CN111205290A - 一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 - Google Patents

一种jak激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 Download PDF

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CN111205290A CN201911145773.8A CN201911145773A CN111205290A CN 111205290 A CN111205290 A CN 111205290A CN 201911145773 A CN201911145773 A CN 201911145773A CN 111205290 A CN111205290 A CN 111205290A
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Abstract

本发明提供了一种JAK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体而言，本发明提供了化合物(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺的I晶型及其制备方法，该晶型具有良好的化学稳定性。

Description

一种JAK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5- 基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的I晶型及其制备方法。
背景技术
关节炎是全世界最常见的慢性疾病，全世界约有3.55亿关节炎患者，其中在中国就占了一亿以上。当前医药市场用于治疗风湿性关节炎的畅销药物多为注射型药物，而常用的口服药物甲氨蝶呤，虽然药效显著，但是具有较大的毒性。由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib， CP-690550)为酪氨酸激酶(JAK)抑制剂。临床试验结果表明，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤，可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。
WO2013091539公开了一系列新的JAK激酶抑制剂，其中包括化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3- 甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯 -2(1H)-甲酰胺。WO2014194741公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及 WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。
不同形态的化合物具有不同的理化性质，为此开发不同药物制剂需要考虑化合物的不同形态，例如开发化合物片剂或胶囊剂时，基于溶出度的考虑，更多选用化合物的盐的形式，而经皮吸收剂则多采用自由碱，自由碱与经皮制剂的亲脂性聚合物相容，易于渗透到皮肤，发挥相应药效。
另外，药用活性成分的晶型结构往往会影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)- 甲酰胺自由碱多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物是具有重要意义。
发明内容
本发明提供了化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X- 射线粉末衍射图谱，在9.11、12.43、13.54、15.54、19.62、25.85和26.99处有特征峰。
在可选实施方案中，本发明所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.11、10.66、12.43、13.54、15.54、19.62、21.04、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
在可选实施方案中，本发明所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、15.54、16.52、19.62、21.04、21.39、25.55、25.85和26.99 处有特征峰。
进一步地，在可选实施方案中，本发明所述晶型I，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、 15.54、16.52、19.34、19.62、21.04、21.39、22.88、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
优选地，所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明还提供一种制备化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I的方法，包括：
(a)将化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与溶剂(I)混合，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，优选二甲基亚砜；
(b)加入溶剂(II)，搅拌析晶，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇、水、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种，优选无水乙醇。
在可选实施方案中，所述C1-6烷基醇选自但不限于甲醇、乙醇、异丙醇。
在可选实施方案中，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇与水的混合液，两者的体积比为5:1～1:5，可以为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，优选2:1～1:2。
本法所述溶剂(I)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1～50倍，可以为1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50倍。
本法所述溶剂(I)所用体积(ml)与溶剂(II)所用体积比为5:1～1:5，可以为5:1、4:1、 3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，优选1:1～1:5。
本发明所述晶型制备方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述晶型I或由前述方法制备的晶型I，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述晶型I或由前述方法制备的晶型I与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本发明还提供了前述的晶型I或由前述方法制备的晶型I或由前述组合物在制备用于治疗或预防与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述的晶型I或由前述方法制备的晶型I或由前述组合物在制备用于治疗或预防风湿性及类风湿性关节炎的药物中的用途。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.30，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、 -0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、 -0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、 0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、 0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，优选为±0.20。
本披露中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
附图说明
图1：化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺I晶型的XRPD图谱。
图2：化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺I晶型的DSC谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本发明，本发明中的实施例或实验例仅用于说明本发明中的技术方案，并非限定本发明中的实质和范围。
本发明中所用试剂可通过商业途径获得。
本发明中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：MettlerToledo DSC 1STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-300℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
(1)仪器型号：Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1：化合物A(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺晶型I及其制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入无水乙醇10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.272g，收率为90.7％)。
该结晶样品的XRPD图谱见图1，其DSC图谱见图2，其特征峰位置如下表1所示：
表1
Figure RE-GDA0002339682530000031
Figure RE-GDA0002339682530000041
实施例2：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入无水甲醇10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.260g，收率为86.7％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例3：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入异丙醇10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.264g，收率为88.0％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例4：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入乙酸乙酯20ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.155g，收率为51.6％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例5：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入丙酮10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.031g)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例6：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入乙腈10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.266g，收率为88.7％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例7：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入二氯甲烷15ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.144g)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例8：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于4ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入纯化水10ml，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.260g，收率为86.7％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例9：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.5g)溶于6ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入12ml甲醇/水(V： V＝1:1)，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.466g，收率为93.2％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例10：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.5g)溶于6ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入12ml乙醇/水(V： V＝1:1)，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.461g，收率为92.2％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例11：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.5g)溶于6ml二甲基亚砜，加热搅拌，溶解后，加入12ml异丙醇/水(V：V＝1:1)，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.452g，收率为90.4％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例12：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于13ml N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，溶解后，加入13ml纯化水，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.252g，收率为84.0％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例13：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于13ml N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，溶解后，加入13ml无水乙醇，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.127g)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例14：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于13ml N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，溶解后，加入13ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.188g，收率为62.7％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例15：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于13ml N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，溶解后，加入13ml乙腈，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.230g，收率为76.7％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例16：化合物A晶型I的制备
将化合物A(0.3g)溶于13ml N,N-二甲基甲酰胺，加热搅拌，溶解后，加入13ml乙酸乙酯，搅拌析晶，抽滤，干燥得到产物(0.070g)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
实施例17：化合物A晶型I加速条件下稳定性研究
将化合物A的晶型I(HPLC：99.76％)置于40℃，RH75％条件下，进行6个月稳定性考察。
实验结果：化合物A的晶型I的加速条件下6个月的X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别和起始的X-射线粉末衍射、DSC图谱相符，表示化合物A的晶型I稳定；DSC均显示样品在262℃附近有特征吸收峰；并且各个单杂的绝对变化值不超过0.02％，总杂的绝对变化值不超过0.1％，且无超过0.1％的新杂质生成，表明化合物A的晶型I在加速条件下6个月(HPLC：99.80％)稳定。
实施例18：化合物A晶型I长期条件下稳定性研究
将化合物A的晶型I置于25℃，RH60％条件下，进行12个月稳定性考察。
实验结果：化合物A的晶型I的长期条件下12个月的X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别和起始的X-射线粉末衍射、DSC图谱相符，表示化合物A的晶型I稳定；DSC均显示样品在262℃附近有特征吸收；并且各个单杂的绝对变化值不超过0.02％，总杂的绝对变化值不超过0.1％，且无超过0.1％的新杂质生成，表明化合物A的晶型I在长期条件下12个月 (HPLC：99.73％)稳定。
实施例19：考察化合物A晶型I在研磨、压片、加热条件下的晶型情况
实验过程：
a、取化合物A晶型I样品1g，在氮气保护下，在研钵中研磨10min，通过X-射线粉末衍射和差示扫描量热仪扫描；
b、取化合物A晶型I样品1g，平铺，80℃加热3h，通过X-射线粉末衍射和差示扫描量热仪扫描；
c、取化合物A晶型I样品压制成片，通过X-射线粉末衍射和差示扫描量热仪扫描；
实验结果：将所得X-射线粉末衍射和差示扫描量热仪扫描图谱与处理前图谱比对，考察晶型I变化情况，结果表明，样品在研磨、加热和压片的条件下，晶型I稳定。
实施例20：批量制备化合物A晶型I并进行稳定性研究
将化合物A(822.0g)溶于7.2kg二甲基亚砜，加热搅拌溶解后，加入10.4kg无水乙醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得产物(706.9g，收率为88％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
将上述制备得到的化合物A的晶型I置于表2实验条件下进行稳定性考察，结果如下。
表2
Figure RE-GDA0002339682530000061
Figure RE-GDA0002339682530000071
实验结果显示化合物A的晶型I在上述条件下的X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别和起始的X-射线粉末衍射、DSC图谱相符，表示化合物A的晶型I具有良好的物理稳定性，在 25℃、RH90％±5％条件下最大未知单杂和总杂绝对值变化量较小，具有良好的化学稳定性。
实施例21：批量制备化合物A晶型I并进行稳定性研究
将化合物A(2.15kg)溶于18.92kg二甲基亚砜，加热搅拌溶解后，加入27.2kg无水乙醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得产物(1810.2g，收率为84.2％)，经X-粉末衍射检测为晶型I。
将上述制备得到的化合物A的晶型I置于表3实验条件下进行稳定性考察，结果如下。
表3
Figure RE-GDA0002339682530000072
实验结果显示化合物A的晶型I在上述条件下的X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱分别和起始的X-射线粉末衍射、DSC图谱相符，表示化合物A的晶型I具有良好的物理稳定性，在 60℃和25℃、RH90％±5％条件下纯度绝对值变化量较小，具有良好的化学稳定性。

Claims (10)

1.化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、12.43、13.54、15.54、19.62、25.85和26.99处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、10.66、12.43、13.54、15.54、19.62、21.04、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、15.54、16.52、19.62、21.04、21.39、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.如权利要求1-4任一项所述的晶型I，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.30，优选±0.20。
6.制备权利要求1-5任一项所述的晶型I的方法，包括：
(a)将化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与溶剂(I)混合，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种；
(b)加入溶剂(II)，搅拌析晶，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇、水、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二氯甲烷中的至少一种，所述C1-6烷基醇优选自甲醇、乙醇、异丙醇。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-5任一项所述的晶型I或由权利要求6方法制备的晶型I，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-5任一项所述的晶型I或权利要求6方法制备的晶型I与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
9.权利要求1-5任一项所述的晶型I或由权利要求6制备的晶型I或权利要求7或8所述组合物在制备用于治疗或预防与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-5任一项所述的晶型I或由权利要求6制备的晶型I或权利要求7或8所述组合物在制备用于治疗或预防风湿性及类风湿性关节炎的药物中的用途。
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