物存在的条件下，通过测量信号值算出化合物的抑制率。
三、实验材料
1、仪器
仪器名称 供货公司 型号
离心机 Eppendorf 5430
酶标仪 Perkin Elmer Envision，SN.1050214
Echo 550 Labcyte Echo 550
2、试剂和耗材
试剂名称 供货公司 货号
PIK3CD/PIK3R1 Carna 11-103
PI103 selleckchem S1038
DMSO Sigma D8418-1L
384-well white plate PerkinElmer 6007290
四、实验方法
受试化合物测试浓度为10000nM起始，3倍稀释，11个浓度，复孔测试。在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的11个不同浓度的溶液。用Echo转移50nl到384孔板的化合物孔；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的DMSO。用1×激酶缓冲液(Kinase buffer)配制2倍终浓度的激酶溶液。在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μL的1×激酶缓冲液(Kinase buffer)。1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×激酶缓冲液(Kinase buffer)配制2倍终浓度的ATP和底物P1P2的混合溶液。加入2.5μL的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温反应120分钟。加入5μLADP-Glo Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育40分钟。加入10μL激酶检测试剂(Kinase Detection Reagent)，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。用Envision酶标仪读取发光值RLU。
化合物B结构为:
Figure BDA0004047960510000161
化合物B是采用专利申请“CN102695710B中说明书第339页的实施例339”公开的方法制备而得的。
五、数据分析
用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表1。
表1.本公开化合物对PI3Kδ酶的抑制和选择性活性数据(单位nM)
Figure BDA0004047960510000162
结论:本公开化合物对PI3Kδ酶具有较强的抑制活性和选择性。
测试例2、本公开化合物对TMD-8细胞的增殖抑制测试
一、实验目的：
本实验的目的是为了测试化合物对TMD-8细胞增殖活性的抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
二、实验原理:
ATP是活细胞新陈代谢的一个指标。
Figure BDA0004047960510000163
Luminescent Cell ViabilityAssay是通过对ATP进行定量测定来检测活细胞数目的一种均质检测方法。
三、实验仪器、材料与试剂
实验仪器：
⑴酶标仪(BMG，PHERAstar)
实验材料：
⑴96孔板(Corning，3903)
⑵96孔U底板(Corning，3795)
(3)TMD-8(美国恒瑞)
实验试剂：
⑴Fetal Bovine Serum(Gibco,10099-141)
⑵RPMI 1640Medium(Hyclone,SH30809.01B)
⑶
Figure BDA0004047960510000171
Luminescent Cell Viability Assay(Promege,G7573)
⑷PBS(Hyclone,SH30256.01)
⑸0.25％ Trypsin-EDTA(1x),phenol red(Invitrogen,25200-072)
四、实验方法：
在96孔细胞培养板中加入180μL的TMD-8细胞悬液，数量为2000个细胞/孔，培养基为10％FBS的RPMI1640，96孔板外围只加入200ul 10％FBS的RPMI1640。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。第二天，向培养板中加入20μL配制的不同浓度的化合物(首浓度为20uM,3倍稀释，共9个dose)。将培养板在培养箱孵育6d(37℃，5％CO2)。6d后，向每孔加入100μl混合后的Cell Titer-Glo(10mL Buffer加入对应的装有底物的棕色瓶中)，振荡混匀，室温放置10min，在PHERAstar中读取化学发光信号值，数据使用GraphPad软件处理。
五、实验数据
本公开化合物对TMD-8细胞增殖的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2.本公开化合物对TMD-8细胞增殖抑制的IC50
实施例编号 IC50/nM Max Inhibition(％)
1 414 100.96
结论：本公开化合物对TMD-8细胞增殖细胞增殖有较好的抑制活性。
实施例2.式(I)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物6.5mg加丙酮0.1mL溶清，加入醋酸异丙酯0.4mL，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图1所示，其特征峰位置如表3所示，将其定义为A晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值187.92℃，TGA谱图显示，30-160℃失重0.65％，160-270℃失重0.65％。
该晶型样品在25℃的条件下，在0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.40％，引湿增重小于2％，但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.26％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.32％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.54％。
在0％-95％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程基本重合；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS后晶型不变。
表3.A晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000181
实施例3.式(I)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物152.3mg，加入二氧六环1.5mL溶清，加入正庚烷8mL，搅拌析出，抽滤，干燥，该产物为A晶型。
实施例4.式(I)所示化合物B晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.9mg加硝基甲烷0.05mL，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表4所示，将其定义为B晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值188.86℃，TGA谱图显示，30-130℃失重0.025％。
游离态B晶型样品在25℃的条件下，在0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.52％，引湿增重小于2％，但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.35％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.43％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为0.66％。
在0％-95％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程基本重合；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS前后晶型不变。
表4.B晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000191
实施例5.式(I)所示化合物B晶型的制备
将式(I)所示化合物溶于溶剂中，采用缓慢挥发析晶的方式，得到固体，真空干燥，并采用X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如下表5所示。
表5.挥发析晶制备B晶型
Figure BDA0004047960510000201
实施例6.式(I)所示化合物B晶型的制备
将式(I)所示化合物混于溶剂中，采用搅拌析晶的方式，得到固体，真空干燥，并采用X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如下表6所示。
表6.搅拌析晶制备B晶型
Figure BDA0004047960510000202
Figure BDA0004047960510000211
实施例7.式(I)所示化合物B晶型的制备
将式(I)所示化合物溶于良溶剂中，向溶清液中加入不良溶剂，析出固体，真空干燥，并采用X-射线粉末衍射检测确定结晶形式，如下表7所示。
表7.溶析析晶制备B晶型
Figure BDA0004047960510000212
Figure BDA0004047960510000221
实施例8.式(I)所示化合物C晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.8mg加乙酸乙酯0.55mL溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表8所示，将其定义为C晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为75.51℃、188.83℃，TGA谱图显示，30-190℃失重2.23％。
表8.C晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000222
实施例9.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.6mg加四氢呋喃0.15mL溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表9所示，将其定义为D晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为194.57℃，TGA谱图显示，30-200℃失重1.11％。
D晶型样品在25℃的条件下，在0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为0.92％，引湿增重小于2％，但不小于0.2％，该样品略有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为0.55％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为0.71％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为1.25％。
在0％-95％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程不重合；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS前后晶型不变。
表9.D晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000231
Figure BDA0004047960510000241
实施例10.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.2mg加四氢呋喃/乙醇(2:1)0.2mL溶清，挥发析晶，干燥，该产物为D晶型。
实施例11.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.7mg加环己烷1.0mL，打浆3天，离心真空干燥，该产物为D晶型。
实施例12.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.3mg加二甲基亚砜0.05mL搅拌析出，打浆3天，离心真空干燥，该产物为D晶型。
实施例13.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物9.9mg加异丙醚1.0mL，打浆3天，离心真空干燥，该产物为D晶型。
实施例14.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物5.7mg加四氢呋喃0.05mL溶清，加正庚烷0.4mL析出，打浆1天，离心真空干燥，该产物为D晶型。
实施例15.式(I)所示化合物D晶型的制备
称取式(I)所示化合物153.03mg加四氢呋喃1.0mL溶清，加甲基叔丁基醚7.0mL析出，5℃打浆1天，离心真空干燥，该产物为D晶型。
实施例16.式(I)所示化合物E晶型的制备
称取式(I)所示化合物10.0mg加二氯甲烷0.05mL溶清，挥发析晶，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表10所示，将其定义为E晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为84.45℃、188.45℃，TGA谱图显示，30-110℃失重6.49％。
表10.E晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000242
Figure BDA0004047960510000251
实施例17.式(I)所示化合物F晶型的制备
称取式(I)所示化合物6.8mg加四氢呋喃0.075mL溶清，加甲基叔丁基醚0.4mL析出，打浆1天，干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图6所示，其特征峰位置如表11所示，将其定义为F晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为117.48℃、194.76℃，TGA谱图显示，30-145℃失重6.22％。
表11.F晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000252
Figure BDA0004047960510000261
实施例18.式(I)所示化合物G晶型的制备
称取式(I)所示化合物6.0mg加二氧六环0.125mL溶清，加甲基叔丁基醚0.4mL析出，打浆1天，干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图7所示，其特征峰位置如表12所示，将其定义为G晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为116.44℃、187.71℃，TGA谱图显示，30-140℃失重10.28％。
表12.G晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000262
实施例19.式(I)所示化合物H晶型的制备
称取式(I)所示化合物6.3mg加二氧六环0.125mL溶清，加水0.4mL析出，打浆1天，干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图8所示，其特征峰位置如表13所示，将其定义为H晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为118.32℃、193.73℃，TGA谱图显示，30-155℃失重11.14％。
表13.H晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000271
实施例20.式(I)所示化合物I晶型的制备
称取式(I)所示化合物9.6mg加四氢呋喃0.1mL溶清，加环己烷0.6mL析出，打浆1天，干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图9所示，其特征峰位置如表14所示，将其定义为I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为106.16℃、123.81℃、190.40℃，TGA谱图显示，30-150℃失重11.72％。
表14.I晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000281
实施例21.式(I)所示化合物酒石酸盐A晶型的制备
称取式(I)所示化合物150.7mg加入乙酸乙酯2mL，加入2mol/L的酒石酸水溶液153.8μL，5℃-50℃循环升降温，离心真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图10所示，其特征峰位置如表15所示，将其定义为A晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为99.98℃、134.16℃、194.16℃，TGA谱图显示，30-100℃失重4.42％，100-250℃失重17.39％，经核磁检测，式(I)所示化合物与酒石酸的比值为1:0.95。
酒石酸盐A晶型样品在25℃的条件下，在0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为6.81％，引湿增重小于15％，但不小于2％，该样品有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为4.95％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为5.70％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为8.56％。
在0％-95％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程基本重合；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS前后晶型不变。
表15.酒石酸盐A晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000291
实施例22.式(I)所示化合物酒石酸盐B晶型的制备
称取式(I)所示化合物15.0mg加入丙酮0.167mL溶清，加入2mol/L的酒石酸水溶液15.31μL，5℃-50℃循环升降温，离心真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图11所示，其特征峰位置如表16所示，将其定义为B晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为103.16℃、127.49℃、200.82℃，TGA谱图显示，30-120℃失重4.95％，120-250℃失重18.91％，经核磁检测，式(I)所示化合物与酒石酸的比值为1:0.95。
表16.酒石酸盐B晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000301
实施例23.式(I)所示化合物磷酸盐A晶型的制备
称取式(I)所示化合物15.3mg加入乙酸乙酯0.2mL，加入2mol/L的磷酸水溶液15.31μL，5℃-50℃循环升降温，离心真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图12所示，其特征峰位置如表17所示，将其定义为A晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为51.83℃、152.16℃，TGA谱图显示，30-140℃失重2.03％，经离子色谱检测，式(I)所示化合物与磷酸的比值为1:1.10。
表17.磷酸盐A晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000302
Figure BDA0004047960510000311
实施例24.式(I)所示化合物柠檬酸盐A晶型的制备
称取式(I)所示化合物200.3mg加入乙酸乙酯3mL，加入2mol/L的柠檬酸水溶液196.3μL，5℃-50℃循环升降温，离心真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图13所示，其特征峰位置如表18所示，将其定义为A晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为172.91℃、182.75℃，TGA谱图显示，30-130℃失重0.35％，130-250℃失重26.86％，经核磁检测，式(I)所示化合物与柠檬酸的比值为1:1.02。
柠檬酸盐A晶型样品在25℃的条件下，在0％RH-80.0％RH之间，随着湿度的增加吸水量也在增加，重量变化为6.53％，引湿增重小于15％，但不小于2％，该样品有引湿性。在正常储存条件(即25℃湿度60％)，吸水约为5.23％；在加速试验条件(即湿度70％)，吸水约为5.70％；在极端条件(即湿度90％)，吸水约为8.77％。
在0％-95％的湿度变化过程中，该样品的解吸附过程与吸附过程不重合；DVS前后X-射线粉末衍射对比图显示DVS后晶型不变。
表18.柠檬酸盐A晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000312
Figure BDA0004047960510000321
实施例25.式(I)所示化合物柠檬酸盐B晶型的制备
称取柠檬酸盐A晶型放置于92.5％RH条件下7天，经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图14所示，其特征峰位置如表19所示，将其定义为B晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值为51.49℃、172.59℃、182.43℃，TGA谱图显示，30-95℃失重2.38％，140-240℃失重24.94％。
表19.柠檬酸盐B晶型的峰位置
Figure BDA0004047960510000322
Figure BDA0004047960510000331
实施例26.式(I)所示化合物富马酸盐的制备
称取式(I)所示化合物15.0mg，富马酸3.6mg，加入丙酮0.17ml，5℃-50℃循环升降温，加入0.1ml乙醇，析出固体，离心真空干燥，测定XRPD，如图15所示，为无定型。
测试例3.本公开提供的各种晶型的影响因素稳定性研究
将游离态A、B、D晶型、柠檬酸盐A晶型和酒石酸盐A晶型的样品敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表20.游离态A晶型影响因素稳定性
Figure BDA0004047960510000332
Figure BDA0004047960510000341
表21.游离态B晶型影响因素稳定性
Figure BDA0004047960510000342
表22.游离态D晶型影响因素稳定性
Figure BDA0004047960510000343
Figure BDA0004047960510000351
游离态A、B、D晶型影响因素实验30天，物理稳定性良好。游离态A、B、D晶型除高温、光照条件有关物质略有降解，其余条件稳定。
表23.柠檬酸盐A晶型影响因素稳定性
Figure BDA0004047960510000352
表24.酒石酸盐A晶型影响因素稳定性
Figure BDA0004047960510000353
Figure BDA0004047960510000361
柠檬酸盐A晶型高湿条件(75％ RH、92.5％ RH)下转晶，其他条件下晶型稳定；酒石酸盐A晶型物理稳定性良好。柠檬酸盐A晶型、酒石酸盐A晶型影响因素实验高温、光照条件有关物质略有降解，其他条件稳定。
测试例5.本公开提供的各种晶型的长期/加速稳定性
将游离态A、B、D晶型、柠檬酸盐A晶型和酒石酸盐A晶型样品，分别放置25℃，60％RH和40℃，75％RH条件考察其稳定性。
表25.游离态A晶型长期/加速稳定性
Figure BDA0004047960510000362
表26.游离态B晶型长期/加速稳定性
Figure BDA0004047960510000363
表27.游离态D晶型长期/加速稳定性
Figure BDA0004047960510000371
游离态A、B、D晶型长期加速实验放置6个月，物理和化学稳定性良好。
表28.柠檬酸盐A晶型长期/加速稳定性
Figure BDA0004047960510000372
表29.酒石酸盐A晶型长期/加速稳定性
Figure BDA0004047960510000373
柠檬酸盐A晶型和酒石酸盐A晶型长期加速实验6个月物理和化学稳定性良好。

Claims (21)

1.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.504、16.550、19.314、20.320、24.203处有特征峰，优选地，在7.504、10.044、11.278、13.364、13.668、16.550、19.314、20.320、21.431、24.203、25.185处有特征峰，最优选地，在7.504、10.044、10.917、11.278、13.364、13.668、13.932、15.071、15.721、16.550、17.275、18.319、19.314、20.320、21.431、22.066、23.725、24.203、25.185、25.971、26.586、28.412、29.522、33.668处有特征峰。
2.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.992、9.365、16.450、17.328、19.656、20.080处有特征峰，优选地，在6.992、9.365、11.471、15.995、16.450、17.328、19.295、19.656、20.080、21.673、25.199处有特征峰，最优选地，在6.992、9.365、10.854、11.471、12.616、15.995、16.450、17.328、17.889、18.419、19.295、19.656、20.080、21.053、21.673、22.093、23.392、24.627、25.199、26.055、28.573、29.142、30.596、32.792处有特征峰。
3.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.142、9.858、13.204、16.488、19.677、20.245处有特征峰，优选地，在7.142、9.858、13.204、15.951、16.488、19.203、19.677、20.245、21.161、21.634处有特征峰，最优选地，在7.142、9.858、11.499、13.204、15.035、15.951、16.488、19.203、19.677、20.245、21.161、21.634、24.191、25.044、33.663处有特征峰。
4.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.130、10.963、14.563、18.192、19.551、20.669处有特征峰，优选地，在9.130、10.963、12.282、14.563、17.717、18.192、19.551、20.669、22.756、24.139、28.774处有特征峰，更优选地，在9.130、10.282、10.963、12.282、14.563、15.436、16.330、17.717、18.192、19.028、19.551、20.669、21.952、22.756、23.339、23.796、24.139、24.893、26.756、27.845、28.774、31.103、34.638、38.949处有特征峰。
5.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.636、18.474、18.689、19.552、19.768、23.912处有特征峰，优选地，在6.636、7.338、14.104、18.474、18.689、19.552、19.768、21.851、23.912、24.857处有特征峰，更优选地，在6.636、7.338、11.792、12.531、13.461、14.104、14.799、15.300、17.823、18.474、18.689、19.552、19.768、21.851、22.332、23.197、23.912、24.857、25.821、27.037、30.825、35.572处有特征峰。
6.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.915、10.085、18.906、19.504、19.841、23.485处有特征峰，优选地，在7.631、7.915、10.085、12.804、14.908、16.359、18.512、18.906、19.504、19.841、23.485处有特征峰，最优选地，在7.631、7.915、10.085、10.875、12.206、12.804、14.167、14.908、15.661、16.359、16.739、18.512、18.906、19.504、19.841、20.688、22.177、23.485、24.666、25.397、26.257、28.133、30.680处有特征峰。
7.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.263、6.515、19.262、20.686、22.646处有特征峰，优选地，在6.263、6.515、9.545、14.647、15.321、16.497、19.262、20.686、22.646、24.248、24.769、28.742处有特征峰。
8.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.308、7.378、8.938、17.520、19.193、19.978、23.917处有特征峰，优选地，在6.308、7.378、8.938、10.224、17.520、18.494、19.193、19.978、20.814、20.882、22.191、23.917、25.024处有特征峰，最优选地，在6.308、7.378、8.938、10.224、12.873、14.483、14.765、15.427、16.033、16.504、17.520、17.936、18.494、19.193、19.978、20.814、20.882、21.703、22.191、23.917、25.024、26.103、27.053、28.776、30.648处有特征峰。
9.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.017、18.160、19.613、20.661、24.195处有特征峰，优选地，在9.017、12.254、14.503、17.727、18.160、19.613、20.661、24.195、24.962处有特征峰，最优选地，在9.017、10.263、10.882、12.254、14.222、14.503、15.531、16.401、17.727、18.160、19.613、20.661、21.913、22.746、23.751、24.195、24.962、26.737、28.756、31.135处有特征峰。
10.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的可药用盐，所述的可药用盐选自酒石酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或富马酸盐。
11.根据权利要求10所述的化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的可药用盐，其中化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮与酸分子的比值选自3:1-1:3，优选1:1、1:2或1:3。
12.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的酒石酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.744、14.983、16.055、18.178、25.536处有特征峰，优选地，在8.744、12.373、14.030、14.444、14.983、16.055、18.178、18.897、25.043、25.536、26.424处有特征峰，更优选地，在8.744、12.373、13.131、14.030、14.444、14.983、16.055、17.147、18.178、18.897、20.036、21.378、21.855、22.785、24.527、25.043、25.536、26.424、26.753、27.994、29.425处有特征峰。
13.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的酒石酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.812、12.329、13.122、18.230、18.905处有特征峰，优选地，在7.812、8.970、12.329、13.122、13.395、18.230、18.905、21.750、26.022处有特征峰，更优选地，在7.164、7.812、8.970、12.329、13.122、13.395、14.271、16.239、18.230、18.905、20.108、21.750、22.526、23.845、24.835、26.022、27.466处有特征峰。
14.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的磷酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.523、9.587、13.559、19.212、25.139处有特征峰，优选地，在7.523、9.587、13.559、14.725、16.320、17.763、19.212、19.906、22.177、22.976、25.139处有特征峰。
15.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的柠檬酸盐的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在13.785、15.277、18.843、20.209、24.252处有特征峰，优选地，在13.785、14.809、15.277、17.819、18.318、18.843、20.209、22.089、24.252、24.784、25.538处有特征峰，最优选地，在4.755、7.540、9.445、12.038、13.004、13.785、14.809、15.277、16.218、17.819、18.318、18.843、20.209、22.089、23.428、24.252、24.784、25.538、25.941、26.913、27.160、27.836、32.824处有特征峰。
16.化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的柠檬酸盐的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.510、14.853、17.300、20.890、23.676、25.522处有特征峰，优选地，在8.510、14.853、16.154、17.032、17.300、18.714、19.233、20.274、20.890、23.676、24.316、25.522处有特征峰，最优选地，在8.510、11.686、12.436、13.238、14.853、16.154、17.032、17.300、18.714、19.233、20.274、20.890、22.790、23.676、24.316、25.522、26.838、27.660、28.258、28.672、29.194、29.614、31.370处有特征峰。
17.根据权利要求1-9或12-16任一项所述的晶型，其特征在于所述2θ值误差范围为±0.2。
18.一种药物组合物，含有权利要求1-9或12-17任一项所述的化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的晶型或权利要求10-11任一项所述的可药用盐，和任选自药学上可接受的赋形剂。
19.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-9或12-17任一项所述的化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的晶型或权利要求10-11任一项所述的可药用盐与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
20.权利要求1-9或12-17任一项所述的化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的晶型或权利要求10-11任一项所述的可药用盐，或权利要求18所述的组合物在制备用于治疗或预防与PI3Kδ相关的疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-9或12-17任一项所述的化合物((1R,6S)-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-吗啉基甲基)苯基)-5,5-二氧负离子基-1,4-二氢硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮的晶型或权利要求10-11任一项所述的可药用盐，或权利要求18所述的组合物在制备用于治疗或预防自身免疫性疾病、癌症及相关疾病的药物中的用途。
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