JP2012525336A - α−４インテグリンのピリジノンアンタゴニスト - Google Patents

α−４インテグリンのピリジノンアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）（式中、Ｃｙ、環Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は明細書中に定義の通りである）の構造を有するα４インテグリンアンタゴニストである化合物またはその互変異性体、互変異性体の混合物、塩、もしくは溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、例えば、種々の容態および障害（クローン病および潰瘍性大腸炎など）の処置および防止における本発明の化合物および組成物の作製方法および使用方法を提供する。

Description

（関連出願との相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／１７２，８７６号（２００９年４月２７日出願）の米国特許法§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。この仮特許出願は、参照によりその全体が、本明細書に援用される。
（発明の背景）
発明の分野
本発明は、白血球接着、特に、α４β７によって媒介される白血球接着を阻害する化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、α４β７結合ならびに細胞の接着および活性化によって媒介される疾患（多発性硬化症、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、化膿性関節炎、再狭窄、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる）、皮膚炎、および乾癬など）の処置および防止で有用である。
従来技術
以下の刊行物、特許、および特許出願は、以下の上付番号として本出願で引用する。
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 全ての上記の刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、および特許出願が具体的且つ個別にその全体が参考として援用されることを示した場合と同一の程度にその全体が本明細書中で参考として援用される。
インテグリンは、細胞−細胞相互作用および細胞−細胞外基質相互作用を媒介するヘテロ二量体接着受容体である。β７インテグリンサブファミリーは、以下の２つの公知のメンバーを有する：α４β７およびαＥβ７。これらのβ７インテグリンは、主に白血球によって発現される。β７インテグリンは、粘膜器官内の内皮細胞および上皮細胞の表面上に発現する一定のリガンドを認識するその能力において公知のインテグリンの中で珍しい１。
α４β７はリンパ球ホーミング受容体であり、これらの細胞の腸および関連リンパ組織（腸内のパイエル板など）への移動において重要な役割を果たす。α４β７は、パイエル板高内皮細静脈（「ＨＥＶ４」）上のリガンドへの接着を媒介する。パイエル板ＨＥＶ上のリガンドは、ＭＡｄＣＡＭ−１（Ｉｇスーパーファミリー内の糖タンパク質）である。ＭＡｄＣＡＭ−ｌは、パイエル板ＨＥＶ、腸間膜リンパ節ＨＥＶ、および腸内の固有層細静脈上に発現する。α４またはβ７サブユニットに対する抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏでの循環リンパ球のパイエル板ＨＥＶへの結合を阻害する１。
腸組織を優先的に循環する記憶Ｔ細胞は高レベルのα４β７を発現するのに対して、他の器官を循環するものは主にα４β１である。これらのα４β７記憶Ｔ細胞は関連インテグリン（α４β１）を発現し、このインテグリンはＭＡｄＣＡＭ−１への細胞接着を媒介することができない。しかし、α４β７およびα４β１は共にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの接着を媒介することができる１。
α４β７および他の細胞表面受容体によって媒介される細胞間接着は、多数の炎症反応に関連する。損傷部位または他の炎症性刺激部位では、活性化された血管内皮細胞は、白血球に接着性を示す分子を発現する。白血球の内皮細胞への接着機構は、白血球上の細胞表面受容体の認識および内皮細胞上の対応する細胞表面分子への結合に一部関与する。一旦結合すると、白血球は、血管壁を通過して損傷部位に侵入し、感染と戦うための化学メディエーターを放出する。免疫系の接着受容体の概説については、例えば、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ２およびＯｓｂｏｒｎ３を参照のこと。
炎症性脳障害（実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、および髄膜炎など）は、内皮／白血球接着機構によって他の健康な脳組織を破壊する中枢神経系障害の例である。多数の白血球は、これらの炎症性疾患を有する被験体中の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する。白血球は有毒メディエーターを放出し、これにより、神経伝達障害および麻痺を引き起こす広範な組織損傷を生じる。
他の器官系では、組織損傷はまた接着機構を介して起こり、それにより、白血球の移動または活性化が起こる。例えば、心筋虚血後の心臓組織に対する最初の傷害がなおさらなる傷害を引き起こす損傷組織への白血球侵入によってさらに複雑にされ得ることが示されている４。接着機構によって媒介される他の炎症状態には、例として、喘息５〜７、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症８〜９、エイズ痴呆１０、糖尿病（急性若年発症糖尿病が含まれる）１１〜１３、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる）４、多発性硬化症１５〜１６、関節リウマチ１７〜２０、組織移植２１、腫瘍転移２２〜２７、髄膜炎、脳炎、卒中、および他の脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および急性白血球媒介性肺損傷（成人呼吸急迫症候群で生じるものなど）が含まれる。
白血球接着の理解が進歩しているにもかかわらず、本分野では、ごく最近になって炎症状態の処置における接着のインヒビターの使用について取り組まれている２８，２９。炎症性疾患（ＭＳ、喘息、クローン病、および関節リウマチなど）のさらなる処置の選択肢の開発に新規のα４アンタゴニストが必要である。さらに、α４β７媒介性容態の診断に有用なアッセイが必要である。本発明は、これらおよび他の要求に取り組んでいる。
米国特許第５，５１０，３３２号明細書 国際公開第９６／０１６４４号
発明の概要
種々の態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2012525336
 （式中、
ｍは０〜４から選択される整数であり、
ｎは０〜３から選択される整数であり、
ｐは０〜４から選択される整数であり、
環Ａは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｃｙは、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
各Ｒ１および各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から独立して選択されるメンバーであり、
ｚは１または２であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は、Ｈ、アシル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ１４は、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員環を形成し、
２つの隣接するＲ１はこれらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
２つの隣接するＲ２は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、およびＣＮから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ６は、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるメンバーである）の化合物またはその塩、溶媒和物、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）：
Figure 2012525336
 （式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐ、ｍ、およびＡは式（Ｉａ）に定義の通りであり、
ｍ１は０〜３から選択される整数であり、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記で定義のＲ１およびＲ２と同一の群から独立して選択される）の化合物を対象にする。
その塩、溶媒和物、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物も本発明に含まれ、ｍは０〜４から選択される整数であり、ｎは０〜４から選択される整数であり、ｐは０〜６から選択される整数であり、ｍ１は０〜３から選択される整数である。１つの例では、ｎは１〜４から選択される。別の例では、ｎは１および２から選択される。さらに別の例では、ｎは１である。さらなる例では、ｍは０または１である。別の例では、ｐは０または１である。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、環Ａは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニル、ナフチル）および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル、チオフェン、チアゾール、イミダゾリル）から選択されるメンバーである。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｃｙは、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル）から選択されるメンバーである。上記構造の１つの例では、Ｃｙは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）または置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。特定の例では、上記構造中のＣｙは、置換または非置換のフェニル（例えば、置換または非置換の４−クロロ−フェニルまたは置換または非置換の４−フェノキシフェニル）、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニル（例えば、置換または非置換のビフェニル−４−イル）、および置換または非置換のピリジル（例えば、置換または非置換の４−ピリジル）から選択されるメンバーである。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、各Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニルまたはナフチル）、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換のピリジル）、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から独立して選択されるメンバーであり、ｚは１または２である。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は、Ｈ、アシル、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４は、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１２およびＲ１３は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員環を形成する。２つの隣接するＲ１はこれらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。２つの隣接するＲ２は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換または非置換のアリール、−Ｏ−アリール、およびＣＮから独立して選択されるメンバーである。上記構造中の特定の例では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨである。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換のピリジル）、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から選択されるメンバーであり、ｚは１または２であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は本明細書中の上記に定義の通りである。１つの例では、Ｒ６は、Ｈおよび置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択されるメンバーである。上記構造中の特定の例では、Ｒ６はＨである。
式（Ｉｃ）では、Ｅは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４０から選択され、Ｒ４０は、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択されるメンバーである。１つの例では、Ｒ４０は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
１つの実施形態では、本発明は、図１および／または図２の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
別の実施形態では、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、薬学的有効量の本発明の化合物をそれを必要とする哺乳動物被験体に投与する工程を含む炎症性疾患の処置方法を対象とする。１つの実施形態では、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、腫瘍転移、移植片対宿主疾患、および器官または組織の拒絶から選択されるメンバーである。１つの実施形態では、疾患は潰瘍性大腸炎またはクローン病である。
さらに別の実施形態では、本発明は、α４β１またはα４β７インテグリンのインテグリンリガンドへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでの本発明の化合物の使用を対象とする。１つの実施形態では、インテグリンリガンドは、フィブロネクチン（ＦＮ）、ＶＣＡＭ−１、オステオポンチン、およびＭａｄＣＡＭから選択されるメンバーである。
１つの実施形態では、アッセイは、以下を含む：
（ｉ）リガンドの表面への結合、
（ｉｉ）化合物の存在下でのリガンドのインテグリンを発現する細胞との接触、および
（ｉｉｉ）表面への細胞の結合量の測定。
別の実施形態では、本発明は、候補分子の存在下での化合物のα４β１またはα４β７インテグリンへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、本発明の化合物の使用を対象とする。別の実施形態では、本発明は、α４β１またはα４β７インテグリンに結合することができる候補分子の同定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、本発明の化合物の使用を対象とする。１つの実施形態では、アッセイは競合結合アッセイである。
図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図１は、本発明の例示的化合物（化合物１〜１２１）およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。 図２は、本発明の例示的化合物そのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性をまとめた表である。ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（Ａ）およびＭａｄＣＡＭ ＳＲＵ接着アッセイ（Ｂ）（示したデータを作成するために使用した）を、本明細書中の実施例３２および３３にそれぞれ記載する。
発明の詳細な説明
定義
この書類全体（明細書および特許請求の範囲の両方が含まれる）を通して使用される用語について以下のように定義および説明する。明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の式および名称は、その全ての異性体（立体異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体、およびその混合物など）を含むものとし、かかる異性体ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物（水和物など）が存在する。
本明細書中および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物」を含む組成物という言及には、２つ以上の化合物の混合物が含まれる。用語「または」は、一般に、文脈上そうでないと明確に示されない限り、その意味において「および／または」を含むものとして使用することにも留意すべきである。
複数の置換基が構造に結合して示されている場合、これらの置換基は独立して選択される。例えば、「環Ａは、１、２、または３個のＲｑ基に任意選択的に置換される」は、環Ａが１、２、または３個のＲｑ基に置換され、Ｒｑ基が独立して選択される（すなわち、同一または異なり得る）ことを示す。
化合物を、Ａｕｔｏｎｏｍ２０００ ４．０１．３０５（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏから利用可能）、ＣｈｅｍＤｒａｗ ｖ．１０．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ ａｔ １００ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１４０から利用可能）、またはＡＣＤ Ｎａｍｅ ｐｒｏ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ａｔ １１０ Ｙｏｎｇｅ Ｓｔｒｅｅｔ，１４ｔｈ ｆｌｏｏｒ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ Ｍ５ｃ １Ｔ４から利用可能）を使用して命名した。あるいは、名称を、ＩＵＰＡＣ規則に基づいて作成したか、上記の命名法プログラムを使用して最初に作成した名称から導いた。
置換基をその従来の化学式（左から右）によって特定する場合、化学式は化学的に同一の置換基を等しく含む。これは構造を右から左に記載することに起因するであろう。例えば、「−ＣＨ２Ｏ−」は、「−ＯＣＨ２−」も示すことが意図される。
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、他で示さない限り、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、完全飽和、１価の不飽和、または多価不飽和であり得、指定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する２価および多価のラジカルが含まれ得る。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、そのホモログおよび異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチルなど）などの基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級ホモログおよび異性体が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろう。１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。用語「アルキル」には、必要に応じて（例えば、式がアルキル基が２価であることを示す場合か、置換基が連結して環を形成する場合）、「アルキレン」が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカン由来の２価のラジカルを意味し、例は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるが、これに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろう。１０個以下の炭素原子（例えば、１〜８個の炭素原子）を有する基が本発明で好ましい。「低級アルキレン」は、一般に、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
用語「アルケニル」を、それ自体または別の置換基の一部として、その従来の意味で使用し、アルケン由来のラジカルをいう。例は、置換または非置換のビニルおよび置換または非置換のプロペニルであるが、これらに限定されない。典型的には、アルケニル基は１〜２４個の炭素原子を有するであろう。１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。
用語「アルキニル」を、それ自体または別の置換基の一部として、その従来の意味で使用し、アルキン由来のラジカルをいう。例は、置換または非置換のプロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル（すなわち、プロパルギル）、および置換または非置換のエチニルであるが、これらに限定されない。典型的には、アルキニル基は１〜２４個の炭素原子を有するであろう。１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）を従来の意味で使用し、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基をいう。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語と組み合わせて、他で示さない限り、示した数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓ、Ｂ、およびＰからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素原子を任意選択的に四級化することができる）からなる、安定な直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素ラジカルまたはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子を、ヘテロアルキル基内の任意の位置またはアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置することができる。ヘテロアルキル基の例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。２個までのヘテロ原子を連続させることができる（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の２価のラジカルを意味する。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−であるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、およびアルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の方向は連結基の式が記載される方向を意味しない。例えば、式−ＣＯ２Ｒ’は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’の両方を示す。典型的には、ヘテロアルキル基は、２〜２４個の原子（２〜２４員）を有するであろう。２〜１０個の原子または２〜８個の原子を有する基が好ましい。用語「ヘテロアルキル」には、必要に応じて（例えば、式がヘテロアルキル基が２価であることを示す場合か、置換基が連結して環を形成する場合）、「ヘテロアルキレン」が含まれる。
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、他で示さない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを示す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占め得る。「シクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」置換基を、直接またはリンカーを介して分子の残部に結合することができる。例示的なリンカーはアルキレンである。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「シクロアルキル」には、架橋した多環（例えば、二環）構造（ノルボルナンおよびアダマンタンなど）も含まれる。典型的には、シクロアルキル基は３〜２４個の炭素原子を有するであろう。３〜１０個の炭素原子を有する基（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）が好ましい。
１つの例では、「ヘテロシクロアルキル」基（「複素環基」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」ともいう）は、少なくとも１個且つ５個までのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子）を含む炭素環（例えば、３〜８員環）または当業者に公知の安定な組み合わせで少なくとも１個且つ１０個までのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子）を含む４〜８員環の融合環系である。分子の残部への結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介し得る。本発明の例示的なヘテロシクロアルキルまたは複素環基には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、およびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」の他の例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、および２−ピペラジニルなどが含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、他で示さない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されないことを意味する。
用語「アリール」は、他で示さない限り、単環または複数の環（例えば、１〜３個の環）の組み合わせであり得、共に融合するか共有結合し、少なくとも１つの環が芳香族である、多価不飽和の芳香族部分を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびＢ（好ましくは、Ｎ、Ｏ、およびＳ）から選択される１〜１０個（好ましくは、１〜５個）のヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択的に酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択的に四級化される）を含む芳香族部分（例えば、単環または融合または共有結合した複数の環の組み合わせ）をいう。ヘテロアリール基を、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルが含まれる。他の例示的なヘテロアリール基には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。上記の各アリール環系およびヘテロアリール環系の置換基は、下記の許容可能なアリール置換基の群から選択される。
簡潔にするために、用語「アリール」には、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用する場合、上記定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方が含まれる。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基に結合するラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチルなど）が含まれることを意味する。
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）は、示したラジカルの置換および非置換の形態の両方が含まれることを意味する。各ラジカル型の好ましい置換基を以下に提供する。
アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロアルキルラジカル、およびヘテロシクロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基が含まれる）の置換基を、一般に、「アルキル置換基」といい、これらは、０から（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、かかるラジカル中の総炭素数である）までの範囲の数字の置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ’）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＣＮ、および−ＮＯ２（これらに限定されない）から選択される１つまたは複数の種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲン、置換または非置換のアルキル基、アルコキシ基、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基に置換されたアリール）をいう。本発明の化合物が１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、１つを超えるこれらの基が存在する場合に各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””基であるように独立して選択される。Ｒ’およびＲ”が同一の窒素原子に結合する場合、これらを、窒素原子と組み合わせて５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれることを意味する。
アリール基およびヘテロアリール基の置換基を、一般に、「アリール置換基」という。置換基は、例えば、ゼロから芳香環系上の総有効原子価数までの範囲の数の置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。本発明の化合物が１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、各Ｒ基は、１つを超えるこれらの基が存在する場合に各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””であるように独立して選択される。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子を、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基に任意選択的に置換することができる。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子を、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基に任意選択的に置換することができる。そのようにして形成された環の単結合の１つを、二重結合に任意選択的に置換することができる。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の水素原子を、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−（式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−であり、置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’”は、水素および置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される）の置換基に任意選択的に置換することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を述べている。例示的なＲの種には、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキルが含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「融合環系」は、各環が別の環と共通の少なくとも２個の原子を有する少なくとも２つの環を意味する。「融合環系」には、芳香環および非芳香環が含まれ得る。「融合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、およびクロメンなどである。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ原子」には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ホウ素（Ｂ）、およびリン（Ｐ）が含まれる。好ましいヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮである。
記号「Ｒ」は、置換基を示す一般的な略語である。例示的な置換基には、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル基が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「芳香環」または「非芳香環」は、当該分野で一般的に使用されている定義と一致する。例えば、芳香環には、フェニルおよびピリジルが含まれる。非芳香環にはシクロヘキサンが含まれる。
句「治療的有効量」は、本明細書中で使用する場合、任意の内科的処置に適用可能な妥当なリスク便益比で所望の治療効果を得るために有効な本発明の化合物、材料、または組成物の量を意味する。例えば、「治療的有効量」は、処置される疾患または容態の少なくとも１つの症状を軽減または低減するか、疾患または容態に関連する１つまたは複数の臨床的指標または症状の発生を軽減または遅延させるか、疾患の進行を調整または逆行するのに有効な量であり得る。
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患または容態について言及する場合、治療効果を得ることが含まれる。例示的な治療効果には、疾患に関連する少なくとも１つの症状の発生の遅延または軽減、疾患に関連する臨床的指標の正の影響（例えば、軽減または発症の遅延）、および疾患の進行の減速または逆行が含まれる。
用語「薬学的に許容可能な塩」には、本明細書中に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、非毒性の酸または塩基を使用して調製される本発明の化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性の高い官能基を含む場合、塩基付加塩を、中性形態のかかる化合物と十分な量の所望の塩基の原液または適切な不活性溶媒中での接触によって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、およびマグネシウム塩などが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の高い官能基（例えば、アミン）を含む場合、酸付加塩を、中性形態のかかる化合物と十分な量の所望の酸の原液または適切な不活性溶媒中での接触によって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、二リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸，一水素硫酸、およびヨウ化水素酸など）由来の塩および比較的非毒性の有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、およびステアリン酸など）由来の塩が含まれる。アミノ酸塩（アルギン酸塩など）および有機酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）など）の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９を参照のこと）。同様に、薬学的に許容可能なカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。一定の特異的な本発明の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換可能な塩基性および酸性の官能基の両方を含む。
残基を「Ｏ−」と定義する場合（例えば、「−ＣＯＯ−」）、式は、有機または無機のカチオン性対イオンを任意選択的に含むことを意味する。１つの例では、得られた化合物の塩形態は薬学的に許容可能である。さらに、本発明の化合物が酸性基（カルボン酸基など）を含む（例えば、置換基「−ＣＯＯＨ」、「−ＣＯ２Ｈ」、または「−Ｃ（Ｏ）２Ｈ」と記載される）場合、式は、対応する酸性基の「脱プロトン化」形態（例えば、それぞれ「−ＣＯＯ−」、「−ＣＯ２ −」、または「−Ｃ（Ｏ）２ −」）を任意選択的に含むことを意味する。
化合物の中性形態を、例えば、従来の様式での塩と塩基または酸との接触および親化合物単離によって再生することができる。化合物の親形態は、種々の塩形態と一定の物理的性質（極性溶媒中での溶解性など）が異なり得るが、塩は本発明の目的において化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて本発明の化合物が得られる化合物である。「薬学的に許容可能な誘導体」または「プロドラッグ」の非限定的な例には、薬学的に許容可能なエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、またはその塩ならびにレシピエントに投与した際に直接または間接的に本発明の化合物を得ることができる本発明の化合物の他の誘導体が含まれる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を哺乳動物に投与した場合に（例えば、経口投与した化合物を血液により容易に血液中に吸収させることによる）本発明の化合物の生物学的利用能が増加するか、親種と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増大させる誘導体またはプロドラッグである。
プロドラッグには、種々のエステル（すなわち、カルボン酸エステル）が含まれる。プロドラッグ基として適切なエステル基は、一般に当該分野で公知であり、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシエステル（任意選択的にＮ−モルホリノに置換される）、およびアミド形成基（ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノなど）が含まれる。好ましいエステルプロドラッグ基には、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシエステルが含まれる。当業者は、本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを形成するために使用することができる種々の合成方法論（例えば、カルボン酸基のエステル化による）を認識しているであろう。
例示的な実施形態では、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を通過するのに必要な疾患および容態の処置／防止に適切である。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に侵入し、そこで薬物分子の活性な形態に変換される。別の例では、プロドラッグを使用して、プロドラッグの眼への局所適用後に活性薬物分子を眼の内側に到達させることができる。さらに、プロドラッグを、ｅｘ ｖｉｖｏ環境下での化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素または化学試薬を有する経皮貼布リザーバに入れた場合に本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
一定の本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態が含まれる）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれる。一定の本発明の化合物は、複数の結晶または非結晶形態（「多形」）で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で意図される方法において有用であり、本発明の範囲内であることが意図される。「化合物または化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、多形、もしくは溶媒和物」は、１つを超える記載の基準を満たす材料が含まれる（例えば、塩および溶媒和物の両方である材料が含まれる）という点で「または」の包含の意味を意図する。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において非天然の比率の原子同位体を含むことができる。例えば、化合物を、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変形形態は、放射性であるかどうかと無関係に、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
用語「溶媒和物」は、溶質分子またはイオンと溶媒分子との組み合わせによって形成された複合体をいうことが意図される。溶媒和物は、有機化合物、無機化合物、またはこれらの混合物であり得る。溶媒和物形成のための例示的な溶媒には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエン、および水が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、溶媒はより高い沸点を有する（例えば、ＤＭＦおよびＤＭＡなど）。
立体異性体を含む組成物
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、全てのかかる化合物（シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物（本発明の範囲内に含まれる鏡像異性体またはジアステレオマーが豊富な混合物など）が含まれる）を意図する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基中に存在し得る。全てのかかる異性体およびその混合物は、本発明に含まれることが意図される。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合で且つ他で特定しない限り、化合物にはＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。同様に、全ての互変異性体形態および互変異性体の混合物が含まれる。
光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術を使用して分割することができる。ラセミ体の分割を、例えば、分割剤の存在下での結晶化、クロマトグラフィ（例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用）、またはジアステレオマーを生成するための分割剤を使用したラセミ混合物の誘導、クロマトグラフィによるジアステレオマーの分離、および鏡像異性体が豊富な形態中に元の化合物を生成するための分割剤の除去によって行うことができる。上記方法のいずれかを繰り返して、化合物の鏡像異性体の純度を増加させることができる。例えば、化合物の特定の鏡像異性体が望ましい場合、これを不斉合成によって、あるいはキラル補助基での誘導体化によって調製し、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を得ることができる。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学的に活性な酸または塩基を使用して形成し、その後にこのようにして形成されたジアステレオマーを当該分野で公知の分別晶出またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後に純粋な鏡像異性体を回収することができる。さらに、鏡像異性体およびジアステレオマーの分離は、任意選択的な化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバマートの形成）と組み合わせたキラルな固定相を使用したクロマトグラフィを使用して頻繁に行われている。
本明細書中で使用する場合、用語「キラル」、「鏡像異性体が豊富な」、または「ジアステレオマーが豊富な」は、約５０％超、好ましくは約７０％超、より好ましくは約９０％超の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の化合物をいう。一般に、約９０％超の鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が特に好ましい（例えば、約９５％超、約９７％超、および約９９％超のｅｅまたはｄｅの組成物）。
用語「鏡像異性体過剰」および「ジアステレオマー過剰」を、本明細書中で交換可能に使用する。単一の立体中心を有する化合物は「鏡像異性体過剰」に存在するといい、少なくとも２つの立体中心を有する化合物は「ジアステレオマー過剰」に存在するという。
用語「鏡像異性体過剰」は、共に同一の現象の基準であるという点で、より古い用語「光学純度」に関する。ｅｅ値は０〜１００の数字であり、０はラセミ体であり、１００は鏡像異性的に純粋である。過去に光学的純度９８％と呼んでいたかもしれない化合物は、現在、９６％ｅｅとより正確に特徴付けられる。９０％ｅｅは、問題の材料中の９５％の一方の鏡像異性体および５％の他方の存在を反映する。
それゆえ、１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物の第１の立体異性体および少なくとも１つのさらなる立体異性体を含む組成物を提供する。第１の立体異性体は、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％にてジアステレオマー過剰または鏡像異性体過剰で存在し得る。特に好ましい実施形態では、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約９９．５％にてジアステレオマー過剰または鏡像異性体過剰で存在する。別の実施形態では、本発明の化合物は、鏡像異性体的に純粋またはジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマー過剰または鏡像異性体過剰は約１００％である）。鏡像異性体過剰またはジアステレオマー過剰を、正確に１つの他の立体異性体に関して決定することができるか、少なくとも２つの他の立体異性体の和に関して決定することができる。例示的な実施形態では、鏡像異性体過剰またはジアステレオマー過剰を、混合物中に存在するすべての他の検出可能な立体異性体に関して決定する。立体異性体は、分析した混合物中のかかる立体異性体の濃度を一般的な分析方法（キラルＨＰＬＣなど）を使用して決定することができる場合に検出可能である。
インテグリンは、ほとんどの細胞外基質タンパク質（コラーゲン、フィブロネクチン、およびラミニンなど）への結合のための動物細胞における主要受容体である同種の膜貫通リンカータンパク質の巨大なファミリーである。インテグリンは、α鎖およびβ鎖から構成されるヘテロ二量体である。現在までに、９種の異なるαサブユニットおよび１４種の異なるβサブユニットから作製された２０種の異なるインテグリンヘテロ二量体が同定されている。用語「α４インテグリン」は、ヘテロ二量体クラス（任意のβサブユニットと対合したα４サブユニットを含む酵素結合細胞表面受容体）をいう。ＶＬＡ−４はα４インテグリンの一例であり、α４およびβ１サブユニットのヘテロ二量体であり、α４β１インテグリンともいう。
組成物
種々の態様では、本発明は、式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｍは０〜４から選択される整数であり、ｎは０〜４から選択される整数であり、ｐは０〜６から選択される整数であり、ｍ１は０〜３から選択される整数である）の構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。１つの例では、ｎは１〜４から選択される。別の例では、ｎは１および２から選択される。さらに別の例では、ｎは１である。さらなる例では、ｍは０または１である。別の例では、ｐは０または１である。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、環Ａは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニル、ナフチル）および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル、チオフェン、チアゾール、イミダゾリル）から選択される。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｃｙは、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル）から選択される。上記構造の１つの例では、Ｃｙは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）または置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。特定の例では、上記構造中のＣｙは、置換または非置換のフェニル（例えば、置換または非置換の４−クロロ−フェニルまたは置換または非置換の４−フェノキシフェニル）、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のビフェニル（例えば、置換または非置換のビフェニル−４−イル）、および置換または非置換のピリジル（例えば、置換または非置換の４−ピリジル）から選択されるメンバーである。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、各Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ１ａ、およびＲ１ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニルまたはナフチル）、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換のピリジル）、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から独立して選択されるメンバーであり、ｚは１または２である。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は、Ｈ、アシル、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１４は、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１２およびＲ１３は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員環を形成する。２つの隣接するＲ１はこれらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。２つの隣接するＲ２は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換または非置換のアリール、−Ｏ−アリール、およびＣＮから独立して選択されるメンバーである。上記構造中の特定の例では、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれＨである。
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、または式（Ｉｃ）では、Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜６員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニル）、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、置換または非置換のピリジル）、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から選択され、ｚは１または２であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は本明細書中の上記に定義の通りである。１つの例では、Ｒ６は、Ｈおよび置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択されるメンバーである。上記構造中の特定の例では、Ｒ６はＨである。
式（Ｉｃ）では、Ｅは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４０から選択され、Ｒ４０は、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択されるメンバーである。１つの例では、Ｒ４０は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
１つの例では、式（Ｉａ）または（Ｉａ’）では、ｎは１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。別の例では、式（Ｉｂ）では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。それゆえ、例示的な本発明の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ’）、または式（ＩＩｂ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｐ、Ｃｙ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ６は、上記の式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、および式（Ｉｂ）に定義の通りである）の構造を有する。１つの例では、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ’）、または式（ＩＩｂ）では、環Ａは、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のチオフェンである。別の例では、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ’）、または式（ＩＩｂ）では、Ｃｙは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル）から選択されるメンバーである。
環Ａ
１つの例では、式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩａ’）、または式（ＩＩｂ）では、環Ａは５または６員の芳香環またはヘテロ芳香環である。Ａの例示的環には、フェニル、ピリジン、チオフェン、チアゾール、およびオキサゾールが含まれる。別の例では、Ａはフェニルまたはチオフェンであり、本発明の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩａ’）、または式（ＩＩＩｂ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その塩もしくは溶媒和物である。整数ｑは０〜４から選択される。整数ｒは０〜２から選択される。１つの例では、上記式中で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨである。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩａ’）では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＮおよびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり、各Ｒ２は独立して上記に定義の通りである。
式（ＩＩＩｂ）では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２ａ、およびＣＲ２から独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の少なくとも１つがＣＲ２以外である。各Ｒ２は上記に定義の通りである。Ｒ２ａは、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。１つの例では、Ｒ２ａは、Ｈおよび置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される。
さらなる例では、本発明の化合物は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、または式（ＶＩ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その互変異性体、塩、もしくは溶媒和物である。整数ｑは０〜４から選択される。整数ｒは０〜２から選択される。
上記実施形態のいずれかの１つの例では、Ｒ６はＨである。
予想外に、本発明者らは、ピリジノン（ピリドン）環が非置換であるか小さな置換基（Ｆなど）で置換されている場合にｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的活性が一般により高いことを発見した。それゆえ、上記実施形態のいずれかにしたがった別の例では、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＮ、およびＣ１〜Ｃ３アルキル〜独立して選択される。好ましくは、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ＨおよびＦから独立して選択される。さらなる例では、各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＨである。さらに別の例では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はＨであり、本発明の化合物は、式（ＩＶａ）、式（Ｖａ）、または式（ＶＩａ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その互変異性体、塩、または溶媒和物である。整数ｑは０〜４から選択される。整数ｒは０〜２から選択される。
１つの例では、本発明の化合物は、式（ＩＶｂ）または式（ＩＶｃ）：
Figure 2012525336
 （式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは上記に定義の通りである）の構造を有するか、その塩もしくは溶媒和物である。
環Ｃｙ
上記式のいずれか中のＣｙは、環系または融合環系であり得る。１つの実施形態では、上記式のいずれか中のＣｙは、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである。特定の例では、Ｃｙは、置換または非置換のアリール（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル）および置換または非置換のヘテロアリール（例えば、ピリジル、キノリニル、キナゾリニル）から選択されるメンバーである。別の例では、Ｃｙは、式：
Figure 2012525336
 （式中、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、ＮおよびＣＲ１６から独立して選択されるメンバーであり、各Ｒ１６は、アリール置換基から独立して選択される）の６員アリールおよび６員ヘテロアリール部分から選択される。１つの例では、各Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、およびＳ（Ｏ）ｐＲ１９から独立して選択されるメンバーであり、ｐは１または２である。
各Ｒ１７、各Ｒ１８、および各Ｒ２０は、Ｈ、アシル、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ１７およびＲ１８は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。各Ｒ１９は、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。隣接するＲ１６は、これらと結合する炭素原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。
１つの例では、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有する。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９はまた、上記定義の通りである。
１つの例では、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、整数ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は上記定義の通りである。
さらなる例では、本発明の化合物は、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その互変異性体、塩、もしくは溶媒和物である。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は上記定義の通りである。
さらなる実施形態では、上記式のいずれか中のＣｙまたは部分：
Figure 2012525336
 は、以下：
Figure 2012525336
 （式中、ｗは０〜５から選択される整数であり、ｓは０〜４から選択される整数であり、ｔは０〜３から選択される整数であり、ｕは０〜２から選択される整数である）から選択されるメンバーである。
別の例では、Ｃｙは、上記環の少なくとも１つを含む融合環系である。１つの例では、Ｃｙは、ベンゾ−またはピリド−イミダゾール、ベンゾ−またはピリド−オキサゾール、ベンゾ−またはピリド−チアゾール、ベンゾ−またはピリド−イソキサゾール、およびベンゾ−またはピリド−イソチアゾールから選択されるメンバーである。
さらなる例では、上記実施形態のいずれか中のＣｙは、４置換または３置換のフェニルまたはピリジルである。例えば、Ｃｙは、以下：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｕは０〜４から選択される整数であり、ｖは０〜３から選択される整数である）から選択される構造を有する。Ｒ１６ａは上記のＲ１６に定義の通りであるが、Ｒ１６ａがＨ以外であることが異なる。１つの例では、上記構造中のＲ１６ａはＯＲ１７であり、Ｒ１７は上記に定義の通りである。１つの例では、Ｒ１７は、置換または非置換のアルキルから選択されるメンバーである。特定の例では、Ｒ１６ａは、メトキシおよびエトキシから選択されるメンバーである。上記構造中の各Ｒ２０ａは独立して選択され、上記のＲ１６に定義の通りである。１つの例では、上記構造中の各Ｒ２０ａはＨである。
Ｃｙの他の例示的な環には、以下：
Figure 2012525336
 （式中、Ｒ１６ａおよびＲ２０ａは、Ｒ１６ａおよびＲ２０ａの両方がＨ以外であることを除いて上記に定義の通りである）が含まれる。Ｒ１６ａおよびＲ２０ａは、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する。
特定の例では、本発明の化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、Ｘ７、およびＲ１６は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その塩もしくは溶媒和物である。
別の例では、本発明の化合物は、式（ＸＩＩａ）または式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2012525336
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｐ、ｑ、ｓ、Ｘ７、およびＲ１６は上記に定義の通りである）の構造を有する。１つの例では、上記構造中のＸ７は、ＮおよびＣＲ１６ａから選択されるメンバーであり、Ｒ１６ａは、Ｒ１６ａがＨ以外であることを除き、上記のＲ１６に定義の通りである。
上記実施形態のいずれかのさらに別の例では、Ｃｙは置換または非置換の４−ピリジルまたは４置換フェニルである。例示的な本発明の化合物は、式（ＸＩＩｃ）または式（ＸＩＩｄ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６ａ、ｍ、およびｑは上記に定義の通りである）の構造を有する。
上記実施形態のいずれかの１つの例では、Ｒ１６ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、低級Ｃ１〜Ｃ４アルキルに置換されたハロゲン（例えば、ＣＦ３）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル）、置換または非置換のアリール（例えば、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のピリジル）、置換または非置換のヘテロアリール（例えば、フラン、チオフェン、チアゾール）、ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は上記に定義の通りである）から選択される。特定の例では、ＯＲ１７中のＲ１７は、ＣＦ３、置換または非置換のアリール（例えば、フェニル）、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。別の例では、Ｒ１６ａはＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７およびＲ１８は上記に定義の通りである。１つの例では、ＮＲ１７Ｒ１８では、Ｒ１７はＨであり、Ｒ１８は置換または非置換のフェニルから選択される。上記実施形態のいずれかの別の例では、Ｒ１６ａは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のフェニルオキシから選択されるメンバーである。
さらに別の例では、Ｃｙは、以下：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｖは０〜３から選択される整数であり、ｘは０〜４から選択される整数である）から選択されるメンバーである。ＡはＯ、Ｓ、またはＮＲ３０であり、Ｒ３０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）から選択されるメンバーである。上記構造中の各Ｒ２０ａは独立して選択され、上記に定義の通りである。１つの例では、上記構造中の各Ｒ２０ａはＨである。Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は上記に定義の通りである。１つの例では、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は、ＮおよびＣＨから独立して選択される。
さらに別の例では、Ｃｙは、以下：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、各ｖは０〜３から独立して選択される整数であり、ｘは０〜４から選択される整数であり、ｙは０〜５から選択される整数である）から選択されるメンバーである。Ｙ５ａはＯおよびＳから選択される。Ｒ２０ａおよびＲ３０は上記に定義の通りである。Ｒ２０ｂはＲ２０ａに定義の通りであり、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは独立して選択される。上記構造の１つの例では、各Ｒ２０ａはＨである。別の例では、上記構造中の各Ｒ２０ｂはＨである。さらに別の例では、上記構造中の各Ｒ２０ａおよび各Ｒ２０ｂはＨである。さらに別の例では、（Ｒ２０ｂ）ｖ中のｖ は１であり、Ｒ２０ｂはメトキシである。
別の例では、Ｃｙは、式：
Figure 2012525336
 （式中、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ２２、およびＣＲ２３から独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちのすくなくとも１つがＣＲ２３以外であるものとする）の５員ヘテロアリール部分である。各Ｒ２２および各Ｒ２３は、アリール置換基から独立して選択されるメンバーである。１つの例では、各Ｒ２２および各Ｒ２３は、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、置換または非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル）、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。１つの例では、Ｒ２２およびＲ２３は、Ｈおよび置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から独立して選択されるメンバーである。各Ｒ２３は、さらに、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、およびＳ（Ｏ）ｐＲ１９から選択することができ、ｐは１または２であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は上記に定義の通りである。
１つの例では、本発明の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有する。Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７はまた、上記定義の通りである。
１つの例では、本発明の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）または式（ＸＩＩＩｂ）：
Figure 2012525336
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有する。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は上記に定義の通りである。
さらなる例では、本発明の化合物は、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、または式（ＸＶＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、ｍ、ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記に定義の通りである）の構造を有するか、その互変異性体、塩、または溶媒和物である。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は上記に定義の通りである。
１つの例では、上記式および実施形態のいずれか中のＣｙまたは部分：
Figure 2012525336
 は、
Figure 2012525336
 またはその互変異性体もしくは互変異性体の混合物（式中、Ｒ２２およびＲ２３は上記に定義の通りである）から選択されるメンバーである。
１つの実施形態では、上記構造中の各Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびアルコキシから独立して選択されるメンバーである。
例示的な本発明の化合物およびそのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を、図１の表中に列挙する。
ｉｎ Ｖｉｔｒｏ活性
一定の本発明の化合物は、種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を示す。具体的には、一定の本発明の化合物は、α４インテグリンのその各リガンドへの結合を阻害する。これらの化合物をα４アンタゴニストと呼ぶ。例えば、本発明の化合物は、α４インテグリン（例えば、α４β７またはＶＬＡ−４）のその天然のリガンド（フィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１、またはＭａｄＣＡＭなど）への結合を阻害する。かかる活性の決定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは当該分野で公知である（例えば、ＷＯ２０００／５１９７４号（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。例示的なアッセイ形式を本明細書中に記載する（例えば、実施例３２〜３８を参照のこと）。
１つの例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイ（例えば、実施例３２および３３に記載のアッセイの少なくとも１つ）において、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約５０μＭ未満、約４０μＭ未満、約３０μＭ未満、約２０μＭ未満、または約１０μＭ未満のＩＣ５０で阻害する。別の例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイにおいて、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約９μＭ未満、約８μＭ未満、約７μＭ未満、約６μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、約３μＭ未満、約２μＭ未満、または約１μＭ未満のＩＣ５０で阻害する。さらに別の例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイにおいて、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．２μＭ未満のＩＣ５０で阻害する。特定の例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイにおいて、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約０．１μＭ未満（１００ｎＭ）のＩＣ５０で阻害する。別の特定の例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイにおいて、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。別の特定の例では、本発明の化合物は、ＭａｄＣＡＭ接着アッセイにおいて、α４β７のＭａｄＣＡＭへの結合を、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性
一定の本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ生物活性（本明細書中の実施例３９〜４１に記載のものなど）を示す。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物を、有機合成分野で公知の方法および本明細書中に記載の方法を使用して調製することができる（例えば、実施例１〜１３を参照のこと）。出発物質および種々の中間体を、商業的供給者から得ることができ、市販の化合物から調製し、そして／または公知の合成方法を使用して調製することができる。例えば、本発明の化合物および全ての中間体を、溶液または固相技術のいずれかを使用した公知の過程によって合成することができる。本発明の化合物の調製のための例示的な手順を、以下のスキームで概説する。
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、望ましくない反応から一定の官能基を保護するために必要であり得る。種々の官能基に適切な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびその引用文献に記載されている。
１つの例では、本発明の化合物を、以下のスキーム１に概説の手順を使用して調製する。
スキーム１
Figure 2012525336
 スキーム１では、アミン（ａ）を、ジメチル２−（３−メトキシアリリデン）マロナート（ｂ）にカップリングする。得られたマロン酸誘導体（ｃ）を塩基（ＮａＨなど）の存在下で環化して、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンアナログ（ｄ）を得る。（ｄ）のカルボン酸基を使用して、環Ｃｙが組み込まれたアミン誘導体を伴うアミド結合を形成させ、それにより、本発明の化合物が形成される。
スキーム１中の式（ａ）の化合物を、例えば、以下のスキーム２に概説のように、ヒドロキシルアミンとの反応およびその後の得られたオキシム（ｇ）の還元によって対応するケトン（ｆ）から合成することができる。
スキーム２
Figure 2012525336
 あるいは、式（ａ）の化合物を、以下のスキーム３ａに概説のように、対応するケトンから合成することができる。
スキーム３ａ
Figure 2012525336
 スキーム３ａでは、ＸはＢｒまたはＩである。Ｒ１およびＲ２は上記に定義の通りである。スキーム３では、ハロゲン置換ケトン（ｈ）を、最初にアルキル−オキシム（ｉ）に変換する。次いで、ハロゲンを、種々の公知の化学的性質を使用して別の基（例えば、アルキル基、アミン、またはアルコキシ基）に置換することができる。１つの例では、ハロゲンＸ（例えば、Ｂｒ）を、スズキ反応またはスズキ型反応（例えば、ボロン酸試薬（ｊ）を使用）を使用してアルキル基またはシクロアルキル基に置換して、アナログ（ｋ）を得る。次いで、オキシムを還元して対応するアミン（ｌ）を得ることができる。
別の例では、以下のスキーム３ｂに概説のように、化合物（ｈ）のハロゲンを、例えば、ブーフヴァルト反応またはブーフヴァルト型反応を使用してアミノ基に置換する。
スキーム３ｂ
Figure 2012525336
 スキーム３ｂでは、ＸはＢｒまたはＩであり、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。ＲａおよびＲｂは、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員の複素環を形成する。例示的な複素環には、ピペラジニル（例えば、Ｎ−メチル−ピペラジニル）基およびモルホリニル基が含まれる。スキーム３ｂでは、オキシム（ｉ）のハロゲンＸ（例えば、Ｂｒ）を、金属触媒（遷移金属触媒など）を使用してアミン（ｍ）に置換して、アミン（ｎ）を得る。次いで、（ｎ）のオキシム部分を還元して、アミン形成アナログ（ｏ）を得ることができる。上記変換に有用な触媒は、当業者に公知である。適切な触媒を選択することは、十分に当業者の能力の範囲である。典型的には、ブーフヴァルト反応またはブーフヴァルト型反応は、パラジウム触媒であろう。しかし、他の遷移金属触媒も使用することができる。例えば、出発物質を、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および塩基と共に加熱することができる。１つの例では、触媒は、酢酸パラジウム（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）またはパラジウムホスフィン（トリフェニルホスフィン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）である。反応（すなわち、ハロゲンのアミノ基への置換）を、合成後期に（例えば、ピリドン環が既に形成された後に）行うこともできる。
あるいは、以下のスキーム４に概説のように、スキーム３ａまたは３ｂ中のＸはＦであり、チオール基またはアルキルチオ（チオエーテル）基に置換することができる。
スキーム４
Figure 2012525336
 スキーム４では、フルオロ置換ケトン（ｐ）を最初にアルキル−オキシム（ｑ）に変換する。次いで、ハロゲンを、化合物（ｑ）のアルキルチオラート（ｒ）（Ｒａはアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（メチルまたはエチルなど））である）との反応によってチオエーテル基に置換してチオエーテル（ｓ）を得ることができ、これをさらに還元してアミン（ｔ）を得ることができる。以下のスキーム５に概説のように、例えば、合成後期に酸化剤（ｍＣＰＢＡなど）を使用してチオエーテル基を任意選択的にスルホニル基に酸化することができる。
スキーム５
Figure 2012525336
 有用なケトンアナログ（それぞれ、スキーム２、３、および４中の（ｆ）、（ｈ）、および（ｐ）など）を、以下のスキーム６に概説の手順を使用して調製することができる。
スキーム６
Figure 2012525336
 スキーム６では、アルデヒド（ｕ）のマロン酸またはマロン酸誘導体（ｖ）との縮合により、不飽和アナログ（ｗ）が得られる。二重結合を還元して飽和誘導体（ｘ）を得ることができる。（ｘ）のジヒドロインデノン（ｙ）への環化を、例えば、脱水剤（Ｐ２Ｏ５など）を使用して行うことができる。
別の例では、アミノ置換した本発明の化合物を、以下のスキーム７に概説の手順を使用して調製する。
スキーム７
Figure 2012525336
 スキーム７では、ＣｙおよびＲ１は上記に定義の通りである。スキーム７では、ニトロ置換ケトン（ｚ）を最初に対応するアルコール（ａａ）に還元し、これをピリドン（ｂｂ）のカップリングし、それにより、アナログ（ｃｃ）を形成する。次いで、（ｃｃ）のニトロ基を、対応するアミン（ｄｄ）に還元する。
スキーム７のアミノアナログ（ｄｄ）を、第二級アミン（ｅｅ）または第三級アミン（ｆｆ）にさらに変換することができる。あるいは、例えば、サンドマイヤー反応またはサンドマイヤー型反応によって（ｄｄ）のアミノ基をハロゲンに置換して、ハロゲン置換アナログ（ｇｇ）またはニトリル（ＣＮ）基を得ることができる。これらの変換を以下のスキーム８にまとめている。
スキーム８
Figure 2012525336
 スキーム８では、Ｘはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、２〜１０員のヘテロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員のヘテロシクロアルキル）から独立して選択されるメンバーである。ＲｃおよびＲｄは、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員の複素環を形成する。
別の例では、本発明の化合物を、以下のスキーム９に概説の手順を使用して調製する。例えば、ミツノブ反応またはミツノブ型反応によって、分子上の種々の位置のフェノール性ヒドロキシル基を使用して、リンカー部分（保護された（例えば、Ｂｏｃ保護された）アミノ−エチレンまたは−プロピレングリコール部分など）に結合することができる。カップリング後、アミノ保護基を除去して一級アミノ基を得ることができ、これを使用して、化合物を別の分子（第２の本発明の化合物（二量体インヒビターが作製される）または分岐リンカー分子（例えば、グリセロール）（抱合体が作製される）など）に共有結合させることができる。リンカーを使用して、１つまたは複数のさらなる本発明の化合物に共有結合して多量体抱合体を作製することができる。二量体および多量体のインテグリンアンタゴニストおよびその合成は、例えば、ＷＯ２００６／０１００５４号およびＷＯ２００５／０７０９２１号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
スキーム９
Figure 2012525336
 さらに、式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）の化合物を、スキーム１０に示す出発化合物を使用した上記スキームに概説の手順にしたがって合成することができる。スキーム１０に示すかかる化合物を、商業的供給者から購入することができるか、本明細書中に開示の方法または当業者に公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム１０
Figure 2012525336
 薬学的組成物
本発明は、さらに、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＸＶ）の化合物）および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。薬学的に許容可能なキャリアは、本明細書中に記載されている。本発明の薬学的組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアおよび任意選択的な他の有効成分と組み合わせた１つまたは複数の本発明の化合物を含むことができる。
本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む投薬単位処方物において経口、局所、非経口、吸入または噴霧、または直腸に投与することができる。用語「キャリア」には、アジュバント、希釈剤、賦形剤、およびビヒクルが含まれる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内への注射または注入技術などが含まれる。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適切な形態（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップ、またはエリキシルとして）であり得る。
経口使用を意図する組成物を、薬学的組成物の製造分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、薬学的に的確且つ味の良い調製物を得るための甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤はコーティングしていなくてよいか、公知の技術によってコーティングすることができる。場合によっては、かかるコーティングを、公知の技術によって調製して、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期にわたって徐効性が得ることができる。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）またはジステアリン酸グリセリルなど）を使用することができる。
経口用処方物は、硬ゼラチンカプセル（有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合する）または軟ゼラチンカプセル（有効成分を水媒質または油媒質（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合する）として存在することもできる。経口用処方物は、ロゼンジとして存在することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）であり、分散剤もしくは湿潤薬は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、またはエチレンオキシドの脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（例えば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含むことができる。
油性懸濁液を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）または鉱物油（流動パラフィンなど）中への有効成分の懸濁によって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール）を含むことができる。甘味剤および香味物質を添加して味の良い経口調製物を得ることができる。これらの組成物を、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末および顆粒により、分散剤もしくは湿潤薬、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散剤もしくは湿潤薬または懸濁剤は、上で既に記述したものによって例示されている。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、香味物質、および着色剤）も存在することができる。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油、鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール（無水物）由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）であり得る。乳濁液はまた、甘味剤および香味物質を含むことができる。
シロップおよびエリキシルを、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース、またはスクロース）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、香味物質、および着色剤であり得る。薬学的組成物は、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤もしくは湿潤薬および懸濁剤を使用して公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。そのうち、使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒質として慣習的に使用する。この目的のために、任意のブランドの固定油を使用することができる（合成モノ−またはジグリセリドが含まれる）。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）は、注射液の調製で使用される。
本発明の化合物を、例えば、薬物の直腸投与のための坐剤形態で投与することもできる。これらの組成物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体である適切な非刺激性の賦形剤との薬物の混合によって調製することができる。したがって、組成物は直腸で融解して薬物を放出するであろう。かかる材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の化合物を、滅菌媒質中で非経口投与することができる。使用したビヒクルおよび濃度に応じて、化合物を、ビヒクル中に懸濁するか溶解することができる。有利には、アジュバント（局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤など）をビヒクル中に溶解することができる。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の障害のために、処方物を、好ましくは、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの総量の有効成分を含む局所ゲル、噴霧、軟膏、またはクリームとして、または強膜坐剤として適用する。軟膏中に処方する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。
あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤を使用してクリーム中に処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびその混合物など）を含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。本発明の化合物を、経皮デバイスによって投与することもできる。好ましくは、局所投与を、リザーバおよび多孔質膜型または固体または種々の固体マトリクスのいずれかのパッチを使用して行うであろう。いずれにしても、活性薬剤を、膜を介してレシピエントの皮膚または粘膜に接触した活性薬剤透過性接着剤にリザーバまたはマイクロカプセルから継続的に送達させる。活性薬剤を皮膚を介して吸収させる場合、制御された所定の流れの活性薬剤をレシピエントに投与する。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤はまた、膜として機能することができる。経皮貼布は、接着系（アクリル・エマルション系接着剤およびポリエステルパッチなど）と共に適切な溶媒系中に化合物を含むことができる。本発明の乳濁液の油相は、公知の様式の公知の成分から構成され得る。相は乳化剤のみを含むことができる一方で、少なくとも１つの乳化剤の脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤を、親油性乳化剤（安定剤として作用する）と共に含める。油および脂肪の両方を含めることも好ましい。同時に、安定剤を含むか含まない乳化剤からいわゆる乳化蝋が作製され、油および脂肪と共にワックスからいわゆる乳化軟膏基剤（クリーム処方物の油性の分散相を形成する）が作製される。本発明の処方物での使用に適切な乳化剤および乳濁液の安定剤には、とりわけ、ツウィーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。薬学的乳濁液処方物で使用される可能性が高いほとんどの油への活性化合物の溶解性は非常に低いので、処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質の達成に基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適切なコンシステンシーを有する非グリース状で非着色性の可洗性生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル（ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタート、または分岐鎖エステルのブレンドなど）を使用することができる。必要な性質に応じて、これらを単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質（白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油など）を使用することができる。
眼への局所投与に適切な処方物には、有効成分を有効成分に適切なキャリア（特に、水性溶媒）に溶解または懸濁した点眼薬も含まれる。抗炎症性有効成分は、好ましくは、かかる処方物中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。治療のために、本発明の組成物の活性化合物を、通常、表示の投与経路に適切な１つまたは複数のアジュバントと組み合わせる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで、都合の良い投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。活性化合物を含むヒドロキシプロピルメチルセルロースの分散液で提供することができるので、かかるカプセルまたは錠剤は、徐放性処方物を含むことができる。非経口投与用処方物は、水性または非水性の等張滅菌注射液または注射用懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液を、経口投与用処方物で用いる記載の１つまたは複数のキャリアまたは希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学分野で十分且つ広範に公知である。
約０．００５ｍｇ〜約８０ｍｇ／キログラム体重／日オーダーの投薬量レベルが、本明細書中に記載の疾患および容態の処置に有用である（例えば、７０ｋｇの平均的な成人に基づいて約０．３５ｍｇ〜約５．６ｇ／ヒト患者／日）。単回投薬形態を得るためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。投薬単位形態は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含むであろう。１日用量を、１〜４回／日で投与することができる。皮膚容態の場合、本発明の化合物の局所調製物を罹患領域に１〜４回／日で適用することが好ましいかもしれない。
吸入またはガス注入に適切な処方物には、薬学的に許容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物を含む溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。組成物を、局所または全身に影響を及ぼすための経口または鼻腔の呼吸器経路によって投与することができる。組成物を、不活性ガスの使用によって噴霧するか、噴霧／蒸発デバイスから直接蒸発および吸入することができるか、噴霧デバイスを、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。
しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルが種々の要因（使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度が含まれる）に依存すると理解されるであろう。
非ヒト動物への投与のために、組成物を動物の飼料または飲料水に添加することもできる。動物がその食事と共に治療的に適切な量の組成物が摂取されるような動物の飼料および飲料水に組成物を処方することが便利であり得る。飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物が存在することも便利であり得る。
方法
本発明の抱合体は、インテグリンへの競合的結合によるインテグリン（α４β７およびＶＬＡ−４）によって媒介される白血球の内皮細胞への接着のｉｎ ｖｉｖｏ阻害を示すと予想される。好ましくは、本発明の化合物を、かかるインテグリンによって媒介される疾患または白血球接着に関与する疾患の処置のための静脈内処方物で使用することができる。かかる疾患には、哺乳動物患者における炎症性疾患（喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿病（急性若年発症糖尿病が含まれる）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる）、多発性硬化症（ＭＳ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ；特発性線維化肺胞炎ともいう）、関節リウマチ（ＲＡ）、組織移植、腫瘍転移、液性腫瘍、髄膜炎、脳炎、卒中、および他の脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および急性白血球媒介性肺損傷（成人呼吸急迫症候群で生じるものなど）など）が含まれる。本発明の化合物および薬学的処方物は、胃／腸／腸管の炎症性疾患（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる）など）の処置で特に有用である。
炎症性腸疾患は、腸管が一般に症状を伴って炎症を引き起こす障害群（腹部痙攣および腹痛、下痢、体重減少、腸管出血が含まれる）をいう。ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）と呼ばれる２つの類似の疾患の総称である。
クローン病は、胃腸（ＧＩ）管が炎症を引き起こす慢性自己免疫障害である。ＧＩ管の任意の領域が関与し得るにもかかわらず、ＣＤは、最も一般的には、小腸および／または結腸に発症する。クローン病では、腸管の全ての層が関与し得、罹患した腸の斑の間に通常の健康な腸が存在し得る。ＣＤは、線維症、狭窄症、および亀裂、罹患した管と隣接構造（すなわち、膀胱、他の腸区域、皮膚）との間のフィステル、および膿瘍に関連する。ＣＤ患者は、典型的には、下痢、腹痛、および体重減少を伴う。腹痛は、通常、潜行性であり、圧通のある炎症性腫瘤に関連し得る。熱、体重減少、口内炎、肛門周囲のフィステルおよび／または亀裂、関節炎、および結節性紅斑の全てが一般に認められる。特に現在利用可能な薬物で制御されない疾患を有する患者でＣＤに関連する罹患率が高い。中等症から重症の疾患を有する患者の７５％までが手術を必要とし、これらの患者の７５％までが術後疾患再発を１０年以内に経験し、５０％までが２０年以内に再手術を受けるであろう。この再発率の高さは、新規の有効な活動性疾患の処置および疾患寛解の維持の両方が必要であることを示している。
潰瘍性大腸炎は、血性下痢によって特徴づけられる大腸および直腸の慢性突発性炎症性疾患である。潰瘍性大腸炎は、大部分は結腸粘膜および粘膜下組織に制限される炎症反応である。潰瘍性大腸炎を、位置によって分類することができる。「直腸炎」は、直腸のみに関与し、「直腸Ｓ状結腸炎」は直腸およびＳ状結腸が罹患し、「左側結腸炎」は大腸の左側全体を含み、「全結腸炎」は結腸全体が炎症を起こす。リンパ球およびマクロファージが炎症性腸疾患の病変中に多数存在し、炎症性損傷に寄与し得る。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の例示的な動物モデルは、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラットを用いて行われる。これらのラットは、脊椎関節症（骨格に罹患した炎症状態群）に関連するヒトＨＬＡ−Ｂ２７分子（重鎖およびβグロブリン遺伝子）を過剰発現する。骨格の炎症性変化の発症前に、これらの動物は、小腸中に非肉芽腫性炎症を発症し、結腸上に陰窩膿瘍を拡散する（ヒトにおけるクローン病に類似の病状）。例えば、本明細書中に記載のように、有効性研究を、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラットＩＢＤモデルにおいて本発明の化合物を使用して行うことができる。
喘息は、気管支気道の発作性の狭窄を増強する種々の刺激に対する気管気管支樹の応答の増加によって特徴づけられる疾患である。刺激により、ＩｇＥ被覆された肥満細胞由来の種々の炎症メディエーター（ヒスタミン、好酸球および好中球の走化性因子、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅｓ）、プロスタグランジン、および血小板活性化因子が含まれる）が放出される。これらの因子の放出によって好塩基球、好酸球、および好中球が補充され、それにより、炎症性損傷を引き起こす。喘息のｉｎ ｖｉｖｏ研究のための動物モデルには、ラット喘息モデル、マウス喘息モデル、およびヒツジモデル（例えば、本明細書中に記載のモデル）が含まれる。
アテローム性動脈硬化症は、動脈（例えば、冠状動脈、頸動脈、大動脈、および腸骨動脈）の疾患である。基礎病変（アテローム）は、脂質コアを有し、線維性被膜で覆われた増加した内膜内の病巣斑からなる。アテロームは、動脈血流に障害を生じさせ、罹患した動脈を脆弱にする。心筋梗塞および脳硬塞は、この疾患の主な結果である。マクロファージおよび白血球がアテロームに補充され、炎症性損傷に寄与する。
関節リウマチは、主に関節の機能障害および破壊を生じる慢性再発性炎症性疾患である。関節リウマチは、通常、手足の小関節が最初に罹患するが、次いで、手関節、肘関節、足関節、および膝関節に影響を及ぼし得る。関節炎は、循環から関節の滑膜表層に浸潤する白血球との滑膜細胞の相互作用に起因する。例えば、Ｐａｕｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９３）を参照のこと。経時的に、骨侵食、軟骨の破壊、および関節の完全性の完全な喪失が起こり得る。最終的に、複数の器官系が罹患し得る。
関節リウマチにおける関節の損傷は、偶発的な、恐らく自己免疫または感染の誘発後の滑膜マクロファージおよび線維芽細胞の増殖から開始される。リンパ球は血管周辺部に浸潤し、内皮細胞が増殖する。次いで、血管新生が起こる。罹患関節中の血管は、炎症細胞の小血塊によって閉塞するようになる。経時的に、炎症性滑膜組織が不規則に成長し始め、浸潤性のパンヌス組織を形成する。パンヌスが浸潤して軟骨および骨を破壊する。複数のサイトカイン、インターロイキン、プロテイナーゼ、および成長因子が放出され、それにより、関節がさらに破壊され、全身性合併症を発症する。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ Ｇ．Ｓ．Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｒｕｄｄｙ Ｓ，Ｈａｒｒｉｓ ＥＤ，Ｓｌｅｄｇｅ ＣＢ，Ｋｅｌｌｅｙ ＷＮ，ｅｄｓ．Ｋｅｌｌｅｙ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，７ｔｈ ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２００５：９９６−１０４２を参照のこと。関節リウマチ研究のための動物モデルには、アジュバント誘発関節炎（「ＡＩＡ」）およびコラーゲン誘発関節炎（「ＣＩＡ」）が含まれる。
ＶＬＡ−４によって媒介される臓器拒絶または移植片拒絶の処置における本発明の別の化合物を示す。ここ数年、組織および臓器（皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、および骨髄など）の移植のための外科的技術の有効性は非常に改善されている。おそらく、明白な主な問題は、移植した同種移植片または臓器に対するレシピエントにおける免疫寛容の誘導のための満足な薬剤を欠くことである。同種異系の細胞または臓器を宿主に移植する場合（すなわち、ドナーと被提供者が同種由来の異なる個体である場合）、宿主免疫系は、移植片中の外来抗原に対して免疫応答を開始する可能性が高く（宿主対移植片病）、それにより、移植組織が破壊される。ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４細胞、および単球は全て、移植組織の拒絶に関与する。α−４インテグリンに結合する本発明の化合物は、とりわけ、被提供者における同種抗原誘導性免疫応答を遮断し、それにより、かかる細胞が移植した組織または臓器の破壊に関与するのを防止するのに有用である。例えば、Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ９，４２０−４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８７，５７３−５８０（１９９６）； Ｇｅｏｒｃｙｚｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３，５５−６１（１９９５）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６０，７１−７６（１９９５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＰＭＩＳ １０２，２３−２７（１９９４）を参照のこと。
ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物の関連する使用は、「移植片対宿主」病（「ＧＶＨＤ」）に関与する免疫応答の調整における使用である。例えば、Ｓｃｈｌｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５，３８５６−３８６５（１９９５）を参照のこと。ＧＶＨＤは、免疫適格細胞を同種異系レシピエントに移植した場合に起こる潜在的に致死性の疾患である。この状況では、ドナーの免疫担当細胞は、レシピエント中の組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮、および肝臓の組織が頻繁に標的にされ、一連のＧＶＨＤ中に破壊され得る。この疾患は骨髄移植などにおいて免疫組織が移植される場合に特に重篤な問題を示すが、他の場合に（心臓移植および肝臓移植が含まれる）重症度の低いＧＶＨＤも報告されている。本発明の治療薬を、とりわけ、ドナーＴ細胞の活性化の遮断のために使用し、それにより、宿主中における標的細胞の溶解能力を妨害する。
炎症状態の処置における有効性を証明するのに適切なｉｎ ｖｉｖｏモデルには、マウス、ラット、モルモット、または霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）およびα４インテグリンに依存する他の炎症モデルが含まれる。
本発明の化合物のさらなる使用は、腫瘍転移の阻害における使用である。いくつかの腫瘍細胞はＶＬＡ−４を発現することが報告されており、ＶＬＡ−４に結合する化合物は内皮細胞へのかかる細胞の接着を遮断する。Ｓｔｅｉｎｂａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３，１７５−８３（１９９５）；Ｏｒｏｓｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０，８６７−７１（１９９５）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ １３，４７−５２（１９９４）；Ｏｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４，３２３３−６（１９９４）。
本発明の化合物のさらなる使用は、多発性硬化症の処置における使用である。多発性硬化症は、進行性の神経学的自己免疫疾患であり、この疾患は、一定の白血球がミエリンを攻撃してその破壊を開始させ、神経線維を被覆する鞘を絶縁する自己免疫反応の結果であると考えられる。多発性硬化症の動物モデルでは、ＶＬＡ−４に指向するマウスモノクローナル抗体は、白血球の内皮への接着を遮断し、従って、動物における中枢神経系の炎症およびその後の麻痺を防止することが示されている１６。
最も一般的な脱髄疾患は多発性硬化症であるが、多数の他の代謝障害および炎症性障害により、髄鞘形成の欠損または異常を引き起こす。ＭＳは、成人早期に発症し、ほとんどの場合に重大な能力障害に進行する慢性神経疾患である。米国のみでのＭＳの症例はおよそ３５０，０００である。外傷を除いて、ＭＳは、成人早期から中期における神経学的能力障害の主な原因である。
ＭＳは、慢性炎症、脱髄、および神経膠症（瘢痕）によって特徴付けられる。脱髄は、軸索伝導に負または正の影響を及ぼし得る。正の伝導異常には、軸索伝導の遅延、低頻度ではなく高頻度の一連のインパルスの存在下で生じる可変性の伝導ブロック、または完全な伝導のブロックが含まれる。正の伝導異常には、異所性インパルス生成、自発的またはその後の機械的ストレス、および脱髄した軸索（ｅｘｏｎ）の間の異常な「クロストーク」が含まれる。
ミエリンタンパク質（ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）またはミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）のいずれか）に対するＴ細胞反応性は、実験的アレルギー性脳脊髄炎におけるＣＮＳの炎症を媒介することが認められている。患者は、ＣＮＳ免疫グロブリン（Ｉｇ）レベルの上昇も認められている。ＭＳで認められるいくつかの組織損傷が活性化されたＴ細胞、マクロファージ、または星状膠細胞のサイトカイン生成物によって媒介される可能性がさらにある。
今日、ＭＳと診断された患者の８０％が疾患発症後２０年間生存している。ＭＳ管理のための治療には、以下が含まれる：（１）疾患経過の調整を目的とした処置（疾患の急性憎悪の処置および長期抑制が含まれる）、（２）ＭＳの症状の処置、（３）医学的合併症の防止および処置、および（４）二次的な個人的および社会的問題の管理。
ＭＳの発症は劇的であり得るか、患者が医学的に配慮しないほど軽度であり得る。最も一般的な症状には、１つまたは複数の肢の虚弱、視神経炎に起因する視朦、知覚障害、複視、および運動失調症が含まれる。疾患の経過を以下の３つの一般的カテゴリーに層別化することができる：（１）再発性ＭＳ、（２）慢性進行性ＭＳ、および（３）非活動性ＭＳ。再発性ＭＳは、神経機能障害の再発性発作によって特徴づけられる。ＭＳ発作は、一般に、数日間から数週間にわたって発達し、その後に完全、部分的に回復し得るか、回復できない。発作からの回復は、一般に、数週間から数ヵ月以内に症状のピークから起こるが、稀に、回復に２年以上を要する場合もあり得る。
慢性進行性ＭＳは、安定化または寛解期間を経ることなく徐々に悪化する。この形態は、再発性ＭＳの前病歴を有する患者で発症するが、２０％の患者で再発が起こり得ない。進行性の経過中に急性再発も起こり得る。
第３の形態は非活動性ＭＳである。非活動性ＭＳは、種々の規模の固定化された神経脱落によって特徴づけられる。ほとんどの非活動性ＭＳ患者は、再発性ＭＳの前歴を有する。
疾患経過は、患者の年齢にも依存する。例えば、有利な予後因子には、早発性（小児期を除く）、再発性の経過、および発症５年後に後遺障害がほとんどないことが含まれる。対照的に、予後不良は、高齢の発症（すなわち、４０歳以上）および進行性の経過に関連する。慢性進行性ＭＳがより高齢でその再発性ＭＳを開始する傾向があるので、これらの変動要因は相互依存的である。慢性進行性ＭＳ由来の能力障害は、通常、患者の進行性の対麻痺または四肢麻痺（麻痺）に起因する。本発明の１つの態様では、患者を、好ましくは、患者が疾患の再発段階よりも寛解にある場合に処置するであろう。
副腎皮質刺激ホルモンまたは経口コルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾンまたは静脈内メチルプレドニゾロン）のいずれかの短期使用は、ＭＳの急性憎悪患者の処置のための唯一の特定の治療手段である。
より新しいＭＳ治療は、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、およびコパキソン（登録商標）（以前はコポリマー１として公知）での患者の処置を含む。これら３つの薬物は、疾患の再発速度を有意に減少させることが示されている。これらの薬物は、筋肉内または皮下に自己投与される。
しかし、現在の処置様式では脱髄を阻害せず、まして、自発的な再髄鞘形成の促進や許容、麻痺の軽減もない。本発明の１つの態様は、本明細書中に開示の薬剤のみまたは他の標準的な処置様式との組み合わせを用いたＭＳの処置を意図する。
照射も脱髄を誘導し得る。照射に起因する中枢神経系（ＣＮＳ）毒性は、（１）血管構造の損傷、（２）乏突起膠細胞−２星状膠細胞前駆体および成熟乏突起膠細胞の欠損、（３）海馬、小脳、および皮質中の神経幹細胞集団の欠失、ならびにサイトカイン発現の全身性の変化に起因すると考えられる。ほとんどの放射線損傷は、一定の癌の処置中で施された照射療法に起因する。概説として、Ｂｅｌｋａ ｅｔ ａｌ．，２００１ Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８５：１２３３−９を参照のこと。しかし、宇宙飛行士の放射線被曝（Ｈｏｐｅｗｅｌｌ，１９９４ Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅｓ．１４：４３３−４２）および放射性物質への曝露も問題であり得る。
本発明の薬学的組成物は、種々の薬物送達系での使用に適切である。本発明での使用に適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄ．（１９８５）（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に見出される。
患者への投与量は、何を投与するか、投与の目的（予防または治療など）、患者の状態、および投与様式などに応じて変化するであろう。治療的適用では、組成物を、既に罹患した患者に疾患およびその合併症の症状を治癒するか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与する。これを達成するのに適切な量を、「治療有効用量」と定義する。この使用に有効な量は、適切な動物モデルのデータ（本明細書中に提供したデータなど）を参照して、処置される病状および要因（炎症の重症度、患者の年齢、体重、および全身症状など）に応じた担当医の判断に依存するであろう。かかるデータに基づいた適切なヒト投薬量の評価方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ． Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ １９９３を参照のこと）。
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成物を、従来の滅菌技術によって滅菌することができるか、濾過滅菌することができる。得られた水溶液を、そのまま使用するために包装するか、凍結乾燥するか、凍結乾燥調製物を投与前に滅菌水性キャリアと組み合わせることができる。
所望の生物学的活性を有する化合物を、必要に応じて、所望の性質（改善された薬理学的性質（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、生物学的利用能）など）または診断的適用で検出されるべき能力が得られるように改変することができる。安定性を、種々の方法（ペプチダーゼまたはヒトの血漿もしくは血清とのインキュベーション中のタンパク質の半減期の測定などによる）でアッセイすることができる。多数のかかるタンパク質安定性アッセイは記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９０，１５（２）：８３−９３を参照のこと）。
本明細書中に開示の組成物、化合物、および方法による処置のために含まれる炎症性疾患には、一般に、脱髄に関連する容態が含まれる。組織学的に、ミエリン異常は、脱髄または髄鞘形成異常性のいずれかである。脱髄は、ミエリンの破壊に関与する。髄鞘形成異常は、乏突起膠細胞の機能障害に起因するミエリンの形成または維持の欠損をいう。好ましくは、本明細書中に開示の組成物および方法は、脱髄に関連する疾患および容態の処置および再髄鞘形成の補助を意図する。処置を意図するさらなる疾患または容態には、髄膜炎、脳炎、および脊髄損傷、ならびに炎症反応の結果として一般に脱髄を誘導する容態が含まれる。
本明細書中に開示の組成物、化合物、およびカクテルは、脱髄に関連する容態および疾患の処置での使用を意図する。脱髄に関与する疾患および容態には、多発性硬化症、先天性代謝障害（例えば、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、テイ・サックス病、ニーマン−ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病、および鞘発達に影響を及ぼす他の白質萎縮）、異常な髄鞘形成を伴うニューロパシー（例えば、ギラン・バレー、慢性免疫脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、多巣性ＣＩＤＰ、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）症候群、ＧＡＬＯＰ（歩行障害、自己抗体、晩年期、発症、多発ニューロパシー）症候群、抗スルファチド抗体症候群、抗ＧＭ２抗体症候群、ＰＯＥＭＳ（多発ニューロパシー、臓器巨大症、内分泌障害、Ｍタンパク質、および皮膚変化）症候群（クロウ・深瀬症候群および高月病、神経周囲炎、ＩｇＭ抗ＧＤ１ｂ抗体症候群としても公知））、薬物関連脱髄（例えば、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、およびジメルジンの投与に原因する）、他の遺伝性脱髄性容態（例えば、糖タンパク質糖鎖不全、コケーン症候群、先天性低髄鞘形成、先天性筋ジストロフィ、ファーバー病、マリネスコ・シェーグレン症候群、異染性白質ジストロフィ、ペリツェーウス・メルバッハー病、レフサム病、プリオン関連容態、およびサラ病）、および他の脱髄性容態（例えば、髄膜炎、脳炎（急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）としても公知）、または脊髄損傷）または疾患が含まれるが、これらに限定されない。
ｉｎ ｖｉｖｏでこれらの疾患を研究するために使用することができる種々の疾患モデルが存在する。例えば、動物モデルには、以下が含まれるが、これらに限定されない。
表４
Figure 2012525336
 これらの容態および疾患はまた、緩和的処置または改善的処置を意図する。
本発明の化合物はまた、α４β１およびα４β７インテグリンに結合するか、その作用を拮抗することができる。したがって、本発明の化合物はまた、これらのインテグリンのその各リガンドへの結合によって誘導される症状、障害、または疾患の防止または逆転に有用である。
本発明の別の態様では、本明細書中に記載の化合物および組成物を使用して、中枢神経系（例えば、多発性硬化症の場合）またはミエリンの炎症誘導性破壊を生じる領域への血流からの免疫細胞遊走を阻害することができる。好ましくは、これらの試薬は、脱髄を阻害し、再髄鞘形成をさらに促進することができる様式で免疫細胞遊走を阻害する。試薬はまた、免疫細胞の浸潤が主にＣＮＳ中の髄鞘の発達に影響を及ぼす先天性代謝障害についての中枢神経系の脱髄を防止し、再髄鞘形成を促進することができる。試薬はまた、好ましくは、脱髄疾患または容態によって誘導される麻痺を有する被験体に投与した場合に麻痺を軽減する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける本発明の化合物の使用
本発明は、さらに、α４β１またはα４β７インテグリンのインテグリンリガンド（フィブロネクチン（ＦＮ）、ＶＣＡＭ−１、オステオポンチン、およびＭａｄＣＡＭなど）への結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでの本発明の化合物の使用方法を提供する。例えば、本発明の化合物を、他の試験化合物（すなわち、候補化合物）がインテグリンに結合する能力またはリガンドのインテグリンへの結合を破壊する能力を比較および評価するためのかかるアッセイ（すなわち、競合結合アッセイ）における基準化合物として使用することができる。用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ」には、細胞ベースの（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ）アッセイが含まれる。試験化合物がＭａｄＣＡＭの細胞表面α４β７インテグリンへの結合を阻害する能力を測定する例示的な細胞ベースのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを本明細書中に記載する。例示的なアッセイは、（ｉ）リガンド（例えば、組換えＭａｄＣＡＭ−抗体抱合体）を表面（例えば、ウェルプレート）に結合する工程；（ｉｉ）本発明の化合物の存在下でインテグリン（例えば、α４β７）を発現する細胞とその細胞表面上でリガンドを接触させる工程、および（ｉｉｉ）細胞の表面への結合量を測定する工程を含む。例えば、細胞表面上のインテグリンは、固定化リガンドに結合する。化合物がインテグリンに結合し、それにより、インテグリンのリガンドへの結合が減少するにつれて、かかる結合は本発明の化合物によって阻害される。
本発明は、さらに、試験分子の存在下での化合物のα４β１またはα４β７インテグリンへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでの本発明の化合物の使用方法を提供する。例えば、可溶化インテグリンまたはインテグリンを含む膜調製物を、検出で使用することができる放射性標識、比色分析用標識、蛍光標識、または他の標識で標識した本発明の化合物の存在下で、試験分子と共にインキュベートすることができる。試験分子は、標識化合物とインテグリンへの結合を競合する。標識化合物のインテグリンへの結合量の測定により、試験分子のインテグリンへの結合能力を決定することができる。それゆえ、本発明は、さらに、α４β１またはα４β７インテグリンに結合することができる候補分子の同定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでの本発明の化合物の使用方法を提供する。候補分子は、各アッセイで検出可能な結合活性を示す（例えば、１０μＭ以下、好ましくは５μＭ以下または１μＭ以下のＩＣ５０）。
上記実施形態のいずれかの１つの例では、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは競合結合アッセイである。
全ての文献および参考文献（特許が含まれる）の本書類中の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明を以下の実施例でさらに例示しているが、実施例中に記載の特定の手順に本発明の範囲や精神が制限されると解釈されない。本発明の範囲内の類似の構造および別の合成経路は当業者に明らかであろう。
総論：
他で示さない限り、商業的供給者から入手した試薬および溶媒を、さらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィを、プレコーティングした０．２５ｍｍシリカゲルプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、Ｆ２５４）にて行った。ＵＶ照明またはリンモリブデン酸、ニンヒドリン、または他の一般的な染色試薬での染色を使用して視覚化した。フラッシュクロマトグラフィを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０システムおよび充填済シリカゲルカラムまたは手作業で充填したカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ）のいずれかを使用して行った。分取ＨＰＬＣを、Ｖａｒｉａｎ Ｐｒｅｐｓｔａｒ高速液体クロマトグラフにて行った。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ＧｅｍｉｎｉまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ 分光計にてそれぞれ３００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚで記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ 溶媒の不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴と比較した化学シフトを、百万分率（ｐｐｍ）低磁場で記録する（δスケール）。質量スペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＨＰＬＣに接続したＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００質量分析計にて記録した。
さらに、本明細書を通して使用した略語は、以下の意味を有する。
μ＝マイクロ
Ａｃ＝アセタート
ｂｄ＝ブロードダブレット
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ｄ＝ダブレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝ダブルダブレット
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｐｐｐ＝１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン
ＥＤＣ＝１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド
ｅｑ＝当量
Ｅｔ＝エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ＝４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ｈｒ＝時間
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ｍ＝マルチプレット
Ｍ＝モル
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｎ＝正常
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ＝フェニル
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ｑ＝カルテット
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ｒｐｍ＝回転／分
ＲＴ＝室温
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｕＬまたはμｌ＝マイクロリットル
ｗ／ｖ＝重量／体積
δ＝化学シフト。
化合物の純度を、典型的には、種々の分析方法を使用したＨＰＬＣ／ＭＳ分析によって決定した。例示的な方法を以下に記載する。
方法［１］＝２０％ ［Ｂ］：８０％ ［Ａ］から７０％ ［Ｂ］：３０％ ［Ａ］の１．７５分での勾配、その後２ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［２］＝５０％ ［Ｂ］：５０％ ［Ａ］から９５％ ［Ｂ］：５％ ［Ａ］の２．５分での勾配、その後２ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［３］＝５％ ［Ｂ］：９５％ ［Ａ］から２０％ ［Ｂ］：８０％ ［Ａ］の２．５分での勾配、その後２ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［４］＝２０％ ［Ｂ］：８０％ ［Ａ］から７０％ ［Ｂ］：３０％ ［Ａ］の２．３３分での勾配、その後１．５ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［５］＝５０％ ［Ｂ］：５０％ ［Ａ］から９５％ ［Ｂ］：５％ ［Ａ］の３．３３分での勾配、その後１．５ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［６］＝５％ ［Ｂ］：９５％ ［Ａ］から２０％ ［Ｂ］：８０％ ［Ａ］の３．３３分での勾配、その後１．５ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３０ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［７］＝２０％ ［Ｂ］：８０％ ［Ａ］から７０％ ［Ｂ］：３０％ ［Ａ］の１０．０分での勾配、その後１．５ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［８］＝１０％ ［Ｂ］：９０％ ［Ａ］から４０％ ［Ｂ］：６０％ ［Ａ］の１０．０分での勾配、その後１．５ｍＬ／分で保持（［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）４．６ｍｍ×３ｃｍカラム、３ミクロン充填にて３５℃２１０ｎｍの検出）。
方法［９］＝２３％ ［Ｂ］：７７％ ［Ａ］から３０％ ［Ｂ］：７０％ ［Ａ］の１５．０分での勾配、その後１．０ｍＬ／分で保持（ ［Ａ］＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；［Ｂ］＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液、Ｚｏｒｂｅｘ ＳＢ−フェニルＣ１８、２．１ｍｍ×５ｃｍカラム、５ミクロン充填にて３０℃で２１０ｎｍの検出）。
実施例１
１．１．（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１）の合成
プロトコールＡ
Figure 2012525336
 ５００ｍｌの丸底フラスコに、５．０ｇ（１．０当量）（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンおよび７．５ｇ（１．０当量）ジメチル２−（３−メトキシアリリデン）マロナートを含む１２０ｍｌ乾燥ＴＨＦを充填した。混合物を、６５℃にてＮ２下で３時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）−ジメチル２−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）アリリデン）マロナートを黄色固体（１１．０ｇ）として収率９７％で得た。
プロトコールＢ
Figure 2012525336
 １１．０ｇ（１．０当量）（Ｒ）−ジメチル２−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）アリリデン）マロナートを含む８０ｍｌ乾燥ＭｅＯＨの溶液に、３．６５ｇ（２．５当量）ＮａＨ（鉱物油の６０％分散液）をＮ２保護下でゆっくり添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６０℃に加熱した。２０分後、反応混合物に３０ｍｌ水を添加した。得られた混合物を６０℃でさらに２０分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を５０ｍｌ水で希釈し、ヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出して鉱物油を除去した。次いで、水性混合物を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１００ｍｌブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を白色固体（８．７ｇ、収率９３％）として得た。これをさらに精製することなく使用した。
プロトコールＣ
Figure 2012525336
 ７．８ｇ（１．０当量）（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を含む１００ｍｌ ＤＭＦの溶液に、ＤＩＥＡ（１０ｍｌ、２．５当量）、ＨＢＴＵ（１３．８ｇ、１．２当量）、および４−アミン−ピリジン（３．４５ｇ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、３００ｍｌ水で希釈した。沈殿物を濾過によって回収し、２×５０ｍｌ水で洗浄した。固体をシリカゲルのショートフラッシュカラムで精製して、白色固体８．１ｇ（８０％）（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝２．５９２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
１．２．プロトコールＡ，Ｂ、およびＣを使用したさらなる化合物の合成
上記のプロトコールＡ、Ｂ、およびＣまたはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２）
保持時間（分）＝２．７５７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３）
保持時間（分）＝８．８６９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｑ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），２．９９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４）
保持時間（分）＝２．６９１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３３２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），８４３−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５０−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１２Ｈ），２．７０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５） 保持時間（分）＝８．４６４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｑ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），２．９１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６）
保持時間（分）＝９．４６１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｑ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），２．９１−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７）
保持時間（分）＝７．４４３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ）。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８）
保持時間（分）＝１．８６９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３４８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｄ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９）
保持時間（分）＝７．４４１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ）。
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０）
保持時間（分）＝１．８８２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３４８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ）。
実施例２
２．１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１）の合成
プロトコールＤ
Figure 2012525336
 ４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０ｇ、１．０当量）を含む２５ｍｌ ＭｅＯＨの溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．４９３ｇ、１．１５当量）および酢酸ナトリウム（０．５９７ｇ、１．１８当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍｌ氷水で希釈した。白色沈殿を濾過によって回収し、３×２０ｍｌ水で洗浄し、真空下で乾燥させて１．０８ｇ（収率９９％）４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシムを得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
プロトコールＥ
Figure 2012525336
 ４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンオキシム（１．０ｇ、１．０当量）を含む４０ｍｌ乾燥エーテルの溶液を、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＡｌＨ４のエーテル溶液（３０ｍｌ、１Ｍ、５．５当量）を反応物に滴下した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、徐々に室温に加温した。次いで、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を５０ｍｌエーテルで希釈し、１．２ｍｌ水、１．２ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、および３．４ｍｌ水を徐々に添加することによって反応を停止させた。混合物をセライトパッドで濾過した。無機固体を３×２０ｍｌエーテルでリンスした。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて透明オイル０．５ｇ（収率５４．３％）４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Figure 2012525336
 プロトコールＡ、Ｂ、およびＣの後、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンをＮ−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。保持時間（分）＝９．５７７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
２．２．さらなる化合物の合成
上記のプロトコールＤ、Ｅ、Ａ、Ｂ、およびＣまたはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１２）
保持時間（分）＝３．１１３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１３）
保持時間（分）＝９．４１２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１４）
保持時間（分）＝９．４０４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１５）
保持時間（分）＝３．０６７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．５９（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１６）
保持時間（分）＝１０．３６０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１７）
保持時間（分）＝３．８４２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１８）
保持時間（分）＝３．０９５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１９）
保持時間（分）＝２．８４８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．００−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（７−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０）
保持時間（分）＝８．５３０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２１）
保持時間（分）＝９．２８４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），３．１９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）
１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２２）
保持時間（分）＝３．４１３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３４６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．４９−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）。
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２３）
保持時間（分）＝３．７１５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６１（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），２．９１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２４）
保持時間（分）＝９．５７７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），２．８５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５）
表題化合物（鏡像異性体Ａ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝６．１１８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２６）
表題化合物（鏡像異性体Ｂ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝６．１２３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２７）
保持時間（分）＝１０．５４２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２８）
保持時間（分）＝１０．４５５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２９）
保持時間（分）＝９．７９７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０）
保持時間（分）＝４．４５１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３９０．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），４．５６−４．６４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３１）
保持時間（分）＝１０．２４０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４２３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），４．５３−４．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，３Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２）
表題化合物（鏡像異性体Ａ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝１０．４５１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３３）
表題化合物（鏡像異性体Ｂ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝１０．４５２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０７４（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３４）
表題化合物（鏡像異性体Ａ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝１０．５６４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３５）
表題化合物（鏡像異性体Ｂ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝１０．５６４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４７−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３６）
表題化合物（鏡像異性体Ａ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝３．９６０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３７）
表題化合物（鏡像異性体Ｂ）を、ラセミ混合物のキラル分離によって得た。保持時間（分）＝３．９３３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），２．９８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３８）
保持時間（分）＝１０．２１６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３９）
保持時間（分）＝７．９６２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．４８（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０）
保持時間（分）＝７．９４６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ）， ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４１）
保持時間（分）＝９．５９６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０−３．１４（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４２）
保持時間（分）＝８．１８１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，１Ｈ），７．２０（（ｄｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４３）
保持時間（分）＝７．３７４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４０３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，１Ｈ），７．１６（（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．１２（ｍ，９Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４４）。
保持時間（分）＝９．１４０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，２Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ）， ６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４５）．
保持時間（分）＝１０．１２９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，４Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８−３．１３（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
３．１．１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４６）の合成
プロトコールＦ
Figure 2012525336
 ４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．２ｇ、１．０当量）を含む６０ｍｌ ＭｅＯＨの溶液に、ＮＨ２ＯＣＨ３．ＨＣｌ（０．９１４ｇ、１．１５当量）および酢酸ナトリウム（０．９２４ｇ、１．１８当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣を２０ｍｌ水で希釈し、２×５０ｍｌ酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して透明オイル２．４５ｇ（収率９８％）４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシムを得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Figure 2012525336
 ４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム（１．０ｇ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．５３７、１．５当量）、酢酸パラジウム（０．０９４ｇ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．０９ｇ、３．５当量）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２３４ｇ、０．２当量）を、５０ｍｌトルエンおよび１．６ｍｌ水中で合わせた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過して無機塩を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムで直接精製して、黄色オイル０．８２８ｇ（収率９９％）４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシムを得た。
プロトコールＨ
Figure 2012525336
 ４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム（０．８２８ｇ）を含む５０ｍｌ ＭｅＯＨの溶液を、ＮＨ３ガスにて０℃で飽和し、３ｍｌのラネー・ニッケルを含む水を添加した。混合物を、周囲温度で３時間水素化した（６０ｐｓｉ Ｈ２）。濾過によって触媒を除去した。溶媒を真空下で濃縮して、緑色オイル０．６ｇ（収率８４％）４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Figure 2012525336
 プロトコールＡ、Ｂ、およびＣの後、４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを、１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。保持時間（分）＝４．４３５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
３．２．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４７）の合成
上記のプロトコールＦ、Ｈ、Ａ、Ｂ、およびＣまたはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から表題化合物を合成した。
保持時間（分）＝１０．９７８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
４．１．１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４８）の合成
Figure 2012525336
 ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（５．０ｇ、１．０当量）を、１５ｍｌピリジンに溶解し、次いで、マロン酸（６．５８ｇ、１．９当量）およびピペリジン（０．２８４ｇ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を１０５℃で３時間加熱した。室温への冷却後、反応混合物を３００ｇ氷中の２５ｍｌ濃ＨＣｌ溶液に注いだ。白色沈殿を濾過によって回収し、固体を３×３０ｍｌ水で洗浄し、風乾して白色固体６．２ｇ（収率９７％）（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アクリル酸を得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 （Ｅ）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アクリル酸（５．５ｇ）を１５０ｍｌ ９５％ＥｔＯＨに溶解し、触媒（０．５５ｇ、１０％炭素担持パラジウム）を添加した。混合物を、周囲温度で３時間水素化した（６０ｐｓｉ Ｈ２）。濾過によって触媒を除去した。溶媒真空下で蒸発させて、白色固体５ｇ（収率９０％）３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパン酸を得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 還流でＰ２Ｏ５（１５．６ｇ）を含む１００ｍｌ乾燥ベンゼンの強く撹拌した混合物に、３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）プロパン酸（５ｇ）を含む５０ｍｌ ベンゼンの溶液を滴下した。反応物の還流を４５分間保持し、さらなるＰ２Ｏ５（１０ｇ）を添加した。１時間後、反応混合物を２００ｍｌ氷水に注いだ。有機相を分離し、５０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて暗色オイルを得た。オイルをシリカゲルのフラッシュカラムで精製して、黄色固体０．８８９ｇ（収率２０％）７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンを得た。
Figure 2012525336
 プロトコールＦ、Ｈ、Ａ、Ｂ、およびＣ後、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オンを、１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。保持時間（分）＝２．８９５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），６．３８−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６７５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ）．
４．２．さらなる化合物
上記の実施例４．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４９）
保持時間（分）＝９．１０５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３１．１（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５０）
保持時間（分）＝１０．８０５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５１）
保持時間（分）＝４．６７９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．６６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
１−（４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５２）の合成
Figure 2012525336
 プロトコールＦ後、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを、４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシムに変換した。
Figure 2012525336
 ４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム（０．５ｇ、１．０当量）およびナトリウムメタンチオラート（０．２１５ｇ、１．１当量）を、２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中で合わせた。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１３０℃で７時間加熱した。反応物の室温への冷却後、混合物を６０ｍｌ酢酸エチルおよび６０ｍｌヘキサンで希釈し、３×５０ｍｌ水およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムにて精製して、白色固体０．４７ｇ（収率８１％）４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシムを得た。
Figure 2012525336
 ４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム（０．４７ｇ、１．０当量）を含む１０ｍｌ乾燥ＴＨＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下にて０℃に冷却した。次いで、ボラン／ＴＨＦ複合体（１５ｍｌ、１Ｍ、６．６当量）を反応物に滴下した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、一晩加熱還流した。１００ｍｌ氷水の添加によって反応を停止させた。次いで、混合物を２×５０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。真空下での溶媒の除去により、オイル０．２２ｇ（収率５４％）４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 プロトコールＡ、Ｂ、およびＣの後、４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを、１−（４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。保持時間（分）＝３．５９０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３７８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
６．１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５３）の合成
Figure 2012525336
 ４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンＯ−メチルオキシム（２．５ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．９１ｇ、１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７６ｇ、０．０８当量）、ＢＩＮＡＰ（０．６３ｇ、０．１当量）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１．６当量）を、３０ｍｌの１，４−ジオキサン中で合わせた。反応混合物を、Ｎ２下にて１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過して無機塩を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残存混合物をフラッシュカラムで直接精製して、黄色固体２．７ｇ（収率７５％）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
Figure 2012525336
 プロトコールＨ後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートに変換した。
Figure 2012525336
 プロトコールＡ、Ｂ、およびＣの後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートに変換した。（）保持時間（分）＝５．０５０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
６．２．さらなる化合物
上記の実施例６．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５４）
保持時間（分）＝１０．３４０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５５）
保持時間（分）＝２．２１９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８７−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）．
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５６）
保持時間（分）＝８．２６５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８３−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５７）
保持時間（分）＝９．２６１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１３（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５８）
保持時間（分）＝７．１０９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５９）
保持時間（分）＝８．０５０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６０）
保持時間（分）＝６．３２６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４２２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７９（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｔ，１Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，６Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．４６（ｍ，５Ｈ）。
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６１）
保持時間（分）＝８．６３７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５４２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６２）
保持時間（分）＝７．３３０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６３）
保持時間（分）＝６．８０３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６４）
保持時間（分）＝９．４３０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６５）
保持時間（分）＝６．０３８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６−２．１１（ｍ，９Ｈ）。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６６）
保持時間（分）＝６．１６５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４６．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．３４１（ｔ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６７）
保持時間（分）＝７．４００，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６８）
保持時間（分）＝８．６９６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５００．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６９）
保持時間（分）＝８．６６２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７０）
保持時間（分）＝６．６８７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４１．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６１− ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７１）。
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６１− ７．６９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７２）
保持時間（分）＝４．４３３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７３）
保持時間（分）＝７．７４９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５３７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．９２（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７４）
保持時間（分）＝７．７８７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７５）
保持時間（分）＝９．７６２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５３３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７６）
保持時間（分）＝１１．４３９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５９４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８７−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７７）
保持時間（分）＝３．５７５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１３（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７８）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．６ｇ、１．０当量）を含む２０ｍｌ ＤＭＦの溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７４４、３．０当量）およびヨードエタン（０．５６ｇ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を６０ｍｌ酢酸エチルおよび２０ｍｌヘキサンで希釈し、次いで、３×５０ｍｌ水および５０ｍｌブラインで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させて、オイル０．５ｇ（収率７７％）エチル１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 エチル１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（０．５ｇ、１．０当量）、シクロプロパンアミン（０．２３６ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（０．０６２ｇ、０．２当量）、炭酸セシウム（１．１２４ｇ、２．５当量）、およびｄｐｐｆ（０．２５ｇ、０．３当量）を、密封管中の２０ｍｌトルエンに合わせた。混合物にＮ２を１分間フラッシングした。次いで、得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。濾過による無機塩の除去によって褐色オイルを得た。粗混合物をフラッシュカラムで精製して、オイル５０ｍｇ（収率１０％）エチル１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラートを得た。
Figure 2012525336
 エチル１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（２５ｍｇ、１．０当量）を含む２ｍｌ ＭｅＯＨおよび１ｍｌ水の溶液に、ＫＯＨ（１２．４３ｍｇ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残存水溶液を、２Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ２〜３に酸性化した。白色沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、固体１９ｍｇ（収率８３％）１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 プロトコールＣ後、１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。（）保持時間（分）＝３．６５６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）３８７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
８．１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（７９）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、１．０当量）を２ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１５ｍｇ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をフラッシュカラムで直接精製して、白色固体１７．８ｍｇ（収率２０％）１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た。
Figure 2012525336
 プロトコールＣ後、１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。（）保持時間（分）＝７．１９６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
８．２．１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８０）の合成
実施例８．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から表題化合物を合成した。
保持時間（分）＝１．３３２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１０．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例９
９．１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８１）の合成
Figure 2012525336
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４６０ｍｇ）を含む５ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、２ｍｌ ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去した。残渣を５０ｍｌ 酢酸エチルに溶解し、２×５０ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させて、白色固体３３８ｍｇ（収率９０％）Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝５．０６０，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４４９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５７（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０４（ｍ，９Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
９．２．さらなる化合物
実施例９．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８２）
保持時間（分）＝８．２８５，方法［６］，ＭＳ（ＥＳＩ）４１６．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．５７（ｍ，２Ｈ），２．８３−３．０６（ｍ，１０Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８３）
保持時間（分）＝４．２８２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４３３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．．００−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，１０Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８４）
保持時間（分）＝５．９１５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，１０Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０
１０．１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８５）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、１．０当量）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、８．０当量）を、１０ｍｌ乾燥ＣＨ３ＣＮ中で合わせた。混合物を５分間加熱還流した。この溶液に、２−ヨードエタノールを滴下した。得られた混合物の還流を一晩保持した。無機固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュカラム（０〜５％ＮＨ３を含むＣＨ３ＣＮ）で精製して、白色固体４０ｍｇ（収率９１％）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝４．９６７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３−３．１２（ｍ，１３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
１０．２．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８６）の合成
実施例１０．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から表題化合物を合成した。保持時間（分）＝５．６５２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５８１．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．４９−５８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，８Ｈ），２．８５−３．３２（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
１１．１．Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８７）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、１．０当量）を含む２ｍｌの１，２−ジクロロエタンの溶液に、ホルムアルデヒド（３０ｍｇ、１０当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４ｍｇ、１．８当量）を添加した。得られた混合物を室温３０分間撹拌し、次いで、５０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、白色固体３９ｍｇ（収率９２％）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝５．０６３，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
１１．２．１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８８）の合成
実施例１１．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から表題化合物を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）４３０．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），２．７４−３．０９（ｍ，７Ｈ），２．５３−２．６７（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２
１２．１．１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８９）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、１．０当量）を含む２ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０４ｍｌ、２．５当量）および塩化アセチル（９．１ｍｇ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、３０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０ｍｌの２Ｎ ＫＨＳＯ４、水、およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュカラムにて精製して、白色固体４２ｍｇ（収率９６％）１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝７．１７９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４９１．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
１２．２．さらなる化合物
実施例１２．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９０）
保持時間（分）＝１．５２８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），３．５８−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９１）
保持時間（分）＝８．１４５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（９２）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（５８ｍｇ、２．５当量）を３ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を氷水浴で冷却した。２−ブロモアセチルブロミド（４３．２ｍｇ、１．２当量）を含む２ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２の溶液を滴下した。得られた反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、３０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２×１５ｍｌ水、１０ｍｌの２Ｎ ＫＨＳＯ４、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、褐色固体９０ｍｇ（収率８９％）１−（４−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2012525336
 ＮａＨ（鉱物油の６０％分散液）（１２．６ｍｇ、２．０当量）を、２ｍｌ乾燥ＤＭＦに懸濁した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（５９ｍｇ、１．５当量）を含む１ｍｌ ＤＭＦの溶液を、室温で滴下した。混合物を６０℃で５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで、１−（４−（４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、１．０当量）を含む１ｍｌ ＤＭＦの溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を５０ｍｌ 酢酸エチルで希釈し、３×２０ｍｌ水、およびブラインで洗浄した。粗混合物をＨＰＬＣで精製して、白色固体５３ｍｇ（収率４５％）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートを得た。保持時間（分）＝８．８２４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）７６０．３（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．８４（ｍ，１２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ ２Ｈ），２．９３−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
実施例１４
１−（４−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９３）の合成
Figure 2012525336
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）−エトキシ）エチルカルバマート（４５ｍｇ）を含む２ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０．４ｍｌ ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去した。残渣を２５ｍｌ酢酸エチルに溶解し、２ｘ１０ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させて、白色固体３６ｍｇ（収率９３％）１−（４−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝５．６７７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）６３９．３（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ ２Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
１５．１．Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９４）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．１５当量）、および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６１．２ｍｇ、１．３当量）を３ｍｌ ＤＭＦに溶解した。この溶液に、０．５ｍｌの２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下にて１００℃で３０分間加熱した。反応物を５０ｍｌ酢酸エチルで希釈し、３×２０ｍｌ水およびブラインで洗浄した。粗混合物をシリカゲルのフラッシュカラムで精製して、白色固体１３２ｍｇ（収率８５％）Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝８．０２９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，２１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
１５．２．さらなる化合物
実施例１５．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９５）
保持時間（分）＝１０．２３２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９６）
保持時間（分）＝１１．１００，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９７）
保持時間（分）＝１０．２８６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６７．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９８）
保持時間（分）＝５．０５６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５２．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６
１６．１．Ｎ−（４’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９９）の合成
プロトコールＫ
Figure 2012525336
 Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、１．０当量）を含む４ｍｌ乾燥ＴＨＦの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（６０．６ｍｇ、１．１当量）、Ｐｈ３Ｐ（６３．８ｍｇ、１．１当量）、およびＤＥＡＤ（４２．３ｍｇ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存混合物をシリカゲルのフラッシュカラムで直接精製して、白色固体５０ｍｇ（収率３２％）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４’−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートを得た。
プロトコールＬ
Figure 2012525336
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４’−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）ビフェニル−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（５０ｍｇ）を含む２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０．４ｍｌ ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去した。残渣を２５ｍｌ酢酸エチルに溶解し、２×１０ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させて、白色固体３５ｍｇ（収率８０％）Ｎ−（４’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝６．０４１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５８４．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
１６．２．さらなる化合物
実施例１６．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００）
保持時間（分）＝６．２９１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５８４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，６Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０１）
保持時間（分）＝８．２７１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４５３．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−エチルカルバマート（１０２）の合成
Figure 2012525336
 １−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６９２ｍｇ、１．０当量）、ヒドロキノン（５４０ｍｇ、１．０当量）および炭酸カリウム（２．０３ｇ、３．０当量）を、２０ｍｌ乾燥ＤＭＦ中で合わせた。混合物を１２０℃で４時間加熱した。無機塩を濾過によって除去した。濾液を２００ｍｌ酢酸エチルで希釈し、３×８０ｍｌ水およびブラインで洗浄した。粗混合物をフラッシュカラムで精製して、褐色固体２１０ｍｇ（収率１８％）４−（４−ニトロフェノキシ）フェノールを得た。
Figure 2012525336
 ４−（４−ニトロフェノキシ）フェノール（１８０ｍｇ、１．０当量）を含む８ｍｌ乾燥ＴＨＦの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（２１０ｍｇ、１．１当量）、Ｐｈ３Ｐ（４０８ｍｇ、２．０当量）、およびＤＥＡＤ（２７１ｍｇ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存混合物をシリカゲルのフラッシュカラムで直接精製して、黄色固体３４０ｍｇ（収率９４％）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートを得た。
Figure 2012525336
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（３８８ｍｇ）を４０ｍｌ ＭｅＯＨに溶解し、触媒（４０ｍｇ、炭素担持１０％パラジウム）を添加した。混合物を、周囲温度で３０分間水素化した（５０ｐｓｉ Ｈ２）。濾過によって触媒を除去した。溶媒真空下で蒸発させて、黄色オイル２４０ｍｇ（収率７５％）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−アミノフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）−エトキシ）エチルカルバマートを得た。
Figure 2012525336
 プロトコールＣ後、１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートに変換した。保持時間（分）＝１０．４８４，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）７２２．３（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．９４（ｍ，７Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
実施例１８
Ｎ−（４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノキシ）フェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０３）の合成
Figure 2012525336
 ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（１５ｍｇ）を含む０．５ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に０．１ｍｌ ＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で蒸発させた。残渣を１０ｍｌ酢酸エチルに溶解し、２×３ｍｌの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で蒸発させて、白色固体９．８ｍｇ（収率７２％）Ｎ−（４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノキシ）フェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。保持時間（分）＝６．２３６，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）６００．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，７Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９
２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０４）の合成
Figure 2012525336
 ２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを、１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３５．１ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン−３−イルボロン酸（１２．８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ、０．０５６当量）、および炭酸カリウム（１５．１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を含む０．８０ｍＬのジオキサンおよび０．２０ｍＬのＨ２Ｏのマイクロ波中での１４０℃で５分間の加熱によって調製した。粗材料をセライトで濾過し、濾液を４０分間での５〜３５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏの方法を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製した材料を濃縮し、減圧下で乾燥させて、２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを無色透明オイルとして得た。保持時間（分）＝８．０５１，方法［８］，ＭＳ（ＥＳＩ）４０９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ １Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
１−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０５）の合成
プロトコールＩ
Figure 2012525336
 ４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８．０ｇ、１．０当量）を含むＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）の混合物にＮａＢＨ４（０．６当量）を少しずつ添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応終了時に、混合物を濃縮し、水を添加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た（７．９ｇ、９８％）。
プロトコールＪ
Figure 2012525336
 ２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８．０ｇ、１．０当量）を含む乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．２当量）およびＰＰｈ３（３．０当量）を添加し、次いで、ＤＩＡＤ（３．０当量）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製し、粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃによって再結晶して、１−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３．５ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
１−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０６）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３．５ｇ、１．０当量）を含むＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）の混合物に、ＳｎＣｌ２ ＊２Ｈ２Ｏ（５．０当量）を少しずつ添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加し。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、１−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３ｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４７．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２
１−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０７）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．０当量）を含むＨ２Ｏ（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の混合物に、ＮａＮＯ２（１．１当量）を含む１ｍＬのＨ２Ｏを０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、ＣｕＣＮ（９．０当量）、ＫＣＮ（８．８当量）、および２ｍＬ Ｈ２Ｏを０℃で含む別のフラスコに添加し、撹拌を５時間維持した。反応終了後、ＦｅＳＯ４水溶液を混合物に添加し、濾過し、固体物質をＤＭＳＯで洗浄し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して１−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），３．３（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ−ｄ６，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３
１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０８）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．０当量）を含むＨ２Ｏ（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物にＮａＮＯ２（１．１当量）を含むＨ２Ｏ（１ｍＬ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物を、ＣｕＣｌ（１．５当量）、２ｍＬ Ｈ２Ｏ、および１ｍＬ ＨＣｌ水溶液を０℃で含む別のフラスコに添加し、混合物を５時間撹拌した。反応終了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ１２に調整した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これを、フラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６６．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｄ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，２Ｈ），７．６９（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｂｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．０５−３．２５（ｂｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｄ，１Ｈ），２．０８（ｂｄ，１Ｈ）。
実施例２４
１−（４−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０９）および１−（４−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１０）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０当量）を含むＤＣＭ（１２ｍＬ）および２ｍＬの酢酸の混合物に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．０当量）（少しずつ）および高分子ホルムアルデヒド（１０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、水を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、１−（４−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、２４％）および１−（４−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ、２０％）を得た。
（）：ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
（）：ＭＳ（ＥＳＩ）３７５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５
１−（４−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１１）の合成
１−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、１．０当量）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮し、水を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、目的の生成物が沈殿するまで蒸発させ、濾過し、いくらかのＤＣＭで洗浄して、１−（４−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ・３．０６（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
１−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１２）の合成
Figure 2012525336
 プロトコールＩおよびＪ後，４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを、１−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６
２−オキソ−１−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１３）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．０当量）を含むＤＭＥ（４ｍＬ）の混合物に、フェニルボロン酸（３．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロ波によって１２０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、２−オキソ−１−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ，１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０８．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７
１−（４−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１４）の合成
Figure 2012525336
 １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、１．０当量）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１５当量）、ｄｐｐｐ（０．１５当量）、およびＥｔ３Ｎ（２．２５当量）の材料を添加し、混合物を、高圧力容器中でＣＯ（５．０気圧）下にて９５℃で１８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、１−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（９０ｍｇ、３９％）を得た。
Figure 2012525336
 １−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、１．０当量）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）、およびＭｅＮＨ２．ＨＣｌ（１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これをＨＰＬＣによって精製して、１−（４−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ、３９％）を得た。３８９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ−ｄ６，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８
２８．１．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１５）の合成
Figure 2012525336
 ０℃のＮ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を含むＣｈ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍを含むＣＨ２Ｃｌ２、９ｍＬ）を添加した。反応物を０Ｃで１時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、固体に濃縮した。固体をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して白色固体を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、３１％）を得た。保持時間（分）＝７．１２７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７，３０（ＣＤＣｌ３と重複，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｂｒ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
２８．２．Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１６）の合成
Figure 2012525336
 実施例２８．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から表題化合物を合成した。保持時間（分）＝８．１８１，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４２３．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９
２９．１．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１７）の合成
Figure 2012525336
 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロエタノール（９．３ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。これを濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、６０％）を得た。保持時間（分）＝７．５８８，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）４６９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７，３０（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．１５（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
２９．２．さらなる化合物
実施例２９．１に概説の手順またはそのわずかに修正したバージョンを使用して、適切な出発物質から以下の化合物を合成した。
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１８）
Figure 2012525336
 保持時間（分）＝７．５７９，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５５７．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７，３０（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．９０（ｍ，９Ｈ），２．７８−３．２０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１１９）
Figure 2012525336
 保持時間（分）＝８．３８７，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５５５．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３３（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１−（３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（１２０）の合成
Figure 2012525336
 プロトコールＫ後、Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１−（３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートに変換した。保持時間（分）＝１０．６２２，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）６７６．４（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４１（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．１６（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，９Ｈ）。
実施例３１
１−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタートの合成
（１２１）
Figure 2012525336
 プロトコールＬ後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１−（３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマートを、１−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタートに変換した。保持時間（分）＝７．００５，方法［７］，ＭＳ（ＥＳＩ）５５４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＣＤＣｌ３，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ，２Ｈ），３．６０−３．９５（ｂｒ，１１Ｈ）， ３．１９（ｂｒ，２Ｈ），２．７５−３．１５（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２
ｉｎ Ｖｉｔｒｏ α４β７インテグリン接着アッセイ（ＭａｄＣＡＭ−Ｆｃへの８８６６細胞接着）
本発明の化合物を、以下の細胞ベースのアッセイを使用して、天然リガンド（ＭａｄＣＡＭ）とα４β７インテグリンへの結合を競合する（すなわち、ＭａｄＣＡＭ−α４／β７インテグリン相互作用を遮断する）能力について試験した。
材料
Ｈ／Ｓ＋＋緩衝液：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）
アッセイ緩衝液：Ｈ／Ｓ＋＋緩衝液（０．３％ＢＳＡ含有）
８８６６培地のレシピ（１リットル）：ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）（８８０ｍｌ）、１０％ＦＢＳ（１００ｍｌ）、Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ（培地アリコート）（１０ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（培地アリコート）（１０ｍｌ）
Ａ．細胞の調製、細胞の採取、および標識
８８６６細胞をアッセイ前日に運搬用フラスコから分注し、８８６６培地中にて３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
８８６６細胞の６つのフラスコを２つの５００ｍｌ円錐管に採取した。１０００ｒｐｍで５分間スピンダウンした。上清を吸引し、アッセイ緩衝液に再懸濁した。細胞を５０ｍｌのアッセイ緩衝液で洗浄し、数回のピペットの上下操作によって穏やかに混合し、５０ｍｌの管に移し、１０００ｒｐｍで５分間再度遠心分離した。
洗浄物を吸引し、細胞を１６ｍｌのアッセイ緩衝液に再懸濁した。ピペットを使用して穏やかに混合し（発泡しないように慎重に）、次いで、１６μｌのカルセインＡＭ（１：１０００ １０ｍｇ／ｍｌ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した。穏やかに数回反転させ、次いで、管をホイルで覆って室温で３０分間撹拌しながらインキュベートした（カルセインＡＭは感光性である）。インキュベーション後、アッセイ緩衝液を５０ｍｌまで添加し、十分に混合し、細胞を計数した。計数後、細胞を１０００ｒｐｍでスピンダウンし、アッセイ緩衝液で２．５×１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。
Ｂ．ＭａｄＣＡＭプレートコーティング
３００倍のマウス腹水抗ＨｕＦｃ（Ｓｉｇｍａ Ｉ−６２６０）を調製した。１８０μｌのストックを５４ｍｌのＨ／Ｓ＋＋緩衝液に添加した。１００μｌ／ウェルを９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９０）に添加し、室温で１時間インキュベートした。
プレートを吸引し、ブロッティングし、１００μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液にて室温で１時間プレートをブロッキングした。
０．１５μｇ／ｍｌのＭａｄＣＡＭ溶液の調製−０．５５ｍｇ／ｍｌの濃度の１４．７μｌのＭａｄＣＡＭ−１／Ｆｃストックを５４ｍｌのＰＢＳ＋＋に添加した。
プレートを吸引し、１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液で３回洗浄し、１００μｌ／ウェルの各ＭａｄＣＡＭ−１／Ｆｃをプレートに添加し、４℃で一晩インキュベートした。
ＭａｄＣＡＭ−Ｆｃコーティングプレートを１５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液で３回洗浄した。細胞／化合物をＭａｄＣＡＭ−Ｆｃプレートに添加する準備が整うまで、最後の洗浄物を静置した。
Ｃ．化合物溶液の調製
（ａ）基準化合物（ＥＬＡＮ ９１８５２−８）
４２．３μＬの１０ｍＭ（ＤＭＳＯ）ストックの０．７ｍＬ培地の添加によって６０４．０８μＭを調製した。この化合物をＡ１−Ａ３の１００％プレートに添加し、Ｈａｍｉｌｔｏｎプログラム「α４β７ １：３」を使用して、化合物１〜３を希釈した。
（ｂ）試験化合物
１０μＭの出発濃度のために、１５μＬの化合物を２８５μＬのＤＭＳＯで希釈した。１００％プレートのＡ列に三連で移し、Ｈａｍｉｌｔｏｎを使用して１〜３を希釈した。１００μＭの出発濃度のために、１０５μＬ化合物を１０５μＬのＤＭＳＯで希釈し、３倍希釈すべき１００％プレートに三連で添加した。
Ｍｕｌｔｉｍｅｋプログラム「１４７ｔｒａｎｆ」を使用して、１４７μｌのアッセイ緩衝液を２％プレートの各ウェル（ｗ／ Ｈ列を除く）に移した。次いで、ｍｕｌｔｉｍｅｋプログラム「３μｌｔｒａｎｓ」を使用して、添加のための１００％プレート由来の３μｌの化合物を２％プレート中の１４７μｌの緩衝液に移した。使用しない場合、振盪器上に全ての化合物プレートを保持する。
Ｄ．２１／６−ポジティブコントロールの調製
最終濃度１０μｇ／ｍｌのために、作業濃度２０μｇ／ｍｌで２１／６を調製した。２０μｇ／ｍｌの２１／６溶液を全ての２％プレートのＨ４〜Ｈ１２ウェルに添加した。
Ｅ．アッセイ
細胞をディープウェルに入れ、化合物を２％プレートに入れ、１％プレートをｍｕｌｔｉｍｅｋに移した。７０μｌ／ウェルのディープウェルプレート由来の細胞を１％プレートに移し、その後に７０μｌ／ウェルの２％プレート由来の各化合物を１％プレートに添加した（Ｈ１〜Ｈ３中に細胞や化合物は含まれない）。細胞＋化合物を室温で３０分間インキュベートした。
次いで、１％プレート由来の１００μｌ／ウェルをＭａｄＣＡＭ−Ｆｃプレートに移した。ウェル中に十分な細胞が得られるように細胞を十分且つ徹底的に混合した。室温でさらに３０分間インキュベートした。
プレートを１００μｌ／ウェルで４回慎重に洗浄した。プレート準備後ウェルＨ１〜Ｈ３を吸引し、５０μｌ培地＋５０μｌの２×細胞を添加した（＝総投入）。
Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ（励起＝４８５、放射＝５３０、およびゲイン＝４７）を使用してプレートを読み取った。
実施例３３
ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学評価（ＳＲＵ ＭａｄＣＡＭアッセイ）
本発明の化合物を、以下のアッセイを使用して、天然リガンド（ＭａｄＣＡＭ）とα４β７インテグリンへの結合を競合する能力について試験した。ＳＲＵ Ｂｉｎｄプラットフォームは、以下の３つのパーツからなる無標識アッセイプラットフォームである：（１）プレートベースの光バイオセンサー、（２）Ｂｉｎｄリーダー、および（３）ソフトウェア分析パケット。このシステムは、処理量の増加、より高い感度、およびより低いアッセイ間のばらつきという面から手作業の方法を超える利点が得られる。具体的には、このアッセイは、ａ４ｂ７を内因的に発現する８８６６細胞の固定化された組換えおよび可溶性ＭａｄＣＡＭへの接着（ヒトＩｇＧＦｃテールを有する融合タンパク質として発現した）を測定する。
ＳＲＵ Ｂｉｎｄ細胞接着アッセイは、２日間を要するアッセイである。第１日目に、３８４ウェルＳＲＵ Ｂｉｎｄバイオセンサープレートを１５分間含水させ、１００ｍＭ ＮａＣｌを含むＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ヒトＦｃに対するモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ Ｉ−６２６０、Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）緩衝液で５００倍希釈）と室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートを、４％ＢＳＡを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で１時間ブロッキングし、次いで、０．１５μｇ／ｍｌの組換えＭａｄＣＡＭと４℃で一晩インキュベートした。第２日目に、試験化合物を、１０ポイントの用量応答曲線のためにＤＭＳＯ（２００×最終濃度）で２倍に連続希釈した。次いで、化合物を、Ｍｕｌｔｉｍｅｋ液体ハンドラーを使用して、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．３％ＢＳＡを含む２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）で５０倍に希釈した。５００ｍｌ円錐管中で成長した８８６６細胞を緩衝液Ａに採取し（４×−最終）、試験化合物（１：１）と室温で３０分間インキュベートした。バイオセンサーアッセイプレートを、１％ＤＭＳＯを含む緩衝液Ａで洗浄してウェル中に２５μｌを遊離させ、ベースラインを測定した。次いで、化合物とインキュベートした２５μｌの８８６６細胞をＳＲＵ Ｂｉｎｄアッセイプレート（１％ＤＭＳＯ最終濃度で５００００細胞／ウェル最終）に移し、細胞接着範囲を４５分間測定した。次いで、化合物がａ４ｂ７媒介性８８６６細胞接着をブロッキングする能力を、Ｅｘｃｅｌ−ｆｉｔを使用して定量し、プロットした。
実施例３４
細胞接着アッセイ
本発明の化合物を、細胞接着を阻害する能力について試験することができる。ＲＰＭＩ−８８６６細胞を使用して、組換え固定化可溶性ＭａｄＣＡＭ−１への接着を測定することができる。このアッセイは、Ｔｉｄｓｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−１５０５によって記載されている。
実施例３５
可溶性ＭａｄＣＡＭ−１ ＦＡＣＳアッセイ
このアッセイは、懸濁液中の組換え可溶性ＭａｄＣＡＭ−１のＲＰＭＩ−８８６６細胞との相互作用を測定する。組換え可溶性ＭａｄＣＡＭ−１（「ｒｓＭａｄＣＡＭ−１」）を、ヒトＩｇＧ Ｆｃテールを有する融合タンパク質として発現した（Ｔｉｄｓｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−１５０５）。可溶性ＭａｄＣＡＭ−ｌを、試験化合物の存在下および非存在下でＲＰＭＩ−８８６６細胞と混合した。１ｍＭ ＭｎＣｌ２をアッセイ緩衝液中に含めて、α４β７インテグリンの活性を増加させ、且つＭａｄＣＡＭ−１構築物とのその相互作用を促進した。室温で３０分後、細胞を１ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む緩衝液で洗浄し、１ｍＭ ＭｎＣｌ２の存在下でＭａｄＣＡＭ−１融合タンパク質のＦｃテールに対する蛍光標識した抗体に４℃で３０分間曝露した。細胞を洗浄し、ＭｎＣｌ２含有緩衝液に再懸濁し、ＦＡＣＳ分析によって試験した。同一のアッセイを行って、組換え可溶性ＶＣＡＭ−１のα４β１を発現する細胞（ＪｕｒｋａｔＴ細胞株など）との相互作用を測定することができる。
実施例３５
無細胞ＥＬＩＳＡアッセイ
このアッセイは、可溶化インテグリンのプラスチック表面に固定したＭａｄＣＡＭ−１との相互作用を測定する。ＲＰＭＩ−８８６６細胞を界面活性剤で溶解して、α４β７インテグリンを可溶化した。β７インテグリン（２Ｇ３）に対する抗体を、溶解物に添加した。Ｔｉｄｓｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）１５９（３）：１４９７−ｌ５０５を参照のこと。この抗体は、以下の２つの目的を果たす。第１に、アッセイにおいてα４β７インテグリンを検出することができるタグであり、第２に、２Ｇ３は、β７インテグリンのリガンド占有高次構造を安定化し、β７インテグリン依存性相互作用を促進する抗体である。細胞溶解物２Ｇ３および試験化合物を、ＭａｄＣＡＭ−１でコーティングしたマイクロタイターウェルに添加した。混合物を室温で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、１％ＢＳＡでブロッキングし、ＭａｄＣＡＭ結合α４β７インテグリンに関連する２Ｇ３を認識するＨＲＰ抱合ヤギ抗マウスＩｇに曝露した。室温で３０分後、ウェルを洗浄し、ＨＲＰの基質に曝露してα４β７インテグリンのＭａｄＣＡＭ−１への結合量を定量した。
実施例３６
受容体占有についてのＦＡＣＳアッセイ
このアッセイは、抗体２Ｇ３のＲＰＭＩ−８８６６細胞またはリンパ球との相互作用を測定する。抗体は、ラットまたはヒトβ７インテグリンのいずれかのリガンド占有エピトープを認識する。漸増濃度の小分子リガンドは、β７インテグリン上の２Ｇ３エピトープを誘導し、より高いレベルで抗体を細胞表面に結合させるであろう。受容体占有に必要なリガンド濃度は、リガンドのα４β７インテグリンに対する親和性に直接関連する。リガンドのα４β１インテグリンとの相互作用を試験するための類似のアッセイが記載されており、このアッセイはβ１インテグリンのリガンド占有エピトープに対する類似の抗体（抗体１５／７；Ｙｅｄｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＪＢＣ ２７０：２８７４０−５０）を使用する。β１インテグリンアッセイは、α４β７インテグリンよりもむしろα４β１インテグリンを発現する細胞（Ｊｕｒｋａｔ細胞など）に依存する。両方のアッセイでは、適切な細胞を、小分子リガンドの存在下で２Ｇ３または１５／７のいずれかと混合する。細胞を室温で３０分間インキュベートし、洗浄して非結合抗体を除去する。細胞を、マウスＩｇＧに対する蛍光標識抗体（細胞関連２Ｇ３または１５／７を検出する）に曝露し、細胞をＦＡＣＳ分析によって試験する。
実施例３７
ｅｘ ｖｉｖｏ細胞接着アッセイ
このアッセイは、パイエル板（腸に関連するリンパ組織）の組織切片中に曝露した高内皮細静脈へのリンパ球またはＲＰＭＩ−８８６６細胞の接着を測定する。これらの血管は、高レベルのＭａｄＣＡＭ−ｌを発現する。このアッセイは、Ｙｅｄｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＢ（１９８７）１０４：７２５−７３１によって記載されている。
実施例３８
ｉｎ ｖｉｖｏ遊走アッセイ
ｉｎ ｖｉｖｏでのＩｎ１１１標識または蛍光標識したリンパ球のパイエル板への遊走。このアッセイでは、リンパ球を、第１の動物群から単離し、放射性トレーサーまたは蛍光トレーサーで標識する。細胞を、第２の動物群に静脈内注射する。１〜２４時間後、標識した細胞の異なる組織への局在化を、ガンマカウンターにおける異なる細胞に関連する放射能数の決定または組織からのリンパ球の単離および蛍光タグを保有する細胞数の決定（ＦＡＣＳ分析によって決定）のいずれかによってモニタリングすることができる。このアッセイ型は、Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，１４２：１８９５−１９０２によって記載されている。
実施例３９
ｉｎ ｖｉｖｏ生物学評価（喘息モデル）
α４β１インテグリンによって媒介される炎症状態には、例えば、好酸球流入、気道過敏症、および慢性喘息を伴って生じる閉塞が含まれる。以下に、喘息処置で用いる本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果を研究するために使用される喘息動物モデルを記載する。
３９．１．ラット喘息モデル（Ｅ２）
Ｃｈａｐｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１５３−４，Ａ２１９（１９９６）およびＣｈａｐｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５５：４，Ａ８８１（１９９７）（その両方全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の手順に従う。
オボアルブミン（ＯＡ；１０μｇ／ｍＬ）を水酸化アルミニウム（１０ｍｇ／ｍＬ）と混合し、０日目にブラウンノルウェーラットに注射する（ｉ．ｐ．）。アジュバントと併せたＯＡの注射を、７日目および１４日目に繰り返す。２１日目に、感作動物をプラスチックチューブに拘束し、鼻腔のみを対象とする曝露システムにおいてＯＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）のエアロゾルに曝露する（６０分間）。動物を、７２時間後にペントバルビタール（２５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を使用して屠殺する。３アリコート（４ｍＬ）のハンクス液（ＨＢＳＳ×１０、１００ｍｌ；ＥＤＴＡ １００ｍＭ、１００ｍＬ；ＨＥＰＥＳ １Ｍ、２５ｍＬ；Ｈ２Ｏで１Ｌにする）を使用して、気管カニューレによって肺を洗浄し、回収した細胞をプールし、回収した流動物の総体積をハンクス液の添加によって１２ｍＬに調整する。全細胞を計数し（ＳｙｓｍｅｘマイクロセルカウンターＦ−５００，ＴＯＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ Ｏｔｄ．，Ｊａｐａｎ）、回収した流動物の希釈（約１０６細胞／ｍＬ）およびアリコート（１００μｌ）の遠心機（Ｃｙｔｏｓｐｉｎ，Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｕ．Ｋ．）へのピペッティングによって塗抹標本を作製する。塗抹標本を風乾し、ファーストグリーンのメタノール溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を使用して５秒間固定し、エオシンＧ（５秒間）およびチアジン（５秒間）（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ，Ｂｒｏｗｎｅ Ｌｔｄ．Ｕ．Ｋ．）を使用して染色して、好酸球、好中球、マクロファージ、およびリンパ球を識別する。全部で５００細胞／塗抹標本を、油浸下での光学顕微鏡法（×１００）によって計数する。本発明の化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロースおよび２％ツウィーン８０の懸濁液に処方し、アレルゲン（オボアルブミン）に対して感作したラットに経口投与することができる。能動感作したブラウンノルウェーラットの気道中のアレルゲン誘導された白血球蓄積を阻害した化合物を、このモデルにおいて活性と見なす。
３９．２．マウス喘息モデル（Ｅ３）
Ｋｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１３：３６０−３６５，（１９９５）およびＳｃｈｎｅｉｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９９９）．Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：４４８−４５７，（１９９９）（その全体が本明細書中で参考としてそれぞれ援用される）に記載された手順にしたがった急性肺炎症のマウスモデルでも化合物を評価する。雌Ｂｌａｃｋ／６マウス（８〜１２週齢）を、２０μｇのオバ（グレード４、Ｓｉｇｍａ）および２ｍｇ イムジェクトアルム（ｉｎｊｅｃｔ Ａｌｕｍ）（Ｐｉｅｒｃｅ）を含む０．２ｍＬオバ／アルム混合物の腹腔内注射によって１日目に感作する。１４日目に追加抗原注射を行う。２８日目および２９日目にマウスにエアロゾル化した１％オバ（０．９％生理食塩水中）を２０分間使用する攻撃誘発を行う。３０日目（最初の攻撃誘発の４８時間後）に、マウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄（ｂｒｏｎｃｈａｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ）サンプル（３ｍＬ）を回収する。好酸球を、ＦＡＣＳ／ＦＩＴＣ染色法によって定量する。本発明の化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースおよび２％ツウィーン８０懸濁液に処方し、アレルゲン（オボアルブミン）に対して感作したマウスに経口投与する。能動感作したＣ５７ＢＬ／６マウスの気道中のアレルゲン誘導された白血球蓄積を阻害した化合物を、このモデルにおいて活性と見なす。
３９．３．ヒツジ喘息モデル（Ｅ４）
このモデルは、Ａｂｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ，９３：７７６−７８７（１９９４）およびＡｂｒａｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１５６：６９６−７０３（１９９７）（その両方全体が本明細書中で参考として援用される）によって記載の手順を使用する。本発明の化合物を、ブタ回虫抗原に過敏性を示すヒツジへの静脈内投与（生理食塩水溶液）、経口投与（２％ツウィーン８０、０．５％カルボキシメチルセルロース）、およびエアロゾル投与によって評価する。初期抗原誘導性気管支応答を減少させ、そして／または晩期気道応答（例えば、抗原誘導性晩期応答に対する防御効果を有する）および気道過敏症（「ＡＨＲ」）を遮断する化合物を、このモデルにおいて活性と見なす。
吸入したブタ回虫抗原に対して早期および晩期気管支応答の両方の発症を示すアレルギー性ヒツジを使用して、候補化合物の気道への影響を研究する。２％リドカインでの鼻道の局所麻酔後、バルーンカテーテルを一方の鼻孔を介して下部食道に押し進める。次いで、動物を、ガイドとして可動性光ファイバー気管支鏡を用いて他方の鼻孔を介したカフ付き気管内チューブと共にインキュベートする。
Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）にしたがって胸膜内圧を評価する。エアロゾル（以下の処方を参照のこと）を、使い捨ての医療用噴霧器を使用して生成する。この噴霧器は、アンダーセンカスケードインパクターを使用して決定したところ、３．２μｍの空気動力学的中央粒子径のエアロゾルを生成する。噴霧器を、電磁弁および圧縮空気（２０ｐｓｉ）の供給源からなる線量計システムに接続する。噴霧器の出力は、プラスチック製Ｔピースに向かっており、Ｔピースの一端がピストン人工呼吸器の吸気口に接続されている。電磁弁は、人工呼吸器の吸気サイクルの開始時に１秒間作動する。エアロゾルは、５００ｍＬのＶＴおよび２０呼吸／分の速度で送達される。０．５％重炭酸ナトリウム溶液のみをコントロールとして使用する。
気管支応答性を評価するために、カルバコールに対する累積濃度−応答曲線を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って作成する。最初の処置の前後および抗原誘発の２４時間後に気管支生検を採取する。気管支生検を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）にしたがって行う。
肺胞マクロファージのｉｎ ｖｉｔｒｏ接着研究をＡｂｒａｈａｍ（１９９４）にしたがって行うこともでき、接着細胞の比率を計算することができる。
エアロゾル処方物
濃度３０．０ｍｇ／ｍＬの化合物を含む０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水（ｗ／ｖ）の溶液を、以下の手順にしたがって調製する。
Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製：１００．０ｍＬ
Figure 2012525336
 手順：
１．０．５ｇ重炭酸ナトリウムを１００ｍＬメスフラスコに添加する。
２．およそ９０．０ｍＬ生理食塩水を添加し、溶解するまで超音波処理する。
３．生理食塩水を用いて１００．０ｍＬまで適量を添加し、完全に混合する。
Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬ化合物の調製：１０．０ｍＬ
Figure 2012525336
 手順：
１．０．３００ｇの化合物を１０．０ｍＬメスフラスコに添加する。
２．およそ９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を添加する。
３．化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。
４．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を使用して１０．０ｍＬまで適量を添加し、完全に混合する。
実施例４０
ｉｎ ｖｉｖｏ生物学評価（関節炎）
４０．１．ラットにおけるアジュバント誘発関節炎
アジュバント誘発関節炎（「ＡＩＡ」）は、ルイスラットの尾基部への結核菌の注射によって誘導された関節リウマチ（「ＲＡ」）の研究で有用な動物モデルである。注射から１０日後と１５日後との間に、動物は重症で進行性の関節炎を発症する。
本発明の化合物を、ラットにおけるアジュバント誘導性浮腫に起因する後肢腫脹および骨損傷を変化させる能力について試験することができる。ＡＩＡに起因する後肢腫脹の阻害を定量するために、以下の２つの炎症期が定義されている：（１）１回目および２回目に注射した後肢、および（２）２回目に注射しなかった後肢（一般に、注射した後肢における炎症の誘導から約１１日目に発症し始める）。後者の炎症型の軽減は、免疫抑制活性の指標である。ＣＦ Ｃｈａｎｇ，Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．，２０，１１３５−１１４１（１９７７）。
ＲＡ（ＡＩＡなど）の動物モデルを使用して、疾患初期に関与する細胞事象を研究することができる。マクロファージおよびリンパ球上のＣＤ４４発現はアジュバント関節炎の早期発症中に上方制御されるのに対して、ＬＦＡ１発現は疾患発症後期に上方制御される。早期アジュバント関節炎での接着分子と内皮との間の相互作用の理解により、ＲＡ処置で使用される方法を多いに進歩させることができる。
４０．２．ラットにおけるコラーゲン誘発関節炎
ラットのＩＩ型コラーゲン関節炎の発症時に起こる炎症、軟骨破壊、および骨吸収の阻害の測定によって、この動物モデルにおいて本発明の化合物を試験することができる。
動物：５４匹の雌ルイスラット（Ｈａｒｌａｎ）（到着時の体重は１２５〜１５０ｇ）（１０群中６群について１０、１１、１２日目に５０匹の応答者を得るためにコラーゲンを５０匹に注射）。４〜５匹／ケージで収容した動物（関節炎について１０匹／群、正常コントロールについて４匹／群）を、４〜８日間馴化させた。動物に、経口３ｍｇ／ｋｇを１日２回、経口１０ｍｇ／ｋｇを１日２回、および経口３０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した。
材料：薬剤または薬物を含むビヒクル、ＩＩ型コラーゲン、フロント不完全アジュバント、メトトレキサート（Ｓｉｇｍａ）、本発明の化合物。
一般的な研究デザイン
−１日目に投与を開始した。馴化動物をイソフルランで麻酔し、コラーゲン注射を行った（Ｄ０）。６日目に、第２のコラーゲン注射のために、動物を再度麻酔した。コラーゲンを、４ｍｇ／ｍＬの０．０１Ｎ酢酸溶液の作製によって調製した。等体積のコラーゲンおよびフロント不完全アジュバントを、この材料のビーズが水にいれた場合にその形態を保持するまでの手作業での混合によって乳化した。各動物に、３００μＬの混合物を各時間に背部の３部位に広げた。９日目に、正常な（疾患前）右および左の足関節をカリパスで測定した。１０〜１２日目に、関節炎を発症した。
ラットを研究（−）１、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０日目に秤量し、カリパスでの足首の測定を９日目から毎日行った。２０日目に最終体重を得た。最終体重測定後、動物を、末梢血漿回収のために麻酔し、次いで、安楽死させた。
後肢および膝関節の両方を取り出した。後肢を秤量し、ホルマリンに入れ（膝関節と共に）、次いで、顕微鏡法のために処理した。
関節の処理
１〜２日間の固定および４〜５日間の脱灰後、足関節を長手方向に半分に切断し、膝関節を前平面に半分に切断し、処理し、包埋し、切片にし、トルイジンブルーで染色した。
一定の本発明の化合物は、足首炎症の処置を受けていないコントロールおよび試験用量（３．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、および３０．０ｍｇ／ｋｇ）での足首の組織病理学と比較して、有意な阻害を示した。
実施例４１
ｉｎ ｖｉｖｏ生物学評価（結腸炎）
ＨＬＡ−Ｂ２７ラットにおける結腸炎の誘導
結腸炎の逆転における本発明の化合物の有効性を、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラットにおいて決定した。ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラットは、ヒトのクローン病を模倣する炎症性腸疾患の動物モデルとして使用されている。このラットは、ヒトＭＨＣクラスＩ ＨＬＡ−Ｂ２７重鎖およびβ−２ミクログロブリンタンパク質（種々の自己免疫疾患（結腸の炎症が含まれる）を誘導する）を過剰発現する。
結腸炎の回復における本発明の化合物の治療効果を、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックラットで評価した。罹患ラットに、１００ｍｇ／ｋｇの選択した本発明の化合物を１６日間にわたって１日２回皮下投与した。１００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を投与した動物サンプルは、結腸炎の臨床的および組織学的回復を示し、抗α４抗体ＧＧ５／３で処置したポジティブコントロール群に類似の有効性を模倣していた。
疾患活性指数（ＤＡＩ）スコアは、１００ｍｇ／ｋｇの一定の本発明の化合物および１０ｍｇ／ｋｇのＧＧ５／３（ポジティブコントロール）を投与したラットのスコアがビヒクルを投与したラットよりも全体的に改善されていることを示した。化合物およびＧＧ５／３を投与したラットの糞便の一貫性およびＦＯＢスコアは、ビヒクル群と統計的に異なっていた。
結腸炎の誘導
２０匹のＨＬＡ−Ｂ２７（６〜９週齢）トランスジェニックラットを、Ｔａｃｏｎｉｃから注文した。ラットを、動物施設に１０週間馴化させた。「汚れた」環境微生物叢を調節するために、異なるケージ由来の動物用床敷きを週１回混合した。一定の本発明の化合物は、マウスにおけるカイニン酸誘導性ホスホ−ｃＪｕｎ上方制御を阻害する。
別の実施形態では、本発明は、候補分子の存在下での化合物のα４β１またはα４β７インテグリンへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、本発明の化合物の使用を対象とする。別の実施形態では、本発明は、α４β１またはα４β７インテグリンに結合することができる候補分子の同定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、本発明の化合物の使用を対象とする。１つの実施形態では、アッセイは競合結合アッセイである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１） 式（Ｉａ）：
Figure 2012525336
 （式中、
ｍは０〜４から選択される整数であり、
ｎは０〜３から選択される整数であり、
ｐは０〜４から選択される整数であり、
環Ａは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
Ｃｙは、置換または非置換の（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
各Ｒ １ および各Ｒ ２ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ １２ 、ＳＲ １２ 、ＮＲ １２ Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、ＮＲ １５ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、ＮＲ １５ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ 、ＮＲ １５ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、ＮＲ １５ Ｃ（Ｓ）ＮＲ １２ Ｒ １３ 、ＮＲ １５ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １４ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １２ Ｒ １３ 、およびＳ（Ｏ） ｚ Ｒ １４ から独立して選択されるメンバーであり、
ｚは１または２であり、
Ｒ １２ 、Ｒ １３ 、およびＲ １５ は、Ｈ、アシル、置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ １４ は、置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ １２ およびＲ １３ は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員環を形成し、
２つの隣接するＲ １ は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
２つの隣接するＲ ２ は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、ハロゲン、およびＣＮから独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ ６ は、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルから選択されるメンバーである）の構造を有する化合物またはその塩、溶媒和物、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
（項目２） 環Ａは、フェニルおよびチオフェンから選択されるメンバーである、項目１に記載の化合物。
（項目３） Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、ＨおよびＦからそれぞれ独立して選択される、項目１または２に記載の化合物。
（項目４） ｎは１である、項目１、２、または３に記載の化合物。
（項目５） Ｒ ６ はＨである、項目１、２、３、または４に記載の化合物。
（項目６） 前記化合物は、式（ＩＶａ）：
Figure 2012525336
 （式中、
ｑは０〜４から選択される整数であり、
Ｃｙ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびｍは項目１に定義の通りである）の構造を有する、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目７） 前記化合物は、式（ＩＶｂ）または式（ＩＶｃ）：
Figure 2012525336
 （式中、Ｃｙ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、およびｍは項目１に定義の通りである）の構造を有する、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目８） Ｃｙは、置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のピリジルから選択されるメンバーである、前記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９） 前記化合物は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2012525336
 （式中、
環Ａ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、ｍ、ｎ、およびｐは項目１に定義の通りであり、
ｓは０〜４から選択される整数であり、
Ｘ ７ はＣＲ １６ およびＮから選択されるメンバーであり、
各Ｒ １６ は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換の（Ｃ ３ 〜Ｃ １０ ）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ １７ 、ＳＲ １７ 、ＮＲ １７ Ｒ １８ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １７ 、ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、ＮＲ ２０ Ｃ（Ｓ）ＮＲ １７ Ｒ １８ 、ＮＲ ２０ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １９ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １７ Ｒ １８ 、およびＳ（Ｏ） ｐ Ｒ １９ から独立して選択されるメンバーであり、
ｐは１または２であり、
Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、およびＲ ２０ は、Ｈ、置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ １０ アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、Ｒ １７ およびＲ １８ は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
Ｒ １９ は、置換または非置換のＣ １ 〜Ｃ １０ アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
２つの隣接するＲ １６ は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する）の構造を有する、項目１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０） Ｒ ６ はＨである、項目９に記載の化合物。
（項目１１） Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、ＨおよびＦからそれぞれ独立して選択される、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２） ｎは１である、項目９、１０、または１１に記載の化合物。
（項目１３） 環Ａは、フェニルおよびチオフェンから選択されるメンバーである、項目９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
（項目１４） 前記化合物は、式（ＸＩＩｂ）：
Figure 2012525336
 （式中、Ｘ ７ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ １６ 、ｍ、ｑ、およびｓは、項目９に定義の通りである）の構造を有する、項目９に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１５） Ｒ １６ は、置換または非置換のフェニル、ハロゲン、およびＯＲ １７ から選択されるメンバーであり、Ｒ １７ は項目９に定義の通りである、項目９から１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６） 前記化合物は、式（ＸＩＩｃ）または式（ＸＩＩｄ）：
Figure 2012525336
 （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、ｍ、およびｑは、項目９に定義の通りであり、
Ｒ １６ａ は、ハロゲン、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のフェニルオキシから選択されるメンバーである）の構造を有する、項目９に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１７） 各Ｒ １ は、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである、前記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８） 各Ｒ ２ は、Ｈ、置換または非置換のフェニル、ＮＲ １２ Ｒ １３ 、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のシクロプロピル、ＯＲ １２ 、ＳＲ １２ 、ハロゲン、およびＣＮから選択されるメンバーである、前記項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（７−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート；
１−（４−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−エチルカルバマート；
Ｎ−（４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノキシ）フェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−１−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１−（３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート；および
１−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２０） 前記項目のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目２１） 炎症性疾患の処置方法であって、薬学的有効量の項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物または項目２０に記載の組成物を炎症性疾患の処置を必要とする哺乳動物被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２２） 前記炎症性疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるメンバーである、項目２１に記載の方法。
（項目２３） α４β１またはα４β７インテグリンのインテグリンリガンドへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２４） 前記インテグリンリガンドが、フィブロネクチン（ＦＮ）、ＶＣＡＭ−１、オステオポンチン、およびＭａｄＣＡＭから選択されるメンバーである、項目２３に記載の使用。
（項目２５） 前記アッセイが、
（ｉｖ）前記リガンドの表面への結合、
（ｖ）前記化合物の存在下での該リガンドの前記インテグリンを発現する細胞との接触、および
（ｖｉ）該表面への細胞の結合量の測定
を含む、項目２３または２４に記載の使用。
（項目２６） 候補分子の存在下での前記化合物のα４β１またはα４β７インテグリンへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２７） α４β１またはα４β７インテグリンに結合することができる候補分子の同定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２８） 前記アッセイが競合結合アッセイである、項目２３から２７のいずれか１項に記載の使用。

Claims (28)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 2012525336
     （式中、
    ｍは０〜４から選択される整数であり、
    ｎは０〜３から選択される整数であり、
    ｐは０〜４から選択される整数であり、
    環Ａは、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
    Ｃｙは、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
    各Ｒ１および各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、およびＳ（Ｏ）ｚＲ１４から独立して選択されるメンバーであり、
    ｚは１または２であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は、Ｈ、アシル、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
    Ｒ１４は、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して４〜７員環を形成し、
    ２つの隣接するＲ１は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
    ２つの隣接するＲ２は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、およびＣＮから独立して選択されるメンバーであり、
    Ｒ６は、Ｈおよび置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるメンバーである）の構造を有する化合物またはその塩、溶媒和物、単一の立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
  2. 環Ａは、フェニルおよびチオフェンから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ＨおよびＦからそれぞれ独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ｎは１である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  5. Ｒ６はＨである、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
  6. 前記化合物は、式（ＩＶａ）：
    Figure 2012525336
     （式中、
    ｑは０〜４から選択される整数であり、
    Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは請求項１に定義の通りである）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  7. 前記化合物は、式（ＩＶｂ）または式（ＩＶｃ）：
    Figure 2012525336
     （式中、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは請求項１に定義の通りである）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｃｙは、置換または非置換のフェニルおよび置換または非置換のピリジルから選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 前記化合物は、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2012525336
     （式中、
    環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、およびｐは請求項１に定義の通りであり、
    ｓは０〜４から選択される整数であり、
    Ｘ７はＣＲ１６およびＮから選択されるメンバーであり、
    各Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、およびＳ（Ｏ）ｐＲ１９から独立して選択されるメンバーであり、
    ｐは１または２であり、
    Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ２０は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、Ｒ１７およびＲ１８は、これらと結合する窒素原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成し、
    Ｒ１９は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の３〜１０員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
    ２つの隣接するＲ１６は、これらと結合する原子と共に任意選択的に連結して５〜７員環を形成する）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ６はＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ＨおよびＦからそれぞれ独立して選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. ｎは１である、請求項９、１０、または１１に記載の化合物。
  13. 環Ａは、フェニルおよびチオフェンから選択されるメンバーである、請求項９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、式（ＸＩＩｂ）：
    Figure 2012525336
     （式中、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１６、ｍ、ｑ、およびｓは、請求項９に定義の通りである）の構造を有する、請求項９に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ１６は、置換または非置換のフェニル、ハロゲン、およびＯＲ１７から選択されるメンバーであり、Ｒ１７は請求項９に定義の通りである、請求項９から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物は、式（ＸＩＩｃ）または式（ＸＩＩｄ）：
    Figure 2012525336
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｑは、請求項９に定義の通りであり、
    Ｒ１６ａは、ハロゲン、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のフェニルオキシから選択されるメンバーである）の構造を有する、請求項９に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  17. 各Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のフェニル、ＮＲ１２Ｒ１３、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のシクロプロピル、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ハロゲン、およびＣＮから選択されるメンバーである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  19. （Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（７−クロロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ヨードフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−（４−メトキシフェニルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
    Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（４−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（シクロプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート；
    １−（４−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３’−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）ビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（４−（４−（１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）フェノキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−エチルカルバマート；
    Ｎ−（４−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェノキシ）フェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−アセトアミド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−オキソ−１−（４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    １−（４−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１−（３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート；および
    １−（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
    からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  20. 前記請求項のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
  21. 炎症性疾患の処置方法であって、薬学的有効量の請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物または請求項２０に記載の組成物を炎症性疾患の処置を必要とする哺乳動物被験体に投与する工程を含む、方法。
  22. 前記炎症性疾患が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択されるメンバーである、請求項２１に記載の方法。
  23. α４β１またはα４β７インテグリンのインテグリンリガンドへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. 前記インテグリンリガンドが、フィブロネクチン（ＦＮ）、ＶＣＡＭ−１、オステオポンチン、およびＭａｄＣＡＭから選択されるメンバーである、請求項２３に記載の使用。
  25. 前記アッセイが、
    （ｉｖ）前記リガンドの表面への結合、
    （ｖ）前記化合物の存在下での該リガンドのインテグリンを発現する細胞との接触、および
    （ｖｉ）該表面への細胞の結合量の測定
    を含む、請求項２３または２４に記載の使用。
  26. 候補分子の存在下での前記化合物のα４β１またはα４β７インテグリンへの結合を測定するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  27. α４β１またはα４β７インテグリンに結合することができる候補分子の同定のためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  28. 前記アッセイが競合結合アッセイである、請求項２３から２７のいずれか１項に記載の使用。
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