TW450963B - Acetamide derivative, process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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TW450963B TW085104372A TW85104372A TW450963B TW 450963 B TW450963 B TW 450963B TW 085104372 A TW085104372 A TW 085104372A TW 85104372 A TW85104372 A TW 85104372A TW 450963 B TW450963 B TW 450963B
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Teruya Murata
Katsuhiko Hino
Kiyoshi Furukawa
Makoto Oka
Mari Itoh
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Dainippon Pharmaceutical Co
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Description

經濟部中央標率局員工消_合作社印製 αό 〇^5 3 at Β7 五、發明説明（，） 技祐镅城 本發明係關於遘擇性作用於周邊型苯并二氰雜箪受體 之新穎乙醏胺衍生物，特別含有2-苯基-4-哺啶基胺基 部分或2-苯基-4-嘧啶基氣基部分之乙酸按衍生物，其 製法及含有該化合物之S藥組成物。 昔詧坊術 晡乳類包含人類中榧神經糸统中有3種苯并二氮雜箄 (後文偶而稱為ΒΖ)辨認位置分別定名為中植型（ω 土 ,ω 2 )苯并二氤雜箪受睡及周邊型（ω 3 )苯并二氮雜 箄受•體（後文偶而稱為ΒΖω工-受體，ΒΖω 2 -受醱及 ΒΖω 3 -受體）。其中周邊型ΒΖ受醴不均勻分布於周邊 組雜或器官如腎臓，肝臓，心臓等，但特別高密度分布 於内分泌器官細胞例如腎上腺，畢九等，或分布於深度 參與整锢身體之發炎-免疫糸號之細胞例如肥大細胞， 淋巴细胞，巨噬細胞，血小板等，因此晩近眉邊型ΒΖ受 體生理角色引人注目。它方面，周邊型ΒΖ受體大量存在 於腦神經膠質細胞之粒線體膜，參舆膽固醇之流入粒線 體膜，因此相信其作用於由膜固醇合成神經類固醇，例 如經由孕烯醇酮（pregnenolone)合成別孕烷醇阑 (allopregnanolone)，別四氫去氣皮質固 _i (THD0C)等 ，之生物合成路徑》因此考廉剌激周邊型BZ受體可加速 腦部之神經類固醇合成，其經由結合至7-胺基丁酸-A-受體（後文偶而稱為GABAa-受體）上之神經類固醇待 異性辨認位置可影繼氣離子通道閘門過程〔參考Roaeo, —3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（ > A7 B7 E·， et al·, J· Pharnacol· Exp. Ther·» 282» 971- 978 (1992)〕 e 具有非BZ核及選擇性顯示周邊型BZ受體親和力之化合 物掲示於日本特許公開案第201756/1983號（EP-A-9427U ，此後多種化合物掲示於多種參考文獻包含專利案。然 而，未曾有任一種化合物真正被用作路築* 至於具有非BZ核並選擇性周邊型BZ受體親和力之化合 物，除前述外，已知日本待許公開案5 9 4 6 / 1 987及320 58 / 1 9 9 0掲示之化合物。 日本特許公開案 5946/1987 (EP-A-205375, USP 4788199)掲示下式醛胺化合物其結合至周邊型BZ受體且 用作解焦虛劑，解痙剤及抗心絞痛劑及用於治療免疫缺 乏症候群。
R Z -Rl r2 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中A為氮原子或= CH-; B為氮原子或=CH-; V及W為 相同或相異且各自為渔：原子，鹵原子，Ci - 3烷基或 Ci - 3烷氧基等；Z結合至相對於B之鄰位或對位且 為苯基，噻吩基，吡啶基，或以1至2値選自鹵原子， Ci - 4烷基或Ci - 4烷氣基，三氟甲基及硝基取代之 笨基；-X-(CH2 )n -(CHR>m -CONiU R2 鏈結合至 B 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 5 096 3 .二· A7 —-B7 五'發明説明（4 ) 鄰位或對位；R.為氣原子或Cl - 3院基；Ri及112為 相同或相異且各自為直鏈或分支鍵Ci -·6院基，C3 - 6 琛烷基，苯基，苯基烷基或琛烷基烷基·其中烷基部分 含有1至3傾硪原子及環烷基部分含有3至6傾硪原子 ，或C3 - β烯基其中雙鍵未在氮原子之1, 2位置，及 81與112可與其附接之氮原子共同結合生成毗咯啶•六 舊啦难•嗎淋或硫嗎咐環；X為-CHR3 -NR4 _，·80 ,-so2-,氣原子或硫原子；R3為氳原子或Ci - 3烷 基；R4為Cl - 3烷基；》為〇或1;及η為0, 1或2* 但當X為- SO-, -S02-或-NIU-時，a + n之總數至少 為1,而當A輿B皆為氤原子及Z位在B之對位時，X非 為- CHR3 -，當A為=CH-, B為氮原子，Z位在B之邾 位，X為氣原子及R為氬原子時，m +η之總數非為1,且 2-苯基-4-喹啉基- Ν,Ν-二甲基胺甲酸酯除外β 日本特許公開案 32058/1990 (EP-A-346208, USP 50 2 67 1 1 )掲示下式4-胺基-3-羧ff囀化合物於活體試驗 及試管試驗顯示對周邊型BZ受體具有親和力，可用於預 防或治療人類心血管病或作為抗過敏劑或用於預防或治 療傳染病或治療焦慮。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -5 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 )
其中Ri及R2各自為氫原子，Ci -C6烷基或C2 -Ce烯 基，苯基或苄基或111輿112可與其附接之氮原子共同結 合生成C4-C8飽和雜環基；R3為氳原子，Ci -Ce烷 基，苯基或C7 -C9苯基烷基；R4為氫原子或Ci -C4 烷基；Rb及Rs各自為氫原子，齒原子，Ci -C3烷基 或烷氣基，硝基或三氟甲基，或結合生成亞甲二氣基； Z為OE!·? (R?為氣原子或Ci -Ce院基），NRsRs ( β8及R9各自為氫原子，Ci-C4烷基，苯基或苄基） 經濟部中夬標準局負工济費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,Ci-iU烷基，苄基，（：4-(；6芳基其可薙擇性含有一 镅雜原子；Rio為氩原子，Ci-C4烷基或苯基（但當Z 非為苄基或芳基時，113非為氫原子及苯基及苄基可選 擇性以齒原子，Cl -c3烷氣基，烷基或硫烷基，硝基 ,三氟甲基或羥基取代，此等烷基及烷氣基分別為直鏈 ，分支鋪或環条）；η為0, 1或2; P為0或1; A, B, C及D中之一者為Ν,而它者各自為CH或A, B, C及D皆 各自為CH。 它方面，已知若干含2-苯基-4-嘧啶基胺基部分之乙 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 厶 5 〇96 3 A7 , _B7_ 五、發明説明（（） 障胺衍生物。例如USP 363 1 036掲示以2-(5-氡基-2-苯 基-4-嘧基胺基）乙醛胺為代表之若干化合物作為5-胺 基-2,6-二-取代- 7H-nt咯并[2,3-d]嘧啶之合成中厢物 。USP 363 1045掲示若干以2-(5-氮基-6-甲胺基-2-苯 基-4-嘧啶基胺基）乙睡胺為代表之化合物作為4,5-二 胺基-7H -吡咯并[2, 3-d]嘧啶之合成中間物。但未曾掲 示此等化合物之藥理活性。 此外，Pharnazie, 43, 537-538 (1988)掲示若干以 2- (5-乙醛基-6-甲基-2-苯基-4-哺啶基硫> -K- (4-氣 苯基）乙截胺及2-(5-乙醯基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶 基硫）-N-<4-甲基苯基）乙醯胺為代表之化合物作為 喀盼并[2, 3-d]嘧啶衍生物之合成中間物。此外，文獻 中亦掲示2- (5-乙睡基-6-甲基-2-苯基-4-哺啶碕）-N-(4-氣苯基）乙醛胺對枯草捍菌顯示抗菌活性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 7K 椹 之 性 擇 選 有 具 體 受 I 3ω Ζ Β 對 種1 備 製 究 研 極 積 人 明 _ia發 0 乙 力 ) 強 (I性 式 擇 下 選 現 種 發 一 , 供 物 提 合 係 化 β的 之明目 用發之 作本明 力成發 強完本 且終 最 物 生 衍 胺 酵 3 Z B 於 用 作 -Π. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 物 4 生· 衍基 胺苯 醯2-乙或 穎分 新.部 之基 鹾胺 受基 啶生 嘧衍 4-胺 醯 乙 之 2 VT 二 供基 氣 基 啶 嘧 提 別 特 基 苯 免種物 療此合 治供化 於提該 用傜有 可的含 性自供 活一 盧9 焦之 解明 有發 具本 II 種 0 一 物明 供合發 提化本 明的 〇 發用法 本有製 別之之 待症物 。病合 物疫化 提 僳 的 百1 又 之 本紙張尺度逍用中國國家標率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 45 096 3 A7 · __B7,_ 五、發明説明（右） 之段藥組成物。本發明之此等目的及優異特酤對業界人 士由下文説明將顯然自明。 本發明提供一種下式（I)乙醛胺衍生物，其S藥可接 受性酸加成鹽（係文偶而稱為"本發明化合物”），其製 法及含有該化合物之醫藥組成物〇
其中X為-0-或-NR4
Ri為氫原子，低磺烷基，低硝烯基或環烷基-低碩烷 基， R2為低硪烷基，環烷基，取代或無取代苯基，或取 代或無取代苯基-低碩烷基，或Ri舆112可舆其附接的 氮原子選擇性結合生成下式：
A 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
—N A
Rb 其中A為單鍵，-CH2-, -0 -或- NH-, Ra及Rb為相 同或相異且各自為氫原子或低碩烷基，或當A為單鍵 及R a舆R b分別位在2位及3位時，2位及3位之硪 一 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 4 5 096 3 A7 B7 五、發明説明（7) 原子及IU舆可選擇性結合形成一楢苯琛， 113為氬原子，低硪烷基或羥-低碩烷基， iU為氣原子或低硝烷基，或Ra舆IU舆其附接之硪 原子及氮原子選擇性結合生成吡咯啶，六氬丨Hi啶或2,3-二氫-1H-吲呤琛，
Rs為氫原子，低硪烷基，低硪烯基，羥-低硪烷基， 取代或無取代苄基氣-低碩烷基，醯氣-低碩烷基，低硪 烷氣-低碩烷基，三氟甲基，鹵原子，胺基，一-或二-低硪烷胺基，酵胺基，胺基-低硪烷基，硝基，胺甲醯 基，一-或二-低磺烷基胺甲醯基，羧基，經保護的羧基 ，羧基-低硪烷基或經保護的羧基-低硪烷基，
Re為氫原子，低碩烷基，三·甲基或取代或無取代 苯基，或R5與Re可選擇性結合生成- (CH2)n - (η為 3，4，5或 6)， R·?為氳原子，鹵原子，低磺烷基，低碩烷氣基，三 氟甲基，羥基，胺基，一-或二-低磺烷胺基，氣基或硝 基， R8為氳原子，鹵原子，低碩烷基或低硪烷氣基。 式（I )化合物之翳藥可接受性酸加成鹽包含顯示之鹺 夠生成酸加成鹽之式（I )化合物之醫蕖可接受性酸 ，例如與無機酸生成之發例如氫氣酸鹽，氫溴酸 fi碘酸鹽t硫酸鹽，磷酸鹽等，或與有機酸生成之 鹽例如順丁烯二酸馥，反丁烯二酸鹽，草酸鹽，檸樺酸 S，酒石酸鹽，乳酸鹽 苯甲酸镰，甲烷磺酸豳等•式 -9- 本紙張尺度適用巾1] gj雜準（CNS.) Α4·_ ( 2丨QX 297公產） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部卞本樣隼局員工消費合作衽印裂 —]45 096 3 r':::·丨 .；. . M:i/88.i.22j .含7 • [. ..... .. , 五、發明説明（艺） (I >化合物及其酸加成鹽可呈水合物及/或溶劑合物存 在，本發明亦包含此等水合物及溶劑合物β 式（I)化合物可含有一或多傾非對稱碘原子，因此可 能有立體異構物，式（I)化合物可呈兩種或多種立體異 構物之混合物存在。本發明亦包含此等立體異構物，其 混合物及其外消旋混合物β 本説明書及申請專利範圍使用之名詞将解說如下β 低磺烷基及低碩烷氣基除非另行定義，否則包含
Ci -c6直鏈或分支鏈烷基或烷氣基。低硝烷基例如為 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基及己 基。R3，R 4 , R & , Re , R7及Ra之低磺烷基較佳含 * 1至4鑌磺原子。低碩烷氧基例如為甲氣基，乙氣基， 丙氧基及丁氣基。低磺烯基包含含有一摘雙鍵之基（但 1-舆2 -位置間除外）含3至6痼碳原子例如丙烯基及2-丁烯基。環烷基包含含3至8傾碩原子例如環丙基，琛 丁基，環戊基，環己基，環庚基及環辛基。環烷基-低 碩烷基包含Ci -C4烷基其由一酋前述環烷基取代例如 環丙基甲基，環戊基甲基，及環己基甲基。鹵原子為氟 ，氛，溴及碘。 取代或無取代苯基包含苯基其可遴擇性以一或二個選 自下列之取代基取代：鹵原子，Ci -C3烷基，Ci -C3 烷氣基，三甲基，胺基，一或二- Ci-C3烷胺基，気 基及硝基，例如苯基；2-，3-或4-氛苯基；2-,3-或4-溴 苯基；2-, 3-或4-氟苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二溴苯 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
V 訂 45 096 3 五、發明説明（9 ) 基；2,4-二氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基，2 -,3-或4-甲 氣苯基，2 -,3-或4-三氟甲基苯基；2 -,3-或4 -胺基苯基 :2-, 3-或4-甲胺基苯基；2-, 3-或4-二甲胺基苯基；2-,3-或4-氟基苯基；及2 -,3-或4-硝基苯基。 式：~1^-ιι7 基之範例包含如前對取代或無取代苯 Rs 基舉例説明者，更佳為苯基，4-或3-氯苯基，4-或3-浃 苯基，4-或3-氟苯基，及4-甲氣苯基<> 取代或.無取代苯 基低硝烷基包SCi-C#烷基其由一鵪前述取代或無取 代苯基取代，例如苄基，2-, 3 -或4 -氯苄基，4 -溴苄基 ,3-或4-氟苄基.4-甲基苄基，4-甲氣苄基，苯乙基， 及2- ( 4-氣苯基）乙基。 經濟部中央#準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥-低磺烷基包含Ci -C4烷基其由羥基取代例如羥甲 基，2-羥乙基，及3-羥丙基。取代或無取代苄氣-低磺 烷基包含低磺烷基由一或二悃選自苄氧基之基取代，其 中苯基部分可選擇性以鹵原子，C i -C 3烷基，C i -C 3 烷氣基取代例如苄氣甲基，2-,3 -或4 -氯苄氣甲基，3-溴苄氣甲基，4-氟苄氣甲基，2,4-或3,4-二氯苄氣甲基 ,4-甲基苄氧甲基，2-, 3-或4-甲氣苄氣甲基，及2-苄 氣乙基。醯基包含C2-C4烷醯基或苯甲醯基其可選擇 性以鹵原子，Ci -C3烷基或Ci -C3烷氣基取代例如乙 醯基，丙鹾基，苯甲酵基.2-,3-或4-氮苯甲醛基，2-, 3-或4-溴苯甲醛基，2-, 3-或4-氟苯甲醯基，4-甲基苯 甲醛基及4-甲氣苯甲醯基。醛氧-低硪烷基包含由一傾 -11- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）
I b iL·筘充 卑 Ά 88. 1· 22 Α7 Β7 五、發明説明（w) 酵氣基（係由前逑睡基引進）取代之低碩烷基，例如乙 醛氧甲基，苯甲醛氣甲基，4-氣苯甲酵氧甲基，3-溴苯 甲酵氣甲基，4-氟苯甲_氣甲基，2 -甲基苯甲醯氣甲基 及4-甲氣苯甲醯氧甲基。低碩烷氧-低磺烷基包含Ci-C 烷基其由<：1-(；4烷氣基取代例如甲氣甲基，乙氣甲基 ,2-甲氣乙基及3-甲氣丙基。 一-或二-低.职烷胺基包含由一或二镅Ci -C4取代之 胺基例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺 基，二丙胺基及乙基甲睽基。醛胺基包含由前述酵基取 代之胺基例如乙醛胺基，丙醛胺基，苯甲醛胺基，4-氣 苯甲醛胺基及4-氟苯甲醯胺基。胺基-低碩烷基包含由 一摘胺基取代iCi-Cq烷基，例如胺基甲基，2 -胺基 乙基及3-胺基丙基。一-或二-低碩烷基胺甲趦基包含由 一或二値（：1 - C4烷基取代之胺甲醛基例如甲基胺甲醯 基，二甲基胺甲醛基，二乙基胺甲醛基及二丙基胺甲醛 基。經保護羧基包含由一痼保護基（其容易藉水解或氫 解去除）保護之羧基，例如由Cl -C4烷基或苄基（其 可遘擇性由一或二铒選自鹵原子，Ci -C3烷基及h -〇3烷氣基之基取代）保護之羧基 有甲氣羰基，乙氣羰基，丙氧羰基， • 4-氯苄氧羰基，4-氟苄氣羧基， 4 -甲氣苄氣羰基。其中以甲氣羰基，乙氣毅基及苄氣羰 基為佳。經保護之羧基-低碩烷基包含由前述經保護之羧 基取代之Ci-C4烷基，例如甲氣羰基甲基，乙氣羰基 -12- 經保護之羧基範例 丁氣玻基，苄氧羰基 4-甲基苄氧羰基，及 ---------K.^J — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 5 0 9 6 3 A7 B7 五、發明説明（<，） 甲基，苄氣親基甲基，及2-乙氣羰基乙基β 本發明之化合物中，較佳者為式（I)化合物，其中 Ri與R2為相同或相異且各自為低硝烷基或Ra為低硪 烷基，低碩烯基或環烷基-低磺烷基，R2為取代或無取 代苯基，或Ri與R2與其附接之氤原子結合生成式： R,
—N ΗI /，Μ 基（其中A 為-CH 2 -或-0
R 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 V 為相同或相異且各自為低硝烷基），Rs為Μ原子，低 硝烷基，羥基-低碩烷基，鹵原子，胺基，醛胺基，硝 基或經保護之羧基，及X, , R8 , R7及Η8定義如 上，或其發藥可接受性酸加成鹽》 更佳之本發明化合物為式（I )化合物其中Ri舆R2為 相同或相異且各自為甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基 ，或Hi為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，烯丙基 或環丙基甲基，R2為苯基或由齒原子或甲氣基取代之 苯基，E 3為氫原子，Rs為氫原子，甲基，乙基或羥甲 基，Rs為甲基或苯基，或Rς與R6可選擇性結合生成 -(CH 2 ) 4 - , R?為氫原子，囱原子，Ci -C3烷氧基， *r- 三氟甲基，胺基或硝基，Rs為氫原子，及X舆R4定義 如上，或其轚藥可接受性酸加成鹽。 又更佳之本發明化合物為式（I)化合物，其中X為-0 或- UR4 E1與R2為相同或相異且各自為乙基，丙 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I 訂 4 5 0 y o j a? Β7 五、發明説明（θ ) 基或丁基，或Ri為甲基，乙基，丙基，烯丙基或環丙 基甲基，而Βζ為笨基，齒苯基或甲氧苯基，fl3為氬原 子，R4 '為氫原子，甲基或乙基，或113與84 可選擇 性與其附接之碩原子及氮原子結合生成吡咯啶環或2,3-二氫朵環，R7為氫原子，鹵痺子，甲氣基，三 氟甲基，胺基或硝基，Re為氫原子，Rs與Re定義如 上或其轚藥可接受性酸加成鹽。 本發明之特佳化合物為下式（P)或式 <厂'）乙截胺衍生 物或其轚藥可接受性酸加成鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •
-訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X'為-0-或-NR4 Ri •舆R2 •皆為乙基或丙基， 或Βι ^為甲基，乙基，丙基，烯丙基或環丙基甲基，及 R2 /為苯基，4-鹵苯基或4-甲氣苯基t R3 '為氫原子， IU”為氫原子，甲基或乙基，R7 '為氫原子，鹵原子， 甲氣基，三氟甲基，胺基或硝基β -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） “ b ο 9 8 3 Α7 Β7 五、發明説明（Η )
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 其中Rs 為氫原子，甲基或乙基，及Ri R2(及R7 · 定義如上。 最佳本發明化合物之範例為下列化合物及其轚藥可接 受性酸加成鹽。 2-〔2-(4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N , N -二丙基乙醯胺； 2-[2-(4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧聢基胺基〕-N, N-二乙基乙醯胺； 2-[2-(4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N-甲基-N-苯基乙醛胺； 卜（4-氣苯基> -N-甲基-2- (5, 6-二甲基-2-苯基-4-嘧 啶基胺，基）乙醯胺； 2-〔2- (4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基]-N- ( 4-氟苯基）-N-甲基乙醯胺； 2-〔2-(4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-哺啶基胺基〕-H - ( 4 -甲氣基苯基）-H -甲基乙障胺； 2-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-〇-苯基-1'1-丙基乙醯胺； -15- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS > A4乳格（210X297公釐） 五 r4 5 Q.96 3 A7 B7 -卜，Ά-—發明 Ύ2
經濟部中央-隼苟員工乍i-f I 2-〔2-(卜氯苯基）-5,6-二甲基-4-噃啶基胺基〕-N-乙基-N-苯基乙醯胺； 2-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-Ν,Ν-二丙 基乙醛按；. 2-(2,6-二苯基-4-嘧啶基瞭基）-Ν,Ν-二丙基乙醯胺 2-〔5,6-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-4-嘧啶基胺 基〕-Ν,Ν-二丙基乙ϋ胺； 2-〔2-(4-胺苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基氣基〕-Ν -乙基-Ν -苯基乙醯胺； Ν - ( 4 - 氯 苯 基 ) - N -甲基- 2- ( 5， 6 - 二 甲 基 -2 -苯基- 4 - 嘧 啶 基 g基） 乙 m 胺 及 2 " ( 5 , 6 - 二 甲 基 -2 -苯基- 4 - 嘧 啶 基氯基） -N -苯基- N- 丙 基 乙 酵 胺 〇 本 發 明 之 代 表 性 化 合物 除 下 列 實 例 化 合 物 外包括 下 表 1 至 4 化 合 物 及 其 m 藥可 接 受 性 酸 加 成 鹽 Ο 表 1 至 4 下 列 參 考 例及 實 例 中 * 使 用 下 列 縮寫侔 簡 化 掲 示 内 容 Ο A c 乙 磨 基 Me 甲 基 Et 乙 基 Pr 丙 基 i - Pr 異 丙 基 — Bu ； 丁 基 "16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. 訂 心· j A7 B7 五 I明説明 (叫 Υ 基 甲 基基 丁丙基 異環苯 此 如 基 苯 氯 ί 4 示 表 而 基 苯 氣- 4 示 表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部申央楼準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 45 0,96 3 五、發明説明（4) 表 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 r2 r7 X Ri r2 X Me Ph-2-F H NH NH Bu Bu 4-OMe NH Me Ph-2-Br H Me Ph-3-F 4-OMe NH Et Ph-4-F 4-OMe NH i-Pr i-Pr 4-C1 NH Pr Pr 4-OH NH NH" Me Ph-2-Cl 4-C1 NH Me Ph 4-NH2 Me Ph-3-F 4-C1 NH Et Ph-4-Cl 4-CI NH Bu Bu H NMe Et Ph-4-F 4-CI NH Me Me Ph-4-Cl 4-F NMe Ph-4-F 4-CI NMe Pr Pr 2-Br NH Pr Pr 4-Br NH Pr Pr H NEt Bu Bu 4-Br NH Pr Pr 4-F NEt Me Ph 4-Br NH Me Ph 4-CI NFr Me Ph 4-Br ΝΉ NH Et Ph-4-Cl 4-Br Pr Pr 4-NH2 0 i-Pr i-Pr 4-C! 0 Pr Pr 3-F NH Bu Bu 4-CI 0 Me Ph 2-F NTH Me Ph-2-CI 4-F NH Me Ph 4-NH2 0 Me η， τ tP NH Me Ph-4-Ci 3-F 0 Me Ph-2-F 4-F NH Me Ph-2-F 4-CI 0 Et Ph-4-F 4-F NH Et Ph-4-Cl H 0 Et Ph-4-Cl 4-F 0 Et Ph-4-F 4-CI 0 -18- n- —J II ^1---- Ji If I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 096 3 A7 __B7 五、發明説明（） 表 2 x-ch.co-hRi
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri Rz r5 r9 X Et Et H H 4-C1 NH Pr Pr H H 4-F NH Pr Pr H H 2-F NH i-Pr i-Pr H H H NH Bu Bu H H H NH Bu Bu H H 4-F NH Me Ph H H 4-F NH Me Ph H H 3-C1 NH Me Ph-4-Cl H H 4-C1 NH Me Ph-2-CI H H 4-F NH Me Ph-4-F H H 4-C1 NH Me Ph-2-F H H 4-F NH Et Ph H H 4-C1 NH Et Ph-4-Cl H H H NH Pr Pr Me H 4-F NH i-Pr i-Pr Me H 4-C1 NH Bu Bu Me H 4-F NH Me Ph Me H 4-C1 NH Me Ph-4-Cl Me H H NH Me Ph-4-Cl Me H 4-F NH ' Me m Λ ΐ'； i ii-^τ-ι4 ^ * .. H 4-CI NH Et Ph Me H H NH Et Ph Me H 4-CI NH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 五、發明説明（a Α7 Β7 鲤濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 2 (缠） Ri r2 r5 r9 r7 X Pr Pr H 4-Cl 4-F NH Bu Bu H 4-N02 4-F NM Me Ph-4-Cl H 2-Me H. NH Pr Pr Me 4-Cl 4-F NH Bu Bu Me 4-N02 4-F NH Me Ph-4-Cl Me 2-Me H NH Et Et H H 3-C1 〇 Pr Pr H H 4-Cl 〇 i-Pr i-Pr H H 4-F o Bu Bu H H 4-Cl 0 Me Ph H H 4-Cl 0 Me Ph-4-CI H H 4-F o Et Ph H H 2-C1 0 Et Ph-4-CI H H H o Et Et Me H 4-Cl o Pr Pr Me H H 0 Pr Pr Me H 4-Cl 0 i-Pr i-Pr Me ,H 3-F 0 Bu Bu Me H 2-C1 0 Me Ph-4-Cl Me H 4-F 0 Et Ph Me H 4-Cl 0 Et Ph-4-CI Me H H 0 Pr Pr H 4-Cl H 0 Me Ph-4-Cl H 4-N02 4-F 0 P- Pr Me 4-F 4-Cl 0 Me | Ph Me 4-OMe 4-F 0 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 5 丁 k ί i? 『 Γ - * 公 κ A7 ___B7五、發明説明（) 表 3 Ri R2 n r7 X Pr Pr 3 4-C1 NH Pr Pr 5 2-F NH Pr Pr 3 4-F 0 Pr Pr 5 H 0 Me Ph 3 H NH Me Ph 5 4-F NH Me Ph-4-CI 6 4-C1 NH Me Ph-4-Cl 3 4-F 0 Me Ph-4-F 5 H 0 Me Ph-4-F 6 4-C1 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 4 Ri r2 Re Rl r2 r6 Me Pr Pr Pr Me Me Me Ph Pr Pr Pr Ph Ph Ph -ch2ch2oh -CH2〇CH2Ph -CH2〇Ac -CH2OCOPh -CH2OMe -NHMe -NEt2 H H H H H H H Pr Pr Pr Me Me Me Me Pr Pr Pr Ph Ph Ph Ph Pr -CH2OH -ch2ch=ch2 Me Et Pr Me Me Me Me Et Et Pr cf3 Me Ph -CH2NH2 H Me Ph -conh2 H /. Pr Pr -CONHMe • T * i i HN -ch2-co-nv Pr Pr -CONEt2 H K2 Me Ph -COOH H 11 Me Ph -COOEt H R 6 N Me Ph -COOCH2Ph H Cl Pr Pr -CH2COOH H Pr Pr -CH2COOEt H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Οχ”7公瘦） -21- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明 A7 B7 本發明化合物例如可藉下列方法製備。 方法U) 其中X為-NR4 -之式（I )化合物經由式（II )化合物：
Z F
R? (Π) 其中Z為離去原子或離去基，R 定義如上R5，怛羥基-低 ο 1 磺烷基，胺基，胺基-低碩烷基，羧基及羧基-低碩烷基為 經保護者，及Re , R7及Rs定義如上， 與式（m)化合物反應製備：
R 31 .Ri R4-NH-CH- CO-N^ R2 (HI) 其中Rax為氫原子，低碩烷基或經保護之羥-低硪烷基及 R 1 , R2與定義如上， 若有所需，接著由産物去除保護基。 上式（II)中Z表示之離去原子或離去基包含可於反應 搽件呈HZ形式連同化合物（ffl )之NH部分之氫原子去除之 原子或基，例如鹵原子（如氣，溴，碘），低碩烷基磺 醛氧基（例如甲烷磺醛氣基），三鹵甲烷磺醛氣基（如 三氟甲烷磺醛氣基）及芳基磺醛氣基（如苯磺醛氣基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） ^i^lt m _1 In I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4b ΟθΒ 3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〆） 對-甲笨磺醛氣基> 。 上式（π >及（瓜）中Rai或ϋβι之經保護之羥基包含以可 藉氫解去除的保護基保護的羥基，例如苄氣基，4-氣节 氣基· 3-溴苄氧基，4-氣苄氣基，4-甲基苄氣基及4-甲 氣苄氣基。式（11)中RS1之經保護胺基或經保護胺基部 分包含由可藉氫解去除之保護基保護的胺基或胺基部分 ，例如苄氣羰基胺基，3-或4-氣苄氣羰基胺基，4-溴苄 氣羰基胺基，4-氟苄氧羰基胺基，卜甲基苄氣羰基胺基 及4 -甲氣苄氣羰基胺基。式（π)中RS1之經保護羧基或 經保護羧基部分包含以可藉水解或氫解去除之保護基保 護的羧基或羧基部分，例如如前文說明内容及申謫専利 範圍使用之名詞舉例説明者β 化合物（II)及化合物（瓜）之反麻係於大氣壓或加壓下 於適當溶劑或未含溶劑進行。 溶劑包含例如芳族烴類（例如甲苯，二甲苯），酮類 (例如甲基乙基酮，甲基異丁基酮），_類（例如二B等 烷，二乙二醇二甲継），醇類（例如乙醇，異丙醇 丁 醇），乙腈，二甲基甲醯胺，及二甲亞碘。反應較佳於 驗存在下進行，鹺包含例如齡金属碩酸鹽（例如碳酸鈉 ，硪酸鉀），鹼金觴硪酸氫鹽（例如碳酸氫納，破酸g 鉀），及第三胺類（例如三乙胺），但可使用過量化合 物（m)替代餘。反應溫度係依據起始化合物或反應條件 而異，但通常僳於約4 (TC至約2 0 0 "C，更佳於約i 〇 οπ至 約17 trc之範圍。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
， A7 B7 五、發明説明（〃） 當如 基可藉 m解 例如耙 醇類（ 喃》反 行。 水解 酸性或 乙醇， 如無機 乙酸， 如氫氧 鈉，碩 行。 起始 此所得之産物Rai及/或R51.含有保護基時，保護 踅解及/或水解去除β 係藉習知方法進行，例如與氩於逋當溶剤於觸媒 -硪，阮尼鎳等存在下反應進行。溶劑包含例如 例如乙醇，甲醇），水，乙酸，二啐烷及四氫呋 應通常像於約〇°C至約80Ό於大氣壓或加壓下進 傜藉習知方法進行，例如經由與水於適當溶剤於 _性條件下接觸。溶劑包含例如醇類（如甲醇， 異丙醇 > ,二鸣烷，水及溶劑混合物。酸包含例 酸（例如鹽酸，硫酸），及有機酸（例如甲酸， 丙酸，草酸）。鹺包含例如驗金靥氫氣化物（例 化鈉，氫氣化鉀），及鹼金屬碩酸鹽（例如碩酸 酸鉀）^反應通常傜於約20°C至1DG°C2溫度進 化合物（U 經由將式（IV)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Y
(IV) r7 其中Y為氣原子或硫原子，及R51，R6 , R7及Rs定義 如上， -24" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^0 096 3 A7 B7 五、發明説明（4) 藉習知方法進行鹵化反應或磺化反應製備* 鹵化反應你經由化合物（IV)與豳化劑（例如磷醯氰， 三溴化磷）反應進行。磺化反應例如係經由其中Y為氣 原子之化合物（汉）與磺化劑（例如甲烷磺酵氛.對-甲 苯磺酵《，三氟甲烷磺醯氣，三氟甲烷磺酸酐）反應進 行0 起始化合物（IV)可為市售者但也可藉習知方法製備， 例如 J. Am. Chen. Soc., XJ， 842 (1952), Chea,
Ber., 15, 937 (1962), J. Org. Chen., 2J, 2887 (1964)掲示之方法或下列參者例1, 20及41-0),-③掲 示之方法或藉其改良方法製備。 S —種起始化合物（m)像藉習知方法製備例如日本特 許公開案32058/ 1 9 90掲示之方法，或如下參考例45, 59 及70掲示之方法，或其改良之方法製備。 方法（b) 其中X為-0-及R3為氫原子之式（I )化合物傜經由式 U ')化合物：
經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中2【為鹵原子，及R51, Re, R7及Rs定義如上， 與式（V)化合物反應製備： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 096 3 A7 B7 五、發明説明（) /Rl HOCH2—CO-N、 ⑺ r2 其中Rl與R2定義如上， 及若有所需，接箸由産物去除保護基β 化合物（II '>與化合物（V)間之反應係於鹾存在下於 適當溶劑或未含溶劑於加壓或大氣壓下進行。溶劑包含 例如甲苯，二甲苯，二甲氧乙烷，1，2-二氣乙烷，丙酮 ,甲基乙基嗣，二丨等烷，二乙二醇二甲醚，乙酸乙酯， 二甲基甲醛瞭及二甲亞硯。_包含氫化鈉，三乙胺，硪 酸鉀及碩酸鈉。反應通常僳於約-10eC至約150°C，較佳 約io°c至約7ire之溫度進行 當如此所得産物中之RS1含有保護基時，保護基可以 如上方法（a)之柑同方式藉氩解或水解去除。 起始化合物（V)镍經由式（VI)化合物： ROOC- CO-N (VI) 其中R為低磺烷基與112定義如上， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 綣習知方法還原製備。 化合物（VI)之還原傺於醇（如甲醇，乙醇），醚（如 四氫呋喃）或溶劑混合物經由使用還原劑如硼氫化娌於 約-5 "C至約0°C之溫度進行β 起始化合物（VI)像藉習知方法或藉如下參考例81-⑴ -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐> 0
r8 45 096 3 A7 _Wl·_ 五、發明説明（W ) 掲示之方法或其改良之方法製備。 a法u、 其中X為-0-之式（I >化合物係經由式（IVa)化合物： (IVa) R? 其中RS1, Re , R7及β8定義如上， 舆式（VI)化合物反應製備： T31
ZrCH - CO-N( (VII) R2 其中Zi , R 1 , 及β3ι定義如上， 若有所需，接著由産物去除保護基β 化合物（IVa)與化合物（VS>之反應偽於如上方法（b)之 相同條件例如溶劑，齡或反應溫度下進行。 當産物之R31及/或R51含有保護基時，保護基可以如 上方法（a)之相同方式藉氫解及/或水解去除。 化合物（W)僳藉習知方法製備例如藉日本待許公開案 64/1987掲示之方法或如下參考例83掲示之方法或其改 良方法製備。 方法（d) 式（I)化合物俗經由式（VBI)化合物： -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 096 3 A7 B7 五、發明説明（4 )
^31 X- CH- COOH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X· β3ι, RSI，Re，R?及R8定義如上， 或其皮應性衍生物輿式（IX)化合物反應製備： /R1 hn αχ) \ R2 其中Rl與R2定義如上^ 若有所需，接箸由産物去除保護基。 化合物（VI)反應性衍生.物包含例如低碩烷酯（例如甲 基酯），活性酯，酸酐，及酸鹵（例如酸氣）<·活性酯 包含例如對-硝基苯基酯，2,4,5-三氣苯基酯，及N-羥 丁二酷亞胺酯。酸酐包含例如對稱酸酐及混合酸酐。混 合酸酐包含例如與烷基氯碩酸酯例如乙基氣硪酸酯，異 丁基氣硪酸酯之混合酸酐，與芳院基氱碩酸酯例如苄基 氣硪酸酯之混合酸酐，與芳基氣硪酸酯例如苄基氣硪酸 酯之混合酸酐，及與烷酸如異戊酸及特戊酸之混合酸酐。 當使用化合物（VD1)本身時，反應可於縮合劑存在下進 行，例如N，N'-二環己基甲二醯亞胺，卜乙基-3- (3-二 甲睽基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽，U , 1Γ -羰基二眯唑， "28- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 45 096 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（幻） Ν,ΙΓ-羰基二丁二酵亞胺，1-乙氣羰基-2-乙铒-1，卜二 氩睹啉，二苯基磷醯叠氮，丙烷磺酸酐及苯并三脞-1-基氣-參（二甲胺基）辚·六氟碟酸鹽。 化合物（VI)或其反應性衍生物舆化合物（IX)之反應傺 於溶劑或無溶劑下進行。溶劑係依起始物料種類等改變 ,但包含例如芳族烴類（如苯，甲苯，二甲苯），醚類 (如乙醚·四氫呋喃，二锷烷），鹵化烴類（如二氣甲 烷，氣仿），醇類（如乙醇，異丙酵），乙酸乙酯，丙 _，乙腊，二甲基甲醯胺，二甲亞蜞，乙二醇，水等， 而此等溶劑可箪箝或呈兩種或各種溶劑之混合溶劑使用 β反驩若有所箱可於險存在下進行，鹼包含例如齡金屬 氫氣化物（例如氫氣化射，氫氣化鉀），鹺金属碩酸鹽 (例如硪酸鈉，碩酸鉀），鹺金屬硪酸氫鹽（例如磺酸 氫鈉，硪酸氫鉀），及有機鹾如三乙胺，三丁胺，二異 丙基乙胺，Ν -甲基-嗎啉，但可使用過量化合物（IX)替 代齡。反應溫度依起始化合物種類而異，但通常偽於溫 -3 0 eC至約2 0 〇eC ,較佳-1 Ο 至約1 5 0 °C之範圍。 當如此所得之産物R31及/或1451含有保護基時，保護 基可藉前述方法（a)之相同方式籍氫水解及/或氬解去 除》 其中X為氣原子之式（VI)化合物例如可藉前述方法 (C)製備，亦卽經由前述化合物（IVa)與式（X )化合物： 个31
Zl-CH-COOR (X) -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲請背面之注意事頃再填窝本頁) · 訂 4 5 0 ο ο 修止 f f 年月曰 ^ 1.22 五、發明説明（θ ) 其中Zl , R及iiai定義如上， 以方法（C)之相同方式反應，接箸將産物以習知方式進 行水解β 式（X)化合物為市售者，但也可藉習知方式製備β 其中X為- NR+-之式（VE)化合物，例如可藉前述方法 U)製備，亦邸經由化合物（π)與式（XI)化合物： R4R3, HN—CH-COOR’ （XI) 其中ΙΓ為低磺烷基，苄基或由囱原子，甲基或甲氧基取 代之苄基，及R 31及IU定義如上， 以方法（a)之相同方式反應，接著將産物以習知方式進 行水解和氮解ο 化合物（XI)為市售者但也可藉習知方法製備β 方法fp) 其中Ri為低硝烷基，低碩烯基或環烷基-低硪烷基之 式（I )化合物可經由式（XII)化合物： ~~. ί I 梦 H 11 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 其 2
5 6 R R
8 R 上 如 義 定 8 R 及 CN /IV 準 標 家 國 一國I中 I用 ，適 度 尺 一張 j紙 本
一釐 一公 7 9 2 X 4 5 0 9 6 3 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（>9 ) 與式（XIII)化合物反應製備： R u -Z 1 (XIII) 其中RW為低硪烷基，低硪烯基或琛烷基-低硪烷基，及 Z i定義如上， 若有所需，接著由産物去除保護基β 化合物UII)與化合物（XIII)之反應通常傺於瑭當溶 潮内進行。溶劑包含例如芳族烴類（如苯，二甲苯）* 酮類（如甲基乙基酮），醚類（如二鸣烷），及二甲基 甲曄胺β反應通常僳於鐮存在下進行，Λίί包含如下方法 (a)舉例說明者t及氫化反應溫度僳依起始Λ洽·物 種類或反應條件而異，但通常傜於約fl°C至約200*C之箱 圍，而當使用氫化鈉作龄時，係於約0-C至約50*C之雄 圃。 當産物之Rai及/或β51含有保護基時，保護基可籍氫 解及/或水解去除》 化合物（XII)僳經由使用化合物（VIII)及化合物（ΙΧ) (其中Rig氬原子 > 於如上方法（<Π製備β 化合物（XIII)可為市售者但可藉習知方法製備。 如上方法（a)至（e ),當其中使用之起始化合物含有@ 參與反應之基時可以方便地以保護基保護該基或先將其 轉成反應後容易轉成該基之基。例如部分化合物（1)& 藉如下方法製備。 其中R5為胺基之式（I )化合物僳經由其中RS為硝基 之化合物（I)藉習知方法邇原製備。此種方法說明如下 -31- ---------Λί.Ί^-- (請先閲讀背面之注意事項11¾本頁) 訂 I.線. 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 096 j A7 ____—B7__ 五、發明説明（) 實例122至124。 其中Rs為酵胺基之式（I >化合物傜經由其中iU為胺 基之化合物（I )與對應竣酸或其反應性衍生物反應製備 。此種方法説明如下寳例125〇 其中Rs為翔-低破院基之式（1 >化合物傈經由其中 兄5為院氣玻基或院氣幾基、低硪烷基（其中烷基部分所 含胡ί原子數少一傾1«原子）之化合物（I)藉習知方法邏 原製備•此種方法説明如下實例127。 其中RS為翔基之式（I )化合物可經由以溴化氳處理 其中Rs為甲氣基之化合物（I )製備。 前述方法所得所薄化合物可藉習知方法例如層析，再 結晶，再沉換等分離及純化。顯示充分鹸性可形成酸加 成翔之化合物（ϊ )可經由以習知方法使用多種酸處理轉 成酸加成鹽。 多種化合物（I )之立鳢異溝物可g習知方法層析等分 離及純化β 本化合物之藥理活性可由如下對本發明代表性化合物 進行藥理實驗說明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (锖先閱讀背面之注意事項再¥离本頁) 例丄:中握<ω 1，ω 2 )及周邊（ω 3 )苯並二m雜 箪（BZ)受體結合檢定分析 ΒΖω 1及ΒΖω 2受®結合檢定分析换根據Stephens, D . N . e t a 1 . [c f. J. Pharmacol. Exp, Ther. 2 5 3 » 334-343 (1990)〕之方法進行，82〇;3受钃結合檢定分 析僳根據 Schoe^aker， H、 [cf· J. Phareacol. Exp. -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. 4 5 0 9 6 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明祝明（N ) Ther . 2_^5 , 6卜6 9 ( 1 9 8 3 )]之方法進行，各別略為修改 ω2及〇>3之受體膜部分係藉下述程序由7-8 週齡威斯連種株雄大鼠之小腦（〇> i ),脊睡（ω 1 )或腎 臞（〇> 3 )製備ρ 小腦或脊發與20倍體穑冰冷5QmK Tris-檸塚酸鹽缓衝 液（PH 7.1)均化後，均化物於40,OGOg離心15分鐘β所 得九粒以相同程序洗4次，冷凍及於- 6G°C儲存24小時 β所得丸粒解凍後，以缓衝液洗滌及離心，懸液於用於 結合檢定分析缓衝液I (50 bH Tris-HCl缓衡液含120 ioH RaC 1 , 5 niH KC1 , 2 nH CaC 1 2 & 1 >hH MgC 1 2 ; pH 7 · 4 ),及如此所得懸浮液（含1 g骡組嫌/ 4 fl m 1)用於 ΒΖωι及ΒΖω2受體結合檢定分析e它方面，腎臓與20 倍體積結合檢定分析用冰冷缓衝液II (50 bM Na-K磷酸 鹽組衝液含100 mM NaCl; pH 7.4)均化，經過4片纱 布過濾及於40, OflOg離心20分鐘。所得丸粒懸浮於緩衝 液II及懸浮液（含lg濕組绷/ lflOml)用作ΒΖω3受醱 膜來源用於結合檢定分析。 [3 H] Flunazenil (終濃度：.ω 為0.3 ηΜ及 ω 2 為 1 ηΗ)及 flunitrazepaa(终湊度：10/ίΗ)分別用於 ΒΖω 1或82〇> 2受體結合檢定分析作為同位素標記及未 標記配合基。至於ΒΖω 3受體結合檢定分析，使用ί3 Η 4'-氣苯甲二氮箪（7-氣-1,3-二簠-卜甲基-5- (4-氣苯 基）-2Η-1,4-苯并二氮雜箪-2-圈）（終濃度：Q.5 ηΗ) 及苯甲二氮革（終濃度：ΙΟΟ^Μ)分別作為同位素檫記 3 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 1¾ 項 再 裝 頁 i 丁 腺 450963 A7 __；_B7_^_ 五、發明説明（〇) 及未插記配合基 於1^6> i *ΒΖω 2受醱結合檢定分析 於3 7 °C培育3 0分鐘，於Β Ζ ω 3受體結合檢定分析於（TC 培育150分鐘β ΒΖω 1或ΒΖα> 2受體結合檢定分析係於 bicuculline(終鸛度：ΙΟΟαΜ)存在下進行。 結合檢定分析係藉如下程序進行将各試驗化合物於 待定已知灌度，[3Η]配合基及缓衝液I或II加至各試 管後藉加入膜製薄（纗體稹1 ·1)開始檢定分析β培育 後使用細胞收獾機（Brandel,美國）藉Whatnan GP/B玻 璃纗雒濾膜抽濾以終止檢定分析β濾膜以5 ml冰冷50nM Tris-HCl缀衝液（pH 7.7)(用於ω工及似2)或缓衝液 Π (用於ω3)快速洗3次，並轉移入含10al液態閃爍 混合液（ACS-Π, Anersha·，美國）之10毫升液體内。數 小時後藉液醱閃燁光譖儀計算保有的放射性。[3H]配 合基之待異性結合僳由存在及不存在有過量未樣記®合 基之放射性量間之差求出。引起[3 Η】配合基50Ϊ持異性 結合抑制作用之試驗化合物费度（ICS0 >係藉probit分析 測定。苯並二氰雜箪ω 3受體結合檢定分析结果示於表 5β發現表5列舉之化合物對ΒΖω 1_及82〇> 2受體之親 和力之1C 50值皆大於1000 nM。 (請先閱讀背面之注意事項再¥窝本頁) 裝 订
'M 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4说格（2I0X297公釐） AR 〇9δ3 五、發明説明（d ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製- 表 5 試驗化合物 C〇3 IC5〇 (nM) 試驗化合物 ω3 IC5〇 (nM) 1* 3.10 58 1.62 2 0.97 61 .9.80 4 4.36 65 1.66 5 1.28 68 2.19 6 0.23 69 2.75 10 0.70 70 1.12 15 3.86 76 1.33 16 4.00 79 0.87 17 1.97 81 6.90 22 3.26 83 5.02 23 1.76 84 2.04 25 1.93 85 0.18 26 0.28 93 4.10 27 0.11 97 2.27 29 0.85 102 3.31 35 1.51 103 2.90 36 1.44 104 3.44 37 1.66 105 4.18 41 2.53 106 4.24 42 2.15 107 4.23 44 4.98 108 1.21 45 0.70 109 2.09 47 0.16 110 1.99 49 0.23 111 2.05 51 , 0.32 112 2.34 52 29.5 118 1.07 57 5.39 119 1.45 * :實例1化合物（後文亦同） -35- I—：-I：----^.,^------.玎----- (請先閲讀背面之注意事項再t-焉本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 f5 〇963 B7 五、·發明説明（料） 試驗化合物 ω3 IC50 (nM) 試驗化合物 ω3 IC50 (ηΜ) 120 1.63 160 4.30 124 5.35 i61 1.05 127 4.35 162 1.19 128 0.79 163 2.64 130 1.31 164 0.29 131 0.89 165 5.07 133 2.20 166 5.40 134 3.07 167 0.79 135 3.17 168 0.99 136 0.34 169 1.15 137 0.93 170 0.99 138 0.53 171 1.56 139 0.38 175 1.90 141 0.11 178 0.57 142 0.08 179 4.30 143 1.40 180 1.65 144 0.31 181 1.61 145 1.60 182 4.57 147 0.52 ,183 8.75 149 1.14 184 0.82 151 0.58 186 2.39 155 0.76 187 9.71 156 - 4.96 188 5.24 158 4.07 190 4.00 159 2.00 195 2.00 —36 — (請先閲讀背面之注意事項再境寫本頁) 裝--- _ 丁_____· 炎 _ n t ^ -—^ϋ m· n —^n IK— 1 (m .^in 1 、vs沒 • 1.^^ l^il t^rt tfl* m if Itlf 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25*7公釐） 4 5 0 D B 3 A7 _B7__ 五、發明説明（W ) 表5列舉之化合物輿BZ〇> 3受鼸強力結合，但對ΒΖω 1 及^〇>2受體具有親和力，ICbo值大於100QnMe因此顯 然本發明化合物具有強力高度選擇性ΒΖα> 3受體親和力。 g賒例2 :亮與暗盒試驗（解焦廉效果） 試驗化合物之解焦慮效東僳根據Crawley, J. and Goodwin, F.K. [c f. Pharmacol . B i o c h e a . B e h a v . H 1 6 7 - 1 7 G ( 1 3 8 Q )]之方法於具有亮室與暗室之盒内 檢査但略有修改β 亮和暗盒試驗為行為學及藥理學檢査藥物之解焦嫌效 果肴用之簡單方便工具，利用«齒類如小鼠和大鼠等偏 好留在暗處的習性，若動物於亮室（此處為動物不舒服 處所）相對停啻時間增加則表示藥物有效^多種藥物例 如瞻囊收縮素Β蛩受體指抗劑及ΒΖ解焦廉劑等於此試驗 顯示陽性效果。 亮與暗盒試驗偽使用試驗盒裝置（35Χ 15Χ 17cb)進行 ,可包括：亮室（2〇Xi5xl7cm)由透明壓克力板組成並 以白熱燈（1,700流明）高度照射；暗室（15X15X1 7cb〇 由黑色壓克力板接到亮室組《成；兩室邊緣有傾小鼠可自 由穿過的開口（4.4X 5cra)e 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再V"本頁) 體重25〜3Qg之Std-ddY種株雄小鼠以毎組10頭使用。 各試驗開始時於口服施_試驗化合物後30分嫌將小鼠置 於亮室中間，於5分鐘觀察時間，内測量小鼠於亮室停 留的時間，並求出小鼠於亮室停留時間相對於實驗緦共 耗費時間之比率。基於小鼠於亮室停留比率，獲得試驗 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） /V r\°i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（朴） 化合物停留時間相對於媒劑對照組停留時間之比率增高 值ο 試驗化合物之解焦盧效果傜以最低有效剤量（MED)表 示，於最低有效劑量下，小鼠的相對停留增加率視為統 計學有意義（Williaras-ffilcoxon's試驗，p<0.05)結果 示於表6 β 表 6 試 驗 化合物 解焦嫌效果 試 驗 化合物 解焦盧效果 MED (Bg/kg) Μ E D(ag/k g) 1* 0.3 3 1 0 . 3 2 0.01 35 0 . 1 6 0.3 36 0 . 3 9 0.3 37 0 . 1 10 1 . 0 42 <0.01 16 0 . 1 4 5 0.1 2 1 0.1 5 2 0.1 2 2 0 . 3 13 6 0 . 3 23 0.01 13 9 0.1 2 9 0.03 150 0 . 3 * :實例1化合物（後文亦同） _ 3 8 _ 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------裝------訂------j 線 ί/ ./,, i ; + i (請先閲讀背面之注意事項再从寫本頁) tz n Q 6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 表6試驗化合物於劑量1 ag/kg或以下具有解焦嫌效 果。其中多種化合物於〇.3ag/kg或以下有效β SLEj@LS-：異煙肼-誘生陣孿性痙孿試驗（解痙效果） 異煙阱抑制催化6ABA合成的想胺酸脫菝酶，降低腦部 GABA灌度並誘生陣孿性痙孿。根據Auta, J. et al.
[cf. J. Pharaacol. Exp. Ther. 2^_5 , 649-656( 1 993)] 之方法但略為修改，發明人檢査試驗化合物用於異煙阱 誘生陣孿性痙孿之拮抗效果。多種可直接或間接促進 GABA A受體功能之藥物已知可於此種試驗抑制隈性效果 β由苯甲二氮箪，神經類固醇例如別孕烷醇酮，別四舊 去氣皮質固酮（THD0C)及ΒΖω3受腰促效翔其可促進 神经類固醇之合成，均為ΒΖ解焦處劑的代表。 體重22〜24g之Std-ddY種株雄小鼠以毎组8頭使用》 口服試驗化合物後3 fl分鐘，小鼠注射異煙肼（200 Bg/kg· s.c.)随後邸刻各別置於壓克力觀察箱内β Μ董陣孿# 痙孿開始時間（截斷時間：90分鐘）。對照組之潛伏# 間約40分鐘β 試驗化合物之抗異煙阱效果傺以比較媒劑組可延 始時間達25Χ之剤量（ED2S >來表示β ΕΒ25值像根據 Utchf ield-tfilcoxon’s方法計算β结果示於表7 β -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------^------)M. (請先閱讀背面之注意事項再 >驚本筲) . 經濟部令央標準局員工消費合作杜印製 4&㈣ W , A7 B7 五、發明説明（W ) 表 7 試 驗 化合物 異煙阱效果 試 驗 化合物 異煙阱效果 ED 25 C mg/kg ) E D 25 (®g/kg ) 1 - 82*2 44 2 2.4 2 65.6 45 9.60 4 5 1.2 4 7 7 . 62 5 15.1 48 7.67 9 25.5 50 27.3 10 36.9 5 2 2 3.5 11 47.5 5 3 11.3 12 3 1.8 58 1 1 · 8 17 4 5.7 5 9 14.8 2 1 7 2*1 60 2.14 2 2 50.3 6 1 . 17.7 2 3 4 0.8 65 3 1.1 2 5 6 2.1 66a 5 1.2 2 9 67.5 66b 72.4 3 5 8 5.7 79 4 3.8 3 6 5 4.2 83 70.2 37 6 1.9 17 1 7 6.4 4 2 58.7 * :實例1化合物（後文亦同） -40- (請先閱讀背面之注意事項再填氣本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4规格（210X297公釐） 4 5 0963 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 表7之試驗化合物於低於l〇(Ug/kg剤量具有解痙效果 。其中若干於低於l〇Bg/fcg剤量可産生效杲β Hi俐4 :醪原誘生豳節炎抑制試驗1 膠原誘生開節炎抑制試驗為Trethan，D.E. et al_ [cf. J· Exp. Med.，146，8 5 7 ( 1 9 7 7 ) 1 報告之類風濕 性關節炎實數模式，随後Kafciaoto, Κ·等人驗證膠原誘 生關節炎抑制試驗不僅可用作抗發炎劑的評估工具，同 時基於疾病的起始機轉也可用作免疫壓制剤及免疫_理 劑之評估工具[參考 J _ I HBuno 1 .，1 4 Q , 78 -8 3 ( 1 9 88 ) ]β 膠原誘生瞄節炎抑制試驗傜根據Kakiraoto, Κ.等人（ 參考前文Kakimoto, K.等人之參考文獻）略為修改進行 。溶化牛軟骨II型膠原（美國Elastine産品公司産品） 於完全Freund's佐劑（美國DIFC0實驗室産品）内乳化 。DBA/U種株雄小鼠（6遇龄；日本Nippon Charles River産品）於尾巴基部注射150；ug乳化謬原免疫接種 。免疫接種21日後，再度於尾基部追加接種以前述方式 製備之乳化謬原150# g誘生豳節炎。初次免疫接種開始 試驗化合物毎日以lOxg/fcg劑童口眼投藥•追加接種後 5日毎日觀察小鼠之醑節炎是否開始，根據Wood, F. D . e t a 1 . [ c f . I nt . Arch. Allergy App 1 . I a hi u η o 1 ., 456-467(1969)]之方法但略為修改如表8所示評估 各掌5鈒（0-4)病iig重程度求出親節炎分數《關節炎 嚴重程度搡由4足掌之方數合評估，當觀察到分數1時 表示開始發病。 -4 1 一 本紙法Α度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---------Λ~-1 -- (請先閱讀背面之注$項洱却寫本頁) 訂 ,\線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 ^ Oy63 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 表 8 分數 症 狀 0 無變化 1 红斑及4餾足掌之指有僱指間關節腫脹 2 紅斑及2傾或多値指間關節鼸脹或腕關節或 猓颶節等相對腫大 3 明顯腫臞及紅斑 4 整値足掌腫脹達最大程度 投予實例93化合物之小鼠關節炎開始延趣至追加接種 後40日，而注射溶剤之對照組鼠，於第28曰觀察到開始 發作醑節炎<•投予實例136及144之化合物小鼠，追加接 種後，關節炎發作分別延遲34日及37日。化合物處理組 (實例93, 136及144)之關節炎廉重程度由關節炎分數 判定疾病廉重程度比較對照組逮更低β 實驗1.5 :謬原誘生醑節炎抑制試驗2 膠原誘生關節炎抑制試驗傜根據1^1^«〇1;〇，1[.等人（ 參見前述Kaki mo to, K.等人之參考文獻）但略有修改進 -42 - 本紙張尺度通用中國國家標芈（CNS ) Α4規格（210X2奵公釐） ---------裝------訂------}線 ， -> ί/. (請先閲讀背面之注意事項界4寫本頁) . 450963 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 -43- A7 B7 五、發明説明（4) 行》得自牛開節之〗1型醪原（曰本膠原研究中心産品） 於完金Freund佐剤（美國DIFC0實驗室産品）内乳化。 DBA/lj種株雌小竄（日本Nippon Charles River産品） 於尾根部使用150a g乳化膠原注射接種。接種21曰後， 再度於尾根部藉以前述方式製備的乳化臁原15G# g追加 接種誘生醑節炎。試驗化合物以劑量口服每遇 連缠5日共計8週，始於免疫接種前一日。由追加接種 開始，毎遇一次目測觀察小鼠之關節炎β各足掌分別根 據表9所示標準評分〇-3分。鼷節炎廉重程度换由金部 4足箪之分數合評估。 表9 分數 症 狀 0 無變化 1 红斑及足掌之一或多籲指間闋®臞脹 2 除足掌之一或多鴒指間两節紅斑及腯脹外*2 或多侮大關節紅斑及臛隈並延伸至足寒：背倒 3 整酋足掌廉重紅斑及腫脹 投予實例6化合物之小鼠比較注射溶劑之對照小鼠， 本紙張尺度適用t國囷家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —.—；----ί.}1 裝------訂------J棟 (請先閱讀背面之注意事項再>寫本頁) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 〇963 AT _ B7_五、發明説明u>) 翻節炎起點延逓至追加接種後21日•而化合物處理組之 踊節炎联重程度比較對照組遠更低至少直到實驗最後一 日，第34Ββ實例165化合物至少直到實驗最後一日（ 第34日）比較對照組顯著鼷抑两節炎》投予實例178化 合物之小鼠，鼸節炎比較對照组受壓制》 由前述實驗例4及5明白顯示的结果可知，實例6, 93, 136, 144及165化合物於謬原誘生鼷節炎抑制試驗 (此乃免疫發炎疾病例如類風蔴性藺節炎等之棋式）具 有強力效果。實例178化合物亦有效，但比較前述化合 物效果較低β 奮路例6_ ：急性_性 醭重24〜3 1g之Std-ddY種株雄小鼠以每組10頭用來檢 視試驗化合物（實例2, 10, 23, 36, 4 2及52)之急性 毒性，化合物懸浮於〇.53；西黄蓍膠並經口及腹内投藥。 然後處理後觀察小鼠死亡率逋鑲7日。 投予試驗化合物組小鼠未見死亡β 式（I )化合物及其鷗藥可接受性酸加成鹽不僅遘擇性 強力結合至ΒΖω3受體，同時也於動物實驗中産生绝佳 藥理效果例如解焦虛效東及解痙效果，因此可用於治療 及預防中椹神經条統病〔焦慮相两病（神經官能症，肉 體型病症，其它焦嫌病症），抑费，癱癇等〕及心臟血 管病（心絞痛，高血壓等）。 例如下列化合物及其®薬可接受性酸加成邇不僅對 ΒΖω 3受體顯示選揮性強力親和力，同時也顯示強力解 -44- (請先聞讀背面之注意事項#..-填容本頁) 裝' -訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） Α7 Β7
4 5 Ο 9 6 J L：：：；·：... ...88-. 1： ^ 五、發明説明（W ) 焦礅效果。 ⑴2-[2-(4-氛苯基）-5,6-二甲基-4-啼·啶基胺基〕-Ν,Ν-二丙基乙醛胺（實例2化合物） ⑵2-〔2- (4-氣苯基）-5, 6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-Ν -甲基苯基乙酵胺（實例23化合物） (39 2-〔2- (4 -氣苯基）-5, 6 -二甲基-4 -嘧啶基胺基〕-Ν，(J -二乙基乙醛胺（實例1 0化合物） ⑷Ν- (4 -氣苯基）-Ν -甲基-2- (5, 6 -二甲基-2-苯基- 4-哺啶基胺基）乙醛胺（S例29化合物） (5)2-〔2-(4-氮苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-Ν- (4 -氟苯基）-卜甲基乙醛胺（實例36化合物） 钧2-〔2- (4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-(4 -甲氣基苯基）-甲基乙醛胺（實例42化合物） ⑺2- (5, 6 -二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-卜苯基- Ν-丙基乙醛胺（實例52化合物） (8)2-〔2-(4-氮苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基]-Μ -乙基-Ν-苯基乙醛胺（實例45化合物） 式（I )化合物及其轚藥可接受性酸加成鹽對膠原誘生 的關節炎具有抑制效果，因此可用於預防或治療免疫病 例如免疫發炎病（類風濕性關節炎等 > 及免疫神經方面 疾病（多發性硬化等）。 例如列舉下列化合物及其Κ蕖可接受性酸加成鹽顯示 膠原誘生鼸節炎抑制效果。 ⑴2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-Ν , Ν-二丙基 --------丨裝------訂-----1.J線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -45- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 4 5 〇Q63 丄二 ； A 7 U. .，夂.a 曰； B7 五、1發明説 乙醛胺（實例136化合物） (2) 2- <2 ,6 -二笨基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν -二丙基乙醯胺 (實例93化合物） ¢5 2-( 5,6-二甲基-2- (4-三氟甲基苯基）-4-嘧啶基胺 基〕-U,N -二丙基乙挺胺（實例6化合物） ⑷2-〔2- (4-胺基苯基）-5, 6-二甲基-4-哺啶基氧基〕-N -乙基-N-苯基乙醛胺（實例165化合物） (5) 2-〔 2- ( 4-氛苯基）-5 , 6-二甲基-4-嘧啶基氣基〕-N-甲基-N-苯基乙醛胺（實例144化合物） (6) 2-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-»(-苯基-»-丙 基乙醛胺（實例178化合物） 本發明化合物[I ]或其S藥可接受性酸加成鹽可經口 ，經腸外或直賜投藥。本發明化合物之劑蛋随化合物種 類，投藥途徑，條件，病人年齡等改變，但通常傑於 0.01〜SOag/kg/日，較佳於G.03〜5ag/kg/日之範圍。 本發明化合物通常俗以藥劑形式投藥，藥劑係經由混 合本發明化合物與S藥可接受性載劑或稀釋剤製備。S 藥可接受性載劑或稀釋劑可為任一種專常用於發藥領域 者且不會與本發明化合物反應。醫藥可接受性載劑或稀 釋剤之適當範例有例如乳糖，肌糖醇，葡萄糖，甘露糖 醇，葡萄聚糖，琛糊精，山梨糖醇，醱粉，部分預膠化 殿粉，白糖，偏矽酸鋁酸鎂，合成矽酸鋁，結晶纗維素 ，羧甲基雜維素納，羥丙基澱粉，羧甲基纖維素鈣，離 子交換樹脂，甲基缴維素，明膠，阿拉佰膠，羥丙基纗 1 一 4 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------------裝------訂----·1|/線 本故ft.尺度速用中aa釔ifcfc f CNS Ϊ AdiSifc ί，1Π7ΐ〇·7Λν*、 4 5 A7 ____B7____ 五、發明説明（4·Γ ) 維素，低取代羥丙基纖維素，羥丙基甲基«維素， 烯基毗咯啶酮，聚乙烯醇，褐葎酸，掲薄酸納，輕質& 水矽酸，硬贈酸鎂，滑石，羧乙烯基聚合物，氧化 聚山梨糖醇腊肪酸酯^月桂基碕酸鈉，甘油，甘油Jf&|& 酸_，純羊毛脂，甘油明膠，聚山梨酸酯，iaCr0gQl> 植物油，蝤，丙二醇，水，乙醇，聚氣伸乙基氳化g用5 油（HCO),氣化納，氣氣化納，氫氛酸，磷酸氫二 裤酸二Μ鈉，掙檬酸，麩胺酸，苯甲酵，對氣苯甲酸甲 酯，對氧苯甲酸乙酯。 藥劑例如為錠劑，膠囊，粒劑，散劑，耱漿劑，懸浮 液劑，栓剤，注射剤等。此等_颟可藉習知方法製備β 液劑製備中投藥時本發明化合物可溶解或懸浮於水或其 它逋當液劑。錠劑及粒劑可藉習知方法包衣β注射劑中 ，較佳將本發明化合物溶解於水，但若有所需可使用等 張劑或增溶劑溶解，又可加入PH調節劑，纽衝剤或保轅 m 〇 此等藥劑含有本發明化合物之比率至少0 . 0 U，較佳 0.1〜70JU此等藥薄亦含有其它治療有效性化合物。 紈行太琎明之ft佳描式 經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 本發明將藉下列參考例及實例更詳细舉例説明，但绝 非視為圈限於此》 化合物之辨試僳利用元素分析，質譜，光譜· NMR 光譜等進行<» 下列縮寫用於下列參考例及實例俾簡化掲示内容* -47- 本紙張尺度通用t國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A5 〇963 A7 B7 五、發明説明（4 ) C 再 結 晶 溶 劑 A 乙 醇 A c 乙 腈 E 乙 醚 E A 乙 酸 乙酯 HX 正 己 院 IP 異 丙 醇 M 甲 醇 參 考 例 1 5 , 6- 二 甲 基 2 -苯基- 4(3H)-嘧 啶嗣 之製備： 於 乙 氣 化 納 (31. 3g )及無水乙醇（ 2 0 0 a 1 )之混 合 物内 於 0， -5°C 加 入 苯 甲脒 鹽 酸鹽 (23. 9g) 〇 潺合物於o°c 攪拌 3 0 分 鐘 9 於 其 中 逐滴 加 入2 - 甲基 -乙醛乙酸乙酯（ 20 g)及 無 水 乙 醇 (50m 1) 於同 溫 之溶 液β 添加 後t混合物 於 室溫 攪 拌 30分 鐘 及 回 流6 小 時。 反應 混合 物於減壓下 遽 孩 縮及 殘 餘 物 溶 解 於 水 。混 合 物pH值藉 加入 濃鹽酸調整 至 pH 4 t 同 時 於 0 - -5°C 攛拌 混 合物 〇藉 過滅 收集沉澱， 以 水洗 猫 又 以 乙 m 洗 滌 及由 乙 酵再 結晶 獲得 所需化合物 (1 4 . 3 g ) P . 2 05 2 0 7。。0 參 例 2- 19 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再资寫本頁) 對應起始化合物係以參考例1之相同方式處理獲得表 1 0列舉之化合物。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） / 4 5。α Α7 Β7 五、發明説明（Ο ) 表 10 0
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 參考例 r5 r6 r7 M.p. TO 再结晶 溶劑 2 Me Me 4-Cl 258-260 Μ 3 Me Me 3-C1 251-252 A 4 Me Me 4-F 266-268 Μ 5 Me Me 4-OMe 233-235 Μ 6 Me Me 4-CF3 265-267 Μ 7 Me Me 4-N〇2 >300 Μ 8 Me Et H 195-197 Μ 9 Me i-Pr H 230-232 Μ 10 Ht Me H 159-161 A 11 H Me H 212-214 A 12 H cf3. H 228-230 A 13 H Ph H 281-284 A 14 H Ph 4-Cl >300 Μ 15 Me Ph H 250-252 Μ 16 Me j ，Ph 4-Cl 293-295 Μ 17 -(CH2)4- H 223-225 A 18 -(CH2)4- 4-Cl 290-292 Μ 19 COOEt | H H 237-238 A -49- ——--^----裝------訂------J鍊 - (請先閱讀背面之注意事項再读寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS上A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 450963 .适王 I. A7 I..' .导 Η θ! _ 五、發㈣-鮮2…ί 兹老俐 5-硝基-2-笨基-4(3H>-晡啶阑之製備： 於甲氣化筘（8g)及無水乙醇Ufl〇*l)之混合物於〇"°加 入苯甲脾盏酸鹽（11.7g)。混合物於（TC攪拌30分鐘，其 中於同溫逐滴加入粗乙基2- (N，N-二甲胺基亞甲基）硝 基乙酸酯（14g)〔傜經由回流硝基乙酸乙酯（l〇g>與N，N-二甲基甲睡胺二甲缩薛（10.7g)之混合物經歴3小時， 接箸於減壓濃縮混合物獲得〕於無水乙酵（50b1)之混合 物。添加後混合物於室溫抿拌30分鎗及回流12小時。反 應混合物於減壓下濃縮及加水（150b1>至殘餘物。混合 物之PH藉加入濃顗酸諏整至pH 4,同時於〇eC攪拌混合 物。過濾收集沉毅，以水洗及由乙醇再結晶獲得所箱産 物{ 7 g ) , in _ p · 2 6 4 - 2 6 6 °C。 參者俐；Μ 卜氣-5,6-二甲基-2-苯基嘧啶之裂備： 5,6-二甲基-2-苯基-4<38)-植啶_(10茗）舆磷醯氛（23客） 之混合物於75*0攪拌4小時β反應混合物經減®港縮及 殘餘物溶解於氩仿混合物内添加冰水及攪拌混合物β 混合物以IN氫氧化納水溶液中和，及氛仿靥經收集f以 無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮β殘餘物由乙醇再結晶獲得 所箱化合物（10.7g), a.p. 120-122°Ce 參者例 對應起始化合物偽以參考例21之相同方式處理蒱得表 11列舉之化合物。 -50- 太板it疋庶 ίί 用 ΦΚΙ® 定嫌龜 ί ΓΚίΐς Ϊ AiUS 故，\ I 1 n—1 1 Hi - I— ( i - n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ㈣ 0963 A 7 五、發明説明（衫） 表 11
CI
經濟部中央標準局員工消費合作社印装
參考例 r5 R<s r7 M.p. (°C) 再結晶 溶劑 22 Me Me 4-C1 122-124 IP 23 Me Me 3-C1 96-97 A 24 Me Me 4-F 138-139 IP 25 Me Me 4-OMe 106-108 DP 26 Me Me 4-CF3 70-71 IP 27 Me Me 4-N02 157-158 A 28 Me Et H 87-88 CP 29 Me i-Pr H 83-84 IP 30 Ht Me Me H 57-58 IP 31 H H 62-63 CP 32 H cf3 H 45-46 IP 33 H Ph H 99-100 IP 34 H Ph 4-CI 125-126 IP 35 Me Ph H 1I6-U7 EP 36 Me Ph 4-CI 126-128 IP 37 -(CH2)4- H 100-101 IP 38 -(CH2)4- 4-CI 114-115 IP 39 N〇2 H H 160-161 A 40 COOEt H H 39-40 HX
---------'^'r·^----1*—"I 1 * - - 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _I —51 — 本紙張又度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（㈡） 较者俐41 4-氣-2- (4-氟苯基> _5, β，7,卜四氳膣唑啉之製備： 〇) 4-籌苯甲醯氮（50g)，碕氰酸押（36.7g)及無水甲苯 (100«1)之混合物回流6小時。冷卻後反應混合物經過 濂•逋液經滅壓濃縮》殘餘物經減壓蒸餾純化獲得4-氟 苯甲醛基異硫氱酸酯（55g), b.p. 92°C/3 aaHg。 φ 於前述産物（62g}與氛仿（80el)之混合物内以提拌 逐滴加人卜暍啉基琛己烯（28_6g)輿氰仿（30il)之溶液 ，同時將混合物溫度維持於〇〜5 eCe添加後反應混合物 於0 °C嫌拌1小時，及又於室溫攪拌1小時及回流1小 時。反應混合物經減蘩濃縮，殘餘物藉矽睡柱式層析純 化（溶離劑；氛仿）及由乙酵再结晶獾得2- ( 4-氟苯基 )-5,6,7,8-四氫-48-1,3-苯并喟阱-4-硫酮（2以）， π . p . 148-149。。0 m 前述産物（20g>及甲醇（300·1)之混合物内吹入氨氣 歴3fl分鐘，及混合物於8(TC攪拌30分鐘。反應混合物於 減S下饞縮，及産物由乙酵再結晶播得2- ( 4-氟苯基 -5,6,7,8-四簠-4(38)-暗唑啉碕_(18居}，11.?.198-200 °C β (Α) 前述産物（10g>及磷酵氯（30g)之混合物回流2小時 p反應混合物經滅壓濃縮及殘餘物溶解於氣仿。混合物1 一 内加入冰水及攪拌混合物β氣仿層經收集，以無水^胃 納脱水及減颳濃编。殘餘物由異丙醇再結晶獲得 合物（8.5g), m.p.96_97°Ce -52- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項#<寫本頁) ''丨裝· -訂_ 45 0963 A7 B7 _ 五、發明説明（W ) 參老拥42-44 重複參考例41之柑同程序但使用對醮起始化合物替代 4-氟苯甲醛氣獲得下列化合物。 (參考例42) 4-氣-2-(2-菊；苯基）-5,6,7,8-四氫歧唑啉；18.?，79 -80X： ^ (參考例43>
4-氰-2- (3-氡苯基）-5, 6 ,7,8 -四氪桂哩淋；B.P.94 -95"C (參考例44> 4-氛-2- (2,4-二琢苯基）_5d，7,8-四氳卩宝唑啉； B.P.57-58 °C 參考Μ 45 2-胺基- Ν,Ν-二丙基乙醯胺之裂備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C0 於二丙胺（5g>,三乙胺（58)及二氰甲烷（5〇ml)之混 合物内逐滴加入N-酞®基甘胺醯氛（ug)於二氛甲院（50 道1}之溶液同時混合物溫度維持於G〜5 °Ce添加後混合 物於室溫攪拌6小時。反應混合物加水，及收集二氣甲 烷層，以無水硫酸鉑脱水及減應濃编。殘餘物由異丙醇 再結晶獲得2 -酞醯茧胺- Ν,Ν -二丙基乙醯胺（Ι2.5^)’ B.p. 99-100 eC„ ⑵ 前述産物（12.5g),阱.一水合物（4.3g)及Z醇 (150b1)之混合物回流1小時《*反應混合物經減朦港縮 ，及氰仿加至殘餘物。過嫌混合物及濾液内加水。收集 -53-
本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Λ 5 ' Α7 _Β7 _ 五、發明説明（Ρ ) 氛仿層，以無水硫酸納脫水及減壓濃縮獲得所需化合物 (6.7g)呈油狀産物β
參者锎4R-5S 對應起始胺化合物以參考例45之相同方式處理獲得表 1 2列舉之化合物。 表 12 H2N-CH2-C〇-N^ /R1 R.2 參考例 Ri r2 46 Me Me 47 Et Et 48 i-Pr i-Pr 49 Bu Bu 50 Me i-Bu 51 Et Pr 52 H Ph 53 Me Ph 54 Et Ph 55 Bu Ph 56 Pr Ph 57 Me Ph-4-CI 58 Me | Ph-4-OMe 參者例R9 li 2-胺基-Ν-(4-氟苯基）-Ν-甲基乙醯胺之製備： ⑴ 重複參考例4 5 - (1)之相同程序但使用4 -氟苯胺（i 5 g ) 替代二丙胺β如此所得産物藉矽膠柱式層析純化（溶離 -5 4 - 本紙張>(^度適用中國國家標芈（匚阳>厶4規格（210乂297公釐） ---：---,,----^..-裝-------訂------'妹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d5 0963
五、發明説明（以） 經濟部t央標羋局5工消費合作社印製 劑；氣仿），及由乙醇再結晶獲得N- (4 -氟苯基）-2-酞醛亞胺乙醛胺（19g), m.p. 212-214 °C。 ⑵ 前述産物（18g)於0〜5°C加至氫化納（約60¾油性3g )及二甲基甲醯胺（1 〇 0 m 1)之混合物，及混合物於0°C攪 拌1小時β混合物内於同溫逐滴加入甲基碘U〇g)。添 加後混合物於室溫搜拌8小時反應混合物内加水及氛 仿，收集氣仿層，以無水硫酸納脱水及減壓濃缩，殘餘 物藉矽膣層析純化（溶離劑；氣彷及由乙醇再結晶 獲得N- (4 -氟苯基）-N -甲基-2-酞薛亞按乙酷胺（15g) ,B.p. 182-183 °C0 (3) 前述産物（14g)以參考例45 -(2)之相同方式處理所箱 化合物（3.Gg)呈油狀産物〇 參者例60 N -丙烯基-2 -胺基-N -苯基乙醛胺之製備： 重複參考例59之程序，但使用苯胺及溴丙烯分別替代 參考例53-0) 4-氟笨胺及參考例59-(2)甲基碘獲得所需化 合物呈油狀産物。 參老例ftl 2-胺基環丙基甲基苯基乙醛胺之裂備： 重複參考例59之相同程序但使用苯胺及環丙基甲基溴 替代參考例59 -(0 4-氟苯胺及參考例59 -⑵甲基碘獲得霈 化合物呈油狀産物。 參者俐 下列對應起始化合物以參考例59之柑同方式處理獲得 -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ i I - 1 I - - -I. -- I-- I -1 n - (.. n I I - i :--ί- I I __ n - I-. 線 本纸浪Λ度逋用中國HSEiiA i pns \ Δ5 A7 B7 經濟部_央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（讨） 下列化合物。 (參考例6 2 ) 2-胺基-N"(4-溴苯基）-N-甲基乙醅胺 (參考例6 3 ) 2-胺基-N-(2-氣苯基> -N-甲基乙醯胺 (參考例64) 2-胺基-N-(3-氛苯基）-N-甲基乙醯胺 (參考例65) 2-胺基-N-(4-氛苯基）-N-乙基乙睦胺 (參考例66)
2 -胺基-N - ( 4 -氛苯基）-N -丙基乙醛胺 參者例R7-fiQ 對應起始化合物以參考例45之相同程序處理獲得下列 化合物。 (參考例67) 1-胺基乙薛基-3,5 -二甲基六氫吡啶 (參考例68) 4-胺基乙醛基-2,6-二甲基嗎啉 (參者例6 3 ) 1-胺基乙醛基-順-3,5 -二甲基六氫枇阱 參者例70 N-(4-氣苯基）-N-甲基-2-甲胺基乙醒胺之製備： ⑴ 於(第三-丁氣親基）-M -甲基甘胺酸（10g), 4- 氣苯胺（8.8g),苯并三唑-卜基氣-參（二甲胺基）鍈· -56- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------i------.玎-----、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 υ 3 A7 __B7_ 五、發明説明（β ) 六氟磷酸鹽（BOP反應劑，25.7g)及二氛甲烷（150ml) 之混合物内逐滴加入三乙胺（5.9g)同時混合物溫度維持 〇〜5eC β添加後，混合物於室溫撗拌8小時，及於其中 加水β收集二氮甲烷層，以無水硫酸納脱水及減壓濃縮 β殘餘物藉矽醪柱式層析純化（溶離劑；氣仿），及由 乙醚再结晶獲得2-〔[Γ -第三-丁氣羰基）-Ν' -甲胺基〕 -Ν-( 4 -氣苯基）乙醯胺，κ·ρ· 126-128 °C。 (z) 前逑産物（1 2 g )於0〜5 °C加至氫化鈉（約6 0 ί；油性 3.2g)及二甲基甲醯胺（lOOal)之混合物，及混合物於 〇°C撗拌1小時及其中於同溫加入甲基碘（17g)e添加後 ，混合物於室溫攪拌8小時，及其中加水及氣彷。收集 氮仿層，以無水硫酸鈉脱水，及減壓腠縮β殘餘物藉矽 膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿）獲得2-〔Ν’-(第三-丁氧羰基）-Ν'-甲胺基〕-Ν-(4-氣苯基）-Ν-甲基乙醛 胺（1 1 . 4 g )呈油狀産物。 (3) 於前逑産物（8.4g)及二氣甲烷（lOOral)之混合物於 〇〜5°C逐滴加入三氟乙酸（20ι1)β添加後，混合物於室 溫攪拌3小時。反應混合物經滅壓鸛縮及殘餘物内加水 β混合物以1Ν氬氣化納水溶液調整為弱鹼性同時混合物 以冰冷卻下攪拌，然後於其中加入氣仿。收集氣仿層， 以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮獲得所需化合物（4.7g)呈 油狀産物β 參者俐71 -72 對應起始第三-丁氣羰基化胺基酸以參考例7 G之相同 -57- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ^ ^ ~f ί 裝 i L - " 二 (請先閱讀背面之注意事項-»^寫本頁) ' hO- n Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 五、發明説明) 方式獲得下式化合物呈油狀産物β (參考例7 1) Ν-(4-氛苯基）-Ν-甲基-2-吡咯啶甲醯胺 (參考例72) Ν-(4-氛苯基）-Ν-甲基-2-六氩吡啶甲篚胺 (參考例73) Ν- (4 -氣苯基）-2,3 -二氩甲基-1Η -吲哚-2-甲匿按 彔者俐74-R0 對應起始第三-丁氣羰基化按基酸以參考例7Q-(〇 ,-⑶ 之相同方式獲得下列化合物呈油狀産物β (參考例74) 2-胺基-3-苄氣基-Ν,Η -二丙基丙鲔胺 (參考例75) 2-甲按基-Ν , Ν-二丙基乙醯胺 (參考例76) 2-乙胺基-Ν , Μ-二丙基乙醯睽 (參考例77) 2-甲肢基-Κ-甲基-Ν-苯基乙箧胺 (參考例78) 2-乙胺基-Ν-甲基-Ν-笨基乙醛胺 (參考例79) 1* Μ,Ν -二丙基-2-吡咯啶甲截胺 (參考例80) 2,3-二氳-^-二丙基-18-吲跺-2-甲醯胺 -58- 本紙張尺度逋用妒面®宏後浪ί (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-b V線. 經濟部肀央標準局貝工消費合作社印裝 ._ <4 5 r' n m ίίίΐ I.献咫」-22 ._Β7__五 '發明説明（0 ). 參者例8 1 2-羥基- Ν，Ν-二丙基乙匿胺之製備： ⑴ 於二丙胺（5.0g)，三乙胺（5.5g)及二氛甲烷（70ml) 之混合物内以攪拌逐滴加入乙基草薛氛（7.4g)及二氣甲 烷（30al)之溶液t同時將混合物溫度維持於-2Q "C。添 加後，混合物於〇°C攪拌4小時。反應混合物内加水及 收集二氨甲烷層，以無水硫酸鈉脱水及減壓濃缩獲得乙 基2-氧基-2- (Ν,Ν-二丙胺基）乙酸乙酯（9 . 5g)呈抽狀産 物。 © 前述産物，硼氫化納，氣化趣及無水四簋呋喃之混 合物於室溫攪拌30分鐘及於其中逐滴加入無水乙醇同時 混合物溫度維持於0〜5 °Ce添加後，混合物於室溫撗拌 12小時。反應混合物冷卻至〇eC,及pH值以1N鹽酸諏整 至pH 5及減壓濃縮。殘餘物内加入飽和鹽水及氣仿，收 集氣仿層，以無水硫酸鈉脱水及減颳濃縮獲得所餺化合 物（7.7g)呈油狀産物。 兹者例82 Ν,Ν-二丁基-2-«基乙醯胺之製備： 重複參考例81之相同程序但使用二丁胺替代二丙胺獲 得所豁化合物圼油狀産物》 參者俐83 2-溴-Ν,Ν-二丙基乙醛胺之製備： 於二丙按（lO.lg),三乙胺（lG.lg)及無水乙醚（80β1) 之混合物内逐滴加人溴乙醅氡（15.8g>於無水乙醚（40β1) -5 9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝------訂-----^ 線 本纸張尺度逋用中國囷家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} ~ Π 9*83 ' if ι£ 描元 ίν年月 PA 1. 22 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（打） 之溶液，同時將混合物溫度维持於-40 添加後，缓 慢升高溫度及混合物於室溫魘拌1小時β反應混合物經 過濾及濾液經減壓濃縮，及於減壓下蒸皤纯化獲得所需 化合物（14g), b.p, 100-103 °C/1 BnHg。 较者俐84-87 對應起始化合物以參考例83之相同方式處理獲得下列 化合物。 (參考例84) 2 -溴- Ν,Ν -二丙基丙醯胺；b.p. 85-87eC/l unHg (參考例85) 2 -溴-N- (4 -氩苯基）-N -甲基乙结按；·,ρ.52-53Τ! (由異丙醇再結晶） (參考例86) 2 -溴-Ν-甲基-Ν-苯基丙醯胺；b.p.l35-145°C/：l nifflHg (參考例87) 2-溴乙基-N-苯基丙醛按；油狀産物 袞者例 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）乙酸之製備： ⑴ 於氩化納（約60X油性l_0g>及二甲基甲挺胺（80ial) 之混合物内加入5, 6-二甲基-2-苯基- 4(3H)-嘧啶酮（5.0 g),同時混合物溫度維持於fl〜5°C,及混合物於0°C攪 拌30分鐘β混合物内於同溫逐滴加入溴乙酸乙酯（4.2g) 。添加後，混合物於8CTC播拌3小時及於其中加入冰水 及氣仿。過濾收集氮仿層，以水洗，以無水硫酸納脫水 -60- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公嫠） \ftr \[ ------I —I: 丨裝------訂-----^ -線 {請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 1¾ -y\ t'i > 88- i· 22| A7 B7 五、發明説明（π )
及減壓濃縮^殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離剤：氛 仿）及由異丙醇再結晶蒱得2- (5,6 -二甲基-2-苯基- 4-嘧啶基氧基）乙酸乙酯（6.2g), B,P. 9fl-91°C。 (2) 前述産物（6.0g), lfl氫氣化納水溶液（IQQml)及乙 醇（50ϋ1)之混合物於室溫攪拌8小時。反應混合物經滅 壓濃縮，及殘餘物溶解於冰水。混合物之ΡΗ值以濃鹽酸 調整至pH 1,及過濾收集沉澱，以水洗滕及由乙醇再結 晶獲得所需化合物（3.5g), a.p.l75-177 °Ce 參者俐8Q-90 對應起始化合物以參考例88之相同程序處理，及如此 所得産物由乙醇再結晶獲得下列化合物 (參考例89) 2- (5, 6, 7, 8-四氫-2-苯基-4-授唑啉基氣基）乙酸； in.p.155-157 °C (參考例90) 2-〔 2- (4-氣苯基）-5,6,7, 8-四氳-4-牲唑啉基氧基〕 乙酸；B.P.195-197 °C 例 者 參 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 物 産 狀 油 呈 物 合 化 -Ί列 三下 第得 始獲 起理 應處 對式 方 例 考 參 以 酸 基 胺 化 基 0 氣 同 相 之 9 基 03 基 例胺例烯 考甲考丙 參2-參N- 基 苯 基 胺 甲 胺 胺 醛 酵 乙 乙 基 基 苯 CVJ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
太故後疳描田忐晡瞄當样揪/ Λ A7 B7 __4S0963 五、發明説明（） 參者例 對應起始第三-丁氣欺基化胺基酸以參考例70-⑴及-(3) 之相同方式處理獲得下列化.合物呈油狀産物β (參考例9 3 ) Ν,Ν -二乙基-2-甲胺基乙醯胺 ' (參考例9 4 ) Ν-乙基-2-甲胺基苯基乙醛胺 窗例1 2- (5 ,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基 乙醯胺之製備： 4-氮-5 ,6-二甲基-2-苯基嘧啶（l.Og), 2-胺基-Ν,Ν- 二丙基乙醛胺（G.87g)與三乙胺（0.55g)之混合物於150 °〇棵拌回寧3小時《>反窸混合物内加水及氣仿，收集氣 仿層，以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮/殘餘物藉砂朦柱 式層析純化（溶離氣仿）；及由乙醚及正己烷之混 合物再結晶獲得所需化合物（i.3g), mug-eirCe g 例 2-fi3 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表13列 與之化合物β H· 1 In H --1 -- I ιχ\/ I n -I n In —I: n T 1^1 n n u ϋ'^ ' r . 0¾ i 备 (請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 _ 6 2 _ 本紙張尺度適用辛國國家揉準（€阳）八4規格（2丨0父297公釐> . 4F0Q63 Λ7 Β7 五、發明説明（h ) 表 13
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 Ri r2 R? Q M.p. (°C) 再结晶 溶剤 2 Pr Pr 4-C1 74-75 E-HX 3 Pr Pr 3-C1 10M03 IP 4 Pr Pr 4-F 70-71 E-HX 5 Pr Pr 4-OMe 83-85 IP 6 Pr Pr 4-CF3 83-85 HX-EA 7 Pr Pr 4-N02 135-137 EP 8 Me Me H 174-175 EP 9 Et Et H Π3-114 E-HX 10 Et Et 4-CI 152-153 IP 11 Et Et 4-F 139-140 IP 12 Et Et 4-OMe 130-132 IP 13 i-Pr i-Pr H 17M72 IP 14 Bu Bu H 46-47 HX 15 Bu Bu 4-CI O 52-53 HX 16 Bu Bu 4-F 45-46 HX 17 Et Pr H 69-71 E-HX 18 Et Pr 4-CI 103-104 HX 19 Et Pr ' 4-F 85-86 HX 20 Et Pr 4-OMe 89-90 HX 21 Me i-Bu H 100-102 E-HX 22 Me Ph H 145-146 IP 23 Me Ph 4-CI 150-152 IP 24 Me Ph 3‘CI 149-151 IP *6 3* (讀先閱讀背面之注意事項再填贫本頁) 厂裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS ) A4規格（210X297公釐） i\ ο 0963 A7 - B7 五、發明説明（h ) 表 13 (壤） 實例 Rl r2 R7 Q M.p. (°C) 再結晶 溶 m 25 Me Ph 4-F 146-148 IP 26 Me Ph 4-OMe .173-174 EP 27 Me Ph 4-CF3 192-194 IP 28 Me Ph 4-N〇2 199-201 AC 29 Me Ph-4-Cl H 165-166 IP 30 Me Ph-2-Cl H 137-138 EP 31 Me Ph-3-Cl H 129-130 IP 32 Me Me Ph-4-CI 4-CI 170-171 IP 33 Ph-4-Cl 4-F 174-175 IP 34 Me Ph-4-Cl 4-OMe 157-158 IP 35 Me Ph-4-F H 1/4 H20 140-142 A 36 Me Ph-4-F 4-CI 163-164 A 37 Me Ph-4-Br H 183-184 A 38 Me Ph-4-Br 4-CI 176-177 IP 39 Me Ph-4-Br 4-F 184-185 IP 40 Me Ph-4-Br 4-OMe 168-169 IP 41 Me Ph-4-OMe H ! 166-167 A 42 Me Ph-4-OMe 4-Ci 173-174 A 43 Me Ph-4-OMe 4-F 172-173 IP 44 Et Ph H 138-139 E 45 Et Ph 4-CI 142-143 IP 46 Et Ph 3-C1 135-137 IP 47 Et Ph ， 4-F 132-133 EP 48 Et Ph 4-OMe 133-134 IP 49 Et Ph 4-CF3 166-167 IP 50 Et Ph 4-N〇2 180-182 AC 51 Et Ph-4-CI H 194-196 A 52 Pr Ph H 148-149 IP -64- 本纸張尺度逋用中國國家橾進i CNS ) A4规格ί 210X297办任） (請先閱讀背面之注意事項再域寫本頁) 88- C" 3 a22 Λ7 B7 45 0963 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（h 表 13 (鑲
實例 Ri r2 r7 Q M.p. (°C) 再結晶 溶劑 53 Pr Ph 4-C1 174-175 A 54 Pr Ph 4-F .164-165 IP 55 Pr Ph 4-OMe 125-126 IP 56 Pr Ph-4*Ct H 167-169 A 57 Bu Ph H 134-135 IP 58 -CH2CH=CH2 Ph H 125-126 IP 59 -ch2ch=ch2 Ph 4-C1 151-152 A 60 -ch2ch=ch2 Ph 4-OMe 118-119 IP 61 -ch2-<] Ph H 105-106 E-HX 62 -ch2<| Ph 4-C1 157-158 A 63 H Ph H 155-156 E 窨锎R4-R8 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得下列化 合物。 (實例M) U-環己基-H-甲基-2- ( 5，6-二甲基-2-苯基-4-輕淀基 胺基）乙醯胺；η·Ρ. 112-114 °C (由正己烷再結晶） (實例65) 3,5-二甲基-1- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基） if 乙醛基六氫吡啶；Η·Ρ, 97-98 eC (由正己烷再結晶） (賁例66) (a) 2 ,6-二甲基-4- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-哺啶基胺 -6 5- I . ------f.- — 裝-II---訂----{ .-線 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 修正 衣 ^ η θ 45 0963
I > A7 B7 五、發明説明（K ) 基）乙醛基媽啉；·_Ρ. 151-152"C (由異丙醇再結晶） (b) 順-2,6-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）乙醯基媽啉； 實例2 9 a所得化合物藉矽膠急速柱式層析純化（溶離 劑；正己烷：乙酸乙酯= 3:1)並合併極性較低之溶離· 份，滅壓濃縮及由異丙醇再结晶獲得所需化合物，a.P. 1 6 2 - 1 6 3 eC 〇 (c) 反- 2j-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）乙醛基嗎啉； 實例29a所得化合物蒱矽謬急速柱式層析純化（溶離 劑；正己烷：乙酸乙酯= 3:1)並合併掻性較高之溶離 份，減壓濃缩及由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所 需化合物，B.p. 112-113 τ;。 (實例6 7) 順-3,5-二甲基-1- ( 5, 6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺 基）乙醛基六氩咄阱；n.P.134-137 °C (由乙醚及正己 烷之混合物再結晶） (實例68) 4-[2-(4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-哺啶基胺基]乙 睦基-2,6 -二甲基嗎啉；u.p. 212-214 °C (由異丙醇再結 晶）
g例RQ 3-羥基-2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N, 二丙基丙趦胺之製備： -6 6 - ^ϋ. ί i ......I ^^^1 HI —Λ I Hi nn I -- - 一 ^ - - ml Id ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 5 0963
Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（盯） ⑴ 4-氮-5 , 6-二甲基-2-苯基嘧啶（1 . 8g) , 2-胺基-3- 苄氣基-H，N-二丙基丙醛胺（4.6g)(其由(第三-丁氣 羧基）-0-苄基絲胺酸製備）及三乙胺（1.7g)之混合物 於150°C機拌5小時。反應混合物以實例1之相同方式 處理獲得3-苄氧基-2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）-N，N-二丙基丙酵胺（3.5g)呈油狀産物。 ⑵ 前述産物（3.4g),乙酸（50β1),水（lGnl),乙醇 (ΙΟβΙ)及102把-碩（〇.5g)之混合物於60°C氫氣下攪拌 5小時，及過濾反應混合物。濾液經滅壓蓊縮，殘餘物 由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所需化合物（2.5g) ,m . p . 132-133 °C〇 啻例70 2-〔甲基-(5, 6-二甲基-2-苯基-4-哺啶基）胺基〕 卜二丙基乙醛胺之製備： 重複實例1之相同程序，但使用2 -甲基胺基- Ν,Ν -二 丙基乙醛肢替代2 -胺基- Ν,Ν -二丙基乙酵胺，及於如此 所得産物内加入鹽酸-異丙醇β過濾收集沉澱的結晶及 以乙醚洗滌獲得所需化合物之鹽酸鹽· 1/10水合物， Η . Ρ - 162-165。。β 窗例71-7« 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表14列 Η 舉之化合物。 \J/ .I --- -i— I i— i 1L - I n II - - ! —1 I -- - I—' 1...... —-I · V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). -67- A7 Λ 5 〇° Β7 五、發明説明（Μ ) 表 14
實例 Ri r2 r4 r7 M.p. (°C) 再結晶 溶劑 71 Pr Pr Et Cl 85-86 HX 72 Pr Pr Et OMe 111-112 HX 73 Me Ph Me H 117-119 IP 74 Me Ph Me F 140-141 rp 75 Me Ph Me OMe 151-152 IP 76 Me Ph-4-Cl Me H 114-115 IP 77 Me Ph Et H 107-108 HX 78 Me Ph Et Cl 100-101 HX (請先閲讀背面之注意事項再ΐ寫本頁) -— 裝------訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 g例79 N- (4-氣苯基）-fl-甲基-1- (5,6-二甲基-2-苯基-4-喃 啶基）-2-Pft咯啶甲睡胺之製備： 重複實例1之相同程序，但使用N-(4 -氮苯基）-N-甲基-2-咁咯啶甲睡胺替代2-胺基- 二丙基乙酵胺， 及於如此所得産物内加入鹽酸-乙_β過濾收集沉濺的 結晶及以乙醚洗滌獲得所需化合物之鹽酸鹽，|«.9.119-12 1。。。 _ 6 8 _ ' 太板洛J?疳祕胡办困圃宏进Α ί 、Α4拥故/V 八旅\ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 450963 A7 B7 五、發明説明（幻） 例80 卜（4-氣苯基）-卜甲基-1-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧 啶基）-2-六氫吡啶甲酵胺之製備： 重複實例1之相同程序但使用ϊί-(4-氣苯基）-N-甲 基-2-六氫吡啶甲醯胺替代2-胺基- 二丙基乙睡胺β 如此所得産物由乙醚與正-己烷之混合物再結晶獲得所 箝化合物之1/10醱酸鹽，n.P.149-151 eCe 當柄S1 2 ,3-二氫-1- (5,6-二甲基-2-苯基-4-哺啶基）-Ν,Ν-二 丙基-1 Η - Β3丨哚-2 -甲酵胺之製備： 重複實例1之相同程序，但使用2,3-二氫-Ν,Ν-二丙 基-1Η-吲呤-2-甲醛胺替代2-胺基- H,N-二丙基乙醯胺β 如此所得産物由正己烷再結晶獲得所霈化合物之1/4水 合物，Β·ρ.167-168 °Ce 奩例 况-(4-氛苯基）-2,3-二氣-(!-甲基-1-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基）-1H-B3I哚-2-甲睡胺之裂備： 重複實例1之相同程序，但使用N- (4-氣苯基）-2, 3 -二氫甲基-1H -吲呤-2-甲醛胺替代2-胺基- Ν,Ν -二 丙基乙醛胺。如此所得産物由甲醇再結晶獲得所需化合 物之1/10鹽酸鹽.1/4水合物，0 奩例83 2- (5-乙基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙 基乙醛胺之製備： -6 9- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） 7 .~Γ/I裝 訂 u (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 0963 A7 B7_ 五、發明説明（W ) 重複實例1之相同程序但使用4 -氯-5-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶替代4-氣-5,6-二甲基-2-苯基哺啶。如此所 得産物由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所需化合物 ,a.P.83-84 °Ce g Μ 84 Ν- (4-氣苯基）-2- (5-乙基-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）-N-甲基乙陲胺之製備：
重複實例1之相同程序，担使用4-氬-5-乙基-6-甲基 -2-苯基哺啶及2-胺基- N-(4-氮苯基）-N-甲基乙酵胺 分別替代4 -氮-5, 6 -二甲基-2-苯基哺啶及2 -胺基-Ν,Ν-二丙基乙醛胺。如此所得産物由異丙酵再結晶«得所需 化合物，m.p.142-143 °Ce g RR 2- (6 -乙基-5-甲基-2-苯基-4-哺淀基按基）-N，N -二丙 基乙醛胺之製備： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再域寫本頁) 重後實例1之相同程序但使用4-氣-6-乙基-5-甲基-2-苯基嘧啶替代4-氛-5 ,8-二甲基-2-苯基嘧啶。如此所 得産物由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所髂化合物 ,ffl.p.83-84 °C 〇 管俐8ft 2- ( 6-異丙基-5-甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N,H-二 丙基乙醛胺之裂備： 重複實例1之相同程序，但使用4-«-6-異丙基-5-甲 基-2-苯基嘧啶取代4 -氣-5 ,6 -二甲基-2-苯基嘧啶。如 -70 - 木紙張尺度遥用中国國家搮瘅（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 45 0963 五、發明説明（的） .此所得産物由乙81與正己烷之混合物再結晶獲得所需化 合物，Β.ρ. 98-99 °Ce 窗俐87 2- (6-甲基-2-笨基-4-喃啶基胺基）-N,H-二丙基乙醛 胺之製備： 重複實例1之相同程序，但使用4 -氣-6-甲基-2-苯基 哺啶取代4-氛-5 ,6-二甲基-2-苯基嘧啶。如此所得産物 由乙醚再結晶獲得所霈化合物，B.P. 107-108 窗捆 2- (6 -甲'基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N -甲基-N-苯基乙 醛胺之製備： 重禊實例1之相同程序，但使用4-氮-6-甲基-2-苯基 嘧啶及2-胺基-N-甲基-H-苯基乙醒胺分別替代4 -氣-5,6 -二甲基-2-苯基嘧啶及2-胺基-Ν,Ν-二丙基乙醯胺β如 此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合物，n.P.134-13 6,C 0 g俐《9 2- (5-氮-6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-8-甲基- N-苯基乙酷胺之製備β 實例88所得2- (6 -甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν-甲基-Ν-苯基乙醯胺（l.Og), Ν-氣丁二酵亞胺（〇.44g)及 乙酸（15al)之混合物於3Q°C攪拌加熱3小時，反應混合 物經減壓濃縮。殘餘物内以攪拌加入冰水（3Qml)，過濾 收集沉澱，以水洗滌及由異丙醇再結晶獲得所需化合物 -7 1- 本紙張尺度適用中國國家樣芈（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：---：----裝-----^-I訂-----h 〆. - 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
45 09B3 A7 B7 五、發明説明（V ) (1 . 1 g ) , ia.p. 154-155 eC 〇 實例90 2 - -( 5- .溴 -6 ;-甲基- 2， 苯 基 -4 晡啶基胺基） - N - 甲 基-N- 苯 基 乙 m 胺 之 製 備 二 重 複 實 例 89之 相 同 程 序 r 但 使 用 N- 溴 丁 二 m 亞 胺替代 Ν- .氣 丁 二 m 亞 胺 〇 如 此 所 得 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 獲得所 需 化 合 物 * Bt · P * 16 0 - 1 6 ;20C 〇 宵 例 91 2 - .( 2， 苯 基 i-三氟甲基- 4 - 嘧 症 基 胺 基 ) -N ,N -二丙基 乙 酵 胺 之 製 備 : 重 複 實 例 1 之 相 同 程 序 $ 但 使 用 4 - 氯 -6 -三氟甲基-2- 苯 基 嘧 淀 替 代 4 - 氣 -5 ，6 -二甲基- 2 - 苯 基 嘧 淀 〇 如 此所得 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 獲 得 所 需 化 合 物 » 1 . P · 12 8- 1 3 0 °C 〇 筲 例 92 2 - ( 5- 氣 -2 _苯基- 6 - — 氟 甲 基 -4 -嘧啶基胺基） - N , N -二 丙 基 乙 醛 胺 之 製 備 ： 重 複 實 例 89之 相 同 程 序 $ 但 使 用 2 - ( 2- 苯 基 -6 -三氟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基乙醯胺替代2-(
6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N-甲基-N-苯基乙窗胺 。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合物，B.P. 1 1 5 - 1 1 7 °C 〇 管例HflQ 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表15列 舉之化合物β -72- 4 5 09^3
五、發明説明（W A7 B7 表 15
實例 Ri r2 r5 Q M.p. (°C) 再結.晶 溶劑 93 Pr Pr H H 102-103 E-HX 94 Pr Pr H Cl 146-148 IP 95 Me Ph H Cl 1/10 HCl 180-181 A 96 Me Ph-4-CI H H 1/4 H20 157-158 IP 97 Pr Pr Me H 139-140 IP 98 Pr Pr Me Cl 129-130 IP 99 Me Ph Me H 146-147 IP (請先閲讀背面之注意事項再頊氧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二丙基乙醛胺之製備： 3.5- 二甲基-卜（2, 6-二苯基-4-嘧啶基胺基）乙酵基六 氫吡啶之製備： 重複實例1之相同程序，但使用4 -氣-2,6 -二苯基嘧 啶及1-胺基乙睡基-3，5-二甲基六氣吡啶分別替代4-氛- 5.6- 二甲基-2-苯基嘧啶及2-胺基-N，N-二丙基乙醛胺β 如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合物，a.Ρ. 1 3 4 - 1 3 5 °C 〇 實例1 0 1 2- ( 2-苯基-4-嘧啶基胺基）-H， 7 3- 本紙張尺度適用t國國家橾準（CNS ) 格（210X297公鏟） 450963 A7 B7 五、發明説明（) 重複實例1之相同程序，但使用4-氣-2-笨基嘧啶〔 其根據 Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 86, 15 (1987)之 (請先M讀背面之注意事項#-填寫本頁吣 方法製備]替代4 -氯-5, 6 -二甲基-2-苯基嘧啶。如此所 得産物由乙醚再結晶獲得所裔化合物，a.p. 74-75 °Ce 冒例ΐ 02 2-(5,6,7,8-四氩-2-苯基-4-睹唑啉基胺基）-(1,卜二 丙基乙酵胺之製備： 4-氣-5,6,7,8-四氫-2-苯基睡唑啉（1.〇£),2-胺基-二丙基乙醛胺（〇.78g)及三乙胺（0.5g)之混合物於 15ETC以播拌回流3小時β反應混合物内加水及氰仿， 分離氯仿層，以無水硫酸納脱水及減壓漫縮β殘餘物藉 矽膠柱式層析純化（溶離剤；氣仿），及由乙醚與正己 烷之混合物再結晶獲得所需化合物（1.3g), a.Ρ.87-88 eC 〇 奮刺 1 0 3 - 1 Ί 對應起始化合物以實例102之相同方式處理獲得表16 列舉之化合物。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -74-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（_2t〇X297公釐J
450963 . A7 B7 五、發明説明（W ) 表ιβ ,1 I ^ L. ,/裝 ^ 訂 (請先聞讀背面之注意事項再項寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -75- r7
實例 Ri r2 r4 r7 Q M.p. (°C) 再結晶 溶劑 103 Pr Pr H F 88-89 HX 104 Pr Pr H Cl 98-99 E-HX 105 Βα Bu H H 71-72 HX 106 Bu Bu H F 65-66 HX 107 Βυ Bu H Cl 83-84 HX 108 Me Ph-4-Cl H H 225- 227 M 109 Me Ph-4-Cl H Cl 177-178 IP 110 Pr Pr Me H HC1, 3/4 H20 154-156 EP 111 Me Ph-4-CI Me H 1/10 HCI 176-177 IP 112 Me Ph-4-CI Me F 139-140 IP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -8&· A7 B7 五、發明説明（〜） g例〗m ΐ 7 對應起始化合物以實例102之相同方式處理播得表17 列舉之化合物<» 表 17
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例 A r7 M.p. (°C) 再結晶 溶劑 113 〇 Η 164-165 ΓΡ 114 0 F 212-214 A 115 〇 Cl 225-227 A 116 NH H 178-179 IP Π7 NH F 195-197 CP -111 —f^i —^n nf— twin 一^.^n tn^i f^i— · 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 當俐1 1 8 3-揮基-2- (5 ,6,7,8-四氫-2-苯基-4-睹唑啉基胺基）-N， N-二丙基丙醛胺之製備： 0) 重複實例102之相同程序，但使用2 -按基-3-苄氣基 -Ν,Ν -二丙基丙醛胺（4.1g)替代2 -胺基- N，N -二丙基乙瘅 胺獲得3 -苄氣基-2- (5 ,6,7,8 -四氫-2-苯基- PUS睡啉 基胺基）-Ν,Ν-二丙基丙醯胺（3.4g)呈油狀産物。 -76 —
本紙張尺度適用中固®釔戏也^广饥W 修正U充 Β3· 与-月 Εϊ Ζ2 '，，Α5 〇的3 Α7 Β7 五、發明説明（# ) (2) 前述産物（3.0g)，乙酸（lOOal)及10X把-碩（l.Og) 之混合物於60°C於氫氣下攪拌 6小時，及過灌！反應混 合物。濾液經滅壓濃縮及由乙醚再結晶獲得所餺化合物 (2.0g), m,p. 119-120。。0 管例n Q - ”0 替代2-胺基-N,N-二丙基乙酵胺，對應起始化合物以 實例102之相同方式處理獲得下列化合物。 (實例1 1 9 ) 1- (5,6,7 ,8 -四氫-2-苯基-4-Hf唑啉基）U -二丙 基-2-毗咯啶甲醯胺；Η_ρ·123-124 ·0 (由乙醚再結晶） (實例120) 啉） (4 -氣苯基）-1- (5,6 ,7,8 -四置-2-苯基-4-Iff 唑 -N -甲基-2-吡咯啶甲醛胺-1/4水合物；a.p. 80- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 8 2 °C (由正己烷再結晶） 管例1 m 2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N，N-二丙基乙 匿胺之製備： 4-氩-5-硝基-2-苯基嘧啶（6.0g), 2-胺基- H,N-二丙 基乙酵胺（6.0g),三乙胺（5.2g>及異丙醇（70ml)之混合 物回流6小時。反鼴混合物經減壓凑缩及殘餘物内加人 氮仿及水。收集氛仿層，以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮 。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氨仿）及由乙 醇再結晶獲得所需化合物（8.8g), B.P. 142-143 °C。 77- 本紙张尺度速用中國國家樣单i CNS 1 ί，丨iWJOhVit 450963
A7 B7 經濟部中央梯隼局貝工消費合作杜印?» 五、發明説明（i) 管期Μ ?. 2 2-(5-胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν，Ιί-二丙基乙 醛肢之製備： 2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基乙 醛胺（K9g)(得自實例121),乙酵（60β1)及1〇ϊ耙-碟 (0.2g)之混合物於室溫於氫氣下攪拌3小時，及遇濾 反應混合物。瀘液經減壓濃縮，及由乙醚再結晶獲得所 箱化合物（l_5g), Β,ρ. 120-122 °C, m Λ 9.?, N-甲基-2- (5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基〉-N-苯基乙 醛胺之製備： 重複實例121之相同程序，但使用2 -胺基-N-甲基- N-苯基乙截胺（7.3g)替代2-胺基-Ν,Ν-二丙基乙醯基。如 此所得産物由乙醇再結晶獲得所箱化合物（10.lg), a.Ρ. 194- 1 9 6*0 〇 啻俐1 24 2 - ( 5 -睽基-2 -苯基-4 -嘧啶基胺基）-fl -甲基-N -苯基 乙醛胺之製備： 寅例123所得2- (5 -硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-f?-甲基-N-苯基乙醛胺（5.5g)以實例122之相同方式處理， 及如此所得産物由乙醇再結晶獲得所箱化合物之1/4水 合物（4.8g> B.p.183-184。0。 g fflt 1 ?. R 2- (5 -乙醛基胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基> -甲基- -78* n n —I— I I —I In I m -I I I- 1 HI K i I I —!- n _ r (請先閲讀背面之注意事項再填转本頁) 林*尺度適用中囷國家揉準（CNS ) A4规格ί 2!0 X 2〇7从签i
45 0963 五、發明説明（π) N-苯基乙醯胺之製備： 實例124所得2- (5-胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N-甲基-N-苯基乙醯胺（3.6g),乙酸酐（ΙΟβΙ)及吡啶（7nl)之 之混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物内加人氣仿， 及混合物以1Ν鹽酸清洗，然後以飽和碩酸氮納水溶液洗 滌。收集氡仿層以無水碕酸納脱水及減壓濃縮。殘餘物 藉矽膠柱式層析純化（溶離剤；氣仿）及由乙酵再結晶 獲得所需化合物（4.0g), b.p.20Q-201°C。 窖俐Ί 2ft 2-(5-乙氣羰基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙 基乙趦胺之製備： 重複實例1之枏同程序但使用4 -氮-5-乙氣羰基-2-苯 基嘧啶（6.Og)替代4~氛-5 ,6 -二甲基-2-苯基啼啶。如此 所得産物由正己烷再結晶獲得所箱化合物，a.p.45-46 *〇 〇 管栖1 2 7 2-(5-羥甲基-2-苯基-4-哺啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基 乙醛胺之製備 實例126所得2- (5-乙氣羰基-2-苯基-4-嘧啶基胺基 )-Ν,Ν-二丙基乙醛胺（3.Gg),硼氫化納（0.6g),氣化 鋰（〇_7g)及四氫呋喃（20β1)之混合物内於0〜5°C逐滴加 入無水乙醇（3GBl)e反應混合物於室溫Μ拌5小時，pH 值以IN鹽酸調整至pH 5,及減壓濃縮。殘餘物内加鹽水 及氣彷，氣仿層經收集以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮》 -79- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙it尺度逋用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公签ΐ %% 45 0963 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿）及由異丙 醇再結晶蒱得所需化合物（2.0g), · + ρ. 167-168 °Ce 奩例1 28 2-〔2- (4-氟苯基）-5 ,6, 7,8-四氫-4-授唑啉基氧基〕 -N , Ν -二丙基乙匿胺之製備：
於2-羥基二丙基乙越胺（1.8g)及二甲基甲醛胺（20 al)之混合物内於G〜5°C加入氫化納（約60X油性，0.5g )I混合物於Q°cm拌1小時β反應混合物内於岡溫加 人4 -氯-2- (4 -氟苯基）-5,6, 7,8 -四氫技唑啉（2. 0g)及 混合物於室溫攪拌4小時。混合物内加入氛仿及冰水， 收集氣仿層，以水洗滌t以無水硫酸鈉脫水及減歷濃缩 。殘餘物葙矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿），及由 乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所需化合物（2.2g), a.p.95-96°C „ g Μ 1 2 9 - 1 S 對應起始化合物以實例128之相同方式處理獲得表18 列舉之化合物β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I I ! - 1 m I - I -II I. *I5JI 1 i - n^i --1 - I 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙法尺I瀘®由β®當邊A ^ 45 0963
A B 五、發明説明（μ 表 18
Ri r2
實例 Ri r2 r7 R8 Μ·ρ. (0C) 再結晶 i容劑 129 Pr Pr 2-C1 H 75-76 HX 130 Pr Pr 3-Cl H 100-101 HX 131 Pr Pr 4-C1 H 119-120 IP 132 Pr Pr 2-F 4-F 93-94 HX 133 Bu Bu H H 84-85 HX 134 Bu Bu 4-F H 90-91 HX 135 Bu Bu j 4-C1 H 105-106 IP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 w m 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-Ν,Ν-二丙基乙 酵按之製備： 於5,6-二甲基-2-苯基-4-(3以-嘧啶酮（1.5垤）及二甲 基甲醛胺（20β1)之混合物於0〜5°C加入氫化銷（約60¾ 油性，<3.3g)及混合物於（TC搜拌1小時。混合物内於 同溫加入2 -溴- -二丙基乙醛胺（1.67g),及混合物於 室溫攪拌2小時〇反應混合物内加入氮仿及冰水，收集 氛仿層，以水洗滌，以無水硫酸鈉脱水，及減壓濃縮。 -81' 本纸張尺度逍用中國國家搮乘（CNS、it ί，丨八· 4509Θ3 A7 B7 五、發明説明（W )
殘餘物藉矽膠柱式層析純化（i容離氣仿）及由正己 烷再結晶獲得所需化合物（2.2g)，a.p.88-89°Ce 窗例 Ί ·? 7 - 1 W 對應起始化合物以實例136之相同方式處理獲得表19 列舉之化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 450963 五、發明説明（^ 表 19
J R. 0-CH，-C0-<
R2
• Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例 r5 r6 R! r2 R7 Q M.p. (°C) _再結晶 溶劑 137 Me Me Pr Pr 4-Cl J28-130 E-HX 138 Me Me Pr Pr 4-F 131-133 A 139 Me Me Pr Pr 4-OMe 87-88 140 Me Me Pr Pr 3-C1 82-84 E-HX 141 Me Me Pr Pr 4-CF3 109-111 HX 142 Me Me Pr Pc 4*N〇2 157-159 M 143 Me Me Me Ph H 138-139 IP 144 Me Me Me Ph 4-C1 159-161 A 145 Me Me Me Ph 3-CI 170-173 EP 146 Me Me Me Ph 4-OMe 157-159 IP 147 Me Me Me Ph 4-CF3 159-161 IP 148 Me Me Me Ph 4-N02 179-181 AC 149 Me Me Me Ph-4-CI H 168-170 IP 150 Me Me Me Ph-4-CI 4-OMe 142-143 A 151 Me Me Et Ph H 130-132 IP 152 Me Me Et Ph 4-C1 170-171 A 153 Me Me Et Ph 3-CI 151-153 IP 154 Me Me Et Ph 4-F 156-158 IP -33" (請先閲讀背面之注意事項再螭寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丄A4規格（210X297公釐） 傳ιΕ補充 |v η 45 0963 A7 B7 五、發明説明（8 表 19 (績） 實例 r5 r6 Ri r2 Q M.p. (°C) 再結晶 溶劑 155 Me Me Et Ph 4-CF3 148-150 IP 156 Et Me Me Ph-4-Cl H 100-101 E-HX 157 Me Et Pr Pr H 62-63 HX 158 Η Ph Pr Pr H 82-83 E 159 Me Ph Pr Pr H 78-79 HX 160 Η cf3 Pr Pr H 109-110 IP 161 -(ch2)4- Pr Pr H 92-93 E-HX 162 -(CH2)4- Me Ph-4-CI H 140-141 IP 163 <CH2)4- Me Ph-4-CI 4-C1 1/4 H20 200-202 A g ffH 1B4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ N-乙基-2-〔 5,6-二甲基-2- ( 4-硝基笨基> -4-嘧啶基 氣基〕-N-苯基乙睦胺之製備： 重複實例136之相同程序但使用5, 6 -二甲基-2- ( 4 -硝 基苯基）-4-(3H)-嘧啶酮及2-溴乙基-N-苯基乙醛胺 分別替代5,6-二甲基-2-苯基-4(3叼-嘧啶睡及2-溴-^ -二丙基乙醛胺β如此所得産物由乙腈再結晶獲得所需 化合物，··Ρ. 189-190 eCe 啻例1 ft 5 2-〔2-(4-胺基苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基氧基〕-卜 乙基-N-苯基乙酵胺之製備： 實例164所得2-〔 5·6 -二甲基-2- ( 4 -硝基苯基）-4-嘧啶基氣]-Ν-乙基-H-笨基乙酵胺（2.3g), 5Χ耙-碩 (〇.4g)及乙醇（30ml)及氣仿（10ml)之混合物於室溫於氫 _ 8 4 _ 本紙張尺度通用中S®家梯準（CNS } A4規《格（210Χ297公釐） 訂 .·線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 450963 ίφ U- Α7 疤充路.；.一 Β7 五、發明説明（㈠） 氣下携拌 3小時，及過濾反應混合物。濾液經減壓港 縮，及由乙睛中再结晶楢得所厣化合物之1/10水合物 (2 . 1 g ) , ffl.P. 183-185 eC〇 g 例 166 2- (6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N，JJ-二丙基乙匿胺 之製備： 重拔S例136之相同程序但使用6-甲基-2-苯基- 4-(3H) -嘧啶釅替代5,6-二甲基-2-苯基-4-(311)-哺啶_。如此 所得産物由正己烷再結晶«得所需化合物，B.p.68-69 。。。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印11 啻例1 67 2 - •( 5 - .氛 -£ i-甲基- 2 - -苯基4 1 - 嘧啶基氣基） -Ν , Ν 二 丙 基 乙 m 胺 之 裂 備 ； 實 例 1 6 6所得2- (e i-甲基- 2 -苯 基-4 -嘧 啶基氣基: > - Ν , Ν - 二 丙 基 乙 m 胺以實 例 89之相 同方 式處 理， 及 産 物 由 異 丙 酵 再 结 晶 播 得所两 化 合物， P 90- 9 1Ό , 竇 例 1 6« 2 - ( 5- 溴 ，6 -甲基- .2 - 苯基-4 想啶基氣基） -Ν , Ν- .二 丙 基 乙 m 胺 之 製 備 ： 實 例 16 8所得2- (6 !-甲基- 2 -苯 基-4 -味 啶基氣基) - Ν , Ν- 二 丙 基 乙 m 胺以實 例 90之相 同 1方 式處 理， 及 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 擭 得所箱 化 合物， -P 107 -1 08Ό 〇 V 例 1 β9 2- ( 5 , 6 , 7 , 8-四氫 -2 -苯基- 4 -« 唑啉 基氣基） -Ν ,Ν 二丙 -85- 本纸浪尺度遑用中國家雄率（CNS M44UC· ( 210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（以） 基丙醯胺之裂備： 重後K例13 6之相同程序但使用5,6,7,8-四氫-2-苯基 -4(3H)-H唑啉酮及2 -溴-N,H -二丙基丙酪按分別替代5, 6-二甲基-2-苯基- 4-(3H)-嘧啶酮及2-溴- N，N-二丙基丙 挺胺，如此所得産物由正己烷再結晶播得所需化合物. n . p . 7 3 - 7 4 *C β g Μ 1 70 3,5-二甲基-1- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-唯啶基氣基）乙 醢基六氳丨tt啶之製備： 於2- (5,6-二甲基-2-苯基- 4-¾啶基氣基）乙酸（1 . 2g) ,3,5-二甲基六氫吡啶（0.1^),苯并三唑-1-基氣-參（ 二甲基胺基）耧•六氟磷酸S(B0P反鼴劑；2.26g)及二 甲基甲S按（20bI /之混合物内於0〜5°C加入三乙胺 (〇.52g)及混合物於室溫甩拌6小時。反應混合物内加 氮彷及冰水及收_氛仿層，以水洗滌，以無水碕酸納脫 水及減®濃見殘餘物箱矽暖柱式層析純化（溶離劑；氣 仿）及由正己烷再结晶播得所痛化合物（1.4g), i.p. 1 0 0 - 1 0 1 *C . g 俐 1 7 1 - 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣牟局貝工消費合作社印11 替代3, 5 -二甲基六氫吡啶，對應起始化合物以實例 170之相同方式«理獲得下列化合物β (實例171) 2.6-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基） 乙Κ基1«林：·_Ρ_ 123-124*0 (由異丙醪再结晶） -86- 本紙jft:尺度遠角中__家標率（CNS » A44UI· <210X297公釐） A7 B7 ---- L .五、發明説明（w (實例172) 3 ,5-二甲基-1- (5,6-二甲基-2-笨基-4-嘧啶基氣基） 乙S基六氫吡阱* 1/4水合物；a.P. 107-110 °C (由乙 醚及正己烷之混合物再结晶） (實例173) 2, 3-二氳-1- ( 5, 6-二甲基-2-苯基-4-¾啶基氣基）乙 K基-1Η-Ι5Ι»朵；羼·p. 210-212T (由乙腈再結晶） g m T 74-1 對應起始化合物以實例170之相同方式處理播得表20 列舉之化合物^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
、1T
V 經濟部中央搮準扃貞工消费合作杜印装 -87 本ΛΛ尺度遘用中困β家揉率（CNS ) Α4ΛΙ格（210X297公釐） 45 0 fi3 A7 B7 五、發明説明（朴 R.
O-CH-j-CO-N
r2 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製
R7 寅例 r5 R6 Rt r2 R7 M.p. (°C) 再結晶 溶劑 174 Me Me Me Me H 128-129 IP 175 Me Me Et Et H 88-90 E-HX 176 Me Me Et Et a 148-149 IP 177 Me Me Bu Bu H 99-100 E-HX 178 Me Me Pr Ph H 151-152 IP 179 Et Et H 100-101 E-HX 180 -(CH2)4- Me Ph 1 H 135-137 IP 181 -(CH2>4* Me Ph Cl 148-150 IP 182 -(CH2)4- Pr Ph H 158-160 IP 183 -(CH2)4- H Ph-4-F H 178-179 M 184 -(CH2V Me Ph-4-F H 164-165 IP 185 -(CH2)4- H Ph-4-Cl H 179-180 A 186 -(ch2)4- Me Ph-2-Cl H 165-166 A 187 Me Ph-3-Cl H 180-182 A 188 -(CH2)4- Me CH2Ph H 91-92 E -88- 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*ys· ( 210X297公釐} , ： -;>裝 訂 ' 你 (請先閲讀背面之注意事項再瑣k本頁) I .· -r δδ· 450963 A7 B7 五、發明説明（幻） 實例1 8 9 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N-苯基乙醛胺 之製備： 重複實例17G之相同程序但使用苯胺替代3, 5 -二甲基 六氫咄啶。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合 物，
Ρ . 2 1 2 - 2 1 3 °C N-環丙基甲基-2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-N-苯基乙睦胺之製備： 於實例189所得之2- ( 5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 氧基）-N-苯基乙醯胺（1.5g)及二甲基甲醛胺（30ml)之混 合物内於0〜5°C加入氫化納（約603；油性，0.2g),及混 合物於〇°C摟拌1小時。混合物内於同溫加入溴甲基環 丙烷（〇.67g)及混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液内 加入氣仿及冰水，收集氛彷層以水洗滌及以無水硫酸鈉 脱水。氣仿層經減壓腠縮及殘餘物藉矽膠柱式層析純化 (溶離剤；氣仿）及由異丙酵再結晶獲得所裔化合物 (l-56g), B.p.ll9-121eC〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 N-丙烯基-2- (5, 6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N-苯 基乙輮胺之製備： 重複實例190之相同程序，但使用溴丙烯替代溴甲基 璟丙烷。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所霈化合物，
P . 1 2 9 - 1 3 1 °C -89
對應起始化合物以實例170之相同方式處理獲得下列 化合物。 (賁例1 92) 1- (5,6,7,8-四氫-2-苯基-4-歧唑啉基氧基）乙醛基- 3.5 -二甲基六氫毗啶；B.p. 134-135 "C (由乙醚再結晶） (實例193) 4- (5,6,7,8-四氫-2-苯基-4-if唑啉基氧基）乙醛基- 2.6 -二甲基嗎啉；a.p. 161-163 π (由異丙醇再結晶） (實例1 3 4 ) 1- (5, 6,7,8-四氫-2-苯基- 4-Sf唑啉基氧基）乙醯基-順-3 ,5 -二甲基六氫吡阱· 1/4水合物；B.p. 150-151 °C (由乙醚再結晶） (實例1 9 5 ) 4-〔 2- (4-氣苯基）-5, 6 ,7,8-四氫-4-PS唑啉基氣基〕 乙醛基- 2,S -二甲基嗎啉：b.p.171-173°C (由異丙醇再 結晶） (實例1 96) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ·- I. -- -- ! S - - - I I - -I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 一線 1-〔2- (4-氛苯基）-5, 6,7,8-四氫-4-喹唑啉基氧基〕 乙醛基-顒-3,5-二甲基六氫吡阱.9/10鹽酸鹽；1!1.?· 2 6 5 - 2 β 8 °C (由乙醚再結晶） g 捥 1 Q7 順-3 ,5-二甲基-1-〔 （5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基） -2 -毗咯啶基羰基〕六氫吡畊之製備： -9 0 - 本纸張尺度遗用中Η®家搞寒ί CNS 1八4«此ί 2Ι〇ΧΜ7/5>·*Ι· 1
45 0963 A7 B7 五、發明説明（《9 ) ⑴ 重複實例1之相同程序但使用脯胺酸苄基酯鹽酸鹽 (4.0g)替代2 -胺基- Ν,ίΙ -二丙基乙醛胺。如此所得産物 由異丙醇再結晶獲得1-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 )-2-毗咯啶基羧酸苄基酯（4.〇0)，》4.9〇-92°〇：。 (2) 前述産物（3_8g)，乙醇（ι〇β»υ及耙-硪u.og) 之狺合物於室溫及氩氣氛下提拌8小時，及過濂混合物 。濾液經減壓湊縮，及由異再酵再結晶獲得N- ( 5,6-二 甲基-2-苯基-4-嘧啶基）脯胺酸（2.5g), Β·ρ. 2 28-2 3 1 °Ce (3) 前逑産物（1.2g),順_3,5-二甲基六筮吡阱（0.68)
,Β0Ρ反應劑（1.37g)及二甲基甲醛胺（30π1)之混合物於 〇-5°C加入三乙胺（Q.52g)及混合物於室溫攛拌5小時e 反應混合物内加入氮仿及冰水·^牧集氣仿層，以水洗@ ，以無水硫酸納脱水及減壓瀑缩《•殘餘物藉矽瞜柱式_ 纯化（溶離劑；氣仿），及由乙醚再結晶獲得所需化合 物之 1/2水合物（1.4g), η.Ρ· 160-162Ό。 g git 1 98-20A 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表2 IJIj 舉之化合物》 ,\/-i .)y· I, -I— I - -I !— n 111 Ii^i· n -: i^i ! - - ! - —-----nt tn. V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印家 -9 1*- 本紙張尺度逍用中國困家櫺隼{ CNS ) A4«Wfr ( 210X297公釐> 45 0963 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（和） 表 2 1
實例 Rt r2 r4 Rt M.p. (°C) 再結晶 溶劑 198 Et Et Me Cl 131-132 IP 199 Pr Pr Me Cl 84-86 HX 200* Me Ph Me Cl 139-140 IP 201 Et Ph Me Cf 102-103 HX 202 Pr Ph Me Cl 103-104 HX 203 -CH2CH=CH2 Ph Me Cl 107-108 HX 204 H Ph H Cl 205-206 A
* 1 /4水合物 奩例20S 卜〔2- (4-氛苯基> -5,6-二甲基-4-嘧啶基〕-N- (4- 氛苯基）-N-甲基-2-咄洛啶甲醯胺之製備： 對應起始化合物以實例1之相同方式處理，及如此所 得産物由異丙醇再結晶獲得標題化合物t m.p. 131-133 "C 0 盤備例1 :錠劑之製備 2-[2-(4-氦苯基）-5,6-二甲基-4-喃啶基 按基〕-N-甲基-N苯基乙醛胺 lg -92- 本紙張尺度逋用争國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} , ^ 訂 H 名 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 心〇⑼5 Λ7 Β7 五、發明説明（9/ ) 乳糖 84 g 玉米澱粉 30 g 結晶繼雒素 2 5 g 羥 丙 基 m 維 素 3g 輕 質 無 水 矽 酸 0 . 7 g 硬 脂 酸 m 1 . 3 S 前 述 成 分 以 習 知 方 式 混合及混練， 混 合 物經 造 粒， 所 得 産 物 進 一 步 打 錠 獲 得 1 , 0 0 〇錠（各重1 45 mg) 〇 備 例 ： 錠 劑 之 製 備 2 - C 5， 6 - 二 甲 基 -2 — (4 -三氟甲基苯基） -4 -嘧啶基胺基] - D, N - 二丙基乙醛胺 25g 乳 糖 7 Qg 玉 米 澱 粉 2 0 g 結 晶 m 維 素 2 5g 羥 丙 基 m 雄 Jiac 素 3g 軽 質 無 水 矽 酸 0.7 g 硬 脂 酸 m 1.3 g 前 述 成 分 以 習 知 方 式 混合及混練， 混 合 物經 造 粒所 得 産 物 進 — 步 打 錠 獲 得 10 ，000錠（各重 14 5 1D g) « w 備 例 3 -* 謬 囊 之 製 備 2 * C 2 - ( 4 - 氣 苯 基 ) -5 ，6 -二甲基-4- 嘧 淀 基 胺 基 -N ，N -二丙基乙皞胺 2 g 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製 ---,---------—裝-- (請先閲讀背面之注意事項界磺寫本頁) 乳糖 165g 玉米鎩粉 25g -93- 本紙法尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 經濟部t央標隼局貝工消f合作社印裝 .,修 7 ~ — 45 0963 士权年'-Λ曰 Α7 _屯无 8¾. - " ~ _B7_ 五、發明説明（9> ) 羥 丙 基 m 維 素 3 , 5 g ytan 軽 質 無 水 矽 酸 1 - 8g 硬 脂 酸 m 2 . 7g 前 逑 成 分 以 習 知 方 式混合及混竦， 混 合 物 經 造粒， 及 2 0 0 a g所得産物各自填充人膠囊獲得 1 , c 丨0 0膠 囊 〇 η 備 例 4 散 劑 之 製 備 Η •( 4 - '氣 笨 基 ) -N -甲基-2- ( 5,6-- 甲 基 -2 丨-苯甚- 4 -嘧 基 胺 基）乙醯胺 1 0 g 乳 糖 9 6 0 g 羥 丙 基 m 維 素 2 5g 輕 質 無 水 矽 酸 5 g 刖 述 成 分 温 合 而 獲 得 散劑。 H. 直 Μ _5_ 注 射 劑 之 製備 2- [ 2 - ( 4 - 氯 苯 基 ) -5 , 6 -二甲基-4 - -嘧 基 胺 基 ) -N -甲基- N - 苯 基乙醛胺 1 0 g 乙 醇 2 0 0 g HC 0- 6 0 2g 檸 塚 酸 lOg 山 梨 糖 醇 5〇g 氫 氣 化 m 適量 注 射 用 蒸 館 水 適董 2- C 2 ~ ( 4 - 氣 苯 基 )-5 , 6-二甲基- .4- 嘧 啶 基 胺基〕 - N - 甲 基 -N -苯基乙醛胺溶解於乙醇與BCO -6 0之混合物： 及 於 其 中 加 入 適 量 注 射用蒸皤水，及 又 於 其 中 加入檸 m -9 4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家梯準（〇阳）八4規<格（210父297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 5' 0963 A? B7五、發明説明) 酸及山梨糖醇。混合物之pH值以氳氣化鈉調整至pH 4.5 ，及混合物總量藉加入注射用蒸餾水控制。如此所得溶 液於薄膜過濂器（Q.22#m)過濾，及濾液置於安餌（容 量：2ml)内，及安餌於121 °C滅菌20分鐘。 T：業用涂 如Μ文説明，本式（I)化合物或其醫藥可接受性酸加 成鹽對週邊型ΒΖω 3受體顯示選擇性顯箸親和力，並於 動物試驗中顯示絶佳藥理活性，例如解集盧活性，抗嫌 癇活性等，因此可用於預防或治療中植神經条統病症， 如焦廉相關病（神經官能症，肉體塱病碇，其它焦廉病 症），抑鬱，癲癇等或谭環器官病症例如心絞痛，高血 血等。此外，本發明式（I)化合物及其路藥可接受性酸 加成鹽預期可用於預防或治療免疫神經病症例如多發性 硬化及免疫發炎病例如類風濕性蘭節炎a (請先閲讀背面之注意事項再墣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 專利範圍 *\ 第85104372號「乙醯胺衍生物*其製法及聲藥組成物」 專利案 (90年6月12日修正） 申請專利範圍： 1-—種式（I >乙醯胺衍生物： X-CH-C〇-< .R, N r2 Ν' (I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r7 〇ύ 其中X爲-0-或-nr4 經濟部智蒽时產局員工消費合作社印製 Ri爲氫原子，CVC6烷基.C3-C6烯基或C3-C6環烷基-烷基， 尺2爲Ci-Ce烷基，C3-C6瑗烷基，取代或無取代苯基’或 取代或無取代苯基-Ci-Cs烷基，或1與R2可與其附接的 氮原子選擇性結合生成下式基：^Aa —N A Rb d'〇) 其中A爲單鍵，-CH2-，·0-或-NH-，Ra及Rb爲相同或 相異且各自爲氫原子或烷基，或當A爲單鍵及Ra 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 線、 A8 45 09^3 g 六、申請專利範圍 與Rb分別位在2位及3位時，2位及3位之碳原子及 Ra與Rb可選擇性結合形成一個苯環， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲氫原子，（^-03烷基或羥-Us烷基’ R4爲氫原子或C「C3烷基，或Ri與BU與其附接之碳原子 及氮原子選擇性結合生成吡咯啶，六氫吡啶或2,3-二氫· 1H-吲哚環， R5爲氫原子，Ci-CU烷基，羥基-Ci-CU烷基，三氟甲基 ，_原子，胺基，一*-或二-C1-C3烧胺基’酸胺基*硝基 ，胺甲醃基，一-或二烷基胺甲醯基，羧基或經保 護的羧基， R6爲氫原子，CrCU烷基，三氟甲基，或取代或無取 代苯基，或1與R6可選擇性結合生成- (CH2>n-( η爲3, 4, 5 或 6)， -線、... 尺7爲氫原子，鹵原子’ CVC3烷基* Ct-C3烷氧基，三 氟甲基，羥基，胺基，一-或二-CrCs烷胺基，氰基或硝 基， 經濟部智蒽財ΛΪ-局員工消#合作社印製 118爲氫原子，阕原子’ C「c3烷基或（VC3垸氧基•或 其醫藥可接受性酸加成鹽β 2. 如申請專利範圍第1項之衍生物’其中R5爲氫原子， Ci-C3烷基，羥基-CVCs烷基’ _原子，胺基，醯胺基 ，硝基或經保護之羧基" 3. 如申請專利範圍第1項之衍生物’其中 1與R2爲相同或相異且各自爲CrCs烷基或爲Ci-CU 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公瘦） A8 BS_45 0963_S_六、申請專利範園 碳烷基，C3-C6烯基或C3-C6環烷基-Κ3烷基，R2爲取 代或無取代苯基，或1與R2與其附接之氮原子結合生成 式：
    經濟部智慈財"局S工消骨合作社印製 Rb， 基（其中A*爲-CH2-或-Ο-，Ra'及Rb'爲相同或相異且各 自爲（VC3烷基），R5爲氫原子，Κ3烷基，羥基-(VC3 烷基，鹵原子*肢基，醯胺基，硝基或經保護之羧基。 4. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中心與112爲相同或 相異且各自爲甲基，乙基，丙基，異丙基或丁基，或Ri爲 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，丙烯基或環丙基甲基 ，R2爲苯基或由豳原子或甲氧基取代之苯基，爲氫原子 ，R5爲氫原子，甲基*乙基或羥甲基，R6爲甲基或苯基， 或1^5與r6可選擇性結合生成-(CH2U-，R7爲氫原子，鹵原 子，C「C3烷氧基，三氟甲基，胺基或硝基，爲氫原子。 5. 如申請專利範圍第4項之衍生物，其中X爲-〇-或-NR4'-，1與R2爲相同或相異且各自爲乙基，丙基或丁基*或L 爲甲基，乙基，丙基，丙烯基或環丙基甲基，而R2爲苯基 ，豳苯基或甲氧苯基，R3爲氫原子，爲氫原子，甲基 或乙基，或R3與R4'可選擇性與其附接之碳原子及氮原子 -3- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1T ^.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2Μ公釐） 45 〇^63 .一， 六、申請專利範圍 結合生成吡咯啶環或2,3-二氫-1H-吲哚環，R7爲氫原子， 鹵原子，甲氧基，三氟甲基，胺基或硝基，R8爲氬原子。 6.如申諝專利範圍第1項之衍生物，其爲下式（Γ)之乙醯胺衍 生物： ,Ri
    (錆先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 其中：爲-〇-或-NR4"- ’ Rr與R〆皆爲乙基或丙基，或 R〆爲甲基，乙基，丙基，丙烯基或環丙基甲基，及R〆 爲苯基，4-鹵苯基或4-甲氧苯基，R，爲氳原子，R4"爲氫 原子，甲基或乙基，R?'爲氫原子，鹵原子，甲氧基，三 氟甲基，胺基或硝基，或其醫藥可接受性酸加成鹽-7-如申諦專利範圍第6項之衍生物，其中X·爲-NH-。 8.如申諝專利範圍第6項之衍生物，其中X，爲-0- » 經濟部智慧財A"7a〔工消費合作社印製 9·如申諝專利範圍第1項之衍生物，其爲下式（I")之乙醯胺衍 生物： 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ABCD 六、申請專利範園 D
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Γ 其中R〆與R〆皆爲乙基或丙基，或Ri'爲甲基，乙基，丙 基，丙烯基或環丙基甲基，R〆爲苯基或4-鹵苯基或扣甲 氧苯基，R〆爲氫原子*甲基或乙基，R〆爲氫原子，鹵原 子，甲氧基，三氟甲基，胺基或硝基，或其酱藥可接受性 酸加成鹽。 10.如申請專利範圍第1項之衍生物，其係選自： 2-〔 2- ( 4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N，N-二乙基乙醯胺； N- ( 4-氯苯基）-N-甲基-2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶 -基胺基）乙醯胺： 2-〔 2- (4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N-(4-氟苯基）-N-甲基乙醴胺： 經濟部智恶財"局員工消費合作社印製 2- [ 2- (4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N-( 4-甲氧基苯基）-N-甲基乙醯胺： 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N-苯基-N-丙 基乙醯胺： 2-〔 2- ( 4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-N-乙 基-N-苯基乙醯胺： 2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-N，N-二丙基乙 5- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 450963 A8 B8 C8 D8 -申請專利範圍 醯胺： 2- ( 2,6-二苯基-4-嘧啶基胺基）-N，N-二丙基乙醯胺： 2-〔 5,6-二甲基-2- ( 4-三氟甲基苯基）-4-嘧啶基胺基 〕-N，N-二丙基乙醯胺： N-乙基-2- ( 5,6-二甲基-2- (4-胺苯基）-4-嘧啶基氧基 〕-N-苯基乙醸胺： 2-〔2· (4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基氧基〕-N-甲 基-N-苯基乙醯胺： 2- C 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-N-苯基-N-丙基 乙醯胺， 2-〔 2- ( 4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕 -Ν,Ν-二丙基乙醯胺； 2-〔 2- (4 -氛苯基）-5,6-二甲基- 4· -嚼淀基胺基〕-Ν -甲 基-Ν-苯基乙醯胺； 或其醫藥可接受性酸加成鹽》 11-一種製備式（I )乙醸胺衍生物之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^'', 經濟部智惡財-局員工消費合作社印製
    Rt ⑴ 其中X爲-0-或-NR + - * Ri爲氬原子，Ci-Ce烷基，C3-C6烯基或C3_C6環烷基 -6- 本紙浪足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί 0 X 297公釐） 4 5 0963_ §s8__ 六、申請專利範圍 Ci-Ca院基’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) £12爲Ci-Ce烷基，（：3-(：6環烷基’取代或無取代苯基’ 或取代或無取代苯基· C^-Cs烷基，或1與112可與其附接 的氮原子選擇性結合生成下式基： —N A \ \ / Rb ο* ί I 其中Α爲單鍵· -CH2-，-〇-或-ΝΗ-，Ra及Rb爲相同 或相異且各自爲氫原子或Ci-C3烷基，或當A爲軍鍵及 Ra與Rb分別位在2位及3位時，2位及3位之碳原子 及Ra與Rb可選擇性結合形成一個苯環，R3爲氫原子， 〇^3烷基或羥-CVC3烷基， R4爲氬原子或Ci-Ca烷基，或£13與114與其附接之碳原 子及氮原子選擇性結合生成吡略啶，六氫吡啶或2,3-二氫 -1H-吲哚環， 經濟部智慧財-局員工消費合作社印製 R5爲氫原子，Ci-C3烷基，羥基烷基，三氟甲基 ’鹵原子，胺基，一-或二-C^-Cs烷胺基，醯胺基，硝基 ，胺甲醯基，一-或二-CrC3烷基胺甲醯基•羧基或經保 護的羧基| R6爲氫原子，Ci-C3烷基，三氟甲基或取代或無取代苯 基，或^與R6可選擇性結合生成-(CH2)n- ( η爲3，4，5 或6 )， •Ί- 本紙張足度適用令國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） ABCD 45 0963 申請專利範圍 R7爲氬原子，鹵原子，CVC3烷基，Ci-C3烷氧基，三 氟甲基，羥基，胺基，一-或二-Ci-Cs烷胺基，氰基或硝 基， 〜爲氫原子，鹵原子，κ3烷基或Ci-Ca烷氧基，或 其醫薬可接受性酸加成鹽，該方法包括下列方法（a)，（b), (c), (d)或（e): (a)當化合物⑴其中X爲-NR4-之式（I)化合物時，式（U) 化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    (II) . 經滴部智楚財產局員工消费合作社印製 (III) 其中Z爲離去原子或離去基，RS1定義如上R5,但羥基-cvc3烷基，胺基，胺基-c「c3烷基，羧基及羧基-cvq 烷基爲經保護者，及R6, R7及Re定義如上， 與式（m)化合物反應： R-31 R4-NH-CH-CO-N^ 1 其中R3i爲氫原子，CU-CU烷基或經保護之羥基-C「C3烷基 及L，R2與fU定義如上， 若有所需，接著由產物去除保護基，或 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C k: ο ABC0 六、申請專利範圍 〇))當化合物（I)爲其中X爲-〇_及113爲氫原子之式（1) 化合物時’式（ΙΓ)化合物：
    其中Ζ:爲鹵原子，及r51，r6，r7及R8定義如上 ，與式（V)化合物反應： zRi HOCH2-CO-Nx (V)oil 其中1舆R2定義如上， 及若有所需，接著由_產物去除保護基，或 (C)當化合物⑴爲其中X爲-0-之武⑴化合物時 ，式（IVa)化合物： (請先閱讀背面之注f項再填窝本買) -ΤΓ -1 經.濟部智慧时/|-局：^工消赍合作杜印製 R 中 其 1 6 R5R
    R7 a)αν R 上 如 義 定 8 R 及 7 R 6 R ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从規格U10X297公瘦） 450963 六、申請專利範園 與式（VII)化合物反應： AS B8 C8 DS f31 .Ri Zj-CH-CO-N^ (VII)、2. 其中Zi，Ri，R2及R31定義如上* 若有所需*接著由產物去除保護基*或 (d)式（vm)化合物： ΰ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X-CH-COOH
    (VIII) 0 其中X，R31，R51，R6，R7及r8定義如上 或其反應性衍生物與式（IX)化合物反應：R, ί4 訂 ΗΝ \ (lx) r2 經濟部智您財4--局員工消費合作社印製 a/Γ 其中I與R2定義如上， 若有所需，接著由產物去除保護基，或 (e>當化合物（I )爲其中1^爲Ci-CU烷基，C3-C6烯基或 C3-C6環烷基-Κ3烷基之式⑴化合物時，式（XII)化合 物： -10- 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 45 0963 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 X-CH-CO-NH
    經濟部智慧財-局員工消費合作社印製 舆式（ΧΠΙ)化合物反應： Rn - Ζχ (XIII) 其中Rii爲Ci-C6院基* C3-C6嫌基或C3-C6環院基-cvc3烷基， 及Zi定義如上* 若有所需，接著由產物去除保護基， 及若有所需，將如此所得產物轉成其醫藥可接受性酸加成 鹽。 12. —種用於焦慮栢關病之醫薬組成物，其含有申請専利範圍 第1或6項之乙醯胺衍生物或其醫藥可接受性酸加成鹽作 爲活性成分。 13. —種用於免疫發炎病之醫藥組成物，其含有申請專利範圍 第1項之乙醯胺衍生物或其醫藥可接受性酸加成鹽作爲活 性成分。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------------訂------— V.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部卞本樣隼局員工消費合作衽印裂 —]45 096 3 r':::·丨 .；. . M:i/88.i.22j .含7 • [. ..... .. , 五、發明説明（艺） (I >化合物及其酸加成鹽可呈水合物及/或溶劑合物存 在，本發明亦包含此等水合物及溶劑合物β 式（I)化合物可含有一或多傾非對稱碘原子，因此可 能有立體異構物，式（I)化合物可呈兩種或多種立體異 構物之混合物存在。本發明亦包含此等立體異構物，其 混合物及其外消旋混合物β 本説明書及申請專利範圍使用之名詞将解說如下β 低磺烷基及低碩烷氣基除非另行定義，否則包含 Ci -c6直鏈或分支鏈烷基或烷氣基。低硝烷基例如為 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基及己 基。R3，R 4 , R & , Re , R7及Ra之低磺烷基較佳含 * 1至4鑌磺原子。低碩烷氧基例如為甲氣基，乙氣基， 丙氧基及丁氣基。低磺烯基包含含有一摘雙鍵之基（但 1-舆2 -位置間除外）含3至6痼碳原子例如丙烯基及2-丁烯基。環烷基包含含3至8傾碩原子例如環丙基，琛 丁基，環戊基，環己基，環庚基及環辛基。環烷基-低 碩烷基包含Ci -C4烷基其由一酋前述環烷基取代例如 環丙基甲基，環戊基甲基，及環己基甲基。鹵原子為氟 ，氛，溴及碘。 取代或無取代苯基包含苯基其可遴擇性以一或二個選 自下列之取代基取代：鹵原子，Ci -C3烷基，Ci -C3 烷氣基，三甲基，胺基，一或二- Ci-C3烷胺基，気 基及硝基，例如苯基；2-，3-或4-氛苯基；2-,3-或4-溴 苯基；2-, 3-或4-氟苯基；2,4-二氯苯基；2,4-二溴苯 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V 訂 45 096 3 五、發明説明（9 ) 基；2,4-二氟苯基；2-，3-或4-甲基苯基，2 -,3-或4-甲 氣苯基，2 -,3-或4-三氟甲基苯基；2 -,3-或4 -胺基苯基 :2-, 3-或4-甲胺基苯基；2-, 3-或4-二甲胺基苯基；2-,3-或4-氟基苯基；及2 -,3-或4-硝基苯基。 式：~1^-ιι7 基之範例包含如前對取代或無取代苯 Rs 基舉例説明者，更佳為苯基，4-或3-氯苯基，4-或3-浃 苯基，4-或3-氟苯基，及4-甲氣苯基<> 取代或.無取代苯 基低硝烷基包SCi-C#烷基其由一鵪前述取代或無取 代苯基取代，例如苄基，2-, 3 -或4 -氯苄基，4 -溴苄基 ,3-或4-氟苄基.4-甲基苄基，4-甲氣苄基，苯乙基， 及2- ( 4-氣苯基）乙基。 經濟部中央#準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥-低磺烷基包含Ci -C4烷基其由羥基取代例如羥甲 基，2-羥乙基，及3-羥丙基。取代或無取代苄氣-低磺 烷基包含低磺烷基由一或二悃選自苄氧基之基取代，其 中苯基部分可選擇性以鹵原子，C i -C 3烷基，C i -C 3 烷氣基取代例如苄氣甲基，2-,3 -或4 -氯苄氣甲基，3-溴苄氣甲基，4-氟苄氣甲基，2,4-或3,4-二氯苄氣甲基 ,4-甲基苄氧甲基，2-, 3-或4-甲氣苄氣甲基，及2-苄 氣乙基。醯基包含C2-C4烷醯基或苯甲醯基其可選擇 性以鹵原子，Ci -C3烷基或Ci -C3烷氣基取代例如乙 醯基，丙鹾基，苯甲酵基.2-,3-或4-氮苯甲醛基，2-, 3-或4-溴苯甲醛基，2-, 3-或4-氟苯甲醯基，4-甲基苯 甲醛基及4-甲氣苯甲醯基。醛氧-低硪烷基包含由一傾 -11- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I b iL·筘充 卑 Ά 88. 1· 22 Α7 Β7 五、發明説明（w) 酵氣基（係由前逑睡基引進）取代之低碩烷基，例如乙 醛氧甲基，苯甲醛氣甲基，4-氣苯甲酵氧甲基，3-溴苯 甲酵氣甲基，4-氟苯甲_氣甲基，2 -甲基苯甲醯氣甲基 及4-甲氣苯甲醯氧甲基。低碩烷氧-低磺烷基包含Ci-C 烷基其由<：1-(；4烷氣基取代例如甲氣甲基，乙氣甲基 ,2-甲氣乙基及3-甲氣丙基。 一-或二-低.职烷胺基包含由一或二镅Ci -C4取代之 胺基例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基，二乙胺 基，二丙胺基及乙基甲睽基。醛胺基包含由前述酵基取 代之胺基例如乙醛胺基，丙醛胺基，苯甲醛胺基，4-氣 苯甲醛胺基及4-氟苯甲醯胺基。胺基-低碩烷基包含由 一摘胺基取代iCi-Cq烷基，例如胺基甲基，2 -胺基 乙基及3-胺基丙基。一-或二-低碩烷基胺甲趦基包含由 一或二値（：1 - C4烷基取代之胺甲醛基例如甲基胺甲醯 基，二甲基胺甲醛基，二乙基胺甲醛基及二丙基胺甲醛 基。經保護羧基包含由一痼保護基（其容易藉水解或氫 解去除）保護之羧基，例如由Cl -C4烷基或苄基（其 可遘擇性由一或二铒選自鹵原子，Ci -C3烷基及h -〇3烷氣基之基取代）保護之羧基 有甲氣羰基，乙氣羰基，丙氧羰基， • 4-氯苄氧羰基，4-氟苄氣羧基， 4 -甲氣苄氣羰基。其中以甲氣羰基，乙氣毅基及苄氣羰 基為佳。經保護之羧基-低碩烷基包含由前述經保護之羧 基取代之Ci-C4烷基，例如甲氣羰基甲基，乙氣羰基 -12- 經保護之羧基範例 丁氣玻基，苄氧羰基 4-甲基苄氧羰基，及 ---------K.^J — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五 r4 5 Q.96 3 A7 B7 -卜，Ά-—發明 Ύ2 經濟部中央-隼苟員工乍i-f I 2-〔2-(卜氯苯基）-5,6-二甲基-4-噃啶基胺基〕-N-乙基-N-苯基乙醯胺； 2-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-Ν,Ν-二丙 基乙醛按；. 2-(2,6-二苯基-4-嘧啶基瞭基）-Ν,Ν-二丙基乙醯胺 2-〔5,6-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基）-4-嘧啶基胺 基〕-Ν,Ν-二丙基乙ϋ胺； 2-〔2-(4-胺苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基氣基〕-Ν -乙基-Ν -苯基乙醯胺； Ν - ( 4 - 氯 苯 基 ) - N -甲基- 2- ( 5， 6 - 二 甲 基 -2 -苯基- 4 - 嘧 啶 基 g基） 乙 m 胺 及 2 " ( 5 , 6 - 二 甲 基 -2 -苯基- 4 - 嘧 啶 基氯基） -N -苯基- N- 丙 基 乙 酵 胺 〇 本 發 明 之 代 表 性 化 合物 除 下 列 實 例 化 合 物 外包括 下 表 1 至 4 化 合 物 及 其 m 藥可 接 受 性 酸 加 成 鹽 Ο 表 1 至 4 下 列 參 考 例及 實 例 中 * 使 用 下 列 縮寫侔 簡 化 掲 示 内 容 Ο A c 乙 磨 基 Me 甲 基 Et 乙 基 Pr 丙 基 i - Pr 異 丙 基 — Bu ； 丁 基 "16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^. 訂 五、發明 A7 B7 本發明化合物例如可藉下列方法製備。 方法U) 其中X為-NR4 -之式（I )化合物經由式（II )化合物： Z F
    R? (Π) 其中Z為離去原子或離去基，R 定義如上R5，怛羥基-低 ο 1 磺烷基，胺基，胺基-低碩烷基，羧基及羧基-低碩烷基為 經保護者，及Re , R7及Rs定義如上， 與式（m)化合物反應製備： R 31 .Ri R4-NH-CH- CO-N^ R2 (HI) 其中Rax為氫原子，低碩烷基或經保護之羥-低硪烷基及 R 1 , R2與定義如上， 若有所需，接著由産物去除保護基。 上式（II)中Z表示之離去原子或離去基包含可於反應 搽件呈HZ形式連同化合物（ffl )之NH部分之氫原子去除之 原子或基，例如鹵原子（如氣，溴，碘），低碩烷基磺 醛氧基（例如甲烷磺醛氣基），三鹵甲烷磺醛氣基（如 三氟甲烷磺醛氣基）及芳基磺醛氣基（如苯磺醛氣基， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公嫠） ^i^lt m _1 In I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 5 0 ο ο 修止 f f 年月曰 ^ 1.22 五、發明説明（θ ) 其中Zl , R及iiai定義如上， 以方法（C)之相同方式反應，接箸將産物以習知方式進 行水解β 式（X)化合物為市售者，但也可藉習知方式製備β 其中X為- NR+-之式（VE)化合物，例如可藉前述方法 U)製備，亦邸經由化合物（π)與式（XI)化合物： R4R3, HN—CH-COOR’ （XI) 其中ΙΓ為低磺烷基，苄基或由囱原子，甲基或甲氧基取 代之苄基，及R 31及IU定義如上， 以方法（a)之相同方式反應，接著將産物以習知方式進 行水解和氮解ο 化合物（XI)為市售者但也可藉習知方法製備β 方法fp) 其中Ri為低硝烷基，低碩烯基或環烷基-低硪烷基之 式（I )化合物可經由式（XII)化合物： ~~. ί I 梦 H 11 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 其 2 5 6 R R
    8 R 上 如 義 定 8 R 及 CN /IV 準 標 家 國 一國I中 I用 ，適 度 尺 一張 j紙 本 一釐 一公 7 9 2 X Α7 Β7 4 5 Ο 9 6 J L：：：；·：... ...88-. 1： ^ 五、發明説明（W ) 焦礅效果。 ⑴2-[2-(4-氛苯基）-5,6-二甲基-4-啼·啶基胺基〕-Ν,Ν-二丙基乙醛胺（實例2化合物） ⑵2-〔2- (4-氣苯基）-5, 6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-Ν -甲基苯基乙酵胺（實例23化合物） (39 2-〔2- (4 -氣苯基）-5, 6 -二甲基-4 -嘧啶基胺基〕-Ν，(J -二乙基乙醛胺（實例1 0化合物） ⑷Ν- (4 -氣苯基）-Ν -甲基-2- (5, 6 -二甲基-2-苯基- 4-哺啶基胺基）乙醛胺（S例29化合物） (5)2-〔2-(4-氮苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-Ν- (4 -氟苯基）-卜甲基乙醛胺（實例36化合物） 钧2-〔2- (4-氣苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基〕-(4 -甲氣基苯基）-甲基乙醛胺（實例42化合物） ⑺2- (5, 6 -二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-卜苯基- Ν-丙基乙醛胺（實例52化合物） (8)2-〔2-(4-氮苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基胺基]-Μ -乙基-Ν-苯基乙醛胺（實例45化合物） 式（I )化合物及其轚藥可接受性酸加成鹽對膠原誘生 的關節炎具有抑制效果，因此可用於預防或治療免疫病 例如免疫發炎病（類風濕性關節炎等 > 及免疫神經方面 疾病（多發性硬化等）。 例如列舉下列化合物及其Κ蕖可接受性酸加成鹽顯示 膠原誘生鼸節炎抑制效果。 ⑴2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-Ν , Ν-二丙基 --------丨裝------訂-----1.J線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -45- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 4 5 〇Q63 丄二 ； A 7 U. .，夂.a 曰； B7 五、1發明説 乙醛胺（實例136化合物） (2) 2- <2 ,6 -二笨基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν -二丙基乙醯胺 (實例93化合物） ¢5 2-( 5,6-二甲基-2- (4-三氟甲基苯基）-4-嘧啶基胺 基〕-U,N -二丙基乙挺胺（實例6化合物） ⑷2-〔2- (4-胺基苯基）-5, 6-二甲基-4-哺啶基氧基〕-N -乙基-N-苯基乙醛胺（實例165化合物） (5) 2-〔 2- ( 4-氛苯基）-5 , 6-二甲基-4-嘧啶基氣基〕-N-甲基-N-苯基乙醛胺（實例144化合物） (6) 2-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-»(-苯基-»-丙 基乙醛胺（實例178化合物） 本發明化合物[I ]或其S藥可接受性酸加成鹽可經口 ，經腸外或直賜投藥。本發明化合物之劑蛋随化合物種 類，投藥途徑，條件，病人年齡等改變，但通常傑於 0.01〜SOag/kg/日，較佳於G.03〜5ag/kg/日之範圍。 本發明化合物通常俗以藥劑形式投藥，藥劑係經由混 合本發明化合物與S藥可接受性載劑或稀釋剤製備。S 藥可接受性載劑或稀釋劑可為任一種專常用於發藥領域 者且不會與本發明化合物反應。醫藥可接受性載劑或稀 釋剤之適當範例有例如乳糖，肌糖醇，葡萄糖，甘露糖 醇，葡萄聚糖，琛糊精，山梨糖醇，醱粉，部分預膠化 殿粉，白糖，偏矽酸鋁酸鎂，合成矽酸鋁，結晶纗維素 ，羧甲基雜維素納，羥丙基澱粉，羧甲基纖維素鈣，離 子交換樹脂，甲基缴維素，明膠，阿拉佰膠，羥丙基纗 1 一 4 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------------裝------訂----·1|/線 本故ft.尺度速用中aa釔ifcfc f CNS Ϊ AdiSifc ί，1Π7ΐ〇·7Λν*、 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 450963 .适王 I. A7 I..' .导 Η θ! _ 五、發㈣-鮮2…ί 兹老俐 5-硝基-2-笨基-4(3H>-晡啶阑之製備： 於甲氣化筘（8g)及無水乙醇Ufl〇*l)之混合物於〇"°加 入苯甲脾盏酸鹽（11.7g)。混合物於（TC攪拌30分鐘，其 中於同溫逐滴加入粗乙基2- (N，N-二甲胺基亞甲基）硝 基乙酸酯（14g)〔傜經由回流硝基乙酸乙酯（l〇g>與N，N-二甲基甲睡胺二甲缩薛（10.7g)之混合物經歴3小時， 接箸於減壓濃縮混合物獲得〕於無水乙酵（50b1)之混合 物。添加後混合物於室溫抿拌30分鎗及回流12小時。反 應混合物於減壓下濃縮及加水（150b1>至殘餘物。混合 物之PH藉加入濃顗酸諏整至pH 4,同時於〇eC攪拌混合 物。過濾收集沉毅，以水洗及由乙醇再結晶獲得所箱産 物{ 7 g ) , in _ p · 2 6 4 - 2 6 6 °C。 參者俐；Μ 卜氣-5,6-二甲基-2-苯基嘧啶之裂備： 5,6-二甲基-2-苯基-4<38)-植啶_(10茗）舆磷醯氛（23客） 之混合物於75*0攪拌4小時β反應混合物經減®港縮及 殘餘物溶解於氩仿混合物内添加冰水及攪拌混合物β 混合物以IN氫氧化納水溶液中和，及氛仿靥經收集f以 無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮β殘餘物由乙醇再結晶獲得 所箱化合物（10.7g), a.p. 120-122°Ce 參者例 對應起始化合物偽以參考例21之相同方式處理蒱得表 11列舉之化合物。 -50- 太板it疋庶 ίί 用 ΦΚΙ® 定嫌龜 ί ΓΚίΐς Ϊ AiUS 故，\ I 1 n—1 1 Hi - I— ( i - n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d5 0963
    五、發明説明（以） 經濟部t央標羋局5工消費合作社印製 劑；氣仿），及由乙醇再結晶獲得N- (4 -氟苯基）-2-酞醛亞胺乙醛胺（19g), m.p. 212-214 °C。 ⑵ 前述産物（18g)於0〜5°C加至氫化納（約60¾油性3g )及二甲基甲醯胺（1 〇 0 m 1)之混合物，及混合物於0°C攪 拌1小時β混合物内於同溫逐滴加入甲基碘U〇g)。添 加後混合物於室溫搜拌8小時反應混合物内加水及氛 仿，收集氣仿層，以無水硫酸納脱水及減壓濃缩，殘餘 物藉矽膣層析純化（溶離劑；氣彷及由乙醇再結晶 獲得N- (4 -氟苯基）-N -甲基-2-酞薛亞按乙酷胺（15g) ,B.p. 182-183 °C0 (3) 前述産物（14g)以參考例45 -(2)之相同方式處理所箱 化合物（3.Gg)呈油狀産物〇 參者例60 N -丙烯基-2 -胺基-N -苯基乙醛胺之製備： 重複參考例59之程序，但使用苯胺及溴丙烯分別替代 參考例53-0) 4-氟笨胺及參考例59-(2)甲基碘獲得所需化 合物呈油狀産物。 參老例ftl 2-胺基環丙基甲基苯基乙醛胺之裂備： 重複參考例59之相同程序但使用苯胺及環丙基甲基溴 替代參考例59 -(0 4-氟苯胺及參考例59 -⑵甲基碘獲得霈 化合物呈油狀産物。 參者俐 下列對應起始化合物以參考例59之柑同方式處理獲得 -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ i I - 1 I - - -I. -- I-- I -1 n - (.. n I I - i :--ί- I I __ n - I-. 線 本纸浪Λ度逋用中國HSEiiA i pns \ Δ5 A7 B7 經濟部_央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（讨） 下列化合物。 (參考例6 2 ) 2-胺基-N"(4-溴苯基）-N-甲基乙醅胺 (參考例6 3 ) 2-胺基-N-(2-氣苯基> -N-甲基乙醯胺 (參考例64) 2-胺基-N-(3-氛苯基）-N-甲基乙醯胺 (參考例65) 2-胺基-N-(4-氛苯基）-N-乙基乙睦胺 (參考例66) 2 -胺基-N - ( 4 -氛苯基）-N -丙基乙醛胺 參者例R7-fiQ 對應起始化合物以參考例45之相同程序處理獲得下列 化合物。 (參考例67) 1-胺基乙薛基-3,5 -二甲基六氫吡啶 (參考例68) 4-胺基乙醛基-2,6-二甲基嗎啉 (參者例6 3 ) 1-胺基乙醛基-順-3,5 -二甲基六氫枇阱 參者例70 N-(4-氣苯基）-N-甲基-2-甲胺基乙醒胺之製備： ⑴ 於(第三-丁氣親基）-M -甲基甘胺酸（10g), 4- 氣苯胺（8.8g),苯并三唑-卜基氣-參（二甲胺基）鍈· -56- 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------i------.玎-----、線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) hO- n Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 五、發明説明) 方式獲得下式化合物呈油狀産物β (參考例7 1) Ν-(4-氛苯基）-Ν-甲基-2-吡咯啶甲醯胺 (參考例72) Ν-(4-氛苯基）-Ν-甲基-2-六氩吡啶甲篚胺 (參考例73) Ν- (4 -氣苯基）-2,3 -二氩甲基-1Η -吲哚-2-甲匿按 彔者俐74-R0 對應起始第三-丁氣羰基化按基酸以參考例7Q-(〇 ,-⑶ 之相同方式獲得下列化合物呈油狀産物β (參考例74) 2-胺基-3-苄氣基-Ν,Η -二丙基丙鲔胺 (參考例75) 2-甲按基-Ν , Ν-二丙基乙醯胺 (參考例76) 2-乙胺基-Ν , Μ-二丙基乙醯睽 (參考例77) 2-甲肢基-Κ-甲基-Ν-苯基乙箧胺 (參考例78) 2-乙胺基-Ν-甲基-Ν-笨基乙醛胺 (參考例79) 1* Μ,Ν -二丙基-2-吡咯啶甲截胺 (參考例80) 2,3-二氳-^-二丙基-18-吲跺-2-甲醯胺 -58- 本紙張尺度逋用妒面®宏後浪ί (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、-b V線. 經濟部肀央標準局貝工消費合作社印裝 ._ <4 5 r' n m ίίίΐ I.献咫」-22 ._Β7__五 '發明説明（0 ). 參者例8 1 2-羥基- Ν，Ν-二丙基乙匿胺之製備： ⑴ 於二丙胺（5.0g)，三乙胺（5.5g)及二氛甲烷（70ml) 之混合物内以攪拌逐滴加入乙基草薛氛（7.4g)及二氣甲 烷（30al)之溶液t同時將混合物溫度維持於-2Q "C。添 加後，混合物於〇°C攪拌4小時。反應混合物内加水及 收集二氨甲烷層，以無水硫酸鈉脱水及減壓濃缩獲得乙 基2-氧基-2- (Ν,Ν-二丙胺基）乙酸乙酯（9 . 5g)呈抽狀産 物。 © 前述産物，硼氫化納，氣化趣及無水四簋呋喃之混 合物於室溫攪拌30分鐘及於其中逐滴加入無水乙醇同時 混合物溫度維持於0〜5 °Ce添加後，混合物於室溫撗拌 12小時。反應混合物冷卻至〇eC,及pH值以1N鹽酸諏整 至pH 5及減壓濃縮。殘餘物内加入飽和鹽水及氣仿，收 集氣仿層，以無水硫酸鈉脱水及減颳濃縮獲得所餺化合 物（7.7g)呈油狀産物。 兹者例82 Ν,Ν-二丁基-2-«基乙醯胺之製備： 重複參考例81之相同程序但使用二丁胺替代二丙胺獲 得所豁化合物圼油狀産物》 參者俐83 2-溴-Ν,Ν-二丙基乙醛胺之製備： 於二丙按（lO.lg),三乙胺（lG.lg)及無水乙醚（80β1) 之混合物内逐滴加人溴乙醅氡（15.8g>於無水乙醚（40β1) -5 9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝------訂-----^ 線 本纸張尺度逋用中國囷家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐} ~ Π 9*83 ' if ι£ 描元 ίν年月 PA 1. 22 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（打） 之溶液，同時將混合物溫度维持於-40 添加後，缓 慢升高溫度及混合物於室溫魘拌1小時β反應混合物經 過濾及濾液經減壓濃縮，及於減壓下蒸皤纯化獲得所需 化合物（14g), b.p, 100-103 °C/1 BnHg。 较者俐84-87 對應起始化合物以參考例83之相同方式處理獲得下列 化合物。 (參考例84) 2 -溴- Ν,Ν -二丙基丙醯胺；b.p. 85-87eC/l unHg (參考例85) 2 -溴-N- (4 -氩苯基）-N -甲基乙结按；·,ρ.52-53Τ! (由異丙醇再結晶） (參考例86) 2 -溴-Ν-甲基-Ν-苯基丙醯胺；b.p.l35-145°C/：l nifflHg (參考例87) 2-溴乙基-N-苯基丙醛按；油狀産物 袞者例 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）乙酸之製備： ⑴ 於氩化納（約60X油性l_0g>及二甲基甲挺胺（80ial) 之混合物内加入5, 6-二甲基-2-苯基- 4(3H)-嘧啶酮（5.0 g),同時混合物溫度維持於fl〜5°C,及混合物於0°C攪 拌30分鐘β混合物内於同溫逐滴加入溴乙酸乙酯（4.2g) 。添加後，混合物於8CTC播拌3小時及於其中加入冰水 及氣仿。過濾收集氮仿層，以水洗，以無水硫酸納脫水 -60- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公嫠） \ftr \[ ------I —I: 丨裝------訂-----^ -線 {請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 1¾ -y\ t'i > 88- i· 22| A7 B7 五、發明説明（π ) 及減壓濃縮^殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離剤：氛 仿）及由異丙醇再結晶蒱得2- (5,6 -二甲基-2-苯基- 4-嘧啶基氧基）乙酸乙酯（6.2g), B,P. 9fl-91°C。 (2) 前述産物（6.0g), lfl氫氣化納水溶液（IQQml)及乙 醇（50ϋ1)之混合物於室溫攪拌8小時。反應混合物經滅 壓濃縮，及殘餘物溶解於冰水。混合物之ΡΗ值以濃鹽酸 調整至pH 1,及過濾收集沉澱，以水洗滕及由乙醇再結 晶獲得所需化合物（3.5g), a.p.l75-177 °Ce 參者俐8Q-90 對應起始化合物以參考例88之相同程序處理，及如此 所得産物由乙醇再結晶獲得下列化合物 (參考例89) 2- (5, 6, 7, 8-四氫-2-苯基-4-授唑啉基氣基）乙酸； in.p.155-157 °C (參考例90) 2-〔 2- (4-氣苯基）-5,6,7, 8-四氳-4-牲唑啉基氧基〕 乙酸；B.P.195-197 °C 例 者 參 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 物 産 狀 油 呈 物 合 化 -Ί列 三下 第得 始獲 起理 應處 對式 方 例 考 參 以 酸 基 胺 化 基 0 氣 同 相 之 9 基 03 基 例胺例烯 考甲考丙 參2-參N- 基 苯 基 胺 甲 胺 胺 醛 酵 乙 乙 基 基 苯 CVJ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    太故後疳描田忐晡瞄當样揪/ Λ 88- C" 3 a22 Λ7 B7 45 0963 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（h 表 13 (鑲 實例 Ri r2 r7 Q M.p. (°C) 再結晶 溶劑 53 Pr Ph 4-C1 174-175 A 54 Pr Ph 4-F .164-165 IP 55 Pr Ph 4-OMe 125-126 IP 56 Pr Ph-4*Ct H 167-169 A 57 Bu Ph H 134-135 IP 58 -CH2CH=CH2 Ph H 125-126 IP 59 -ch2ch=ch2 Ph 4-C1 151-152 A 60 -ch2ch=ch2 Ph 4-OMe 118-119 IP 61 -ch2-<] Ph H 105-106 E-HX 62 -ch2<| Ph 4-C1 157-158 A 63 H Ph H 155-156 E 窨锎R4-R8 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得下列化 合物。 (實例M) U-環己基-H-甲基-2- ( 5，6-二甲基-2-苯基-4-輕淀基 胺基）乙醯胺；η·Ρ. 112-114 °C (由正己烷再結晶） (實例65) 3,5-二甲基-1- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基） if 乙醛基六氫吡啶；Η·Ρ, 97-98 eC (由正己烷再結晶） (賁例66) (a) 2 ,6-二甲基-4- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-哺啶基胺 -6 5- I . ------f.- — 裝-II---訂----{ .-線 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 修正 衣 ^ η θ 45 0963 I > A7 B7 五、發明説明（K ) 基）乙醛基媽啉；·_Ρ. 151-152"C (由異丙醇再結晶） (b) 順-2,6-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）乙醯基媽啉； 實例2 9 a所得化合物藉矽膠急速柱式層析純化（溶離 劑；正己烷：乙酸乙酯= 3:1)並合併極性較低之溶離· 份，滅壓濃縮及由異丙醇再结晶獲得所需化合物，a.P. 1 6 2 - 1 6 3 eC 〇 (c) 反- 2j-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）乙醛基嗎啉； 實例29a所得化合物蒱矽謬急速柱式層析純化（溶離 劑；正己烷：乙酸乙酯= 3:1)並合併掻性較高之溶離 份，減壓濃缩及由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所 需化合物，B.p. 112-113 τ;。 (實例6 7) 順-3,5-二甲基-1- ( 5, 6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺 基）乙醛基六氩咄阱；n.P.134-137 °C (由乙醚及正己 烷之混合物再結晶） (實例68) 4-[2-(4-氯苯基）-5,6-二甲基-4-哺啶基胺基]乙 睦基-2,6 -二甲基嗎啉；u.p. 212-214 °C (由異丙醇再結 晶） g例RQ 3-羥基-2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N, 二丙基丙趦胺之製備： -6 6 - ^ϋ. ί i ......I ^^^1 HI —Λ I Hi nn I -- - 一 ^ - - ml Id ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 5 0963
    Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（盯） ⑴ 4-氮-5 , 6-二甲基-2-苯基嘧啶（1 . 8g) , 2-胺基-3- 苄氣基-H，N-二丙基丙醛胺（4.6g)(其由(第三-丁氣 羧基）-0-苄基絲胺酸製備）及三乙胺（1.7g)之混合物 於150°C機拌5小時。反應混合物以實例1之相同方式 處理獲得3-苄氧基-2- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 胺基）-N，N-二丙基丙酵胺（3.5g)呈油狀産物。 ⑵ 前述産物（3.4g),乙酸（50β1),水（lGnl),乙醇 (ΙΟβΙ)及102把-碩（〇.5g)之混合物於60°C氫氣下攪拌 5小時，及過濾反應混合物。濾液經滅壓蓊縮，殘餘物 由乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所需化合物（2.5g) ,m . p . 132-133 °C〇 啻例70 2-〔甲基-(5, 6-二甲基-2-苯基-4-哺啶基）胺基〕 卜二丙基乙醛胺之製備： 重複實例1之相同程序，但使用2 -甲基胺基- Ν,Ν -二 丙基乙醛肢替代2 -胺基- Ν,Ν -二丙基乙酵胺，及於如此 所得産物内加入鹽酸-異丙醇β過濾收集沉澱的結晶及 以乙醚洗滌獲得所需化合物之鹽酸鹽· 1/10水合物， Η . Ρ - 162-165。。β 窗例71-7« 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表14列 Η 舉之化合物。 \J/ .I --- -i— I i— i 1L - I n II - - ! —1 I -- - I—' 1...... —-I · V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). -67-
    45 09B3 A7 B7 五、發明説明（V ) (1 . 1 g ) , ia.p. 154-155 eC 〇 實例90 2 - -( 5- .溴 -6 ;-甲基- 2， 苯 基 -4 晡啶基胺基） - N - 甲 基-N- 苯 基 乙 m 胺 之 製 備 二 重 複 實 例 89之 相 同 程 序 r 但 使 用 N- 溴 丁 二 m 亞 胺替代 Ν- .氣 丁 二 m 亞 胺 〇 如 此 所 得 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 獲得所 需 化 合 物 * Bt · P * 16 0 - 1 6 ;20C 〇 宵 例 91 2 - .( 2， 苯 基 i-三氟甲基- 4 - 嘧 症 基 胺 基 ) -N ,N -二丙基 乙 酵 胺 之 製 備 : 重 複 實 例 1 之 相 同 程 序 $ 但 使 用 4 - 氯 -6 -三氟甲基-2- 苯 基 嘧 淀 替 代 4 - 氣 -5 ，6 -二甲基- 2 - 苯 基 嘧 淀 〇 如 此所得 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 獲 得 所 需 化 合 物 » 1 . P · 12 8- 1 3 0 °C 〇 筲 例 92 2 - ( 5- 氣 -2 _苯基- 6 - — 氟 甲 基 -4 -嘧啶基胺基） - N , N -二 丙 基 乙 醛 胺 之 製 備 ： 重 複 實 例 89之 相 同 程 序 $ 但 使 用 2 - ( 2- 苯 基 -6 -三氟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基乙醯胺替代2-( 6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N-甲基-N-苯基乙窗胺 。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合物，B.P. 1 1 5 - 1 1 7 °C 〇 管例HflQ 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表15列 舉之化合物β -72- -8&· A7 B7 五、發明説明（〜） g例〗m ΐ 7 對應起始化合物以實例102之相同方式處理播得表17 列舉之化合物<» 表 17
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 A r7 M.p. (°C) 再結晶 溶劑 113 〇 Η 164-165 ΓΡ 114 0 F 212-214 A 115 〇 Cl 225-227 A 116 NH H 178-179 IP Π7 NH F 195-197 CP -111 —f^i —^n nf— twin 一^.^n tn^i f^i— · 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 當俐1 1 8 3-揮基-2- (5 ,6,7,8-四氫-2-苯基-4-睹唑啉基胺基）-N， N-二丙基丙醛胺之製備： 0) 重複實例102之相同程序，但使用2 -按基-3-苄氣基 -Ν,Ν -二丙基丙醛胺（4.1g)替代2 -胺基- N，N -二丙基乙瘅 胺獲得3 -苄氣基-2- (5 ,6,7,8 -四氫-2-苯基- PUS睡啉 基胺基）-Ν,Ν-二丙基丙醯胺（3.4g)呈油狀産物。 -76 — 本紙張尺度適用中固®釔戏也^广饥W 修正U充 Β3· 与-月 Εϊ Ζ2 '，，Α5 〇的3 Α7 Β7 五、發明説明（# ) (2) 前述産物（3.0g)，乙酸（lOOal)及10X把-碩（l.Og) 之混合物於60°C於氫氣下攪拌 6小時，及過灌！反應混 合物。濾液經滅壓濃縮及由乙醚再結晶獲得所餺化合物 (2.0g), m,p. 119-120。。0 管例n Q - ”0 替代2-胺基-N,N-二丙基乙酵胺，對應起始化合物以 實例102之相同方式處理獲得下列化合物。 (實例1 1 9 ) 1- (5,6,7 ,8 -四氫-2-苯基-4-Hf唑啉基）U -二丙 基-2-毗咯啶甲醯胺；Η_ρ·123-124 ·0 (由乙醚再結晶） (實例120) 啉） (4 -氣苯基）-1- (5,6 ,7,8 -四置-2-苯基-4-Iff 唑 -N -甲基-2-吡咯啶甲醛胺-1/4水合物；a.p. 80- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消费合作社印袈 8 2 °C (由正己烷再結晶） 管例1 m 2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N，N-二丙基乙 匿胺之製備： 4-氩-5-硝基-2-苯基嘧啶（6.0g), 2-胺基- H,N-二丙 基乙酵胺（6.0g),三乙胺（5.2g>及異丙醇（70ml)之混合 物回流6小時。反鼴混合物經減壓凑缩及殘餘物内加人 氮仿及水。收集氛仿層，以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮 。殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氨仿）及由乙 醇再結晶獲得所需化合物（8.8g), B.P. 142-143 °C。 77- 本紙张尺度速用中國國家樣单i CNS 1 ί，丨iWJOhVit 450963
    A7 B7 經濟部中央梯隼局貝工消費合作杜印?» 五、發明説明（i) 管期Μ ?. 2 2-(5-胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν，Ιί-二丙基乙 醛肢之製備： 2-(5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基乙 醛胺（K9g)(得自實例121),乙酵（60β1)及1〇ϊ耙-碟 (0.2g)之混合物於室溫於氫氣下攪拌3小時，及遇濾 反應混合物。瀘液經減壓濃縮，及由乙醚再結晶獲得所 箱化合物（l_5g), Β,ρ. 120-122 °C, m Λ 9.?, N-甲基-2- (5-硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基〉-N-苯基乙 醛胺之製備： 重複實例121之相同程序，但使用2 -胺基-N-甲基- N-苯基乙截胺（7.3g)替代2-胺基-Ν,Ν-二丙基乙醯基。如 此所得産物由乙醇再結晶獲得所箱化合物（10.lg), a.Ρ. 194- 1 9 6*0 〇 啻俐1 24 2 - ( 5 -睽基-2 -苯基-4 -嘧啶基胺基）-fl -甲基-N -苯基 乙醛胺之製備： 寅例123所得2- (5 -硝基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-f?-甲基-N-苯基乙醛胺（5.5g)以實例122之相同方式處理， 及如此所得産物由乙醇再結晶獲得所箱化合物之1/4水 合物（4.8g> B.p.183-184。0。 g fflt 1 ?. R 2- (5 -乙醛基胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基> -甲基- -78* n n —I— I I —I In I m -I I I- 1 HI K i I I —!- n _ r (請先閲讀背面之注意事項再填转本頁) 林*尺度適用中囷國家揉準（CNS ) A4规格ί 2!0 X 2〇7从签i
    45 0963 五、發明説明（π) N-苯基乙醯胺之製備： 實例124所得2- (5-胺基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-N-甲基-N-苯基乙醯胺（3.6g),乙酸酐（ΙΟβΙ)及吡啶（7nl)之 之混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物内加人氣仿， 及混合物以1Ν鹽酸清洗，然後以飽和碩酸氮納水溶液洗 滌。收集氡仿層以無水碕酸納脱水及減壓濃縮。殘餘物 藉矽膠柱式層析純化（溶離剤；氣仿）及由乙酵再結晶 獲得所需化合物（4.0g), b.p.20Q-201°C。 窖俐Ί 2ft 2-(5-乙氣羰基-2-苯基-4-嘧啶基胺基）-Ν,Ν-二丙 基乙趦胺之製備： 重複實例1之枏同程序但使用4 -氮-5-乙氣羰基-2-苯 基嘧啶（6.Og)替代4~氛-5 ,6 -二甲基-2-苯基啼啶。如此 所得産物由正己烷再結晶獲得所箱化合物，a.p.45-46 *〇 〇 管栖1 2 7 2-(5-羥甲基-2-苯基-4-哺啶基胺基）-Ν,Ν-二丙基 乙醛胺之製備 實例126所得2- (5-乙氣羰基-2-苯基-4-嘧啶基胺基 )-Ν,Ν-二丙基乙醛胺（3.Gg),硼氫化納（0.6g),氣化 鋰（〇_7g)及四氫呋喃（20β1)之混合物内於0〜5°C逐滴加 入無水乙醇（3GBl)e反應混合物於室溫Μ拌5小時，pH 值以IN鹽酸調整至pH 5,及減壓濃縮。殘餘物内加鹽水 及氣彷，氣仿層經收集以無水硫酸鈉脱水及減壓濃縮》 -79- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙it尺度逋用中國囷家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公签ΐ %% 45 0963 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 殘餘物藉矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿）及由異丙 醇再結晶蒱得所需化合物（2.0g), · + ρ. 167-168 °Ce 奩例1 28 2-〔2- (4-氟苯基）-5 ,6, 7,8-四氫-4-授唑啉基氧基〕 -N , Ν -二丙基乙匿胺之製備： 於2-羥基二丙基乙越胺（1.8g)及二甲基甲醛胺（20 al)之混合物内於G〜5°C加入氫化納（約60X油性，0.5g )I混合物於Q°cm拌1小時β反應混合物内於岡溫加 人4 -氯-2- (4 -氟苯基）-5,6, 7,8 -四氫技唑啉（2. 0g)及 混合物於室溫攪拌4小時。混合物内加入氛仿及冰水， 收集氣仿層，以水洗滌t以無水硫酸鈉脫水及減歷濃缩 。殘餘物葙矽膠柱式層析純化（溶離劑；氣仿），及由 乙醚與正己烷之混合物再結晶獲得所需化合物（2.2g), a.p.95-96°C „ g Μ 1 2 9 - 1 S 對應起始化合物以實例128之相同方式處理獲得表18 列舉之化合物β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I ! - 1 m I - I -II I. *I5JI 1 i - n^i --1 - I 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙法尺I瀘®由β®當邊A ^ 45 0963
    A B 五、發明説明（μ 表 18
    Ri r2 實例 Ri r2 r7 R8 Μ·ρ. (0C) 再結晶 i容劑 129 Pr Pr 2-C1 H 75-76 HX 130 Pr Pr 3-Cl H 100-101 HX 131 Pr Pr 4-C1 H 119-120 IP 132 Pr Pr 2-F 4-F 93-94 HX 133 Bu Bu H H 84-85 HX 134 Bu Bu 4-F H 90-91 HX 135 Bu Bu j 4-C1 H 105-106 IP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 w m 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-Ν,Ν-二丙基乙 酵按之製備： 於5,6-二甲基-2-苯基-4-(3以-嘧啶酮（1.5垤）及二甲 基甲醛胺（20β1)之混合物於0〜5°C加入氫化銷（約60¾ 油性，<3.3g)及混合物於（TC搜拌1小時。混合物内於 同溫加入2 -溴- -二丙基乙醛胺（1.67g),及混合物於 室溫攪拌2小時〇反應混合物内加入氮仿及冰水，收集 氛仿層，以水洗滌，以無水硫酸鈉脱水，及減壓濃縮。 -81' 本纸張尺度逍用中國國家搮乘（CNS、it ί，丨八· 傳ιΕ補充 |v η 45 0963 A7 B7 五、發明説明（8 表 19 (績） 實例 r5 r6 Ri r2 Q M.p. (°C) 再結晶 溶劑 155 Me Me Et Ph 4-CF3 148-150 IP 156 Et Me Me Ph-4-Cl H 100-101 E-HX 157 Me Et Pr Pr H 62-63 HX 158 Η Ph Pr Pr H 82-83 E 159 Me Ph Pr Pr H 78-79 HX 160 Η cf3 Pr Pr H 109-110 IP 161 -(ch2)4- Pr Pr H 92-93 E-HX 162 -(CH2)4- Me Ph-4-CI H 140-141 IP 163 <CH2)4- Me Ph-4-CI 4-C1 1/4 H20 200-202 A g ffH 1B4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ N-乙基-2-〔 5,6-二甲基-2- ( 4-硝基笨基> -4-嘧啶基 氣基〕-N-苯基乙睦胺之製備： 重複實例136之相同程序但使用5, 6 -二甲基-2- ( 4 -硝 基苯基）-4-(3H)-嘧啶酮及2-溴乙基-N-苯基乙醛胺 分別替代5,6-二甲基-2-苯基-4(3叼-嘧啶睡及2-溴-^ -二丙基乙醛胺β如此所得産物由乙腈再結晶獲得所需 化合物，··Ρ. 189-190 eCe 啻例1 ft 5 2-〔2-(4-胺基苯基）-5,6-二甲基-4-嘧啶基氧基〕-卜 乙基-N-苯基乙酵胺之製備： 實例164所得2-〔 5·6 -二甲基-2- ( 4 -硝基苯基）-4-嘧啶基氣]-Ν-乙基-H-笨基乙酵胺（2.3g), 5Χ耙-碩 (〇.4g)及乙醇（30ml)及氣仿（10ml)之混合物於室溫於氫 _ 8 4 _ 本紙張尺度通用中S®家梯準（CNS } A4規《格（210Χ297公釐） 訂 .·線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 450963 ίφ U- Α7 疤充路.；.一 Β7 五、發明説明（㈠） 氣下携拌 3小時，及過濾反應混合物。濾液經減壓港 縮，及由乙睛中再结晶楢得所厣化合物之1/10水合物 (2 . 1 g ) , ffl.P. 183-185 eC〇 g 例 166 2- (6-甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N，JJ-二丙基乙匿胺 之製備： 重拔S例136之相同程序但使用6-甲基-2-苯基- 4-(3H) -嘧啶釅替代5,6-二甲基-2-苯基-4-(311)-哺啶_。如此 所得産物由正己烷再結晶«得所需化合物，B.p.68-69 。。。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印11 啻例1 67 2 - •( 5 - .氛 -£ i-甲基- 2 - -苯基4 1 - 嘧啶基氣基） -Ν , Ν 二 丙 基 乙 m 胺 之 裂 備 ； 實 例 1 6 6所得2- (e i-甲基- 2 -苯 基-4 -嘧 啶基氣基: > - Ν , Ν - 二 丙 基 乙 m 胺以實 例 89之相 同方 式處 理， 及 産 物 由 異 丙 酵 再 结 晶 播 得所两 化 合物， P 90- 9 1Ό , 竇 例 1 6« 2 - ( 5- 溴 ，6 -甲基- .2 - 苯基-4 想啶基氣基） -Ν , Ν- .二 丙 基 乙 m 胺 之 製 備 ： 實 例 16 8所得2- (6 !-甲基- 2 -苯 基-4 -味 啶基氣基) - Ν , Ν- 二 丙 基 乙 m 胺以實 例 90之相 同 1方 式處 理， 及 産 物 由 異 丙 醇 再 結 晶 擭 得所箱 化 合物， -P 107 -1 08Ό 〇 V 例 1 β9 2- ( 5 , 6 , 7 , 8-四氫 -2 -苯基- 4 -« 唑啉 基氣基） -Ν ,Ν 二丙 -85- 本纸浪尺度遑用中國家雄率（CNS M44UC· ( 210X297公釐）
    A7 B7 五、發明説明（以） 基丙醯胺之裂備： 重後K例13 6之相同程序但使用5,6,7,8-四氫-2-苯基 -4(3H)-H唑啉酮及2 -溴-N,H -二丙基丙酪按分別替代5, 6-二甲基-2-苯基- 4-(3H)-嘧啶酮及2-溴- N，N-二丙基丙 挺胺，如此所得産物由正己烷再結晶播得所需化合物. n . p . 7 3 - 7 4 *C β g Μ 1 70 3,5-二甲基-1- ( 5,6-二甲基-2-苯基-4-唯啶基氣基）乙 醢基六氳丨tt啶之製備： 於2- (5,6-二甲基-2-苯基- 4-¾啶基氣基）乙酸（1 . 2g) ,3,5-二甲基六氫吡啶（0.1^),苯并三唑-1-基氣-參（ 二甲基胺基）耧•六氟磷酸S(B0P反鼴劑；2.26g)及二 甲基甲S按（20bI /之混合物内於0〜5°C加入三乙胺 (〇.52g)及混合物於室溫甩拌6小時。反應混合物内加 氮彷及冰水及收_氛仿層，以水洗滌，以無水碕酸納脫 水及減®濃見殘餘物箱矽暖柱式層析純化（溶離劑；氣 仿）及由正己烷再结晶播得所痛化合物（1.4g), i.p. 1 0 0 - 1 0 1 *C . g 俐 1 7 1 - 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣牟局貝工消費合作社印11 替代3, 5 -二甲基六氫吡啶，對應起始化合物以實例 170之相同方式«理獲得下列化合物β (實例171) 2.6-二甲基-4- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基） 乙Κ基1«林：·_Ρ_ 123-124*0 (由異丙醪再结晶） -86- 本紙jft:尺度遠角中__家標率（CNS » A44UI· <210X297公釐） A7 B7 ---- L .五、發明説明（w (實例172) 3 ,5-二甲基-1- (5,6-二甲基-2-笨基-4-嘧啶基氣基） 乙S基六氫吡阱* 1/4水合物；a.P. 107-110 °C (由乙 醚及正己烷之混合物再结晶） (實例173) 2, 3-二氳-1- ( 5, 6-二甲基-2-苯基-4-¾啶基氣基）乙 K基-1Η-Ι5Ι»朵；羼·p. 210-212T (由乙腈再結晶） g m T 74-1 對應起始化合物以實例170之相同方式處理播得表20 列舉之化合物^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 、1T V 經濟部中央搮準扃貞工消费合作杜印装 -87 本ΛΛ尺度遘用中困β家揉率（CNS ) Α4ΛΙ格（210X297公釐） I .· -r δδ· 450963 A7 B7 五、發明説明（幻） 實例1 8 9 2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N-苯基乙醛胺 之製備： 重複實例17G之相同程序但使用苯胺替代3, 5 -二甲基 六氫咄啶。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所需化合 物， Ρ . 2 1 2 - 2 1 3 °C N-環丙基甲基-2- (5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氧基）-N-苯基乙睦胺之製備： 於實例189所得之2- ( 5，6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 氧基）-N-苯基乙醯胺（1.5g)及二甲基甲醛胺（30ml)之混 合物内於0〜5°C加入氫化納（約603；油性，0.2g),及混 合物於〇°C摟拌1小時。混合物内於同溫加入溴甲基環 丙烷（〇.67g)及混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液内 加入氣仿及冰水，收集氛彷層以水洗滌及以無水硫酸鈉 脱水。氣仿層經減壓腠縮及殘餘物藉矽膠柱式層析純化 (溶離剤；氣仿）及由異丙酵再結晶獲得所裔化合物 (l-56g), B.p.ll9-121eC〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 N-丙烯基-2- (5, 6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基氣基）-N-苯 基乙輮胺之製備： 重複實例190之相同程序，但使用溴丙烯替代溴甲基 璟丙烷。如此所得産物由異丙醇再結晶獲得所霈化合物， P . 1 2 9 - 1 3 1 °C -89
    對應起始化合物以實例170之相同方式處理獲得下列 化合物。 (賁例1 92) 1- (5,6,7,8-四氫-2-苯基-4-歧唑啉基氧基）乙醛基- 3.5 -二甲基六氫毗啶；B.p. 134-135 "C (由乙醚再結晶） (實例193) 4- (5,6,7,8-四氫-2-苯基-4-if唑啉基氧基）乙醛基- 2.6 -二甲基嗎啉；a.p. 161-163 π (由異丙醇再結晶） (實例1 3 4 ) 1- (5, 6,7,8-四氫-2-苯基- 4-Sf唑啉基氧基）乙醯基-順-3 ,5 -二甲基六氫吡阱· 1/4水合物；B.p. 150-151 °C (由乙醚再結晶） (實例1 9 5 ) 4-〔 2- (4-氣苯基）-5, 6 ,7,8-四氫-4-PS唑啉基氣基〕 乙醛基- 2,S -二甲基嗎啉：b.p.171-173°C (由異丙醇再 結晶） (實例1 96) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ·- I. -- -- ! S - - - I I - -I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 一線 1-〔2- (4-氛苯基）-5, 6,7,8-四氫-4-喹唑啉基氧基〕 乙醛基-顒-3,5-二甲基六氫吡阱.9/10鹽酸鹽；1!1.?· 2 6 5 - 2 β 8 °C (由乙醚再結晶） g 捥 1 Q7 順-3 ,5-二甲基-1-〔 （5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基） -2 -毗咯啶基羰基〕六氫吡畊之製備： -9 0 - 本纸張尺度遗用中Η®家搞寒ί CNS 1八4«此ί 2Ι〇ΧΜ7/5>·*Ι· 1
    45 0963 A7 B7 五、發明説明（《9 ) ⑴ 重複實例1之相同程序但使用脯胺酸苄基酯鹽酸鹽 (4.0g)替代2 -胺基- Ν,ίΙ -二丙基乙醛胺。如此所得産物 由異丙醇再結晶獲得1-(5,6-二甲基-2-苯基-4-嘧啶基 )-2-毗咯啶基羧酸苄基酯（4.〇0)，》4.9〇-92°〇：。 (2) 前述産物（3_8g)，乙醇（ι〇β»υ及耙-硪u.og) 之狺合物於室溫及氩氣氛下提拌8小時，及過濂混合物 。濾液經減壓湊縮，及由異再酵再結晶獲得N- ( 5,6-二 甲基-2-苯基-4-嘧啶基）脯胺酸（2.5g), Β·ρ. 2 28-2 3 1 °Ce (3) 前逑産物（1.2g),順_3,5-二甲基六筮吡阱（0.68) ,Β0Ρ反應劑（1.37g)及二甲基甲醛胺（30π1)之混合物於 〇-5°C加入三乙胺（Q.52g)及混合物於室溫攛拌5小時e 反應混合物内加入氮仿及冰水·^牧集氣仿層，以水洗@ ，以無水硫酸納脱水及減壓瀑缩《•殘餘物藉矽瞜柱式_ 纯化（溶離劑；氣仿），及由乙醚再結晶獲得所需化合 物之 1/2水合物（1.4g), η.Ρ· 160-162Ό。 g git 1 98-20A 對應起始化合物以實例1之相同方式處理獲得表2 IJIj 舉之化合物》 ,\/-i .)y· I, -I— I - -I !— n 111 Ii^i· n -: i^i ! - - ! - —-----nt tn. V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印家 -9 1*- 本紙張尺度逍用中國困家櫺隼{ CNS ) A4«Wfr ( 210X297公釐> 經濟部t央標隼局貝工消f合作社印裝 .,修 7 ~ — 45 0963 士权年'-Λ曰 Α7 _屯无 8¾. - " ~ _B7_ 五、發明説明（9> ) 羥 丙 基 m 維 素 3 , 5 g ytan 軽 質 無 水 矽 酸 1 - 8g 硬 脂 酸 m 2 . 7g 前 逑 成 分 以 習 知 方 式混合及混竦， 混 合 物 經 造粒， 及 2 0 0 a g所得産物各自填充人膠囊獲得 1 , c 丨0 0膠 囊 〇 η 備 例 4 散 劑 之 製 備 Η •( 4 - '氣 笨 基 ) -N -甲基-2- ( 5,6-- 甲 基 -2 丨-苯甚- 4 -嘧 基 胺 基）乙醯胺 1 0 g 乳 糖 9 6 0 g 羥 丙 基 m 維 素 2 5g 輕 質 無 水 矽 酸 5 g 刖 述 成 分 温 合 而 獲 得 散劑。 H. 直 Μ _5_ 注 射 劑 之 製備 2- [ 2 - ( 4 - 氯 苯 基 ) -5 , 6 -二甲基-4 - -嘧 基 胺 基 ) -N -甲基- N - 苯 基乙醛胺 1 0 g 乙 醇 2 0 0 g HC 0- 6 0 2g 檸 塚 酸 lOg 山 梨 糖 醇 5〇g 氫 氣 化 m 適量 注 射 用 蒸 館 水 適董 2- C 2 ~ ( 4 - 氣 苯 基 )-5 , 6-二甲基- .4- 嘧 啶 基 胺基〕 - N - 甲 基 -N -苯基乙醛胺溶解於乙醇與BCO -6 0之混合物： 及 於 其 中 加 入 適 量 注 射用蒸皤水，及 又 於 其 中 加入檸 m -9 4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家梯準（〇阳）八4規<格（210父297公釐）
    專利範圍 *\ 第85104372號「乙醯胺衍生物*其製法及聲藥組成物」 專利案 (90年6月12日修正） 申請專利範圍： 1-—種式（I >乙醯胺衍生物： X-CH-C〇-< .R, N r2 Ν' (I ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r7 〇ύ 其中X爲-0-或-nr4 經濟部智蒽时產局員工消費合作社印製 Ri爲氫原子，CVC6烷基.C3-C6烯基或C3-C6環烷基-烷基， 尺2爲Ci-Ce烷基，C3-C6瑗烷基，取代或無取代苯基’或 取代或無取代苯基-Ci-Cs烷基，或1與R2可與其附接的 氮原子選擇性結合生成下式基：^Aa —N A Rb d'〇) 其中A爲單鍵，-CH2-，·0-或-NH-，Ra及Rb爲相同或 相異且各自爲氫原子或烷基，或當A爲單鍵及Ra 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 線、
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