CN1993358A - 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗C－C趋化因子介导病症的药物中的用途，其中R1、Ra、R8、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明还描述和要求保护式(I)的新化合物和包含它们的药物组合物。

Description

作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
本发明涉及包含下述化合物的药物组合物，该化合物通过CCR2b受体(对MCP-1是一种已知配体)的拮抗作用而起作用，并因此可用于治疗由这些受体介导的炎性疾病。这些化合物包含环状芳香部分。本发明还涉及用于该组合物的新化合物，制备它们的方法，用于制备它们的中间体，和它们作为治疗剂的用途。
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和失调的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和失调包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和其它自身免疫病变如炎症性肠病、糖尿病、哮喘和过敏性疾病。趋化因子也在血管生成中起作用，并且趋化因子的调节可有益于癌症的治疗。趋化因子是分泌的小分子，其属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个家族是根据半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的有效化学引诱物(chemoattractants)如单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTE(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚科介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
美国专利5,712,270描述了一系列用于治疗神经性疾病有用的噻唑衍生物。
申请人已经发现了一类包含环部分的化合物，其具有C-C趋化因子受体有效的拮抗作用，尤其是CCR2b受体的有效拮抗作用。
本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物，在制备用于治疗C-C趋化因子介导病症的药物中的用途，
Figure A20058002653700101
其中
X1为氮或CH；
X2为硫或NH；
R1为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基环，其中两个取代基可连接到一起形成任选取代的稠合双环(fused bicyclic ring)，所述稠合双环可包含杂原子；
Ra为氢、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-4烷氧基、羟基、硫代C1-4烷基或环丙基；
R8为氢或任选取代的C1-4烷基，
R2为任选取代的C2-10直链或支化的亚烷基，其任选地插入有NRb基团，其中Rb为氢或C1-3甲基；或R2与R8一起与它们连接的氮原子可形成任选取代的环烷基或杂环，
R3和R4独立地选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C1-10炔基、或任选取代的杂环基团，
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，
或R3与R2或R8一起和它们连接的一个或多个氮原子形成任选取代的杂环，所述杂环任选包含另外的杂原子，或R3和R4与R2一起形成任选取代的桥环结构(bridged ring structure)。
式(I)的化合物可用于治疗其中趋化因子受体属于C-C受体亚科的疾病，更优选目标趋化因子受体为CCR2受体。
CCR2是单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的受体。MCP-1是介导白细胞趋化反应和激活的促炎蛋白(pro-inflammatory protein)的趋化因子家族的一员。MCP-1是C-C趋化因子，其为有效的T细胞和单核细胞化学引诱物。MCP-1已牵涉到大量的炎性疾病的病理生理学，包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和炎症性肠病。
MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通过此受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导的效果”时，这包括MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4介导效果的抑制或拮抗作用，同时MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通过CCR2受体起作用。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐，可用于治疗以下疾病：
(1)(呼吸道)-气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
(2)(骨和关节)与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病。
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹。
(4)(眼)睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。
(5)(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
(6)(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性的。
(7)(生殖泌尿系统)肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)。
(8)(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。
(9)(CNS)阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症。
(10)其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征。
(11)其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征。
(12)(心血管)动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症。
(13)(肿瘤)治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征。
申请人已经发现，在这种类型的化合物侧链中引入叔胺尤其有利。
此处所使用的“杂原子”是指非碳原子如氧、氮或硫原子。当单独使用或作为后缀使用时，术语“烷基”包括直链和支化结构。这些基团可包含多达10个，优选多达6个，更优选多达4个碳原子。类似地，术语“烯基”和“炔基”是指包含2～10，优选2～6个碳原子的不饱和直链或支化结构。环部分(cyclic moiety)如环烷基、环烯基和环炔基的性质类似，但是具有至少3个碳原子。它们可能被桥接。术语如“烷氧基”和“烷酰基”包括连接到合适的官能团上的上述烷基部分。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香族碳环基团如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香族或非芳香族环，或部分不饱和的环体系，例如包含4～20，合适地5～10个环原子，所述环原子中至少一个是杂原子如氧、硫或氮。环可为单环、双环或三环。它们也可包含桥基、尤其是烷基桥基(alkylbridge)。所述基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并噻吩基、哌啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、异噻唑基、吗啉基、二氧戊环(dioxolane)、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、环氧乙烯基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、或硫吗啉基。
“杂芳基”是指上述具有芳香性质的那些基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基如苄基。
说明书中所用的其它表述包括“烃基”，其是指包括碳和氢原子的任何结构。例如，这些烃基可为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
在具体实施方案中，X1为N。
X2合适地为S。
在本发明的一个实施方案中，R1为任选取代的芳基，尤其是任选取代的苯基或萘基。R1合适地为取代的苯基。
当R1为任选取代的环烷基时，它合适地为任选取代的C5-7环烷基，如环己基。
对于R1，合适的杂环基团包括杂芳基，尤其是吡啶基。
合适的烷基R1为支化的C3-10烷基如叔丁基。类似地，烷氧基R1合适地包含所述烷基，R1的具体例子是叔丁氧基。
对于烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂环基团R1，合适的任选的取代基包括1-4，合适地1-3个基团，该基团选自官能团(funtional group)、烃基，如烷基、烯基、炔基或芳烷基、或杂环基团。
此处所使用的术语“官能团”是指反应性取代基。它们可包括供电子或吸电子基团。这种基团的例子包括卤素、氧代、氰基、硝基、C(O)nR11、OR11、S(O)qR11、NR12R13、C(O)NR12R13、OC(O)NR12R13、-CH＝NOR11、-NR12C(O)nR11、-NR11CONR12R13、-N＝CR12R13、S(O)qNR12R13或-NR12S(O)qR11，其中R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R12和R13一起形成任选取代的环，该环任选地包含另外的杂原子如S(O)q’、氧和氮，n为1或2的整数，q为0或选自1、2或3的整数，q’为0、1或2。当官能团包括S(O)qNR12R13或-NR12S(O)qR11时，q通常为1、2或3的整数，合适地为1或2。
对于烃基或杂环基团R11、R12和R13，合适的任选取代基包括卤素(包括全卤烷基如三氟甲基)、巯基、羟基、烷氧基、氧代、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中芳基可被卤素、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一或二烷基氨基、烷基酰氨基、肟基(例如羟基亚氨基或烷氧基亚氨基)或S(O)qRy，其中q如上定义，Ry为烷基。
R1的具体取代基包括一个或多个基团，选自烷基(尤其是C1-4烷基如甲基)，C2-4烯基或炔基(如乙炔基)，苄基，饱和杂环基团(如四氢吡喃基)，或如上定义的官能团。可在R1上形成取代基的具体官能团包括包括卤素、氰基、C(O)nR11、OR11和S(O)qR11。R11的具体实例为氢、烷基或芳基，尤其是甲基或苯基。
n的具体实例为1。q的具体实例为0。
因此R1的取代基的实例为一个或多个卤素基团(如氯或氟)、羟基、甲氧基、氰基、甲基、甲硫基、乙酰基、乙炔基、苄基或苯磺酰基。
R1基团的实例包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或基团(a)-(u)
Figure A20058002653700161
合适地，R1被一个或两个卤素基团取代，该卤素基团优选选自氯或氟。
R1基团的具体实例为2-氯-3-氟苯基。
可选择地，R1上的两个取代基可连接在一起形成任选取代的稠合双环体系。优选地，稠合双环为式(i)
Figure A20058002653700172
其中A为任选取代的4-7元环，该环可包含一个或多个杂原子。上述R1上的任何取代基可位于R1基团的环A上。对于环A而言，尤其合适的任选取代基包括官能团、杂环基团或烃基如烷基或芳烷基。环A可为饱和或不饱和的。当不饱和时，它可为芳香性质的。合适地，环A形成稠合的五元或六元环。
优选地，环A包括至少一个杂原子。
双环基团R1的具体实例包括子式(v)-(f’)的基团
Figure A20058002653700173
Figure A20058002653700181
Figure A20058002653700182
Figure A20058002653700185
Figure A20058002653700186
Figure A20058002653700187
Figure A20058002653700188
其中r为1、2或3，R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢或上述R1取代基。尤其是，当R15、R16、R17、R18和R20不为氢时，它们选自烷基如甲基、甲氧基、苄基、哌啶基或苯磺酰基，或者当R16、R17、R18和R19在相同的碳原子上时，它们可形成氧代取代基(oxo substituent)。这种基团的具体实例在下文中说明。
Ra合适地为氢或小取代基如甲基、三氟甲基或氨基，Ra优选为氢。
当R8为任选取代的烷基时，合适的任选取代基包括如上定义的官能团。R8优选为未取代的。
合适地，R2为任选取代的C2-6直链或支化亚烷基，尤其是C2-3亚烷基。R2优选为未取代的。当它为取代的时，合适的取代基包括如上定义的官能团。
当R2为被NRb基团插入的亚烷基链时，该基团不会在链的末端位置。Rb优选为氢。
尤其是，R2和R8可与它们连接的氮原子一起形成杂环，尤其是饱和杂环如哌啶。
当R3或R4包括任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基或任选取代的杂环基团时，合适的任选取代基包括官能团，如氰基、氧代、羧基、环烷基、芳基或杂环基团。其中任何环烷基、芳基或杂环取代基本身可任选地被一个或多个官能团，任选取代的烃基(如任选取代的烷基)，或杂环基团取代。
在具体实施方案中，R3或R4为任选取代的C1-10烷基。
合适地，R3和/或R4为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基，尤其是甲基或乙基。
当作为C1-10烷基的R3或R4具有为官能团的取代基时，具体实例包括氰基、C(O)nR11如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上所定义。尤其是，R11在这种情况下选自杂环如吗啉代，或芳基如苯基。
尤其是，当R3或R4为烷基时，它们任选地被杂环基团取代，该杂环基团本身可任选地被取代。杂环基团的具体实例包括呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、烷基(oxanyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊环基、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(benzo-1，3-dioxolyl)、2，3-二氢吲哚或硫杂环丙烷基。
此外，R3或R4可包括任选地被芳基(如苯基)或环烷基(如环丙基)取代的烷基，芳基或环烷基两者中任一个本身可任选地被取代。
当R3和R4上的这些芳基、环烷基或杂环取代基本身被取代时，那些取代基合适地选自任选地带有所述官能团作为取代基的C1-3烷基，或如上所定义的官能团。这种情况下的具体官能团包括卤素如氟、氰基、氧代(当环为至少部分不饱和时)、C(O)nR11，例如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定义。
优选地，当R3或R4为烷基时，它如上所述被取代。
在可选择的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，该杂环任选地包含另外的杂原子。尤其是，这些环为饱和环。这些环的实例是式(I)的化合物，其中式R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基团。
Figure A20058002653700192
Figure A20058002653700193
Figure A20058002653700195
其中R20为氢或取代基。
尤其是，式R4R3N-的基团为(xxi)或(xxiv)基团。
合适的取代基R20包括烷基，尤其是C1-4烷基如甲基、芳烷基如苄基、任选取代的杂环基团，尤其是饱和的杂环基团如吡咯烷基或哌啶基，其本身可为任选取代的，以及官能团如氰基、-NR12R13、C(O)nR11、OR11或S(O)qR11，其中n、q、R11、R12和R13如上所定义。具体官能团C(O)nR11包括羧基或甲基羧酸酯。具体官能团OR11为羟基或甲氧基。具体官能团S(O)qR11为硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，以及苯磺酰基。
当R20为杂环基团时，它可任选地被官能团取代，尤其是以上对于R20。列出的官能团。
在另一实施方案中，R3与R2或R8一起与它们连接的氮原子形成任选取代的杂环，该杂环任选地包含另外的杂原子。当R3与R2一起与它们连接的氮原子一起形成环时，可在R2链中任何合适的碳原子处进行连接，但是合适地在与基团Y直接邻接的R2碳处连接。因此，子式(x)基团
Figure A20058002653700201
的合适实例包括子式(bb)或(cc)的基团，
Figure A20058002653700203
Figure A20058002653700204
Figure A20058002653700205
其中R4如上所定义，R25、R26、R27和R28独立地选自氢或C1-3烷基如甲基。优选地，R25、R26、R27和R28全部为氢，或者全部为甲基，最优选地，它们全部为氢。
尤其优选的(x)基团为上述式(bb)的基团。
因此，作为具体的实施方案，本发明提供如上所述式IB化合物的用途，
Figure A20058002653700211
其中R1、R4和R8为如上所定义的。
子式(bb)至(ff)基团中的R4基团的具体实例包括表1所列的那些基团。
表1
Figure A20058002653700221
Figure A20058002653700241
基团R4的具体实例为以上子式1f、1k、11、1p、1q、1t、1x、1y、1z、2e、2j、2l、2p、3m、3x和4k的基团。
在尤其优选的实施方案中，R4包括被杂环基团取代的烷基，该杂环基团本身如上所述任选地被取代。
在另一优选实施方案中，R4为被取代的芳基(如取代的苯基)取代的烷基，其中所述取代基如上所述。
在又一优选实施方案中，R4为S(O)qR11基团，其中q和R11如上所定义。
当R3与R8一起与它们连接的氮原子形成任选取代的杂环(该杂环包含另外的杂原子)时，子式(y)基团 的合适实例包括子式(g’)的基团
Figure A20058002653700262
这种基团的具体实例为
当R3和R4与R2一起形成任选取代的桥接环结构时，具体结构为式(h’)
合适的任选取代基为以上对烷基R3或R4描述的那些取代基。
许多式(I)的化合物是新的，并且这些化合物构成本发明的另一方面。具体地，本发明还提供式(IA)的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物
其中X1、X2、R2、R8、Ra和R1为如对式(I)所定义的，其中R3’和R4’分别与对式(I)所定义的R3和R4相同，条件是如果R1为任选取代的苯基，并且Ra和R8为氢，R3’和R4’不同时为未取代的烷基，或不与它们连接的氮原子一起形成取代的哌嗪环，并且另外的条件是，如果R1为任选取代的苯基，Ra为氢、C1-3烷基或卤素；R8为氢或C1-4烷基，并且R3’和R2与它们连接的氮原子一起形成哌啶环，或者R3’与R8一起与它们连接的氮原子一起形成哌嗪环，则R4’不为未取代的C1-6烷基，并且另外的条件是，如果R1为任选取代的苯基，Ra为氢、C1-3烷基或卤素；R2和R8与它们连接的氮原子一起形成哌啶环，则R3’和R4’不都为未取代的C1-6烷基。
对基团X1、X2、R1、R2、Ra、R8、R2而言，优选的基团如上所定义。对R3’和R4’而言，优选的基团分别如以上对R3和R4所定义。
尤其是，当任何R4’基团为烷基时，它带有如上所示的取代基。
式(I)或(IA)化合物的合适药学可接受的盐包括碱性盐，如碱金属盐例如钠盐、碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺，或氨基酸例如赖氨酸。在另一方面，当化合物为足够碱性时，合适的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、以及与磷酸和硫酸形成的盐。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以有一个以上的阳离子或阴离子。优选的药学可接受的盐为钠盐。
式(I)和(IA)的具体化合物如下表2和3所列。
表2
Figure A20058002653700272
Figure A20058002653700281
表3
用于合成实例和它们制备中的某些中间体的化学路线标记为A-F并在后文中解释。
式(I)和(IA)的化合物可以由对化学人员显而易见的各种路线合适地制备，并且制备式(IA)的化合物的路线构成本发明的另一方面。尤其是，式(I)的化合物可如下获得：使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
其中X1、X2、R1和Ra为如对式(I)所定义的，
其中R2、R3和R8为如对式(I)所定义的，R4a为如对式(I)所定义的基团R4，或其前体；然后，如果需要或必要，使任何前体基团R4a转化为基团R4。
反应适合在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺和HATU存在下、在室温下进行。
前体基团R4a的实例包括胺保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)基团，其可使用常规脱保护方法除去。然后，氢基团可通过烷基化反应或还原性胺化反应被可供选择的R4基团取代。
例如，对于式(I)化合物(其中R3和R2与它们连接的氮一起形成杂环，例如从而上述式(x)的基团为式(bb)-(ff)的基团)的制备，它们可通过使式(VI)的化合物与式(X)的化合物反应来制备，
Figure A20058002653700311
其中X1、X2、R1、Ra和R8如对式(I)所定义，R3a和R2a与它们连接的氮原子一起形成环，
                           R4-R51
                           (VII)
其中R4如对式(I)所定义，R51为离去基团，如卤素，尤其是溴。反应适合在有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾存在下进行。合适地使用例如0-50℃的适度温度，方便地为室温。
可选择地，当R4为任选取代的烷基时，式(VI)的化合物可在弱还原剂(mild reducing agent)存在下与式(VIII)的化合物反应，
                           R4x-C(O)H
                            (VIII)
其中基团R4x-CH2-相当于所需的R4基团。该反应合适地在有机溶剂如四氢呋喃中，在例如0-50℃，并通常为室温的适度温度下进行。合适的还原剂为三乙酰氧基氢硼化钠。
在这种情况下，所用式(VI)的化合物合适地为盐如酸加成盐的形式，例如三氟乙酸盐。
式(VI)的化合物通过使式(IX)的化合物脱保护来合适地制备，
其中X1、X2、R1、Ra和R8如对式(I)所定义，R2a和R3a如对式(VI)所定义，R52为胺保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)。合适的脱保护条件对本领域技术人员是显而易见的，但是可包括用酸如盐酸进行处理。
上述式(IV)的化合物通过水解式(X)化合物合适地制备，
Figure A20058002653700321
其中X1、X2、R1和Ra如对式(I)所定义，R30为烃基如C1-6烷基。
水解合适地在有机溶剂如甲烷-水中，在如25-45℃的温度下进行，并使用氢氧化锂，以进行水解。
式(X)的化合物合适地如下制备：使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物反应
Figure A20058002653700322
其中X1和X2如对式(I)所定义，R30如对式(X)所定义，
Figure A20058002653700323
其中R1如对式(I)所定义，R32为离去基团如卤素。
反应合适地在溶剂如乙腈、二甲亚砜(DMSO)或水中，在碱如二异丙基乙胺存在下进行。合适地使用例如0-50℃的适度温度，方便地为室温。
式(I)的化合物也可通过使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物反应来制备，
Figure A20058002653700324
其中X1、X2、Ra、R2、R3和R8如对式(I)所定义，R4a如对式(V)所定义，
Figure A20058002653700325
其中R1如对式(I)所定义，R55为离去基团如卤素，尤其是氯，然后如果需要或必要，使任何前体基团R4a转化为基团R4，例如使用上述方法。
反应合适地在溶剂如乙腈、二甲亚砜(DMSO)或水中，在碱如二异丙基乙胺存在下进行。合适地使用例如0-50℃的适度温度，方便地为室温。
式(XIII)的化合物可通过对式(XV)的化合物脱保护来制备，
其中X1、X2、R2、R3、R8和Ra如对式(I)所定义，R4a如对式(V)所定义，R56为氮保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)。除脱保护基团合适的条件对化学人员是显而易见的，但是可包括酸化，在高温例如50-90℃，尤其是约70℃，例如使用有机酸如三氟乙酸进行的酸化。
式(XV)的化合物可通过与以上对式(I)化合物的制备描述的那些方法类似的方法来制备。例如，式(XVI)的化合物(其中Ra和R56如上所定义)
可与上述式(V)的化合物反应，使用与对化合物(IV)和(V)之间的反应描述的那些条件类似的条件。
可选择地，式(XIII)的化合物，尤其是其中X1为CH并且X2为S，可通过还原式(XVII)的化合物来制备，
Figure A20058002653700333
其中X1、X2、Ra、R2、R3和R8如对式(I)所定义，R4a如对式(V)所定义。还原合适地在催化剂如铁和氯化铵的存在下，在有机溶剂中如乙醇/水中进行。合适地使用高温例如50-100℃，方便地为溶剂的回流温度。
式(XVII)的化合物合适地通过使式(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物反应来制备，
Figure A20058002653700341
其中X1、X2和Ra如对式(I)所定义，
Figure A20058002653700342
其中R2、R3和R8如对式(I)所定义，R4a如对式(V)所定义。该反应合适地在有机溶剂如二氯甲烷中，在碱如二异丙基乙胺存在下，在适度温度如室温下进行。
式(V)、(VII)、(VⅢ)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XVIII)和(XIX)的化合物或者是已知的化合物，或者它们可由已知的化合物、通过对熟练的化学人员显而易见的常规方法来制备。
也可预想这些方法的变化形式。
如上所定义的新中间体化合物构成本发明的另一方面。
本发明还提供如上所定义的式(I)或(IA)的化合物，其用于治疗C-C-介导疾病如炎症。当以这种方式使用时，化合物合适地被配制成还包含药学可接受载体的药物组合物，并且这些药物组合物构成本发明的另一方面。
而且，本发明提供如上所定义的式(I)的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗C-C趋化因子介导疾病，尤其是用于治疗CCR2B介导的炎症。
一些式(I)和(IA)的化合物可具有手性中心。应该理解，本发明包括所有这种光学异构体和非对映异构体以及任何这些形式的式(IA)化合物，和包含式(IA)化合物的药物组合物的用途。
本发明还涉及式(IA)化合物的所有互变异构形式和包含这些化合物的药物组合物。
也应该理解，某些式(IA)的化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有这些溶剂化形式和包含这些形式的药物组合物。
本发明的组合物可为下述合适的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉末或液态气溶胶)、吹入给药(例如微细分散的粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌间给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，目的用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
片剂配制用的合适药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是包衣或未包衣的，以改变它们的崩解和随后活性成分在肠胃道内的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包括含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过使活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如以上列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如有上述的那些。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶、黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂一起配制，甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，该混悬剂可根据已知操作来配制，使用一种或多种上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射的制品也可为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可通过使活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固态，但是在直肠温度下是液态，因此在直肠中融化，释放出药物。合适的赋形剂包括可可酯和聚乙二醇。
局部制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水性或油性溶液或混悬剂，通常可使用本领域公知的常规操作，使活性成分与常规局部可接受的载体或稀释剂一起配制来获得。
用于吹入给药的组合物可为微细分散的粉末形式，该粉末包含平均直径为例如30μ或更小的颗粒，该粉末自身或者仅包括活性成分，或者包括用一种或多种生理可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后用于吹入的粉末方便地保留在包含例如1-50mg活性成分的胶囊中，供涡轮推动的吸入装置(turbo-inhaler device)使用，如对吸入已知试剂色甘酸二钠那样。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压气溶胶形式，其设置成将活性成分分配成包含微细分散固体的气溶胶或液滴。可使用常规的气溶胶推进剂如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置通常设置成分配计量量的活性成分。
对于制剂的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第五卷中第25.2章。
与一种或多种赋形剂结合以制备单个剂型的活性成分的量必须根据治疗的主体和具体给药途径而改变。例如，目的用于人的口服给药的制剂通常包含例如0.5mg-2g的活性试剂，以及混合有合适、方便量的赋形剂，赋形剂的量可为整个组合物的约5～约98重量％。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。对于给药途径和剂量制度的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中第25.3章。
根据公知的医药原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小，将自然地根据病症性质和严重性、动物或病人的年龄和性别、以及给药途径而变化。
为了治疗或预防目的而使用式I化合物的过程中，通常给药该化合物，从而得到例如0.5mg-75mg/kg体重的日剂量，如果需要以分份剂量(divideddose)给药。当使用肠胃外途径时，通常给药较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，吸入给药，将使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而口服给药是优选的。
另一方面，本发明提供治疗炎性疾病的方法，即给药上述式(I)化合物或上述药物组合物。
下述实施例进一步说明本发明，而并非对其进行限制，除非另外说明外，使用以下一般操作。
在4分子筛上干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。无水四氢呋喃(THF)由Aldrich SURESEALTM瓶获得。除非另外说明，使用其它市售的试剂和溶剂，而没有进一步纯化。用无水MgSO4干燥有机溶剂提取物。在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400仪器上记录1H、13C和19F NMR，并且视情况而定，使用Me2SO-d6与Me4Si或CCl3F作为适当的内标，除非另外说明。化学位移表示为d(ppm)，峰的多重性表明如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；dt，双三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。在VG 12-12四极、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改进的AEI/Kratos MS9分光计上记录质谱。对于TLC分析，使用Merck预涂TLC板(硅胶60 F254，d＝0.25mm)。在二氧化硅(Merck Kieselgel：Art.9385)上进行快速色谱。在Kofler block上或用Büchi熔点装置进行熔点测定，并且未校正。所有的温度均表示为摄氏度(℃)。
实施例1
表2中化合物1的制备
路线A
Figure A20058002653700381
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
向2-氨基-4-噻唑羧酸氢溴化物(2.24g)的乙腈(15ml)溶液中加入3-氯-4-氟苯甲酰氯(1.92g)和二异丙基乙胺(3.6ml)。在室温下搅拌所得的溶液24小时，然后倒入水(30ml)中。用浓HCl将混合物酸化至pH为1，过滤所得固体2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸，用水洗涤并在真空、50℃下干燥(2.28g)。
LCMS M/z(+)301(M+H+)
Figure A20058002653700382
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在室温下向2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸(0.3g)和二异丙基乙胺(0.16ml)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入HATU(0.38g)。15分钟后，加入1-苄基-4-氨基哌啶(0.2g)，在室温下搅拌混合物过夜。在乙酸乙酯(10ml)和含水碳酸钾(5ml)之间分配反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。使用反相HPLC，用5-95％的乙腈/水中的混合物洗脱，来纯化残余物，产生N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(42mg)。
LCMS M/z(+)473(M+H+)
1H-NMR(CDCl3)：2.05(4H，m)，3.1(2H，m)，3.35(2H，d)，4.05(1H，m)，4.27(2H，d)，7.46(3H，m)，7.63(1H，t)，7.67(2H，m)，7.76(1H，d)，7.93(1H，s)，8.14(1H，m)，8.37(1H，q)
在此步骤中可使用其它双胺(bis-amines)代替1-苄基-4-氨基哌啶，制备具有不同碱性侧链的化合物。
实施例2
表2中化合物21的制备
路线B
Figure A20058002653700391
2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在室温下向2-氨基-4-噻唑羧酸氢溴化物(2.24g)和二异丙基乙胺(4.0ml)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入HATU(3.8g)。5分钟后，加入1-苄基-4-氨基哌啶(1.9g)，在室温下搅拌混合物18小时。在乙酸乙酯(30ml)和含水碳酸钾(15ml)之间分配反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发为固化的2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的褐色残余物(2.46g)。
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向3-氟苯甲酰氯(0.08g)和2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(0.15g)在乙腈(4ml)中的搅拌混合物中加入二异丙基乙胺(0.16ml)。在室温下继续搅拌18小时，然后在乙酸乙酯(10ml)和含水碳酸钾(5ml)之间分配混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。使用反相HPLC，用梯度为5-95％的乙腈水溶液洗脱，来纯化残余物，产生N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺白色固体(104mg)。
LCMS M/z(+)439(M+H+)
在此步骤中可使用其它酰基氯代替3-氟苯甲酰氯，制备具有不同侧链的化合物。
实施例3
表2中化合物1的可替代制备方法
路线C
2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在室温下向2-叔丁氧基羰基-氨基-4-噻唑羧酸(0.6g)和二异丙基乙胺(0.4ml)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中加入HATU(0.95g)。15分钟后，加入1-苄基-4-氨基哌啶(0.48g)，在室温下搅拌整个混合物过夜。在水(20ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发。将残余物再溶于甲醇中并施加到预润湿的SCX柱上，该柱用甲醇洗涤，然后用2M氨甲醇溶液(ammonia in methanol)洗脱。将洗脱液蒸发为油状固体，使之溶于二氯甲烷(10ml)并在室温下用三氟乙酸(3ml)处理过夜。加入水(50ml)，接着加入固体碳酸钾以中和任何残余的三氟乙酸。将有机层分离、蒸发和再溶于乙酸乙酯(15ml)中，然后加入过量的盐酸(2M，在二乙醚中)溶液。通过蒸发收集得到的白色固体，用乙酸乙酯洗涤并在真空和室温下干燥，得到2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(0.65g)。
LCMS M/z(+)317(M+H+)
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在室温下向2-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(0.32g)和二异丙基乙胺(0.32ml)在二烷(5ml)中的混合物中加入3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.38g)，然后在60℃下加热30分钟。冷却混合物并在乙酸乙酯(15ml)和含水碳酸钾(5ml)之间分配混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。用硅胶柱色谱，用梯度为0-20％的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱，来纯化残余物，产生N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(310mg)。
1H-NMR(CDCl3)：2.05(4H，m)，3.1(2H，m)，3.35(2H，d)，4.05(1H，m)，4.27(2H，d)，7.46(3H，m)，7.63(1H，t)，7.67(2H，m)，7.76(1H，d)，7.93(1H，s)，8.14(1H，m)，8.37(1H，q)；LCMS M/z(+)473(M+H+).
在此步骤中可使用其它酰基氯代替3-氯-4-氟苯甲酰氯，制备具有不同侧链的化合物。
实施例4
表2中化合物24的制备
路线D
Figure A20058002653700421
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
在室温下向2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g)和二异丙基乙胺(1.0ml)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中加入固体3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.9g)。继续搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并在乙酸乙酯(10ml)和稀的含水碳酸钾(10ml)之间分配残余物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发。
将残余物在甲醇的混合物中搅拌，然后加入氢氧化锂一水合物(0.63g)。搅拌过夜之后，使用浓盐酸将澄清的溶液酸化至pH为1。在过滤器上收集沉淀的酸，用水洗涤并在真空和60℃下干燥，得到固体2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸(1.23g)。
LCMS M/z(+)301(M+H+).
Figure A20058002653700422
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸(1.23g)和二异丙基乙胺(0.7ml)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入HATU(1.6g；4.26mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，加入4-氨基-N-叔丁氧基羰基-哌啶(0.85g)，在室温下搅拌整个混合物过夜。
在乙酸乙酯(15ml)和稀碳酸钾水溶液(10ml)之间分配混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物再溶于二氯甲烷(15ml)中，并在室温下与4.0M盐酸在二烷(10ml)中的溶液一起搅拌18小时。用二氯甲烷(15ml)稀释所得的浆料并过滤。用二氯甲烷洗涤残余固体，并在真空和室温下干燥，得到固体2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(1.45g)。
LCMS M/z(+)383(M+H+).
Figure A20058002653700431
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
向吲哚-3-甲醛(1mmol)在四氢呋喃(2ml)和乙腈(2ml)中的溶液中加入固体2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.12g)，接着加入二异丙基乙胺(0.16ml)。然后加入三乙酰氧基氢硼化钠(0.22g)，在室温下搅拌所得的混合物18小时。然后在水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。通过HPLC，用梯度为5-95％的乙腈/水洗脱，来进行纯化，产生2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(97mg)。
LCMS M/z(+)512(M+H+).
在此步骤中可使用其它醛代替吲哚-3-甲醛，产生具有不同碱性侧链的化合物。
实施例5
表2中化合物26的制备
路线E
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺
Figure A20058002653700432
向搅拌的2-硝基噻吩-4-羧酸(3.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入1-氯-N，N-2-二甲基-1-丙烯胺(2.53ml)。30分钟后加入二异丙基乙胺(5.95ml)，接着逐滴加入4-氨基-1-苄基-哌啶(3.61g)，继续搅拌18小时。加入水(20ml)，分离各层，并在真空下浓缩有机物。对残余物进行硅胶柱色谱，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。在真空下浓缩产物部分，用醚研磨产生N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺，为淡褐色固体(3.63g)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.5(2H，m)，1.8(2H，d)，2.0(2H，t)，2.8(2H，d)，3.5(2H，s)，3.7(1H，m)，7.3(5H，m)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，8.55(1H，s).LCMSM/z(+)346(MH+)
5-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
Figure A20058002653700441
向N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-硝基噻吩-3-甲酰胺(800mg)的乙醇/水(2∶1，15ml)溶液中加入铁粉(900mg)和氯化铵(86mg)，并加热混合物至70℃ 17小时。然后将混合物冷却至室温，加入硅藻土并继续搅拌10分钟。然后将该悬浮液过滤通过硅藻土垫，在真空下浓缩滤液。对残余物进行SCX2色谱分析，最初用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脱，接着用0-10％(2M氨甲醇/二氯甲烷溶液)以洗脱产物。在真空下浓缩产物部分，使之吸附到二氧化硅上，并进行柱色谱，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱。在真空下浓缩产物部分，产生5-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺，为褐色固体(220mg)。
LCMS M/z(+)316(MH+).
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺
Figure A20058002653700442
向5-氨基-N-(1-苄基哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液加入3-氯-4-氟苯甲酰氯(67mg)，并在室温下搅拌30分钟。在真空下浓缩混合物，使之吸附到二氧化硅上，并用硅胶色谱纯化，用0-20％甲醇/二氯甲烷洗脱。用醚研磨产生N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]噻吩-3-甲酰胺，为褐色固体(120mg)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.6(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.8(2H，m)，3.5(2H，s)，3.7(1H，m)，7.25(1H，s)，7.4(5H，m)，7.65(2H，m)，8.65(2H，m)，8.25(1H，dd)，11.7(1H，s).LCMS M/z(+)472/474(MH+)
在此步骤中可使用其它酰基氯代替3-氯-4-氟苯甲酰氯，制备具有不同侧链的化合物。
实施例6
表2中化合物27的制备
路线F
4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002653700451
将2-氨基-4-噻唑羧酸氢溴化物(2.67g)和1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶盐酸盐(2.81g)悬浮于二氯甲烷(100ml)中，并且在室温下搅拌。加入二甲基氨基吡啶(5.8g)，接着加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.5g)。为了帮助溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)并且继续搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，在乙酸乙酯(100ml)和盐水(50ml)之间分配残余物。在真空下浓缩有机部分，使之吸附到二氧化硅上，并用硅胶色谱纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，产生4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为褐色易碎泡沫(1.7g)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.4(11H，m)，1.7(2H，m)，2.8(2H，m)，3.9(3H，m)，7.0(2H，s)，7.15(1H，s)，7.5(1H，d).LCMS M/z(+)327(MH+)
4-[({2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002653700452
将4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)、三乙胺(0.39)、4-氟苯甲酰氯(0.22ml)和四氢呋喃(6ml)密封在微波容器中并在150℃下微波处理2小时。在真空下浓缩反应混合物，在乙酸乙酯(25ml)和盐水(15ml)之间分配残余物。在真空下浓缩有机部分，使之吸附到二氧化硅上，并用硅胶色谱纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，产生4-[({2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为褐色树胶(340mg)。
LCMS M/z(-)447(MH-)
2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐
将4-[({2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(340mg)溶解于甲醇(10ml)和4N氯化氢的1，4-二烷(5ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，用甲苯共沸一次，产生2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，为淡黄色固体(330mg)。
LCMS M/z(+)349(MH+)
2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
在室温下将2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(115mg)在四氢呋喃(12ml)中搅拌，形成悬浮液。加入N，N-二异丙基乙胺(0.21ml)，接着加入吲哚-3-甲醛(87mg)和硫酸镁(30mg)。5分钟后，加入三乙酰氧基氢硼化钠(127mg)。继续搅拌过夜，在乙酸乙酯(25ml)和盐水(10ml)之间分配反应混合物。在真空下浓缩有机部分，使之吸附到二氧化硅上，并用硅胶色谱纯化，用0-12.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，产生2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为浅褐色固体(60mg)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.9(4H，m)，3.3(6H，m)，4.4(1H，m)，7.1(2H，m)，7.4(3H，m)，7.6(1H，s)，7.8(2H，d)，7.9(1H，s)，8.2(2H，m)，11.4(1H，s)，12.8(1H，s).LCMS M/z(+)478(MH+)
表2中化合物28的制备
N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-萘甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
使用2-萘甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，通过路线F制备N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-萘甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为淡黄色玻璃状物(100mg)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.9(4H，m)，3.0(5H，m)，4.0(2H，m)，7.1(2H，m)，7.45(1H，d)，7.6(3H，m)，7.8(2H，m)，7.95(1H，s)，8.1(4H，m)，8.8(1H，s).LCMS M/z(+)510(MH+)
表2中化合物29的制备
2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure A20058002653700472
使用胡椒基酰氯(piperonyloyl chloride)代替4-氟苯甲酰氯，通过路线F制备2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(43mg)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.8(4H，m)，3.4(7H，m)，6.1(1H，s)，7.1(3H，m)，7.4(1H，d)，7.5(1H，m)，7.65(1H，s)，7.7(3H，m)，7.85(1H，s).LCMS M/z(+)504(MH+)
表2中化合物30的制备
N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺
使用噻吩-3-碳酰氯代替4-氟苯甲酰氯，通过路线F制备N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺，为浅褐色固体(23mg)。
1H-NMR(D6-DMSO)：1.9(4H，m)，2.6(4H，m)，3.5(2H，m)，3.9(1H，m)，7.1(2H，m)，7.4(2H，d)，7.7(4H，m)，7.8(1H，s)，8.6(1H，s).LCMS M/z(+)466(MH+)
实施例7
生物学测定：
a)THP-1细胞中MCP-1介导的钙通量
在合成细胞培养基RPMI 1640中生长人单核细胞的细胞系THP-1，该培养基补充有10％胎牛血清(foetal calf serum)，6mM谷氨酰胺和青霉素-链霉素(50IU/ml青霉素，50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。在测定缓冲液中洗涤THP-1细胞，并将其再悬浮相同的缓冲液中，密度为1×106个细胞/毫升，所述测定缓冲液包含HBSS(含有Ca2+和Mg2+)(没有酚红)(Gibco BRL)+20mM HEPES+0.71mg/ml丙磺舒(Propenecid)+2mls/升CaCl2 1M(BDH)+0.3mg/ml BSA(Sigma)pH值7.4。然后，在37℃用测定缓冲液+1mM FLUO-4(分子探针)装载细胞40分钟，在测定缓冲液中洗涤两次，并以2×105个细胞/毫升的密度再悬浮。将100μl的细胞悬浮液加入到黑色透明底部的96孔板的孔中，得到2×104个细胞/孔。通过离心分离，使细胞成粒，并用测定缓冲液洗涤。将100μl缓冲液+50μl化合物加入到孔中，并培养20分钟(37℃)。使用FLIPR(FLuorometric Imaging Plate Reader-Molecular Devices)记录荧光。将hMCP-1加入至孔中，以刺激细胞。
用hMCP-1刺激THP-1细胞，以特异和剂量依赖性方式引起[Ca2+]i的快速瞬时增加。剂量响应曲线表明了大约4nm的EC50值。将化合物溶于DMSO(10mM)中，并在起始于10μM的各浓度范围内测定对钙释放的抑制。
在该筛选中测试了上述某些化合物，并发现其是活性的。例如，表2中化合物13的IC50值为0.597μM，表2中化合物22的IC50值为0.314μM。
b)hMCP-1受体-结合测定
i)hMCP-1受体的克隆和表达
使用合适的寡聚核苷酸引物，基于公开的MCP-1受体序列(Charo等人1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)，从THP-1细胞RNA通过PCR克隆MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。将得到的PCR产物克隆到载体PCR-IITM中(InVitrogen，San Diego，CA.)。将无错CCR2B cDNA以Hind III-Not I片段的形式亚克隆到真核生物表达载体pCDNA3(InVitrogen)中，分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染到CHO-K1细胞中(Wigler等人1979，Cell，16，777)。在细胞已经转染24小时之后，通过以1mg/ml加入遗传霉素硫酸盐(G418，Gibco BRL)来选择转染细胞。按照现有的描述，进行RNA和Northern印迹的制备(Needham等人1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。将CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)确定为最高级的MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
在DMEM中生长CHO-CCR2B细胞，DMEM中补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1x非必需氨基酸，1x次黄嘌呤和胸苷补充物和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。按照现有的描述，利用细胞溶解作用/差速离心方法制备膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生产商的说明书，用BCA蛋白测定估计蛋白浓度(Pierce，Rockford，Illinois)。
iii)测定
使用Bolton和Hunter结合，制备125I-标记的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc)。
将测试化合物溶于DMSO中，并进一步在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀释，得到起始于10μM的顶部最终浓度的浓度范围。所有的培养物具有100μl的最终体积和1％的DMSO浓度。培养物包括200pM125I-标记的MCP-1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml闪烁亲近测定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和大约5μgCHO-CCR2B细胞膜。通过1μM未标记的MCP-1的内含物来代替测试化合物，确定非特异性结合。在1％DMSO(没有化合物)的存在下确定总结合。在密封的光学板(optiplates)中进行培养，并在室温保持16小时，而后将该板在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上计数。由双份数据点产生剂量响应曲线，并使用GraphPad Prizm软件计算IC50值。使用下式100-((化合物结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)×100)来计算单个浓度化合物的抑制百分数。
上述测定中，各实施例中列出的每个化合物显示了比20μmol更好的IC50值。
实施例8
药物组合物
该实施例用于说明，但并非意图限制，此处所定义的代表性药物剂型用于人类治疗或预防目的，其中活性成分称为“化合物X”。
实施例A
(a)
片剂I  mg/片
化合物X.  100
乳糖Ph.Eur  182.75
交联羧甲基纤维素钠  12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(b)
片剂II  mg/片
化合物X.  50
乳糖Ph.Eur  223.75
交联羧甲基纤维素钠  6.0
玉米淀粉糊  15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(c)
片剂III  mg/片
化合物X.  1.0
乳糖Ph.Eur  93.25
交联羧甲基纤维素钠  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)
胶囊剂 mg/胶囊
化合物X. 10
乳糖Ph.Eur 488.5
镁 1.5
(e)
注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸 调节pH至7.6
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 至100％
(f)
注射剂II (10mg/ml)
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 至100％
(g)
注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 至100％
(h)
气溶胶I mg/ml
化合物X 10.0
失水山梨糖醇三油酸酯 13.5
三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0
(i)
气溶胶II  mg/ml
化合物X  0.2
失水山梨糖醇三油酸酯  0.27
三氯氟甲烷  70.0
二氯二氟甲烷  280.0
二氯四氟乙烷  1094.0
(j)
气溶胶III  mg/ml
化合物X  2.5
失水山梨糖醇三油酸酯  3.38
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(k)
气溶胶IV  mg/ml
化合物X  2.5
大豆卵磷脂  2.7
三氯氟甲烷  67.5
二氯二氟甲烷  1086.0
二氯四氟乙烷  191.6
(l)
软膏 ml
化合物X 40mg
乙醇 300μl
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml
注释：
上述制剂中的化合物X可以包括本文中所说明的化合物。
上述制剂可以通过药学领域熟知的常规操作获得。片剂(a)-(c)可以通过常规方法进行肠溶包衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。气溶胶制剂(h)-(k)可以与标准的、计量的气溶胶分配器结合使用，悬浮剂失水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它悬浮剂例如失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸替代。

Claims (25)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗C-C趋化因子介导病症的药物中的用途，
Figure A2005800265370002C1
其中
X1为氮或CH；
X2为硫或NH；
R1为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基环，其中两个取代基可连接到一起形成任选取代的稠合双环，所述稠合双环可包含杂原子；
Ra为氢、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-4烷氧基、羟基、硫代C1-4烷基或环丙基；
R8为氢或任选取代的C1-4烷基；
R2为任选取代的C2-10直链或支化的亚烷基，其任选地插入有NRb基团，其中Rb为氢或C1-3甲基；或R2与R8一起与它们连接的氮原子可形成任选取代的环烷基或杂环；
R3和R4独立地选自任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C1-10炔基、或任选取代的杂环基团，
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，
或R3与R2或R8一起与它们连接的氮原子形成任选取代的杂环，所述杂环任选包含另外的杂原子，或R3和R4与R2一起形成任选取代的桥环结构。
2.权利要求1的用途，其中在式(I)的化合物中，X1为氮，X2为硫。
3.权利要求1或2的用途，其中在式(I)的化合物中，R1为任选取代的苯基。
4.权利要求3的用途，其中在式(I)的化合物中，R1为4-氟-3-氯-苯基。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，R1为吡啶基。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，R8为氢。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基团，
其中R20为氢或选自烷基、芳烷基如苄基、任选取代的杂环基团和官能团的取代基。
8.权利要求1-6中任一项的用途，其中在式(I)的化合物中，子式(x)的基团
Figure A2005800265370003C2
为子式(bb)、(cc)、(dd)、(ee)或(ff)的基团，
Figure A2005800265370003C3
其中R4如权利要求1中所定义，R25、R26、R27和R28独立地选自氢或C1-3烷基。
9.权利要求8的用途，其中子式(x)的基团为上述式(bb)的基团。
10.式(IA)的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物
其中R2、R8、Ra和R1为如权利要求1中所定义，其中R3’和R4’分别与权利要求1中所定义的R3和R4相同，条件是当R1为任选取代的苯基，并且Ra和R8为氢时，R3’和R4’不同时为未取代的烷基，或不与它们连接的氮原子一起形成取代的哌嗪环；并且另外的条件是，当R1为任选取代的苯基，Ra为氢、C1-3烷基或卤素；R8为氢或C1-4烷基，并且R3’和R2与它们连接的氮原子一起形成哌啶环，或者R3’与R8一起与它们连接的氮原子一起形成哌嗪环时，那么R4’不为未取代的C1-6烷基；并且另外的条件是，当R1为任选取代的苯基，Ra为氢、C1-3烷基或卤素；R2和R8与它们连接的氮原子一起形成哌啶环时，那么R3’和R4’不都为未取代的C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中R1为任选取代的苯基。
12.权利要求11的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中R1为4-氟-3-氯-苯基。
13.权利要求10-12中任一项的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中R1为吡啶基。
14.权利要求10-13中任一项的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中Ra为氢。
15.权利要求10-14中任一项的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中R8为氢。
16.权利要求10-15中任一项的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基团，
其中R20为氢或选自烷基、芳烷基如苄基、任选取代的杂环基团和官能团的取代基。
17.权利要求10-15中任一项的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中子式(x)的基团
为子式(bb)、(cc)、(dd)、(ee)或(ff)的基团，
Figure A2005800265370005C2
其中R4如权利要求1中所定义，R25、R26、R27和R28独立地选自氢或C1-3烷基。
18.权利要求17的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，其中子式(x)的基团为上述式(bb)的基团。
19.权利要求10的化合物或药学可接受的盐或其溶剂化物，所述化合物选自：
(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-{[5-(羟基甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-{1-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)异烟酰胺、
N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺、
N-(4-{[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)烟酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐、
N-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐、
3-氯-4-氟-N-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺、
2-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、或
N-{4-[(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-3-氯-4-氟苯甲酰胺盐酸盐、
2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-萘甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
2-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-[(3-噻吩基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
20.制备如权利要求10所定义的式(IA)化合物的方法，该方法包括
(a)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
Figure A2005800265370007C1
其中R1和Ra为对式(I)所定义的，
Figure A2005800265370007C2
其中R2、R3’和R8为对式(IA)所定义的，R4a为如权利要求10中所定义的基团R4’，或其前体；或者
(b)使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物反应
其中Ra、R2、R3’和R8如权利要求10中所定义，R4a如对式(V)所定义，
其中R1如对式(I)所定义，R55为离去基团；然后如果需要或必要，使任何前体基团R4a转化为如权利要求10所定义的基团R4’。
21.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗C-C趋化因子介导疾病。
22.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗CCR2B炎性疾病。
23.一种药物组合物，其包括权利要求10-19中任一项的化合物。
24.抑制C-C趋化因子介导疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给药权利要求1-9中任一项所定义的式(I)的化合物。
25.权利要求1-9中任一项的化合物用途，其用于制备用于治疗CCR2B介导炎症的药物。
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