CN1186487A - 乙酰胺衍生物,其制备方法,及含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

乙酰胺衍生物,其制备方法,及含该衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)乙酰胺衍生物,或其药物学上可接受的酸加成盐,其中X是－O－或－NR4－,R1是H、低级烷基、低级链烯基、或环烷低级烷基,R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基等,R3是H、低级烷基或羟基低级烷基,R4是H、低级烷基等,R5是H、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基等,R6是H、低级烷基、CF3、取代或未取代的苯基,或R5和R6可以任意结合形成－(CH)n－,R7是H、卤、低级烷基、低级烷氧基、CF3、OH、NH2等,R8是H、卤、低级烷基或低级烷氧基。本发明化合物可选择性地作用于末梢型BZω3受体,并表现出极好药理学活性,因此,它们可用于预防或治疗中枢神经失调症,例如与焦虑相关的疾病、抑郁症、癫痫症等等。

Description

乙酰胺衍生物，其制备方法，及含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及选择性作用于末梢型苯并二氮杂受体的新型乙酰胺衍生物，更具体地说，是有关带有2-苯基-4-嘧啶氨基部份或2-苯基-4-嘧啶氧基部份的乙酰胺衍生物，其制备方法，以及含该乙酰胺衍生物的药物组合物。
背景技术
包括人在内的哺乳动物的中枢神经系统具有三种苯并二氮杂(下文中有时称为BZ)识别位点，各自分别命名为中枢型(ω1，ω2)苯并二氮杂受体，和末梢型(ω3)苯并二氮杂受体(下文中有时称为BZω1受体、BZω2受体及BZω3受体)。它们中间，末梢型BZ受体非均匀地分布于末梢组织及器官，例如肾、肝、心脏等等，而特别以很高密度分布于内分泌器官，例如肾上腺、睾丸等细胞内，或在深深参与全身炎性免疫体系活动的细胞中，例如乳突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等等中，这样，末梢型BZ受体的生理作用目前已引起关注。
另一方面，该末梢型BZ受体大量存在于大脑中神经胶质细胞的线粒体膜中，并且它参入胆固醇中汇集入线粒体膜中。因此，它被认为作用于胆固醇的生物合成途径，经孕烯醇酮变成神经甾族化合物(例如别孕烯醇酮、别四氢脱氧皮质酮(THDOC))。因此，认为末梢型BZ受体的刺激作用加速了脑中神经甾族化合物的合成，所述神经甾族化合物通过其与γ-氨基丁酸A受体(下文中有时称为GABAA-受体)上的特异识别位点结合，而影响氯离子通道开启过程[参考Romeo，E.，等人，JPharmacol.Exp.Ther，262，971-978(1992)]。
带有非BZ核，并选择性地显示对末梢型BZ受体有亲和性的化合物，已公开于日本专利第一次公开(Kokai)No.201756/1983(EP-A-94271)说明书中，且此后各种化合物在许多文献，包括专利申请中均有所披露。但是，还没有化合物实际上已用于药物中。
除上面所述外，带有非BZ核，且选择性地显示对末梢型BZ受体具亲和性的化合物，还已知有公开于日本专利第一次公开(Kokai)Nos.5946/1987和32058/1990说明书中的化合物。
日本专利第一次公开(Kokai)No.5946/1987(EP-A-205375，USP 4788199)公开了下述分子式的酰胺化合物，该化合物与末梢型BZ受体结合，被用作抗焦虑药、抗惊厥药，及抗绞痛药，并用于治疗免疫缺损综合症。
Figure A9619440800131
其中A是氮原子或＝CH-；B是氮原子或＝CH-；V和W相同或不同，各自为氢原子，卤原子，有1-3个碳原子的烷基或烷氧基，等等；Z被键合于B的邻位或对位，是苯基、噻吩基、吡啶基，或由1-2个选自卤原子、有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、三氟甲基、及硝基取代的苯基；-X-(CH2)n-(CHR)m-CONR1R2链键合于B的邻位或对位；R是氢原子或具1-3个碳原子的烷基；R1和R2相同或不同，各自是有1-6个碳原子的直链或支链烷基、3-6碳的环烷基、苯基、苯烷基或环烷烷基(其中烷基部份有1-3个碳原子，而环烷部份有3-6个碳原子)，或有3-6个碳原子的链烯基(其中双键不能位于氮原子的1、2位)，并且R1和R2还可与它们所连的氮原子一起结合为吡咯烷、哌啶、吗啉、或硫代吗啉环；X是-CHR3-、-NR4-、-SO-、-SO2-、氧原子或硫原子；R3是氢原子或1-3个碳原子的烷基；R4是1-3个碳原子的烷基；m是0或1；而n是0、1或2。
其条件是当X是-SO-、-SO2-，或-NR4-时，m+n之和应至少为1，而当A和B二者均为氮原子，且Z在B的对位时，X不应是-CHR3-，而当A是＝CH-，B是氮原子、Z是在B的邻位、X是氧原子，且R是氢原子时，m+n总数不得为1，并且排除2-苯基-4-喹啉基-N，N-二甲基氨基甲酸酯。
日本专利第一次公开(Kokai)号32058/1990(EP-A-346208，USP 5026711)披露下式的4-氨基-3-羧基喹啉化合物，显示出体内和体外对末梢型BZ受体的亲和性，并可用于预防和治疗人类心血管病，或用作抗过敏药，或者用于预防和治疗感染类疾病，或治疗焦虑症。其中R1和R2各自是氢原子、C1-C6烷基、或C2-C6链烯基、苯基或苄基，或者R1和R3连同它们所连接的氮原子一起结合为C4-C8饱和杂环基；R3是氢原子、C1-C6烷基、苯基或C7-C9苯烷基；R4是氢原子或C1-C4烷基；R5和R6各自为氢、卤原子、C1-C3烷基或烷氧基、硝基、或三氟甲基，或二者结合在一起形成亚甲二氧基；Z是OR7(R7是氢原子或C1-C6烷基)、NR8R9(R8和R9各自是氢原子、C1-C4烷基、苯基或苄基)、C1-C4烷基、苄基、任意含有杂原子的芳基；R10是氢原子、C1-C4烷基或苯基(其条件是当Z不是苄基或芳基时，则R3不是氢原子，及任意由卤原子、C1-C3烷氧基、烷基或硫烷基、硝基、三氟甲基或羟基取代的苯基及苄基，且这些烷基和烷氧基分别是直链、支链、或环状的)；n是0、1或2；p是0或1；A、B、C和D之一是N，而其余各自均为CH，或者A、B、C、D全部各自是CH。
另一方面，还已知某些带有2-苯基-4-嘧啶氨基部份的乙酰胺衍生物。例如USP 3631036公开由2-(5-氰基-2-苯基-4-嘧啶基氨基)乙酰胺代表、作为5-氨基-2，6-二取代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物合成中间体的某些化合物。USP 3631045公开由2-(5-氰基-6-甲氨基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰胺代表，作为4，5-二氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物合成中间体的某些化合物。然而这些化合物的药物学活性都从未揭示过。
并且，Pharmazie 43，537-538(1988)公开了由2-(5-乙酰基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶硫基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺和2-(5-乙酰基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶硫基)-N-(4-甲苯基)乙酰胺代表的某些化合物，作为噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的合成中间体。而且所述文献中还介绍了2-(5-乙酰基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶硫基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺表现出对枯草杆菌的杀菌活性。
发明内容
本发明人为制得选择性地，且有效地作用于BZω3-受体的化合物，进行过深入的研究，而找到了下述式(I)的乙酰胺衍生物，最终完成了本发明。
本发明的目的是提供选择性地，且有效地作用于BZω3-受体的新型乙酰胺衍生物，更具体地说，是提供带有2-苯基-4-嘧啶氨基部份，或2-苯基-4-嘧啶氧基部份的乙酰胺衍生物。特别是本发明提供具抗焦虑活性，且被用于治疗免疫疾病的有用化合物。本发明的另一目的是提供制备所述化合物的方法。本发明还有一个目的是提供含所述化合物的药物组合物。从下面的描述，本发明的这些目的和优点对本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明提供下述式I的乙酰胺衍生物，其药物学上可接受的酸加成盐(下文中，有时称之为“本发明化合物”)，其制备方法，以及含这些化合物的药物组合物。
Figure A9619440800151
其中X是-O-或-NR4-，
R1是氢原子、低级烷基、低级链烯基或环烷基-低级烷基，
R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的苯基-低级烷基，或者R1和R2可以与其相连的氮原子任意结合在一起，形成下式基团：
Figure A9619440800161
其中A是单键，-CH2-，-O-或-NH-，Ra和Rb相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，或者当A是单键，而Ra和Rb分别处于2位和3位时，则2位和3位碳原子与Ra和Rb可以任意结合而形成苯环，
R3是氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，
R4是氢原子、或低级烷基、或者R3和R4可以与其相连的碳原子及氮原子任意结合在一起形成吡咯烷、哌啶、或2，3-二氢-1H-吲哚环，
R5是氢原子、低级烷基、低级链烯基、羟基-低级烷基、取代或未取代的苄氧基-低级烷基、酰氧-低级烷基、低级烷氧-低级烷基、三氟甲基、卤原子、氨基、单或双低级烷基氨基、酰氨基、氨基低级烷基、硝基、氨基甲酰基、单或双低级烷基氨基甲酰基、羧基、保护的羧基、羧基-低级烷基，或保护的羧基-低级烷基，
R6是氢原子、低级烷基、三氟甲基、或取代或未取代的苯基，或者R5和R6可以任意结合形成-(CH)n-(n是3、4、5或6)，
R7是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或双低级烷基氨基、氰基或硝基，
R8是氢原子、卤原子、低级烷基、或低级烷氧基。
式I化合物的药物学可接受之酸加成盐，包括显示出具有足以形成其酸加成盐之碱性的式I化合物的药物学可接受的酸加成盐，例如，与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等无机酸形成之盐、或与马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸之类的有机酸形成之盐。式I化合物及其酸加成盐可以以水合物和/或溶剂化物形式存在，而本发明也包括这些化合物及溶剂化物。
式I化合物可能存在一个或多个不对称碳原子，由此有可能具立体异构体，该式I化合物可以两种或多种立体异构体之混合物形式存在。本发明亦包括这些立体异构体，其混合物，以及其外消旋混合物。
本说明书及权利要求书中所用之术语说明如下：
低级烷基和低级烷氧基包括分别具1-6个碳原子的直链，或支链烷基或烷氧基(除非另有定义外)，例如，低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基。R3、R4、R5、R6、R7和R8所代表的低级烷基优选1-4碳低级烷基。低级烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。低级链烯基包括具3-6个碳原子，含一个不在1、2位间的双键之链烯基，例如，烯丙基、2-丁烯基。环烷基包括具3-8个碳原子之环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基-低级烷基包括由上述环烷基取代的、具1-4个碳原子的烷基，例如环丙基甲基、环戊基甲基、及环己基甲基。卤原子是氟、氯、溴、碘。
取代或未取代的苯基包括可以任意由一个或两个选自卤原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、氨基、单或双C1-C3烷基氨基、氰基和硝基的基团取代的苯基，例如，苯基；2-、3-或4-氯苯基；2-、3-或4-溴苯基；2-、3-或4-氟苯基；2，4-二氯苯基，2，4-二溴苯基，2，4-二氟苯基；2-、3-或4-甲苯基；2-、3-或4-甲氧苯基；2-、3-或4-三氟甲苯基；2-、3-或4-氨基苯基；2-、3-或4-甲氨基苯基；2-、3-或4-二甲氨基苯基；2-、3-或4-氰基苯基；和2-、3-或4-硝基苯基。式 基团的例子包括上面对取代或未取代苯基所例举的基团，更优选的是苯基、4-或3-氯苯基、4-或3-溴苯基、4-或3-氟苯基、和4-甲氧苯基。取代或未取代的苯基-低级烷基包括由上述取代或未取代苯基之一取代的、具1-4个碳原子的烷基，例如苯基；2-、3-或4-氯苄基；4-溴苄基；3-或4-氟苄基；4-甲苄基；4-甲氧苄基；苯乙基；和2-(4-氯苯基)乙基。
羟基-低级烷基包括由羟基取代的具1-4个碳原子的烷基，例如，羟甲基、2-羟乙基、和3-羟丙基。取代或未取代的苄氧基-低级烷基包括由1个或2个选自苄氧基(其中苯基部份可任意由卤原子、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代)的基团取代的低级烷基，例如苄氧甲基、2-、3-或4-氯苄氧甲基、3-溴苄氧甲基、4-氟苄氧甲基、2，4-或3，4-二氯苄氧甲基、4-甲苄氧甲基、2-、3-或4-甲氧苄氧甲基、和2-苄氧乙基。酰基包括具2-4个碳原子的烷酰基，或可以由卤原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基任意取代的苯甲酰基，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、2-、3-或4-氯苯甲酰基、2-、3-或4-溴苯甲酰基、2-、3-或4-氟苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、和4-甲氧苯甲酰基。酰氧基-低级烷基包括由上述酰基引入的酰氧基取代的低级烷基，例如乙酰氧甲基、苯甲酰氧甲基、4-氯苯甲酰氧甲基、3-溴苯甲酰氧甲基、4-氟苯甲酰氧甲基、2-甲苯甲酰氧甲基，和4-甲氧苯甲酰氧甲基。低级烷氧基-低级烷基包括由具1-4个碳原子的烷氧基取代的，含有1-4个碳原子的烷基，例如甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、和2-甲氧丙基。
单或双低级烷基氨基包括由1个或2个具1-4个碳原子的烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、和乙基甲基氨基。酰氨基包括由上述酰基取代的氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、和4-氟苯甲酰氨基。氨基-低级烷基包括由氨基取代的、具1-4个碳原子的烷基，例如氨甲基、2-氨乙基、和3-氨丙基。单或双低级烷基氨基甲酰基包括由1个或2个具1-4个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、二丙氨基甲酰基。保护的羧基包括由易于通过水解或氢解除去的保护基加以保护的羧基，例如，由C1-C4烷基，或由苄基(可任意由1个或2个选自卤原子，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代)加以保护的羧基。保护的羧基之实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-甲苄氧羰基、和4-甲氧-苄氧羰基。这些基团中优选甲氧羰基、乙氧羰基和苄氧羰基。保护的羧基-低级烷基包括由上述保护的羧基取代的，具1-4个碳原子的烷基、例如甲氧羰甲基、乙氧羰甲基、苄氧羰甲基、和2-乙氧羰乙基。
本发明化合物中，优选的是其中R1和R2相同或不同，各为低级烷基，或R1是低级烷基、低级链烯基、或环烷低级烷基、R2是取代或未取代的苯基，或者R1和R2与其相连的氮原子相结合形成式(其中A′是-CH2-或-O-，Ra′和Rb′相同或不同，且各自为低级烷基)，R5是氢、低级烷基、羟基低级烷基、卤原子、氨基、酰氨基、硝基或保护的羧基、而X、R3、R6、R7和R8与上述定义相同的式I化合物，或其药物学上可接受的酸加成盐。
更为优选的本发明化合物是其中R1和R2相同或不同，且各自为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，或者R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、或环丙甲基，R2是苯基、或由卤原子或甲氧基取代的苯基，R3是氢原子，R5是氢原子、甲基、乙基或羟甲基，R6是甲基或苯基，或R5和R6任意结合形成-(CH2)4-，R7是氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基，R8是氢原子、而X和R4与上面定义相同的式I化合物，或其药物学上可接受的酸加成盐。
进一步优选的本发明化合物是其中X是-O-或-NR4′-，R1和R2相同或不同，且各自是乙基、丙基或丁基，或R1是甲基、乙基、丙基、烯丙基、或环丙甲基，而R2是苯基、卤代苯基，或甲氧苯基，R3是氢原子，R4′是氢原子、甲基或乙基，或R3和R4′与其相连之氮原子任意结合形成吡咯烷环或2，3-二氢-1H-吲哚环，R7是氢原子、卤原子、甲氧基、三氟甲基、氨基、或硝基，R8是氢原子、R5和R6与上述定义相同的式I化合物，或其药物学上可接受的酸加成盐。
特别优选的本发明化合物是下述式(I′)或式(I″)的乙酰胺衍生物，或其药物学上可接受的酸加成盐。其中X′是-O-或NR4″-，R1′和R2′均为乙基或丙基，或者R1′是甲基、乙基、丙基、烯丙基或环丙甲基，而R2′是苯基、4-卤代苯基、或4-甲氧苯基，R3′是氢原子、R4″是氢原子、甲基或乙基，R7′是氢原子、卤原子、甲氧基、三氟甲基、氨基或硝基。进一步说，式(I′)化合物中，X′是-O-，或X′是-NH-的式(I′)化合物最为优选。其中R5′是氢原子、甲基或乙基，R1′、R2′和R7′与上面定义相同。
最优选的本发明化合物之实例是下述化合物及其药物学上可接受的酸加成盐：
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-甲氧苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[5，6-二甲基2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氨基苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酰胺；及
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺；
除了后面实施例中的化合物外，本发明有代表性的化合物是下述表1-4所列之化合物，及其药物学上可接受的酸加成盐。
为了叙述上简化，表1-4中，下面参考例及实施例中，均使用如下缩写：
Ac：    乙酰基
Me：    甲基
Et：    乙基
Pr：    丙基
i-Pr：  异丙基
Bu：    丁基
i-Bu：  异丁基
      环丙甲基
Ph：    苯基
这样，例如Ph-4-Cl即意指4-氯苯基，而Ph-4-F意指4-氟苯基。
                             表1
  R1     R2     R7   X     R1     R2     R7     X
  MeMe  Ph-2-FPh-2-Br     HH   NHNH   BuMeEtPrMe     BuPh-3-FPh-4-FPrPh  4-OMe4-OMe4-OMe4-OH4-NH2   NHNHNHNHNH
  i-PrMeMeEtEt   i-PrPh-2-ClPh-3-FPh-4-ClPh-4-F   4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl   NHNHNHNHNH
  BuMeMe     BuPh-4-ClPh-4-F   H4-F4-Cl   NMeNMeNMe
  PrPrBuMeMeEt   PrPrBuPhPhPh-4-Cl   2-Br4-Br4-Br4-Br4-Br4-Br   NHNHNHNHNHNH
  PrPrMe   PrPrPh   H4-F4-Cl   NEtNEtNPr
  Pri-PrBu   Pri-PrBu   4-NH24-Cl4-Cl   OOO
  PrMeMeMeMeEt   PrPhPh-2-ClPh-3-ClPh-2-FPh-4-F   3-F2-F4-F4-F4-F4-F   NHNHNHNHNHNH
  MeMeMeEtEtEt     PhPh-4-ClPh-2-FPh-4-ClPh-4-ClPh-4-F   4-NH23-F4-ClH4-F4-Cl   OOOOOO
                       表2
  R1     R2   R5   R9     R7   X
  EtPrPri-PrBuBuMeMeMeMeMeMeEtEt     EtPrPri-PrBuBuPhPhPh-4-ClPh-2-ClPh-4-FPh-2-FPhPh-4-Cl   HHHHHHHHHHHHHH   HHHHHHHHHHHHHH   4-Cl4-F2-FHH4-F4-F3-Cl4-Cl4-F4-Cl4-F4-ClH   NHNHNHNHNHNHNHNHNHNHNHNHNHNH
  Pri-PrBuMeMeMeMeEtEt     Pri-PrBuPhPh-4-ClPh-4-ClPh-4-FPhPh   MeMeMeMeMeMeMeMeMe   HHHHHHHHH   4-F4-Cl4-F4-ClH4-F4-ClH4-Cl   NHNHNHNHNHNHNHNHNH
                         表2(续)
  R1     R2   R5     R9     R7   X
  PrBuMe     PrBuPh-4-Cl   HHH   4-Cl4-NO22-Me   4-F4-FH   NHNHNH
  PrBuMe     PrBuPh-4-Cl   MeMeMe   4-Cl4-NO22-Me   4-F4-FH   NHNHNH
  EtPri-PrBuMeMeEtEt     EtPri-PrBuPhPh-4-ClPhPh-4-Cl   HHHHHHHH     HHHHHHHH   3-Cl4-Cl4-F4-Cl4-Cl4-F2-ClH   OOOOOOOO
  EtPrPri-PrBuMeEtEt     EtPrPri-PrBuPh-4-ClPhPh-4-Cl   MeMeMeMeMeMeMeMe     HHHHHHHH   4-ClH4-Cl3-F2-Cl4-F4-ClH   OOOOOOOO
  PrMePrMe     PrPh-4-ClPrPh   HHMeMe   4-Cl4-NO24-F4-OMe     H4-F4-Cl4-F   OOOO
                    表3
  R1     R2     n     R7     X
  PrPrPrPrMeMeMeMeMeMe   PrPrPrPrPhPhPh-4-ClPh-4-ClPh-4-FPh-4-F     3535356356     4-Cl2-F4-FHH4-F4-Cl4-FH4-Cl     NHNHOONHNHNHOOO
Figure A9619440800251
表4
举例来说，本发明可以按下述方法制备：方法(a)
将式(II)化合物与式(III)化合物反应，制备X是-NR4-的式(I)化合物：
Figure A9619440800261
其中Z是离去原子或离去基团，R51与前面R5之定义相同，但羟基-低级烷基、氨基、氨基-低级烷基、羧基、及羧基低级烷基是被保护的基团，而R6、R7和R8与前面定义相同；
Figure A9619440800262
其中R31是氢原子、低级烷基或保护的羟基低级烷基，而R1、R2和R4与前面定义相同；假如需要，随后从产物中除去保护基团。
上述式(II)中由Z代表的离去原子或离去基团，包括与式(III)NH部份的氢原子一起能形成HZ形式，而得以除去的原子和基团，例如卤原子(如氯、溴、碘)、低级烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、三卤代甲磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)、和芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基)。
上述式(II)和(III)中R31或R51的保护羟基包括由氢解可以除去的保护基加以保护的羟基，例如苄氧基、4-氯苄氧基、3-溴苄氧基、4-氟苄氧基、4-甲基苄氧基、及4-甲氧苄氧基。式(II)中R51保护氨基或保护氨基部份包括由通过氢解可以除去的保护基加以保护的氨基或氨基部份，例如，苄氧羰氨基、3-或4-氯苄氧羰氨基、4-溴苄氧羰氨基、4-氟苄氧羰氨基、4-甲苄氧羰氨基、和4-甲氧苄氧羰氨基。式(II)中R51保护羧基或保护羧基部份包括由通过水解或氢解可以除去的保护基加以保护的羧基或羧基部份，例如，在上面解释本发明说明书和权利要求书中所使用术语时所列举的那些基团。
式(II)和式(III)的反应可在适当溶剂(或无溶剂)中，于常压或加压下进行。
溶剂包括，例如，芳烃(如甲苯、二甲苯)、酮(如甲乙酮、甲异丁酮)、醚(二噁烷、二甘醇二甲醚等)、醇(乙醇、异丙醇、丁醇等)、乙腈、二甲基甲酰胺、和二甲基亚砜。该反应优选在碱存在下进行，所述碱包括，例如，碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、和叔胺(三乙胺等)，但也可以用过量的化合物(III)来代替碱。反应温度随原始化合物种类及反应条件而变，但通常在约40℃-约200℃范围内，更优选约100℃-170℃。
当如此获得之产物的R31和/或R51有保护基时，通过氢解和/或水解可将这些保护基除去。
氢解可按常规方法进行，例如，在钯-碳、阮内镍之类的催化剂存在下，于适当溶剂中，将其与氢反应。所述溶剂包括，例如，醇(乙醇、甲醇等)、水、乙酸、二噁烷、及四氢呋喃。该反应通常在常压或加压下于约0℃-约80℃温度下进行。
水解亦按常规方法进行，例如，在酸性或碱性条件下，将其与适当溶剂中的水接触。所述溶剂包括，例如，醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)、二噁烷、水、及这些溶剂的混合物。所述酸包括，例如，无机酸(盐酸、硫酸等)，和有机酸(甲酸、乙酸、丙酸、草酸等)。所述碱包括，例如，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)和碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)。反应通常在20℃-100℃左右进行。
将式(IV)化合物按常规方法进行卤化或磺酰化反应，制备原料化合物(II)；其中Y是氧原子或硫原子，而R51、R6、R7和R8与上面定义相同。
卤化反应是将式(IV)化合物与卤化剂(如三氯氧化磷、三溴化磷等)反应而完成。所述磺酰化反应，例如将其中Y是氧原子的式(IV)化合物与磺酰化剂(如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐)反应而完成。
原料化合物(IV)可购自市场，但也可按常规方法制备，例如按JAm.Chem.Soc.，74，842(1952)，Chem.Ber.，95，937(1962)，J.Org.Chem，29，2887(1964)所述制备，或者可以按后面参考实施例1，20和40-(1)-(3)所介绍之方法，或其修改方法来制备。
另一原料化合物(III)也按常规方法制备，例如，按日本专利第一次公开(Kokai)No.32058/1990所述方法，或按下面参考例45、59及70介绍之方法，或者其修改方法制备。方法(b)
X是-O-，而R3是氢原子的式(I)化合物，是将式(II′)化合物与式(V)化合物反应制备的；
Figure A9619440800281
其中Z1是卤原子，而R51、R6、R7和R8与上面定义相同；其中R1和R2与前面定义相同；假如需要，随后从产物中除去保护基。
式(II′)化合物和式(V)化合物的反应是在碱存在下，于适当溶剂中，或无溶剂下，加压或常压下进行的。所述溶剂包括，例如，甲苯、二甲苯、二甲氧乙烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二甘醇二甲醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、和二甲基亚砜。所述碱包括，例如，氢化钠、三乙胺、碳酸钾、和碳酸钠。该反应通常于约-10℃-约150℃温度下进行，优选温度为约10℃-约70℃。
若如此获得之产物中R51有保护基，则通过氢解或水解将保护基除去，其方法与方法(a)相同。
将式(VI)化合物按常规方法还原，制备原料化合物(V)；
Figure A9619440800291
其中R是低级烷基，而R1和R2与上面定义相同。
化合物(VI)的还原，使用硼氢化锂之类的还原剂，在约-5℃-约0℃温度下，于醇(如甲醇、乙醇)、醚(如四氢呋喃)、或其混合溶剂中进行。
原料化合物(VI)的制备也按常规方法，或按下面参考例81(I)，或其修改法制得。方法(c)
将式(IVa)化合物与式(VII)化合物反应，制备X是-O-的式(I)化合物；其中R51、R6、R7和R8与上面定义相同；
Figure A9619440800293
其中Z1、R1、R2和R31定义同上；假如需要，随后将产物的保护基除去。
化合物(IVa)和化合物(VII)的反应，在与上述方法(b)中所用溶剂、碱、或反应温度等相同条件下进行。
如果产物中R31和/或R51有保护基时，可按方法(a)相同之方式，经氢解和/或水解除掉。
化合物(VII)按常规方法制备，例如日本专利第一次公开(Kokai)No.64/1987所述方法，或按下面参考例83所介绍之方法或其修改法制备。方法(d)
将式(VIII)化合物或其活性衍生物与式(IX)化合物反应，制备式(I)化合物；
Figure A9619440800301
其中X、R31、R51、R6、R7和R8定义同上；
Figure A9619440800302
其中R1和R2定义同上；假如需要，随后将产物的保护基除掉。
式(VIII)化合物的活性衍生物包括，例如，其低级烷基酯(如甲酯)、活化酯、酸酐、和酰卤(如酰氯)。所述活化酯包括，例如，对硝基苯酯、2，4，5-三氯苯酯、及N-羟基琥珀酰亚胺酯。所述酸酐包括，例如对称酐和混合酸酐。所述混合酸酐包括，例如，含有氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯之类的氯碳酸烷基酯的混合酸酐，含有氯碳酸苯酯之类的氯碳酸芳烷酯的混合酸酐、含有氯碳酸苯酯之类的氯碳酸芳酯的混合酸酐，以及含异戊酸和新戊酸之类的链烷酸的混合酸酐。
当使用化合物(VIII)本身时，该反应可以在缩合剂存在下进行，所述缩合剂例如是N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、N，N′-羰基二咪唑、N，N′-羰基二琥珀酰亚胺、1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二苯基磷酰叠氮、丙磺酸酐、和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻。
式(VIII)化合物或其活性衍生物与化合物(IX)的反应在溶剂中，或在无溶剂下进行。所述溶剂随原料化合物的类别而不同，但包括，例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、醇(例如乙醇、异丙醇等)、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、水等等，这些溶剂可以单独使用，也可以两种或多种溶剂的混合物使用。假如需要，该反应可在碱存在下进行，而所述碱包括，例如，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，以及三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基-吗啉之类的有机碱，但过量化合物(IX)可以代替碱。反应温度也随原料类别而异，但通常在约-30℃-约200℃范围，优选约-10℃-150℃。
当如此获得之产物中R31和R51带保护基时，可按方法(a)同样之方式，以氢解和/或水解除去。
X是氧原子的式(VIII)化合物，例如可由上述方法(c)制备，即将上述(IVa)与式(X)化合物反应；其中Z1、R和R31与上面定义相同，其反应方式同方法(c)，接着按常规方式，将产物水解。
式(X)化合物可从市场购得，也可按常规方法制得。
X是-NH4-的式(VIII)化合物，例如可由上述方法(a)制备，即将化合物(II)与式(XI)化合物反应；
Figure A9619440800321
其中R′是低级烷基、苄基或由卤原子、甲基或甲氧基取代的苄基，而R31和R4定义同上，其反应方式与方法(a)相同，接着按常规方法将物水解或氢解。
化合物(XI)可购自市场，但也可按常规方法制得。方法(c)
R1是低级烷基、低级链烯基、或环烷低级烷基的式(I)化合物，由式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应制备；其中X、R2、R3、R5、R6、R7和R8定义同上；
             R11-Z1    (XIII)其中R11是低级烷基、低级链烯基或环烷低级烷基，而Z1定义同上；假如需要，随后除去产物中的保护基。
化合物(XII)与化合物(XIII)的反应通常在适当溶剂中进行。所述溶剂包括，例如，芳烃(如苯、二甲苯等)、酮(如甲乙酮等)、醚(如二噁烷等)、和二甲基甲酰胺。该反应优选在碱存在下进行，所述碱包括上述方法(a)列举的以及氢化钠。反应温度随原料类别或反应条件而变，但通常在0℃-200℃左右范围内，而当用氢化钠作为碱使用时，该范围在0℃-50℃左右。
当产物中R31和/或R51上有保护基时，可通过氢解或水解除去。
用化合物(VIII)和R1是氢原子的化合物(IX)按上述方法(d)，制备化合物(XII)。
化合物(XIII)可从市场购得，也可按常规方法制备。
在方法(a)-(e)中，若该处所用原料化合物带有可参与反应(不希望之反应)的基团时，则用保护基对其加以保护较方便，或将其预先转换成另一种基团，而该另一基团在反应之后又很容易转换成所述原基团。例如在化合物(I)的一部份可由下述方法制备：
R5是氨基的式(I)化合物，可以由R5是硝基的化合物(I)按常规法还原制备。该方法将在下面实施例122和124中详述。
R5是酰氨基的式(I)化合物，可由R5是氨基的式(I)化合物与相应羧酸或其活性衍生物反应来制备。该反应将在实施例125中详述。
R5是羟基低级烷基的式(I)化合物，可由R5是烷氧羰基或烷氧羰基低级烷基(其中烷基部份碳原子少了1个碳原子)的式(I)化合物按常规方法还原制备。该方法在实施例127中详细介绍。
R8是羟基的式(I)化合物，由R8是甲氧基的化合物(I)与溴化氢反应制备。
由上述方法获得的预期化合物，可用色谱、重结晶、再沉淀之类的常规方法分离和提纯。显示足以形成其酸加成盐之碱性的化合物(I)，可采用常规方法，将其用各种酸处理，使其转化为其酸加成盐。
采用色谱等常规方法，可将化合物(I)的各种立体异构体分离和提纯。
本发明化合物的药物学活性，由下面对本发明有代表性的化合物进行的药物学试验来证明。实验1
中枢型(ω1，ω2)和末梢型(ω3)苯并二氮杂受体结合试验：
BZω1和BZω2结合试验按Stephens，D.N.等人[参考J.Pharmacol.Exp.Ther.253，334-343(1990)]的方法进行，而BZω3受体结合试验按Schoemaker，H.[参考J.Pharmacol，Exp.Ther.225，61-69(1983)]的方法进行，但都有少许修改。
按下面所述方法，从Wistar族7-8周龄雄鼠小脑(ω1)，脊髓(ω2)或肾(ω3)中制备ω1，ω2和ω3各级份受体膜。
将小脑或脊髓与20倍体积冰冷却的50mM Tris-柠檬酸盐缓冲液(pH7.1)一起进行匀浆化处理，将该匀浆离心处理(40000g)15分钟。以同样方法将获得的沉淀洗4次，于-60℃冷冻并贮存24小时。解冻之后，将所得沉淀用缓冲液洗涤并离心处理、再悬浮于结合试验所用的缓冲液I中(50mM Tris-HCl缓冲液，含120mM NaCl，5mMKCl，2mM CaCl2和1mM MgCl2；pH7.4)，所获得的悬浮液(每40ml含1g湿组织)被用作BZω1和BZω2受体结合试验。另一方面，将肾与20倍体积用于结合试验的冰冷却缓冲液II(含100mM NaCl的50mM Na-K磷酸盐缓冲液)一起匀浆处理，用4片滤网过滤，并离心处理(40000g)20分钟。获得的沉淀悬浮于缓冲液II中，该悬浮液(每100ml含1g湿组织)被用来进行结合试验，作为BZω3受体膜源。
[3H]Flumazenil(最后浓度：对ω1来说0.3nM，对ω2来说1nM)和flunitrazepam(最后浓度：10μM)，分别作为同位素标记和未标记配体用于BZω1或BZω2受体结合试验。[3H]4′-氯代苯甲二氮(7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-)4-氯苯基(-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮)(最后浓度：0.5nM)和苯甲二氮(最后浓度：100μM)分别作为同位素标记和未标记配体来进行BZω3受体结合试验。BZω1和BZω2受体结合试验中，于37℃保温进行30分钟，而BZω3受体结合试验于0℃保温150分钟。BZω1或BZω2受体结合实验在不存在Bicuculline(最后浓度：100μM)条件下进行。
该结合试验按下述程序进行：各试管中加入各已知浓度试验化合物、[3H]配体和缓冲液I或II之后，通过加入膜制剂(总体积1ml)而各试验开始。保温之后，使用细胞收集器(Brandel，USA)，通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤器抽滤而使试验中止。用5ml冰冷却50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)快速洗涤滤器3次(对ω1和ω2而言)，或用缓冲液II洗3次(对ω3而言)，并将其移进含10ml液体闪烁合剂(ACS-II，Amersham，USA)的闪烁管中。几个小时之后，用液体闪烁光谱仪，对保留的放射活性计数。计算[3H]配体特异性结合，其值为过剩未标记配体存在与不存在条件下，所结合的放射性活性物量之差。通过概率单位分析，确定引起对[3H]配体特异性结合有50％抑制作用的试验化合物浓度(IC50)。苯并二氮杂ω3受体结合试验之结果列于表5中。应注意，所有列于表5的化合物对BZω1和BZω2受体均有亲合性，但IC50值大于1000nM。
                    表5
试验化合物     ω3IC50(nM) 试验化合物     ω3IC50(nM)
    1*245610151617222325262729353637414244454749515257     3.100.974.361.280.230.703.864.001.973.261.761.930.280.110.851.511.441.662.532.154.980.700.160.230.3229.55.39     5861656869707679818384859397102103104105106107108109110111112118119     1.629.801.662.192.751.121.330.876.905.022.040.184.102.273.312.903.444.184.244.231.212.091.992.052.341.071.45
*：实施例1化合物(后面各实施例化合物以同样方式
编号)
试验化合物     ω3IC50(nM) 试验化合物     ω3IC50(nM)
    120124127128130131133134135136137138139141142143144145147149151155156158159     1.635.354.350.791.310.892.203.073.170.340.930.530.380.110.081.400.311.600.521.140.580.764.964.072.00     160161162163164165166167168169170171175178179180181182183184186187188190195     4.301.051.192.640.295.075.400.790.991.150.991.561.900.574.301.651.614.578.750.822.399.715.244.002.00
表5中所列化合物对BZω3受体有很强结合力，而对BZω1和BZω2受体，都具有IC50值大于1000nM的亲和力。因此，证明本发明化合物对BZω3受体有很强的，并具很高选择性的亲和力。实验2：亮盒和暗盒实验(抗焦虑效果)
根据Granley，J.和Goodwin，F.K.[参考Pharmacol.Biochem.Behav.13，167-170(1980)]的方法稍加修改，在带有亮隔间和暗隔间的盒中测定试验化合物的抗焦虑效果。
亮盒和暗盒试验，是一种对药物的抗焦虑效应进行行为学和药理学上测试的实用、简便而又灵活的方法，该试验利用小鼠和大鼠之类的喜欢呆在黑暗地方的啮齿类动物的行为进行，即若能使该动物在亮隔间(对这些动物来说是不舒服的地方)相对停留时间增加，则被看作阳性药物效果。很多药物，例如缩胆囊素B型受体拮抗剂和BZ抗焦虑剂等在这些试验中表现出阳性效果。
使用试验盒装置(35×15×17cm)进行亮盒和暗盒实验，该装置包括：由透明聚丙烯酸板组成，和由白炽灯(1700 1ux)强照明的亮隔间(20×15×17cm)；由黑色聚丙烯酸板制成，并与亮隔间相连的暗隔间(15×15×17cm)；和丙隔间的边界，其上有一开口(4.4×5cm)使鼠可以在两隔间之间自由通过。
将Std-ddY族重25-30g的雄鼠分在10只一组中。各试验开始，将口服试验化合物30分钟之后的一只小鼠放在亮间的中心，测定5分钟观察期内该鼠在亮间停留的时间。计算小鼠在亮间停留时间与实验所费总时间之比。根据小鼠在亮间停留时间比，可得出服用实验化合物组与服用载体空白组相比，相对停留时间的增加比。
试验化合物的抗焦虑效果由最小有效剂量来表示(MED)，该剂量下，相对停留时间增加之比，从统计学意义上说来属显著的(WilliamsWilcoxon′s试验，p＜0.05)。该结果列于表6。
                         表6
试验化合物   抗焦虑效果 试验化合物   抗焦虑效果
  MED(mg/kg)   MED(mg/kg)
    1*269101621222329     0.30.010.30.31.00.10.10.30.010.03     31353637424552136139150     0.30.10.30.1＜0.010.10.10.30.10.3
*：实施例1化合物(后面各实施例化合物以同样方式编号)
表6中试验化合物显示抗焦虑效果的剂量为1mg/kg或更低。其中、有很多化合物在0.3mg/kg或更低剂量皆有效。实验3：异烟肼诱导阵挛性惊厥试验(抗惊厥药效果)
异烟肼(isoniazid)可抑制催化GABA合成、降低脑GABA水平，并诱导阵挛性惊厥的谷氨酸脱羧酶。根据Auta，J.等人[参见J.PharmacolExp.Ther.265，649-656(1993)]的方法稍加修改，我们测试试验化合物对异烟肼诱导的阵挛性惊厥的对抗效果。许多直接或间接提高GABAA受体功能的药物已知表现出该试验的阳性结果。这些是由苯甲二氮代表的BZ抗焦虑药、神经类固醇(例如别孕酮、别四氢脱氧皮质酮(THDOC))和增加神经类固醇合成的BZω3受体激动剂。
Std-ddY族重22-24g的雄性小鼠被分成6只一组。口服试验化合物30分钟后，给鼠注射异烟肼(200mg/kg.s.c)，然后立即单支放入聚丙烯酸观察笼中。测定阵挛性惊厥发作时间(停止时间：90分钟)，对照组的潜伏时间是40分钟。
试验化合物的抗异烟肼效果，以同只服载体的对照组相比其发作时间延长25％所需剂量(ED25)表示。该ED25值按Litchfield-Wilcoxon氏法计算，该结果列于表7。
                       表7
试验化合物   抗异烟肼效果 实验化合物   抗异烟肼效果
  ED25(mg/kg)   ED25(mg/kg)
    1*245910111217212223252935363742     82.265.651.215.125.536.947.531.845.772.150.340.862.167.585.754.261.958.7     44454748505253585960616566a66b7983171     22.49.607.627.6727.323.511.311.814.82.1417.731.151.272.443.870.276.4
*：实验化合物1(下文中实施例化合物以同样方式编号)
表7中试验化合物在低于100mg/kg剂量便有抗惊厥效果。其中某些甚至在10mg/kg以下就有效果。实验4：胶原诱导的关节炎抑制试验1
胶原诱导的关节炎抑制试验是由Trethan，D.E.等人[参见J.Exp.Med.，146，857(1977)]报导的有关类风湿性关节炎的试验模式，其后Kakimoto，K.等人证明该胶原诱导的关节炎抑制试验，不仅可用作评估消炎药剂的工具，还可根据发病机理，用于评估免疫抑制剂和免疫调节剂[参见J.Immunol.，140，78-83(1988)]。
根据Kakimoto，K.等人[参见上述Kakimoto，K.等人的文献]所述作少许修改，进行胶原诱导的关节炎抑制试验。增溶的牛软骨II类胶原(Elastine Products，U.S.A.产品)于完全Freund氏佐剂(DIFCOLab.，U.S.A.产品)中乳化。用150μg该乳化的胶原注射于DBA/lj族雄鼠(6周龄，Nippon Charles River，Japan产)尾根部，使其免疫。免疫21天后，再加强免疫注射按上述同样方式制备之乳化胶原150μg于尾根部，诱发关节炎。第一次免疫注射之后，即按10mg/kg日剂量口服试验化合物。为使关节炎发病加强免疫注射之后5天，每日观察该鼠，并根据Wood，F.D等人[参见Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，35，456-467(1969)]的方法稍加修改，将发病严重程度分为5个级别(0-4级)，分别对每个爪评分，从而得到关节炎记分，如表8中所示。关节炎严重程度由所有4个爪记分之和来评估，当观察到分数为1时，则认定已发病。
                           表8
    记分  症状
    0  无变化
    1  4爪脚趾中一个趾关节变红及肿胀
    2  2个或更多的趾关节变红、肿胀，或者腕、踝等处相对大的关节变红肿
    3  严重肿胀发红
    4  整个爪肿胀达极大值
服用实施例93化合物的小鼠，其关节炎发病时间推迟到加强免疫注射后40天，而只注射溶剂的对照鼠，到28天即观察到关节炎发作。服用实施例136和144化合物之小鼠，关节炎发作分别推迟到加强免疫注射后34天和37天。从关节炎记分评估看出服用试验化合物各组(例93、136和144)、其关节炎严重程度大大低于对照组发病严重程度。实验5：胶原诱导的关节炎抑制试验2
按照Kakimoto，K.等人[参见Kakimoto，K.等人上述文献]所述方法稍加修改进行胶原诱导关节炎抑制试验。将来自牛关节的II型胶原(Collagen Research Center，Japan产品)在完全Freund氏佐剂中(DIFCO Lab.，U.S.A.产物)乳化。给DBA/lj族雌鼠(产自NiPPonCharles River，Japan)用150μg乳化胶原在其尾根部注射，使其免疫。免疫注射21天后，在其尾根部再加强注射150μg按上面相同方式制备的乳化胶原，诱导关节炎。从免疫注射前一天开始，一个星期中连续5天给鼠口服剂量为10mg/kg的试验化合物，持续8星期。从加强免疫注射之日开始，每星期视觉观察一次该鼠关节炎病情。根据示于表9的标准，按0-3个级别，单独对每个爪评分。关节炎严重程度由所有4爪分数之和进行评估。
                         表9
    记分 症状
    0 无变化
    1 爪中有1个或多个趾关节发红肿胀
    2 除爪的一个或多个趾关节红肿外，两个或多个延伸至爪背的大关节发红肿胀
    3 整个爪肿胀达极大值
服用实施例6化合物的小鼠，同只注射溶剂的对照鼠相比，其加强免疫后关节炎发作推迟直至21天。至少至34天，即实验的最后一天，服用化合物组的关节炎严重程度大大低于对照组。在至少直至34天，该实验最后一天，与对照组相比，实施例165化合物明显抑制了关节炎。而服用实施例178化合物的鼠，与对照组相比，关节炎也得到抑制。
从上述实验4和5很清楚显示的结果看到，实施例6、93、136、144和165的化合物，对于免疫炎性疾病(类风湿性关节炎等)模式的胶原诱导的关节炎抑制试验，表现出很强效果。实施例178化合物也有效果，但与上述各化合物相比，效果较小。实验6：急性毒性
将Std-ddY族重24-31g雄鼠一组10只用于测试试验化合物(例2、10、23、36、42和52)的急性毒性。将化合物(1000mg/kg)悬浮于0.5％黄蓍胶中，口服或腹膜内给药。然后在该处理后7天内观察鼠致死率。
施用试验化合物的鼠未发现有致死的。
式(I)化合物及其药物学可接受盐不仅能选择性地，极强地与BZω3受体结合，并且在动物实验中还产生极好药理学效果，例如抗焦虑效果和抗惊厥效果，因此能用于治疗或预防CNS疾病[与焦虑相关疾病(神经官能症、躯体失调症、其它焦虑性失调)、抑郁症、癫痫病等]，以及心血管病(心绞痛、高血压等)。
例如下面所列化合物及其药物学上可接受之盐，不仅对BZω3受体有选择性的、极强的亲和力，而且也有很强抗焦虑效果。
(1)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺(实施例2化合物)
(2)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(实施例23化合物)
(3)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二乙基乙酰胺(实施例10化合物)
(4)N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰胺(实施例29化合物)
(5)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(实施例36化合物)
(6)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-甲氧苯基)-N-甲基乙酰胺(实施例42化合物)
(7)2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺(实施例52化合物)
(8)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺(实施例45化合物)
式(I)化合物有抑制胶原诱导的关节炎效果，因此被用来治疗和预防免疫疾病，例如免疫炎性疾病(类风湿性关节炎等)及免疫神经学疾病(多发性硬化症等)。
例如，下面所列化合物及其药物学上可接受的盐，显示对胶原诱导的关节炎的抑制效果。
(1)2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺(实施例136化合物)
(2)2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺(实施例93化合物)
(3)2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺(实施例6化合物)
(4)2-[2-(4-氨基苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺(实施例165化合物)
(5)2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(实施例144化合物)
(6)2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺(实施例178化合物)
本发明的化合物(I)或其药物学上可接受的酸加成盐，可经口服、肠道外或直肠给药。本发明化合物之剂量视化合物种类、给药途径、症状、患者年龄等因素而变，但通常在0.01-50mg/kg/日范围内，优选0.03-5mg/kg/日。
本发明化合物通常以药物制剂形式给药，该制剂系将其与药物学可接受载体或稀释剂混合而成。所述药物学可接受载体或稀释剂可以是通常用于药物学领域，不与本发明化合物反应的任何常规载体或稀释剂。其适宜的例子例如乳糖、肌醇、葡萄糖、甘露糖醇、葡聚糖、环糊精、山梨糖、淀粉、部份预胶凝淀粉、白糖、硅铝酸镁、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低级取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸钠、轻无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、羧乙烯高聚物、二氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、甘油脂肪酸酯、提纯羊毛脂、甘油基明胶、聚山梨酸酯、macrogol植物油、腊、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氢代调味油(HCO)、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、谷氨酸、苄醇、对氧苯甲酸甲酯、对氧苯甲酸乙酯等等。
药物制剂例如可以是片剂、胶囊、粒剂、粉末、糖浆、悬浮剂、栓剂、注射剂等等。这些制剂可由常规方法配制。配制液体制剂时，本发明化合物可以在施用时溶于或悬浮于水或其它适当溶剂中。片剂和粒剂可由常规方法包衣。注射剂中，优选将本发明化合物溶于水中，但如果需要，可将其用等渗剂或稳定剂溶解，还可加入pH调节剂、缓冲剂或防腐剂等。
制剂中可含本发明化合物比例至少0.01％，优选0.1-70％。这些制剂也可以含有其它治疗有效化合物。
本发明最佳实施方式
本发明由下面参考例及实施例更详细加以说明，但应不构成对本发明之限制。
化合物的鉴定采用元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振光谱等进行。
为简化叙述，下面参考例和实施例中均采用下述缩写。[用于重结晶的溶剂]
A：  乙醇
Ac： 乙腈
E：  乙醚
EA： 乙酸乙酯
HX： 正己烷
IP： 异丙醇
M：  甲醇参考例1制备5，6-二甲基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮
乙醇钠(31.1g)和无水乙醇(200ml)混合物中，于0-5℃加入苯甲脒盐酸盐(23.9g)。该混合物于0℃搅拌30分钟，并在同温度下滴加入2-甲基乙酰乙酸乙酯(20g)和无水乙醇(50ml)的溶液。加完之后，将该混合物于室温下搅拌30分钟，并回流6小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物溶于水中。加入浓盐酸将混合物pH值调至4，同时于0-5℃搅拌。过滤收集沉淀、用水洗涤、再用乙醚洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(14.3g)，m.p.205-207℃。参考例2-19
以参考例1相等方式处理相应原料化合物，所得化合物如表10所列。
                                 表10
Figure A9619440800451
  参考实施例     R5     R6     R7   M.p.(℃)   重结晶溶剂
    2345678910111213141516171819     MeMeMeMeMeMeMeMeEtHHHHMeMe   MeMeMeMeMeMeEti-PrMeMeCF3PhPhPhPh   4-Cl3-Cl4-F4-OMe4-CF34-NO2HHHHHH4-ClH4-ClH4-ClH   258-260251-252266-268233-235265-267＞300195-197230-232159-161212-214228-230281-284＞300250-252293-295223-225290-292237-238     MAMMMMMMAAAAMMMAMA
    -(CH2)4--(CH2)4-
  COOEt     H
参考例20制备5-硝基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮：
甲醇钠(8g)和无水甲醇(100ml)混合物中，0℃下加入苯甲脒盐酸盐(11.7g)。该混合物于0℃搅拌30分钟，然后同温度下滴加入粗品2-(N，N-二甲基氨基亚甲基)硝基乙酸乙酯(14g)(该化合物是将硝基乙酸乙酯(10g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10.7g)混合物回流3小时，接着减压下浓缩该混合物而得)的无水乙醇(50ml)溶液。加完之后，室温下搅拌该混合物30分钟，并回流12小时。减压下浓缩该反应混合物，残留物中加入水(150ml)。加入浓盐酸将混合物的pH值调到4，同时于0℃搅拌。过滤收集沉淀，用水洗涤，以乙醇重结晶，得到所需化合物(7g)，m.p.264-266℃。参考例21制备4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶
将5，6-二甲基-2-苯基-4(3H)-嘧啶(10g)和三氯氧化磷(23g)的混合物，于75℃搅拌4小时。减压下浓缩反应混合物，并将残留物溶于氯仿中。混合物中加入冰水、并搅拌之。用1N NaOH水溶液中和该混合物，收集氯仿层、用无水硫酸钠干燥、并减压浓缩。从乙醇中重结晶，得到所需化合物(10.7g)，m.p.120-122℃。参考例22-40
用与参考例21相同之方法处理相应原料化合物，得到表11所列各化合物。
                               表11
Figure A9619440800471
  参考实施例     R5     R6     R7     M.p.(℃) 重结晶溶剂
    22232425262728293031323334353637383940     MeMeMeMeMeMeMeMeEtHHHHMeMe     MeMeMeMeMeMeEti-PrMeMeCF3PhPhPhPh   4-Cl3-Cl4-F4-OMe4-CF34-NO2HHHHHH4-ClH4-ClH4-ClHH   122-12496-97138-139106-10870-71157-15887-8883-8457-5862-6345-4699-100125-126116-117126-128100-101114-115160-16139-40     IPAIPIPIPAIPIPIPIPIPIPIPIPIPIPIPAHX
    -(CH2)4--(CH2)4-
  NO2COOEt     HH
参考例41制备4-氯-2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉
(1)将4-氟苯甲酰氯(50g)、硫氰酸钾(36.7g)、和无水甲苯(100ml)的混合物回流6小时。冷却后，将反应混合物过滤、减压下浓缩滤液、减压下蒸馏而使残留物提纯、得到异硫氰酸4-氟苯甲酰酯(55g)，b.p.92℃/3mmHg。
(2)上述产物(62g)和氯仿(80ml)的混合物中滴加入1-吗啉环己烷(28.6g)和氯仿(30ml)溶液，同时搅拌，且该混合物温度保持0-5℃。加完之后，于0℃搅拌反应混合物1小时，再在室温搅拌1小时，并回流1小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱(洗脱液为氯仿)提纯残留物，并从乙醇中重结晶，得到2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，3-苯并噁嗪-4-硫酮(24g)，m.p.148-149℃。
(3)上面产物(20g)和甲醇(300ml)混合物中通入氨气30分钟，该混合物于80℃搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，从乙醇中重结晶残留物，得到2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喹唑啉硫酮(18g)，m.p.198-200℃。
(4)上述产物(10g)和三氯氧化磷(30g)的混合物被回流2小时。减压下浓缩反应混合物，将残留物溶解于氯仿中，将冰水加入该混合物中，并将其搅拌。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用异丙醇将残留物重结晶，得到所需化合物(8.5g)，m.p.96-97℃，参考例42-44
用参考例41相同方法重复操作，制得下述化合物，只不过要用相应原料化合物代替4-氟苯甲酰氯。(参考例42)
4-氯-2-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉；m.p.79-80℃(参考例43)
4-氯-2-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉；m.p.94-95℃(参考例44)
4-氯-2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉；m.p.57-58℃参考例45制备2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺
(1)二丙胺(5g)、三乙胺(5g)和二氯甲烷(50ml)混合物中，滴加入N-邻苯二甲酰甘氨酰氯(11g)的二氯甲烷(50ml)溶液，同时将温度控制在0-5℃。加完之后，将混合物于室温下搅拌6小时。反应混合物中加入水，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物用异丙醇重结晶，得到2-邻苯二甲酰亚氨-N，N-二丙基乙酰胺(12.5g)，m.p.99-100℃。
(2)上述产物(12.5g)、一水合肼(4.3g)和乙醇(150ml)的混合物被回流1小时。减压下浓缩该反应混合物，残留物中加入氯仿。过滤混合物，滤液中加入水。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到油状产物的所需化合物(6.7g)。参考例46-58
用与参考例45相同的方法，处理相应初始胺化合物，得到列于表12的化合物。
             表12
Figure A9619440800491
参考实施例     R1     R2
    46474849505152535455565758     MeEti-PrBuMeEtHMeEtBuPrMeMe     MeEti-PrBui-BuPrPhPhPhPhPhPh-4-ClPh-4-OMe
参考例59制备2-氨基-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
(1)重复参考例45-(1)相同之方法，但用4-氟苯胺(15g)代替二丙胺。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯所得产物，并从乙醇中重结晶，得到N-(4-氟苯基)-2-邻苯二甲酰亚氨-乙酰胺(19g)，m.p.212-214℃。
(2)将上述产物(18g)加入到氢化钠(约60％油状物，3g)和二甲基甲酰胺(100ml)的混合物中(0-5℃)，于0℃搅拌该混合物1小时。相同温度下，将碘甲烷(10g)滴加入该混合物中。加完之后，室温下搅拌该混合物8小时。将反应混合物中加入水和氯仿，并收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，并减压下浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯该残留物，从乙醇中重结晶，得到N-(4-氟苯基)-N-甲基-2-邻苯二甲酰亚氨乙酰胺(15g)，m.p.182-183℃。
(3)用与参考例45-(2)相同之方法处理上述产物(14g)，得到所需化合物(9.0g)为油状产物。参考例60制备N-烯丙基-2-氨基-苯基乙酰胺
重复参考例59的相同方法，只不过分别用苯胺和烯丙基溴代替参考例59-(1)中的4-氟苯胺，和参考例59-(2)中的碘甲烷，得到油状的所需化合物。参考例61制备2-氨基-N-环丙基甲基-N-苯基乙酰胺
重复参考例59相同方法，只不过分别用苯胺和环丙基甲基溴代替参考例59-(1)中的4-氟苯胺和参考例59-(2)中的碘甲烷，得到油状的所需化合物。参考例62-66
以参考例59中相同之法处理相应的原料化合物，得到下面的化合物：(参考例62)
2-氨基-N-(4-溴苯基)-N-甲基乙酰胺(参考例63)
2-氨基-N-(2-氯苯基)-N-甲基乙酰胺(参考例64)
2-氨基-N-(3-氯苯基)-N-甲基乙酰胺(参考例65)
2-氨基-N-(4-氯苯基)-N-乙基乙酰胺(参考例66)
2-氨基-N-(4-氯苯基)-N-丙基乙酰胺参考例67-69
用参考例45相同之方式处理相应原料胺化合物得到下面化合物：(参考例67)
1-氨基乙酰基-3，5-二甲基哌啶(参考例68)
4-氨基乙酰基-2，6-二甲基吗啉(参考例69)
1-氨基乙酰基-顺-3，5-二甲基哌啶参考例70制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-甲氨基乙酰胺
(1)向N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸(10g)、4-氯苯胺(8.8g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻(BOP试剂，25.7g)和二氯甲烷(150ml)的混合物中滴加入三乙胺(5.9g)，同时混合物温度维持0-5℃。加完之后，该混合物于室温搅拌8小时，并加入水。收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物，从乙醚中重结晶，得到2-[N′-(叔丁氧羰基)-N′-甲氨基]-N-(4-氯苯基)乙酰胺，m.p.126-128℃。
(2)将上面产物0-5℃下加入到氢化钠(约60％油状物，3.2g)和二甲基甲酰胺(100ml)混合物中，并将该混合物于0℃搅拌1小时，然后其中加入碘代甲烷(17g)(同样温度下)。加入之后，将该混合物于室温下搅拌8小时，并将其中加入水和氯仿。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物，得到2-[N′-(叔丁氧羰基)-N′-甲氨基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基乙酰胺(11.4g)，为油状产物。
(3)上述产物(8.4g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，于0-5℃滴加入三氟乙酸(20ml)。加完之后，于室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，残留物中加入水。用1N氢氧化钠水溶液将混合物调成弱碱性，同时在冰冷却下将其搅拌，然后将其中加入氯仿。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，并减压下浓缩，得到所需化合物(4.7g)，为油状物。参考例71-73
以参考例70相同之方法，处理相应原料叔丁氧羰化氨基酸，得到下面这些化合物，均为油状物(参考例71)
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-吡咯烷甲酰胺(参考例72)
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-哌啶甲酰胺(参考例73)
N-(4-氯苯基)-2，3-二氢-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺参考例74-80
以参考例70-(1)，-(3)相同之方法处理相应原料叔丁氧羰基化氨基酸，得到下面的油状产物。(参考例74)
2-氨基-3-苄氧基-N，N-二丙基丙酰胺(参考例75)
2-甲氨基-N，N-二丙基乙酰胺(参考例76)
2-乙氨基-N，N-二丙基乙酰胺(参考例77)
2-甲氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺(参考例78)
2-乙氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺(参考例79)
N，N-二丙基-2-吡咯烷甲酰胺(参考例80)
2，3-二氢-N，N-二丙基-1H-吲哚甲酰胺参考例81制备2-羟基-N，N-二丙基乙酰胺
(1)向二丙胺(5.0g)、三乙胺(5.5g)和二氯甲烷(70ml)混合物中，搅拌下滴加入乙基草酰氯(7.4g)和二氯甲烷(30ml)的溶液，同时保持混合物温度于-20℃。加完之后，将该混合物于0℃搅拌4小时，反应混合物中加入水，收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2-氧代-2-(N，N-二丙氨基)乙酸乙酯(9.5g)，为油状物。
(2)将上面产物、硼氢化钠、氯化锂和无水四氢呋喃的混合物，于室温下搅拌30分钟，其中滴加入无水乙醇，同时使混合物温度保持0-5℃。加完之后，该混合物于室温下搅拌12小时。将反应混合物冷至0℃，用1N盐酸将其pH值调至5，并减压浓缩。残留物中加入饱和盐水和氯仿，收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得到油状的所需化合物(7.7g)。参考例82制备N，N-二丁基-2-羟基乙酰胺
重复参考例81相同方法、只是用二丁胺代替二丙胺，得到所需油状产物。参考例83制备2-溴-N，N-二丙基乙酰胺
向二丙胺(10.1g)、三乙胺(10.1g)和无水乙醚(80ml)的混合物中，滴加入溴代乙酰氯(15.8g)的无水乙醚(40ml)溶液，同时使混合物温度保持在-40℃。加完之后，逐渐升高温度，于室温下搅拌该混合物1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，并经减压蒸馏提纯，得到所需化合物(14g)，b.p.100-103℃/1mmHg。参考例84-87
以参考例83相同方法处理相应原料化合物，得到下面的化合物。(参考例84)
2-溴-N，N-二丙基丙酰胺，b.p.85-87℃/1mmHg(参考例85)
2-溴-N-(4-氯苯基)-N-甲基乙酰胺，m.p.52-53℃(用异丙醇重结晶)(参考例86)
2-溴-N-甲基-N-苯基丙酰胺，b.p.135-145℃/1mmHg(参考例87)
2-溴-N-乙基-N-苯基丙酰胺，油状物参考例88制备2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酸
(1)在氢化钠(约60％油状物，1.0g)和二甲基甲酰胺(80ml)的混合物中，加入5，6-二甲基-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮(5.0g)，同时使温度保持于0-5℃，该混合物于0℃搅拌30分钟。该混合物中同温度下滴加入溴代乙酸乙酯(4.2g)  加完之后于80℃搅拌混合物3小时，再将其中加入冰水和氯仿。过滤收集氯仿层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物.再从异丙醇中重结晶，得到2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酸乙酯(6.2g)，m.p.90-91℃。
(2)将上面产物(6.0g)、1N氢氧化钠水溶液(100ml)和乙醇(50ml)的混合物于室温下搅拌8小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于冰水中。用浓HCl将混合物pH值调至1，过滤收集沉淀，用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(3.5g)，m.p.175177℃。参考例89-90
用同参考例88之方法，处理相应原料化合物，将所得产物从乙醇中重结晶，得到下面的化合物。(参考例89)
2-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氧基)乙酸；m.p155-157℃(参考例90)
2-[2-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4-喹唑啉氧基)乙酸；m.p.195-197℃参考例91-92
用与参考例70相同方法处理相应原料叔丁氧羰基化氨基酸，得到下面的油状化合物。(参考例91)
2-甲氨基-N-苯基-N-丙基乙酰胺(参考例92)
N-烯丙基-2-甲氨基-N-苯基乙酰胺参考例93-94
用与参考例70-(1)，和-(3)相同方法处理相应初始叔丁氧羰基化氨基酸，得到下面的油状化合物。(参考例93)
N，N-二乙基-2-甲氨基乙酰胺(参考例94)
N-乙基-2-甲氨基-N-苯基乙酰胺。
                 实施例1制备2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
将4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶(1.0g)、2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺(0.87g)和三乙胺(0.55g)的混合物，于150℃，搅拌下回流3小时。反应混合物中加入水和氯仿，收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥、并减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物，并从乙醚和正己烷混合物中重结晶，得到所需化合物(1.3g)，m.p.79-80℃。
                      实施例2-63
用与实施例1相同之方法，处理相应原料化合物，得到列于表13中的各化合物。
                               表13
实施例 R1 R2 R7 Q M.p.(℃) 重结晶溶剂
    23456789101112131415161718192021222324     PrPrPrPrPrPrMeEtEtEtEti-PrBuBuBuEtEtEtEtMeMeMeMe     PrPrPrPrPrPrMeEtEtEtEti-PrBuBuBuPrPrPrPri-BuPhPhPh     4-Cl3-Cl4-F4-OMe4-CF34-NO2HH4-Cl4-F4-OMeHH4-Cl4-FH4-Cl4-F4-OMeHH4-Cl3-Cl     74-75101-10370-7183-8583-85135-137174-175113-114152-153139-140130-132171-17246-4752-5345-4669-71103-10485-8689-90100-102145-146150-152149-151     E-HXIPE-HXIPHX-EAIPIPE-HXIPIPIPIPHXHXHXE-HXHXHXHXE-HXIPIPIP
                          表13(续)
实施例     R1     R2     R7     Q  M.p.(℃) 重结晶溶剂
  25262728293031323334353637383940414243444546474849505152     MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtEtEtEtPr     PhPhPhPhPh-4-ClPh-2-ClPh-3-ClPh-4-ClPh-4-ClPh-4-ClPh-4-FPh-4-FPh-4-BrPh-4-BrPh-4-BrPh-4-BrPh-4-OMePh-4-OMePh-4-OMePhPhPhPhPhPhPhPh-4-ClPh     4-F4-OMe4-CF34-NO2HHH4-Cl4-F4-OMeH4-ClH4-Cl4-F4-OMeH4-Cl4-FH4-Cl3-Cl4-F4-OMe4-CF34-NO2HH 1/4H2O     146-148173-174192-194199-201165-166137-138129-130170-171174-175157-158140-142163-164183-184176-177184-185168-169166-167173-174172-173138-139142-143135-137132-133133-134166-167180-182194-196148-149     IPIPIPACIPIPIPIPIPIPAAAIPIPIPAAIPEIPIPIPIPIPACAIP
                    表13(续)实施例64-68
用与实施例1相同方法处理相应原料化合物得到下述化合物。
(实施例64)
N-环己基-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰胺；m.p.112-114℃(从正己烷中重结晶)
(实施例65)
3，5-二甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰基-哌啶；m.p.97-98℃(从正己烷中重结晶)(实施例66)
(a)2，6-二甲基-4-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰基-吗啉；m.p.151-152℃(从异丙醇中重结晶)
(b)顺-2，6-二甲基-4-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰基吗啉；
将实施例29a所得化合物用硅胶闪蒸柱色谱(洗脱液为正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，将极性较小的馏份合并在一起，减压浓缩，从异丙醇中重结晶，得到所需化合物；m.p.162-163℃。
(c)反-2，6-二甲基-4-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰基-吗啉；
将实施例29a所得化合物用硅胶柱闪蒸色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，将极性较大的馏份合并在一起，减压浓缩从乙醚和正己烷混合物中重结晶，得到所需化合物；m.p.112-113℃。(实施例67)
顺-3，5-二甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-5-嘧啶氨基)乙酰基-哌嗪；m.p.134-137℃(从乙醚和正己烷混合物中重结晶)(实施例68)
4-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]乙酰基-2，6-二甲基吗啉；m.p.212-214℃(从异丙醇中重结晶)
                  实施例69制备3-羟基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基丙酰胺：
(1)将4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶(1.8g)、2-氨基-3-苄氧基-N，N-二丙基丙酰胺(4.6g)(由N-(叔丁氧羰基)-O-苄基丝氨酸制备)、和三乙胺(1.7g)的混合物，于150℃搅拌5小时。用与实施例1相同方法处理该反应混合物，得到3-苄氧基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基丙酰胺(3.5g)，为油状物。
(2)将上面产物(3.4g)、乙酸(50ml)、水(10ml)、乙醇(10ml)和10％钯-碳(0.5g)的混合物，于60℃，通氢气下搅拌5小时，将反应混合物过滤。减压浓缩滤液，从乙醚和正己烷混合物中使残留物重结晶，得到所需化合物(2.5g)，m.p.132-133℃。
                 实施例70制备2-[甲基-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)氨基]-N，N-二丙基乙酰胺：
重复实施例1相同方法，只不过用2-甲基-氨基-N，N-二丙基乙酰胺代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺，将由此获得的产物中加入氯化氢异丙醇溶液。过滤收集沉淀的晶体，用乙醚洗涤，得到所需化合物的盐酸盐1/10水合物；m.p.162-165℃。
                      实施例71-78
用与实施例1相同方法处理相应初始化合物，得到列于表14中的化合物。
                           表14
实施例     R1     R2     R4     R7  M.p.(℃) 重结晶溶剂
    7172737475767778     PrPrMeMeMeMeMeMe     PrPrPhPhPhPh-4-ClPhPh     EtEtMeMeMeMeEtEt     ClOMeHFOMeHHCl     85-86111-112117-119140-141151-152114-115107-108100-101     HXHXIPIPIPIPHXHX
                     实施例79制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-2-吡咯烷甲酰胺
重复实施例1相同方法，只是用N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-吡咯烷甲酰胺代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺，由此获得的产物中加入氯化氢乙醚溶液。过滤收集沉淀晶体，并用乙醚洗涤，得到所需产物的盐酸盐；m.p.119-121℃。
                    实施例80制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-2-哌啶甲酰胺：
重复实施例1相同方法，只是用N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-哌啶甲酰胺代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。由此获得的产物从乙醚和正己烷混合物中重结晶，得到所需化合物的1/10盐酸盐；m.p.149-151℃。
                     实施例81制备2，3-二氢-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-N，N-二丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺：
重复实施例1相同方法，只是用2，3-二氢-N，N-二丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺代替-2-氨基-N，N-二丙基-乙酰胺。由此获得的产物从正己烷中重结晶，得到所需化合物的1/4水合物；m.p.167-168℃。
                    实施例82制备N-(4-氯苯基)-2，3-二氢-N-甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-1H-吲哚-2-甲酰胺：
用与实施例1相同之方法，只是以N-(4-氯苯基)-2，3-二氢-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺，所得之产物从甲醇中重结晶，得到所需化合物的1/10盐酸盐.1/4水合物；m.p.236-238℃。
                   实施例83制备2-(5-乙基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同之方法，只是以4-氯-5-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从乙醚和正己烷混合物中重结晶，得到所需化合物；m.p.83-84℃。
                   实施例84制备N-(4-氯苯基)-2-(5-乙基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基乙酰胺：
用与实施例1相同之方法，只是分别以4-氯-5-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶和2-氨基-N-(4-氯苯基)-N-甲基乙酰胺代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶和2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.142-143℃。
               实施例85制备2-(6-乙基-5-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同之方法，只不过以4-氯-6-乙基-5-甲基-2-苯基嘧啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从乙醚和正己烷混合物中重结晶出，得到所需化合物；m.p.83-84℃。
                 实施例86制备2-(6-异丙基-5-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同之方法，只是以4-氯-6-异丙基-5-甲基-2-苯基嘧啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从乙醚和正己烷混合物中重结晶出，得到所需产物；m.p.98-99℃。
                 实施例87制备2-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同方法，只是以4-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从乙醚中重结晶出，得到所需产物；m.p.107-108℃。
                 实施例88制备2-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺：
用与实施例1相同方法，只是分别以4-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶和2-氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶和2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.134-136℃。
                实施例89制备2-(5-氯-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺：
2-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(1.0g)(从实施例88获得)、N-氯代琥珀酰亚胺(0.44g)和乙酸(15ml)的混合物，于90℃加热搅拌3小时，减压浓缩该反应混合物。搅拌下将残留物中加入冰水(30ml)，过滤收集沉淀，用水洗涤，以异丙醇重结晶，得到所需化合物(1.1g)；m.p.154-155℃。
              实施例90制备2-(5-溴-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
用与实施例89相同方法，只不过以N-溴-琥珀酰亚胺代替N-氯代琥珀酰亚胺。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.160-162℃。
              实施例91制备2-(2-苯基-6-三氟甲基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同方法，只是以4-氯-6-三氟甲基-2-苯基嘧啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.128-130℃。
               实施例92制备2-(5-氯-2-苯基-6-三氟甲基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
重复与实施例89相同方法，只是用2-(2-苯基-6-三氟甲基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺代替2-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺。获得的产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.115-117℃。
                  实施例93-99
用与实施例1相同方法处理相应原料化合物，得到列于表5的化合物。
                              表15
实施例 R1 R2 R5 R7 Q   M.p.(℃) 重结晶溶剂
  93949596979899   PrPrMeMePrPrMe   PrPrPhPh-4-ClPrPrPh     HHHHMeMeMe     HClClHHClH 1/10HCl1/4H2O  102-103146-148180-181157-158139-140129-130146-147    E-HXIPAIPIPIPIP
           实施例100制备3，5-二甲基-1-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)乙酰哌啶：
重复实施例1相同方法，只是分别用4-氯-2，6-二苯基哌啶和1-氨基乙酰基-3，5-二甲基哌啶代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶和2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.134-135℃。
           实施例101制备2-(2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
重复与实施例1相同方法，只是以4-氯-2-苯基嘧啶(根据Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，86，15(1967)所述方法制备)代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从乙醚中重结晶出，得到所需化合物；m.p.74-75℃。
          实施例102制备2-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
将4-氯-5，6，7，8-四氢-2-苯基喹唑啉(1.0g)、2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺(0.78g)和三乙胺(0.5g)的混合物，150℃下搅拌回流3小时。反应混合物中加入水和氯仿，分离出氯仿层，用无水硫酸钠干燥，并减压下浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物，从乙醚和正己烷混合物中重结晶出，得到所需化合物(1.3g)；m.p.87-88℃。
                   实施例103-112
用与实施例102相同方法处理相应原料化合物，得到表16所列化合物。
                         表16
Figure A9619440800651
实施例 R1 R2 R4 R7 Q   M.p.(℃) 重结晶溶剂
    103104105106107108109110111112     PrPrBuBuBuMeMePrMeMe   PrPrBuBuBuPh-4-ClPh-4-ClPrPh-4-ClPh-4-Cl   HHHHHHHMeMeMe  FClHFClHClHHF HCl，3/4H2O1/10HCl     88-8998-9971-7265-6683-84225-227177-178154-156176-177139-140     HXE-HXHXHXHXMIPIPIPIP
实施例113-117
用与实施例102相同方法处理相应原料化合物，得到列于表17的化合物。
                         表17
Figure A9619440800661
实施例     A     R7 M.p.(℃) 重结晶溶剂
    113114115116117     OOONHNH     HFClHF     164-165212-214225-227178-179195-197     IPAAIPIP
                        实施例118制备3-羟基-2-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氨基)-N，N-二丙基丙酰胺：
(1)用与实施例102相同方法，只是以2-氨基-3-苄氧基-N，N-二丙基丙酰胺(4.1g)代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺，得到3-苄氧基-2-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氨基)-N，N-二丙基丙酰胺(3.4g)，为油状产物。
(2)将上述产物(3.0g)、乙酸(100ml)、和10％钯-碳(1.0g)混合物，在60℃通氢气下搅拌6小时，过滤反应混合物。减压下浓缩滤液，从乙醚中重结晶出，得到所需化合物；m.p.119-120℃。
                 实施例119-120
用与实施例102相同方法处理代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺的相应原料化合物，得到下面的化合物。(实施例119)
1-(5，6，7，8- 四氢-2-苯基-4-喹唑啉基)-N，N-二丙基-2-吡咯烷甲酰胺；m.p.123-124℃(从乙醚中重结晶出)(实施例120)
N-(4-氯苯基)-1-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉基)-N-甲基-2-吡咯烷甲酰胺.1/4水合物；m.p.80-82℃(从正己烷中重结晶)
              实施例121制备2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
将4-氯-5-硝基-2-苯基嘧啶(6.0g)、2-氨基-N，N二丙基乙酰胺(6.0g)、三乙胺(5.2g)和异丙醇(70ml)的混合物回流6小时。减压浓缩该反应混合物，残留物中加氯仿和水。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿作洗脱液)提纯残留物，从乙醇中重结晶，得到所需化合物(8.8g)，m.p.142-143℃。
               实施例122制备2-(5-氨基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
将实施例121所得产物2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺(1.9g)、乙醇(60ml)、和10％钯-碳(0.2g)的混合物，在室温通氢气下搅拌3小时，并过滤反应混合物。减压浓缩滤液，从乙醚中重结晶，得到所需化合物(1.5g)；m.p.120-122℃。
                  实施例123制备N-甲基-2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-苯基乙酰胺：
用实施例121相同方法，只是以2-氨基-N-甲基-N-苯基乙酰胺(7.3g)代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从乙醇中重结晶，得到所需化合物(10.1g)，m.p.194-196℃。
                   实施例124制备2-(5-氨基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺：
用与实施例122相同之方法处理实施例123获得的2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺(5.5g)，所得产物用乙醇重结晶得到所需化合物的1/4水合物(4.8g)；m.p.183-184℃。
              实施例125制备2-(5-乙酰氨基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺：
将实施例124所获得的产物(3.6g)、乙酸酐(10ml)和吡啶(7ml)的混合物，于室温下搅拌4小时。该反应混合物中加入氯仿，用1N盐酸洗涤该混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(以氯仿作洗脱液)提纯该残留物，从乙醇中重结晶出，得到所需化合物(4.0g)；m.p.200-201℃。
              实施例126制备2-(5-乙氧羰基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例1相同方法，只是以4-氯-5-乙氧羰基-2-苯基嘧啶(6.0g)代替4-氯-5，6-二甲基-2-苯基嘧啶。所得产物从正己烷中重结晶，得到所需化合物，m.p.45-46℃。
             实施例127制备2-(5-羟甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺：
在实施例126所得产物(3.0g)、硼氢化钠(0.6g)、氯化锂(0.7g)和四氢呋喃(20ml)的混合物中，0-5℃下滴加入无水乙醇(30ml)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，并用1N盐酸将其pH值调至5，减压浓缩。残留物中加入盐水和氯仿，收集氯仿层，用无水硫酸钠干燥再减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿洗脱)将残留物提纯，并从异丙醇中重结晶，得到所需化合物(2.0g)；m.p.167-168℃。
                 实施例128制备2-[2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-4-喹唑啉氧基]-N，N-二丙基乙酰胺：
2-羟基-N，N-二丙基乙酰胺(1.8g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中，0-5℃下加入氢化钠(约60％油状物，0.5g)，并将混合物于0℃下搅拌1小时。反应混合物中加入4-氯-2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉(2.0g)(同温度下)，再于室温下将该混合物搅拌4小时。混合物中加入氯仿和冰水，收集氯仿层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱液为氯仿)将残留物提纯，从乙醚和正己烷混合物中重结晶，得到所需化合物(2.2g)；m.p.95-96℃。
                     实施例129-135
用与实施例128相同方法处理相应原料化合物，得到列入表18的化合物。
                      表18
实施例   R1   R2   R7   R8   M.p.(℃) 重结晶溶剂
    129130131132133134135     PrPrPrPrBuBuBu     PrPrPrPrBuBuBu     2-Cl3-Cl4-Cl2-FH4-F4-Cl     HHH4-FHHH     75-76100-101119-12093-9484-8590-91105-106     HXHXIPHXHXHXIP
            实施例136制备2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺：
5，6-二甲基-2-苯基-4-(3H)-嘧啶酮(1.5g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中，于0-5℃加入氢化钠(约60％油状物，0.3g)，于0℃将该混合物搅拌1小时。同温下混合物中加入2-溴-N，N-二丙基乙酰胺(1.67g)，并将该混合物于室温下再搅拌2小时。该反应混合物中加入氯仿和冰水，收集氯仿层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(以氯仿洗脱)将残留物提纯，再从正己烷中重结晶，得到所需化合物(2.2g)；m.p.88-89℃。
                 实施例137-163
用与实施例136相同方法处理相应原料化合物，得到列于表19的化合物。
                            表19
实施例   R5   R6   R1     R2     R7     Q  M.p.(℃) 重结晶溶剂
  137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163   MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtMeHMeH  MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtPhPhCF3   PrPrPrPrPrPrMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtEtEtEtMePrPrPrPrPrMeMe     PrPrPrPrPrPrPhPhPhPhPhPhPh-4-ClPh-4-ClPhPhPhPhPhPh-4-ClPrPrPrPrPrPh-4-ClPh-4-Cl  4-Cl4-F4-OMe3-Cl4-CF34-NO2H4-Cl3-Cl4-OMe4-CF34-NO2H4-OMeH4-Cl3-Cl4-F4-CF3HHHHHHH4-Cl 1/4H2O     128-130131-13387-8882-84109-111157-159138-139159-161170-173157-159159-161179-181168-170142-143130-132170-171151-153156-158148-150100-10162-6382-8378-79109-11092-93140-141200-202     E-HXAHXE-HXHXMIPAIPIPIPACIPAIPAIPIPIPE-HXHXEHXIPE-HXIPA
  -(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4-
               实施例164制备N-乙基-2-[5，6-二甲基-2-(4-硝基苯基)-4-嘧啶氧基]-N-苯基乙酰胺：
重复实施例136相同方法，只是用5，6-二甲基-2-(4-硝基苯基)-4-(3H)-嘧啶酮，和2-溴-N-乙基-N-苯基乙酰胺，分别代替5，6-二甲基-2-苯基-4-(3H)-嘧啶酮和2-溴-N，N-二丙基乙酰胺，所得产物以乙腈重结晶，得到所需化合物；m.p.189-190℃。
                  实施例165制备2-[2-(4-氨基苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺：
实施例164中获得的产物(2.3g)、5％钯-碳(0.4g)，乙醇(30ml)和氯仿(10ml)的混合物，于室温通氢气下搅拌3小时，过滤反应混合物。减压浓缩滤液，并从乙腈中重结晶，得到所需化合物的1/10水合物(2.1g)；m.p.183-185℃。
                  实施例166制备2-(6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺：
重复实施例136相同方法，只是用6-甲基-2-苯基-4-(3H)-嘧啶酮代替5，6-二甲基-2-苯基-4-(3H)-嘧啶酮，所得产物从正己烷中重结晶，得到所需化合物；m.p.68-69℃。
               实施例167制备2-(5-氯-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例89相同方法处理实施例166所得产物，由此获得的产物用异丙醇重结晶，得到所需产物；m.p.90-91℃。
              实施例168制备2-(5-溴-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺：
用与实施例90相同方法处理实施例166所得产物，从异丙醇中重结晶由此所获产物，得到所需化合物；m.p.107-108℃。
             实施例169制备2-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氧基)-N，N-二丙基丙酰胺：
用与实施例136相同方法，只是以5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-(3H)-喹唑啉酮和2-溴-N，N-二丙基丙酰胺分别代替5，6二甲基-2-苯基-4-(3H)-嘧啶酮和2-溴-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从正己烷中重结晶，得到所需化合物；m.p.73-74℃。
               实施例170制备3，5-二甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酰哌啶：
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酸(1.2g)，3，5-二甲基哌啶(0.7g)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂；2.26g)，和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中，于0-5℃下加入三乙胺(0 52g)，将混合物室温下搅拌6小时。在反应混合物中加入氯仿和冰水，收集氯仿层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿洗脱)提纯残留物，从正己烷中重结晶，得到所需化合物(1.4g)；m.p.100-101℃。
                  实施例171-173
用与实施例170相同之方法，处理代替3，5-二甲基哌啶的相应原料化合物，得到下面的化合物。(实施例171)
2，6-二甲基-4-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酰基吗啉；m.p.123-124℃(从异丙醇中重结晶)(实施例172)
3，5-二甲基-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酰基哌嗪·1/4水合物；m.p.107-110℃(从乙醚和正己烷混合物中重结晶)(实施例173)
2，3-二氢-1-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)乙酰基-1H-吲哚；m.p.210-212℃(从乙腈中重结晶)
                   实施例174-188
用与实施例170相同方法，处理相应原料化合物，得到列于表20的化合物。
                         表20
Figure A9619440800741
实施例 R5 R6 R1 R2 R7 M.p.(℃) 重结晶溶剂
  174175176177178179180181182183184185186187188   MeMeMeMeMe   MeMeMeMeMe   MeEtEtBuPrEtMeMePrHMeHMeMeMe   MeEtEtBuPhEtPhPhPhPh-4-FPh-4-FPh-4-ClPh-2-ClPh-3-ClCH2Ph  HHClHHHHClHHHHHHH     128-12988-90148-14999-100151-152100-101135-137148-150158-160178-179164-165179-180165-166180-18291-92     IPE-HXIPE-HXIPE-HXIPIPIPMIPAAAE
  -(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4--(CH2)4-
                 实施例189制备2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基乙酰胺：
重复实施例170相同方法，只是用苯胺代替3，5-二甲基哌啶。所得产物从异丙醇中重结晶，得到所需化合物；m.p.212-213℃。
               实施例190制备N-环丙甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基乙酰胺：
实施例189所获得的产物(1.5g)和二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中，在0-5℃下加入氢化钠(约60％油状物，0.2g)，0℃下搅拌该混合物1小时。在相同温度下，于该混合物中加入环丙甲基溴(0.67g)，并于室温下将其搅拌2小时，该反应溶液中加入氯仿和冰水，收集氯仿层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩该氯仿层，并用硅胶柱色谱提纯残留物(以氯仿洗脱)，再从异丙醇中重结晶，得到所需化合物(1.56g)；m.p.119-121℃。
                   实施例191制备N-烯丙基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)N-苯基乙酰胺：
重复实施例190相同方法，只是以烯丙基溴代替丙甲基溴。所得产物从异丙醇中重结晶出，得到所需化合物；m.p.129-131℃。
                   实施例192-196
用与实施例170相同方法处理相应原料化合物，得到下面产物。(实施例192)
1-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氧基)乙酰基-3，5-二甲基哌啶；m.p.134-135℃(从乙醚中重结晶)(实施例193)
4-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氧基)乙酰基-2，6-二甲基吗啉；m.p.161-163℃(从异丙醇中重结晶)(实施例194)
1-(5，6，7，8-四氢-2-苯基-4-喹唑啉氧基)乙酰基-顺-3，5-二甲基哌嗪·1/4水合物；m.p.150-151℃(从乙醚中重结晶)(实施例195)
4-[2-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4-喹唑啉氧基]乙酰基-2，6-二甲基吗啉；m.p.171-173℃(从异丙醇中重结晶)(实施例196)
1-[2-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4-喹唑啉氧基]乙酰基-顺-3，5-二甲基哌嗪·9/10盐酸盐；m.p.265-268℃(从乙醇中重结晶)
               实施例197制备顺-3，5-二甲基-1-[(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-2-吡咯烷羰基]哌嗪：
(1)重复实施例1相同方法，只是以脯氨酸苄酯盐酸盐(4.0g)代替2-氨基-N，N-二丙基乙酰胺。所得产物从异丙醇中重结晶，得到1-(5，6)-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)-2-吡咯烷羧酸(4.0g)；m.p.90-92℃。
(2)将上述产物(3.8g)、乙醇(100ml)和10％钯-碳(1.0g)的混合物，在室温下搅拌8小时同时通入氢气，过滤该混合物。减压浓缩滤液，从异丙醇中重结晶，得到N-(5，6)-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基)脯氨酸(2.5g)；m.p.228-231℃。
(3)0-5℃下上述产物(1.2g)、顺-3，5二甲基哌嗪(0.6g)、BOP试剂(1.97g)、和二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中加入三乙胺(0.52g)，并在室温下将该混合物搅拌5小时。然后加入氯仿和冰水，收集氯仿层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿洗脱)提纯残留物，从乙醚中重结晶，得到所需化合物的1/2水合物(1.4g)，m.p.160-162℃。
                 实施例198-204
用与实施例1相同方法，处理相应原料化合物，得到列于表21的化合物。
                               表21
实施例     R1     R2     R4     R7   M.p.(℃) 重结晶溶剂
 198199200*201202203204     EtPrMeEtPr-CH2CH＝CH2H     EtPrPhPhPhPhPh     MeMeMeMeMeMeH     ClClClClClClCl  131-13284-86139-140102-103103-104107-108205-206     IPHXIPHXHXHXA
*：1/4水合物
实施例205制备1-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶基]-N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-吡咯烷甲酰胺：
用与实施例1相同方法，处理相应原料化合物，获得的产物经异丙醇重结晶，得到本标题化合物；m.p.131-133℃。制剂1：片剂的制备2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶基氨基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺    1g乳糖                         84g玉米淀粉                     30g结晶纤维素                   25g羟丙基纤维素                 3g轻无水硅酸                   0.7g硬脂酸镁                     1.3g
按常规方式将上述成份混合并捏合，将该混合物造粒，然后再进一步制成片剂，得1000片(每片145mg)。制剂2：片剂的制备2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺    25g乳糖                       70g玉米淀粉                   20g结晶纤维素                 25g羟丙基纤维素               3g轻无水硅酸                 0.7g硬脂酸镁                   1.3g
将上述成份按常规方式混合并捏合，将该混合物造粒，然后再将其制成片剂，得到1000片(每片145mg)。制剂3：胶囊剂的制备2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺    2g乳糖                       165g玉米淀粉                   25g羟丙基纤维素               3.5g轻无水硅酸                 1.8g硬脂酸镁                   2.7g
将上述成份按常规方式混合及捏合，将混合物造粒，再将所得物每200mg填入一胶囊中，得到1000胶囊。制剂4：粉剂的制备N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基]乙酰胺    10g乳糖                      960g羟丙基纤维素              25g轻无水硅酸                5g
将上述成份混合便得到粉末制剂。制剂5：注射剂的制备2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-甲基-N-苯乙酰胺    10g乙醇                       200gHCO-60                     2g柠檬酸                     10g山梨醇                     50g氢氧化钠                   适量注射用蒸馏水               适量
                     总计2000ml
将2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺溶于乙醇和HCO-60的混合物中，其中加入适量注射用蒸馏水，然后再加入柠檬酸和山梨醇。用氢氧化钠将该混合物pH值调至4.5，再加入注射用蒸馏水控制混合物总量。将获得的溶液用滤膜(0.22μ)过滤，将滤液装入安瓿瓶中(容积2ml)，再将该安瓿瓶于121℃灭菌处理20分钟。
从以上介绍，可看出本发明式(I)化合物及其药物学可接受的酸加成盐，对末梢型BZω3受体表现出选择性的、明显的亲和性，并具极好药理学活性，例如在动物试验中，显示抗焦虑活性，抗癫痫活性等，因此可将其用于预防和治疗中枢神经紊乱，例如与焦虑相关的疾病(神经官能症、枢体失调症、其它焦虑失调症等)、抑郁症、癫痫症等，或者循环器官失调症，例如心绞痛、高血压等等。并且本发明式(I)化合物及其药物学可接受的酸加成盐还预期可用于预防和治疗神经病学免疫失调症，例如多发性硬化症，和免疫炎性疾病，例如类风湿性关节炎等。

Claims (26)

1.式(I)乙酰胺衍生物及其药物学上可接受的酸加成盐：
Figure A9619440800021
其中X是-O-或-NR4-，
R1是氢原子、低级烷基、低级链烯基或环烷基-低级烷基，
R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基，或者取代或未取代的苯基-低级烷基，或者R1和R2可以任意与其相连的氮原子结合在一起，形成下式基团：
其中A是单键，-CH2-，-O-或-NH-，Ra和Rb相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者当A是单键，而Ra和Rb分别处于2位和3位时，则2位和3位碳原子与Ra和Rb可以任意结合而形成苯环，
R3是氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，
R4是氢原子、或低级烷基、或者R3和R4可以与其相连的碳原子及氮原子任意结合在一起形成吡咯烷、哌啶、或2，3-二氢-1H-吲哚环，
R5是氢原子、低级烷基、低级链烯基、羟基-低级烷基、取代或未取代的苄氧基-低级烷基、酰氧-低级烷基、低级烷氧-低级烷基、三氟甲基、卤原子、氨基、单或双低级烷基氨基、酰氨基、氨基低级烷基、硝基、氨基甲酰基、单或双低级烷基氨基甲酰基、羧基、保护的羧基、羧基-低级烷基，或保护的羧基-低级烷基，
R6是氢原子、低级烷基、三氟甲基、或取代或未取代的苯基，或者R5和R6可以任意结合形成-(CH)n-(n是3、4、5或6)，
R7是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或双低级烷基氨基、氰基或硝基，
R8是氢原子、卤原子、低级烷基、或低级烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R5是氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、卤原子、氨基、酰氨基、硝基或保护的羧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同并且各自是低级烷基，或R1是低级烷基、低级链烯基或环烷基-低级烷基，而R2是取代或未取代的苯基，或者R1和R2可以与其相连的氮原子任意结合，形成下式基团：
Figure A9619440800031
其中A′是-CH2-或-O-，而Ra′和Rb′相同或不同，各自是低级烷基，而R5是氢原子、低级烷基、羟基-低级烷基、卤原子、氨基、酰氨基、硝基，或保护的羧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同，各自是甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基，或者R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基或环丙甲基，而R2是苯基，或由卤原子或甲氧基取代的苯基，R3是氢原子，R5是氢原子、甲基、乙基或羟甲基，R6是甲基或苯基，或者R5和R6可以任意结合形成-(CH2)4-，R7是氢原子、卤原子、C1-C3烷氧基、三氟甲基、氨基或硝基，而R8是氢原子。
5.根据权利要求4的化合物，其中X是-O-或-NR4′-，R1和R2相同或不同，各自为乙基、丙基或丁基，或者R1是甲基、乙基、丙基、烯丙基或环丙甲基，而R2是苯基、卤代苯基、或甲氧苯基，R3是氢原子，R4′是氢原子、甲基或乙基，或者R3和R4′可以任意与其相连的碳原子和氮原子结合在一起，形成吡咯烷环，或2，3-二氢-1H-吲哚环，R7是氢原子、卤原子、甲氧基、三氟甲基、氨基或硝基，而R8是氢原子。
6.式(I′)的乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐，
Figure A9619440800041
其中X′是-O-或NR4″-，R1′和R2′二者均为乙基或丙基，或者R1′是甲基、乙基、丙基、烯丙基、或环丙甲基，而R2′是苯基、4-卤代苯基、或4-甲氧苯基，R3′是氢原子、R4″是氢原子、甲基、或乙基，R7′是氢原子、卤原子、甲氧基、三氟甲基、氨基或硝基。
7.根据权利要求6的化合物，其中X′是-NH-。
8.根据权利要求6的化合物，其中X′是-O-。
9.式(I″)的乙酰胺衍生物，或其药物学上可接受的酸加成盐，其中R1′和R2′两者同为乙基或丙基，或者R1′是甲基、乙基、丙基、烯丙基或环丙基甲基，而R2′是苯基、4-卤代苯基或4-甲氧苯基，R5′是氢原子，甲基或乙基，R7′是氢原子、卤原子、甲氧基、三氟甲基、氨基或硝基。
10.化合物，其选自下述化合物：
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
N-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-(4-甲氧苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氨基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺；和
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；或以上化合物的药物学上可接受的酸加成盐。
11.化合物，其选自下述化合物：
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
N-乙基-2-[5，6-二甲基-2-(4-氨基苯基)-4-嘧啶氧基]-N-苯基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；和
2-[5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基]-N-苯基-N-丙基乙酰胺；或以上化合物的药物学上可接受的酸加成盐。
12. 2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺，或其药物学上可接受的酸加成盐。
13.2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氨基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺，或其药物学上可接受的酸加成盐。
14.制备式(I)乙酰胺衍生物及其药物学上可接受的酸加成盐的方法，
Figure A9619440800061
其中X是-O-或NR4-，
R1是氢原子、低级烷基、低级链烯基、或环烷基-低级烷基，
R2是低级烷基、环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯基-低级烷基，或者R1和R2可以与其相连的氮原子任意结合在一起，形成下式基团：
Figure A9619440800062
其中A是单键、-CH2-、-O-或-NH-，Ra和Rb相同或不同，各自是氢原子或低级烷基，或者当A是单键，而Ra和Rb分别处于2位和3位时，则2位和3位碳原子与Ra和Rb可以任意结合而形成苯环，
R3是氢原子、低级烷基或羟基低级烷基，
R4是氢原子、或低级烷基、或者R3和R4可以任意与其相连的碳原子及氮原子任意结合在一起形成吡咯烷、哌啶、或2，3-二氢-1H-吲哚环，
R5是氢原子、低级烷基、低级链烯基、羟基-低级烷基、取代或未取代的苄氧基-低级烷基、酰氧-低级烷基、低级烷氧-低级烷基、三氟甲基、卤原子、氨基、单或双低级烷基氨基、酰氨基、氨基低级烷基、硝基、氨基甲酰基、单或双低级烷基氨基甲酰基、羧基、保护的羧基、羧基-低级烷基，或保护的羧基-低级烷基，
R6是氢原子、低级烷基、三氟甲基、或取代或未取代的苯基，或者R5和R6可以任意结合而形成-(CH)n-(n是3、4、5或6)，
R7是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、单或双低级烷基氨基、氰基或硝基，
R8是氢原子、卤原子、低级烷基、或低级烷氧基，
所述方法包括下面方法(a)、(b)、(c)、(d)或(e)：
(a)：当化合物(I)是X为-NR4-的式(I)化合物时，将式(II)化合物与式(III)化合物反应，
Figure A9619440800071
其中Z是离去原子或离去基团，R51是上面R5定义的相同基团，但羟基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、羧基和羧基低级烷基是经保护的基团，而R6、R7和R8与上面定义相同，
Figure A9619440800072
其中R31是氢原子、低级烷基或保护的羧基低级烷基，而R1、R2和R4与上面定义相同，假如需要，接着除去产物中的保护基，
(b)当化合物(I)是X为-O-，R3是氢原子的式(I)化合物时，将式(II′)化合物与式(V)化合物反应，其中Z1是卤原子、而R51、R6、R7和R8定义同上，其中R1和R2定义同上，假如需要，接着从产物中除去保护基，
(c)当化合物(I)是X为-O-的式(I)化合物时，将式(IVa)化合物与式(VII)化合物反应，
Figure A9619440800082
其中R51、R6、R7和R8定义同上，其中Z1、R1、R2和R31定义同上，假如需要，接着从产物中除去保护基，
(d)将式(VIII)化合物或其活性衍生物与式(IX)化合物反应，
Figure A9619440800084
其中X、R31、R51、R6、R7和R8定义同上，其中R1和R2定义同上，假如需要，接着从产物中除去保护基，
(e)当化合物(I)是R1为低级烷基、低级链烯基或环烷基-低级烷基的式(I)化合物时，将式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，
Figure A9619440800092
其中X、R2、R3、R5、R6、R7和R8定义同上，
            R11-Z1    ( XIII)其中R11是低级烷基、低级链烯基、或环烷基-低级烷基，而Z1定义同上，如果需要，从产物中除去保护基，
如果需要，将如此获得的产物转化为其药物学上可接受的酸加成盐。
15.一种药物组合物，包含作为活性成份的权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
16.一种药物组合物，包含作为活性成份的权利要求6所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
17.一种治疗焦虑相关疾病的药剂，包含作为活性成份的权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
18.治疗神经官能症，躯体失调之类的焦虑相关疾病的方法，包括施用有效量权利要求1所述乙酰胺衍生物，或其药物学上可接受的酸加成盐给患焦虑相关疾病的患者。
19.权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐在治疗患有与焦虑相关的疾病，例如神经官能症，躯体失调症之患者中的应用。
20.一种抗焦虑药剂，包含作为活性成份的权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
21.治疗免疫炎性疾病的药剂，包含作为活性成份的权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
22.治疗免疫炎性病的方法，包括给患免疫炎性疾病的患者施用有效量的权利要求1所述的乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐。
23.权利要求1所述乙酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐在治疗患免疫炎性疾病之患者中的应用。
24.治疗免疫炎性疾病的药剂，包含作为活性成份的下述化合物：
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氨苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺；或其药物学上可接受的酸加成盐。
25.治疗免疫炎性疾病的方法，包括给患有免疫炎性疾病的患者施用有效量下述一种化合物或其药物学上可接受的酸加成盐：
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氨苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺。
26.下述化合物或其药物学上可接受的酸加成盐在治疗免疫炎性疾病患者中的应用：
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-(2，6-二苯基-4-嘧啶氨基)-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺；
2-[2-(4-氨苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-乙基-N-苯基乙酰胺；
2-[2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基-4-嘧啶氧基]-N-甲基-N-苯基基乙酰胺；
2-(5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶氧基)-N-苯基-N-丙基乙酰胺。
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