KR20130121818A - Stat 단백질의 저해제로서의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 - Google Patents

Stat 단백질의 저해제로서의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 Download PDF

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KR20130121818A
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제임스 터크슨
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유니버시티 오브 센트럴 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
더 가버닝 카운슬 오브 더 유니버시티 오브 토론토
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Abstract

한 양상에서, 본 발명은 STAT 단백질 활성의 저해제로서 유용한 치환된 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체, 그의 유도체, 및 관련 화합물; 상기 화합물을 만들기 위한 합성 방법; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 그리고 상기 화합물 및 조성물을 이용하여 STAT 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 요약은 특정 기술에서 검색의 목적을 위한 탐색 수단으로서 의도되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

STAT 단백질의 저해제로서의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체{SUBSTITUTED 2-HYDROXY-4-(2-(PHENYLSULFONAMIDO)ACETAMIDO)BENZOIC ACID ANALOGS AS INHIBITORS OF STAT PROTEINS}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2010년 8월 2일에 출원된 제61/369,796호, 및 2010년 12월 10일에 출원된 제61/422,046호 미국 출원에 대한 이익을 주장하며, 상기 두 문서는 그 전체로서 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
국비 지원 연구에 관한 선언
본 발명은 미국 국립 보건원의 연방 암 연구센터(National Cancer Institute of the National Institutes of Health)에 의해 수여된 승인 번호 제CA106439호 및 제CA128865호 하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부가 본 발명에 일정 권리를 갖는다.
STAT 단백질은 본래 시토카인 및 성장 인자 반응을 매개하는 잠재적 세포질 전사 인자로서 발견되었다(Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell. J. E. (2005) Nat. Med. 11, 595-596). 패밀리의 일곱 구성원인, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a 및 STAT5b, 및 STAT6는 성장 및 분화, 생존, 발달 및 염증을 비롯한 여러 생리적 효과들을 매개한다. STAT은 SH2 도메인-함유 단백질이다. 시토카인 또는 성장 인자 수용체에 리간드가 결합시. STAT은 성장 인자 수용체인 세포질 야누스 키나제(Janus kinases, Jaks) 또는 Src 패밀리 키나제에 의해 중요한 Tyr 잔기(STAT3에 있어서 Tyr705)가 인산화된다. 두 개의 인산화되고 활성화된 STAT 단량체는 상호간의 pTyr-SH2 도메인 상호작용을 통해 이량체화되고, 핵으로 이동하고, 표적 유전자의 특정한 DNA-반응 요소에 결합하고, 이를 통해 유전자 전사를 유도한다(Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell. J. E. (2005) Nat. Med. 11, 595-596). 정상 STAT 신호전달과는 반대로, 많은 인간 충실성(solid) 및 혈액성 종양은 비정상적인 STAT3 활성을 내포한다(Turkson, J. Expert Opin. Ther. Targets 2004, 8, 409-422; Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell. J. E. (2005) Nat. Med. 11, 595-596). 정상 STAT 신호전달과는 대조적으로, 많은 인간 충실성 및 혈액성 종양은 비정상적인 STAT3 활성을 내포한다(3 및 Darnell. J. E. (2005) Nat. Med. 11, 595-596; Bowman, T., et al. (2000) Oncogene 19, 2474-2488; Buettner, et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8, 945-954; Yu, H. and Jove. R. (2004) Nat. Rev. Cancer 4, 97-105; Haura, E. B., et al. (2005) Nat. Clin. Pract. Oncol. 2, 315-324).).
구성적 STAT3 활성은 이상조절되는 성장 및 생존, 혈관생성을 매개할 뿐만 아니라 종양의 숙주의 면역 감시를 억제하여, 구성적으로-활성인 STAT3이 발암작용 및 종양 진행에서의 중요한 분자 매개체가 되게 한다.
유전적 및 기타 분자적 증거는 STAT3의 지속적인 Tyr 인산화가 비정상적인 상류 Tyr 키나제에 의해 매개됨을 보여주고, 종양의 유지 및 진행을 위해 암 세포가 구성적으로-활성이고 이량체화된 STAT3을 필요로 함을 나타낸다. 따라서, 수많은 개념 검증(proof-of-concept) 연구에서 (Turkson, J.; et al. Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 261-269; Turkson, J.; et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 45443-45455; Siddiquee, K.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 7391-7396.; Turkson, J.; et al. Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1533-1542; 및 Turkson, J.; et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 32979-32988),
STAT3 활성화의 저해 또는 이량체화의 방해는 암 세포 사멸 및 종양 퇴축을 유도한다. 악성 세포에서 어떻게 비정상적인 STAT3이 종양-특이적 필요조건을 충족시키기 위해 조절되는지는 미지로 남아있다. 비록 이러한 현상들이 인간 암을 관리하기 위해 비정상적인 STAT3을 조절하려는 노력을 용이하게 할 것을 알고 있었지만, 어떻게 악성 세포가 비정상적인 STAT3을 조절하고, STAT3 저해시 표현형 변화가 발생하기 이전에 어떻게 이러한 조절이 변화하는지에 대한 분자적 세부내용을 규명하려는 연구는 없었다. 따라서 소형-분자 STAT3 저해제는 발암작용 및 악성 진행을 유발하는 현상의 신호전달 중간체 및 분자적 매개자로서의 STAT3의 역할을 이해하기 위해 STAT3의 세포성 프로세스의 분자적 역학을 입증하기 위한 수단을 제공한다.
Stat5 신호전달은, Stat3 신호전달과 같이 정상 세포에서 일시적으로 활성화되며 포스파타제, SOCS, PIAS, 및 프로테아좀 분해를 비롯한 많은 상이한 세포질성 및 핵성 조절자에 의해 비활성화된다.1 Stat3과 같이, Stat5는 유방, 간, 전립선, 혈액, 피부, 머리 및 목의 암을 비롯한 많은 암에서 구성적으로 활성화된 것이 발견되면서, 인간 암 및 종양형성에서 그의 비정상적인 역할에 대해 악명을 얻어왔다. (Mueller, J., et al. ChemBioChem 2008, 9, 723-727). 암 세포에서, Stat5는 일반적으로 구성적으로 인산화되고 이것이 Stat5 표적 유전자의 비정상적인 발현을 야기하여 악성 형질전환을 발생시킨다. 지속적으로 활성화된 Stat5을 내포하는 암 세포는 항-아폽토시스성 단백질, 가령 Bcl-xL, Myc 및 MCL-1을 과다 발현시켜, 천연 아폽토시스성 신호 및 투여된 화학요법제에 대해 상당한 내성을 부여한다.8 특히 흥미롭게는, Stat5는 급성 골수성 (AML) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL; Gouilleux-Gruart, V., et al. Leukemia and Lymphoma 1997, 28, 83-88; Gouilleux-Gruart, V., et al. Blood 1996, 87, 1692-1697; Weber-Nordt, R. M., et al. Blood 1996, 88, 809-816)의 발달 및 진행에서 핵심 조절자인 것으로 밝혀졌다. 게다가, 상류 Stat5 활성인자 (가령 JAK 및 FLT3)의 저해제는 유력한 항암 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Pardanani, A., et al. Leukemia 2011, 25, 218-225; Quintas-Cardama, A., et al. Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10, 127-140).
STAT 단백질 활성의 저해제를 규명할 목적의 약물 개발에서의 진전에도 불구하고, STAT3 및 STAT5의 강력하고, 효과적이며, 선택적인 활성인자이면서 또한 암 및 STAT3, STAT5 또는 두 단백질 모두에서의 기능이상과 연관된 기타 질환, 그리고 STAT3 및 STAT5 둘 중 하나가 관여하는 질환의 치료에 효과적인 화합물은 여전히 희소하다. 이들 필요 및 다른 필요가 본 발명에 의해 충족된다.
본 명세서에 구체화되고 넓게 기술된 본 발명의 목적(들)에 따르면, 본 발명은, 한 양상에서, STAT의 저해제로서 유용한 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 개시된 것은 STAT 활성의 조절자인 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 이를 만드는 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 이용하여 STAT 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하는 방법이다. 또한 추가의 양상에서, 본 발명은 STAT 단백질에 결합하고 STAT 활성을 음성적으로 조절하는 화합물에 관한 것이다. 개시된 화합물은, 한 양상에서, 아형(subtype) 선택성을 나타낼 수 있다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질 패밀리의 STAT3 구성원에 대해 선택성을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질 패밀리의 STAT5 구성원에 대해 선택성을 나타낸다.
또한 개시된 것은 치료적으로 유효한 양의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
개시된 것은 치료적으로 유효한 양의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 STAT 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이다.
또한 개시된 것은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 STAT 활성을 저해하기 위한 방법이다.
또한 개시된 것은 적어도 하나의 세포를 유효한 양의 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 적어도 하나의 세포에서 STAT 활성을 저해하기 위한 방법이다.
또한 개시된 것은 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체의 용도이다. 추가의 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효한 양의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 개시된 것은 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 그리고 다음 중 하나 이상을 포함하는 키트이다: (a) STAT3 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (b) STAT3 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (c) 제어되지 않는 세포 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (d) 건선을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (e) 폐동맥 고혈압을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; 또는 (f) STAT3 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 지침.
또한 개시된 것은 적어도 하나의 개시된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 그리고 다음 중 하나 이상을 포함하는 키트이다: (a) STAT5 활성을 감소시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (b) STAT5 활성을 증가시키는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; (c) 제어되지 않는 세포 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지된 적어도 하나의 물질; 또는 (d) STAT5 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 지침.
또한 개시된 것은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 산물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 의약을 제조하기 위한 방법이다. 추가의 양상에서, 본 발명은 STAT 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, STAT 활성 기능이상은 STAT3 활성 기능이상이다. 더욱 추가적인 양상에서, STAT 활성 기능이상은 STAT5 활성 기능이상이다. 또한 추가의 양상에서, 본 발명은 제어되지 않는 세포 증식의 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 양상은 시스템 법정 등급과 같은 특정한 법정 등급에서 기술되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것이며 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 각 양상이 어떠한 법정 등급에서도 기술되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 분명하게 언급되지 않은 한, 어떠한 경우에도 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양상이 그의 단계를 특정한 순서로 수행할 것을 요구하는 것으로 간주된다고 의도되지 않는다. 그러므로, 단계들이 특정 순서로 제한된다고 방법 청구항이 청구범위 또는 상세한 설명에서 구체적으로 언급하지 않은 경우에, 어떠한 경우에도 임의 양상에서 순서가 암시된다고 의도되지 않는다. 이는 단계 또는 공정 흐름의 배치, 문법적 구성 또는 구두점으로부터 유도된 단순한 의미, 또는 명세서에 기술된 양상의 수 또는 유형에 관한 논리의 문제를 포함하는 해석을 위한 어떠한 가능한 비-표현 근거에도 적용된다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부된 도면은 여러 양상을 예시하고 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하기 위해 기능한다.
도 1은 패널 A 및 B에서, Stat3 활성화 및 전사 활성의 저해에 대한 다양한 대표적인 모델 및 Stat3-의존성 현상, 종양 진전, 및 종양성장에 대한 그의 결과적 효과를 나타낸다.
도 2는 대표적인 화합물 (패널 A)의 구조 및 STAT3 (패널 B)의 SH2 도메인에 결합하는 표시된 화합물의 대표적인 컴퓨터 모델링을 나타낸다. 패널 B의 좌측은 강조된 친수성 잔기 및 소수성 잔기를 가진 SH2 도메인의 용매-접근가능 표면을 가지며, 표시된 화합물을 상위에 나타낸 단량체 Stat3을 나타낸다. 패널 B 의 우측은 표시된 화합물에 의해 접근되는 SH2 도메인 표면의 세 개의 용매-접근가능 서브-포켓을 나타내며, 여기서 펜타플루오로벤젠 설폰아미드 성분은 Lys591, Gly594, Ile634, 및 Arg595로 이루어진 세 번째 서브-포켓을 나타낸다.
도 3은 대표적인 화합물의 대표적인 컴퓨터 모델링을 나타낸다. 도면은 좌측에는 화합물을, 그리고 우측에는 SH2 도메인 내 화합물의 저에너지 GOLD20 도킹 입체구조를 나타낸다. 소수성 및 친수성이 강조된다.
도 4는 표시된 시험 화합물에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 상기 데이터는 Stat3 활성화의 조절 및 세포내 분포를 나타낸다. (a 및 b) (a) 0-20 μM 시험 화합물로 전처리된 총 단백질, 또는 (b) 0-20 μM 시험 화합물로 처리된 지정된 종양 세포로부터 제조된 동일한 총 단백질의 핵 추출물 내 Stat3 DNA-결합 활성의 EMSA 분석; 및 (c 및 d) 처리하지 않거나 (0) 또는 시험 화합물을 이용하여 (c) 표시된 시간 동안 10 μM로, 또는 (d) 24시간 동안 15 μM로 처리된 MDA-MB-231 세포로부터 제조된 동일한 총 단백질의 세포질성 (Cyto), 핵 (Nuc) 또는 미토콘드리아 (Mito) 분획을, pY705Stat3, Stat3, pS727Stat3, 히스톤 데아세틸라제 1 (HDAC1) 또는 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석. 겔 내에서 Stat3:DNA 복합체 또는 단백질의 위치는 표지되고; 대조 열 (0)은 0.05% DMSO로 처리된 핵 추출물, 또는 핵 추출물, 전-세포 용리액, 또는 0.05% DMSO-처리된 세포로부터 제조된 핵성, 세포질성 또는 막의 분획을 나타낸다. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다.
도 5는 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타내며, 여기서 화합물 ID는 EMSA 어세이에서 측정한 STAT3:STAT3 결합에 관한, 표 1에 제공된 화합물 ID에 해당한다.
도 6은 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타내며, 여기서 화합물 ID는 STAT3-조절된 유전자에 관한, 표 1에 제공된 화합물 ID에 해당한다. 도면은 처리되지 않거나 (DMSO, 대조) 또는 45o (15 μM), 45e (125 또는 150 μM), 27h (100 또는 125 μM), 27 kg (150 μM) 및 27 nh (150 μM)로 24 시간 동안 처리된 MDA-468 인간 유방암 및 다발성 골수종 JJN3 세포로부터 제조된 전 세포 용리액을 (A, B) pY705Stat3, Stat3; (C, D) c-Myc, Bcl-xL, Mcl-1 및 서바이빈(Survivin)에 대해 면역블로팅 분석으로 조사한 SDS-PAGE 및 웨스턴 블로팅 분석을 나타낸다. 겔 내 단백질의 위치가 나타난다.
도 7은 개시된 화합물에 대한 대표적인 대표적인 데이터를 나타내며 여기서 화합물 ID는 아폽토시스에 관한, 표 1에 제공된 화합물 ID에 해당한다. 도면은 비히클 대조 또는 표시된 농도의 45o로 24시간 동안 처리된 JJN3 세포주에서 아폽토시스의 유발에 대한 결과를 나타낸다. 아넥신 V의 배제 및 PI 염색으로 % 생존 세포를 측정하였다.
도 8은 STAT3 siRNA의 존재 및 부재에서 STAT3 매개된 세포 기능에 있어서 표시된 시험 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 시험 화합물의 효과는 FAK, 팍실린, E-카드헤린, KLF8, EPSTI1, 및 NFκB 유도 및 sICAM, G-CSF 및 MIF/GIF 생산에 대해 평가되었다. (패널 A 및 B) (a 및 b(i)) 0-15 μM 시험 화합물로 24시간 동안 처리되거나 또는 (b(ii)) 대조 (-) 또는 Stat3 siRNA (+)로 형질감염시킨 MDA-MB-231 세포로부터 제조된 전-세포 용리액을 FAK, 포스포-FAK, 팍실린, 포스포-팍실린, E-카드헤린, KLF8, EPSTI1, 또는 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석; (c), (c) 15 μM 시험 화합물로 처리되거나 처리되지 않은 MDA-MB-231 세포의 전-세포 (WC), 핵성 (Nuc), 또는 세포질성 (Cyto) 용리액의 면역블로팅 분석. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다. 수치, 평균 ± S.D., n= 9. *p <0.05 및 **p - <0.01.
도 9는 STAT3 siRNA의 존재 및 부재에서 STAT3 매개된 세포 기능에 있어서 표시된 시험 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 시험 화합물의 효과는 FAK, 팍실린, E-카드헤린, KLF8, EPSTI1, 및 NFκB 유도 및 sICAM, G-CSF 및 MIF/GIF 생산에 대해 평가되었다. (패널 A) MDA-MB-231 세포로부터 제조된 Stat3 (상부 패널) 또는 RelA (하부 패널)의 면역복합체, 또는 (패널 B) 대조 (-) 또는 Stat3 siRNA (+)로 형질감염시킨 MDA-MB-231 세포의 전-세포 용리액을 pY705Stat3, Stat3, pRelA, RelA, β-액틴 또는 HDAC1에 대해 조사한 것; 및 (패널 C) 10 μM 시험 화합물로 48시간 동안 처리되거나 처리되지 않은 MDA-MB-231 세포의 배양물로부터 조건화 배지에서 어세이된 GCSF, sICAM, 및 MIF/GIF 수준의 선도. 겔 내 단백질의 위치가 나타난다. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다. 수치, 평균 ± S.D., n= 9. *p <0.05 및 **p - <0.01.
도 10은 암의 생체 내( in vivo ) 모델에서 대표적인 개시된 화합물의 효과에 관한 대표적인 데이터를 나타낸다. 도면은 인간 유방 및 비-소세포성 폐 종양 이종이식물의 성장 및 표시된 시험 화합물의 효과 및 생체 내 약동학적 특성에 관한 데이터를 나타낸다. (a, b, 및 c) 인간 유방 (MDA-MB-231) (a, b) 또는 비-소세포성 폐 (A549) (c) 종양을 이식한 마우스에 시험 화합물을 i.v.로, 1 또는 3 mg/kg 또는 비히클 (PBS 내 0.05% DMSO) (a 및 c) 또는 경구 급여로, 3 mg/kg 또는 비히클 (0.05% DMSO) (b)을 매 2 또는 3일에 투여하였다. 매 2 또는 3일에 측정한 종양 크기를 종양 부피로 전환하고 처리한 일에 대해 도시하였고; 그리고 (d 및 e) (d) 혈장 샘플 내 시험 화합물을 분석한 그래프 표현을 i.v. (i) 또는 경구 급여 (ii)로 3 mg/kg을 단일 투여한 후 15-360분에 마우스에게서 수집하였고, 그리고 (e) i.v. 또는 경구 급여로 3 mg/kg을 마지막으로 투여한 후 15분 또는 24시간에 종양 조직을 추출하였다. 수치, 평균 ± S.D., n=7-10. *p - <0.05, **p - <0.01, 및 ***p - <0.005.
도 11은 표면 플라스몬 공명 (SPR) 및 형광 편광 (FP) 어세이에서 분석된 대표적인 개시된 화합물에 관한 대표적인 데이터를 나타낸다. (a) 전장(full-length) Stat3에 대해 증가하는 농도의 시험 화합물의 결합의 SPR 분석; 및 (b) 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재에서 고정된 양의 정제된 His-Stat3 (200 nM)의, 5-카르복시플루오레세인-GpYLPQTV-NH2 탐침에 대한 결합의 FP 어세이. 데이터는 3개의 독립적인 측정의 전형이다.
도 12는 STAT3 활성화 및 전사 활성의 유도에 있어서 대표적인 개시된 화합물, 다른 신호전달 단백질, 및 공지된 STAT3-조절된 유전자에 관한 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 A 및 B) 0-20 μM BP-1-102로 24시간 동안 처리된 지정된 종양 세포로부터 제조된 동일한 총 단백질의 (패널 A) 핵성 (Nuc) 또는 세포질성 (Cyto) 용리액 또는 (패널 B) 전-세포 용리액을, pY705Stat3, Stat3, pS727Stat3, pShc, Shc, pJaks, Jak, pSrc, Src, pErk1/2, Erk1/2, 또는 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석. 수치들은 각각 삼중복으로 수행된 3개의 독립적인 측정의 평균 및 S.D이다. *p - <0.05 및 **p - <0.01.
도 13은 STAT3 활성화 및 전사 활성의 유도에 있어서 대표적인 개시된 화합물, 다른 신호전달 단백질, 및 공지된 STAT3-조절된 유전자에 관한 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 C) 동일한 총 단백질의 세포질 추출물을 Stat3-의존성 (pLucTKS3, TKS3) 또는 Stat3-비의존적 (pLucSRE, SRE) 루시페라제(luciferase) 리포터로 일시적-형질감염되고 24-h BP-1-102-처리되거나 처리되지 않은 MDA-MB-231, Panc-1, 또는 DU145 세포로부터 제조하였고 발광측정기를 이용하여 루시페라제 활성을 분석하였고; 그리고 (패널 D) 15 μM BP-1-102로 24시간 동안 처리되거나 처리되지 않은 종양 세포주로부터 제조된 전-세포 용리액을, c-Myc, 시클린 D1, Bcl-xL, 서바이빈, VEGF, 및 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석. 겔 내 단백질의 위치는 표지되고; 대조 (0) 또는 (-)는 0.05% DMSO-처리된 세포로부터 제조된 세포질 또는 전-세포 용리액을 나타낸다. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다. 수치들은 각각 삼중복으로 수행된 3개의 독립적인 측정의 평균 및 S.D이다. *p - <0.05 및 **p - <0.01.
도 14는 시험관 내(in vitro)에서 악성 세포의 생존활성, 생존, 이동 및 침입의 억제에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 도면은 표시된 어세이에서 표시된 시험 화합물의 평가에 대한 결과를 나타낸다. (패널 A-C) 배양중 성장하는, 비정상적으로-활성인 Stat3 (MDA-MB-231, DU145, Panc-1, 및 NIH3T3/v-Src)을 가지는 종양 세포 또는 그렇지 않은 세포 (NIH3T3, NIH3T3/v-Ras, 마우스 흉선 간질 상피 세포, TE-71, 시스플라틴-감응성 난소 암 세포, A2780, 또는 Stat3-결여(null) 마우스 배아 섬유아세포, Stat3-/-MEF)를 한 번 (패널 A) 0-30 μM BP-1-102로 24시간 동안 처리하고 CyQuant 세포 생존활성 어세이로 실시하거나 (패널 B) 24-96시간 동안 15 μM BP-1-102로 처리되거나 처리되지 않은 것의 세포 및 세포 생존활성을 매일 트리판 블루 배제/위상차 현미경에 의해 평가하고 도시하였거나, 또는 (패널 C) 단일-세포 배양물로서 접종한 것을 한 번 0-15 μM BP-1-102로 24시간 동안 처리하고 대형 콜로니가 눈에 보일때까지 배양하도록 두었고, 이를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 촬영하거나 (상부 패널) 계수하여 도시하였다 (하부 패널);
도 15는 악성 세포의 시험관 내 생존활성, 생존, 이동 및 침입의 저해에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 도면은 상처를 내고 한 번 0-15 μM BP-1-102로 16시간 동안 처리하고 벗겨진 부분으로 이동하도록 허용한, 비정상적인 Stat3 활성을 가지는 악성 세포 (MDA-MB-221, DU145, Panc-1, NIH3T3/v-Src) 또는 그렇지 않은 세포 (NIHT3T/v-Ras)의 배양물의 상처-회복 어세이에서 표시된 시험 화합물의 효과에 관한 결과를 사진으로 표현하여 나타낸다.
도 16은 악성 세포의 시험관 내 생존활성, 생존, 이동 및 침입의 저해에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 A)는 상처를 내고 한 번 0-15 μM BP-1-102로 16시간 동안 처리하고 벗겨진 부분으로 이동하도록 허용한, 비정상적인 Stat3 활성을 가지는 악성 세포 (MDA-MB-221, DU145, Panc-1, NIH3T3/v-Src) 또는 그렇지 않은 세포 (NIHT3T/v-Ras)의 배양물의 상처-회복 어세이에서 표시된 시험 화합물의 효과에 관한 결과를, 이동한 세포의 선도로서 표현하여 나타내고; 그리고 (패널 e-g)는 Bio-Coat 이동/침입 챔버 어세이 및 (b) MDA-MB-231 세포의 침입에 대한 0-15 μM BP-1-102를 이용한 16-시간-처리의 효과를, (i) 현미경 사진 또는 (ii) 침입당한 세포의 수의 선도로서 나타낸다, 또는
도 17은 악성 세포의 시험관 내 생존활성, 생존, 이동 및 침입의 저해에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 독시시클린 (Dox)-유도된 (I) 또는 비-유도된 (U) MDA-MB-231-K8ikd 세포의 (패널 F) 이동 및 (패널 G) 침입을, (i) 비율 또는 (ii) (i)에서 2 대 3 또는 5 대 6의 막대로부터 도출한 상대적인 저해로서 나타내고 U 조건에 대해 정상화한 것. 시각화가 광학 현미경에 의해 10X 배율로 이루어졌다. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다. 수치들은 각각 삼중복으로 수행된 4개의 독립적인 측정의 평균 및 S.D이다. *p - <0.05, **p - <0.01, 및 ***p - <0.005.
도 18은 KLF8의 전사 유도 및 NFκB/p65RelA의 활성화 및 편재화에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 A) KLF8 프로모터로-구동되는 루시페라제 리포터, pLucKLF8, v-Src 및 β-갈락토시다제 발현 벡터로 일시적으로 동시-형질감혐된, 정상 NIH3T3 섬유아세포로부터 제조된 동일한 총 단백질의 세포질 추출물에서 정상화된 루시페라제 리포터 활성 및 BP-1-102를 이용한 16-시간 처리의 효과; (패널 B) 배양물에서 성장하고, 5-25 μM BP-1-102로 2 또는 16시간 처리되거나 처리되지 않고, 고정되고 (i) 항-Stat3 항체 및 2차 AlexaFluor546 항체 또는 (ii) 항-p65RelA 및 2차 AlexaFluor488 항체, 또는 DAPI 핵 염색 (블루)로 염색된, MDA-MB-231 세포 내 p65RelA와 Stat3의 동시편재화의 면역형광 영상화/공초점 현미경사진. 사진들은 라이카(Leica) TCS SP5 레이저-주사 공초점 현미경을 이용하여 촬영되었다; (패널 C) 15 μM BP-1-102로 처리되거나 처리되지 않은 MDA-MB-231 세포로부터 제조된 IκB 면역복합체를 RelA 또는 IκB에 대해 조사한 것; 및 (패널 D) BP-1-102의 존재 또는 부재에서 G-CSF로 자극된 MDA-MB-231 세포의 전-세포 용리액을, pY705Stat3, Stat3, pRelA, RelA, 및 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석. 데이터는 3개의 독립적 연구의 전형이다. 수치들은 각각 삼중복으로 수행된 2개의 독립적인 측정의 평균 및 S.D이다. *p - <0.05, 및 **p - <0.01.
도 19는 STAT3 활성, Stat3-조절된 유전자, 시토카인 생산, 및 종양 자동력, 이동 및 침입성을 촉진하는 인자, 및 마우스의 체중에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 A 및 B) 인간 유방 (MDA-MB-231)을 가지는 마우스에 BP-1-102를 (a) i.v.로, 1 또는 3 mg/kg 또는 비히클 (PBS 내 0.1% DMSO) 또는 (패널 B) 경구 급여로 1 또는 3 mg/kg 또는 비히클 (0.1% DMSO)로 매 1-3 일 처리하였다. 마우스의 체중을 매일 또는 매 2일마다 측정하고 처리한 일에 대해 체중을 도시하였다. 수치들은 각 군에서 7-10개 종양을-가진 마우스의 이중복으로부터 얻은 평균 및 S.D.이다.
도 20은 STAT3 활성, Stat3-조절된 유전자, 시토카인 생산, 및 종양 자동력, 이동 및 침입성을 촉진하는 인자, 및 마우스의 체중에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. i.v. 또는 경구 급여를 통해 시험 화합물 (1 또는 3 mg/kg)로 처리된 마우스로부터 대조 (Con) 인간 유방 종양 이종이식 또는 나머지 종양 (T1-T4) 조직으로부터 제조된 종양 용리액에 (a, 상부 패널) Stat3 DNA-결합 활성/EMSA 분석 또는 (a, 하부 패널 및 b) 표시한 바와 같이 pY705Stat3, Stat3, c-Myc, 시클린 D1, Bcl-xL, 서바이빈, VEGF, pFAK, FAK, p팍실린, 팍실린, E-카드헤린,KLF8, EPSTI1, pRelA, RelA, 또는 β-액틴에 대해 조사한 면역블로팅 분석을 실시하였다.
도 21은 STAT3 활성, Stat3-조절된 유전자, 시토카인 생산, 및 종양 자동력, 이동 및 침입성을 촉진하는 인자, 및 마우스의 체중에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. i.v. 또는 경구 급여를 통해 시험 화합물 (1 또는 3 mg/kg)로 처리된 마우스로부터 대조 (Con) 인간 유방 종양 이종이식 또는 나머지 종양 (T1-T4) 조직으로부터 제조된 종양 용리액에 (패널 A)에 표시된 바와 같이, pY705Stat3, Stat3, c-Myc, 시클린 D1, Bcl-xL, 서바이빈, VEGF, pFAK, FAK, p팍실린, 팍실린, E-카드헤린,KLF8, EPSTI1, pRelA, RelA, 또는 β-액틴에 대해 조사한 ) 면역 블로팅 분석 또는 sICAM, MIG/GIF 세르핀1, 및 IL-1RA 수준에 대한 분석 (패널 B)을 실시하였다. 겔 내의 Stat3:DNA 복합체 또는 단백질의 위치는 표지되고; 대조 (Con 또는 0)는 0.05% DMSO-처리된 마우스로부터 제조된 종양 조직 용리액을 나타낸다. 데이터는 3-4개의 독립적인 측정의 전형이다. 수치들은 각 군에서 7-10개 종양을-가진 마우스의 이중복으로부터 얻은 평균 및 S.D.이다.
도 22는 대표적인 화합물의 대표적인 컴퓨터 모델링을 나타낸다. 도면은 강조된 소수성 및 친수성 잔기를 갖는, STAT5 SH2 도메인 내에 도킹된 (저에너지 GOLD45-도킹된) 화합물을 나타낸다.
도 23은 대표적인 개시된 화합물에 의한 STAT5의 인산화의 저해에 대해 대표적인 데이터를 나타낸다. (패널 A)는 BP-1-107 (표 I 내 화합물 ID 45b에 해당), BP-1-108 (표 I 내 화합물 ID 45c에 해당), SF-1-087 및 SF-1-088; B (나중의 두 화합물은 실험 방법에서 사용된 상응하는 화합물 ID를 갖는다)로 처리된 K562 세포에서 Stat5 저해의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. (패널 B)는 포스포-유세포 분석으로 측정한, BP-1-108 (화합물 ID 45c)에 의한 pStat5의 용량-의존성 저해를 나타낸다.
도 24는 대표적인 개시된 화합물에 의한 STAT5-조절된 단백질의 발현의 저해에 대해 대표적인 데이터를 나타낸다. 도면은 BP-1-108, BP-1-75 (표 I 내 화합물 ID 27na에 해당), BP-1-111 (표 I 내 화합물 ID 45k에 해당) 및 SF-1-087로 처리된 K562 전 세포 용리액을, 항-cMyc, 시클린 D1, 시클린 D2 및 MCL-1 항체를 이용하여 조사한 SDS-PAGE 및 웨스턴 블로팅 분석을 나타낸다.
도 25는 c-myc 및 시클린 D1 프로모터 영역에 대한 STAT5의 결합에 대해 대표적인 개시된 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. 도면은 40 μM BP-1-108 (표 I 내 화합물 ID 45c에 해당)로 처리된 K562 세포에서 STAT5 항체를 이용한 C-MYC 및 시클린 D1 프로모터의 염색질 면역침강법의 결과를 나타낸다.
도 26은 JJN3 세포에서 아폽토시스에 대해 대표적인 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다.
도 27은 OPM2 세포에서 아폽토시스에 대해 대표적인 화합물의 효과에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다.
본 발명의 추가적인 장점이 이어지는 상세한 설명에 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 이 상세한 설명으로부터 명백할 것이거나, 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 장점은 특히 첨부된 청구 범위에서 지적된 요소 및 조합을 이용하여 재현되고 획득될 것이다. 전술된 일반적인 설명 및 이어지는 상세한 설명 모두 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며 청구 되는 바와 같이 본 발명을 제한하지 않음이 이해되어야 한다.
본 발명은 이어지는 본 발명의 상세한 설명 및 거기에 포함된 실시예를 참조로 하여 더 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물, 제품, 시스템, 장치, 및/또는 방법을 개시하고 기술하기 전에, 이들이 달리 특정되지 않은 한, 특정 합성 방법에, 또는 달리 특정되지 않은 한, 특정 시약에 제한되지 않으며, 따라서 당연히 변화될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용된 전문용어가 단지 특정한 양상을 기술하기 위한 목적일 뿐이며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 비록 본 발명의 실시 또는 시험에서 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기술된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물은 인용된 이들 간행물과 연관된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 본 명세서에 참조로서 포함되었다. 본 명세서에서 논의되는 간행물은 본 명세서의 출원일 이전에 개시된 것들에 한해 제공된다. 본 명세서 중 어느 것도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 간행물을 선행하는 자격을 주는 허가로서 간주되지 않는다. 게다가, 본 명세서에 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있고, 이는 개별적인 확인을 요할 수 있다.
A. 정의
본 명세서에 사용된, 유기 화합물을 비롯한 화합물에 대한 명명법은 명명법에 대한 공통적 명칭, IUPAC, IUBMB, 또는 CAS 권고안을 사용하여 제공될 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대한 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 법칙이 입체화학적 우선순위, E/Z 세부사항, 등을 지시하기 위해 사용될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 명칭 관습을 이용하는 화합물 구조의 체계적 환원에 의하거나, 또는 CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)와 같은 시판되는 소프트웨어에 의해 명칭이 제공되는 경우 화합물의 구조를 쉽게 알 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 분명하게 규정하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "관능기", "알킬", 또는 "잔기"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 관능기, 알킬, 또는 잔기, 등의 혼합물을 포함한다.
범위는 "약" 하나의 특정 수치로부터, 및/또는 "약" 또다른 특정 수치까지로서 본 명세서에 표현될 수 있다. 그러한 범위가 표현된 경우, 추가적인 양상은 하나의 특정 수치로부터 및/또는 또다른 특정 수치까지를 포함한다. 유사하게, 수치들이 선행하는 "약"의 사용에 의해 추정치로서 표현되는 경우, 특정 수치가 추가적인 양상을 형성함이 이해될 것이다. 또한 범위의 각 종점이 다른 종점과 관련하여, 그리고 이 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 이해될 것이다. 또한 본 명세서에 개시된 많은 수치가 존재하며, 각각의 수치가 또한 본 명세서에서 그 수치 자체 이외에도 "약" 그 특정 수치로서 개시되는 점이 이해된다. 예를 들어, 수치 "10"이 개시된다면, "약 10"이 또한 개시된다. 또한 두 개의 특정 단위 사이에 있는 각각의 단위가 또한 개시되는 점이 이해된다. 예를 들어, 10 및 15가 개시된다면, 11, 12, 13, 및 14 또한 개시된다.
본 명세서 및 결론적인 청구범위에서 조성물 내 특정 요소 또는 성분의 중량부(parts by weight)에 대한 언급은 중량부가 표현된 조성물 또는 제품 내의 요소나 성분 및 임의의 다른 요소나 성분 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 2 중량부의 성분 X 및 5 중량부의 성분 Y를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 상기 화합물에 추가적인 성분이 함유되었는 지 여부와 상관없이 그러한 비율로 존재한다.
성분의 중량 백분율 (wt. %)은, 상세하게 대조적으로 언급되지 않는 한, 상기 성분이 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "임의적" 또는 "임의로"는 이후에 기술되는 현상 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 상기 기재가 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT" 및 "전사 신호전달 및 활성인자"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 적어도 다음의 구성원을 포함하는 단백질 패밀리를 지칭한다: STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 및 6. 단백질의 STAT 패밀리는 시토카인, 성장 인자, 및 다른 폴리펩티드 리간드에 대한 세포 반응을 매개하는 잠재적 세포질 전사 인자이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT3", "전사 신호전달 및 활성인자 3 (급성-기 반응)", 및 "전사 신호전달 및 활성인자 3"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 인간에서 17q21의 인간 유전자 지도 위치를 가지고 Entrez 유전자 세포유전학적 밴드17q21: 17q21.31; Ensembl 세포유전학적 밴드: 17q21.2; 및, HGNC 세포유전학적 밴드: 17q21로 설명되는, STAT3 유전자로 불리는 유전자에 의해 인코딩된 전사 인자를 지칭한다. 용어 STAT3은 770개 아미노산을 가지고 약 88,068 Da의 분자량을 가지는 인간 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 스플라이스 아형(splice isoform) 또는 변형을 포함하며, 또한 인간 유전자 STAT3에 의해 인코딩되는 단백질에 대해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 다음과 같은 대안적 명칭으로 지칭되는 단백질을 포함한다: APRF, MGC16063, 급성-기 반응 인자, DNA-결합 단백질 APRF, HIES. 상기 용어는 또한 그의 비-인간 오솔로그(ortholog) 또는 호몰로그를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "STAT5"은 STAT5A 및/또는 STAT5B를 지칭한다. STAT5A나 STAT5B에 대한 구체적인 언급이 필요한 경우, 구체적인 용어가 본 명세서에 사용될 것이다.
본 명세서에 사용된, "STAT5A" 및 "전사 신호전달 및 활성인자 5A"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 인간에서 Entrez 유전자 세포유전학적 밴드: 17q11.2; Ensembl 세포유전학적 밴드: 17q21.2; 및, HGNC 세포유전학적 밴드: 17q11.2로 설명되는 인간 유전자 지도 위치를 갖는, STAT5A 유전자로 불리는 유전자에 의해 인코딩되는 전사 인자를 지칭한다. 용어 STAT5A는 794개 아미노산을 가지고 약 90,647 Da의 분자량을 갖는 인간 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 스플라이스 아형 또는 변형을 포함하며, 또한 인간 유전자 STAT5A에 의해 인코딩되는 단백질에 대해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 MGF 및 STAT5와 같은 대안적 명칭으로 지칭되는 단백질을 포함한다. 상기 용어는 또한 그의 비-인간 오솔로그 또는 호몰로그를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "STAT5B" 및 "전사 신호전달 및 활성인자 5B"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고 인간에서 Entrez 유전자 세포유전학적 밴드: 17q11.2; Ensembl 세포유전학적 밴드: 17q21.2; 및, HGNC 세포유전학적 밴드: 17q11.2로 설명되는 인간 유전자 지도 위치를 갖는, STAT5B 유전자로 불리는 유전자에 의해 인코딩되는 전사 인자를 지칭한다. 용어 STAT5A는 787개 아미노산을 가지고 약 89,866 Da의 분자량을 가지는 인간 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 스플라이스 아형 또는 변형을 포함하며, 또한 인간 유전자 STAT5A에 의해 인코딩되는 단백질에 대해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 전사 인자 STAT5B와 같은 대안적 명칭으로 지칭되는 단백질을 포함한다. 상기 용어는 또한 그의 비-인간 오솔로그 또는 호몰로그를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "개체"는 포유류, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법의 개체는 인간, 비-인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니 피그 또는 쥐일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다. 따라서, 수컷이든 암컷이든 성체 및 신생아, 뿐만 아니라 태아가 포괄되는 것으로 의도된다. 한 양상에서, 개체는 포유류이다. 환자는 질환 또는 장애로 고통받는 개체를 지칭한다. 용어 "환자"는 인간 및 가축 개체를 포함한다. 개시된 방법의 일부 양상에서, 개체는 투여 단계 전에 하나 이상의 종양학적 장애 또는 암의 치료를 필요로 하는 것으로 진단받았다. 개시된 방법의 일부 양상에서, 개체는 투여 단계 전에 STAT3의 저해 또는 음성적 조절을 필요로 하는 것으로 진단받았다. 개시된 방법의 일부 양상에서, 개체는 투여 단계 전에 STAT3 기능이상과 연관된 하나 이상의 종양학적 장애 또는 암의 치료를 필요로 하는 것으로 진단받았다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료"는 질환, 병리 용태, 또는 장애를 치유, 개선, 안정화, 또는 예방하는 것으로 의도된 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 상기 용어는 능동적 치료, 즉, 질환, 병리 용태, 또는 장애의 향상을 구체적으로 지향하는 치료를 포함하고, 또한 원인 치료, 즉, 연관된 질환, 병리 용태, 또는 장애의 원인의 제거를 지향하는 치료를 포함한다. 또한, 상기 용어는 고식적 치료, 즉, 질환, 병리 용태, 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 지향하는 치료; 예방적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리 용태, 또는 장애의 발달을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 저해함을 지향하는 치료; 및 지지적 치료, 즉, 연관된 질환, 병리 용태, 또는 장애의 향상을 지향하는 또다른 특정 치료를 보조하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양상에서, 상기 용어는 포유류 (예컨대, 인간)를 비롯한 개체의 어떠한 치료도 포괄하며, 다음을 포함한다: (i) 질환에 취약할 수 있으나 아직 이를 갖는 것으로 진단되지 않은 개체에서 질환이 발병하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환을 저해하는 것, 즉, 이의 발달을 중지하는 것; 또는 (iii) 질환을 완화하는 것, 즉, 질환의 퇴축을 야기하는 것. 한 양상에서, 개체는 영장류와 같은 포유류이고, 및, 추가의 양상에서, 개체는 인간이다. 용어 "개체"는 또한 애완 동물 (예컨대, 고양이, 개, 등.), 가축 (예컨대, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 등.), 및 실험 동물 (예컨대, 마우스, 토끼, 쥐, 기니 피그, 초파리, 등.)을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 어떤 것이 발생하는 것을, 특히 미리 조치함으로써 배제, 우회, 사전 방지, 사전 조치, 중지 또는 방해하는 것을 지칭한다. 본 명세서에 감소, 저해 또는 예방이 사용된 경우, 달리 구체적으로 지시되지 않은 한, 다른 두 단어의 사용도 명시적으로 개시됨이 이해된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, 본 명세서에 개시된 화합물, 조성물, 또는 방법으로 진단되거나 치료될 수 있는 용태를 가진 것이 발견된 것을 의미한다. 예를 들어, "STAT3 저해에 의해 치료가능한 장애를 갖는 것으로 진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, STAT3을 저해하거나 음성적으로 조절할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 용태를 가진 가진 것이 발견된 것을 의미한다. 추가적인 예로서, "STAT3의 저해를 필요로 하는 것으로 진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, STAT3 활성의 기능이상을 특징으로 하는 용태를 가진 것이 발견된 것을 의미한다. 그러한 진단은 장애, 가령 본 명세서에서 논의되는, 종양학적 장애 또는 질환, 암 및/또는 제어되지 않는 세포 증식 등의 장애와 연관성이 있을 수 있다. 예를 들어, 용어 "STAT3 활성의 저해를 필요로 하는 것으로 진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, STAT3 활성의 저해에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 용태를 가진 것이 발견된 것을 지칭한다. 예를 들어, "STAT3 활성의 조절을 필요로 하는 것으로 진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, STAT3 활성의 조절, 예컨대 음성적 조절에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 용태를 가진 것이 발견된 것을 의미한다. 예를 들어, "STAT3 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식의 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된"은 전문가, 예를 들어, 전문의에 의해 신체 검사를 받았고, STAT3 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식, 예컨대 암 중 하나 또는 장애를 가진 것이 발견된 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된, 구절 "장애의 치료를 필요로 하는 것이 확인된" 등은 장애의 치료에 대한 필요성을 기초로 하여 개체가 선택됨을 지칭한다. 예를 들어, 개체는 전문가에 의한 초기 진단을 기초로 장애(예컨대, STAT3 활성에 관련된 장애)의 치료에 대한 필요성을 가지는 것으로 확인되며 그 이후 장애에 대한 치료를 받을 수 있다. 상기 확인은 한 양상에서, 상기 진단을 내린 사람과는 다른 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다. 또한, 추가의 양상에서, 투여는 이후에 투여를 수행한 사람에 의해 수행될 수 있음이 고려된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "투여하는" 및 "투여"는 약제학적 제제를 개체에 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 그러한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있고 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비내 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 이내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 구강 투여, 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근내 투여, 및 피하 투여와 같은 주사가능한 것을 포함하는 비경구 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 투여는 지속적이거나 불규칙적일 수 있다. 다양한 양상에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있고; 즉, 존재하는 질환 또는 용태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 양상에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있고; 즉, 질환 또는 용태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "접촉하는"은 화합물이 표적(예컨대, 스플라이소좀, 세포, 등.)의 활성에, 직접적으로; 즉, 표적 자체와 상호작용함으로써, 또는 간접적으로; 즉, 표적의 활성이 의존하는 또다른 분자, 공동-인자, 인자, 또는 단백질과 상호작용함으로써 영향을 끼칠 수 있도록 하는 방식으로, 개시된 화합물 및 세포, 표적 STAT3 단백질, 또는 다른 생물학적 독립체를 함께 모이게 하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "유효한 양" 및 "유효량"은 요망되는 결과를 얻기 위해 또는 바람직하지 않은 용태에 효과를 가지기에 충분한 양을 가리킨다. 예를 들어, "치료적으로 유효한 양"은 요망되는 치료적 결과를 얻기 위해 또는 바람직하지 않은 증상에 효과를 가지기에 충분하지만, 일반적으로 유해한 부작용을 일으키기에는 불충분한 양을 가리킨다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 치료적으로 효과적인 투여 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여의 시간; 투여의 경로; 사용되는 구체적인 화합물의 방출 속도; 치료의 지속기간; 사용되는 구체적인 화합물과 병용으로 또는 동시적으로 사용되는 약물 및 의료 분야에 널리 공지된 유사 요인들을 비롯한 다양한 요인들에 의존할 것이다. 예를 들어, 요망되는 치료적 효과를 얻기에 요구되는 것보다 더 낮은 수준으로 화합물의 투여를 시작하고 요망되는 효과가 얻어질 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것이 당해 분야의 기술 내에 널리 존재한다. 요망되는 경우, 효과적인 일일 투여량은 투여의 목적을 위해 다중 용량으로 나누어 질 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 일일 투여량을 이루기 위해 그러한 양 또는 그의 약수배를 함유할 수 있다. 투여량은 임의의 금기 현상에서 개별적인 전문의에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 변화될 수 있고, 매일, 하루 이상의 수일동안 하나 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 소정 부류의 약제학적 제품에 대해 적절한 투여량에 관한 문헌에서 지침을 찾을 수 있다. 추가의 다양한 양상에서, 제제는 "예방적으로 유효한 양"으로; 즉, 질환 또는 용태의 예방을 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된, "EC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 소단위, 세포소기관, 리보핵단백질, 등을 비롯한 과정의 성분의 50% 작용 또는 활성화를 위해 필요한 물질(예컨대, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 한 양상에서, EC50는 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 정의되는 바와 같이 생체 내 50% 작용 또는 활성화를 위해 필요한 물질의 농도를 가리킬 수 있다. 추가의 양상에서, EC50은 기초선 및 최대 반응 사이의 절반의 반응을 유발시키는 작용제 또는 활성인자의 농도를 가리킨다.
본 명세서에 사용된, "IC50"은 생물학적 과정, 또는 단백질, 소단위, 세포소기관, 리보핵단백질, 등을 비롯한 과정의 성분의 50% 저해를 위해 필요한 물질(예컨대, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 맥락에서, IC50은 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 정의되는 바와 같이, 생체 내 50% 저해를 위해 필요한 물질의 혈장 농도를 가리킬 수 있다. 더 흔하게는, IC50은 시험관 내 과정 또는 활성을 저해하기 위해 필요한 물질의 최대 절반 (50%) 저해성 농도 (IC)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된, "STAT3 IC50 "은 STAT3 활성의 50% 저해를 위해 필요한 물질(예컨대, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭한다. 일부 맥락에서, IC50은 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 정의되는 바와 같이 생체 내 활성 또는 과정, 예컨대 동물 또는 인간에서 종양 성장의 50% 저해를 위해 필요한 물질의 혈장 농도를 가리킬 수 있다. 다른 맥락에서, STAT3 IC50은 시험관 내 맥락, 예컨대 무-세포 또는 세포-기반 어세이에서 과정 또는 활성을 저해하기 위해 필요한 물질 또는 화합물의 최대 절반 (50%) 저해성 농도 (IC)를 지칭한다. 예를 들어, STAT3 IC50은 세포 성장을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도의 맥락 내에 있을 수 있다. 하기 논의되는 바와 같이, 반응은 비정상적인 STAT3 활성을 갖는 세포-주에서 측정된다.
대안적으로, 반응은 지속적으로 활성인 STAT3을 갖는 세포-주에서 측정된다. 반응은 인간 유방암, 인간 췌장암, 및 인간 전립선암에서 유래된 세포-주를 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 반응은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU-145 중에서 선택된 세포-주에서 측정될 수 있다. 특정 유전자로 형질감염된 세포-주가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응은 v-Src로 형질감염된 세포-주에서 측정될 수 있다. 대안적으로, v-Src로 형질감염된 세포-주는 영구적인 세포-주이다. 일부 경우에서, STAT3 IC50는 무-세포 어세이, 예컨대 전기 영동상 변화 어세이(electrophoretic mobility shift assay, "EMSA")에서 STAT3 활성을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도이다. 대안적으로, STAT3 IC50은 세포-성장, 세포 생존활성 또는 세포 이동 활성을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT3 KD"는 시험관 내 어세이에서 측정된 STAT3에 대한 화합물 또는 물질의 결합 친화성을 지칭한다. 단백질에 대한 물질의 KD는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 평형 투석법, 분석용 초원심분리법 및 표면 플라스몬 공명("SPR") 분석에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에서 전형적으로 사용되는, STAT3 KD는 정제된 STAT3 단백질을 이용하는 SPR 분석을 이용하여 측정된 연합 및 해리도 상수의 비로서 정의된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT3 Ki"는 STAT3 단백질로부터 STAT3 SH2 탐색자의 대체에 대한 저해 상수를 지칭한다. 예를 들어, STAT3 SH2는 형광-표지된 GpYLPQTV일 수 있다. 본 명세서에 기술된, 형광 표지는 비록 다른 적절한 형광 탐색자가 사용될 수 있지만, 당해 분야의 숙련가에 의해 유용하고 편리한 것으로 결정되는 5-카르복시플루오레세인이다.
본 명세서에 사용된, "STAT5 IC50"은 STAT3 활성의 50% 저해를 위해 필요한 물질(예컨대, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭한다. 일부 맥락에서, IC50은 본 명세서의 다른 곳에서 더욱 정의되는 바와 같이, 생체 내 활성 또는 과정, 예컨대 동물 또는 인간에서 종양 성장의 50% 저해를 위해 필요한 물질의 혈장 농도를 지칭한다. 다른 맥락에서, STAT5 IC50는 시험관 내 맥락, 예컨대 무-세포 또는 세포-기반 어세이에서 과정 또는 활성을 저해하기 위해 필요한 물질 또는 화합물의 최대 절반 (50%) 저해성 농도 (IC)를 지칭한다. 예를 들어, STAT5 IC50은 세포 성장을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도의 맥락 내에 있을 수 있다. 하기 논의되는 바와 같이, 반응은 비정상적인 STAT5 활성을 갖는 세포-주에서 측정된다. 대안적으로, 반응은 지속적으로 활성인 STAT5를 갖는 세포-주에서 측정된다. 반응은 인간 유방암, 인간 췌장암, 및 인간 전립선암으로부터 유래된 세포-주를 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 반응은 K562 및 MV-4-11 세포 중에서 선택된 세포-주에서 측정될 수 있다. 특정 유전자로 형질감염된 세포-주가 또한 사용될 수 있다. 일부 경우에서, STAT5 IC50은 무-세포 어세이, 예컨대 전기 영동상 변화 어세이 ("EMSA")에서 STAT5 활성을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도이다. 대안적으로, STAT5 IC50은 세포-성장, 세포 생존활성 또는 세포 이동 활성을 저해하기 위해 필요한 최대-절반 농도이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT5 KD"는 시험관 내 어세이에서 측정된 STAT5에 대한 화합물 또는 물질의 결합 친화성을 지칭한다. 단백질에 대한 물질의 KD는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 평형 투석법, 분석용 초원심분리법 및 표면 플라스몬 공명("SPR") 분석에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서에서 전형적으로 사용되는, STAT5 KD는 정제된 STAT5 단백질을 이용하는 SPR 분석을 이용하여 측정된 연합 및 해리도 상수의 비로서 정의된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "STAT5 Ki"는 STAT5 단백질로부터 STAT3 SH2 탐색자의 대체에 대한 저해 상수를 지칭한다. 예를 들어, STAT5 SH2는 형광-표지된 GpYLPQTV일 수 있다. 본 명세서에 기술된, 형광 표지는 비록 다른 적절한 형광 탐색자가 사용될 수 있지만, 당해 분야의 숙련가에 의해 유용하고 편리한 것으로 결정되는 5-카르복시플루오레세인이다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않는 것이 아닌, 즉, 허용되지 않는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 설명한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "유도체"는 모 화합물 (예컨대, 본 명세서에 개시된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 가지고 그 구조가 본 명세서에 개시된 것들과 충분히 유사하며, 그 유사성을 기초로 하여, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나, 전구체로서, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 유용성을 유도하는 것으로 당해 분야의 숙련가가 기대할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 N-산화물을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 무균의 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 지칭한다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (가령 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (가령 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 가령 에틸 올레이트를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 어쥬번트 가령 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제을 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항생 및 항진균제 가령 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제 가령 당, 염화 나트륨 등을 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 연장시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 물질을 포함시킴으로써 성취할 수 있다. 주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)와 같은 생분해성 고분자 내에 약물의 마이크로엔캅셀 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 고분자의 비 및 사용된 특정 고분자의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 내포시킴으로써 제조된다. 주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아-포획 여과기를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 무균의 물 또는 다른 무균의 주사용 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물의 형태로 살균제를 포함하여 무균화될 수 있다. 적절한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분의 입자의 중량으로 적어도 95%는 0.01 내지 10 마이크로미터 범위의 효과적인 입자 크기를 갖는다.
본 명세서 및 결론적인 청구범위에서 사용된 화학종의 잔기는 특정 반응식 또는 이후의 제형 또는 화학 제품 내 화학종의 생성 산물인 모이어티(moiety)를, 상기 모이어티가 실제로 화학종으로부터 얻어졌는지 여부와는 상관없이, 지칭한다. 따라서, 폴리에스테르 내 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르를 제조하는데 사용되었는지 여부와 상관없이, 폴리에스테르 내 하나 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 지칭한다. 유사하게, 폴리에스테르 내 세바스산 잔기는, 상기 잔기가 폴리에스테르를 얻기 위해 세바스산 또는 그의 에스테르를 반응시켜 얻어졌는지 여부와 상관없이, 폴리에스테르 내 하나 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지된 및 분지되지 않은, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 그리고 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들어, 하기 기술된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는, 본 명세서에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 개시는 어떠한 방식으로도 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "~로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따라 이루어지고, 상기 치환이 안정한 화합물, 예컨대, 가령 재배열, 고리화, 소거, 등에 의해 자발적으로 형질전환되지 않는 화합물을 생성한다는 암시적 단서를 포함한다. 또한, 특정 양상에서, 명백하게 대조적으로 지시되지 않는 한, 개별적인 치환기가 추가로 임의로 치환될 수 있음 (즉, 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이 고려된다.
다양한 용어를 정의함에 있어서, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 본 명세서에서 다양한 구체적인 치환기를 표현하기 위해 일반적 부호로서 사용된다. 이들 부호는 본 명세서에 개시된 것들에 제한되지 않는 임의의 치환기일 수 있고, 한 경우에 특정한 치환기인 것으로 정의되는 경우, 이들은 다른 경우, 일부 다른 치환기로서 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 24개 탄소 원자의 분지되거나 분지되지 않은 포화된 탄화수소 기, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실, 등이다. 알킬 기는 시클릭 또는 아시클릭일 수 있다. 알킬 기는 분지되거나 분지되지 않을 수 있다. 알킬 기는 또한 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 알킬 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬" 기는 일 내지 여섯 개 (예컨대, 일 내지 네 개) 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "알킬"은 일반적으로 치환되지 않은 알킬 기 및 치환된 알킬 기 둘 다를 지칭하기 위해 사용된다; 그렇지만, 치환된 알킬 기는 또한 본 명세서에서 알킬 기 상의 특정 치환기(들)을 식별함으로써 구체적으로 지칭된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예컨대, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 하기 기술된 바와 같은, 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"은 구체적으로 하기 기술된 바와 같은, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이후도 이와 같다. 한 경우에 "알킬"이 사용되고 다른 경우에 "알킬알코올"과 같은 특정한 용어가 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 "알킬알코올" 등과 같은 특정한 용어를 또한 지칭하지 않는 것을 암시한다고 이해되지 않는다.
상기 실시양태는 또한 본 명세서에 기술된 다른 기에 대해 사용된다. 즉, "시클로알킬"과 같은 용어가 치환되지 않은 및 치환된 시클로알킬 모이어티를 모두 지칭하고 있지만, 치환된 모이어티는, 또한, 본 명세서에서 구체적으로 식별될 수 있다; 예를 들어, 특정한 치환된 시클로알킬은 예컨대, "알킬시클로알킬"로서 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 예컨대, "할로겐화된 알콕시"로 구체적으로 지칭될 수 있고 특정한 치환된 알케닐은 예컨대, "알케닐알코올", 등일 수 있다. 또 다시, "시클로알킬"과 같은 일반적 용어 및 "알킬시클로알킬"과 같은 특정 용어를 사용하는 실시양태는 일반적 용어가 또한 특정 용어를 포함하지 않는 것을 암시한다고 이해되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알킬"은 적어도 세 개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기의 유형이고, 용어 "시클로알킬"의 의미 내에 포함되며, 여기서 링의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소, 황, 또는 인과 같으나, 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 시클로알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 시클로알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "폴리알킬렌 기"는 서로 연결된 둘 이상의 CH2 기를 갖는 기이다. 폴리알킬렌 기는 "a"가 2 내지 500 중의 정수인 식 -(CH2)a-로 표현될 수 있다.
에테르 연결기를 통해 결합된 알킬 또는 시클로알킬 기; 즉, "알콕시" 기를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 A1이 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬인 -OA1로서 정의될 수 있다. "알콕시"는 또한 방금 기술된 알콕시 기의 고분자를 포함하며; 즉, 알콕시는 폴리에테르 가령 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3일 수 있고, 여기서 "a"는 1 내지 200 중의 정수이고 A1, A2, 및 A3은 알킬 및/또는 시클로알킬 기이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소 기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 이는 비대칭 알켄이 존재하는 본 명세서의 구조식에서 추정될 수 있거나, 결합 부호 C=C로 명시적으로 나타날 수 있다. 알케닐 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 세 개의 탄소 원자로 이루어지고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 즉, C=C를 함유하는 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 노르보르네닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기의 유형이며, 용어 "시클로알케닐"의 의미 내에 포함되며, 링의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소, 황, 또는 인과 같으나, 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 시클로알케닐 기 및 헤테로시클로알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 시클로알케닐 기 및 헤테로시클로알케닐 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소 기이다. 알키닐 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알키닐"은 적어도 일곱 개 탄소 원자로 이루어지고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 비-방향족 탄소-계 링이다. 시클로알키닐 기의 예는 시클로헵티닐, 시클로옥티닐, 시클로노니닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클로알키닐"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐 기의 유형이고, 용어 "시클로알키닐"의 의미 내에 포함되며, 여기서 링의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소, 황, 또는 인과 같으나, 이에 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 시클로알키닐 기 및 헤테로시클로알키닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 시클로알키닐 기 및 헤테로시클로알키닐 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 페녹시벤젠, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 탄소-계 방향족 기를 함유하는 기이다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 기의 링 내에 포함된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 방향족 시를 함유하는 기로서 정의된 "헤테로아릴"을 포함한다. 상기 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황, 및 인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "아릴" 내에 역시 포함되는 용어 "비-헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 기를 함유하는 기를 정의한다. 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴 기는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "바이아릴"은 특정 유형의 아릴 기이고 "아릴"의 정의 내에 포함된다. 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 링 구조를 통해 함께 결합되거나, 바이페닐에서 처럼 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 두 개의 아릴 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "알데히드"는 식 -C(O)H로 표현된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)"는 카르보닐 기, 즉, C=O에 대한 속기 표현이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 식 -NA1A2로 표현되고, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 수소이거나 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노"는 식 -NH(-알킬)로 표현되고 여기서 알킬은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, (sec-부틸)아미노 기, (tert-부틸)아미노 기, 펜틸아미노 기, 이소펜틸아미노 기, (tert-펜틸)아미노 기, 헥실아미노 기, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 식 -N(-알킬)2로 표현되고 여기서 알킬은 본 명세서에 기술된 바와 같다. 대표적인 예는 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 디프로필아미노 기, 디이소프로필아미노 기, 디부틸아미노 기, 디이소부틸아미노 기, 디(sec-부틸)아미노 기, 디(tert-부틸)아미노 기, 디펜틸아미노 기, 디이소펜틸아미노 기, 디(tert-펜틸)아미노 기, 디헥실아미노 기, N-에틸-N-메틸아미노 기, N-메틸-N-프로필아미노 기, N-에틸-N-프로필아미노 기 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복실산"은 식 -C(O)OH로 표현된다.
본 명세서에 사용된 용어 "에스테르"는 식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표현되며, 여기서 A1는 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "폴리에스테르"는 식 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a"는 1 내지 500 중의 정수이다. "폴리에스테르"는 적어도 두 개의 카르복실산 기를 가지는 화합물과 적어도 두 개의 히드록실 기를 가지는 화합물 사이의 반응으로 생성된 기를 기술하기 위해 사용된 용어이다.
본 명세서에 사용된 용어 "에테르"는 식 A1OA2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 사용된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "폴리에테르"는 식 -(A1O-A2O)a-로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 사용된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있고 "a"는 1 내지 500 중의 정수이다. 폴리에테르 기의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할라이드"는 할로겐 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클"은 적어도 하나의 링 구성원이 탄소가 아닌 단일 및 다중-시클릭 방향족 또는 비-방향족 링 시스템을 지칭한다. 헤테로시클은 아제티딘, 디옥산, 퓨란, 이미다졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 모르폴린, 옥사졸, 옥사졸 가령1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸, 피페라진, 피페리딘, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 테트라진, 가령 1,2,4,5-테트라진, 테트라졸, 가령 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸, 티아디아졸, 가령, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 및 1,3,4-티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 가령 1,3,5-트리아진 및 1,2,4-트리아진, 트리아졸, 가령, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "히드록실"은 식 -OH으로 표현된다.
본 명세서에 사용된 용어 "케톤"은 식 A1C(O)A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "아지드"는 식 -N3로 표현된다.
본 명세서에 사용된 용어 "니트로"는 식 -NO2로 표현된다.
본 명세서에 사용된 용어 "니트릴"은 식 -CN으로 표현된다.
본 명세서에 사용된 용어 "실릴"은 식 -SiA1A2A3로 표현되며, 여기서 A1, A2, 및 A3은 독립적으로, 수소이거나 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "설포-옥소"는 식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, 또는 -OS(O)2OA1로 표현되며, 여기서 A1는 수소이거나 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "S(O)"는 S=O에 대한 속기 표현이다. 용어 "설포닐"은 본 명세서에서 식 -S(O)2A1로 표현되는 설포-옥소 기를 지칭하기 위해 사용되며, 여기서 A1는 수소이거나 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "설폰"은 식 A1S(O)2A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "설폭사이드"는 식 A1S(O)A2로 표현되며, 여기서 A1 및 A2는 독립적으로, 본 명세서에 기술된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "티올"은 식 -SH로 표현된다.
본 명세서에 사용된, n이 정수인 "R1", "R2", "R3", "Rn"는 독립적으로, 상기 나열된 기 중 하나 이상을 보유할 수 있다. 예를 들어, R1이 곧은 사슬 알킬 기인 경우, 알킬 기의 수소 원자 중 하나는 임의로 히드록실 기, 알콕시 기, 알킬 기, 할라이드, 등으로 치환될 수 있다. 선택된 기에 따라서, 첫 번째 기는 두 번째 기에 포함될 수 있거나, 대안적으로, 첫 번째 기는 두 번째 기에 달릴 수(즉, 부착될 수) 있다. 예를 들어, 구절 "아미노 기를 포함하는 알킬 기"를 통해, 아미노 기는 알킬 기의 백본 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 아미노 기는 알킬 기의 백본에 부착될 수 있다. 선택된 기(들)의 성질은 첫 번째 기가 두 번째 기에 내포되거나 부착되는 경우 결정될 것이다.
본 명세서에 기술된, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하던지 그렇지 않던지 간에, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않은 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적절한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 특정 기 중에서 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 또한, 특정 양상에서, 명백하게 대조적으로 지시되지 않는 한, 개별적인 치환기가 추가로 임의로 치환될 수 있음 (즉, 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)이 고려된다.
본 명세서에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 및, 특정 양상에서, 이들의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하는 조건을 겪을 때에 실질적으로 변화하지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적절한 1가(monovalent) 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1 -4 곧은 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1 -4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1 - 6지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 링), 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링이거나, 상기 정의에도 불구하고, 이들 사이의 원자(들)과 함께 두 번 독립적으로 나타나는 R°은 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 3-12-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 링을 형성한다.
R° (또는 이들 사이의 원자와 함께 두 번 독립적으로 나타나는 R°에 의해 형성된 링) 상의 적절한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1 -4 곧은 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링 중에서 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적절한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적절한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각의 R*의 독립적인 출현은 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 치환되지 않은 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링 중에서 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 부착된 적절한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서 각각의 R*의 독립적인 출현은 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 치환되지 않은 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링 중에서 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적절한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적절한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 치환되지 않은 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링이고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 이들 사이의 원자(들)과 함께 두 번 독립적으로 나타나는 R†은 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 치환되지 않은 3-12-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 링을 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적절한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황 중에서 선택된 0-4개 헤테로원자를 가지는 5-6-원 포화된, 부분적으로 포화되지 않은, 또는 아릴 링이다.
용어 "이탈기"는 안정한 종과 함께 결합하는 전자를 취하는, 안정한 종으로서 대체될 수 있는 전자를 끄는 능력을 갖는 원자(또는 원자의 군)를 지칭한다. 적절한 이탈기의 예는 할라이드 - 가령 클로로, 브로모, 및 아이오도 - 및 슈도할라이드 (설포네이트 에스테르) - 가령 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 및 브로실레이트를 포함한다. 또한 히드록실 모이어티가 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 통해 이탈기로 전환될 수 있음이 고려된다.
용어 "가수분해성 기" 및 "가수분해성 모이어티"는 예컨대, 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해될 수 있는 관능기를 가리킨다. 가수분해성 잔기의 예는 제한 없이, 산 할라이드, 활성화 카르복실산, 및 당해 분야에 공지된 다양한 보호기를 포함한다(예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999를 참조하라).
용어 "유기 잔기"는 탄소 함유 잔기, 즉, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 정의하며, 본 명세서 상기에 정의된 탄소-함유 기, 잔기, 또는 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 다양한 헤테로원자를 함유하거나, 산소, 질소, 황, 인, 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 모노 또는 디-치환된 아미노, 아미드 기, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개 탄소 원자, 1 내지 15개 탄소 원자, 1 내지 12개 탄소 원자, 1 내지 8개 탄소 원자, 1 내지 6개 탄소 원자, 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가의 양상에서, 유기 잔기는 2 내지 18개 탄소 원자, 2 내지 15개 탄소 원자, 2 내지 12개 탄소 원자, 2 내지 8개 탄소 원자, 2 내지 4개 탄소 원자, 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 가까운 동의어는 본 명세서 및 결론적인 청구범위에서 사용된 바, 분자가 어떻게 제조되었는지 여부와 상관없이 본 명세서에 기술된 분자의 단편, 기, 또는 하위구조를 지칭하는 용어 "라디칼"이다. 예를 들어, 특정 화합물 내 2,4-티아졸리딘디온 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물을 제조하는데 사용되는지 여부와 상관 없이 구조
Figure pct00001
를 갖는다. 일부 구체예에서 라디칼(예를 들어 알킬)은 여기에 결합된 하나 이상의 "치환기 라디칼"을 가짐으로써 추가로 개질될 수 있다(즉, 치환된 알킬). 주어진 라디칼 내 원자의 수는 본 명세서 다른 곳에서 대조적으로 지시되지 않은 한, 본 발명을 위해 중요하지 않다.
본 명세서에서 정의되고 사용된 용어 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은 예를 들어, 1-26개 탄소 원자, 1-18개 탄소 원자, 1-12개 탄소 원자, 1-8개 탄소 원자, 1-6개 탄소 원자, 또는 1-4개 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가의 양상에서, 유기 라디칼은 2-26개 탄소 원자, 2-18개 탄소 원자, 2-12개 탄소 원자, 2-8개 탄소 원자, 2-6개 탄소 원자, 또는 2-4개 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 흔히 유기 라디칼의 탄소 원자 중 적어도 일부에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 한 예는 5, 6, 7, 8-테트라히드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 구체예에서, 유기 라디칼은 그 외에 또는 내부에 결합된, 할로겐, 산소, 황, 질소, 인, 등을 비롯한 1-10개 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, 알킬카르복사미드, 치환된 알킬카르복사미드, 디알킬카르복사미드, 치환된 디알킬카르복사미드, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 용어는 본 명세서 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇몇 비-제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼, 아세트옥시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본 명세서에서 정의되고 사용된 용어 "무기 라디칼"은 탄소 원자를 함유하지 않으며 따라서 탄소가 아닌 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 그의 화학적으로 안정한 조합 내에 개별적으로 또는 함께 결합되어 존재할 수 있는, 수소, 질소, 산소, 규소, 인, 황, 셀레늄, 및 할로겐 가령 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 원자의 결합된 조합을 포함한다. 무기 라디칼은 상기 나열된 것과 같이 함께 결합된 10개 이하, 또는 바람직하게는 일 내지 여섯 또는 일 내지 네 개의 무기 원자를 갖는다. 무기 라디칼의 예는 아미노, 히드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트, 및 유사한 공통적으로 공지된 무기 라디칼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 무기 라디칼은 내부에 결합된 주기율표의 금속 원소 (가령 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란탄족 금속, 또는 악티나이드 금속)를, 비록 그러한 금속 이온이 일부 경우 음이온성 무기 라디칼 가령 설페이트, 포스페이트, 또는 유사한 음이온성 무기 라디칼에 대한 약제학적으로 허용되는 양이온으로서 기능할 수 있지만, 가지지 않는다. 무기 라디칼은 본 명세서의 다른 곳에서 상세하게 나타내지 않는 한 준금속 원소 가령 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄, 비소, 주석, 납, 또는 텔루륨, 또는 영족 기체 원소를 포함하지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 시스/트랜스(E/Z) 이성질체, 뿐만 아니라 다른 입체구조적 이성질체가 될 수 있다. 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
대조적으로 언급되지 않는 한, 실선으로만 나타나며 쐐기 또는 점선으로 나타나지 않는 화학적 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예컨대, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 이성질체의 혼합물, 가령 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체가 될 수 있다. 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수 분해된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 입체이성질체, 뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성질체의 혼합물이 또한 포함된다. 그러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차의 진행 도중, 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는 데 있어서, 그러한 절차의 산물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물이 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는, 광학적으로 활성인 형태로 존재한다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술함에 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 표시를 나타내기 위해 사용되며, (-)는 화합물이 좌회전성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두사를 갖는 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 입체이성질체로 불리는 이들 화합물은 이들이 서로 비-대칭 거울상이 아님을 제외하면 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 지칭된다. 많은 본 명세서에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 그러므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 요망되는 경우, 키랄 탄소는 별표 (*)로 나타낼 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 개시된 식에서 직선으로 도시된 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 모두, 그래서 거울상이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 식에 포함됨이 이해된다. 당해 분야에 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배열을 특정하는 것이 요망되는 경우, 키랄 탄소에 대한 하나의 결합은 쐐기(평면 위 원자에 대한 결합)로서 도시될 수 있고 다른 결합은 짧은 평행선의 일련의 쐐기(평면 아래 원자에 대한 결합)로서 도시될 수 있다. 칸-잉골드-프리로그 시스템은 키랄 탄소에 대한 (R) 또는 (S) 배열을 배정하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 이들의 자연적 동위원소가 풍부하고 비-자연적으로도 풍부한 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기술된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 치환된 점으로 인해 동위원소-표지되거나 동위원소-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 가령 각각 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, 18 F 및 36 Cl을 포함한다. 화합물은 추가로 이들의 전구약물을 포함하며, 전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 가령 3 H 및 14 C가 포함된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에서 유용하다. 삼중수소, 즉, 3 H, 및 탄소-14, 즉, 14 C, 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 이중수소, 즉, 2 H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 높은 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반-감기 또는 감소된 투여 필요량으로 야기된 특정한 치료적 이익을 제공할 수 있고, 그래서, 일부 경우에 선호될 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이들의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 위해 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 대체함으로써 하기 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 용매화물을 제조하기 위해 사용된 용매는 수용액이고, 용매화물은 흔히 수화물로서 지칭된다. 화합물은 예를 들어, 용매 또는 수용액으로부터 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 하나, 둘, 셋 또는 임의의 미지수의 용매화물 또는 물 분자가 본 발명에 따른 화합물과 조합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 비-공유적 상호작용을 통한 이들의 안정성으로 인한, 둘 이상의 분자의 물리적 연합을 의미한다. 상기 분자적 복합체 중 하나 이상의 성분은 결정질 격자 내 안정한 프레임워크를 제공한다. 특정한 경우에, 게스트(guest) 분자가 수화물 또는 용매화물로서 결정질 격자 내에 포함된다, 예컨대 "Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004을 참조하라. 공-결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
특정한 본 명세서에 기술된 화합물이 호변이성질체의 평형으로서 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 예를 들어, α-수소를 갖는 케톤은 케토 형태 및 에놀 형태의 평형으로 존재할 수 있다.
Figure pct00002
케토 형태 에놀 형태 아미드 형태 이미드산 형태
유사하게, N-수소를 갖는 아미드는 아미드 형태 및 이미드산 형태의 평형으로 존재할 수 있다. 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질이 상이한 상태의 순서로 존재하는 고체를 형성함이 공지이며, 이는 다형체 형태 또는 변형으로 명명된다. 다형체 물질의 상이한 변형은 이들의 물리적 특성에서 상당히 다를 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 특정 변형이 준안정해지는 것이 가능하다. 대조적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 다형체 형태를 포함한다.
일부 양상에서, 화합물의 구조가 다음 식으로 표현될 수 있고:
Figure pct00003
,
이것은 다음 식과 동등한 것으로 이해되며:
Figure pct00004
,
여기서 n은 전형적으로 정수이다. 즉, R n 은 다섯 개의 독립적 치환기, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적 치환기"는 각각의 R 치환기가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 한 경우에 R n (a)이 할로겐이라면, 그 경우 R n (b)는 그 경우에서 반드시 할로겐일 필요가 없다.
본 명세서에 개시된 특정 물질, 화합물, 조성물, 및 성분은 구입을 통해 습득하거나 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지인 기술을 이용하여 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma (St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급자로부터 입수할 수 있거나 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법에 의해 가령 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)을 참조하여 제시된 절차에 따라 제조된다.
달리 분명하게 언급되지 않은 한, 본 명세서에 제시된 임의의 방법은 그의 단계가 특정 순서로 수행되는 것을 요하는 것으로 간주됨을 어떠한 방식으로도 의도하지 않는다. 그러므로, 방법 청구항이 그의 단계가 따라야 할 순서를 실제로 언급하지 않거나, 청구범위 또는 상세한 설명에서 단계들이 특정 순서에 제한되는 것으로 달리 특정하게 언급되지 않은 경우에, 어떤 경우에도, 어떠한 측면으로도, 순서가 암시된다고 의도되지 않는다. 이는: 단계 또는 공정 흐름의 배치, 문법적 구성 또는 구두점으로부터 유도된 단순한 의미, 또는 명세서에 기술된 양상의 수 또는 유형에 관한 논리의 문제를 포함하는 해석을 위한 어떠한 가능한 비-표현 근거에도 적용된다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용될 성분뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 방법 내에서 사용될 조성물 그 자체가 개시된다. 이들 및 다른 물질은 본 명세서에 개시되며, 이들 물질의 조합, 하위집합, 상호작용, 기, 등이 개시되는 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적이고 종합적인 조합 및 순열의 구체적인 언급이 명시적으로 개시될 수 없는 반면, 각각이 본 명세서에 구체적으로 고려되고 기술됨이 이해된다. 예를 들어, 특정한 화합물이 개시되고 논의되며, 논의된 화합물을 비롯한 많은 분자에 많은 변형이 이루어질 수 있는 경우, 구체적으로 대조적으로 지시되지 않은 한 화합물의 각각 및 모든 조합 및 순열 그리고 가능한 변형이 특정하게 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 부류가 개시될 뿐만 아니라 분자 D, E, 및 F의 부류 그리고 조합 분자의 예인, A-D가 개시된다면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도 각각이 개별적이고 종합적으로 조합, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F를 의미하는 것으로 고려되며 개시된 것으로 간주된다. 유사하게, 임의의 하위집합 또는 이들의 조합이 또한 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F, 및 C-E의 하위-기는 개시된 것으로 간주될 것이다. 이러한 개념이 본 발명의 조성물을 제조 및 이용하는 방법 내 단계들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 양상에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 부가적인 단계가 존재한다면 이들 각각의 부가적인 단계가 본 발명의 방법의 임의의 특정한 구체예 또는 구체예들의 조합을 이용하여 수행될 수 있음이 이해된다.
본 명세서에 개시된 조성물이 특정한 기능을 가지는 것이 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건들이 본 명세서에 개시되며, 개시된 구조와 연관된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 존재함 그리고 이들 구조가 전형적으로 동일한 결과를 성취할 것임이 이해된다.
B. 화합물
한 양상에서, 본 발명은 STAT의 저해제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물은 STAT 활성의 조정자이다. 다양한 양상에서, 본 발명은 STAT 단백질에 결합하고 STAT 활성을 음성적으로 조절하는 화합물에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 활성의 저해를 나타낸다. 화합물은 한 양상에서, 아형 선택성을 나타낼 수 있다. 추가의 양상에서, 화합물은 STAT 단백질 패밀리의 STAT3 구성원에 대해 선택성을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 화합물은 STAT 단백질 패밀리의 STAT5 구성원에 대해 선택성을 나타낸다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 추가로 기술되는 바와 같은, STAT 기능이상과 관련된 제어되지 않는 세포 증식의 장애 및 STAT 단백질이 관여하는 다른 질환의 치료에 유용하다. 추가의 양상에서, STAT은 STAT3이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애 또는 STAT3 기능이상과 관련된 다른 장애의 치료에 유용하다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애 또는 STAT5 기능이상과 관련된 다른 장애의 치료에 유용하다.
각각의 개시된 유도체가 임의로 추가로 치환될 수 있음이 고려된다. 또한 임의의 하나 이상의 유도체가 임의로 본 발명으로부터 제외될 수 있음이 고려된다. 개시된 화합물이 개시된 방법에 의해 제공될 수 있음이 이해된다. 또한 개시된 화합물이 개시된 사용 방법으로 사용될 수 있음이 이해된다.
1. 구조
한 양상에서, 본 발명은 식 (I)로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00005
(I),
여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 A1, A2, -(A1)-(A2), -(A2)-(A3), -(A3)-(A2), -(A3)-(A4), -(A5)-(A1)-(A7), -(A5)-(A2)-(A8), -(A5)-(A3)-(A7), 및 -(A5)-(A6)-L-(A7) 중에서 선택되고; 여기서 A1은 C3-C6 시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R4, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A2는 C3-C6 헤테로시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R5, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A3은 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R6, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A4는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R7, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7중에서 선택된 1-3개의 기로 치환되고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R8, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R9, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R10, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A8은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐로부터 선택되거나; 여기서 R2는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환되고; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 식 I의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 갖는다:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
.
추가의 양상에서, 식 I의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00010
,
여기서 각각의 m은 0이고 n은 0이며; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 및
Figure pct00038
.
여기서 R2는 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되고:
-CH3,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
, -(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, -CH2(C=O)NH2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
; 및
여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
, 및
Figure pct00091
.
추가의 양상에서, 식 I의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00092
,
여기서 각각의 m 및 n은 0이고; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
, 및
Figure pct00120
.
여기서 R2는 -CH3이며; 여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조이다:
Figure pct00121
.
한 양상에서, 본 발명은 식 (II)로 표현되는 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00122
(II),
여기서 R2가 아릴이면 m은 0-3 중의 정수이고; 여기서 R2가 아릴이 아니면 m=0이고; 여기서 n은 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 임의로 존재하고, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R2는 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 할로알킬, C3-C8 할로알케닐, C3-C8 할로알키닐, C3-C8 폴리할로알킬, C3-C8 폴리할로알케닐, C3-C8 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환되고; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 식 II의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 갖는다:
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, 및
Figure pct00127
.
추가의 양상에서, 식 II의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00128
,
여기서 각각의 m 및 n은 0이고; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되며:
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
, 및
Figure pct00157
;
여기서 R2는 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되고:
-(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
; 및
여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
, 및
Figure pct00210
.
추가의 양상에서, 식 II의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00211
,
여기서 각각의 m 및 n은 0이고; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조이다:
Figure pct00212
;
여기서 R2는 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되고:
-(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
; 및
여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조이다:
Figure pct00250
.
한 양상에서, 본 발명은 식 (III)로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00251
(III),
여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2-중에서 선택되고; 여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환되고; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 식 III의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00252
,
Figure pct00253
, 및
Figure pct00254
,
추가의 양상에서, 식 III의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00255
,
여기서 각각의 m은 0이고 n은 0이며; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되고:
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
, 및
Figure pct00284
;
여기서 R2는 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택되고:
-CH3, -CH2(C=O)NH2, -CH2CH=CH2, -(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
; 및
여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
, 및
Figure pct00334
.
추가의 양상에서, 식 III의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 가지며:
Figure pct00335
,
여기서 각각의 m은 0이고 n은 0이며; 여기서 R1은 다음 식으로 표현되는 구조이고:
Figure pct00336
;
여기서 R2는 -CH3이고; 여기서 R3은 다음 식으로 표현되는 구조로부터 선택된다:
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
, 및
Figure pct00349
.
한 양상에서, 본 발명은 식 (IV)로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00350
(IV),
여기서 n은 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R8, R9, R10, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬로부터 선택됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 식 IV의 화합물은 다음 식으로 표현되는 구조를 갖는다:
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
, 및
Figure pct00354
.
a. A 1 기
한 양상에서, A1은 C3-C6 시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R4, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A1은 C3-C6 시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A1은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된다.
b. A 2 기
한 양상에서, A2는 C3-C6 헤테로시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R5, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A2는 C3-C6 헤테로시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A2는 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된다.
c. A 3 기
한 양상에서, A3은 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R6, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, A3은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된다.
d. A 4 기
한 양상에서, A4는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R7, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된 1-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A4는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된 1-3개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, A4는 1-2개의 기, 2-3개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된다.
e. A 5 기
한 양상에서, A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R8, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A5는 C3-C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A5는 C3-C6 헤테로시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A5는 아릴이다.
추가의 양상에서, A5는 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R8, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)R8, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된다.
f. A 6 기
한 양상에서, A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R9, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A6은 C3-C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A6은 C3-C6 헤테로시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A6은 아릴이다.
추가의 양상에서, A6은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R9, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)R9, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된다.
g. A 7 기
한 양상에서, A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R10, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A7은 C3-C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A7은 C3-C6 헤테로시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A7은 아릴이다.
추가의 양상에서, A7은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R10, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)R10, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된다.
h. A 8 기
한 양상에서, A8은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A8은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, A8은 C3-C6 시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A8은 C3-C6 헤테로시클로알킬이다. 추가의 양상에서, A8은 아릴이다.
추가의 양상에서, A8은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, 상기 기는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 및 시아노 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, 상기 기는 CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된다.
i. L 기
한 양상에서, L은 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, L은 -(C=O)-이다. 추가의 양상에서, L은 -SO2-이다. 추가의 양상에서, L은 존재한다. 추가의 양상에서, L은 부재한다.
j. R 1 기
한 양상에서, R1은 A1, A2, -(A1)-(A2), -(A2)-(A3), -(A3)-(A2), -(A3)-(A4), -(A5)-(A1)-(A7), -(A5)-(A2)-(A8), -(A5)-(A3)-(A7), 및 -(A5)-(A6)-L-(A7) 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R1은 A1이다. 추가의 양상에서, R1은 A2이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A1)-(A2)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A2)-(A3)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A3)-(A2)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A3)-(A4)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A5)-(A1)-(A7)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A5)-(A2)-(A8)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A5)-(A3)-(A7)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이다. 추가의 양상에서, R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이다.
추가의 양상에서, R1은
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
, 및
Figure pct00382
중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R1은
Figure pct00383
이다.
추가의 양상에서, R1은
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
, ,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
, 및
Figure pct00412
중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R1은 바이페닐 및 테르페닐 중에서 선택되며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R4, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, R1은 바이페닐이다. 추가의 양상에서, R1은 테르페닐이다. 추가의 양상에서, R1은 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개의 기, 1개 기, 2개 기, 또는 3개의 기로 치환된다.
k. R 2 기
한 양상에서, R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, 및 C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, 및 C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, 및 C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
다양한 양상에서, R2는 0-4개의 기, 0-3개의 기, 0-2개의 기, 0-1개의 기, 1-5개의 기, 1-4개의 기, 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개 기, 1개 기, 2개 기, 3개 기, 4개 기, 또는 5개 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, 여기서 R2는 -CH3이다.
추가의 양상에서, R2는 -CH3,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
, -(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
, -CH2(C=O)NH2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
중에서 선택되고;
추가의 양상에서, R2는 -(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
중에서 선택되고;
추가의 양상에서, R2는 -CH3,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
, -(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)2,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
, -CH2(C=O)NH2, -CH2CH=CH2,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R2는 페닐, 나프틸, 및 모노시클릭 C3-C6 헤테로아릴 중에서 선택되며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, R2는 페닐이다. 추가의 양상에서, R2는 나프틸이다. 추가의 양상에서, R2는 모노시클릭 C3-C6 헤테로아릴이다. 추가의 양상에서, R2는 0-4개의 기, 0-3개의 기, 0-2개의 기, 0-1개의 기, 1-5개의 기, 1-4개의 기, 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개 기, 1개 기, 2개 기, 3개 기, 4개 기, 또는 5개 기로 치환된다.
I. R 3 기
한 양상에서, R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이다.
추가의 양상에서, R3은
Figure pct00524
이다.
추가의 양상에서, R3은
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
, 및
Figure pct00540
중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R3은
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
, 및
Figure pct00553
중에서 선택된다.
추가의 양상에서, R3은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 및 이미다졸 중에서 선택되며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된다.
추가의 양상에서, R3은 페닐이다. 추가의 양상에서, R3은 바이페닐이다. 추가의 양상에서, R3은 나프틸이다. 추가의 양상에서, R3은 이미다졸이다. 추가의 양상에서, R3은 펜타플루오로페닐이다.
추가의 양상에서, R3은 0-4개의 기, 0-3개의 기, 0-2개의 기, 0-1개의 기, 1-5개의 기, 1-4개의 기, 1-3개의 기, 1-2개의 기, 2-3개의 기, 0개 기, 1개 기, 2개 기, 3개 기, 4개 기, 또는 5개 기로 치환된다.
m. R 4 기
한 양상에서, R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R4는 수소이다. 추가의 양상에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R4는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R4는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
n. R 5 기
한 양상에서, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R5는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R5는 수소이다. 추가의 양상에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R5는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R5는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
o. R 6 기
한 양상에서, R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R6은 수소이다. 추가의 양상에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R6은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R6은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
p. R 7 기
한 양상에서, R7은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R7은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R7은 수소이다. 추가의 양상에서, R7은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R7은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R7은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
q. R 8 기
한 양상에서, R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R8은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R8은 수소이다. 추가의 양상에서, R8은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R8은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R8은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
r. R 9 기
한 양상에서, R9는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R9는 수소이다. 추가의 양상에서, R9는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R9는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R9는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
s. R 10 기
한 양상에서, R10은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R10은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R10은 수소이다. 추가의 양상에서, R10은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R10은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R10은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
t. R 11 기
한 양상에서, R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 추가의 양상에서, R11은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R11은 수소이다. 추가의 양상에서, R11은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R11은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R11은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
u. R 12 기
한 양상에서, R12a는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12a는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12a는 수소이다. 추가의 양상에서, R12a는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R12a는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R12a는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
추가의 양상에서, R12는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, (C=O)NR13R14 중에서 선택되고; 아릴이며, 여기서 아릴은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된다.
한 양상에서, R12b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12b는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12b는 수소이다. 추가의 양상에서, R12b는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R12b는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R12b는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
추가의 양상에서, R12b는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, (C=O)NR13R14 중에서 선택되며; 아릴이며, 여기서 아릴은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된다.
한 양상에서, R12c는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12c는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R12c는 수소이다. 추가의 양상에서, R12c는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R12c는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R12c는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
추가의 양상에서, R12c는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, (C=O)NR13R14 중에서 선택되며; 아릴이며, 여기서 아릴은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된다.
v. R 13 기
한 양상에서, R13은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R13은 수소이다. 추가의 양상에서, R13은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R13은 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R13은 C1-C6 폴리할로알킬이다.
w. R 14 기
한 양상에서, R14는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택된다. 추가의 양상에서, R14는 수소이다. 추가의 양상에서, R14는 C1-C6 알킬이다. 추가의 양상에서, R14는 C1-C6 할로알킬이다. 추가의 양상에서, R14는 C1-C6 폴리할로알킬이다.
x. 정수값 ( M 및 N )
한 양상에서, m은 0-3 중의 정수이다. 추가의 양상에서, m은 0-2 중의 정수이다. 또한 추가의 양상에서, m은 0 또는 1인 정수이다. 또한 추가의 양상에서, m은 0이다. 더욱 추가적인 양상에서, m은 1이다. 또한 추가의 양상에서, m은 2이다. 또한 추가의 양상에서, m은 3이다. 더욱 추가적인 양상에서, m은 1-3 중의 정수이다. 또한 추가의 양상에서, m은 2-3 중의 정수이다.
한 양상에서, n은 0-3 중의 정수이다. 추가의 양상에서, n은 0-2 중의 정수이다. 또한 추가의 양상에서, n은 0 또는 1인 정수이다. 또한 추가의 양상에서, n은 0이다. 더욱 추가적인 양상에서, n은 1이다. 또한 추가의 양상에서, n은 2이다. 또한 추가의 양상에서, n은 3이다. 더욱 추가적인 양상에서, n은 1-3 중의 정수이다. 또한 추가의 양상에서, n은 2-3 중의 정수이다.
y. 이탈기
한 양상에서, X는 할라이드 또는 슈도할라이드이다. 추가의 양상에서, X는 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 추가의 양상에서, X는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 추가의 양상에서, X는 브로모 또는 아이오도이다. 추가의 양상에서, X는 클로로이다. 한 양상에서, X는 슈도할라이드, 예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 브로실레이트이다. 추가의 양상에서, X는 전이-금속 매개된 커플링 반응을 진행할 수 있는 기이다.
2. 실시예 화합물
한 양상에서, 식 I의 화합물은 다음의 구조 중 하나 이상으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
Figure pct00569
Figure pct00570
Figure pct00571
Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
Figure pct00578
Figure pct00579
Figure pct00580
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
Figure pct00584
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
한 양상에서, 식 III의 화합물은 다음의 구조 중 하나 이상으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00589
.
한 양상에서, 식 III의 화합물은 다음의 구조 중 하나 이상으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00590
.
한 양상에서, 식 III의 화합물은 다음의 구조 중 하나 이상으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00591
.
한 양상에서, 식 IV의 화합물은 다음의 구조 중 하나 이상으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00592
및
Figure pct00593
.
개시된 화합물이 개시된 방법, 조성물, 키트, 및 용도와 관련하여 사용될 수 있음이 이해된다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물이 추가로 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함함이 이해된다.
화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는 임의의 적절한 유도체, 가령 하기 논의되는 바와 같은 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 방사성표지된 유사체, 호변이성질체, 등을 포함할 수 있다.
하나 이상의 화합물이 개시된 발명으로부터 임의로 제외될 수 있음이 고려된다.
3. STAT3 활성의 조절
한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3 단백질 활성의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3 단백질 활성의 선택적 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT3 이량체의 방해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다.
STAT3 활성의 저해는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 시험관 내 및 생체 내 방법 둘다에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, STAT3 단백질 활성의 저해는 전기 영동상 변화 어세이("EMSA")를 이용하여 측정될 수 있다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 EMSA 어세이에서 IC50을 가지고 STAT3 단백질 활성의 저해를 나타낸다.
한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3에 대해 선택적이다. 추가의 양상에서, STAT3 활성의 선택적 저해는 EMSA 어세이를 이용하여 측정된다. 다양한 추가의 양상에서, 화합물은 EMSA 어세이에서 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, STAT5b, 또는 STAT6에 대한 IC50보다 더 적은 IC50을 가지고 STAT3 활성을 저해한다. 즉, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, STAT5b, 또는 STAT6 단백질에 대하여 STAT3 단백질에 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT1에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT1에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT2에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT2에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT4에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT4에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5a에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT5a에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다. 더욱 추가적인 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5b에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT5b에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT6에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT6에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50을 가지고 STAT3을 저해할 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다. STAT 단백질, 예컨대 STAT3 단백질에 대한 개시된 화합물의 결합 친화성은 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다양한 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, STAT 단백질 활성의 저해는 표면 플라스몬 공명 ("SPR") 어세이를 이용하여 측정할 수 있다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 약 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 KD로 STAT 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 추가의 양상에서, KD는 SPR 방법을 이용하여 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 결합은 STAT3 단백질을 이용하여 측정된다.
다양한 추가의 양상에서, STAT3에 대한 결합은 선택적이다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, STAT5b, 또는 STAT6에 대한 KD보다 더 적은 STAT3 결합에 대한 KD를 나타낸다. 즉, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT4, STAT5a, STAT5b, 또는 STAT6 단백질에 비하여 STAT3 단백질에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT1에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT1에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT2에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT2에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT4에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT4에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5a에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT5a에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT5a에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다. 더욱 추가적인 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5b에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT5b에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT5b에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT6에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT6에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT3에 결합할 수 있다.
추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질의 SH2 도메인에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3 단백질에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 개시된 화합물에 의한 STAT 단백질, 예컨대 STAT3 단백질에 대한 리포터 분자의 결합의 저해는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, STAT3에 대한 리포터 분자의 저해는 형광 편광 어세이를 이용하여 측정할 수 있다. 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 300 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 0.1 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 리포터 분자는 형광 표지된 펩티드이다. 또한 추가의 양상에서, 형광-표지된 리포터 펩티드는 5-카르복시플루오레세인-GpYLPQTV-NH2이다.
대안적으로, STAT 단백질 활성의 저해는 세포-기반 어세이에서 측정할 수 있다. STAT 단백질 활성의 저해를 측정하기에 적절한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 세포-기반 어세이가 존재한다. 예를 들어, 세포 성장 저해 또는 세포 정지는 영구적인 세포-주 또는 기능이상 활성을 갖는 STAT 단백질을 가지는 일차 세포 배양물인 세포를 이용하여 측정할 수 있다. 추가의 양상에서, STAT 단백질은 STAT3이다. 또한 추가의 양상에서, STAT3 단백질 기능이상은 STAT3 단백질이 기능획득 돌연변이를 갖게된 기능이상이다. 대안적으로, STAT3 단백질은 지속적 또는 구성적인 활성의 표현형을 갖는다. 예를 들어, STAT3 단백질은 상류 조절 단백질 내 기능이상으로 인한 지속적 또는 구성적인 활성을 가질 수 있다. 추가의 양상에서, STAT3 단백질은 과발현된다.
한 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 방법의 산물은 시험관 내 어세이 시스템에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 시험관 내 어세이 시스템은 유방암, 전립선 암, 및 췌장 암 중에서 선택된 암 또는 종양으로부터 유래한 세포-주를 사용한다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 인간 공급원으로부터 유래된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 지속적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 활성화된 STAT3 단백질을 갖는다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 MDA-MB-231, MDA-468, Panc-1, DU145, OPM2, OCL-AML2, 및 A549 중에서 선택된다.
더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 DU-145, Panc-1, 및 MDA-MB-231 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물에 의한 세포 성장의 저해는 v-Src를 발현하는 세포-주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 v-Src으로 형질전환된 것이다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 NIH3T3 세포-주에서 형질전환된 것이다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 시험관 내 세포-기반 어세이에서 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 세포 성장 활성의 저해를 나타낸다.
한 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물은 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 방법의 산물은 시험관 내 어세이 시스템에서 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 시험관 내 어세이 시스템은 유방암, 전립선 암, 및 췌장 암 중에서 선택된 암 또는 종양으로부터 유래한 세포-주를 사용한다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 인간 공급원으로부터 유래된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 지속적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 활성화된 STAT3 단백질을 갖는다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 MDA-MB-231, MDA-468, Panc-1, DU145, OPM2, OCL-AML2, 및 A549 중에서 선택된다.
더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 DU-145, Panc-1, 및 MDA-MB-231 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물에 의한 세포 이동의 저해는 v-Src를 발현하는 세포-주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 v-Src으로 형질전환된 것이다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 NIH3T3 세포-주에서 형질전환된 것이다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 시험관 내 세포-기반 어세이에서 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 세포 이동의 저해를 나타낸다.
대안적으로, 개시된 화합물의 조정 효과, 예컨대 저해는 다른 유형의 세포-기반 어세이를 이용하여 측정할 수 있고, 예컨대 개시된 화합물로 처리 후 세포에서 pY705STAT3 수준의 수준을 측정하고 대조 세포에서 pY705STAT3 수준 대비 동일한 세포 용리액 내 인산화안된 형태의 STAT3을 비교할 수 있다. pY705STAT3의 측정은 세포 용리액, 예컨대 전-세포 용리액, 핵 추출물, 및 세포질성 용리액의 면역블롯에 의해 수행될 수 있다. STAT3 저해의 다른 마커가 유사한 방식으로 평가될 수 있고, 인산화된 및 인산화안된 형태의 Shc, Jaks, Src, 및 Erk1/2로부터 선택된 마커를 포함한다. 추가의 양상에서, 면역블로팅에 의해 측정되는 세포 마커는 c-myc, 시클린 D1, Bcl-xL, 서바이빈, 및 VEGF 중에서 선택된다. 다양한 추가의 양상에서, STAT3 전사 활성에 대한 개시된 화합물의 효과는 루시페라제-기반 전사 리포터 어세이를 이용하여 측정할 수 있다. 간략하게, 적절한 세포-유형, 예컨대 DU145, Panc-1, 또는 MDA-MB-231이 일시적으로 루시페라제의 발현이 STAT3-의존적인 플라스미드, 예컨대 pLucTKS3으로 형질감염되고, 그리고 루시페라제의 발현이 STAT3, 예컨대 pLucSRE에 의존적이지 않은 플라스미드로 일시적으로 형질감염된 세포-주에서의 루시페라제의 발현과 비교된다.
4. STAT5 활성의 조절
한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5 단백질 활성의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5 단백질 활성의 선택적 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT5 이량체의 방해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다.
STAT5 활성의 저해는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 시험관 내 및 생체 내 방법 둘다에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, STAT5 단백질 활성의 저해는 전기 영동상 변화 어세이 ("EMSA")을 이용하여 측정할 수 있다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50로 STAT5 단백질 활성의 저해를 나타낸다.
한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5에 대해 선택적이다. 추가의 양상에서, 선택적인 STAT5 활성의 저해는 EMSA 어세이를 이용하여 측정된다. 다양한 추가의 양상에서, 화합물은 EMSA 어세이에서 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, 또는 STAT6에 대한 IC50보다 적은 IC50로 STAT5 활성을 저해한다. 즉, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, 또는 STAT6 단백질에 비하여 STAT3 단백질에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT1에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT1에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50로 STAT5을 저해할 수 있다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT2에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT2에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50로 STAT5을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT3에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50로 STAT5을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT4에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT4에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50로 STAT5을 저해할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT6에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT6에 대한 것보다 약 50-배 미만의 IC50로 STAT5을 저해할 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합을 나타낸다. STAT 단백질, 예컨대 STAT5 단백질에 대한 개시된 화합물의 결합 친화성은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, STAT 단백질 활성의 저해는 표면 플라스몬 공명 ("SPR") 어세이를 이용하여 측정할 수 있다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 약 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 KD로 STAT5 단백질에 대한 결합을 나타낸다. 추가의 양상에서, KD는 SPR 방법을 이용하여 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 결합은 STAT3 단백질을 이용하여 측정된다.
다양한 추가의 양상에서, STAT5에 대한 결합은 선택적이다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, 또는 STAT6에 대한 KD 보다 더 적은 STAT3 결합에 대한 KD를 나타낸다. 즉, 개시된 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, 또는 STAT6 단백질에 비하여 STAT3 단백질에 대한 선택성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 양상에서, 개시된 화합물은 STAT1에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT1에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT1에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT5에 결합할 수 있다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT2에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT2에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT2에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT5에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT3에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT3에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT3에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT5에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT4에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT4에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT4에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT5에 결합할 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT6에 대한 것보다 약 5-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 10-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 20-배 미만, STAT6에 대한 것보다 약 30-배 미만, 또는 STAT6에 대한 것보다 약 50-배 미만의 KD로 STAT5에 결합할 수 있다.
추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT 단백질의 SH2 도메인에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5 단백질에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 리포터 분자가 결합하는 것의 저해를 나타낸다. 개시된 화합물에 의한 STAT 단백질, 예컨대 STAT5 단백질에 대한 리포터 분자의 결합의 저해는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, STAT3에 대한 리포터 분자의 저해는 형광 편광 어세이를 이용하여 측정할 수 있다. 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 300 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 0.1 μM 미만의 Ki로 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 상기 리포터 분자는 형광 표지된 펩티드이다. 또한 추가의 양상에서, 형광-표지된 리포터 펩티드는 5-카르복시플루오레세인-GpYLPQTV-NH2이다.
대안적으로, STAT 단백질 활성의 저해는 세포-기반 어세이에서 측정할 수 있다. STAT 단백질 활성의 저해를 측정하기에 적절한 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다양한 세포-기반 어세이가 존재한다. 예를 들어, 세포 성장 저해 또는 세포 정지는 영구적인 세포-주 또는 기능이상 활성을 갖는 STAT 단백질을 가지는 일차 세포 배양물인 세포에서 측정할 수 있다. 추가의 양상에서, STAT 단백질은 STAT5이다. 또한 추가의 양상에서, STAT5 단백질 기능이상은 STAT5 단백질이 기능획득 돌연변이를 갖게된 기능이상이다. 대안적으로, STAT5 단백질은 지속적 또는 구성적인 활성의 표현형을 갖는다. 예를 들어, STAT5 단백질은 상류 조절 단백질 내 기능이상으로 인한 지속적 또는 구성적인 활성을 가질 수 있다. 추가의 양상에서, STAT5 단백질은 과발현된다. 추가의 양상에서, 세포는 STAT5 기능이상을 수반하는 활성 발암유전자를 내포한다. 예를 들어, BCR-Abl 발암유전자를 갖는 세포-주는 STAT5 기능이상을 수반한다. 추가의 양상에서, 세포-주는 FLT-3 기능이상, 예컨대 구성적으로 활성인 FLT-3 단백질을 갖는다. FLT-3 기능이상은 세포-주에서 STAT5 기능이상을 수반한다.
한 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 방법의 산물은 시험관 내 어세이 시스템에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 시험관 내 어세이 시스템은 유방암, 전립선 암, 및 췌장 암 중에서 선택된 암 또는 종양으로부터 유래한 세포-주를 사용한다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 인간 공급원으로부터 유래된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 활성화된 STAT3 단백질을 갖는다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 K562 및 MV-4-11 중에서 선택된다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 시험관 내 세포-기반 어세이에서 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 세포 성장 활성의 저해를 나타낸다.
한 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 제조 방법의 산물은 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물 및 개시된 방법의 산물은 시험관 내 어세이 시스템에서 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 시험관 내 어세이 시스템은 유방암, 전립선 암, 및 췌장 암 중에서 선택된 암 또는 종양으로부터 유래한 세포-주를 사용한다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 인간 공급원으로부터 유래된다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포에서 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포-주는 활성화된 STAT5 단백질을 갖는다. 또한 추가의 양상에서, 세포-주는 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된다. 한 양상에서, 개시된 화합물은 시험관 내 세포-기반 어세이에서 약 약 300 μM 미만, 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 세포 이동의 저해를 나타낸다.
대안적으로, 개시된 화합물의 조정 효과, 예컨대 저해는 다른 유형의 세포-기반 어세이를 이용하여 측정할 수 있고, 예컨대 개시된 화합물로 처리 후 세포에서 pSTAT5 수준의 수준을 측정하고 웨스턴 블롯 분석에 의해 대조 세포에서 pSTAT5 수준 대비 동일한 세포 용리액 내 인산화안된 형태의 STAT5를 비교할 수 있다. STAT5 저해의 다른 마커는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다른 방법(예컨대 ELISA, 실시간 PCR, 노던 블롯 등)에 의해 유사한 방식으로 평가될 수 있고, Bcl-xL, 시클린 D1, 시클린 D2, c-myc, 및 MCL-1 중에서 선택된 마커를 포함한다. 다양한 추가의 양상에서, STAT5 활성에 대한 개시된 화합물의 효과는 아폽토시스의 어세이에 의해 평가할 수 있다. 화합물의 아폽토시스-촉진 활성이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 아폽토시스 어세이에서 측정될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 아폽토시스에 대한 개시된 화합물의 효과는 K562 또는 MV-4-11 세포를 이용하여 측정될 수 있고 아넥신 V/P1 어세이로부터 평가될 수 있다. 또한 추가의 양상에서, STAT5 활성에 대한 개시된 화합물의 효과는 염색질 면역침강 어세이에 의해 측정될 수 있고 여기서 c-myc 및/또는 시클린 D1 프로모터에 결합된 STAT5의 존재가 측정된다.
C. 화합물을 제조하는 방법
한 양상에서, 본 발명은 STAT의 저해제로서 유용한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 개시된 제조 방법의 산물은 STAT 활성의 조정자이다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 제조 방법의 산물은 STAT 단백질에 결합하고 STAT 활성을 음성적으로 조절한다. 화합물은 한 양상에서, 아형 선택성을 나타낼 수 있다. 또한 추가의 양상에서, 개시된 제조 방법의 산물은 STAT 단백질 패밀리의 STAT3 구성원에 대한 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나, 실험 단락에 예시되거나 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 표준 조작 외에도, 다음 반응식에 나타난 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 명료성을 위해, 본 명세서에 개시된 정의 하에서 다중 치환기가 허용되는 경우, 단일 치환기를 가지는 실시예가 나타난다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용된 반응물은 문헌 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 표준 조작법 외에도, 다음 반응식에 나타난 반응을 사용하여 제조된다. 본 발명을 더 완전히 이해할 수 있도록 다음의 실시예가 제공되며, 이들은 단지 예시적이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
한 양상에서, 개시된 화합물은 본 명세서에 기술된 합성 방법의 산물을 포함한다. 추가의 양상에서, 개시된 화합물은 본 명세서에 기술된 합성 방법에 의해 제조된 화합물을 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 개시된 방법의 산물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 본 발명은 임의의 개시된 화합물 중 적어도 하나의 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 방법의 산물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는 의약을 조제하기 위한 방법을 포함한다.
추가의 양상에서, 제조된 화합물은 본 명세서에서 추가로 기술되는 STAT 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식의 장애 및 STAT 단백질이 관여하는 다른 질환의 치료에 유용하다. 추가의 양상에서, STAT 단백질은 STAT3이다.
1. 경로 I
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00594
화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
한 양상에서, 경로 I은 적절한 치환된 4-아미노살리실산 (1.1) 및 벤질 브로마이드로 시작된다. 4-아미노살리실산 유도체 및 벤질 브로마이드의 반응은 전형적으로 DMF와 같은 적절한 용매에서 수행된다. 적절한 염기, 예컨대, 포타슘 tert-부톡사이드를 부가하고 반응물을 약 15 분간 교반한다. 이후 초기 소정 분량의 벤질 브로마이드를 부가하고, 반응물을 실온(약 15-30 ℃)에서 반응의 첫 번째 단계를 완료하기에 충분한 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 4 시간동안 유지한다. 이후 반응물을 약 0 ℃까지 냉각시키고 추가의 소정량의 칼륨 tert-부톡사이드를 부가한 후 두 번째 소정량의 벤질 브로마이드를 부가한다. 반응물을 반응을 완료하기에 충분한 적절한 양의 시간, 예컨대, 밤새(약 8 내지 18 시간)동안 교반하고 이후 물을 부가하여 유형 1.2의 화합물을 얻는다. 산물인, 유형 1.2의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(예컨대, 물), 건조, 여과, 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
Figure pct00595

한 양상에서, 유형 1.3의 화합물은 환원적 아민화 조건 하에서 적절한 알데히드와 아민 (1.2)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 아민, 유형 1.2의 화합물, 아세트산 및 분자체를 갖는 무수 용매, 예컨대, 메탄올의 교반된 용액에 알데히드, 예컨대, R1(CH2)nCHO를 부가한다. 반응물을 적절한 온도, 약 45 ℃로, 약 3 시간의 충분한 반응 시간 동안 가열하고 이후 약 실온까지 냉각되게 한다. 이후 환원제, 예컨대, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 반응 혼합물에 부가하고 반응을 완료하기에 충분한 시간, 밤새 (약 8 내지 18 시간)동안 적절한 온도(약 15 - 30 ℃)에서 교반되게 한다. 반응의 완료시, 반응물을 용매, 예컨대, 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 필요한 경우 정제하여 산물 1.3을 얻는다.
한 양상에서 유형 1.5의 화합물은 아민, 예컨대, 1.4와 설포닐 클로라이드, R3SO2Cl의 반응에 의해 제조할 수 있다. 적절한 용매, 예컨대, 디클로로메탄에 용해된 아민, 예컨대, 1.4에 적절한 염기, 예컨대, DIPEA를 부가한다. 이후, 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, R3SO2Cl를 부가하고 반응물을 실온(약 15 - 30 ℃)에서 반응이 완료될 때까지(약 1 시간) 교반한다. 산물인, 유형 1.5의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 유형 1.4의 화합물은 알킬 할라이드, R2(CH2)mX 의 반응에 의해, 유형 1.6의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 적절한 용매, 예컨대, DMF에서 1.4 및 염기, 예컨대, 세슘 카르보네이트의 교반된 용액에 알킬 할라이드, 예컨대, R2(CH2)mX를 부가한다. 반응물을 반응을 완료하기에 충분한 양의 시간, 예컨대, 밤새(약 8 내지 18 시간, 실온에서(약 15 - 30 ℃)동안 교반되도록 한다. 산물인, 유형 1.6의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 유형 1.6의 화합물은 적절한 가수분해 조건하에서 유형 1.7의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 1.7을 적절한 비율의 적절한 용매 조합, 예컨대, CH3OH: THF: H2O (3:1:1)내에 용해하고 이후 염기, 예컨대, LiOH·H2O를 적절한 실온, (약 15 - 30 ℃)에서 부가한다. 혼합물을 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 3 시간 동안 교반하여, 반응의 완료가 일어나도록 한다. 물을 제외한 용매를 증발시킨다. 잔여하는 수성 혼합물을 적절한 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 세척한다. 알칼리성인, 수용액을 수성 산, 예컨대, HCl (aq)으로 처리하여 산성화한다(약 pH 2). 산물인, 유형 1.7의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출 (예컨대, 에틸 아세테이트), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 1.8의 화합물은 유형 1.3 및 1.7의 화합물을 서로 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 적절한 용매, 예컨대, 클로로포름 내에 유형 1.3의 2차 아닐린 및 유형 1.7의 카르복실산의 교반된 용액에 PPh3Cl2를 부가한다. 반응물을 밤새(약 8-18 시간) 적절한 온도, 예컨대, 약 60 ℃로 가열한다. 냉각시, 용매(들)을 감압하에 제거한다. 농축된 잔여물을 적절한 고정상, 예컨대, 실리카겔에 직접 흡수시키고, 크로마토그래피로 처리하여 산물 1.8을 얻는다.
한 양상에서 유형 1.9의 화합물은 수소화분해 조건을 이용하는 유형 1.8의 화합물의 탈보호에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 1.8의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M)에 용해시킨다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분간 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 두고 약 3 시간 또는 반응이 완료되게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 필요한 경우 정제하여 산물 1. 9을 얻는다.
한 양상에서 유형 1.9의 화합물은 산성 조건 하에서 유형 1.8의 화합물을 탈보호 시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 1.8의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 내에 트리플루오로아세트산과 함께, 예컨대, 톨루엔: TFA (1:1, 약 0.1 M)로 용해한다. 혼합물을 반응을 완료하기에 적절한 양의 시간, 예컨대, 5 분 동안, 적절한 온도, 예컨대, 실온(약 15-30 ℃)에서 교반한다. 반응의 완료시, 용매를 감압하에 제거하고, 필요한 경우 정제하여 유형 1.9의 산물을 얻는다.
2. 경로 II
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00596
화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
Figure pct00597

한 양상에서, 경로 II는 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (2.1)로 시작되어 N-Boc 유도체 2.3을 얻는다. 유형 2.1의 아민을 적절한 용매, 예컨대, 클로로포름 (약 0.1 M 농도) 내에서 염기, 예컨대, DIPEA와 혼합한다. 상기 혼합물에 Boc2O을 부가하고, 혼합물을 밤새(8-18 시간) 실온 (15-30 ℃)에서 반응이 완료될 때까지 교반되게 한다. 산물인, 유형 2.3의 Boc 보호된 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 물 및 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)-아세트아미도)벤조산 유사체 (2.1)로 아민 유도체 2. 3를 얻는다. 유형 2.1의 요망되는 2차 아민 및 적절한 아릴 할라이드, 예컨대, 아릴 플루오라이드 (R1F) 또는 아릴 클로라이드 (R1Cl)를 적절한, 무수 용매 가령 DMSO 내에 용해한다. 적절한 염기, 예컨대, DIPEA를 부가하고 이후 반응물을 적절한 온도(약 120 ℃)로 반응이 일어나기에 충분하게 허용하는 시간 (밤새, 약 8-18 시간)동안 가열한다. 반응물을 물로 퀀칭시킨다. 산물인, 유형 2.3의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(예컨대, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 2.2의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 2.1의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 2.1의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기 하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 2. 2을 얻는다.
한 양상에서 유형 2.4의 화합물은 수소화분해 조건을 이용하여 유형 2.3의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 2.3의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 필요한 경우 정제하여 산물 2.4를 얻는다.
3. 경로 III
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00598

화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
Figure pct00599

한 양상에서, 경로 III은 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (3.1)로 시작하여 N-트리플루오르아세틸 유도체 3. 3를 얻는다. 예를 들어, 유형 3. 1 의 화합물은 적절한 가수분해 조건 하에서 유형 3.3의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물 3.1을 적절한 비율의 적절한 용매 조합, 예컨대, CH3OH: THF: H2O (3:1:1)내에 용해하고 이후 염기, 예컨대, LiOH·H2O를 적절한 실온, (약 15-30 ℃)에서 부가한다. 혼합물을 반응의 완료가 일어나게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 10 분간 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 산물인, 3.3을, 적절한 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 추출한다. 산물인, 유형 3.3의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(수성 NaHCO3, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 3.2의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 3.1의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 3.1의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 3. 2을 얻는다.
한 양상에서 유형 3.4의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 3.3의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 3.3의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 필요한 경우 정제하여 산물 3.4를 얻는다.
한 양상에서, 유형 3.3의 N-Boc 유도체 3.5. 아민을 얻기 위해 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (3.3)를 적절한 용매, 예컨대, 클로로포름 (약 0.1 M 농도) 내에서 염기, 예컨대, DIPEA와 혼합한다. 상기 혼합물에 Boc2O를 부가하고, 혼합물을 밤새 (8-18 시간) 실온 (15-30 ℃)에서 반응이 완료될 때까지 교반되게 한다. 산물인, 유형 3.5의 Boc 보호된 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 물 및 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)-아세트아미도)벤조산 유사체 (3.3)로 아민 유도체 3.5를 얻는다. 유형 3.3의 요망되는 2차 아민 및 적절한 아릴 할라이드, 예컨대, 아릴 플루오라이드 (R1F) 또는 아릴 클로라이드 (R1Cl)를 적절한, 무수 용매 가령 DMSO에 용해한다. 적절한 염기, 예컨대, DIPEA를 부가하고 이후 반응물을 적절한 온도 (약 120 ℃)로 반응이 일어나게 하는 충분한 시간 (밤새, 약 8-18 시간)동안 가열한다. 반응물을 물로 퀀칭시킨다. 산물인, 유형 3.5의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(예컨대, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (3.3) 및 적절한 설포닐 클로라이드, R3SO2Cl를 반응시켜 유형 3.5의 화합물을 형성한다. 적절한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 내에 용해된 아민, 예컨대, 3.3에 적절한 염기, 예컨대, DIPEA를 부가한다. 이후, 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, R3SO2Cl를 부가하고, 반응물을 실온 (약 15 -30 ℃)에서 반응이 완료될 때까지 (약 1 시간) 교반한다. 산물인, 유형 1.5의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (3.3) 및 적절한 카르복실산, R3CO2H를 커플링시켜 유형 3.5의 화합물을 형성한다. 요구되는 유형의 카르복실산 R3CO2H를 적절한 용매, 예컨대, 약 0.1 M 농도의 DMF 내에서 커플링제, 예컨대, HBTU 및 적절한 염기, 예컨대, DIPEA의 용액에 부가한다. 생성된 혼합물을 약 10 분간 실온 (약 15-30 ℃)에서 교반되게 한다. 유형 3.3의 적절한 아민을 적절한 염기, 예컨대, DIPEA, 및 용매, 예컨대, 약 0.1 M 농도의 DMF의 용액 내에 용해하고, 이후 상기 혼합물을 카르복실산/커플링제 용액에 부가한다. 반응이 완료될 때까지 충분한 양의 시간동안 (약 4 시간) 교반한다. 산물인, 유형 3.5의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용해/용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(예컨대, 약 2M HCl, 포화된 NaHCO3, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 3.6의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 3.5의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 3.5의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M)내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 3.6을 얻는다.
4. 경로 IV
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00600

화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
Figure pct00601

한 양상에서, 경로 IV는 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (4.1)로 시작되며 바이아릴 유도체 4.2를 얻는다. 한 양상에서 유형 4.2의 화합물을 스즈키 교차-커플링 반응 조건을 이용하여 유형 A3,4,8B(OH)2의 아릴 보론산 유도체와 유형 4.1의 화합물의 Pd 매개된 커플링에 의해 제조할 수 있다. 유형 4.1의 적절한 아릴 브로마이드, 유형 A3,4,8B(OH)2의 보론산, 적절한 염기, 예컨대, K2CO3, 및 적절한 촉매, 예컨대, Pd(PPh3)4의 혼합물을 밀봉된 튜브 반응 용기에서 적절한 용매, 예컨대, DMF 내에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 이용하여 약 170 ℃의 적절한 온도에서 그리고 커플링 반응이 완료되게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 17 분 동안 조사하고, 약 실온 (약 15-30 ℃)까지 냉각시킨 후, 반응물을 적절한 용매 가령 디클로로메탄으로 희석한다. 산물인, 유형 4.2의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 4.3의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 4.2의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 4.2의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 4.3을 얻는다.
예를 들어, 유형 4.1의 화합물을 적절한 두 단계 가수분해 절차 하에서 유형 4.4의 화합물로 전환할 수 있다. 단계 1: 화합물 4.1을 적절한 비율의 적절한 용매 조합, 예컨대, CH3OH: THF: H2O (3:1:1) 내에 용해하고 이후 염기, 예컨대, LiOH·H2O를 적절한 실온, (약 15 - 30 ℃)에서 부가한다. 혼합물을 반응의 완료가 일어나게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 10 분간 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 4.4의 모노-벤질 중간체 산물을 적절한 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 추출한다. 산물인, 유형 4.4의 중간체 벤질 에테르를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(수성 NaHCO3, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축, 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다. 단계 2: 유형 4.4의 벤질 에테르 중간체를 트리플루오로아세트산, 예컨대, 톨루엔: TFA (1:1, 약 0.1 M)을 갖는 적절한 용매 내에 용해한다. 혼합물을 반응이 완료되게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 5 분간, 적절한 온도, 예컨대, 실온 (약 15-30 ℃)에서 교반한다. 반응의 완료시, 용매를 감압하에 제거하고 필요한 경우 정제하여 유형 4.4의 산물을 얻는다.
5. 경로 V
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00602
화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
Figure pct00603
한 양상에서, 경로 V는 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (5.1)로 시작되며 테르페닐 유도체 5.2를 얻는다. 한 양상에서, 유형 5.2의 화합물을 스즈키 교차-커플링 반응 조건을 이용하여 유형 A3,4,8B(OH)2의 아릴 보론산 유도체와 유형 5.1의 화합물의 Pd 매개된 커플링에 의해 제조할 수 있다. 유형 5.1의 적절한 아릴 브로마이드, 유형 A3,4,8B(OH)2의 보론산, 적절한 염기, 예컨대, K2CO3, 및 적절한 촉매, 예컨대, Pd(PPh3)4의 혼합물을 밀봉된 튜브 반응 용기에서 적절한 용매, 예컨대, DMF 내에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기를 이용하여 약 170 ℃ 적절한 온도에서 그리고 커플링 반응이 완료되게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 17 분 간 조사하고, 약 실온 (약 15-30 ℃)까지 냉각시킨 후, 반응물을 적절한 용매 가령 디클로로메탄으로 희석한다. 산물인, 유형 5.2의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 5.3의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 5.2의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 5.2의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 5.3을 얻는다.
6. 경로 VI
한 양상에서, 본 발명의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체는 일반적으로 하기에 나타난 바와 같은 합성 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00604
화합물은 일반 형태로 표현되며, 여기서 치환기는 본 명세서 다른 곳의 화합물 설명에서 언급된 바와 같다. 더 구체적인 실시예가 하기에 제시된다.
Figure pct00605

한 양상에서, 경로 V는 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (6.1)로 시작되며 유도체 6. 3를 얻는다. 적절한 용매, 예컨대, 클로로포름 내 유형 6.1의 2차 아닐린 및 유형 6.2의 카르복실산의 교반된 용액에 PPh3Cl2를 부가한다. 반응물을 밤새 (약 8-18 시간) 적절한 온도, 예컨대, 약 60 ℃에서 가열한다.. 냉각 시, 용매(들)을 감압하에 제거한다. 농축된 잔여물을 적절한 고정상, 예컨대, 실리카겔에 직접 흡수시키고, 크로마토그래피로 처리하여 산물 6.3을 얻는다.
한 양상에서, 유형 6. 3 의 화합물을 적절한 가수분해 조건 하에서 유형 6.4의 화합물로 전환할 수 있다. 화합물 6.3을 적절한 비율의 적절한 용매 조합, 예컨대, CH3OH: THF: H2O (3:1:1) 내에 용해하고 이후 염기, 예컨대, LiOH·H2O를 적절한 실온, (약 15 -30 ℃)에서 부가한다. 혼합물을 반응의 완료가 일어나게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 10 분간 교반한다. 물을 제외한 용매를 증발시킨다. 잔여 수성 혼합물을 적절한 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 세척한다. 알칼리성, 수용액을 수성 산, 예컨대, HCl (aq)로 처리하여 산성화한다 (약 pH 2). 산물인, 유형 6.4의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서, 적절한 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 (6.4) 및 적절한 설포닐 클로라이드, R3SO2Cl를 반응시켜 유형 6.5의 화합물을 형성한다. 적절한 용매, 예컨대, 디클로로메탄에 용해된 아민, 예컨대, 6.4에 적절한 염기, 예컨대, DIPEA를 부가한다. 이후, 적절한 설포닐 클로라이드, 예컨대, R3SO2Cl를 부가하고 반응물을 실온 (약 15 -30 ℃)에서 반응이 완료될 때까지의 시간(약 1 시간) 동안 교반한다. 산물인, 유형 6.5의 화합물을 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 디클로로메탄), 세척(예컨대, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축; 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다.
한 양상에서 유형 6.5의 화합물을 수소화분해 조건을 이용하여 유형 6.6의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 유형 6.5의 벤질 보호된 화합물을 적절한 용매 가령 CH3OH: THF (1:1, 약 0.1 M) 내에 용해한다. 수소화 촉매, 예컨대, 10% Pd/C를 부가하기 전에 혼합물을 탈기시키고, 이후 반응 혼합물을 통해 수소 기체의 기포를 약 5 분 동안 발생시키고 이후 반응 혼합물을 수소 기체의 대기하에 두고 약 3 시간 또는 반응을 완료하게 하는 적절한 양의 시간 동안 교반되게 한다. 이후, 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하고 필요한 경우 정제하여 산물 6.6을 얻는다.
예를 들어, 유형 6.5의 화합물을 적절한 두 단계 가수분해 절차 하에서 유형 6.6의 화합물로 전환할 수 있다. .단계 1: 화합물 6.5를 적절한 비율의 적절한 용매 조합, 예컨대, CH3OH: THF: H2O (3:1:1) 내에 용해하고 이후 염기, 예컨대, LiOH·H2O를 적절한 실온, (약 15 - 30 ℃)에서 부가한다. 혼합물을 반응의 완료가 일어나게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 약 10 분간 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 6.6의 모노-벤질 중간체 산물을 적절한 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 추출한다. 산물인, 유형 6.6의 중간체 벤질 에테르를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 예컨대, 용매로의 추출(예컨대, 에틸 아세테이트), 세척(수성 NaHCO3, 물, 염수), 건조, 여과 및 진공하에서 농축, 이후 필요한 경우 정제하여 단리한다. 단계 2: 유형 6.6의 벤질 에테르 중간체를 트리플루오로아세트산, 예컨대, 톨루엔: TFA (1:1, 약 0.1 M)를 갖는 적절한 용매 내에 용해한다. 혼합물을 반응이 완료되게 하는 적절한 양의 시간, 예컨대, 5 분간, 적절한 온도, 예컨대, 실온 (약 15-30 ℃)에서 교반한다. 반응의 완료시, 용매를 감압하에 제거하고 필요한 경우 정제하여 유형 6.6의 산물을 얻는다.
D. STAT 단백질
단백질의 STAT 패밀리는 시토카인 및 성장 인자에 대한 반응을 매개한다 (Bromberg J (2000) Breast Cancer Res . 2(2):86-90; Darnell JE, Jr. (2002) Nat . Rev . Cancer 2:740-749). 수용체 포스포티로신 (pTyr) 펩티드 모티프로의 SH2 도메인을 통한 동원은 성장 인자 수용체 및 세포질 티로신 키나제, 가령 야누스 키나제 (Jak) 및 Src 패밀리의 티로신 키나제에 의한 핵심 티로실 잔기 상에서 STAT 인산화를 촉진한다. 기존하는 이량체가 검출되었던 반면(Sehgal PB (2008) Semin Cell Dev Biol . 19:329-340.), 인산화는 상호간의 pTyr-SH2 도메인 상호작용을 통한 STAT: STAT 이량체화를 유도한다. 핵 내에 만연한 활성 이량체는 표적 유전자의 프로모터 내 특정한 DNA-반응 요소들에 결합하여 유전자 전사를 유도한다. 최근에, 인산화안된 STAT 단량체에 대해 전사 기능이 또한 기술되었다 (Yang J, et al . (2005) Cancer Res . 65:939-947).
STAT은 발암작용 및 종양형성에서 중요성을 갖는다. 패밀리 구성원인, Stat3의 비정상적인 활성화는 많은 인간 암에서 발생하며 (Yu H & Jove R (2004) Nat . Rev. Cancer 4:97-105; Yue P & Turkson J (2009) Expert Opin Investig Drugs . 18:45-56) 그리고 종양 진행을 촉진한다. Stat3-매개된 종양형성의 메커니즘은 제어되지 않는 성장 및 종양 세포의 생존, 증진된 종양 혈관생성, 및 전이를 유도하는 유전자 발현의 탈-조절을 포함한다 (Yu H & Jove R (2004) Nat . Rev . Cancer 4:97-105, 7-10; Bromberg J & Darnell JE, Jr. (2000) Oncogene 19:2468-2473; Bowman T, Garcia R, Turkson J, & Jove R (2000) Oncogene 19:2474-2488; Turkson J & Jove R (2000) Oncogene 19:6613-6626; Turkson J (2004) Expert Opin Ther Targets 8(5):409-422). 더 최근의 데이터는 또한 악성 형질전환을 촉진하는 미토콘드리아 기능의 Stat3-의존성 조절을 규명했다 (Gough DJ, et al . (2009) Science 324:1713-1716). 또한, 종양 세포-연관된 구성적으로-활성인 Stat3은 인터류킨-6(IL-6), RANTES, 및 IP-10을 비롯한 염증-촉진성 시토카인의 발현은 억제하는 반면, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터류킨-10(IL-10) 및 Stat3를 활성화하는 다른 용해성 인자의 유도를 촉진하고 수지상 세포에서 이들의 돌연변이를 저해하여, 이를 통해 종양-면역 감시를 억제한다 (Wang T, et al. (2004) Nat Med 10(1):48-54). Stat3은 또한 악성 표현형을 지지하는 그의 기능을 지시하는 NF|B와의 신호전달 상호-연락에 관계한다 (Yu H, Pardoll D, & Jove R (2009) Nat Rev Cancer 9:798-809; Grivennikov SI & Karin M (2010) Cytokine & Growth Factor Reviews 21:11-19).
특정한 이론에 의존하려 하지 않고, 개시된 화합물의 활성에 관한 모델이 도 1a에 나타나며, 여기서 개시된 화합물은 Stat3 활성화 및 전사 활성 그리고 그에 따른 Stat3-의존성 현상, 종양 진행, 및 종양 성장에 대한 효과의 저해를 매개한다. 다양한 양상에서, 상기 모델에서 개시된 화합물은 Stat3 SH2 도메인과 상호작용하고, 기존하는 Stat3: Stat3 이량체를 방해하고, 수용체 (R)의 포스포 (P)-Tyr 펩티드 모티프와의 연합을 차단하여 드 노보(de novo) Stat3 활성화를 방지하고, Stat3 핵 내 이동 및 전사 기능을 차단한다. 다양한 양상에서, 그리고 특정한 이론에 의존하려 하지 않고, 개시된 화합물의 작용에 대한 추가적인 모델이 도 1b에 제공되며, 여기서 개시된 화합물은 Stat3-의존성 현상, 종양 진행 및 종양 성장의 저해를 매개한다. 다양한 양상에서, 상기 모델에서, 개시된 화합물은 비정상적인 Stat3 신호전달을 약화시키고, 그 결과로 핵 Stat3-NFκB 상호연락 및 핵 pNFκB 수준, 및 Stat3-매개된 E-카드헤린 억제, 팍실린, FAK, KLF8, 및 EPSTI1 유도, sICAM, G-CSF, MIF/GIF, 세르핀1, 및 IL-1RA 생산, 및 c-Myc, 시클린 D1, 서바이빈, VEGF, Bcl-xL 유도를 억제한다. 또한, 특정한 이론에 의존하려 하지 않고, Stat3 활성의 저해를 통한 이들 현상의 조절은 종양 세포 성장, 생존, 자동력, 이동, 침입, 및 생체 내 종양 혈관생성, 성장 및 전이의 저해를 야기한다.
STAT5 단백질은 세포질성 단백질의 STAT 패밀리에 속하는 일곱 구성원 중 하나이다. 단백질의 STAT 패밀리는 세포에서 중요하고 다양한 세포 신호전달 및 전사 역할을 수행한다. Stat5 신호전달은, Stat3 신호전달과 유사하게, 정상 세포에서는 일시적으로 활성화되며 포스파타제, SOCS, PIAS, 및 프로테아좀성 분해를 비롯한 많은 상이한 세포질 및 핵의 조절자에 의해 비활성화된다 (Lai, S. Y.; Johnson, F. M. Drug Resistance Updates 2010, 13, 67-78.). STAT3과 같이, STAT5는 인간 암 및 종양형성에서 그의 비정상적인 역할에 대해 악명을 얻었고, 유방, 간, 전립선, 혈액, 피부, 머리 및 목의 암을 비롯한 많은 암에서 구성적으로 활성화된 것이 발견되었다, (Mueler, J., et al. ChemBioChem 2008, 9, 723-727.). 인간 악성 종양에서 STAT5의 원인적 역할을 암시하는 중요한 증거들에도 불구하고, STAT3와는 달리, STAT5 기능의 소형 분자 저해제를 규명함에 있어서 매우 적은 진전이 있어왔다. 형질전환된 세포에서 STAT 기능에 대한 대다수의 의료 연구는 STAT3 단백질의 저해제를 규명하려고 노력해왔다. 그 결과로서, 펩티드모방체, 소형 분자 및 올리고뉴클레오티드-계 저해제를 비롯한 STAT3의 몇몇 직접적 저해제가 STAT3-표적화 치료제로서 전임상 연구에 포함된 바 있다 (Page, B. D., et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2011, 21, 65-83; Fletcher, S., et al. Cell Biol. 2009, 87, 825-833; Haftchenary, S., et al. Anticancer Drugs 2011, 22, 115-127). 인간 악성 종양의 치료를 위한 STAT5 기능의 강력하고 직접적인 저해제를 향한 진전은 실망스럽게도 제한적이었다.
STAT5 활성화는 세포 표면에서 시작되는 복합체 신호전달 캐스케이드를 포함한다. 성장 인자 가령 키트(Kit) 리간드 (SCF) 에리트로포이에틴 또는 프롤락틴에 의한 자극은 세포 내 키나제 가령 야누스 키나제에 의한 수용체 이량체화 및 Stat5의 활성화를 유발한다 (JAKs; Neculai, D., et al. J. Biol. Chem. 2005, 280, 40782-40787) 또한 발암유전자 가령 BCR-ABL 및 FLT3-ITD가 STAT5의 활성화를 유도한다. 수용체의 세포질 꼬리의 인산화는 이들의 SH2 도메인을 통한 단량체, 비-인산화된 STAT5 단백질의 동원을 위한 도킹 부위를 제공한다. 활성화된 티로신 키나제, 가령 JAK2는 카르복시 말단 부근의 특정 티로신에서 (Stat5A 내 Tyr694 및 STAT5B 내 Tyr699) 동원된 STAT5 단백질을 인산화한다. 인산화된 STAT5 (pSTAT5) 단백질은 수용체로부터 방출되고, 상호간의 포스포티로신-SH2 도메인 상호작용을 통해 이량체화가 일어난다. 세린 잔기의 인산화는 이후 Stat5 이량체가 핵으로 위치이동할 수 있게 하고 여기서 Stat5는 컨센서스 DNA 서열에 결합하여 유전자 발현을 촉진한다 (Mueler, J., et al. ChemBioChem 2008, 9, 723-727, Tan, S.H..; Nevalainen, M. T. Endocr. Relat. Cancer 2008, 15, 367-390).
암 세포에서, STAT5는 자연스럽게 구성적으로 인산화되며 이를 통해 STAT5 표적 유전자의 비정상적인 발현이 유도되어 악성 형질전환을 야기한다. 지속적으로 활성화된 Stat5을 내포하는 암 세포는 항-아폽토시스성 단백질, 가령 Bcl-xL, Myc 및 MCL-1를 과발현시키고, 이는 자연적 아폽토시스성 큐(cue) 및 투여된 화학요법제에 대한 상당한 내성을 부여한다 (Ferbeyre, G.; Moriggl, R. Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer 2011, 1815, 104-114). 특히 흥미롭게도, STAT5는 급성 골수성 (AML) 및 급성 림프아구성 백혈병의 발달 및 진행에서 핵심 조절자로서 확인되었다 (ALL; Gouilleux-Gruart, V., et al. Leukemia and Lymphoma 1997, 28, 83-88; Gouilleux-Gruart, V., et al. Blood 1996, 87, 1692-1697; Weber-Nordt, R. M., et al. Blood 1996, 88, 809-816). 게다가, 상류 Stat5 활성인자 (가령 JAK 및 FLT3)의 저해제는 유력한 항암 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (Pardanani, A., et al. Leukemia 2011, 25, 218-225; Quintas-Cardama, A., et al. Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10, 127-140). 그렇지만, 티로신 키나제 저해제, 및 키나제 활성의 다른 상류 효과제의 부족은 다중 하류 신호전달 경로를 방해하고, 바람직하지 않은 독성의 가능성을 증가시킨다. 또한 악성 세포 내 다른 단백질이 또한 STAT5를 활성화시킬 수 있음이 가능하며; 이러한 신호전달은 상류-표적화 저해제에 의해 영향받지 않을 것이다. 그러므로, 하류 신호전달 표적 가령 STAT5를 약화하는 것이 궁극적으로 더 적은 부작용을 생성할 것이며 따라서 비정상적인 STAT5 활성을 내포하는 인간 암의 치료에 있어서 분자적으로 표적화된 약물에 대한 더 매력적인 후보를 나타낼 것이다.
E. 약제학적 조성물
한 양상에서, 본 발명은 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 약제학적 조성물은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 적어도 하나의 산물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 제공될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효한 양의 식 V의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 화합물은 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 적어도 하나의 산물 중 어느 하나이다. 또한 추가의 양상에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 개시된 화합물 또는 개시된 제조 방법의 적어도 하나의 산물 중 어느 하나를 포함한다.
추가의 양상에서, 상기 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT 단백질 활성을 저해한다. 추가의 양상에서, 상기 IC50은 STAT3 단백질 활성의 저해이다. 추가의 양상에서, 상기 IC50은 STAT5 단백질 활성의 저해이다.
추가의 양상에서, 상기 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 약제학적 조성물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 췌장 암이다.
특정 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 개시된 화합물 (그의 약제학적으로 허용되는 염(들) 포함), 약제학적으로 허용되는 담체, 및, 임의로, 다른 치료적 성분 또는 어쥬번트를 포함한다. 비록 어떤 주어진 경우에도 가장 적절한 경로는 특정 대상자, 활성 성분의 투여의 대상이 되는 용태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근내, 및 정맥내 포함) 투여를 위해 적절한 것들을 포함한다. 약제학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 제약 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 그러한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제1 및 제2), 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간 (제1 및 제2), 칼륨, 나트륨, 아염 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 뿐만 아니라 시클릭 아민 및 치환된 아민 가령 자연발생된 및 합성된 치환된 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기는 이온 교환 수지 가령, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 무-독성 산"은 무기산, 유기산, 및 이들로부터 제조된 염을 포함하며, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포어설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 바람직한 것은 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 및 타르타르산이다.
실시에서, 본 발명의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 긴밀한 혼합물 내 활성 성분으로서 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 조합될 수 있다. 담체는 예컨대, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여를 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 여러 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적절한 구별된 단위, 가령 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제로서 제시될 수 있다. 또한, 조성물은 분말로, 과립으로, 용액으로, 수성 액체 내 현탁액으로, 비-수성 액체로, 수-중-유(oil-in-water) 에멀젼으로 또는 유-중-수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 상기 제시된 공통된 투여 형태 외에도, 본 발명의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염(들)은 또한 제어 방출 수단 및/또는 송달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 제약의 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 화합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 배합시킴으로써 제조된다. 산물은 이후 요망되는 제시형태로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합되어 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
사용된 약제학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물이다. 기체 담체의 예는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 임의의 종래 약제학적 매체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등이 경구 액체 제제 가령 현탁액, 엘릭서 및 용액을 형성하기 위해 사용될 수 있는 반면; 담체 가령 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제, 등은 경구 고체 제제 가령 산제, 캅셀제 및 정제를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캅셀제는 바람직한 경구 투여 단위이며 여기서 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 부차적 성분 또는 어쥬번트와 함께 압축 또는 타정되어 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 임의로 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 자유-유동 형태 가령 분말 또는 과립 내의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 타정된 정제는 적절한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화된 화합물의 혼합물을 타정하여 만들어질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용되는 염), 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 하나 이상의 부가적 치료제 또는 어쥬번트를 포함한다. 비록 어떤 주어진 경우에도 가장 적절한 경로는 특정 대상자, 활성 성분의 투여의 대상이 되는 용태의 성질 및 중증도에 의존할 것이지만, 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근내, 및 정맥내 포함) 투여을 위해 적절한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고 제약 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 내 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 계면활성제 가령, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 내 이들의 혼합물 내에서 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사 용도를 위해 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 무균의 수용액 또는 분산액을 포함한다. 게다가, 조성물은 그러한 무균의 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균의 분말 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사용 형태는 무균이어야 하며 용이한 주사가능성을 위해 효과적으로 유동적이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장의 조건하에서 안정해야 하며; 따라서, 바람직하게는 미생물 가령 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매체일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 용도를 위해 적절한 형태 가령, 예를 들어, 에어로졸제, 크림제, 연고제, 로션제, 더스트 산제, 구강 세정제, 가글제, 등일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치 내 사용을 위해 적절한 형태일 수 있다. 이들 제형은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하여, 종래의 가공 방법을 통해 제조될 수 있다. 예로써, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%의 화합물과 함께 혼합하여, 요망되는 점도를 가지는 크림 또는 연고를 만듦으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위해 적절한 형태일 수 있고 여기서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 용량 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아 버터 및 당해 분야에서 흔히 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌제는 먼저 조성물을 연화되거나 융용된 담체(들)과 배합하고 이후 주형 내에서 냉각시키고 성형하여 편리하게 형성될 수 있다.
전술된 담체 성분외에도, 상기 기술된 약제학적 제형은 적절하다면, 하나 이상의 부가적인 담체 성분 가령 희석제, 완충제, 착향제, 결합제, 표면-활성제, 증점제, 활택제, 보존제 (항-산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 게다가, 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 다른 어쥬번트가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축제 형태로 제조될 수 있다.
STAT 단백질 활성의 조절이 필요한 조건의 치료에 있어서 적절한 투여량 수준은 일반적으로 일일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 일일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 더 바람직하게는 일일 0.5 내지 100 mg/kg일 것이다. 적절한 투여량 수준은 일일 약 0.01 내지 250 mg/kg, 일일 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서 투여량은 일일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료받을 환자의 투여량을 증상적으로 조정하기 위해, 바람직하게는 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 일일 1 내지 4 시간, 바람직하게는 하루 한 번 또는 두 번의 계획으로 투여될 수 있다. 상기 투여 계획은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
그렇지만, 임의의 특정한 환자에 대한 특정 투여 수준이 다양한 요인에 의존할 것임이 이해된다. 그러한 요인은 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 및 식이를 포함한다. 다른 요인은 투여의 시간 및 경로, 방출의 속도, 약물 조합, 치료받는 특정 질환의 유형 및 중증도를 포함한다.
본 발명은 추가로 포유류 (예컨대, 인간)에서 STAT 단백질 활성 활성을 조정 (예컨대, STAT3 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식 중 하나 이상의 장애의 치료)하기 위한 의약의 제조 방법에 대한 것이며 상기 방법은 하나 이상의 개시된 화합물, 산물, 또는 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 따라서, 한 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 산물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는 의약을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
개시된 약제학적 조성물은 추가로 상기 언급된 병리 용태의 치료에 일반적으로 적용되는 다른 치료적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
개시된 조성물이 개시된 화합물로부터 제조될 수 있음이 이해된다. 또한 개시된 조성물이 개시된 사용 방법으로 사용될 수 있음이 이해된다.
F. 화합물 및 조성물을 사용하는 방법
개시된 화합물은 단일 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합되어, 식 I의 화합물 또는 다른 약물이 효용성을 가지는 전술된 질환, 장애 및 용태의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선 또는 감소하는데 사용될 수 있고, 여기서 약물들의 조합은 약물 단독에 비해 더 안전하거나 더 효과적이다. 다른 약물(들)은 흔히 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있고, 그러므로, 개시된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 개시된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 그러한 약물 및 개시된 화합물을 함유하는 단위 투여 형태 내 약제학적 조성물이 바람직하다. 그렇지만, 병용 요법은 또한 중복 스케쥴로 투여될 수 있다. 또한 하나 이상의 활성 성분 및 개시된 화합물의 조합이 단일 제제로서보다 더 효과적일 것으로 생각된다.
한 양상에서, 주제 화합물은 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄(Accutane) ®, 악티노마이신-D, 아드리아마이신(Adriamycin) ®, 아드루실(Adrucil) ®, 아피니톨(Afinitor) ®, 아그릴린(Agrylin) ®, 알라-코트(Ala-Cort) ®, 알데스류킨, 알렘투주맙, ALIMTA, 알트레티노인, 알카반-AQ(Alkaban-AQ) ®, 알케란(Alkeran) ®, 올(All)-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아난드론 ®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 아라-C, 아라네스프(Aranesp) ®, 아레디아(Aredia) ®, 아리미덱스(Arimidex) ®, 아로마신(Aromasin) ®, 아라논(Arranon) ®, 비소 트리옥사이드, 아르제라(Arzerra)TM, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴(Avastin) ®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, BEXXAR ®, 바이칼루타미드, BiCNU, 블레녹산(Blenoxane) ®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스(Busulfex) ®, C225칼슘 류코보린, 캄파트(Campath) ®, 캄프토살(Camptosar) ®, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카라크(Carac)TM, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, 카소덱스(Casodex) ®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘(Cerubidine) ®, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐(Cosmegen) ®, CPT-11, 시클로포스파미드, 시타드렌(Cytadren) ®, 시타라빈, 시타라빈 리포조말, 시토살-U(Cytosar-U) ®, 시톡산(Cytoxan) ®, 다카르바진, 다코겐, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 리포조말, 다우노좀(DaunoXome) ®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프(Delta-Cortef) ®, 델타손(Deltasone) ®, 데니류킨 디프티톡스, 데포시트(DepoCyt)TM, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트덱사메타손 나트륨 포스페이트덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실(Doxil) ®, 독소루비신, 독소루비신 리포조말, 드록시아(Droxia)TM, DTIC, DTIC-도메(DTIC-Dome) ®, 듀랄론(Duralone) ®, 에퓨덱스(Efudex) ®, 엘리가드(Eligard)TM, 엘렌스(Ellence)TM, 엘록사틴(Eloxatin)TM, 엘스파르(Elspar) ®, 엠시트(Emcyt) ®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 엘로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올에토포포스(EthyolEtopophos) ®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에우렉신(Eulexin) ®, 에버롤리무스, 에비스타(Evista) ®, 엑세메스탄, 페어스톤(Fareston) ®, 파스로덱스(Faslodex) ®, 페마라(Femara) ®, 필그라스팀, 플록스유리딘, 플루다라(Fludara) ®, 플루다라빈, 플루오로플렉스(Fluoroplex) ®, 플루오로우라실, 플루오로우라실 (크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR ®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 젬자르글리벡(GemzarGleevec)TM, 글리아델(Gliadel) ® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴(Halotestine) ®, 허셉틴(Herceptin) ®, 헥사드롤, 헥살렌(Hexalen) ®, 헥사메틸멜라민, HMM, 히캄틴(Hycamtin) ®, 히드리아(Hydrea) ®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate) ®, 히드로코르티손, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 나트륨 석시네이트, 히드로코르톤 포스페이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄다마이신(Ibritumomab TiuxetanIdamycin) ®, 이다루비신, 아이펙스(Ifex) ®, IFN-알파이포스파미드, IL-11IL-2이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복사미드인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A(Intron A)® (인터페론 알파-2b)이레사(Iressa) ®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라(Ixempra)TM, K, 키드롤레이스 (t), L, 라나코르트(Lanacort) ®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨(Leukine)TM, 류프롤리드, 류로크리스틴, 류스타틴(Leustatin)TM, 리포조말 아라-C, 리퀴드 프레드(Liquid Pred) ®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론(Lupron) ®, 루프론 데포(Lupron Depot) ®, M, 마튤란(Matulane) ®, 막시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메드랄론(Medralone) ®, 메드롤(Medrol) ®, 메게이스(Megace) ®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(Mesnex)TM, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐(Meticorten) ®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미토잔트론, M-프레드니솔(M-Prednisol) ®, MTC, MTX, 무스타르젠(Mustargen) ®, 무스틴뮤타마이신(MustineMutamycin) ®, 밀레란(Myleran) ®, 밀로셀(Mylocel)TM, 밀로타르그(Mylotarg) ®, N, 나벨빈(Navelbine) ®, 넬라라빈, 네오살(Neosar) ®, 뉴라스타(Neulasta)TM, 뉴메가(Neumega) ®, 뉴포젠(Neupogen) ®, 넥사발(Nexavar) ®, 닐란드론(Nilandron) ®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트(Nipent) ®, 질소 머스타드, 노발덱스(Novaldex) ®, 노반트론(Novantrone) ®, N플레이트, O, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스팔(Oncospar) ®, 온코빈(Oncovin) ®, 온탁(Ontak) ®, 온잘(Onxal)TM, 오프렐베킨, 오프라프레드(Orapred) ®, 오라손(Orasone) ®, 옥살리플라틴, P, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-바운드, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴(Panretin) ®, 파라플라틴(Paraplatin) ®, 파조파닙(Pazopanib), 페디아프레드(Pediapred) ®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-INTRONTM, PEG-L-아스파라기나제, PEMETREXED, 펜토스태틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀(Platinol) ®, 플라티놀-AQ(Platinol-AQ) ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(Prelone) ®, 프로카르바진, PROCRIT ®, 프롤류킨(Proleukin) ®, 카르무스틴 임플란트 동반된 프로라이프프로스판 20, 퓨린톨(Purinethol) ®, R, 랄록시펜, 레블리미드(Revlimid) ®, 레유마트렉스(Rheumatrex) ®, 리툭산(Rituxan) ®, 리툭시맙, 로페론-A(Roferon-A) ® (인터페론 알파-2a)로미플로스팀, 루벡스(Rubex) ®, 루비도마이신 히드로클로라이드, S, 산도스태틴(Sandostatin) ®, 산도스태틴(Sandostatin) LAR ®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프(Solu-Cortef) ®, 솔루-메드롤(Solu-Medrol) ®, 소라페닙, SPRYCELTM, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트(Sutent) ®, T, 타목시펜, 타르세바(Tarceva) ®, 타르그레틴(Targretin) ®, 타시그나(Tasigna) ®, 택솔(Taxol) ®, 탁소테어(Taxotere) ®, 테모다르(Temodar) ®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid) ®, 테라시스(TheraCys) ®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드(Thioguanine Tabloid) ®, 티오포스포아미드, 티오플렉스(Thioplex) ®, 티오테파, TICE®, 토포살(Toposar) ®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀(Torisel) ®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트리엔다(Treanda) ®, 트레티노인, 트렉살(Trexall)TM, 트리세녹스(Trisenox) ®, TSPA, TYKERB ®, V, VCR, 벡티빅스(Vectibix)TM, 벨반(Velban) ®, 벨케이드(Velcade) ®, 베페시드(VePesid) ®, 베사노이드(Vesanoid) ®, 비아두르(Viadur)TM, 비다자(Vidaza) ®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 Pfs(Vincasar Pfs) ®, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 빈오렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스탯, 보트리엔트, VP-16, 부멘(Vumon) ®, X, 젤로다(Xeloda) ®, Z, 자노살(Zanosar) ®, 제발린(Zevalin)TM, 진카드(Zinecard) ®, 졸라덱스(Zoladex) ®, 졸드론산, 졸린자, 조메타(Zometa) ®와 함께 공동투여될 수 있다.
또다른 양상에서, 주제 화합물은 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄(Accutane) ®, 악티노마이신-D, 아드리아마이신(Adriamycin) ®, 아드루실(Adrucil) ®, 아피니톨(Afinitor) ®, 아그릴린(Agrylin) ®, 알라-코트(Ala-Cort) ®, 알데스류킨, 알렘투주맙, ALIMTA, 알트레티노인, 알카반-AQ(Alkaban-AQ) ®, 알케란(Alkeran) ®, 올-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아난드론 ®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 아라-C, 아라네스프(Aranesp) ®, 아레디아(Aredia) ®, 아리미덱스(Arimidex) ®, 아로마신(Aromasin) ®, 아라논(Arranon) ®, 비소 트리옥사이드, 아르제라(Arzerra)TM, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴(Avastin) ®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, BEXXAR ®, 바이칼루타미드, BiCNU, 블레녹산(Blenoxane) ®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스(Busulfex) ®, C225칼슘 류코보린, 캄파트(Campath) ®, 캄프토살(Camptosar) ®, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카라크(Carac)TM, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, 카소덱스(Casodex) ®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘(Cerubidine) ®, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐(Cosmegen) ®, CPT-11, 시클로포스파미드, 시타드렌(Cytadren) ®, 시타라빈, 시타라빈 리포조말, 시토살-U(Cytosar-U) ®, 시톡산(Cytoxan) ®, 다카르바진, 다코겐, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 리포조말, 다우노좀(DaunoXome) ®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프(Delta-Cortef) ®, 델타손(Deltasone) ®, 데니류킨 디프티톡스, 데포시트(DepoCyt)TM, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트덱사메타손 나트륨 포스페이트덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실(Doxil) ®, 독소루비신, 독소루비신 리포조말, 드록시아(Droxia)TM, DTIC, DTIC-도메(DTIC-Dome) ®, 듀랄론(Duralone) ®, 에퓨덱스(Efudex) ®, 엘리가드(Eligard)TM, 엘렌스(Ellence)TM, 엘록사틴(Eloxatin)TM, 엘스파르(Elspar) ®, 엠시트(Emcyt) ®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 엘로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올에토포포스(EthyolEtopophos) ®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에우렉신(Eulexin) ®, 에버롤리무스, 에비스타(Evista) ®, 엑세메스탄, 페어스톤(Fareston) ®, 파스로덱스(Faslodex) ®, 페마라(Femara) ®, 필그라스팀, 플록스유리딘, 플루다라(Fludara) ®, 플루다라빈, 플루오로플렉스(Fluoroplex) ®, 플루오로우라실, 플루오로우라실 (크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR ®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 젬자르글리벡(GemzarGleevec)TM, 글리아델(Gliadel) ® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴(Halotestine) ®, 허셉틴(Herceptin) ®, 헥사드롤, 헥살렌(Hexalen) ®, 헥사메틸멜라민, HMM, 히캄틴(Hycamtin) ®, 히드리아(Hydrea) ®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate) ®, 히드로코르티손, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 나트륨 석시네이트, 히드로코르톤 포스페이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄다마이신(Ibritumomab TiuxetanIdamycin) ®, 이다루비신, 아이펙스(Ifex) ®, IFN-알파이포스파미드, IL-11IL-2이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복사미드인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A(Intron A)® (인터페론 알파-2b)이레사(Iressa) ®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라(Ixempra)TM, K, 키드롤레이스 (t), L, 라나코르트(Lanacort) ®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨(Leukine)TM, 류프롤리드, 류로크리스틴, 류스타틴(Leustatin)TM, 리포조말 아라-C, 리퀴드 프레드(Liquid Pred) ®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론(Lupron) ®, 루프론 데포(Lupron Depot) ®, M, 마튤란(Matulane) ®, 막시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메드랄론(Medralone) ®, 메드롤(Medrol) ®, 메게이스(Megace) ®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(Mesnex)TM, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐(Meticorten) ®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미토잔트론, M-프레드니솔(M-Prednisol) ®, MTC, MTX, 무스타르젠(Mustargen) ®, 무스틴뮤타마이신(MustineMutamycin) ®, 밀레란(Myleran) ®, 밀로셀(Mylocel)TM, 밀로타르그(Mylotarg) ®, N, 나벨빈(Navelbine) ®, 넬라라빈, 네오살(Neosar) ®, 뉴라스타(Neulasta)TM, 뉴메가(Neumega) ®, 뉴포젠(Neupogen) ®, 넥사발(Nexavar) ®, 닐란드론(Nilandron) ®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트(Nipent) ®, 질소 머스타드, 노발덱스(Novaldex) ®, 노반트론(Novantrone) ®, N플레이트, O, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스팔(Oncospar) ®, 온코빈(Oncovin) ®, 온탁(Ontak) ®, 온잘(Onxal)TM, 오프렐베킨, 오프라프레드(Orapred) ®, 오라손(Orasone) ®, 옥살리플라틴, P, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-바운드, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴(Panretin) ®, 파라플라틴(Paraplatin) ®, 파조파닙(Pazopanib), 페디아프레드(Pediapred) ®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-INTRONTM, PEG-L-아스파라기나제, PEMETREXED, 펜토스태틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀(Platinol) ®, 플라티놀-AQ(Platinol-AQ) ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(Prelone) ®, 프로카르바진, PROCRIT ®, 프롤류킨(Proleukin) ®, 카르무스틴 임플란트 동반된 프로라이프프로스판 20, 퓨린톨(Purinethol) ®, R, 랄록시펜, 레블리미드(Revlimid) ®, 레유마트렉스(Rheumatrex) ®, 리툭산(Rituxan) ®, 리툭시맙, 로페론-A(Roferon-A) ® (인터페론 알파-2a)로미플로스팀, 루벡스(Rubex) ®, 루비도마이신 히드로클로라이드, S, 산도스태틴(Sandostatin) ®, 산도스태틴(Sandostatin) LAR ®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프(Solu-Cortef) ®, 솔루-메드롤(Solu-Medrol) ®, 소라페닙, SPRYCELTM, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트(Sutent) ®, T, 타목시펜, 타르세바(Tarceva) ®, 타르그레틴(Targretin) ®, 타시그나(Tasigna) ®, 택솔(Taxol) ®, 탁소테어(Taxotere) ®, 테모다르(Temodar) ®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid) ®, 테라시스(TheraCys) ®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드(Thioguanine Tabloid) ®, 티오포스포아미드, 티오플렉스(Thioplex) ®, 티오테파, TICE ®, 토포살(Toposar) ®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀(Torisel) ®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트리엔다(Treanda) ®, 트레티노인, 트렉살(Trexall)TM, 트리세녹스(Trisenox) ®, TSPA, TYKERB ®, V, VCR, 벡티빅스(Vectibix)TM, 벨반(Velban) ®, 벨케이드(Velcade) ®, 베페시드(VePesid) ®, 베사노이드(Vesanoid) ®, 비아두르(Viadur)TM, 비다자(Vidaza) ®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 Pfs(Vincasar Pfs) ®, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 빈오렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스탯, 보트리엔트, VP-16, 부멘(Vumon) ®, X, 젤로다(Xeloda) ®, Z, 자노살(Zanosar) ®, 제발린(Zevalin)TM, 진카드(Zinecard) ®, 졸라덱스(Zoladex) ®, 졸드론산, 졸린자, 조메타(Zometa) ®와 병용으로 투여될 수 있다
또다른 양상에서, 주제 화합물은 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-메르캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐탄(Accutane) ®, 악티노마이신-D, 아드리아마이신(Adriamycin) ®, 아드루실(Adrucil) ®, 아피니톨(Afinitor) ®, 아그릴린(Agrylin) ®, 알라-코트(Ala-Cort) ®, 알데스류킨, 알렘투주맙, ALIMTA, 알트레티노인, 알카반-AQ(Alkaban-AQ) ®, 알케란(Alkeran) ®, 올-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아난드론 ®, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 아라-C, 아라네스프(Aranesp) ®, 아레디아(Aredia) ®, 아리미덱스(Arimidex) ®, 아로마신(Aromasin) ®, 아라논(Arranon) ®, 비소 트리옥사이드, 아르제라(Arzerra)TM, 아스파라기나제, ATRA, 아바스틴(Avastin) ®, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, BEXXAR ®, 바이칼루타미드, BiCNU, 블레녹산(Blenoxane) ®, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 부설펙스(Busulfex) ®, C225칼슘 류코보린, 캄파트(Campath) ®, 캄프토살(Camptosar) ®, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카라크(Carac)TM, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카르무스틴 웨이퍼, 카소덱스(Casodex) ®, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘(Cerubidine) ®, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티손, 코스메겐(Cosmegen) ®, CPT-11, 시클로포스파미드, 시타드렌(Cytadren) ®, 시타라빈, 시타라빈 리포조말, 시토살-U(Cytosar-U) ®, 시톡산(Cytoxan) ®, 다카르바진, 다코겐, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 리포조말, 다우노좀(DaunoXome) ®, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프(Delta-Cortef) ®, 델타손(Deltasone) ®, 데니류킨 디프티톡스, 데포시트(DepoCyt)TM, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트덱사메타손 나트륨 포스페이트덱사손, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실(Doxil) ®, 독소루비신, 독소루비신 리포조말, 드록시아(Droxia)TM, DTIC, DTIC-도메(DTIC-Dome) ®, 듀랄론(Duralone) ®, 에퓨덱스(Efudex) ®, 엘리가드(Eligard)TM, 엘렌스(Ellence)TM, 엘록사틴(Eloxatin)TM, 엘스파르(Elspar) ®, 엠시트(Emcyt) ®, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 엘로티닙, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올에토포포스(EthyolEtopophos) ®, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에우렉신(Eulexin) ®, 에버롤리무스, 에비스타(Evista) ®, 엑세메스탄, 페어스톤(Fareston) ®, 파스로덱스(Faslodex) ®, 페마라(Femara) ®, 필그라스팀, 플록스유리딘, 플루다라(Fludara) ®, 플루다라빈, 플루오로플렉스(Fluoroplex) ®, 플루오로우라실, 플루오로우라실 (크림), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 폴린산, FUDR ®, 풀베스트란트, G-CSF, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 젬자르글리벡(GemzarGleevec)TM, 글리아델(Gliadel) ® 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구-콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 할로테스틴(Halotestine) ®, 허셉틴(Herceptin) ®, 헥사드롤, 헥살렌(Hexalen) ®, 헥사메틸멜라민, HMM, 히캄틴(Hycamtin) ®, 히드리아(Hydrea) ®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate) ®, 히드로코르티손, 히드로코르티손 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 나트륨 석시네이트, 히드로코르톤 포스페이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄다마이신(Ibritumomab TiuxetanIdamycin) ®, 이다루비신, 아이펙스(Ifex) ®, IFN-알파이포스파미드, IL-11IL-2이마티닙 메실레이트, 이미다졸 카르복사미드인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 접합체), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A(Intron A)® (인터페론 알파-2b)이레사(Iressa) ®, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라(Ixempra)TM, K, 키드롤레이스 (t), L, 라나코르트(Lanacort) ®, 라파티닙, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류킨(Leukine)TM, 류프롤리드, 류로크리스틴, 류스타틴(Leustatin)TM, 리포조말 아라-C, 리퀴드 프레드(Liquid Pred) ®, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론(Lupron) ®, 루프론 데포(Lupron Depot) ®, M, 마튤란(Matulane) ®, 막시덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메드랄론(Medralone) ®, 메드롤(Medrol) ®, 메게이스(Megace) ®, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(Mesnex)TM, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐(Meticorten) ®, 미토마이신, 미토마이신-C, 미토잔트론, M-프레드니솔(M-Prednisol) ®, MTC, MTX, 무스타르젠(Mustargen) ®, 무스틴뮤타마이신(MustineMutamycin) ®, 밀레란(Myleran) ®, 밀로셀(Mylocel)TM, 밀로타르그(Mylotarg) ®, N, 나벨빈(Navelbine) ®, 넬라라빈, 네오살(Neosar) ®, 뉴라스타(Neulasta)TM, 뉴메가(Neumega) ®, 뉴포젠(Neupogen) ®, 넥사발(Nexavar) ®, 닐란드론(Nilandron) ®, 닐로티닙, 닐루타미드, 니펜트(Nipent) ®, 질소 머스타드, 노발덱스(Novaldex) ®, 노반트론(Novantrone) ®, N플레이트, O, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 오파투무맙, 온코스팔(Oncospar) ®, 온코빈(Oncovin) ®, 온탁(Ontak) ®, 온잘(Onxal)TM, 오프렐베킨, 오프라프레드(Orapred) ®, 오라손(Orasone) ®, 옥살리플라틴, P, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-바운드, 파미드로네이트, 파니투무맙, 판레틴(Panretin) ®, 파라플라틴(Paraplatin) ®, 파조파닙(Pazopanib), 페디아프레드(Pediapred) ®, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-INTRONTM, PEG-L-아스파라기나제, PEMETREXED, 펜토스태틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀(Platinol) ®, 플라티놀-AQ(Platinol-AQ) ®, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(Prelone) ®, 프로카르바진, PROCRIT ®, 프롤류킨(Proleukin) ®, 카르무스틴 임플란트 동반된 프로라이프프로스판 20, 퓨린톨(Purinethol) ®, R, 랄록시펜, 레블리미드(Revlimid) ®, 레유마트렉스(Rheumatrex) ®, 리툭산(Rituxan) ®, 리툭시맙, 로페론-A(Roferon-A) ® (인터페론 알파-2a)로미플로스팀, 루벡스(Rubex) ®, 루비도마이신 히드로클로라이드, S, 산도스태틴(Sandostatin) ®, 산도스태틴(Sandostatin) LAR ®, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프(Solu-Cortef) ®, 솔루-메드롤(Solu-Medrol) ®, 소라페닙, SPRYCELTM, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티닙, 수텐트(Sutent) ®, T, 타목시펜, 타르세바(Tarceva) ®, 타르그레틴(Targretin) ®, 타시그나(Tasigna) ®, 택솔(Taxol) ®, 탁소테어(Taxotere) ®, 테모다르(Temodar) ®, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, TESPA, 탈리도미드, 탈로미드(Thalomid) ®, 테라시스(TheraCys) ®, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드(Thioguanine Tabloid) ®, 티오포스포아미드, 티오플렉스(Thioplex) ®, 티오테파, TICE ®, 토포살(Toposar) ®, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀(Torisel) ®, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트리엔다(Treanda) ®, 트레티노인, 트렉살(Trexall)TM, 트리세녹스(Trisenox) ®, TSPA, TYKERB ®, V, VCR, 벡티빅스(Vectibix)TM, 벨반(Velban) ®, 벨케이드(Velcade) ®, 베페시드(VePesid) ®, 베사노이드(Vesanoid) ®, 비아두르(Viadur)TM, 비다자(Vidaza) ®, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 Pfs(Vincasar Pfs) ®, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 빈오렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스탯, 보트리엔트, VP-16, 부멘(Vumon) ®, X, 젤로다(Xeloda) ®, Z, 자노살(Zanosar) ®, 제발린(Zevalin)TM, 진카드(Zinecard) ®, 졸라덱스(Zoladex) ®, 졸드론산, 졸린자, 조메타(Zometa) ®와 병용으로 사용될 수 있다
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리 용태의 치료에 일반적으로 적용되는 본 명세서에 언급된 바와 같은 다른 치료적으로 활성인 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
1. 치료 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 STAT 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되지 않는 세포 증식의 다양한 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는데 유용하다. 또한 추가의 양상에서, 상기 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, STAT 단백질 활성 기능이상은 STAT 단백질이 지속적으로 활성인 기능이상이다. 또한 추가의 양상에서, STAT 단백질은 구성적으로 활성이다. 더욱 추가적인 양상에서, STAT 단백질은 과발현된다. 또한 추가의 양상에서, STAT 단백질은 STAT3이다.
한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 방법에 관한 것이며 상기 방법은 적어도 하나의 개시된 화합물 또는 적어도 하나의 개시된 산물을 포유류에서 장애를 치료하기에 효과적인 양 및 투여량으로 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 인간이다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
암은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리적 용태를 지칭하거나 기술하는 것으로 이해된다. 암은 다중-약물 내성 (MDR) 또는 약물-감응성일 수 있다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러한 암의 더욱 특정한 예는 유방암, 전립선 암, 결장 암, 편평상피 세포 암, 소-세포 폐 암, 비-소세포성 폐 암, 위암, 췌장 암, 자궁경부 암, 난소 암, 복막 암, 간암, 예컨대, 간의 암종, 방광 암, 대장암, 자궁내막 암종, 신장 암, 및 갑상선 암을 포함한다.
다양한 양상에서, 암의 추가적인 예는 기저 세포 암종, 담도 암; 뼈 암; 뇌 및 CNS 암; 융모막암종; 결합조직 암; 식도 암; 안암; 머리 및 목의 암; 위암; 상피-내 신생물; 후두 암; 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 림프종; 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강 암 (예컨대, 입술, 혀, 입, 및 인두); 망막아세포종; 횡문근육종; 직장 암; 호흡 시스템의 암; 육종; 피부 암; 복부 암; 고환 암; 자궁 암; 뇨 시스템의 암, 뿐만 아니라 기타 암종 및 육종이다
STAT 단백질 활성 기능이상, 예컨대 STAT3 활성 기능이상과 연관된 암과 같은 장애의 예는, 다음을 포함한다: 급성 림프아구성 백혈병, 성인 모발 세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 머리 및 목 암, 소아 간세포(간) 암, 성인, 급성 골수성 백혈병, 성인(원발성), 급성 골수성 백혈병, 소아 간세포(간) 암, 소아, 부신피질 암종(원발성),부신피질 암종, 소아 호지킨 림프종, 성인AIDS-연관성 암 호지킨 림프종, 소아AIDS-연관성 림프종 임신 중 호지킨 림프종 항문 암 하인두 암 성상세포종, 소아 소뇌 시상하부 및 시경로 신경교종,성상세포종, 소아 대뇌 소아기저 세포 암종 안구내 흑색종 쓸개관 암, 간외 섬세포 암종 (내분비 췌장) 방광 암 카포시(Kaposi's) 육종 방광 암, 소아 신장 (신세포) 암 뼈암, 골육종/악성 신장 암, 소아섬유성 조직구종 후두 암 뇌간 신경교종, 소아 후두 암, 소아뇌 종양, 성인 백혈병, 급성 림프아구성, 성인뇌 종양, 뇌간 신경교종, 백혈병, 급성 림프아구성, 소아소아 백혈병, 급성 골수성, 성인뇌 종양, 소뇌 성상세포종, 백혈병, 급성 골수성, 소아소아 백혈병, 만성 림프구성뇌 종양, 대뇌 백혈병, 만성 골수성성상세포종/악성 신경교종, 백혈병, 모발 세포소아 입술 및 구강 암 뇌 종양, 상의세포종, 소아 간 암, 성인 (원발성)뇌 종양, 수모세포종, 간암, 소아 (원발성)소아 폐 암, 비-소세포 뇌 종양, 천막상부 원시 폐 암, 소세포 신경외배엽성 종양, 소아 림프종, AIDS-연관성 뇌 종양, 시경로 및 림프종, 버킷(Burkitt's)시상하부 신경교종, 소아 림프종, 피부 T-세포, 참조 진균증 뇌 종양, 소아 균상 및 세자리 증후군(Sezary Syndrome) 유방암 림프종, 호지킨, 성인유방암, 소아 림프종, 호지킨, 소아유방암, 남성 림프종, 임신 중 호지킨 기관지 선종/유암종, 림프종, 비-호지킨, 성인소아 림프종, 비-호지킨, 소아버킷 림프종 림프종, 유암종 종양 중 비-호지킨, 소아 임신 유암종 종양, 위장의 림프종, 원발성 중추신경계 미지의 원발성 매크로글로불린혈증의 암종, 발덴스트롬(Waldenstroem's) 중추신경계 림프종, 악성 섬유성 원발성 뼈/골육종의 조직구종 소뇌 성상세포종, 소아 수모세포종, 소아대뇌 성상세포종/악성 흑색종 신경교종, 소아 흑색종, 안구내 (안) 자궁경부 암 메르켈(Merkel) 세포 암종 소아 암 중피종, 성인 악성만성 림프구성 백혈병 중피종, 소아만성 골수성 백혈병 만성 골수증식성 장애를 갖는 전이성 편평 목 암 위응성 원발성 결장 암 다발성 내분비 신생물종양 증후군,대장암, 소아 소아피부 T-세포 림프종, 참조 다발성 골수종/혈장 세포 신생물 진균증 균상 및 세자리 진균증 균상 증후군 골수이형성 증후군 자궁내막 암 골수이형성/골수증식성 질환 상의세포종, 소아 골수성 백혈병, 만성식도 암 골수성 백혈병, 성인 급성식도 암, 소아 골수성 백혈병, 소아 급성 종양 골수종의 에윙(Ewing's) 패밀리, 다발성 두개외 배세포 종양, 골수증식성 장애, 만성소아 비내 강 및 비방강 암 성선외 배세포 종양 비인두 암 간외 쓸개관 암 비인두 암, 소아안암, 안구내 흑색종 신경아세포종안암, 망막아세포종 비-호지킨 림프종, 성인담방광 암 비-호지킨 림프종, 소아위(복부) 암 임신 중 비-호지킨 림프종 위(복부) 암, 소아 비-소세포성 폐 암 위장의 유암종 종양 경구암, 소아배세포 종양, 두개외, 구강 암, 입술 및 소아 구인두 암 배세포 종양, 성선외 골육종/악성 섬유성 배세포 종양, 난소 뼈의 조직구종 임신성 융모성 종양 난소 암, 소아신경교종, 성인 난소 상피 암 신경교종, 소아 뇌간 난소 배세포 종양신경교종, 소아 대뇌 난소 저악성 잠재성 종양성상세포종 췌장 암 신경교종, 소아 시경로 및 췌장 암, 소아시상하부 췌장 암, 섬 세포 피부 암 (흑색종) 비방 강 및 비내 강 암 피부 암종, 메르켈 세포 곁갑상선 암 소세포 폐 암 음경 암 소장 암 갈색세포종 연조직 육종, 성인 송과체아세포종 및 천막상부 원시 연조직 육종, 소아 신경외배엽성 종양, 소아편평상피 세포 암종, 참조 피부 뇌하수체 종양 암 (비-흑색종) 혈장 세포 신생물/다발성 골수종편평 위응성 흉막폐 아세포종을 갖는 목 암 원발성, 전이성 임신 및 유방암 복부 (위) 암 임신 및 호지킨 림프종 복부 (위) 암, 소아 임신 및 비-호지킨 림프종천막상부 원시 원발성 중추신경계 림프종 신경외배엽성 종양, 소아 전립선 암T-세포 림프종, 피부, 참조 직장 암진균증 균상 및 세자리 신세포 (신장) 암 증후군 신세포 (신장) 암, 소아고환 암 신장 골반 및 수뇨관, 전이성 세포흉선종, 소아 암흉선종 및 흉선 암종 망막아세포종 갑상선 암 횡문근육종, 소아갑상선 암, 소아 침 샘 암 신장의 전이성 세포 암 침 샘 암, 소아골반 및 수뇨관 육종, 종양의 에윙 패밀리 융모성 종양, 임신성 육종, 카포시 미지의 원발성 부위, 육종의 암종, 연조직, 성인성인 육종, 연조직, 소아 미지의 원발성 부위, 육종의 암, 자궁 소아 세자리 증후군 소아 피부 암 (비-흑색종)수뇨관 및 신장 골반의 희귀 암, 전이성 피부 암, 소아세포 암 요도 암자궁 암, 자궁내막 자궁 육종 질내 암 시경로 및 시상하부신경교종, 소아 음문 암 발덴스트롬 매크로글로불린혈증 빌름스(Wilms') 종양.
본 명세서에 개시된 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 제어되지 않는 세포 증식의 장애 예컨대 암은 포함한다.
따라서, 제공된 것은 다음을 포함하는, 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법이다: 개체에서 장애를 치료하기 위한 투여량 및 유효량으로 적어도 하나의 개시된 화합물; 적어도 하나의 개시된 약제학적 조성물; 및/또는 적어도 하나의 개시된 산물을 상기 개체에게 투여하는 단계.
a. STAT3 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료
다양한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT3 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 식 I, II, III 또는 IV으로 지칭되는 개시된 화합물, 또는 식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제조하는 개시된 방법의 적어도 하나의 산물 중 어느 하나이다.
추가의 양상에서, 상기 포유류는 인간이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3 단백질 활성을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT3 이량체를 방해한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 결합한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT3 단백질 활성을 저해한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT3 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 결정된다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 구성적으로 활성인 STAT3과 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 건선 및 폐동맥 고혈압으로부터 선택된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 췌장 암이다.
b. 포유류에서 STAT3 활성의 저해
한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT3 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포유루에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 식 I, II, III 또는 IV으로 지칭되는 개시된 화합물, 또는 식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 제조하는 개시된 방법의 적어도 하나의 산물 중 어느 하나이다.
추가의 양상에서, 상기 포유류는 인간이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3 단백질 활성을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT3 이량체를 방해한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 결합한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT3 단백질 활성을 저해한다. 추가의 양상에서, STAT3 활성의 저해에 대한 IC50.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT3 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 구성적으로 활성인 STAT3과 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 건선 및 폐동맥 고혈압 중에서 선택된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 상기 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 추가의.
c. 세포에서 STAT3 활성의 저해
한 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 STAT3 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 적어도 하나의 세포를 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 식 I, II, III 또는 IV으로 표현되는 개시된 화합물, 또는 개시된 제조 방법의 적어도 하나의 산물 중 어느 하나이다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포는 포유류 내에 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류에서 적어도 하나의 세포에 접촉시키기에 충분한 양으로 상기 화합물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 세포는 포유류이다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포는 인간이다. 추가의 양상에서, 세포는 접촉하는 단계 전에 포유류로부터 단리된 것이다.
추가의 양상에서, 접촉하는 단계는 포유류에 대한 투여를 통한다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 STAT3 단백질 활성의 조정을 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 STAT3 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포는 인간 내에 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 접촉하는 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 STAT3 단백질 활성을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 STAT3 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서 세포에 접촉하는 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT3 이량체를 방해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 STAT3의 SH2 도메인에 결합한다.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT3 단백질 활성을 저해한다. 추가의 양상에서, STAT3 활성의 저해에 대한 IC50.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT3 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT3 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 구성적으로 활성인 STAT3과 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 건선 및 폐동맥 고혈압 중에서 선택된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 세포에 접촉하는 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 상기 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 추가의.
d. STAT5 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료
다양한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT5 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT5 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 (V)로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물:
Figure pct00606
(V),
여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되며; 여기서 R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 선택되거나; 여기서 R2는 아릴이고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환되고; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R8, R9, R10, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 식 V의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
및,
Figure pct00616
.
추가의 양상에서, 식 V의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
, 및
Figure pct00622
.
추가의 양상에서, 식 V의 화합물은 다음 중에서 선택된다:
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
, 및
Figure pct00626
.
다양한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT5 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 (VI)로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물:
Figure pct00627
(VI),
여기서 n은 0-3 중의 정수이고; 여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고; 여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고; 여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되며; 여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 여기서 각각의 R8, R9, R10, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택되며;
여기서 각각의 R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, (C=O)NR13R14중에서 선택되고; 아릴이며, 여기서 아릴은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환됨; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 상기 포유류는 인간이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT5 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT5 이량체를 방해한다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 결합한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT5 단백질 활성을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5 단백질 활성의 저해는 EMSA 어세이에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT5 활성을 저해한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT5의 인산화를 저해한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합의 저해는 STAT5 단백질 및 리포터 분자를 이용하는 시험관 내 형광 편광 어세이에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 Ki로 리포터 분자의 STAT5에 대한 결합을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 리포터 분자는 5-카르복시플루오레세인-GpYLVLDKW이다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 BCR-Abl로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 BCR-Abl의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자는 Bcl-xL, 시클린 D1, 시클린 D2, c-myc, 및 MCL-1 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 백혈병, 림프종, 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 BCR-Abl의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 구성적으로 활성인 STAT5와 연관된 장애를 치료한다. 추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 활성화된 STAT5와 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 투여되는 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다.
또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 직장, 자궁, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 상기 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 대뇌 수막종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 췌장 암이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 암은 자궁 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 대장암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 흑색종이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 암은 비-소세포성 폐암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리 및 목의 편평상피 세포 암종이다.
e. 포유류에서 STAT5 활성의 저해
한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT5 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 STAT5 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 V 또는 VI로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 상기 포유류는 인간이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 STAT5 활성의 저해를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, STAT5 활성의 저해는 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암 또는 종양이다.
f. 세포에서 STAT5 활성의 저해
한 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 STAT5 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효한 양의 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 적어도 하나의 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
다양한 양상에서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에서 STAT5 활성을 저해하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효한 양의 식 V 또는 VI로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 적어도 하나의 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 세포는 포유류 내에 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 상기 화합물을 포유류에서 적어도 하나의 세포에 접촉시키기에 충분한 양으로 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 세포는 포유류이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 세포는 인간이다. 추가의 양상에서, 상기 세포는 접촉하는 단계 전에 포유류로부터 단리된 것이다.
추가의 양상에서, 접촉하는 단계는 포유류에 대한 투여를 통한다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 STAT5 단백질 활성의 조정을 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 추가의 양상에서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 STAT5 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포는 인간 내에 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 포유류는 접촉하는 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바 있다. 또한 추가의 양상에서, 상기 방법은 추가로 포유류가 장애의 치료를 필요로 하는지 확인하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 STAT5 단백질 이량체화를 방지한다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 기형성된 또는 존재하는 STAT5 이량체를 방해한다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 결합한다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 STAT5 단백질 활성을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5 단백질 활성의 저해는 EMSA 어세이에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT5 활성을 저해한다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT5의 인산화를 저해한다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합의 저해는 STAT5 단백질 및 리포터 분자를 이용하는 시험관 내 형광 편광 어세이에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 Ki로 STAT5에 대한 리포터 분자의 결합을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 약 약 100 μM 미만의 STAT5의 인산화의 저해에 대한 IC50으로 STAT5의 인산화를 저해한다, 또한 추가의 양상에서, 상기 리포터 분자는 5-카르복시플루오레세인-GpYLVLDKW이다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 BCR-Abl로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 이동의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 BCR-Abl의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자는 Bcl-xL, 시클린 D1, 시클린 D2, c-myc, 및 MCL-1 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 이동을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 STAT5-조절된 유전자의 발현을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 활성화된 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT5 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해의 저해에 대한 IC50은 백혈병, 림프종, 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 MV-4-11 및 K562 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 구성적으로 활성인 FLT-3의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, STAT5-조절된 유전자의 발현의 저해에 대한 IC50은 STAT5가 세포내 BCR-Abl의 존재로 인해 활성화된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 구성적으로 활성인 STAT5와 연관된 장애를 치료한다. 추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 활성화된 STAT5와 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 적어도 하나의 세포에 접촉하는 화합물은 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다.
또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 직장, 자궁, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 상기 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 대뇌 수막종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 췌장 암이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 암은 자궁 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 대장암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 흑색종이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 암은 비-소세포성 폐암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리 및 목의 편평상피 세포 암종이다.
2. 의약의 제조
한 양상에서, 본 발명은 포유류에서 제어되지 않는 세포 증식 활성을 위한 의약을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 개시된 화합물 또는 개시된 방법의 산물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 조합하는 단계를 포함한다.
3. 화합물의 용도
한 양상에서, 본 발명은 식 I, II, III, IV, V 또는 VI로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체의 용도에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 상기 화합물은 식 I, II, III, IV, V 또는 VI로 기술되는 개시된 화합물, 또는 개시된 방법의 산물이다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT 단백질 활성의 저해에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT3 단백질 활성의 저해에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT3 단백질 이량체화의 방지에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 기형성된 또는 존재하는 STAT3 이량체의 방해에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT3의 SH2 도메인에 대한 결합에 관한 것이다.
. 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT5 단백질 활성의 저해에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT5 단백질 이량체화의 방지에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 기형성된 또는 존재하는 STAT5 이량체의 방해에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 STAT5의 SH2 도메인에 대한 결합에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT 단백질 활성을 저해하는 것에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 IC50은 STAT3 활성의 저해에 대한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 IC50은 STAT5 활성의 저해에 대한 것이다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 세포 성장의 저해에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 용도는 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 용도는 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해하는 것에 관한 것이다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 K562 및 MV-4-11 중에서 선택된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 구성적으로 활성인 STAT3과 연관된 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 용도는 구성적으로 활성인 STAT5와 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 건선 및 폐동맥 고혈압 중에서 선택된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 제어되지 않는 세포 증식의 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 제어되지 않는 세포 증식의 장애는 암이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 포유류에서 STAT 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 관한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 장애이다. 추가의 양상에서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 질환이다. 추가의 양상에서, 용도는 포유류에서 STAT 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되는 세포증식의 장애의 치료에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 포유류에서 STAT3 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 관한 것이다. 추가의 양상에서, STAT3 기능이상과 연관된 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 장애이다. 추가의 양상에서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 질환이다. 추가의 양상에서, 용도는 STAT3 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되는 세포증식의 장애의 치료에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 상기 용도는 포유류에서 STAT5 단백질 활성 기능이상과 연관된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 관한 것이다. 추가의 양상에서, STAT5 기능이상과 연관된 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 장애이다. 추가의 양상에서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 질환이다. 추가의 양상에서, 용도는 STAT5 단백질 활성 기능이상과 연관된 제어되는 세포증식의 장애의 치료에 관한 것이다.
한 양상에서, 용도는 제어되지 않는 세포 증식과 연관된 장애의 치료와 관련된다. 추가의 양상에서, 상기 장애는 암이다. . 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 머리, 목, 췌장, 뇌, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 및 간의 암 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 혈액성 암이다. 또한 추가의 양상에서, 혈액성 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 모발 세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 소아 골수단구성 백혈병 (JMML), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 고립성 골수종, 국한성 골수종, 및 골수외성 골수종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 뇌의 암이다.. 또한 추가의 양상에서, 상기 뇌의 암은 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽성 종양 (PNET), 청신경종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 선종, 신경초종, CNS 림프종, 원시 신경외배엽성 종양, 두개인두종, 척색종, 수모세포종, 대뇌 신경아세포종, 중추 신경세포종, 송과체세포종, 송과체아세포종, 비정형 기형종 간상 종양, 연골육종, 연골종, 맥락총 암종, 맥락총 유두종, 두개인두종, 배아이형성 신경상피 종양, 신경절세포종, 배아세포종, 혈관아세포종, 혈관외피세포종, 및 전이성 뇌 종양 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 신경교종은 상의세포종, 성상세포종, 핍돌기신경교종, 및 핍돌기성상세포종 중에서 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 신경교종은 소아 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 신경절교세포종, 상의하세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 신경교아종, 뇌간 신경교종, 핍돌기신경교종, 상의세포종, 핍돌기성상세포종, 소뇌 성상세포종, 결합조직형성 유아성 성상세포종, 상의하세포성 거대 세포 성상세포종, 확산성 성상세포종, 혼합성 신경교종, 시신경 신경교종, 대뇌 신경교종증, 다초점성 신경교종 종양, 다중심성 다형성 신경교아종 종양, 부신경절종, 및 신경절교세포종 중에서 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 암은 유방, 난소, 전립선, 머리, 목, 및 신장의 암 중에서 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 암은 유방암이다. 추가의
추가의 양상에서, 상기 장애는 건선 및 폐동맥 고혈압 중에서 선택된다.
4. 키트
한 양상에서, 본 발명은 식 I, II, III 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 다음 중 하나 이상을 포함하는 키트에 관한 것이다: (a) STAT3 활성을 감소시키는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (b) STAT3 활성을 증가시키는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (c) 제어되지 않는 세포 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (d) 건선을 치료하는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (e) 폐동맥 고혈압을 치료하는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; 또는 (f) STAT 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 설명.
한 양상에서, 본 발명은 식 V 또는 VI로 표현되는 구조를 가지는 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 및 다음 중 하나 이상을 포함하는 키트에 관한 것이다: (a) STAT5 활성을 감소시키는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (b) STAT5 활성을 증가시키는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; (c) 제어되지 않는 세포 증식의 질환을 치료하는 것으로 공지인 적어도 하나의 제제; 또는 (d) STAT5 기능이상과 연관된 장애를 치료하기 위한 설명.
추가의 양상에서, 상기 키트는 식 I, II, III, 또는 IV로 기술되는 개시된 화합물, 또는 개시된 방법의 산물을 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 키트는 식 IV 또는 V로 기술되는 개시된 화합물, 또는 개시된 방법의 산물을 포함한다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시-제형화된다. 또한 추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시-포장된다.
추가의 양상에서, 키트 내 적어도 하나의 화합물은 STAT 단백질의 저해를 나타낸다. 또한 추가의 양상에서, 키트 내 화합물이 저해하는 STAT 단백질은 STAT3이다. 또한 추가의 양상에서, 키트 내 화합물이 저해하는 STAT 단백질은 STAT5이다.
추가의 양상에서, 키트 내 적어도 하나의 화합물은 EMSA 어세이에서 약 약 100 μM 미만, 약 50 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 또는 약 100 nM 미만의 IC50으로 STAT 단백질 활성을 저해한다. 추가의 양상에서, 상기 IC50는 STAT3 활성의 저해에 대한 것이다. 추가의 양상에서, 상기 IC50는 STAT5 활성의 저해에 대한 것이다.
추가의 양상에서, 키트 내 적어도 하나의 화합물은 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 500 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 250 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 100 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화합물은 약 10 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50으로 세포 성장을 저해한다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 구성적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 지속적으로 활성인 STAT 단백질을 갖는 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 유방암, 췌장 암, 및 전립선 암 중에서 선택된 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 STAT 단백질 활성 기능이상을 갖는 암으로부터 유래된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 MDA-MB-231, Panc-1, 및 DU 145 중에서 선택된 세포주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 세포주에서 측정된다. 더욱 추가적인 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 v-Src로 형질전환된 NIH3T3 세포-주에서 측정된다. 또한 추가의 양상에서, 세포 성장의 저해에 대한 IC50은 K562 및 MV-4-11 중에서 선택된 세포주에서 측정된다.
추가의 양상에서, 키트 내 적어도 하나의 화합물은 구성적으로 활성인 STAT3과 연관된 장애를 치료한다. 또한 추가의 양상에서, 키트 내 적어도 하나의 화합물 구성적으로 활성인 STAT5와 연관된 장애를 치료한다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 제제는 호르몬 요법제이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 호르몬 요법제는 류프롤리드, 타목시펜, 랄록시펜, 메게스트롤, 풀베스트란트, 트립토렐린, 메드록시프로게스테론, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 바이칼루타미드, 고세렐린, 히스트렐린, 플루옥시메스테론, 에스트라무스틴, 플루타미드, 토레미펜, 데가렐릭스, 닐루타미드, 아바렐릭스, 및 테스토락톤, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 제제는 화학치료제이다. 또한 추가의 양상에서, 상기 화학치료제는 알킬화제, 항대사제, 항종양성 항생제, 유사분열 저해제, mTor 저해제 또는 기타 화학치료제로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 항종양성 항생제는 독소루비신, 미토잔트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스태틴, 및 발루비신, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, 항대사제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 페메트렉스드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스유리딘, 메토트렉세이트, 및 티오구아닌, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 알킬화제는 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카르바진, 옥살리플라틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 테모졸로미드, 티오테파, 벤다무스틴, 및 스트렙토조신, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 또한 추가의 양상에서, 유사분열 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토프시드, 빈크리스틴, 익사베필론, 빈오렐빈, 빈블라스틴, 및 테니포시드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다. 더욱 추가적인 양상에서, mTor 저해제는 에버롤리무스, 시롤리우무스, 및 템시롤리무스, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시-포장된다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 화합물과 동시-포장되는 적어도 하나의 제제는 본 명세서에 기술된 제제 중 하나이다.
추가의 양상에서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시-제형화된다. 또한 추가의 양상에서, 적어도 하나의 화합물과 동시-제형화되는 적어도 하나의 제제는 본 명세서에 기술된 제제 중 하나이다.
추가의 양상에서, 상기 설명은 추가로 수술과 관련하여 상기 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 수술이 적어도 하나의 화합물의 투여 전에 수행됨을 제공한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 수술이 적어도 하나의 화합물의 투여 후에 수행됨을 제공한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 설명은 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것이 종양의 수술전 일부제거 효력을 발휘함을 제공한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 수술이 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것과 거의 동시에 수행됨을 제공한다.
추가의 양상에서, 상기 설명은 추가로 방사선요법과 관련하여 상기 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 방사선요법이 적어도 하나의 화합물의 투여 전에 수행됨을 제공한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 방사선요법이 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계 후에 수행됨을 제공한다. 더욱 추가적인 양상에서, 상기 설명은 방사선요법이 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것과 거의 동시에 수행됨을 제공한다. 또한 추가의 양상에서, 상기 설명은 추가로 화학치료제인 적어도 하나의 제제와 관련하여 상기 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
상기 키트는 또한 다른 성분과 동시-포장되고, 동시-제형화되고, 및/또는 동시-수송되는 화합물 및/또는 산물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조사, 약물 판매자, 전문의, 조제샵, 또는 약사는 개시된 화합물 및/또는 산물과 환자에게 송달을 위한 또다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트가 개시된 제조 방법, 개시된 사용 방법, 및/또는 개시된 조성물과 관련되어 사용될 수 있음이 고려된다.
5. 비- 의료적 용도
또한 제공된 것은 STAT 단백질을 표적하는 신규한 치료제를 위한 연구의 일환으로서, 실험 동물 가령 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 STAT 단백질 연관된 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관 내 및 생체 내 검사 시스템의 발전 및 표준화에서 약물학적 수단으로서의, 개시된 화합물 및 산물의 용도이다. 또한 제공된 것은 STAT3 단백질을 표적하는 신규한 치료제를 위한 연구의 일환으로서, 실험 동물 가령 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 STAT 단백질 연관된 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관 내 및 생체 내 검사 시스템의 발전 및 표준화에서 약물학적 수단으로서의, 개시된 화합물 및 산물의 용도이다. 다양한 추가의 양상에서, 또한 제공된 것은 STAT5 단백질을 표적하는 신규한 치료제를 위한 연구의 일환으로서, 실험 동물 가령 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 STAT 단백질 연관된 활성의 저해제의 효과의 평가를 위한 시험관 내 및 생체 내 검사 시스템의 발전 및 표준화에서 약물학적 수단으로서의, 개시된 화합물 및 산물의 용도이다.
G. 실험
다음 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 제품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 이루어지고 평가되는지 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 순수하게 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며 발명자가 그의 발명이라 여기는 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 수(예컨대, 양, 온도, 등.)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 오류 및 편차를 고려해야 할 것이다. 달리 지시되지 않은 한, 부(part)는 중량부이고, 온도는 ℃로 되어 있거나 주변 온도이고, 압력은 약 대기압이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 다음 실시예들에서 예시된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 시판되거나, 문헌 절차에 따라 또는 본 명세서에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
다음의 예시적인 본 발명의 화합물이 합성되었다. 본 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 본 명세서에 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 실시예들은 전형적으로 IUPAC 명명법 관례에 따라 유리 염기 형태로 도시된다. 그렇지만, 일부 실시예들은 염 형태로 수득되거나 단리되었다.
언급한 대로, 일부 실시예들은 하나 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 수득되었다. 화합물은 개별적인 거울상이성질체를 단리하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 분리될 수 있다. 분리단계는 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물로 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이후 개별적인 부분입체이성질체를 표준 방법, 가령 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시킴으로써 수행될 수 있다. 화합물의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있다.
1. 일반 방법
무수 용매 메탄올, DMSO, CH2Cl2, THF 및 DMF를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입하였고 슈어-씰(Sure-Seal) 병으로부터 직접 사용하였다. 분자체를 진공하에서 밤새 300 ℃까지 가열하여 활성화하였다. 모든 반응은 오븐-건조된 유리용기 내 건조 질소의 대기 하에서 수행하였고 실리카겔 (UV 선으로 가시화되거나, KMnO4 염색 또는 포스포몰리브덴산 염색으로 처리하여 발전시킨 것)을 이용하는 박막 크로마토그래피 (TLC)로 완료를 모니터링하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) 400 MHz 및 배리안(Varian) 500 MHz 분광계에서 CDCl3, CD3OD 또는 d 6-DMSO 중 하나로 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 잔여 등장성 용매에 대한 보정 후 백만분율(parts per million)로 기록된다. 커플링 상수 (J)는 Hz로 기록된다. 생물학적 시험 전에, 저해제 순도를 역-상 HPLC (rpHPLC)에 의해 평가하였다. rpHPLC에 의한 분석을 마이크로소르브(Microsorb)-MV 300 A C18 250 mm x 4.6 mm 컬럼을 이용하여 1 mL/분의 런으로, 그리고 (A) 0.1M CH3COONH4을 갖는 물 및 (B) 메탄올의 구배 혼합물을 이용하여 수행하였다. 리간드 순도를 초기 2 분 기간의 100% A 후에 75% A 및 25% B로부터 100% B까지의 선형 구배를 이용하여 확인하였다. 선형 구배는 (I) 분당 4.7% 및 254 nm에서 UV 검출 또는 (II) 분당 1.4% 및 214 nm에서 검출하고, 각각 5 분의 100% B로 종료되는 변화하는 용매 조성물로 이루어졌다. HPLC 데이터를 기록함에 있어서, 백분율 순도가 각각의 조건에 대한 체류 시간 뒤 괄호속에 제공된다. 모든 생물학적으로 평가된 화합물은 HPLC로 측정하여 >95%인 화학적 순도였다.
2. 일반 절차 A (아미노 살리실산의 환원적 아민화 )-벤질 보호된 4-아미노살리실산과 R 1 알데히드의 반응.
4 Å 분자체를 갖는 무수 MeOH (0.1 M) 내에 교반된 아민 (1.0 당량) 및 아세트산 (1.5 당량)의 용액에 1.0 당량의 알데히드를 부가하였다. 상기 용액을 이후 45 ℃까지 3시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각되게 하였다. 다음으로, NaCNBH3 (1.3 당량)을 여러번-나누어 부가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 여과하고 진공에서 농축하였다.
3. 일반 절차 B ( PPh 3 Cl 2 매개된 아미드 커플링)- 카르복실산과 2차 아닐린의 반응.
CHCl3 (0.1 M) 내 2차 아닐린 (1.0 당량) 및 카르복실산 (1.0 당량)의 교반된 용액에 PPh3Cl2 (2.5 당량)을 부가하였다. 반응물을 이후 60 ℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각되게 하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 정제를 위해 실리카 상에 직접 흡수시켰다.
4. 일반 절차 C ( Boc 보호).
CHCl3 (0.1 M) 내 적절한 2차 아민 (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 교반된 용액에, Boc2O (1.1 당량)을 부가하고 밤새 실온에서 교반되도록 두었다. 반응물을 이후 CH2Cl2로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다.
5. 일반 절차 D ( 친핵성 방향족 치환).
요망되는 2차 아민 (1.0 당량) 및 아릴플루오라이드 기질 (1.5 당량)을 무수 DMSO (0.1 M)에 용해시키고 이후 DIPEA (3.0 당량)를 부가하였다. 반응물을 120 ℃까지 가열하고 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 H2O로 퀀칭하고 수성 층을 EtOAc로 반복하여 추출하였다. 조합된 유기층을 이후 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다.
6. 일반 절차 E ( K 2 CO 3 및 MeOH 를 이용한 TFA 탈보호 ).
LiOH·H2O (3.0당량)을 THF 및 물 (3:1, 0.1 M) 내 TFA (트리플루오로아세틸)-보호된 화합물 (1 당량.)의 교반된 용액에 부가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반되게 하고 이후 H2O로 희석하고 산물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이후 조합하고, 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다.
7. 일반 절차 F ( HBTU 매개된 축합 반응 ).
요망되는 카르복실산 (1 당량)을 DMF (0.1 M) 내 HBTU (1.1 당량) 및 DIPEA (3.0 당량)의 용액에 한꺼번에 부가하고, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요망되는 아민을 이후 DMF (0.1 M) 내 DIPEA (2.0 당량)의 용액에 용해시키고 활성화된 산에 한꺼번에 부가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc (0.1 M)로 희석하고 동일한 부피의: 2M HCl, 포화된 중탄산염 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다.
8. 일반 절차 G (2차 아민의 설포닐화 ).
CH2Cl2 (0.1 M)내에 용해된 아민 (1.0 당량)의 교반된 용액에 DIPEA (1.1 당량) 및 적절한 설포닐 클로라이드 (1.1 당량)를 부가하였다. 1시간 후에, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 이후 염수 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 유기층을 이후 감압하에 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 산물을 수득하였다.
9. 일반 절차 H (스즈키 교차 커플링).
아릴브로마이드 (1.0 당량), 보론산 (1.1 당량), K2CO3 (2.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.03 당량)의 혼합물을 밀봉된 튜브 용기 내 DMF (0.1 M)에 현탁시키고 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파 반응기에서 조사처리하였다 (17 분, 170 ℃). 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 물로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 반복하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다.
10. 일반 절차 I (벤질 에테르 및 벤질 에스테르의 수소화분해 )- 벤질화 살리실산의 전반적 탈보호
벤질 보호된 살리실산 (1 당량)을 MeOH/THF (1:1) (0.1 M)의 교반된 용액에 용해시켰다. 용액을 완전히 탈기시키고 이후 10% Pd/C (10 mg/mmol)를 조심스럽게 부가하였다. H2 기체의 기포를 용매를 통해 5분 동안 발생시키고 이후 용액을 H2 기체의 대기하에 두고 3시간 동안 지속적으로 교반하였다. H2 기체를 빼내고 반응물을 여과하고 (Pd 촉매를 제거하기 위함) 감압하에 농축하였다.
11. 일반 절차 J (벤질 에테르의 TFA 탈보호 ).
벤질 보호된 화합물 (1 당량)을 실온에서 5분 동안 TFA:톨루엔 (0.1 M)의 1:1 혼합물에 용해시키고, 이후 모든 용매를 감압하에 증발시켰다.
12. 벤질 4-아미노-2-( 벤질옥시 ) 벤조에이트 (1)의 제조.
Figure pct00628
0 ℃에서 DMF (0.1 M) 내 4-아미노살리실산 (3.00 g, 19.6 mmol)의 교반된 용액에, KOtBu (2.42 g, 21.6 mmol)를 부가하였다. 15분 후에, 벤질 브로마이드 (2.57 mL, 21.6 mmol)를 점적하여 부가하였다. 현탁액을 실온에서 추가적인 4시간 동안 교반되게 하고 이후 반응 용기를 다시 0 ℃까지 냉각시켰다. 추가적인 1.1 당량의 KtOBu (2.42 g, 21.6 mmol)를 부가하고 이후 벤질 브로마이드 (2.57 mL, 21.6 mmol)를 점적하여 부가하였다. 반응물을 이후 밤새 교반시키고 그 후에 H2O로 퀀칭하였다. 용액을 이후 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하고 유기물을 조합하였다. 유기물을 이후 H2O 및 염수로 세척하고 이후 농축하고 Na2SO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (3.40 g, 74%)을 얻었다: δH (400 MHz, d 6-DMSO) 5.07 (s, 2H, CH2Ph), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 5.99 (br s, 2H, NH2), 6.18 (dd, J = 8.6 및 1.8 Hz, 1H, CH (Ph)), 6.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH (Ph)), 7.28 - 7.38 (8H, m, CH (Ph)), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH (Ph)), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH (Ph)); δC (100 MHz, CDCl3) 65.8, 70.2, 99.1, 106.7, 109.0, 126.3, 126.8, 127.5, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.4, 134.3, 136.6, 136.7, 152.2, 160.7, 165.7; LRMS (ES+) [C21H19NO3 + H]에 대한 계산값 334.14 측정값 334.17.
13. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(4- 브로모벤질아미노 ) 벤조에이트 (2).
Figure pct00629
1차 아닐린 1을 일반 절차 A를 통해 4-브로모벤즈알데히드에 0.7 mmol 스케일로 커플링시켜 2 (274 mg, 78%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 4.12 (s, 2H, CH2, NHCH2Ph), 4.50 (br s, 1H, NH), 4.92 (s, 2H, CH2, CH2Ph), 5.18 (s, 2H, CH2, CH2Ph), 5.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH (Ph)), 6.04 (dd, J = 8.6 및 1.8 Hz, 1H, CH (Ph)), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ph)), 7.11 - 7.34 (m, 12H, 12 CH (Ph)), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH (Ph)); δC (100 MHz, CDCl3) 46.5, 65.4, 69.9, 97.0, 104.5, 108.2, 120.7, 126.4, 127.2, 127.4, 127.6, 128.0, 128.1, 128.4, 131.4, 133.9, 136.3, 137.0, 152.3, 160.4, 165.3; LRMS (ES+) [C28H24BrNO3 + H] 에 대한 계산값 502.10, 측정값 502.06.
14. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(( 시클로헥실메틸 )아미노) 벤조에이트 (19e)의 제조.
Figure pct00630
1차 아닐린 1을 일반 절차 A를 통해 시클로헥산카르복스알데히드에 0.6 mmol 스케일로 커플링시켜서 3 (184 mg, 72%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 - 1.30 (m, 5H, CH2), 1.45 - 1.55 (m, 1H, CH), 1.65 - 1.81 (m, 5H, CH2), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H, CH2), 5.14 (s, 2H, CH2), 5.32 (s, 2H, CH2), 6.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 6.16 (d 중의 d, J = 8.8 및 2.0 Hz, 1H, CH), 7.29 - 7.36 (m, 10H, CH), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.7, 26.3, 31.0, 37.5, 49.8, 65.6, 70.3, 96.8, 104.6, 107.5, 126.8, 127.5, 127.6, 127.9, 128.3, 128.4, 134.2, 136.8, 136.9, 153.4, 161.0, 165.7, 171.0; LRMS (ES+) [C28H31NO3 + H] 에 대한 계산값 430.24 측정값 430.20.
15. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(4- 시클로헥실벤질아미노 ) 벤조에이트 (4)의 제조.
Figure pct00631
1차 아닐린 17을 일반 절차 A를 통해 0.6 mmol 스케일로 4-시클로헥실벤즈알데히드에 커플링시켜 4 (250 mg, 83%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 - 1.48 (m, 6H, CH2CH2), 1.74 -1.95 (m, 4H, CH2CH2), 2.48 - 2.52 (m, 1H, CH), 4.28 (s, 2H, NH2CH2), 4.49 (br s, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, CH2Ph), 5.32 (s, 2H, CH2Ph), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH (Ph)), 6.21 (dd, J = 8.6 및 2.0 Hz, 1H, CH (Ph)), 7.19 - 7.27 (m, 4H, 4 CH (Ph)), 7.28 - 7.37 (m, 6H, 6 CH (Ph)), 7.40 - 7.49 (m, 4H, 4 CH (Ph)), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 1 CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.3, 44.1, 47.3, 65.7, 70.3, 97.1, 104.8, 108.2, 126.8, 127.0, 127.4, 127.5, 127.6, 127.9, 128.2, 128.3, 134.2, 135.4, 136.7, 136.8, 147.4, 152.9, 160.8, 165.8; LRMS (ES+) [C34H35NO3 + H] 에 대한 계산값 506.27 측정값 506.22.
16. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(((4'- 브로모 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )아미노) 벤조에이트 (5)의 제조.
Figure pct00632
1차 아닐린 1을 일반 절차 A를 통해 3.7 mmol 스케일로 4'-브로모-[1,1'-바이페닐]-4-카르발데히드에 커플링시켜 5 (1.52 g, 70%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 4.39 (s, 2H, CH2), 4.59 (br s, 1H, NH), 5.10 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 2H, CH2), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 6.24 (d 중의 d, J = 8.6 및 2.0 Hz, 1H, CH), 7.25 - 7.36 (m, 6H, CH), 7.37 - 7.49 (m, 8H, CH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH) 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 47.3, 65.7, 70.3, 97.4, 104.9, 108.7, 121.5, 126.8, 127.1, 127.5, 127.6, 127.8, 127.9, 128.3, 128.3, 128.5, 131.8, 134.3, 136.6, 136.7, 137.6, 139.1, 139.4, 152.6, 160.8, 165.6.
17. 메틸 2-(N,4- 디메틸페닐설폰아미도 )아세테이트 (6)의 제조.
Figure pct00633
DMF (0.1 M) 내 메틸 2-(4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트 (3.10 g, 12.8 mmol) 및 Cs2CO3 (8.31 g, 25.5 mmol)의 교반된 용액에 MeI (877 μL, 14.1 mmol)을 부가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반되게 하였다. 반응물을 이후 물로 희석하고 CH2Cl2로 반복하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 6 (2.80 g, 85%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.42 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.66 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); LRMS (ES+) [C11H15NO4S + H] 에 대한 계산값 258.08, 측정값 258.06 [M+H].
18. 2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )아세트산 (7)의 제조.
Figure pct00634
메틸 에스테르 6 (2.60 g, 10.1 mmol)를 MeOH-THF-H2O의 3:1:1 혼합물에 용해하였다. LiOH·H2O (0.53 g, 12.6 mmol)를 실온에서 부가하고 반응물을 3시간 동안 교반되게 하였다. 물을 제외한 모든 용매를 증발시켰다. 잔여하는 수성 용매를 추가로 희석하고 에틸 아세테이트로 충분히 세척하였다. 수성 염기성 수성층을 이후 1 M HCl로 pH 2까지 산성화하고 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 이후 조합하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (2.33 g, 95%): δH (400 MHz, CDCl3) 2.43 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.99 (s, 2H, CH2), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 35.7, 50.6, 127.3, 129.6, 134.8, 143.7, 173.5; LRMS (ES+) [C10H13NO4S + H] 에 대한 계산값 244.06, 측정값 244.07 [M+H].
19. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- 아세트아미도 ) 벤조에이트 (8)의 제조.
Figure pct00635
1차 아닐린 17을 일반 절차 B를 통해 1.3 mmol 스케일로 7에 커플링시켜 8 (650 mg, 92%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 5.08 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 2H, CH2), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.25 - 7.34 (m, 8H, CH), 7.36 - 7.40 (m, 2H, CH), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.64 (s, 1H, CH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 37.1, 54.7, 66.4, 70.4, 104.6, 111.2, 115.6, 127.1, 127.5, 127.7, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 130.0, 132.6, 133.0, 136.1, 136.2, 142.3, 144.5, 159.4, 165.5, 166.4; LRMS (ES+) [C31H30N2O6S + H] 에 대한 계산값 559.19, 측정값 559.19.
벤질 2-(벤질옥시)-4-(N-(4-브로모벤질)-2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도) 아세트아미도) 벤조에이트 (9).
Figure pct00636
2차 아닐린 2을 일반 절차 B를 통해 0.2 mmol 스케일로 카르복실산 6에 커플링시켜 9 (167 mg, 90%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.33 (s, 3H, CH3Ar), 2.73 (s, 3H, CH3Ar), 3.54 (s, 2H, CH2CO), 4.64 (s, 2H, CH2 Ar), 4.99 (s, 2H, CH2Ar), 5.28 (s, 2H, CH2Ar), 6.50 (br s, 1H, CH (Ar)), 6.55 (dd, J = 8.3 및 1.8 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.16 - 7.34 (m, 14H, 14 CH (Ar)), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 29.6, 36.0, 51.2, 52.4, 53.3, 66.9, 70.7, 113.9, 119.8, 120.9, 121.7, 126.9, 127.3, 127.9, 128.2, 128.5, 129.4, 130.5, 131.6, 133.1, 135.2, 135.5, 135.6, 135.7, 143.3, 144.7, 158.7, 165.2, 167.0; LRMS (ES+) [C38H35BrN2O6S + H] 에 대한 계산값 727.15 측정값 726.83.
20. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(N-((4'- 브로모 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일) 메틸 )-2-(N,4-디 메틸페닐설폰아 미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (5)의 제조.
Figure pct00637
2차 아닐린 26 ja를 일반 절차 B를 통해 1.7 mmol 스케일로 7에 커플링시켜 5 (1.15 g, 84%)를 얻었다 δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.67 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H, CH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.22 - 7.46 (m, 16H, CH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 35.9, 51.3, 52.7, 66.9, 70.7, 114.0, 119.9, 120.8, 121.6, 126.9, 127.4, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 129.3, 129.4, 131.8, 133.1, 135.2, 135.6, 135.6, 135.9, 139.3, 144.9, 158.7, 165.2, 166.9; LRMS (ES+) [C44H39BrN2O6S + H] 에 대한 계산값 803.18 측정값 803.69.
21. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -( 시클로헥실메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (11)의 제조.
Figure pct00638
2차 아닐린 3을 일반 절차 B를 통해 0.2 mmol 스케일로 카르복실산 7에 커플링시켜 11 (92 mg, 68%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.04 - 1.17 (m, 3H, CH2), 1.25 - 1.41 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.50 - 1.71 (m, 5H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH2), 3.67 (s, 2H, CH2), 5.22 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.79 - 6.84 (m, 2H, CH), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.28 - 7.39 (m, 6H, CH), 7.40 - 7.47 (m, 4H, CH), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.5, 25.6, 26.2, 30.6, 35.9, 51.3, 55.4, 67.0, 70.8, 113.8, 119.8, 120.6, 127.0, 127.4, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 129.4, 133.1, 135.7, 135.9, 143.2, 145.9, 158.9, 165.4, 167.0; LRMS (ES+) [C38H42N2O6S + Na] 에 대한 계산값 677.27 측정값 677.36.
22. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (12)의 제조.
Figure pct00639
2차 아닐린 4을 일반 절차 B를 통해 0.2 mmol 스케일로 카르복실산 7에 커플링시켜 12 (145 mg, 86%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 - 1.35 (m, 6H, CH2), 1.61 - 1.80 (m, 4H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3Ar), 2.37 - 2.38 (m, 1H, CH), 2.73 (s, 3H, CH3N), 3.57 (s, 2H, CH2CO), 4.67 (s, 2H, CH2Ar), 4.86 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ar), 6.43 (s, 1H, CH (Ar)), 6.59 (dd, J = 8.2 및 1.5 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.14 - 7.35 (m, 12H, 12 CH (Ar)), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)); δC (400 MHz, CDCl3) 21.4, 25.9, 26.6, 34.3, 35.8, 44.0, 51.2, 52.7, 66.8, 70.5, 114.1, 119.9, 120.5, 126.8, 126.9, 127.3, 127.8, 128.0, 128.1, 128.4, 128.5, 128.7, 129.3, 133.0, 133.8, 135.2, 135.6, 135.7, 143.1, 144.9, 147.6, 158.6, 165.2, 166.6; LRMS (ES+) [C44H46N2O6S + H] 에 대한 계산값 731.32 측정값 731.28.
23. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(피페리딘-4- 일메틸 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (13)의 제조.
Figure pct00640
2차 아닐린 tert-부틸 4-(((3-(벤질옥시)-4-((벤질옥시)카르보닐) 페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 일반 절차 B를 통해 2.8 mmol 스케일로 카르복실산 7에 커플링시켜 13 (1.50 g, 67%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 - 1.86 (m, 4H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3Ar), 2.64 - 2.93 (m, 5H, CH 및 CH2), 2.72 (s, 3H, NCH3), 3.28 - 3.70 (m, 4H, CH2), 5.24 (s, 2H, CH2Bn), 5.38 (s, 2H, CH2Bn), 6.85 (dd, J = 8.2 및 1.7 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H, CH (Ar)), 7.20 - 7.43 (m, 11H, 13 CH (Ar)), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 1 CH (Ar)), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 27.4, 29.7, 33.2, 36.1, 44.1, 51.5, 54.3, 67.0, 70.7, 113.7, 119.5, 120.9, 127.0, 127.3, 127.4, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 129.4, 129.5, 133.3, 135.0, 135.7, 135.9, 143.5, 145.5, 158.9, 165.3, 167.1, 167.6; LRMS (ES+) [C37H41N3O6S + H] 에 대한 계산값 656.28 측정값 656.44.
24. tert -부틸 4-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (14)의 제조.
Figure pct00641
화합물 13을 일반 절차 C를 통해 0.15 mmol 스케일로 (Boc)2을 이용하여 Boc 보호하여 14 (99 mg, 86%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 0.80 - 1.02 (m, 3H, CH2), 1.10 - 1.25 (m, 2H, CH2), 1.36 (s, 9H, 3 CH3), 2.31 (s, 3H, CH3Ar), 2.45 - 2.55 (m, 2H, CH2), 2.72 (s, 3H, NCH3), 3.42 (s (br), 2H, CH2), 3.58 (s, 2H, CH2), 3.93 (br s, 2H, CH2), 5.16 (s, 2H, CH2Bn), 5.30 (s, 2H, CH2Bn), 6.71 - 6.75 (m, 2H, 2 CH (Ar)), 7.15 - 7.38 (m, 12H, 12 CH (Ar)), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 28.3, 29.6, 34.5, 36.0, 36.5, 51.3, 54.7, 66.9, 70.7, 79.3, 113.7, 119.5, 120.7, 126.9, 127.3, 128.0, 128.1, 128.5, 128.6, 129.4, 133.2, 135.6, 135.8, 143.3, 145.6. 154.5, 158.9, 165.2, 167.2.
25. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((1-(4- 시아노페닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (15)의 제조.
Figure pct00642
일반 절차 D를 통한 0.2 mmol 스케일로의 4-플루오로벤조니트릴과 13의 친핵성 방향족 치환을 통해 15 (87 mg, 76%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.20 - 1.31 (m, 3H, CH2), 1.60 - 1.68 (m, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3Ar), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 2H, CH2), 2.78 (s, 3H, NCH3), 3.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2CH), 3.66 (s, 2H, CH2), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 2H, CH2), 5.24 (s, 2H, CH2Bn), 5.38 (s, 2H, CH2Bn), 6.77 - 6.84 (m, 4H, 4 CH (Ar)), 7.21 - 7.47 (m, 14H, 14 CH (Ar)), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 28.9, 34.3, 36.1, 47.1, 51.3, 54.5, 67.0, 70.7, 99.2, 113.7, 114.1, 119.5, 120.1, 120.8, 126.9, 127.3, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 129.4, 133.2, 133.4, 135.6, 135.8, 143.3, 145.6, 152.9, 158.8, 165.2, 167.3.
26. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((1-(피리미딘-2-일) 피페리딘-4-일) 메틸 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (16)의 제조.
Figure pct00643
일반 절차 D를 통한 0.2 mmol 스케일로의 2-클로로피리미딘과 13의 친핵성 방향족 치환을 통해 16 (108 mg, 96%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 - 1.40 (m, 2H, CH2), 1.54 - 1.75 (m, 3H, CH2 및 CH), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.74 (t, J = 10.4 Hz, 2H, CH2), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H, CH2), 5.23 (s, 2H, CH2), 5.37 (s, 2H, CH2), 6.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 6.80 - 6.85 (m, 2H, CH), 7.23 - 7.37 (m, 8H, CH), 7.38 - 7.45 (m, 4H, CH), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 29.4, 34.8, 35.9, 36.5, 43.4, 51.3, 54.8, 66.9, 70.7, 109.3, 113.7, 119.5, 120.7, 126.9, 127.3, 128.0, 128.1, 128.4, 128.6, 129.4, 133.2, 135.2, 135.6, 135.8, 143.3, 145.7, 157.5, 158.9, 161.2, 165.2, 167.1.
27. 4-(1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일) 벤즈알데히드 (2 단계 절차) (19)의 제조.
Figure pct00644
N2 대기하에서 AlCl3 (534 mg, 4.0 mmol)를 함유하는 플라스크에 무수 CH2Cl2 (0.1 M)을 부가하고, 옥살릴 클로라이드 (523 μL, 6.0 mmol)를 15 ℃에서 20분 기간에 걸쳐 점적하여 부가하였다. 다음으로, 무수 CH2Cl2 (0.1 M) 내 2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐피페리딘-1-일)에타논 (17) (2.0 mmol)의 용액을 초기 용액에 15 ℃에서 45분 기간에 걸쳐 점적하여 부가하였다. TLC로 판단하여 반응이 완료되었으면, 상기 용액에 CaCl2 (1.70 g)이외에도 얼음을 부가하였다. 산물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 후에 감압하에 농축하여 미정제 4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤조일 클로라이드 (18)를 얻었다. (b) EtOAc (0.1 M) 내 18 (2.0 mmol) 및 DIPEA (697 μL, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 10% Pd/C를 부가하였다. 이후 플라스크를 비운 뒤 H2 기체로 채우고 30분 동안 교반되게 하였다. 이러한 시간 후에 반응 내용물을 채우고 감압하에 농축하여 미정제 산물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 2:1)으로 정제하여 19 (320 mg, 59% (2 단계에 걸친 수율))를 얻었다 δH (400 MHz, CDCl3) 1.69 - 1.81 (m, 2H, CH2), 1.98 - 2.06 (m, 2H, CH2), 2.83 - 2.97 (m, 2H, CH2), 3.27 (td, J = 12.8 및 2.4 Hz, 1H, CH), 4.13 - 4.21 (m, 1H, CH), 4.70 - 4.76 (m, 1H, CH2), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 9.99 (s, 1H, CHO); LRMS (ES+) [C14H14F3NO2 + Na] 에 대한 계산값 308.09 측정값 308.19 [M+Na].
28. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(4-(피페리딘-4-일)벤질)아세트아미도) 벤조에이트 (21)의 제조.
Figure pct00645
벤질 2-(벤질옥시)-4-(2-(N,4-디메틸페닐설폰아미도)-N-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일)벤질)아세트아미도)벤조에이트 (20)를 일반 절차 E를 통해0.04 mmol 스케일로 TFA-탈보호시켜서 21 (0.89 g, 81%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.68 - 1.82 (m, 2H, CH2), 1.95 - 2.05 (m, 2H, CH2) 2.41 (s, 3H, CH3), 2.55 - 2.64 (m, 1H, CH), 2.69 - 2.78 (m, 2H, CH2), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.17 - 3.21 (m, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 4.99 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 6.53 (s, 1H, CH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.22 - 7.40 (m, 12H, CH), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); LRMS (ES+) [C43H45N3O6S + H] 에 대한 계산값 732.31 측정값 732.40.
29. tert -부틸 4-(4-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-(( 벤질옥시 )카르보닐) 페닐 )-2-( N ,4-디메틸- 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (22)의 제조.
Figure pct00646
화합물 21을 일반 절차 C를 통해 0.10 mmol 스케일로 (Boc)2를 이용하여 Boc 보호시켜서 22 (83 mg, 99%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, CH3), 1.53 - 1.64 (m, 2H, CH2), 1.72 - 1.80 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.54 - 2.64 (m, 2H, CH2), 2.70 - 2.82 (m, 4H, CH3 및 CH), 3.64 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.56 (s, 1H, CH), 6.65 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.28 - 7.40 (m, 10H, CH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 28.3, 33.0, 35.9, 40.8, 42.2, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 79.3, 114.0, 119.9, 120.6, 126.8, 127.0, 127.3, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.4, 133.0, 134.5, 135.2, 135.6, 135.7, 143.2, 144.9, 145.3, 154.7, 158.6, 165.2, 166.7; LRMS (ES+) [C48H53N3O8S + Na] 에 대한 계산값 854.35 측정값 854.62 [M+Na].
30. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)벤질) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (23)의 제조.
Figure pct00647
일반 절차 D를 통한 0.1 mmol 스케일로의 2-클로로피리미딘과 21의 친핵성 방향족 치환을 통해 23 (70 mg, 80%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.59 - 1.72 (m, 2H, CH2), 1.83 - 1.94 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.71 - 2.83 (m, 4H, CH3 및 CH), 2.88 - 2.99 (m, 2H, CH2), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 4.86 - 4.94 (m, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.56 (s, 1H, CH), 6.65 (dd, J = 8.0 및 2.0 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.27 - 7.41 (m, 10H, CH), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 32.9, 35.8, 41.9, 48.1, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 109.4, 113.9, 119.9, 120.6, 126.9, 127.0, 127.4, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.9, 129.4, 133.0, 134.4, 135.2, 135.6, 135.7, 143.2, 144.9, 145.5, 157.6, 158.6, 161.4, 165.2, 166.7; LRMS (ES+) [C47H47N5O6S + H] 에 대한 계산값 810.33 측정값 810.44.
31. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4-(1-(4- 시아노벤조일 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (24)의 제조.
Figure pct00648
일반 절차 F를 통한 0.10 mmol 스케일로의 4-시아노벤조산과 21의 축합을 통해 24 (63 mg, 89%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.59 - 1.72 (m, 4H, CH2), 1.83 - 1.94 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.79 - 3.21 (m, 8H, CH3, CH 및 CH2), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.95 (s, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.69 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.03 - 7.12 (m, 4H, 4 CH (Ar)), 7.21 - 7.82 (m, 12H, 12 CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 29.5, 35.9, 42.0, 48.1, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 113.3, 113.9, 119.9, 120.7, 126.7, 126.9, 127.3, 127.4, 127.9, 128.1 (2), 128.4, 128.5, 129.0, 129.4, 132.3, 132.9, 134.8, 135.0, 135.5, 135.6, 140.0, 143.3, 144.0, 144.8, 158.6, 165.2, 167.0, 168.3; LRMS (ES+) [C51H48N4O7S + H] 에 대한 계산값 861.33 측정값 861.38.
32. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4-(1-((4- 시아노페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4-디 메틸페닐설폰아 미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (25)의 제조.
Figure pct00649
일반 절차 F를 통한 0.08 mmol 스케일로의 4-시아노-벤젠-1-설포닐 클로라이드와 2차 아민 21의 설포닐화를 통해 25 (77 mgs, 99%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.72 - 1.91 (m, 4H, CH2), 2.31 - 2.45 (m, 7H, CH3 및 2 CH2), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.89 - 3.99 (m, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.69 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.99 - 7.09 (m, 4H, 4 CH (Ar)), 7.21 - 7.91 (m, 12H, 12 CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.3, 29.5, 32.3, 35.9, 40.8, 41.1, 46.5, 51.3, 52.6, 66.9, 70.6, 113.9, 116.3, 117.1 119.9, 120.6, 126.6, 126.9, 127.3, 127.9, 128.0, 128.1 (2), 128.4, 128.5, 129.0, 129.3, 132.7, 132.9, 134.9, 135.1, 135.5, 135.6, 140.7, 143.2, 143.8, 144.9, 158.6, 165.2, 166.8; LRMS (ES+) [C50H48N4O8S2 + Na] 에 대한 계산값 919.28 측정값 919.40.
33. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4-(1-(4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 페닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4-디 메틸페닐설폰 아미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (26)의 제조.
Figure pct00650
일반 절차 D를 통한 0.11 mmol 스케일로의 tert-부틸 4-플루오로벤조에이트와 21의 친핵성 방향족 치환을 통해 26 (113 mg, 98%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.57 (s, 9H, 3CH3), 1.72 - 1.84 (m, 2H, CH2), 1.86 - 1.96 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.64 - 2.75 (m, 1H, CH), 2.81 (s, 3H, CH3), 2.91 (t, J = 10.4 Hz, 2H, CH2), 3.66 (s, 2H, CH2), 3.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.98 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.57 (s, 1H, CH), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.29 - 7.39 (m, 10H, CH), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 28.2, 32.6, 35.9, 42.1, 48.7, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 79.9, 113.8, 114.0, 119.8, 120.3, 121.2, 126.8, 127.0, 127.4, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 129.0, 129.4, 130.9, 133.0, 134.5, 135.3, 135.6, 135.7, 143.2, 144.8, 145.2, 153.8, 158.6, 165.3, 165.9, 166.8.
34. 4-(4-(4-(( N -(4-(( 벤질옥시 )카르보닐)-3- 히드록시페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 메틸 ) 페닐 )피페리딘-1-일)벤조산 (27)의 제조.
Figure pct00651
t-부틸 에스테르 26 (0.14 mmol)를 TFA:톨루엔 (2.8 ml)의 1:1 혼합물에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 이후에 증발시키고, 미정제 산물을 실리카겔 (CH2Cl2)의 쇼트 패드를 통해 통과시켜 27 (130 mg, 95%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.73 - 1.85 (m, 2H, CH2), 1.90 - 1.98 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.68 - 2.78 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H, CH2), 3.82(s, 2H, CH2), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, CH2), 5.39 (s, 2H, CH2), 6.56 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.34 - 7.48 (m, 5H, CH), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 32.5, 35.7, 42.0, 48.3, 51.4, 52.7, 53.3, 67.3, 112.2, 113.5, 116.8, 117.9, 119.0, 126.8, 127.4, 128.3, 128.6 (br), 129.4, 131.4, 131.9, 134.4, 134.8, 135.2, 143.3, 144.9, 147.2, 154.4, 162.4, 166.7, 169.1, 171.9.
35. 4-(N-(4-(1-(4- 카르바모일페닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-(N,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조에이트 (61)의 제조.
Figure pct00652
일반 절차 F를 통한 0.10 mmol 스케일로의 NH4Cl과 26의 축합을 통해 61 (58 mg, 98 %)을 얻었다: δH (400 MHz, d-CDCl3) 1.70 - 1.96 (m, 4H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.63 - 2.73 (m, 1H, CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 2.86 - 2.9 (m, 2H, CH2), 3.80 (s, 2H, CH2), 3.92 - 3.97 (m, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.56 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.03 - 7.14 (m, 4H, CH), 7.35 - 7.43 (m, 5H, CH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 32.6, 35.7, 41.9, 48.7, 51.4, 52.7, 67.3, 112.2, 114.2, 116.8, 117.9, 118.9, 122.2, 126.8, 127.4, 128.3, 128.5, 128.6, 128.9, 129.4, 131.4, 134.4, 134.8, 135.2, 143.2, 145.0, 147.2, 153.6, 162.4, 166.6, 169.0; LRMS (ES+) [C43H44N4O7S + Na] 에 대한 계산값 783.28 측정값 783.34.
36. 메틸 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -3- 카르복실레이트 (28)의 제조.
Figure pct00653
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-(메톡시카르보닐)페닐보론산에 커플링시켜 28을 얻었다 (65 mg, 62%): δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.84 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.62 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.30-7.42 (m, 10H, CH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.60-7.64 (m, 4H, CH), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz, CH), 8.02 (dt, J = 8.0 및 1.2 Hz, 1H, CH), 8.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.5, 36.0, 52.2, 52.8, 56.0, 67.5, 70.7, 117.2, 117.5, 120.1, 125.2, 127.0, 127.2, 127.4, 127.5, 128.0, 128.1, 128.1, 128.2, 128.2, 128.5, 128.6, 128.9, 129.5, 130.7, 131.3, 133.2, 135.7, 135.7, 136.1, 139.5, 141.2, 142.4, 158.8, 161.7, 166.9, 167.0, 168.4; LRMS (ES+) [C46H42N2O8S + H] 에 대한 계산값 783.27 측정값 783.26.
37. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((3'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (29)의 제조.
Figure pct00654
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-시아노페닐보론산에 커플링시켜 29 (58 mg, 60%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.33 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 3.62 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, CH2), 6.60 - 6.62 (m, 2H, CH), 7.14-7.28 (m, 12H, CH), 7.25 - 7.28 (m, 2H, CH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.44 - 7.49 (m, 1H, CH), 7.54 - 7.57 (m, 3H, CH), 7.71 (dt, J = 7.6 및 1.2 Hz, 1H, CH), 7.76 (s, 1H, CH), 7.78 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 36.0, 51.4, 52.7, 67.0, 70.7, 112.9, 114.0, 118.6, 120.0, 120.9, 127.0, 127.1, 127.4, 128.0, 128.2, 128.2, 128.5, 128.6, 128.7, 129.5, 129.5, 129.6, 130.5, 130.8, 131.2, 133.1, 135.6, 135.7, 136.8, 138.2, 141.7, 143.3, 158.8, 165.2, 167.1, 167.7; LRMS (ES+) [C45H39N3O6S + H] 에 대한 계산값 750.26 측정값 750.26.
38. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((3'- 카르바모일바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4-디메틸 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (30)의 제조.
Figure pct00655
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해0.1 mmol 스케일로 3-카르바모일페닐보론산에 커플링시켜 30 (57 mg, 52%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.83 (s, 2H, CH2 -), 5.02 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 5.93 (s, 1H, NH2), 6.33 (s, 2H, NH2), 6.64 (s, 1H, CH), 6.67 (dd, J = 6.0 및 1.2 Hz, 1H, CH), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH), 7.31 - 7.39 (m, 13H, CH), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH), 7.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H, CH), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H, CH), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 8.03 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.3, 35.9, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 113.9, 119.2, 119.9, 126.0, 126.9, 127.0, 127.2, 127.3, 127.9, 128.1, 128.1, 128.4, 128.4, 128.7, 128.9, 129.2, 129.4, 130.3, 132.3, 133.0, 133.8, 135.1, 135.5, 135.6, 136.0, 139.4, 140.8, 143.3, 144.8, 158.7, 165.2, 167.0, 169.1; LRMS (ES+) [C45H41N3O7S + H] 에 대한 계산값 768.27 측정값 768.27.
39. 메틸 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 바이페닐 -4- 카르복실레이트 (31)의 제조.
Figure pct00656
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산에 커플링시켜 31 (53 mg, 52%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, CH3), 4.84 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.64 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.4 및 1.2 Hz, 1H, CH), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.23 - 7.34 (m, 8H, CH), 7.37 - 7.40 (m, 2H, CH), 7.50 - 7.54 (m, 3H, CH), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.70 (dd, J = 5.6 및 3.2 Hz, 1H, CH), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH) 8.09 (d, 2H, J = 8.4 Hz, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 36.0, 51.4, 52.1, 52.8, 67.0, 70.7, 114.1, 120.0, 120.9, 126.8, 126.9, 127.3, 127.4, 128.0, 128.2, 128.2, 128.5, 128.6, 128.7, 129.0, 129.4, 129.5, 130.1, 132.4, 133.1, 135.3, 135.7, 135.7, 136.5, 139.3, 143.3, 144.8, 144.9, 158.8, 166.8, 167.0, 167.7; LRMS (ES+) [C46H42N2O8S + H] 에 대한 계산값 783.27 측정값 783.26.
40. 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-(( 벤질옥시 )카르보닐) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카르복실산 (32)의 제조.
Figure pct00657
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-카르복시페닐보론산에 커플링시켜 32를 얻었다. 32를 이 단계에서 정제하지 않고 정제없이 탈보호했다.
41. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((4'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (33)의 제조.
Figure pct00658
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-시아노페닐보론산에 커플링시켜 33 (73 mg, 71%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.67 (s, 1H, CH), 6.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 7.22 - 7.34 (m, 13H, CH), 7.38 - 7.40 (m, 2H, CH), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.70 - 7.72 (m, 3H, CH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 36.0, 51.4, 52.7, 67.0, 70.7, 111.0, 114.0, 118.7, 119.9, 120.8, 126.9, 127.3, 127.4, 127.5, 128.0, 128.2, 128.2, 128.5, 128.5, 128.7, 129.5, 130.8, 132.4, 132.5, 133.1, 135.6, 135.7, 137.1, 138.4, 143.3, 144.8, 158.8, 165.2, 167.1, 167.6; LRMS (ES+) [C45H39N3O6S + H] 에 대한 계산값 750.26 측정값 750.26.
42. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((4'- 카르바모일바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4-디메틸 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (34)의 제조.
Figure pct00659
아릴 할라이드 9를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-카르바모일페닐보론산에 커플링시켜 34 (62 mg, 49%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.39 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 5.91 (s, 1H, NH2), 6.44 (s, 1H, NH), 6.65 (s, 1H, CH2), 6.68 (d, 1H, CH), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH), 7.24 - 7.35 (m, 4H, CH), 7.38 - 7.41 (m, 2H, CH), 7.44 - 7.50 (m, 6H, CH), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H, CH), 7.59 (s, 2H, CH), 7.61 (s, 2H, CH), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.3, 35.9, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 113.9, 119.9, 120.8, 126.8, 126.9, 127.1, 127.3, 127.9, 128.1, 128.1, 128.3, 128.4, 128.4, 129.4, 131.8, 131.8, 131.8, 131.9, 132.0, 132.8, 133.0, 135.1, 135.5, 135.6, 136.3, 139.1, 143.2, 143.8, 144.8, 158.7, 165.2, 167.0, 168.8; LRMS (ES+) [C45H41N3O7S + H] 에 대한 계산값 768.27 측정값 768.27.
43. 메틸 4'-((N-(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-(N,4- 디메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -3- 카르복실레이트 (35)의 제조.
Figure pct00660
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-(메톡시카르보닐)페닐보론산에 커플링시켜 35 (39 mg, 38%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 3.96 (s, 3H, CH3), 4.84 (s, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.62 (s, 1H, CH), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH) 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.26-7.34 (m, 10H, CH), 7.38-7.41 (m, 3H, CH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 4H, CH), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.32 (s, 1H, CH); LRMS (ES+) [C52H46N2O8S + H] 에 대한 계산값 859.31 측정값 859.25.
44. 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -3- 카르복실산 (36)의 제조.
Figure pct00661
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-카르복시페닐보론산에 커플링시켜 36 (76 mg, 64%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.33 (s, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 6.60 (s, 1H, CH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.13 - 7.28 (m, 12H, CH), 7.30 - 7.38 (m, 3H, CH), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.47 - 7.63 (m, 6H, CH), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); LRMS (ES+) [C51H44N2O8S + H] 에 대한 계산값 845.29 측정값 845.15.
45. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((3'- 시아노테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (37)의 제조.
Figure pct00662
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-시아노페닐보론산에 커플링시켜 37 (59 mg, 56%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.69 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H, CH), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 4H, CH), 7.30-7.34 (m, 6H, CH), 7.38-7.40 (m, 3H, CH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.60-7.63 (m, 5H, CH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.86 (s, 1H, CH). LRMS (ES+) [C51H43N3O6S + H] 에 대한 계산값 848.28 측정값 848.45.
벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(N-((3''- 카르바모일 -[1,1':4',1''- 테르페닐 ]-4-일) 메틸 )-2-(N,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (38)의 제조.
Figure pct00663
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 3-카르바모일페닐보론산에 커플링시켜 38 (38 mg, 32%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.69 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.63 (s, 1H, CH), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.30 - 7.36 (m, 10H, CH), 7.38 - 7.41 (m, 3H, CH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.67 (q, J = 7.2 Hz, 4H, CH), 7.79 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.12 (s, 1H, CH). LRMS (ES+) [C51H45N3O7S + Na] 에 대한 계산값 866.29 측정값 866.51.
46. 메틸 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4-디메틸 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -4- 카르복실레이트 (39)의 제조.
Figure pct00664
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산에 커플링시켜 39 (59 mg, 47%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.69 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, CH3), 4.84 (s, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.64 (s, 1H, CH), 6.70 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.24 - 7.28 (m, 6H, CH), 7.30 - 7.33 (m, 5H, CH), 7.36 - 7.41 (m, 3H, CH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.64 - 7.73 (m, 6H, CH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH). LRMS (ES+) [C52H46N2O8S + H] 에 대한 계산값 881.29, 측정값 881.39.
47. 4'-(( N -(3-( 벤질옥시 )-4-( 벤질옥시카르보닐 ) 페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -4- 카르복실산 (40)의 제조.
Figure pct00665
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-카르복시페닐보론산에 커플링시켜 40 (47 mg, 47%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.84 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 2H, CH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 5.04 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H, CH), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 - 7.43 (m, 12H, CH), 7.39 - 7.41 (m, 3H, CH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.67 - 7.75 (m, 4H, CH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH); LRMS (ES+) [C51H44N2O8S + H] 에 대한 계산값 845.29 측정값 845.35.
48. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((4'- 시아노테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (41)의 제조.
Figure pct00666
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-시아노페닐보론산에 커플링시켜 41 (32 mg, 30%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.00 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H, CH), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 4H, CH), 7.30 - 7.33 (m, 5H, CH), 7.36 - 7.40 (m, 3H, CH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.66 - 7.73 (m, 8H, CH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH). LRMS (ES+) [C51H44N3O6S + H] 에 대한 계산값 848.28 측정값 848.35.
49. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -((4'- 카르바모일테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4-디메틸 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (42)의 제조.
Figure pct00667
아릴 할라이드 5를 일반 절차 H를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-카르바모일페닐보론산에 커플링시켜 42 (31 mg, 28%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.69 (s, 2H, CH2), 4.58 (s, 2H, CH2), 5.04 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.64 (s, 1H, CH), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, CH), 7.24 - 7.29 (m, 5H, CH), 7.31 - 7.36 (m, 5H, CH), 7.38 - 7.42 (m, 2H, CH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.65 - 7.76 (m, 8H, CH), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH). LRMS (ES+) [C51H45N3O7S + Na] 에 대한 계산값 866.29 측정값 866.32.
50. tert -부틸 2-(2,2,2- 트리플루오로 -N- 메틸아세트아미도 )아세테이트 (43)의 제조.
Figure pct00668
CHCl3 (0.1 M) 내 tert-부틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (2.00 g, 11 mmol) 및 DIPEA (3.65 g (4.80 ml), 27.5 mmol)의 교반된 용액에 트리플산 무수물 (2.54 g, 12.1 mmol)을 부가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반되게 하고 그 후에 물로 퀀칭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 용액을 감압하에 농축하여 43 (1.44 g, 88 %)을 얻었다: δH (400 MHz, d-CDCl3) 1.46 (s, 9H, 3 CH3), 3.08 (s, 1H, CH3), 3.18 (s, 2H, CH3), 4.04 (s, 2H, CH2).
51. 2-(2,2,2- 트리플루오로 - N - 메틸아세트아미도 )아세트산 (44)의 제조.
Figure pct00669
tert -부틸 에스테르 46 (2.00 g, 11.0 mmol)를 TFA: CH2Cl2 (1:1) 용액 (0.1 M)에 용해시키고 실온에서 5시간 동안 교반되게 하였다. 산물을 이후 감압하에 농축하여 순수한 화합물 44 (2.50 g, 95%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 3.22 (s, 3H, CH3), 4.19 (s, 2H, CH2).
52. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(2,2,2- 트리플루오로 - N - 메틸아세트아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (45)의 제조.
Figure pct00670
2차 아닐린 4를 일반 절차 B를 통해 3.17 mmol 스케일로 카르복실산 44에 커플링시켜 45 (2.07 g, 97%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.35 - 1.44 (m, 5H, [Cy] CH2), 1.71 - 1.90 (m, 6H, [Cy] CH2), 3.17 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H, CH), 6.78 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.10 - 7.19 (m, 4H, CH), 7.29 - 7.43 (m, 10H, CH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100MHz, CDCl3) 25.8, 26.6, 34.2, 44.0, 51.2, 52.6, 66.7, 70.4, 77.2, 113.9, 115.0, 117.6, 119.8, 126.8, 126.9, 127.7, 128.0, 128.3, 128.3, 128.4, 128.6, 132.9, 133.6, 135.5, 135.6, 144.6, 147.5, 157.0, 158.4, 165.1, 165.4; LRMS (ES+) [C39H39F3N2O5 + Na] 에 대한 계산값 695.27 측정값 695.36.
53. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( 메틸아미노 )- 아세트아미도 ) 벤조에이트 (46)의 제조.
Figure pct00671
화합물 45 (2.68 mmol)를 THF:H2O (3:1) 용액에 용해하고 LiOH·H2O (337 mg, 8.04 mmol)로 처리하였다. 10 분 후에 반응을 완료시키고 H2O로 희석하였다. 산물을 EtOAc로 추출하고 조합된 추출물을 50% 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 감압하에 농축하여 46 (1.57 g, 99%)을 얻었다: δH (400MHz, CDCl3) 1.35 (m, 5H, [Cy] CH2), 1.66 - 1.84 (m, 5H, [Cy] CH2), 2.28 (s, 2H, CH3), 2.44 (m, 1H, [Cy] CH), 3.02 (s, 2H, CH2), 4.81 (s, 2H, CH2), 4.89 (s, 2H, CH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 6.52 (s, 1H, CH), 6.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz, CH), 7.05 - 7.13 (m, 4H, CH), 7.24 - 7.37 (m, 12H, CH), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.6, 26.3, 34.0, 35.4, 43.7, 52.0, 52.2, 66.4, 70.0, 77.2, 113.6, 119.6, 119.9, 126.4, 126.6, 127.5, 127.6, 127.7, 128.0, 128.1, 128.3, 132.5, 133.9, 135.3, 135.43, 145.0, 147.0, 158.1, 164.8, 169.6; LRMS (ES+) [C37H40N2O4 + H] 에 대한 계산값 577.31 측정값 577.45.
54. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,3- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (47)의 제조.
Figure pct00672
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 3-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드에 커플링시켜 47 (116 mg, 94%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.31 - 1.44 (m, 5H, CH), 1.70 - 1.89 (m, 5H, CH), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.96 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.52 (s, 1H, CH), 6.69 (dd, J = 8.0 및 1.2 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 - 7.42 (m, 12 H, CH), 7.50 - 7.55 (m, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.2, 25.9, 26.7, 29.6, 34.2, 34.3, 35.9, 44.1, 51.3, 52.7, 66.9, 70.6, 114.2, 120.0, 120.6, 124.4, 126.9, 127.0, 127.6, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9, 133.0, 133.3, 133.8, 135.6, 135.7, 138.0, 138.9, 145.0, 147.6, 158.6, 165.3, 166.6; LRMS (ES+) [C44H46N2O6S + Na] 에 대한 계산값 753.30 측정값 753.18.
55. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,2,4,6- 테트라메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (48)의 제조.
Figure pct00673
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드에 커플링시켜 48 (48 mg, 74%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.34 - 1.43 (m, 5H, CH), 1.70 - 1.87 (m, 5H, CH), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.56 (s, 6H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.67 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.43 (s, 1H, CH), 6.55 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.93 (s, 2H, CH), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.29-7.42 (m, 10 H, CH), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 20.9, 22.7, 26.0, 26.7, 34.4, 34.7, 44.1, 49.6, 52.6, 69.9, 70.6, 113.9, 120.0, 120.8, 126.9, 127.0, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 128.5, 128.8, 131.8, 133.1, 134.0, 135.6, 135.7, 140.5, 142.4, 147.6, 158.7, 165.3, 166.7; LRMS (ES+) [C46H50N2O6S + Na] 에 대한 계산값 781.33 측정값 781.39.
56. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(N- 메틸바이페닐 -4- 일설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (49)의 제조.
Figure pct00674
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 바이페닐-4-설포닐 클로라이드와 조합하여 49 (50 mg, 70%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.32-1.41 (m, 5H, CH2), 1.70-1.86 (m, 5H, CH2), 2.38-2.52 (m, 1H, CH), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.97 (s, 2H, CH2), 4.36 (s, 2H, CH2), 6.53 (s, 1H, CH), 6.70 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.30-7.36 (m, 8H, CH), 7.38-7.42 (m, 2H, CH), 7.43-7.50 (m, 3H, CH), 7.60 (dt, J = 7.2 및 1.6 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.3, 36.0, 44.1, 51.3, 52.8, 66.9, 70.6, 114.1, 120.0, 120.6, 126.9, 127.0, 127.2, 127.4, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.5, 128.8, 128.9, 132.0, 133.1, 138.8, 135.7, 135.7, 137.0, 139.3, 145.0, 145.3, 147.6, 158.7, 165.3, 166.7; LRMS (ES+) [C49H48N2O6S + Na] 에 대한 계산값 815.31 측정값 815.44.
57. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-(4- 클로로 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실벤질 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (50)의 제조.
Figure pct00675
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 2-나프틸설포닐 클로라이드와 조합하여 50 (53 mg, 79%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.35-1.42 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.89 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 4.96 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.50 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.29-7.36 (m, 8H, CH), 7.39-7.45 (m, 4H, CH), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 51.2, 52.7, 66.9, 70.6, 114.0, 119.9, 120.7, 126.8, 126.9, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.7, 128.8, 129.0, 133.1, 133.7, 135.6, 135.6, 137.1, 138.9, 144.8, 147.7, 158.6, 165.2, 166.4; LRMS (ES+) [C47H46N2O6S + Na] 에 대한 계산값 789.30 측정값 789.32.
58. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N -메틸나프탈렌-1- 설폰아미도 )아세트아미도) 벤조에이트 (62)의 제조.
Figure pct00676
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 1-나프틸설포닐 클로라이드와 조합하여 62 (127 mg, 98%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.89 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.96 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 4.92 (s, 2H, CH2), 5.37 (s, 2H, CH2), 6.49 (s, 1H, CH), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.29-7.36 (m, 13H, CH), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.4, 36.6, 44.1, 52.7, 53.4, 66.9, 70.6, 114.2, 120.0, 120.7, 123.9, 124.9, 126.7, 127.0, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5 (2), 128.6, 128.7, 128.8, 129.3, 133.0, 133.9, 134.0, 134.2, 134.3, 135.6, 135.7, 144.9, 147.6, 158.6, 165.3, 166.7; LRMS (ES+) [C47H46N2O6S + Na] 에 대한 계산값 789.30 측정값 789.36.
59. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N - 메틸퀴놀린 -8- 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (51)의 제조.
Figure pct00677
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 퀴놀린-8-설포닐 클로라이드와 조합하여 51 (128 mg, 98%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.45 (m, 5H, CH2), 1.70 - 1.88 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 4.22 (s, 2H, CH2), 4.81 (s, 2H, CH2), 4.96 (s, 2H, CH2), 5.37 (s, 2H, CH2), 6.72 (s, 1H, CH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.20 - 7.30 (m, 6H, CH), 7.32 - 7.36 (m, 3H, CH), 7.39 - 7.44 (m, 2H, CH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 8.49 (s (br), 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.3, 36.2, 44.1, 52.6, 52.7, 66.9, 70.6, 114.4, 120.1, 120.3, 121.7, 125.2, 126.8, 127.0, 127.8, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9, 132.6, 132.7, 133.2, 134.1, 135.7, 135.8, 136.3, 137.0, 143.7, 145.5, 147.4, 150.5, 158.5, 165.5, 168.0; LRMS (ES+) [C46H45N3O6S + Na] 에 대한 계산값 790.29 측정값 790.36.
60. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(5-(디메틸아미노)- N - 메틸 나프탈렌-1- 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (52)의 제조.
Figure pct00678
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설포닐 클로라이드와 조합하여 52 (132 mg, 96%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.44 (m, 5H, CH2), 1.69 - 1.88 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 6H, CH3), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.92 (s, 2H, CH2), 5.37 (s, 2H, CH2), 6.50 (s, 1H, CH), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.23-7.38 (m, 9H, CH), 7.39 - 7.50 (m, 4H, CH), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.3, 36.1, 44.1, 45.3, 50.7, 52.6, 66.9, 70.6, 114.2, 115.1, 119.6, 119.9, 120.3, 123.0, 126.9, 127.0, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4 (br), 128.8, 129.2, 129.8, 130.0, 130.1, 133.0, 133.9, 134.4, 135.6, 144.9, 147.6, 158.6, 165.3, 166.8.
61. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,1-디메틸-1H- 이미다졸 -4-설 폰아미 도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (53)의 제조.
Figure pct00679
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드와 조합하여 53 (116 mg, 95%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.32 - 1.44 (m, 5H, CH2), 1.68 - 1.86 (m, 5H, CH2), 2.41 - 2.51 (m, 1H, CH), 2.92 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 3H, CH2), 3.80 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 4.96 (s, 2H, CH2), 5.32 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.72 (s, 1H, CH), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 - 7.40 (m, 12H, CH), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 33.7, 34.3, 36.2, 44.1, 51.6, 53.3, 66.8, 70.6, 114.3, 119.9, 120.2, 123.8, 126.8, 127.1, 127.8, 128.0, 128.1, 128.4, 128.5, 128.7, 132.9, 133.9, 135.7, 135.9, 138.7, 138.8, 145.3, 147.4, 158.7, 165.4, 167.1; LRMS (ES+) [C41H44N4O6S + Na] 에 대한 계산값 743.29 측정값 743.25.
62. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-(4- 시아노 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실 벤질) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (54)의 제조.
Figure pct00680
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 4-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드와 조합하여 54 (122 mg, 97%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.21 - 1.39 (m, 5H, CH2), 1.60 - 1.80 (m, 5H, CH2), 2.38 - 2.58 (m, 1H, CH), 2.78 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2), 4.61 (s, 2H, CH2), 4.87 (s, 2H, CH2), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.39 (s, 1H, CH), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.18 - 7.35 (m, 10H, CH), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH) 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.1, 26.8, 34.5, 35.9, 44.2, 52.9, 53.5, 67.1, 70.7, 114.1, 116.2, 117.5, 120.0, 121.1, 127.1, 128.2 (br), 128.3, 128.4, 128.6, 128.7, 128.9, 132.6, 133.3, 133.8, 135.7, 135.8, 143.2, 144.7, 147.9, 158.8, 165.3, 166.3; LRMS (ES+) [C44H43N3O6S + Na] 에 대한 계산값 764.28 측정값 764.30.
63. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-(4- 브로모 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실 벤질) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (55)의 제조.
Figure pct00681
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드와 조합하여 55 (123 mg, 95%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.24 - 1.38 (m, 5H, CH2), 1.61 - 1.80 (m, 5H, CH2), 2.34 - 2.46 (m, 1H, CH), 2.75 (s, 3H, CH3), 3.60 (s, 2H, CH2), 4.64 (s, 2H, CH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 5.27 (s, 2H, CH2), 6.40 (s, 1H, CH), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.18 - 7.38 (m, 10H, CH), 7.49 - 7.54 (m, 4H, CH) 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 51.2, 52.8, 66.9, 70.6, 114.1, 119.9, 120.8, 126.9, 130.0, 127.4, 127.9, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9, 132.0, 133.1, 133.7, 135.6, 135.7, 137.7, 144.8, 147.7, 158.6, 165.2, 166.4; LRMS (ES+) [C43H43BrN2O6S + Na] 에 대한 계산값 817.19 측정값 817.25.
64. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-(2-(4- 클로로 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실 벤질) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (56)의 제조.
Figure pct00682
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 조합하여 56 (95 mg, 72%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.35 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.89 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 4.96 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.50 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.29 - 7.36 (m, 8H, CH), 7.39 - 7.45 (m, 4H, CH), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 51.2, 52.7, 66.9, 70.6, 114.0, 119.9, 120.7, 126.8, 126.9, 127.8, 128.1, 128.2, 128.4, 128.5, 128.7, 128.8, 129.0, 133.1, 133.7, 135.6, 135.6, 137.1, 138.9, 144.8, 147.7, 158.6, 165.2, 166.4; LRMS (ES+) [C43H43ClN2O6S + Na] 에 대한 계산값 773.24 측정값 773.14.
65. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(4- 플루오로 - N - 메틸페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (57)의 제조.
Figure pct00683
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 조합하여 57 (45 mg, 71%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.70 - 1.86 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.84 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 4.95 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.49 (s, 1H, CH), 6.67 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10 - 7.15 (m, 4H, CH), 7.29 - 7.38 (m, 8H, CH), 7.39 - 7.41 (m, 2H, CH), 7.75 - 7.79 (m, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.4, 35.8, 44.1, 51.3, 52.8, 67.0, 70.6, 114.1, 115.5, 116.1, 120.0, 120.8, 126.9, 127.0, 128.0, 128.2, 128.2, 128.5, 128.5, 128.8, 130.1, 130.2, 133.1, 133.8, 134.7, 135.7, 135.7, 144.9, 147.7, 158.7, 163.7, 165.3, 166.6; LRMS (ES+) [C43H43FN2O6S + Na] 에 대한 계산값 757.27 측정값 757.35.
66. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(4- 메톡시 - N - 메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (58)의 제조.
Figure pct00684
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 조합하여 58 (56 mg, 79%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.80 - 1.86 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.51 (m, 1H, CH2), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.66 (s, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.76 (s, 2H, CH2), 4.95 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH-2), 6.52 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.29 - 7.36 (m, 8H, CH), 7.37 - 741 (m, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.4, 35.4, 44.1, 51.3, 52.7, 55.4, 66.9, 70.6, 113.9, 114.1, 120.0, 120.6, 126.9, 127.0, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 128.5, 128.8, 129.6, 129.9, 133.0, 133.9, 135.7, 135.7, 145.0, 147.6, 158.6, 162.7, 165.3, 166.8; LRMS (ES+) [C43H40F5N2O6S + H] 에 대한 계산값 807.25 측정값 807.20.
67. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N - 메틸 -4- 니트로페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (59)의 제조.
Figure pct00685
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.2 mmol 스케일로 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 조합하여 59 (88 mg, 69%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.33-1.42 (m, 5H, CH2), 1.70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.43-2.51 (m, 1H, CH), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.78 (s, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.49 (s, 1H, CH), 6.68 (dd, J = 8.0 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.28-7.37 (m, 8H, CH), 7.39 - 7.42 (m, 2H, CH), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 51.4, 52.8, 67.0, 70.6, 114.0, 119.9, 121.0, 123.9, 128.0, 128.2, 128.2, 128.5, 128.5, 128.6, 128.8, 133.2, 133.6, 135.6, 135.6, 144.5, 144.7, 147.9, 149.8, 158.6, 165.2, 166.1; LRMS (ES+) [C43H43N3O8S + Na] 에 대한 계산값 784.27 측정값 784.25.
68. 벤질 2-( 벤질옥시 )-4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - N -메 틸페닐설폰아미 도) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (60)의 제조.
Figure pct00686
2차 아민 46을 일반 절차 G를 통해 0.1 mmol 스케일로 펜타플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 조합하여 60 (49 mg, 63%)을 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.34 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.70 - 1.86 (m, 5H, CH2), 2.43 - 2.52 (m, 1H, CH), 3.05 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.67 (s, 2H, CH2), 4.94 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.44 (s, 1H, CH), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.30 - 7.41 (m, 10H, CH), 7.84 (dd, J = 8.0 및 1.2 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.0, 26.7, 34.4, 35.4, 44.1, 51.9, 52.7, 67.0, 70.70, 111.8, 114.0, 115.8, 119.9, 127.0, 127.1, 128.1, 128.2, 128.5, 128.6, 128.7, 133.3, 133.4, 135.6, 135.6, 137.8, 141.6, 142.9, 144.2, 147.9, 158.7, 165.2, 165.8; LRMS (ES+) [C44H46N2O7S + Na] 에 대한 계산값 747.31 측정값 747.39.
69. 4-( N -( 시클로헥실메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시 벤조산 (27E)의 제조.
벤질 보호된 11을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27e (34 mg, 85%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6-DMSO) 1.02 - 1.11 (m, 3H, CH2), 1.19 - 2.26 (m, 2H, CH2), 1.53 - 1.64 (m, 6H, CH2 및 CH), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 3.74 (s, 2H, CH2), 5.73 (s, 2H, CH20, 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.91 (s, 1H, CH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6-DMSO) 20.9, 25.2, 25.9, 30.0, 35.6, 35.8, 50.9, 54.1, 112.6, 116.2, 118.7, 126.9, 129.6, 131.5, 135.1, 143.0, 147.4, 161.8, 166.3, 171.2; HRMS (ES+) [C24H30N2O6S + H] 에 대한 계산값 475.1897, 측정값 475.1905; HPLC (III) t R = 18.62 분 (90.58%), (IV) t R = 40.70 분 (90.17%).
70. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(피페리딘-4- 일메틸 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 JA )의 제조.
벤질 보호된 13을 일반 절차 I를 통해 0.10 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27ja (55 mg, 98%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6-DMSO) 1.20 - 1.37 (m, 2H, CH2), 1.61 - 1.80 (m, 2H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.71 - 2.73 (m, 4H, CH3 및 CH), 2.77 (t, J = 12.0 Hz, 2H, CH2), 3.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H, CH2), 3.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2), 3.71 (s, 2H, CH2), 6.55 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.3, 26.4, 32.2, 39.2, 43.0, 48.9, 51.0, 53.1, 115.6, 115.8, 120.2, 127.2, 129.9, 131.4, 131.4, 135.6, 143.4, 143.9, 164.3, 167.0, 171.3; HRMS (ES+) [C23H29N3O6S + H] 에 대한 계산값 476.1849, 측정값 476.1850; HPLC (I) t R = 14.74 분 (98.61%), (II) t R = 26.80 분 (100%).
71. 4-( N -((1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 설폰 아미도) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 JB )의 제조.
벤질 보호된 14를 일반 절차 I를 통해 0.10 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27jb (52 mg, 93%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.44 (s, 9H, 3 CH3), 1.58 - 1.78 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3Ar), 2.63 - 2.70 (m, 2H, CH2), 2.82 (s, 4H, CH3 및 CH), 3.59 (s (br), 2H, CH2), 3.81 (s, 2H, CH2), 4.06 (s br, 2H, CH2), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.81 (br s, 1H, CH (Ar)), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 28.4, 29.6, 34.6, 35.9, 51.5, 54.8, 80.0, 112.2, 116.5, 118.5, 127.4, 129.5, 132.5, 135.1, 143.4, 147.8, 155.0, 163.0, 167.4, 171.9; HRMS (ES+) [C28H37N3O8S + Na] 에 대한 계산값 598.2193, 측정값 598.2177; HPLC (I) t R = 19.33 분 (98.24%), (II) t R = 39.65 분 (97.61%).
72. 4-( N -((1-(4- 시아노페닐 )피페리딘-4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 JC )의 제조.
벤질 보호된 15를 일반 절차 I를 통해 0.09 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27jc (50 mg, 95%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 - 1.41 (m, 2H, CH2), 1.70 - 1.89 (m, 2H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3Ar), 2.80 - 2.90 (m, 6H, CH, CH2 및 CH3), 3.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2CH), 3.59 - 3.91 (m, 4H, CH2), 6.77 - 6.90 (m, 4H, 4 CH (Ar)), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH (Ar)); δC (100 MHz, CDCl3) 21.5, 28.9, 34.5, 36.0, 47.3, 51.7, 54.7, 99.3, 111.9, 114.3, 116.7, 118.7, 120.0, 127.4, 129.5, 132.6, 133.5, 134.9, 143.5, 148.0, 153.0, 163.1, 167.6, 172.2; HRMS (ES+) [C30H32N4O6S + H] 에 대한 계산값 577.2115, 측정값 477.2093; HPLC (I) t R = 20.91 분 (98.25%), (II) t R = 43.52 분 (98.91%).
73. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 메틸 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 JD )의 제조.
벤질 보호된 16을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27jd (41 mg, 92%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.60 - 1.73 (m, 3H, CH2), 2.34 (s, 3H, CH3Ar), 2.46 - 2.48 (m, 2H, CH2), 2.74 (s, 3H, CH3N), 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 1H, CH2), 3.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CH), 3.79 (s, 2H, CH2), 4.57 (d, J = 13.0 Hz, 2H, CH2), 6.57 (t, J = 4.7 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.93 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH (Ar)), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH (Ar)), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH (Ar)), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 2H, 2 CH (Ar)); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 21.4, 29.6, 35.9, 44.1, 51.5, 53.3, 54.9, 109.3, 113.4, 116.3, 118.4, 127.4, 129.5, 132.5, 135.2, 143.4, 147.4, 157.6, 159.9, 163.0, 167.4, 172.3; HRMS (ES+) [C27H31N5O6S + H] 에 대한 계산값 554.2067, 측정값 554.2058; HPLC (I) t R = 23.04 분 (100.00%), (II) t R = 31.37 분 (98.54%).
74. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(4-(1-(2,2,2- 트리플루오로아세틸 )피페리딘-4-일)벤질) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KA )의 제조.
벤질 보호된 20을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27 ka (50 mg, 93%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.61 - 1.75 (m, 2H, CH2), 1.96 - 2.00 (m, 2H, CH2) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.82-2.87 (m, 5H, CH3 및 CH2), 3.25 (t, J = 12.4 Hz, 1H, CH2), 3.84 (s, 2H, CH2), 4.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H, CH2), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.69 (s, 1H, CH), 7.09 - 7.15 (m, 4H, CH), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 32.4, 33.4, 35.8, 41.8, 44.1, 46.2, 51.5, 52.8, 53.3, 115.0, 116.8, 118.9, 126.8, 127.4, 128.8, 129.4, 132.2, 134.6, 134.8, 143.4, 143.7, 147.3, 155.2, 155.6, 162.8, 167.1, 172.0; HRMS (ES+) [C31H32N3O7S + H] 에 대한 계산값 648.1985, 측정값 648.1974; HPLC (I) t R = 21.52 분 (95.85%), (II) t R = 45.49 분 (97.12%).
75. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(4-(피페리딘-4-일)벤질) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KB )의 제조.
벤질 보호된 21을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27kb (43 mg, 86%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.63 - 1.78 (m, 2H, CH2), 1.86 - 2.40 (m, 2H, CH2), 2.29 - 2.33 (m, 1H, CH), 2.34 (s, 3H, CH3), 2.73 - 2.80 (m, 5H, CH3 및 CH2), 2.90 - 3.02 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 6.69 (s, 1H, CH), 7.12 (s (br), 4H, CH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); HRMS (ES+) [C29H33N3O6S + H] 에 대한 계산값 552.2162, 측정값 552.2149; HPLC (III) t R = 17.99 분 (71.92%), (IV) t R = 35.58 분 (71.04%).
76. 4-( N -(4-(1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KC )의 제조.
벤질 보호된 22를 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27kc (58 mg, 89%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.38 - 1.39 (m, 2H, CH2), 1.39 (s, 9H, CH3), 1.69 (s, 2H, CH2), 1.72 (s, 1H, CH2), 2.36 (s (br), 2H, CH2), 2.75 - 2.79 (m, 5H, CH3 및 CH2), 4.05 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.79 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3), 21.4, 28.3, 29.5, 29.8, 30.2, 32.9, 35.8, 42.1, 44.3, 51.4, 52.8, 79.9, 114.2, 116.6, 118.7, 126.8, 127.4, 128.6, 129.4, 132.1, 134.2, 135.1, 143.3, 145.0, 146.8, 155.0, 162.7, 166.9, 171.9; HRMS (ES+) [C34H41N3O8S + H] 에 대한 계산값 652.2687, 측정값 652.2658; HPLC (I) t R = 23.65 분 (66.51%), (II) t R = 50.00 분 (74.40%).
77. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -(4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 벤질)-아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 KE )의 제조.
벤질 보호된 23을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27ke (51 mg, 90%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.65 - 1.67 (m, 2H, CH2), 1.91 - 2.03 (m, 2H, CH2), 2.30 - 2.32 (m, 1H, CH), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.76 - 2.79 (m, 2H, CH2), 2.85 (s, 3H, CH3), 2.97 - 3.05 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.48 - 6.59 (m, 2H, CH), 6.68 (s, 1H, CH), 7.04 - 7.14 (m, 4H, CH), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.85 (s, 1H, CH), 8.39 - 8.50 (m, 3H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.5, 32.7, 35.9, 41.9, 45.8, 51.8, 53.1, 109.0, 112.4, 116.8, 119.0, 122.8, 126.9, 127.6, 129.0, 129.5, 132.1, 134.8, 135.3, 137.6, 143.5, 144.0, 152.2, 157.0, 159.2, 161.5, 167.0, 171.5; HRMS (ES+) [C33H35N5O6S + H] 에 대한 계산값 630.2380, 측정값 630.2379; HPLC (I) t R = 18.68 분 (100%), (II) t R = 37.21 분 (95.91%).
78. 4-( N -(4-(1-(4- 시아노벤조일 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 -아미도) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KF )의 제조.
벤질 보호된 24를 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27kf (41 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.60 - 2.03 (m, 4H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.73 - 2.96 (m, 5H, CH2 및 CH3), 3.11 - 3.25 (m, 1H, CH), 3.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH2), 3.82 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.11 (s br, 4H, CH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 29.5, 32.5, 33.7, 35.8, 42.0, 43.0, 48.3, 51.5, 52.8, 113.5, 116.8, 117.9, 118.8, 126.7, 127.4, 127.5, 128.7, 129.4, 132.1, 132.4, 134.7, 135.0, 139.9, 143.4, 147.2, 162.7, 167.0, 168.6, 170.2; HRMS (ES+) [C37H36N4O7S + H] 에 대한 계산값 681.2377, 측정값 681.2365; HPLC (I) t R = 20.49 분 (99.75%), (II) t R = 42.05 분 (100%).
79. 4-( N -(4-(1-((4- 시아노페닐 ) 설포닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐 - 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KG )의 제조.
벤질 보호된 25를 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27 kg (52 mg, 93%)을 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.00 - 2.24 (m, 4H, CH2), 2.66 - 2.78 (m, 6H, CH3 , CH 및 CH2), 3.15 (s, 3H, CH3), 4.13 (s, 2H, CH2), 4.24 - 4.27 (m, 2H, CH2), 5.12 (s, 2H, CH2), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.97 (s, 1H, CH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 8.15 - 8.24 (m, 5H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 21.4, 32.3, 35.8, 37.0, 41.2, 46.6, 51.5, 52.8, 116.3, 116.7, 116.8, 117.1, 118.7, 126.7, 127.4, 128.1, 128.7, 129.4, 132.2, 132.8, 134.7, 135.0, 140.7, 143.4, 143.8, 147.0, 162.7, 167.0, 170.6; HRMS (ES+) [C36H36N4O8S + H] 에 대한 계산값 717.2047, 측정값 717.2036; HPLC (I) t R = 22.01 분 (94.07%), (II) t R = 46.38 분 (100%).
80. 4-( N -(4-(1-(4- 카르복시페닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 아미도) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KH )의 제조.
벤질 보호된 26을 일반 절차 I를 통해 0.05 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27kh (25 mg, 81%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.58 - 1.73 (m, 2H, CH2), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.69 - 2.79 (m, 4H, CH3 및 CH), 2.90 (t, J = 11.2 Hz, 2H, CH2), 3.84 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.87 (s, 1H, CH), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.3, 32.5, 36.2, 41.4, 48.1, 48.9, 51.3, 52.0, 113.9, 116.5, 119.0, 119.3, 121.8, 127.0, 127.3, 128.0, 129.9, 131.3, 131.7, 135.0, 135.4, 143.5, 145.1, 147.5, 153.9, 161.9, 167.0, 167.6, 171.5; HRMS (ES+) [C36H37N3O8S + H] 에 대한 계산값 672.2374, 측정값 672.2372; HPLC (III) t R = 19.17 분 (82.84%), (IV) t R = 39.60 분 (90.47%).
81. 4-( N -(4-(1-(4- 카르바모일페닐 )피페리딘-4-일)벤질)-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰 아미도) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 KI )의 제조.
벤질 보호된 61을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27ki (22 mg, 90%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.66 - 1.80 (m, 2H, CH2), 1.82 - 1.91 (m, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.58 - 2.68 (m, 1H, CH), 2.77 (s, 3H, CH3), 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 2H, CH2), 3.72 (s, 2H, CH2), 3.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 6.58 (s, 1H, CH), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.00 - 7.09 (m, 4H, CH), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 21.2, 29.4, 32.5, 35.7, 41.9, 51.3, 52.7, 114.1, 116.4, 118.6, 121.6, 126.7, 127.2, 128.5, 128.9, 129.4, 132.0, 134.2, 134.9, 143.4, 144.9, 146.5, 150.2, 153.6, 162.4, 166.8, 169.2, 171.3; HRMS (ES+) [C36H38N4O7S + H] 에 대한 계산값 671.2533, 측정값 671.2545; HPLC (III) t R = 17.72 분 (84.23%), (IV) t R = 24.81 분 (74.07%).
82. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((3'-( 메톡시카르보닐 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 ) 아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 LA )의 제조.
벤질 보호된 28을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27la (39 mg, 81%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.78 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.82 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.93 (dd, J = 7.6 및 1.6 Hz, 2H, CH), 8.16 (t, J = 1.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 35.9, 51.5, 52.1, 52.8, 116.6, 117.8, 118.7, 127.2, 127.5, 128.1, 128.3, 128.8, 129.1, 129.4, 130.5, 131.4, 132.2, 135.4, 136.0, 139.4, 140.8, 143.3, 146.7, 162.9, 163.0, 167.0, 171.8; HRMS (ES+) [C32H31N2O8S + H] 에 대한 계산값 603.1800, 측정값 603.1795; HPLC (I) t R = 23.65 분 (100.0%), (II) t R = 48.73 분 (100.0%).
83. 4-( N -((3'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 LB )의 제조.
벤질 보호된 29를 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27lb (40 mg, 90%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.37 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 2H, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.84 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.93 (s, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.15 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 20.8, 35.8, 50.8, 51.4, 112.0, 116.0, 118.4, 118.7, 120.0, 126.8, 126.9, 128.3, 128.5, 129.5, 130.0, 130.9, 131.2, 131.3, 135.0, 136.7, 137.1, 140.6, 143.0, 146.6, 161.6, 166.7, 171.0; HRMS (ES+) [C31H28N3O6S + H] 에 대한 계산값 570.1696, 측정값 570.1693; HPLC (I) t R = 22.84 분 (98.3%), (II) t R = 47.61 분 (98.43%).
84. 4-( N -((3'- 카르바모일바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 LC )의 제조.
벤질 보호된 30을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27lc (40 mg, 92%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.37 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 2H, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.84 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 6.93 (d, J = 2Hz, 1H, CH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.42 (s, 1H, CH), 7.51 - 7.58 (m, 3H, CH), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.78 - 7.85 (m, 3H, CH), 8.09 (s, 1H, CH), 8.14 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 20.6, 35.6, 50.55, 51.3, 114.1, 115.5, 117.1, 125.2, 126.3, 126.32, 126.6, 128.1, 128.8, 128.9, 129.3, 130.9, 134.6, 134.8, 136.3, 138.1, 139.3, 142.8, 156.9, 162.1, 166.5, 167.4, 170.7; HRMS (ES+) [C31H30N3O7S + H] 에 대한 계산값 588.1794, 측정값 588.1794; HPLC (I) t R = 17.05 분 (100%), (II) t R = 39.80 분 (98.94%).
85. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((4'-( 메톡시카르보닐 ) 바이페닐 -4-일) 메틸 ) 아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 LD )의 제조.
벤질 보호된 31을 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27ld (34 mg, 93%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, CH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.64 (d, J = 7.6, 1H, CH), 6.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 7.25 - 7.28 (m, 3H, CH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.5, 35.9, 51.6, 52.1, 52.9, 116.9, 117.0, 119.0 126.9, 127.4, 127.5, 128.9, 129.1, 129.5, 130.1, 132.4, 135.1, 136.3, 139.4, 143.5, 144.9, 147.5, 162.9, 167.0, 167.2, 171.2; HRMS (ES+) [C32H31N2O8S + H] 에 대한 계산값 603.1816, 측정값 603.1795; HPLC (I) t R = 23.76 분 (99.37%), (II) t R = 48.78 분 (100.0%).
86. 4'-(( N -(4- 카르복시 -3- 히드록시페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카르복실산 (27 LE )의 제조.
벤질 보호된 32를 일반 절차 I를 통해 0.1 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27le (51 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.37 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.89 (s, 2H, CH2), 6.72 (dd, J = 8.4 Hz 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.8, 51.5, 115.8, 117.6, 118.1, 126.5, 126.8, 126.8, 128.3, 129.4, 129.5, 129.8, 131.1, 135.0, 137.1, 137.7, 143.0, 143.7, 145.8, 162.2, 166.6, 167.0; HRMS (ES+) [C31H29N2O8S + H] 에 대한 계산값 589.1628, 측정값 589.1639; HPLC (I) t R = 20.29 분 (98.59%), (II) t R = 41.50 분 (98.69%).
87. 4-( N -((4'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 LF )의 제조.
벤질 보호된 33을 일반 절차 I를 통해 0.09 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27lf (42 mg, 82%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.69 (s, 2H, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.78 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.86 - 7.92 (m, 4H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.2, 36.2, 51.2, 51.8, 110.2, 118.6, 118.7, 119.1, 127.2, 127.3, 127.7, 128.8, 129.9, 131.6, 131.8, 132.0, 133.1, 135.4, 137.3, 138.0, 143.4, 144.4, 146.8, 162.1, 167.1, 167.2, 171.4; HRMS (ES+) [C31H28N3O6S + H] 에 대한 계산값 570.1696, 측정값 570.1693; HPLC (I) t R = 23.18 분 (100.0%), (II) t R = 47.81 분 (98.78%).
88. 4-( N -((4'- 카르바모일바이페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 LG )의 제조.
벤질 보호된 34를 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27lg (39 mg, 83%)을 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.37 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 2H, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.83 (dd, J = 8.4 Hz 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.92 (d, J = 2Hz, 1H, CH), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.37, d, J = 8.0 Hz, CH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 8.01 (s, 1H, OH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 21.2, 36.2, 51.1, 52.0, 116.0, 117.2, 120.4, 126.6, 127.1, 127.2, 128.4, 128.7, 129.9, 131.4, 133.3, 135.5, 137.3, 138.3, 142.5, 143.4, 163.0, 167.1, 167.8, 171.2, 172.3; HRMS (ES+) [C31H30N3O7S + H] 에 대한 계산값 588.1789, 측정값 588.1798; HPLC (I) t R = 19.49 분 (91.83%), (II) t R = 40.09 분 (98.42%).
89. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((3'-( 메톡시카르보닐 ) 테르페닐 -4-일) 메틸 )-아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 NA )의 제조.
벤질 보호된 35를 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27na (42 mg, 100%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H, CH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.61 - 7.67 (m, 5H, CH), 7.76 - 7.79 (m, 4H, CH), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.24 (s, 1H, CH), 8.32 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.8, 51.5, 52.1, 115.9, 117.4, 118.1, 126.4, 126.8, 127.1, 127.2, 127.3, 127.8, 128.0, 128.3, 129.4, 129.5, 130.3, 131.2, 135.0, 136.3, 137.8, 138.1, 139.1, 139.9, 143.0, 146.3, 161.8, 166.0, 166.7, 171.0; HRMS (ES+) [C37H32N2O8S + H] 에 대한 계산값 679.2108, 측정값 679.2080; HPLC (I) t R = 23.34 분 (96.76%), (II) t R = 50.50 분 (98.76%).
90. 4'-(( N -(4- 카르복시 -3- 히드록시페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -3- 카르복실산 (27 NB )의 제조.
벤질 보호된 36을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27nb (46 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.37 (s, 3H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 4.87 (s, 2H, CH2), 6.68 (dd, J = 8.4 및 1.2 Hz, 1H, CH), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H, CH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.79 (s, 4H, CH), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH) 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.23 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.6, 35.8, 50.8, 51.5, 113.0, 116.0, 118.3, 126.4, 126.9, 127.0, 127.1, 127.2, 128.2, 128.3, 129.2, 129.5, 130.8, 131.3, 131.4, 135.0, 136.3, 138.0, 138.2, 138.9, 139.8, 143.0, 146.6, 161.7, 166.7, 167.1, 171.0; HRMS (ES+) [C37H32N2O8S + H] 에 대한 계산값 665.1952, 측정값 665.1957; HPLC (I) t R = 21.07 분 (96.72%), (II) t R = 44.44 분 (97.21%).
91. 4-( N -((3'- 시아노테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트 -아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 NC )의 제조.
벤질 보호된 37을 일반 절차 I를 통해 0.12 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27nc (64 mg, 83%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.82 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 2H, CH2), 4.92 (s, 2H, CH2), 6.85 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.66 - 7.71 (m, 3H, CH), 7.78 - 7.86 (m, 6H, CH), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.20 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.9, 51.5, 112.0, 112.5, 116.0, 118.5, 118.7, 126.5, 126.9, 127.0, 127.3, 128.3, 129.5, 129.9, 130.0, 130.9, 131.2, 131.3, 135.0, 136.4, 136.8, 138.0, 139.4, 140.5, 143.0, 146.8, 161.6, 166.8, 171.1; HRMS (ES+) [C37H32N3O6S + H] 에 대한 계산값 646.2006, 측정값 646.1986; HPLC (I) t R = 22.62 분 (88.65%), (II) t R = 48.72 분 (90.98%).
92. 4-( N -((3'- 카르바모일테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트 -아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 ND )의 제조.
벤질 보호된 38을 일반 절차 I를 통해 0.05 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27nd (31 mg, 97%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.91 (dd, J = 7.6 및 1.2 Hz, 1H, CH), 6.90 (s, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.53 - 7.57 (m, 3H, CH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 7.75 - 7.88 (m, 6H, CH), 8.23 (s, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.8, 51.5, 113.3, 115.9, 118.2, 125.4, 126.4, 126.7, 126.9, 127.0, 127.2, 128.3, 128.8, 129.1, 129.3, 129.5, 131.2, 134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 138.4, 139.4, 143.0, 146.4, 161.8, 166.7, 167.7, 171.0; HRMS (ES+) [C37H33N3O7S + H] 에 대한 계산값 663.2111, 측정값 665.2109; HPLC (I) t R = 19.89 분 (100%), (II) t R = 41.08 분 (100%).
93. 4-(2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 )- N -((4'-( 메톡시카르보닐 ) 테르페닐 -4-일) 메틸 )-아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 NE )의 제조.
벤질 보호된 39를 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27 ne (46 mg, 97%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.38 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 5H, CH2 및 CH3), 4.91 (s, 2H, CH2), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.89 (s, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.75 - 7.84 (m, 5H, CH), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH) δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.8, 51.5, 52.0, 113.5, 115.9, 118.0, 126.4, 126.6, 126.8, 127.0, 127.2, 127.3, 128.3, 129.5, 129.7, 131.2, 135.0, 136.4, 137.5, 138.0, 139.4, 143.0, 143.9, 146.3, 161.8, 165.9, 166.7, 171.0; HRMS (ES+) [C37H32N2O8S + H] 에 대한 계산값 679.2108, 측정값 679.2081; HPLC (I) t R = 23.54 분 (100%), (II) t R = 51.01 분 (100%).
94. 4'-(( N -(4- 카르복시 -3- 히드록시페닐 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 ) 메틸 ) 테르페닐 -4- 카르복실산 (27 NF )의 제조.
벤질 보호된 46을 일반 절차 I를 통해 0.05 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27nf (28 mg, 89%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.37 (s, 2H, CH3), 2.80 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.88 (s, 2H, CH2), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 6.81 (s, 1H, CH), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.78 - 7.85 (m, 7H, CH), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.7, 51.5, 55.7, 107.4, 107.7, 117.4, 126.4, 126.5, 126.8, 127.1, 127.0, 127.3, 128.3, 129.5, 129.8, 131.1, 136.4, 137.0, 137.7, 138.0, 139.3, 143.0, 143.5, 158.0, 162.3, 166.7, 166.9, 171.4; HRMS (ES+) [C37H32N2O8S + H] 에 대한 계산값 665.1952, 측정값 665.1962; HPLC (I) t R = 17.25 분 (92.99%), (II) t R = 37.13 분 (91.78%).
95. 4-( N -((4'- 시아노테르페닐 -4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트 -아미도)-2- 히드록시벤조산 (27 NG )의 제조.
벤질 보호된 44를 일반 절차 I를 통해 0.1 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27ng (53 mg, 82%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.36 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.92 (s, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.95 (s, 1H, CH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.78 - 7.82 (m, 5H, CH), 7.93 - 7.95 (m, 4H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.8, 35.8, 50.9, 51.5, 109.9, 112.5, 116.0, 118.5, 118.7, 126.5, 126.9, 127.1, 127.2, 127.5, 128.3, 129.5, 131.3, 132.7, 135.0, 136.5, 137.0, 138.0, 139.8, 143.0, 146.8, 161.5, 166.7, 171.1. HRMS (ES+) [C37H32N3O6S + H] 에 대한 계산값 646.2006, 측정값 646.1987; HPLC (I) t R = 22.71 분 (94.15%), (II) t R = 49.13 분 (96.29%).
96. 4-( N -((4''- 카르바모일 -[1,1':4',1''- 테르페닐 ]-4-일) 메틸 )-2-( N ,4- 디메틸페닐 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (27 NH )의 제조.
벤질 보호된 45를 일반 절차 I를 통해 0.05 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 27nh (26 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 2.35 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 4.88 (s, 2H, CH2), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 6.86 (s, 1H, CH), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.55 - 7.69 (m, 6H, CH), 7.76 - 7.84 (m, 4H, CH), 7.95 - 8.04 (m, 3H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 21.3, 30.7, 51.3, 52.0, 103.0, 116.2, 118.4, 126.2, 126.5, 127.0, 127.1, 127.3, 128.2, 128.4, 128.7, 128.8, 129.6, 131.4, 131.5, 132.0, 132.1, 132.2, 133.1, 133.2, 135.1, 136.4, 138.1, 138.3, 139.1, 142.1, 143.1, 146.8, 161.7, 166.8, 167.5, 171.1, 172.0; HRMS (ES+) [C37H33N3O7S + H] 에 대한 계산값 664.2111, 측정값 664.2141; HPLC (III) t R = 19.22 분 (76.63%), (IV) t R = 43.81 분 (79.95%).
97. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,3- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45A)의 제조.
벤질 보호된 47을 일반 절차 I를 통해 0.13 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45a (68 mg, 91%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.31 - 1.41 (m, 5H, CH2), 1.73 - 1.87 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.43 - 2.48 (m, 1H, CH), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 6.63 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.35 - 7.40 (m, 2H, CH), 7.57 (s, 2H, CH), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 21.4, 26.1, 26.9, 34.4, 36.0, 44.2, 51.7, 53.1, 111.2, 111.7, 119.2, 124.7, 127.1, 127.9, 128.4, 128.8, 132.2, 133.5, 133.6, 137.8, 139.1, 147.8, 148.1, 163.0, 167.0, 171.9; HRMS (ES+) [C30H34N2O6S + H] 에 대한 계산값 551.2210, 측정값 551.2199; HPLC (III) t R = 22.33 분 (76.40%), (IV) t R = 50.92 분 (100.00%).
98. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,2,4,6- 테트라메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45B)의 제조.
벤질 보호된 48을 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45b (31 mg, 89%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.26 - 1.40 (m, 5H, CH2), 1.64 - 1.81 (m, 5H, CH2), 2.26 (s, 3H, CH3), 2.44 (s, 7H, CH3 및 CH), 2.84 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.62 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.03 (s, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 20.3, 22.1, 25.4, 26.2, 33.8, 34.4, 43.2, 49.1, 51.5, 116.0, 118.4, 120.2, 126.5, 127.4, 131.2, 131.7, 132.1, 134.1, 139.4, 142.1, 146.7, 146.7, 161.5, 166.6, 171.0; HRMS (ES+) [C32H38N2O6S + H] 에 대한 계산값 613.2366, 측정값 613.2356; HPLC (V) t R = 21.29 분 (96.82%), (VI) t R = 37.54 분 (95.30%).
99. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N - 메틸바이페닐 -4- 일설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45C)의 제조.
벤질 보호된 49를 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45c (34 mg, 97%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.23 - 1.38 (m, 5H, CH2), 1.62 - 1.78 (m, 5H, CH2), 2.35 - 2.44 (m, 1H, CH), 2.08 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH), 7.68 - 7.81 (m, 5H, CH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.7, 35.8, 43.2, 50.7, 51.6, 115.9, 118.4, 120.3, 126.5, 126.9, 127.2, 127.4, 127.5, 128.4, 129.0, 131.3, 134.1, 136.9, 138.3, 144.1, 146.3, 146.8, 161.6, 166.5, 171.1; HRMS (ES+) [C35H36N2O6S + H] 에 대한 계산값 613.2366, 측정값 613.2356; HPLC (V) t R = 22.09 분 (96.50%), (VI) t R = 38.47 분 (89.47%).
100. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N -메틸나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45D)의 제조.
벤질 보호된 50을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45d (35 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.28 - 1.39 (m, 5H, CH2), 1.62 -1.79 (m, 5H, CH2), 2.37 - 2.46 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, J = 8.4 및 2.4 Hz, 1H, CH), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.62 - 7.73 (m, 3H, CH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.8, 35.9, 43.2, 50.8, 51.5, 112.5, 116.0, 118.5, 119.9, 122.5, 126.5, 127.4, 127.7, 127.8, 128.7, 129.1, 131.3, 131.6, 134.1, 134.2, 135.1, 146.3 146.8, 161.5, 166.5, 171.1; HRMS (ES+) [C33H34N2O6S + H] 에 대한 계산값 587.2210, 측정값 587.2196; HPLC (V) t R = 20.69 분 (98.96%), (VI) t R = 35.01 분 (95.03%).
101. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N -메틸나프탈렌-1- 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45E)의 제조.
벤질 보호된 62를 일반 절차 I를 통해 0.12 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45e (72 mg, 94%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.30 - 1.45 (m, 5H, CH2), 1.70 - 1.92 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.99 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.58 (dd, J = 8.0 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.56 - 7.61 (m, 2H, CH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.89 - 7.92 (m, 1H, CH), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.9, 26.7, 34.2, 35.9, 44.1, 50.9, 53.0, 112.8, 117.2, 119.1, 123.9, 124.9, 126.7, 126.9, 128.0, 128.3, 128.6, 128.7, 129.6, 132.2, 133.2, 133.7, 134.2, 147.6, 162.8, 167.0, 172.1; HRMS (ES+) [C33H34N2O6S + H] 에 대한 계산값 587.2210, 측정값 587.2196; HPLC (III) t R = 19.22 분 (76.63%), (IV) t R = 43.81 분 (79.95%).
102. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N - 메틸퀴놀린 -8- 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45F)의 제조.
벤질 보호된 51을 일반 절차 I를 통해 0.29 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45f (123 mg, 84%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.29 - 1.41 (m, 5H, CH2), 1.69 - 1.86 (m, 5H, CH2), 2.40 - 2.52 (m, 1H, CH), 2.77 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.70 (s, 1H, CH), 7.04 - 7.14 (m, 8H, CH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.7, 34.2, 36.1, 41.5, 44.1, 50.6, 53.1, 114.9, 116.9, 119.1, 123.8, 124.8, 126.9, 128.3, 128.9 (br), 132.2, 133.1, 134.4, 147.7, 162.8, 167.8, 171.9; HRMS (ES+) [C32H33N3O6S + H] 에 대한 계산값 592.2475, 측정값 592.2467; HPLC (III) t R = 23.95 분 (100.00%), (IV) t R = 53.41 분 (100.00%).
103. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(5-(디메틸아미노)- N -메틸나프탈렌-1- 설폰아미도 ) 아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 (45G)의 제조.
벤질 보호된 52를 일반 절차 I를 통해 0.11 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45g (71 mg, 92%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.23 - 1.40 (m, 5H, CH2), 1.72 - 1.83 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.46 (m, 1H, CH), 3.02 (s, 3H, CH3), 3.33 (s, 6H, CH3), 3.92 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.56 (s, 1H, CH), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.58 - 7.65 (m, 3H, CH), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.62 - 8.66 (m, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.2, 27.0, 34.5, 36.0, 44.3, 46.8, 51.3, 53.2, 112.4, 117.7, 118.9, 126.2, 126.3, 127.2, 127.3, 127.5, 128.6, 130.2, 130.6, 132.2, 133.5, 135.7, 140.0, 142.1, 147.2, 147.9, 158.2, 162.7, 166.9, 171.8; HRMS (ES+) [C35H39N3O6S + H] 에 대한 계산값 630.2632, 측정값 630.2622; HPLC (III) t R = 21.26 분 (90.39%), (IV) t R = 46.32 분 (93.61%).
104. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,1-디메틸-1H- 이미다졸 -4- 설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (45H)의 제조.
벤질 보호된 53을 일반 절차 I를 통해 0.07 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45h (38 mg, 98%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.20 - 1.38 (m, 5H, CH2), 1.70 - 1.83 (m, 5H, CH2), 2.39 - 2.49 (m, 1H, CH), 2.91 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 6.55 - 6.64 (m, 1H, CH), 6.67 (s, 1H, CH), 7.03 - 7.10 (m, 4H, CH), 7.45 (s, 1H, CH), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.2, 27.0, 34.5, 44.3, 52.1, 53.2, 113.1, 116.7, 119.0, 127.1, 127.2, 128.6, 132.2, 133.9, 139.2, 139.3, 146.9, 147.6, 163.0, 167.0, 172.2; HRMS (ES+) [C27H33N4O6S + H] 에 대한 계산값 541.2115, 측정값 541.2104; HPLC (III) t R = 19.10 분 (100.00%), (IV) t R = 42.32 분 (100.00%).
105. 4-(2-(4- 시아노 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실벤질 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45I)의 제조.
벤질 보호된 54를 일반 절차 I를 통해 0.13 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45i (65 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 - 1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.85 (m, 5H, CH2), 2.43 - 2.53 (m, 1H, CH), 2.93 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.61 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.89 - 7.94 (m, 3H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.2, 27.0, 34.5, 36.1, 44.4, 51.9, 53.4, 111.7, 116.4, 117.3, 117.6, 119.3, 127.3, 128.3, 128.6, 132.7, 132.8, 133.3, 143.2, 147.9, 148.2, 163.2, 166.8, 172.7; HRMS (ES+) [C30H31N3O6S + H] 에 대한 계산값 562.2006, 측정값 562.1997; HPLC (III) t R = 8.69 분 (92.00%), (IV) t R = 45.44 분 (91.69%).
106. 4-(2-(4- 브로모 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실벤질 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45J)의 제조.
벤질 보호된 55를 일반 절차 I를 통해 0.12 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45j (68 mg, 87%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.24 - 1.40 (m, 5H, CH2), 1.68 - 1.84 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.51 (m, 1H, CH), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.50 (dd, J = 8.4 및 1.6 Hz, 1H, CH), 6.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 26.2, 27.0, 34.5, 36.0, 39.5, 44.3, 51.5, 53.1, 113.2, 116.8, 118.8, 126.1, 127.1, 127.6, 129.2, 132.2, 132.3, 133.8, 138.0, 146.9, 147.7, 163.0, 166.6, 172.0; HRMS (ES+) [C29H31BrN2O6S + H] 에 대한 계산값 615.1158, 측정값 615.1132; HPLC (III) t R = 23.36 분 (86.52%), (IV) t R = 53.43 분 (100.00%).
107. 4-(2-(4- 클로로 - N - 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실벤질 ) 아세트아미도 )-2-히드록시-벤조산 (45K)의 제조.
벤질 보호된 56을 일반 절차 I를 통해 0.12 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45k (49 mg, 72%)를 얻었다: δH (400 MHz, CDCl3) 1.34 (m, 5H, CH2), 1.75 (m, 5H, CH2), 2.44 (m, 1H, CH), 2.84 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 25.4, 26.2, 33.8, 35.8, 43.2, 50.8, 51.6, 112.4, 115.9, 118.4, 126.5, 127.4, 128.8, 129.1, 131.2, 134.1, 137.1, 137.5, 146.4, 146.8, 161.5, 166.4, 171.0; HRMS (ES+) [C29H31ClN2O6S + H] 에 대한 계산값 571.1664, 측정값 571.1682; HPLC (V) t R = 20.92 분 (96.73%), (VI) t R = 35.97 분 (97.88%).
108. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(4- 플루오로 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시 벤조산 (45L)의 제조.
벤질 보호된 57을 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45l (30 mg, 85%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.28-1.39 (m, 5H, CH2), 1.62 - 1.79 (m, 5H, CH2), 2.37 - 2.46 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, J = 8.4 및 2.4 Hz, 1H, CH), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.62 - 7.73 (m, 3H, CH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.8, 35.9, 43.2, 50.8, 51.5, 112.5, 116.0, 118.5, 119.9, 122.5, 126.5, 127.4, 127.7, 127.8, 128.7, 129.1, 131.3, 131.6, 134.1, 134.2, 135.1, 146.3, 146.8, 161.5, 166.5, 171.1; HRMS (ES+) [C33H34N2O6S + H] 에 대한 계산값 587.2210, 측정값 587.2196; HPLC (V) t R = 19.62 분 (95.61%), (VI) t R = 33.96 분 (95.10%).
109. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(4- 메톡시 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (45M)의 제조.
벤질 보호된 58을 일반 절차 I를 통해 0.08 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45m (40 mg, 94%)을 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.32 - 1.38 (m, 5H, CH2), 1.63 - 1.78 (m, 5H, CH2), 2.39 - 2.49 (m, 1H, CH), 2.77 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.80 (s, 2H, CH2), 6.79 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 4H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.8, 35.7, 43.2, 50.8, 51.6, 55.5, 114.2, 115.9, 118.4, 121.3, 126.5,127.4, 129.0, 131.2, 131.4, 134.2, 146.3, 146.9, 161.5, 162.3, 166.6, 177.1; HRMS (ES+) [C30H34N2O7S + H] 에 대한 계산값 567.2159, 측정값 567.2170; HPLC (V) t R = 19.67 분 (100%), (VI) t R = 33.74 분 (95.49%).
110. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N - 메틸 -4- 니트로페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2-히드록시 벤조산 (45N)의 제조.
벤질 보호된 59를 일반 절차 I를 통해 0.12 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45n (52 mg, 75%)을 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.25 - 1.42 (m, 5H, CH2), 1.63-1.80 (m, 5H, CH2), 2.38-2.47 (m, 1H, CH), 2.90 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.79 (dd, 1H, 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.8, 35.7, 43.2, 50.8, 51.7, 115.6, 115.9, 118.2, 124.2, 126.5, 127.4, 128.5, 128.5, 134.0, 144.0, 146.4, 146.5, 149.5, 161.6, 166.2, 171.0; HRMS (ES+) [C29H31N3O8S + H] 에 대한 계산값 582.1904, 측정값 598.1878; HPLC (V) t R = 20.51 분 (97.58%), (VI) t R = 35.00 분 (95.66%).
111. 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - N - 메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 (45O)의 제조.
벤질 보호된 60을 일반 절차 I를 통해 0.06 mmol 스케일로 전반적으로 탈보호하여 45o (37 mg, 99%)를 얻었다: δH (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.27-7.41 (m, 5H, CH2), 1.64-1.79 (m, 5H, CH2), 2.40-2.49 (m, 1H, CH), 3.00 (s, 3H, CH3), 4.13 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.74 (dd, J = 8.4 및 2.0 Hz, 1H, CH), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H, CH), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH); δC (100 MHz, d 6 -DMSO) 25.4, 26.2, 33.8, 35.5, 43.2, 51.2, 51.7, 116.1, 118.4, 118.8, 126.5, 127.5, 131.4, 133.9, 146.3, 146.5, 161.5, 165.9, 171.0; HRMS (ES+) [C29H27F5N2O6S + H] 에 대한 계산값 627.1582, 측정값 627.1551; HPLC (V) t R = 22.71 분 (97.47%), (VI) t R = 39.92 분 (95.22%).
112. 분자 특성분석: 4-( N -(4- 시클로헥실벤질 )-2-( N ,4- 디메틸페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 ( SF1 -066).
Figure pct00687
δH (400 MHz, d6-DMSO) 1.14-1.40 (m, 5H, CH2), 1.64 - 1.81 (m, 5H, CH2), 2.36 (s, 3H, CH3Ar), 2.44 (s (br), 1H, CH), 2.77 (s, 3H, NCH3), 3.86 (s, 2H, COCH2), 4.79 (s, 2H, CH2Ar), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.86 (s (br), 1H, CH (Ar)), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH (Ar)), 11.30 (s (br), 1H, OH); δC (400 MHz, d6-DMSO) 21.2, 25.1(2), 26.6, 34.2, 36.1, 42.3, 43.6, 51.2, 51.9, 112.7, 116.3, 118.9, 126.9, 127.2, 127.8, 129.9, 131.6, 134.5, 135.3, 143.4, 146.8, 147.3, 161.8, 167.0, 171.5; HRMS (ES+) [C30H35N2O6S + H] 에 대한 계산값 551.2223, 측정값 551.2210; HPLC (I) t R = 24.35 분 (98.11 %), (II) t R = 52.80 분 (98.16%).
HPLC를 다음과 같이 수행하였다: rpHPLC에 의한 분석을 마이크로소르브(Microsorb)-MV 300 A C18 250 mm x 4.6 mm 컬럼을 이용하여 1 mL/분의 런으로, 그리고 구배 혼합물을 이용하여 수행하였다. 선형 구배는 (I) 2분간 0.1 % TFA을 갖는 100 % H2O 내지 22분에 10 % H2O 및 0.1 % TFA (v/v)를 갖는 100 % MeCN으로 그리고 254nm에서 UV 검출 또는 (II) 2분간 0.1 % TFA을 갖는 100 % H2O내지 62분에 10 % H2O 및 0.1 % TFA (v/v)를 갖는 100 % MeCN으로 그리고 214nm에서 UV 검출 또는 (III) 2분간 100 % H2O (0.01 M NH4OAc) 내지 22분에 100 % MeOH으로 그리고 254nm에서 UV 검출 또는 (IV) 2분간 100 % H2O (0.01 M NH4OAc) 내지 62분에 100 % MeOH으로 그리고 254nm에서 UV 검출 또는 (V) 2분간 100 % H2O (0.01 M NH4OAc) 내지 25분에 100 % MeOH으로 그리고 254nm에서 UV 검출 또는 (VI) 2분간 100 % H2O (0.01 M NH4OAc) 내지 62분에 100 % MeOH으로 그리고 254nm에서 UV 검출, 이들 각각은 5 분간의 100% B로 종료됨, 중 어느 하나의 변화하는 용매 조성물로 이루어졌다. 백분율 순도가 체류 시간 뒤 괄호 속에 제공된다.
113. 분자 특성분석: 4-(2-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 메틸페닐설폰아미도 )- N -(4- 시클로헥실 벤질) 아세트아미도 )-2- 히드록시벤조산 ( SF1 -087).
Figure pct00688
δH (400 MHz, CDCl3) 1.22-1.45 (m, 14H), 1.70-1.85 (m, 5H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.46 (s (br), 1H, CH), 4.46 (s, 2H, COCH2), 4.91 (s, 2H, CH2Ar), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.82 (s (br), 1H, CH (Ar)), 7.10-7.15 (m, 4H, 4 CH (Ar)), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, 1 CH (Ar)), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 10.66 (s (br), 1H, OH); !C (100 MHz, CDCl3) 21.6, 26.0, 26.8, 27.7, 34.3, 44.2, 47.5, 53.1, 84.7, 111.6, 117.2, 119.3, 126.9, 128.3, 128.8, 129.0, 132.3, 133.5, 136.6, 144.2, 147.5, 147.9, 50.5, 162.9, 166.7, 172.6; HRMS (ES+) [C34H41N2O8S + H] 에 대한 계산값 637.2547, 측정값 637.2578; HPLC (I) t R = 26.55 분 (97.80 %), (II) t R = 59.27 분 (100%). HPLC를 화합물 SF1-066에 대해 상기 기술한 바와 같이 수행하였다.
114. 분자 특성분석: 4-( N -벤질-2-( N -( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 메틸페닐설폰아미도 )아세트아미도)-2- 히드록시벤조산 ( SF1 -088).
Figure pct00689
δH (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 9H, 3(CH3)), 2.41 (s, 3H, CH3Ar), 4.47 (s, 2H, COCH2), 4.95 (s, 2H, CH2Ar), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH (Ar)), 6.81 (s, 1H, CH (Ar)), 7.20-7.32 (m, 7H, CH (Ar)), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH (Ar)), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, 2 CH (Ar)), 10.68 (s (br), 1H, OH); δC (400 MHz, CDCl3) 21.6, 27.7, 47.4, 53.3, 84.8, 111.6, 117.2, 119.2, 127.7, 128.4, 128.5, 128.7, 129.0, 132.3, 136.2, 136.6, 144.2, 147.7, 150.6, 162.9, 166.8, 172.6; HRMS (ES+) [C28H31N2O8S + H] 에 대한 계산값 557.1615, 측정값 577.1615; HPLC (I) t R = 21.67 분 (99.02%), (II) t R = 46.05 분 (98.14%). HPLC를 화합물 SF1-066에 대해 상기 기술한 바와 같이 수행하였다.
115. 세포 및 시약
정상 마우스 섬유아세포 (NIH3T3) 및 v-Src (NIH3T3/v-Src)로 형질전환된 대응부(counterpart), 인간 상피 성장 인자 (EGF) 수용체 (NIH3T3/hEGFR), 또는 v-Ras (NIH3T3/v-Ras), 인간 유방암 주 (MDA-MB-231) 및 유도성 KLF8 shRNA (231-K8ikd)를 발현하는 대응부, 쥐 흉선 상피 간질 세포, 인간 전립선 (DU145), 비-소세포성 폐 (A549), 및 췌장 (Panc-1) 암 세포는 모두 이전에 보고된 바있다 (Turkson J, et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:45443-45455, Turkson J, et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 18:2545-2552, Wang X, et al. (2011) Oncogene 30:1901-1911, Zhao W, Jaganathan S, & Turkson J (2010) J Biol Chem. 285:35855-35865, Zhang, X.; et al. Biochem. Pharmacol. 2010, 79, 1398-1409). Stat3-의존성 (pLucTKS3) 및 Stat3-비의존성 (pLucSRE), 및 pLucKLF8 루시페라제 리포터, 및 v-Src (pMv-Src) 및 β-갈락토시다제 (β-gal)를 발현하는 벡터는 이전에 보고된 바있다 (27, 28, 49). 인간 시토카인 어레이 키트인, ARY005는 R&D 시스템즈(R&D Systems) (Minneapolis, MN)로부터 구입하였다. G-CSF는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (St. Louis, MO)로부터 구입하였고 100 ng/ml로 사용하였다. 세포를 10% 열-비활성화된 소태아혈청을 함유하는 둘베코(Dulbecco's) 변형된 이글스(Eagle's) 배지 (DMEM)에서 배양하였다. STAT3, pY705STAT3, Erk1/2, 및 pErk1/2에 대한 항체는 셀 시그널링 테크놀러지(Cell Signaling Technology) (Danvers, MA)로부터 입수하였다. 재조합 인간 상피 성장 인자 (rhEGF)는 인비트로겐(Invitrogen) (Carlsbad, CA)으로부터 입수하였다.
116. 클로닝 및 단백질 발현
쥐 STAT3 단백질 및 STAT3 SH2 도메인에 대한 코딩 영역을 PCR로 증폭시키고 각각 벡터 pET-44 Ek/LIC (노바젠(Novagen)) 및 pET SUMO (인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. 증폭을 위해 사용된 프라이머는 다음과 같다: STAT3 정방향: GACGACGACAAGATGGCTCAGTGGAACCAGCTGC; STAT3 역방향: GAGGAGAAGCCCGGTTATCACATGGGGGAGGTAGCACACT; STAT3-SH2 정방향: ATGGGTTTCATCAGCAAGGA; STAT3-SH2 역방향: TCACCTACAGTACTTTCCAAATGC. 정확한 서열 및 방향을 확인하기 위해 클론을 시퀀싱하였다. His-태깅된 재조합 단백질을 BL21(DE3) 세포에서 발현하였고, Ni-이온 세파로스 컬럼 상에서 정제하였다. His-태깅된 STAT3의 분자적 클로닝, 발현, 및 정제는 Razgulin AV & Mecozzi S (2006) J. Med . Chem . 49:7902-7906 및 Zhao W., et al. (2010) J Biol Chem . 285:35855-35865에 더 기술되어 있다.
117. 추출물 제조, 겔 이동 어세이 , 및 농도측정 분석
핵 추출물 제조 및 전기 영동상 변화 어세이 (EMSA)를 기존에 기술된 바와 같이 수행하였다 (Yang J, et al . (2005) Cancer Res . 65:939-947). 사용된 32P-표지된 올리고뉴클레오티드 탐침은 Stat3에 결합하는 hSIE (c-fos 유전자, m67 변형체, 5'-AGCTTCATTTCCCGTAAATCCCTA로부터의 고친화성 sis-유도성 요소)였다 (Yu H & Jove R (2004) Nat . Rev . Cancer 4:97-105). 시험 화합물의 Stat3 DNA-결합 활성에 대한 직접적인 효과를 위해, 핵 추출물을 제제와 함께 30분 동안 실온에서 예비-배양하고 그 후에 EMSA 분석으로 처리하기 전에 방사성표지된 탐침과 함께 30분 동안 30 ℃에서 배양하였다. DNA-결합 활성에 해당하는 밴드를 스캔하고, 각 농도의 시험 화합물을 ImageQuant를 이용하여 정량화하고 화합물의 농도에 대한 대조 (비히클)의 백분율로서 플롯을 도시하였고, 이로부터 기존에 보고된 바와 같이 IC50 값을 도출하였다 (Yue P & Turkson J (2009) Targeting STAT3 in Cancer: how successful are we? Expert Opin Investig Drugs. 18:45-56). 포유류 세포로부터의 세포질 추출물 제조 및 루시페라제 어세이는 이미 기술되어 있다 (Zhang X, et al . (2010) Biochem Pharmacol 79:1398-1409; Turkson J, et al . (1999) Mol . Cell . Biol . 19:7519-7528; Turkson J, et al . (1998) Mol . Cell . Biol . 18:2545-2552).)
118. 세포의 일시적 형질감염
세포의 일시적 형질감염은 기존에 보고된 바와 같이 수행하였다 (Bromberg J & Darnell JE, Jr. (2000) Oncogene 19:2468-2473; Bowman T, et al. Oncogene 19:2474-2488l; Yang J, et al . (2005) Cancer Res . 65:939-947). 접종 후 열여덟 시간에, 12-웰 플레이트 내 세포를 100 ng β-갈락토시다제 (정상화를 위함), 및 900 ng의 pLucTKS3, pLucSRE, 또는 pLucKLF8로, 그리고 500 ng pMv-Src와 함께 또는 이것 없이, 적절한 경우, 3시간 동안 리포펙타민 플러스 (인비트로겐(Invitrogen))을 이용하고 제조자의 프로토콜에 따라 일시적으로 동시-형질감염시켰다. 형질감염시키고 열두 시간 후에, 세포를 시험 화합물 (0-60 μM)로 16-24 시간 동안 처리하거나 처리하지 않고, 그 후에 세포들을 수확하고 세포질 추출물을 루시페라제 어세이를 위해, 기존에 보고된 바와 같이 제조하였다 (Bowman T, et al. Oncogene 19:2474-2488l; Yang J, et al . (2005) Cancer Res . 65:939-947).
119. 면역침강 및 면역블로팅 어세이
면역침강, 및 SDS/PAGE 및 웨스턴 블로팅 분석을 기존에 기술된 바와 같이 수행하였다 (6, 16). 사용된 1차 항체는 항-STAT3, pY705STAT3, pY416Src, Src, pErk1/2, Erk1/2, pSTAT1, STAT1, (셀 시그널링(Cell Signaling)), 및 항포스포티로신, 클론 4G10 (업스테이트 바이오테크놀러지(Upstate Biotechnology), Lake Placid, NY)였다. 적절한 경우에, 세포를 12 분간 9 ng/μl rhEGF (3 ml 배양물 내 12 μl)로 자극한 후에 면역침강 및/또는 면역블로팅 분석을 위해 전-세포 용리액을 제조하였다.
전-세포 용리액의 면역블로팅 분석을 기존에 기술된 바와 같이 수행하였다 (Zhang X, et al . (2010) Biochem Pharmacol 79:1398-1409., Zhao W, et al. (2010) J Biol Chem . 285:35855-35865). 사용된 1차 항체는 항-Stat3, pY705Stat3, pY416Src, Src, pErk1/2, Erk1/2, pJak1, Jak1, pShc, Shc, 시클린 D1, c-Myc, Bcl-xL, 서바이빈, FAK, 팍실린, E-카드헤린, HDAC1, 및 β-액틴 (셀 시그널링 테크놀러지(Cell Signaling Technology), Danvers, MA), KLF8 (36), 및 VEGF (산타 크루즈 바이오테크놀러지(Santa Cruz Biotechnolgy), Santa Cruz, CA), 및 EPSTI1 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), St. Louis, MO)였다.
이들 연구를 전-세포 용리액 또는 핵 추출물 (250 μg 총 단백질) 및 2 μg의 항-Stat3, 항-NF|B/p65RelA, 또는 항-I카파B 다중클론성 항체 (산타 크루즈(Santa Cruz)) 또는 5 μl의 단클론 항-Stat3 항체 (셀 시그널링 테크놀러지(Cell Signaling Technology))를 이용하여 기존에 보고된 바와 같이 수행하였다 (Siddiquee KAZ, et al . (2007) ACS Chem . Biol . 2:787-798).
세포를 용해 완충제 (50 mM Tris-HCL, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 150 mM NaCl) 내에서 30 분간 얼음에서 용해시키고, 이후 -80℃에서 한 번 동결/해동시키고 12000g에서 15 분간 원심분리하여 맑게 만들었다. 단백질을 6.5% 내지 15% 나트륨 도데실-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 분리시키고 특정한 항체로 면역블롯팅하였다. 단백질 밴드를 홀스래디쉬 퍼옥시다제 및 화학발광 시약 플러스 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Perkin Elmer Life Sciences)사 제품)에 커플링된 2차 항체를 이용하여 제조사의 설명에 따라 가시화하였다. 항 cMyc는 산타 크루즈(Santa Cruz)로부터, 항 생존제(anti surviving)는 NOVUS 바이올로지컬(NOVUS Biologicals)로부터, 항-Mcl-1, 및 항-Bcl-x는 BD 바이오사이언스(BD Biosciences), (Mississauga, ON)로부터, 항-포스포 STAT3 및 STAT3, 항 PARP는 셀 시그널링 테크놀러지(Cell Signaling Technology), (Pickering, ON)로부터 입수하였다.
120. 세포 생존활성 및 증식 어세이
6-웰 또는 96-웰 플레이트의 배양물 내 세포를 제제와 함께 또는 제제 없이 24-144 시간 동안 처리하고 CyQuant 세포 증식 어세이 (인비트로겐(Invitrogen)사/라이프 테크놀러지(Life Technologies)사, Carlsbad, CA)로 처리하였다. 하기 나타난 IC50 값은 생존활성 대비 약물 농도의 플롯으로부터 도출하였다. 세포 생존활성 어세이 방법의 추가적인 상세한 내용은 기존에 기술되어 있는 바와 같다 (Zhang X, et al . (2010) Biochem Pharmacol 79:1398-1409).
STAT5 저해제가 구성적 STAT5의 활성화를 가지는 세포주에서 세포독성일 수 있는지 확인하기 위하여, 세포주 K562 및 MV-4-11를 세포가 지수가중 단계의 성장에 있는 것을 보장하기 위해 농도 1 x 105로 배양하였고 10, 20 및 40μM의 농도의 상이한 합성된 분자로 처리하였다. 생존활성을 알마 블루(Almar Blue) (인비트로겐(Invitrogen))를 이용하여 96-웰 플레이트 내에서 3일간의 연속적인 일에 걸쳐 측정하였다. 형광을 스펙트라 맥스(Spectra Max) M5 (몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))를 이용하여 정량화하였다.
이들 분자의 활성을 더욱 시험하기 위해, 비정상적 STAT3 발현으로 알려진 암 세포주를 포함하는 전-세포 연구를 수행하였다. 전립선 암 (DU145), 유방암 (MDA468), 및 전골수구성 백혈병 (HL-60)을 비롯한 이들 인간 세포주를 펩티드모방체로 처리하고 72 시간 동안 배양하였다. 세포 생존활성의 방해를 MTS 어세이에 의해 측정하였고 잠재적 저해제에 대한 IC50 값을 측정하였다. 오리진프로(OriginPro) 8 (Northampton, MA)를 사용하여 다음과 같이 정의된 용량 반응 곡선을 이용하여 EC50을 평가하였다:
Figure pct00690
여기서 y는 세포사의 분율이고, X는 약물 농도의 로그이다. A2는 상부 점근선이고, A1은 하부 점근선이고, logx 0는 곡선의 중심이고, p는 경사면의 꼭대기이다. IEC50은 이러한 관계를 이용하여 결정된다: IC50 =
Figure pct00691
121. 아폽토시스 / 면역블로팅 분석
화합물-처리된 세포의 아폽토시스를 아넥신 V-플루스(V-Flus) 염색 키트 (뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim), Indianapolis, IN)을 이용하여 측정하였다. 세포주를 지시된 농도의 저해제/DMSO 대조의 존재에서 5% FCS를 갖는 IMDM 내에 5 x 105 세포/mL의 세포 밀도로 도말하였다. 24시간 후에 세포를 수확하고, PBS로 한번 세척하고 제조사 설명에 따라 PI 및 FITC-접합된 아넥신 V로 이중 염색하였다. 샘플을 FACSCalibur 유세포 분석기 (BD 바이오사이언스(BD Biosciences), San Jose, CA)에서 플로우조(Flowjo) 소프트웨어 (트리 스타(Tree Star). Ashland, OR)를 이용하여 분석하였다. 인간 MM 세포주 JJN3 및 OPM2를 5% 우태아혈청 (FCS)으로 보충된 이스코브스 변형된 둘베코 배지(Iscoves modified Dulbecco medium, IMDM) 내에 유지하였고, JJN3은 밤새 5가지 제제로 처리하였다. OPM2를 밤새 영양공급하지 않고 100 ng/ml rhIL-6 (R & D 시스템즈)로 10분 동안 자극하기 전에 5가지 화합물로 2시간 동안 처리하였다. 대표적인 화합물로 얻어진 대표적인 데이터가 도 26 및 27에 나타난다.
다른 어세이에서, K562 세포를 처리하고 아넥신 V/PI 어세이에서 사용하였다. 간단히, 40μM의 BP1-108로 24시간 동안 처리되거나 처리되지 않은 K562 세포를 PBS로 두 차례 세척하고 이후 15° 동안 FITC-커플링된 아넥신 V (벡톤 디킨슨(Becton Dicknson)) 항체 및 10° 동안 PI (벡톤 디킨슨(Becton Dicknson))로 이어서 염색하였다. 이후, 데이터를 FacsCaliber®를 이용하여 획득하고 플로우조(FlowJo)® 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
122. 표면 플라스몬 공명 분석
STAT3에 대한 화합물의 결합을 특징화하기 위해, 표면 플라스몬 공명 분석을 기존에 보고된 바와 같이 수행하였다 (Zhang X, et al . (2010) Biochem Pharmacol 79:1398-1409; Zhao W, et al. (2010) J Biol Chem . 285:35855-35865). SensiQ 및 그의 분석 소프트웨어 Qdat (ICX 테크놀러지(ICX Technologies), Oklahoma City, OK)를 사용하여 제제와 STAT3 단백질 사이의 상호작용을 분석하고 결합 친화성을 측정하였다. 50 μg/ml의 STAT3를 칩 상에 주입함으로써 정제된 STAT3을 HisCap 센서 칩 상에 고정하였다. 러닝 완충제 (1X PBS, 0.5% DMSO) 내 다양한 농도의 화합물을 센서 칩 위로 지나게 하여 반응 신호를 생성하였다. 결합 및 해리 속도 상수를 Qdat 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 결합 및 해리 속도 상수의 비를 친화성 (K D )으로서 측정하였다.
123. 형광 분극 어세이
형광 분극 실험을 인피니트(Infinite) M1000 (테칸(Tecan), Crailsheim, Germany)에서 수행하였다. 모든 어세이는 50mM NaCl, 10mM Hepes, pH 7.5, 1mM EDTA, 및 2mM 디티오트레이톨의 동일한 완충 조건에서 수행하였다. 형광-표지된 펩티드를 완충된 용액에서 10nM의 최종 농도로 유지하였다. 7.5mL의 표지된 펩티드를 15 mL의 300 nM STAT3 단백질 용액 (시그널켐(SignalChem)에서 제공 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.25 mM DTT, 0.1mM PMSF, 25% 글리세롤 내에서 그리고 -80℃에서 저장됨)에 부가하였다. 저해성 분자를 순수한 DMSO 내에 용해하고 완충제 용액을 이용하여 희석하여 4가지 최종 농도 (250 μL, 31.25 μL, 3.90 μL, 0.49 μL)를 만들었다. 7.5 μL의 저해성 분자 용액을 검정 384-평평한 웰 마이크로플레이트 (코닝(Corning))에서 STAT3 단백질 및 표지된 펩티드 용액과 혼합하고, 15-30 분간 배양하였다. M1000이 혼합 주기를 수행하였고 이후 플레이트를 판독하였다. IC50을 곡선-정합 소프트웨어 오리진프로(OriginPro) 8 (Northampton, MA)를 이용하여 출력값으로부터 도출하였다. FP 데이터를 다음의 식으로 모델링하였다:
Figure pct00692
여기서 X는 저해제의 농도였고 p는 그 농도에서 상응하는 형광이었다. 자유 상수(free parameter)는 최대 절반 저해성 농도 (IC50)였고 한계값은 최대 측정된 형광 편광 (p1) 및 최소 형광 편광 (p2)이었다. 오리진(Origin) 곡선 정합 소프트웨어는 레벤버그-마르콰르트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘 및 수렴을 위해 감소된 chi-제곱 기준을 이용한다. 저해제 해리 상수, Ki는 도출된 IC50 값으로부터, 다음 식에 따라 산출하였다:
Figure pct00693
여기서 [STAT3] = 150nM 및 K d = 100 nM이다. 형광 편광 어세이의 추가적인 세부사항은 기존에 기술된 바와 같다 (Zhang X, et al . (2010) A novel small-molecule disrupts Stat3 SH2 domainphosphotyrosine interactions and Stat3-dependent tumor processes. Biochem Pharmacol 79:1398-1409).
다른 실험에서, 다른 STAT 단백질의 형광 편광 분석은 다음 농도의 단백질을 사용하였다: Stat1, Stat3 및 Stat5에 대해 각각 120 nM, 150 nM 및 105 nM. 저해제 화합물의 농도는 200 내지 0.2 μM 최종 농도로 다양하였다. 일부 실험에서는, 형광 탐침을 10 nM의 최종 농도로 부가하였다. 단백질, 저해제 및 탐침을 조합하고 분석 전에 15분간 배양하였다. 분극된 형광을 농도에 대해 플롯팅하고 표준 용량 반응 곡선을 이용하여 정합시켰다.
124. 레이저-주사 공초점 영상화를 이용한 면역염색
연구는 보충적인 물질, 방법에서 자세하게 기술된다. 세포를 다중-웰 플레이트 내 유리 커버 슬립 상에서 배양하고, 15 분간 매우 차가운 메탄올로 고정하고, 1X 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 세 차례 세척하고, 0.2% Triton X-100으로 10분 동안 투과성을 부여하고, 추가로 PBS로 3-4 차례 세척하였다. 시료를 이후 1% 소혈청 알부민 (BSA)에서 30분 동안 차단하고 1:50 희석 (0.1% BSA 내)된 항-pY705Stat3 (셀 시그널링(Cell Signaling)) 또는 항-pS536NFκB (셀 시그널링(Cell Signaling)) 항체와 함께 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이후에, 세포를 PBS로 3 차례 세정하고 각각 pY705Stat3 및 pS536NFκB/p65 검출을 위해 두 가지의 AlexFluor 2차 항체, ALexaFLuor546 (염소 항-마우스) 및 AlexaFluor488 (당나귀 항-토끼) (몰레큘라 프로브(Molecular Probes), 인비트로겐(Invitrogen))으로 1시간 동안 실온의 암소에서 배양하였다. 시료를 이후 PBS로 3차례 세척하고, DAPI를 함유하는 VECTASHIELD 봉입 배지 (벡터 랩(Vector Lab), Inc., Burlingame, CA)와 함께 슬라이드 상에 봉하고, 라이카(Leica) TCS SP5 공초점 현미경 (Germany) 하에서 즉시 실험하였다. 영상을 촬영하고 라이카(Leica) TCS SP 5 소프트웨어를 이용하여 처리하였다.
125. 소형-간섭 RNA ( siRNA ) 형질감염
Stat3 siRNA 스마트 풀 Stat3 (cat # M-003544) 및 대조인, SiGENOME 비-표적 siRNA 풀을 달마콘 RNAi 테크놀러지(Dharmacon RNAi Technologies), 써모 사이이언티픽(Thermo Scientific) (Lafayette, CO)로부터 구입하였다. 세포로의 형질감염은 제조사의 프로토콜에 따라, 무-혈청 OPTI-MEM 배양 배지 (5 ml) (인비트로겐(Invitrogen)) 내에 10 μL의 리포펙타민 RNAiMAX (인비트로겐(Invitrogen) Corporation, Carlsbad, CA)을 갖는 200 pmol siRNA를 이용하여 수행하였다.
126. 세포 이동 어세이 : 상처-회복 어세이
6-웰 플레이트에서 세포의 단층 배양물에 피펫용 팁을 사용하여 상처를 만들었다. 세포를 증가하는 농도의 시험 화합물로 처리하거나 처리하지 않고 16시간 동안 노출된 부위로 이동하도록 하였다. 세포를 Axiovert 200 인버티드 형광 현미경 (짜이스(Zeiss), Goetingen, Germany)을 이용하여 10X 배율로 가시화하고 세포의 사진을 고정된 캐논 파워샷(Canon Powershot) A640 디지털 카메라 (캐논 USA(Canon USA), Lake Success, NY)를 이용하여 촬영하였다. 노출된 부위로 이동한 세포를 정량화하였다.
127. 부가적인 세포 이동/침입 어세이
세포 이동/침입 실험을 수행하고, 8 μm 공극 크기 필터를 함유하는 세포 배양 삽입물을 갖는 24-웰 동반 플레이트의 Bio-Coat 이동/침입 챔버 (BD 바이오사이언스(BD Biosciences), Bedford, MA)를 이용하고 제조사의 프로토콜에 따라, 일부 변형하여 기존에 보고된 바와 같이 정량화하였다 (Turkson J & Jove R (2000) Oncogene 19:6613-6626; Turkson J (2004) Expert Opin Ther Targets 8(5):409-422; Gough DJ, et al . (2009) Science 324:1713-1716). 간단하게, 독시시클린 (Dox) 유도를 위해, 세포를 사흘간 유도안된, U (Dox의 부재) 또는 유도된, I (Dox의 존재)로 유지하였다. 세포를 이후 Dox가 있거나 없는 무-혈청 배지에 재현탁시키고, 24-웰 트랜스-웰 플레이트의 상부 챔버로 옮기고, 16시간 동안 배양하여 하부 챔버 내의 혈청-함유 배지로의 이동 또는 침입을 허용하였고, 이후 하측 세포를 계수하였다. 시험 화합물 (15 μM)을 이용한 처리를 위해, 약물을 16-시간 배양 동안 상부 및 하부 챔버 모두에 부가하였다. 적절한 경우, 이동 또는 침입 속도를 대조, 혈청의 부재 및 하부 챔버 내 U 세포에 대해 정상화하였다.
128. 시토카인 어세이
인간 시토카인 어레이 키트를 이용하고 제조사 (R&D 시스템즈, Minneapolis, MN) 의 설명에 따라 시토카인 분석을 수행하였다. 간단하게, 10 μM BP-1-102를 이용하여 48시간 동안 세포를 처리한 후에, 조건화 배양 배지의 1 ml 샘플 또는 종양의 경우에는, RIPA 완충제 (50 mM Tris-HCl, pH7.4, 1% NP-40, 150 mM NaCL, 2 mM EDTA, 0.1% SDS) 내 500ug의 종양 조직 용리액을 비오틴화 검출 항체의 혼합물과 혼합하였다. 혼합물을 막 상에의 항체 결합을 위해 어레이 막과 함께 배양하였다. 신호 발달을 위해 스트렙타비딘-HRP 및 화학형광 검출 시약을 이용하여 막을 처리하고, X-선 필름에 노출시키고, 이후 처리하였다. 샘플간 시토카인 수준의 상대적 변화를 ImageJ (국립보건원(National Institute of Health), Bethesda, MD)를 이용한 어레이의 각 스팟 내 픽셀 밀도를 정량화함으로써 분석하였다.
129. 생체 내 종양 연구
6-주-령의 암컷 무흉선 누드 마우스를 할란(Harlan) (Indianapolis, IN)에서 구입하였고 미국 실험 동물 인증 협회(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)에 의해 승인된 연구실 동물 시설에서 유지하였다. 모든 마우스 연구는 실험 동물 관리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)-승인된 프로토콜 하에서 수행하였다. 무흉선 누드 마우스에 100 μl의 PBS 내 1 x 106 인간 유방암 MDA-MB-231 또는 비-소세포성 폐 암 A549 세포를 왼쪽 옆구리 부위에 피하로 주입하였다. 5 내지 10 일 후에, 30-100 mm3 부피의 종양이 확립되었다. 확립된 종양을 갖는 동물을 모든 군의 평균 종양 크기가 거의 동일하도록 군을 나누고 이후 시험 화합물 (물 내 0.05% DMSO 내)을 1 또는 3 mg/kg (i.v.)로 매 2 또는 매 3일에 또는 3 mg/kg (경구 급여, 100 μl)로 15 또는 20 일간 매일 제공하였다. 동물을 매일 관찰하였고, 종양 크기를 캘리퍼로 측정하고 체중을 매 2 또는 3일에 측정하였다. 종양 부피를 식 V=0.52 x a 2 x b에 따라 산출하였고, 여기서 a, 최소 표면 직경, b, 최대 표면 직경이다. 각 처리 군에 있어서, 각각의 측정 세트에 대한 종양 부피는 대응표본 t-검정을 이용하여 대조 (처리되지 않은)군과 비교하여 통계적으로 분석하였다.
130. 혈장 및 종양 조직 분석
마우스 혈장 및 종양 조직 용리액 내 시험 화합물 농도를 고-성능 액체 크로마토그래피 (쉬마주 프로미넌스 UHPLC(Shimadzu Prominence UHPLC), Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) 및 LC/MS/MS (API4000 라이너(Liner) 이온 포획 질량 분석계, MDS Sciex, Ontario, Canada)를 통한 인증된 분석 절차를 이용하여 어세이하였다. 질량 분석계는 산물 이온 주사 방식으로 작동하였다. 메탄올에 희석된 BP-1-102 용액을 10 μl/분의 흐름으로 MS 공급원 내로 직접 주입하였다. 터보 이온 분무 및 대기압 화학 이온화 공급원을 모두 이용하여 포지티브 및 네거티브 MS 방식 모두에서 동조(tuning)를 평가하였다. 크로마토그래피는 이동상 A 및 B로서 각각 5 mM 암모늄 아세테이트 (물 내) 및 5 mM 암모늄 아세테이트 (아세토니트릴 내)를 0.300 ml/분의 유속으로 이용하는 페노메넥스 킨텍스(Phenomenx Kinetex) C18 2.1x50 mm, 1.7μ UHPLC 컬럼 (페노메넥스(Phenomenex), Torrance, CA)를 사용하였다.
131. 통계 분석
통계 분석을 프리즘 그래프패드(Prism GraphPad) 소프트웨어, Inc. (La Jolla, CA)를 이용하여 평균값에서 수행하였다. 군 사이의 차이의 유의미성은 p <0.05*, <0.01**, 및 < 0.005***에서 대응표본 t-검정에 의해 결정되었다.
132. 세포내 STAT5 , STAT3 및 STAT1 인산화의 저해의 어세이
세포를 잠재적 Stat5 저해제로 6시간 동안 처리하고, 이후 1x107를 RIPA 완충제를 이용하여 용해하였다. 용리액을 단백질의 크기-분별을 위해 SDS-PAGE 상에 로딩하였다. 그 후에, 단백질을 PVDF 막 (PALL 라이프 사이언스(PALL Life Sciences))상에 블로팅하였다. 0.1% Tween 20 (시그마(Sigma))를 함유하는 PBS 내 5% BSA를 이용하여 막을 차단하고 이후 pSTAT5, STAT5, pSTAT3, STAT3 (셀 시그널링(Cell Signaling)) 및 GAPDH에 대해 항체를 탐지하였다. 2차 염색을 HRP (아머스햄 바이오사이언스(Amersham Bioecinces))와 커플링된 항-토끼 IgG로 수행하였고 화학발광 반응을 ECL Plus (아머스햄 바이오사이언스(Amersham Biosciences))를 이용하여 수행하였다. 단백질을 타이푼(Typhoon) 9410 (아머스햄 바이오사이언스(Amersham Biosciences))를 이용하여 정량화하였다.
133. 실시간 RT - PCR
총 RNA를 RNeasy 키트 (키아젠(Qiagen), Mississagua, ON, Canada)을 이용하여 단리하였다. 제조사의 프로토콜에 따른 추출 도중에 모든 RNA 샘플을 Dnase로 처리하였다 (키아젠(Qiagen), Mississagua, ON, Canada). 2μg의 양의 RNA를 TaqMan 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), Branchburg, New Jersey, USA)를 이용하여 역방향으로 전사하고; 1μl의 cDNA를 증폭을 위해 사용하였다. 실시간 RT-PCR을 SYBR® 그린 PCR 마스터 믹스 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), Warrington, UK)에서 수행하고 증폭은 96-웰 플레이트 및 7700 서열 검출 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), Foster City, CA, USA)를 이용하여 제조사의 설명에 따라 수행하였다. 모든 증폭은 한 플레이트에서 이중복으로 이루어졌다. PCR 효능을 계산하기 위해 NB-4 세포주를 이용하여 표준 곡선을 확립하였다. GAPDH를 내부 표준 대조로서 이용하여 DLK1 수준을 정상화하고 이후 Δ Δ Ct 식에 따라 계산하였다.
134. 염색질 면역침강 ( CHIP )
ChIP 어세이를 EZ ChIP 키트 ® (밀리포어(Millipore), Billerica, MA, USA)를 이용하여 제조사의 설명에 따라 수행하였다. 간단하게, 포름알데히드 (1%)고 가교연결한 후에, 세포를 프로테아제 저해제 혼합물을 함유하는 SDS 용해 완충제를 이용하여 용해시키고 핵 추출물을 얻었다. 이후, 가교연결된 DNA를 초음파분해를 이용하여 절단하고; 절단된 DNA 크기는 아가로스 겔 상에서 확인하였고, 모든 경우에, 300-500 bp 사이의 범위였다. 1/20의 양의 절단된 염색질을 주입물로서 유지하였다. 절단된 염색질을 1:50 희석의 토끼 다중클론성 포스포-Stat5 (Tyr694) 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling), Danvers, MA, USA) 또는 적절한 농도의 토끼 다중클론성 IgG로 배양하였다. 배양을 4℃에서 밤새 수행하였다. 항체/염색질 복합체를 단백질 G 아가로스 비드를 이용하여 침전시켰다. 용리 후에, 단백질/DNA의 가교연결을 역전시키고, 스핀 컬럼을 이용하여 DNA를 정제하였다. 백금 TaqTM (인비트로겐(Invitrogen) Canada, Burlington, ON, Canada)을 이용하여 PCR을 수행하였다. C-Myc 및 시클린-D1의 출발 부위의 각각 1672bp 및 428bp 상류에 위치한 STAT5-결합 부위를 함유하는 두 개의 DNA 조각을 중폭하기 위해 두 세트의 프라이머를 설계하였다. C-MYC 프로모터 내 STAT5-결합 부위는 4N 스페이서를 특징으로 하고 서열 (ttcccccgaa)을 갖는 반면, 시클린 D1 프로모터의 결합 부위는 3N 스페이서를 특징으로 하고 서열 (ttcttggaa)을 갖는다.
135. 치환된 2-히드록시-4-(2-( 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )벤조산 유사체 화합물의 활성
치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체를 상기 기술된 바와 같이 합성하였다. 제조 및 특성분석 데이터의 특정한 예가 화합물 27E, 27JA-27NH, 및 45A-45O에 대해 상기에 제공되어 있다. 표 1의 다른 화합물이 상기 기술된 방법들과 유사한 방법에 의해 제조되었다. 활성 (형광 편광 어세이에서 STAT3에 대한 결합의 저해에 대한 Ki 및 EMSA에서 STAT3 활성의 저해에 대한 IC50)은 상기 기술된 바와 같이 측정되며, 데이터가 하기 표 1에 나타난다. 화합물 식별자 ("ID")는 상기 기술된 화합물의 제조에 대해 삽입구로서 제공된 번호에 해당한다.
[표 1]
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701
Figure pct00702
Figure pct00703
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708

136. 세포 생존활성에 대한 치환된 2-히드록시-4-(2-( 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )벤조산 유사체의 효과
본 명세서에 기술된 어세이 방법을 이용하여, 세포 생존활성에 대한 대표적인 화합물의 효과를 측정하였고, 데이터가 하기 표 2 및 3에 나타난다. 화합물 식별자 ("ID")는 상기 기술된 화합물의 제조에 대하여 삽입구로서 제공된 번호에 해당한다.
[표 2]
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711

[표 3]
Figure pct00712
137. 치환된 2-히드록시-4-(2-( 페닐설폰아미도 ) 아세트아미도 )벤조산 유사체의 STAT5 활성
형광 편광 어세이는 본 명세서에 기술된 바와 같고 대표적인 화합물의 STAT 아형(isoform) 선택성을 평가하기 위해 사용하였다. 데이터가 하기 표 4에 제공된다. 표 4에 제공된 저해제 코드는 다음과 같이 표 1에서 사용된 화합물 ID에 상응한다: BP1-075 = 27na; BP2-122 = 27nh; SF2-096 = 27kg; SF3-005 = 27ki; BP1-107 = 45b; BP1-108 = 45c; BP1-111 = 45k. SF1-066, SF1-087 및 SF-088은 상응하는 화합물 특성을 갖는 상기 나타난 동일한 명칭의 화합물에 해당한다.
Figure pct00713

138. 장기적 생체 내 활성
일반적으로 화합물은 종양 성장 및 병리학의 전임상 동물 모델에서 STAT 단백질 활성을 저해한다. 전술된 실시예에 기술된 화합물의 생체 내 효과는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 다양한 모델 암 생물학, 가령 마우스 피하 이종이식 모델 또는, 대안적으로, 마우스 동소 이종이식 모델에서 활성을 나타낼 것으로 예상된다. 이들 모델은 전형적으로 면역약화된 마우스, 예컨대 무흉선 누드 마우스, 심하게 약화된 면역결핍 (SCID) 마우스, 또는 다른 면역약화된 마우스 (상기 참조 (40)를 참조하라)에서 수행되지만, 연구 목적을 위해 편리하게끔 다른 동물 종에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 유전자 조작된 마우스 (GEM) 모델이 종양 성장을 저해하는데 대한 개시된 화합물의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. GEM 마우스의 유전적 프로파일은 형질전환 또는 악성 종양에 관여하는 것으로 생각되는 하나 또는 몇몇의 유전자가 돌연변이, 결실 또는 과발현되도록 변화되는 것이며; 이후에, 이들 유전자를 변형한 것의 효과는 시간의 경과에 걸쳐 연구되며 이들 종양에 대한 치료적 반응이 생체 내에서 뒤따를 수 있다.
피하 이종이식 모델은 항암 활성을 평가하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 흔히 사용된다. 간단하게, 선택된 세포-주, 예컨대 MDA-MB-231, Panc-1, DU 145, 또는 NIT3T3/v-Src 세포를 배양 플라스크에서 시험관 내 배양하고, 이후 트립신 (부착된 경우)을 이용하거나 단순 원심분리(현탁액 배양의 경우)하여 수집하고, 이후 PBS 내에 약 6x10 7 세포/mL로 현탁시킨다. 한 실험적 접근에 있어서, 약 105 세포를 제0일에 마우스에 피하로 주사하고, 종양이 발달하여 약 106 세포가 되게 한다 (약 7-10 일). 여기서 사용하기에 적절한 마우스 계통은 nu / nu 누드 마우스 또는 CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu / nu)을 포함하며, 적절한 시판 공급원 (예컨대 할렌(Harlan) 또는 찰스 리버(Charles River))로부터 쉽게 얻을 수 있다. 약물은 투여의 적절한 경로에 의해, 예컨대 정맥내 또는 복막내로, 화합물에 대해 적절한 투여 스케쥴로, 예컨대 5일 기간 동안 매일 또는 두 주의 기간 동안 매 3일에 또는 효능, 약동학, 및 대사에 대한 시험관 내 및 생체 내 데이터로부터 결정되는 다른 스케쥴로 투여된다. 비히클 선택은 시험 화합물의 물리-화학적 특성을 기초로 하여 결정된다. 예시적인 비히클은 DMSO, 크레모포어, 및 식물성 오일을 포함하는 혼합물을 포함하며, 예컨대 12.5% DMSO, 5% 크레모포어 및 82.5% 땅콩 오일; 폴리소르베이트: 에탄올, 예컨대 80:13; 크레모포어: 에탄올; 및 정상 식염수, 예컨대 포스페이트-완충된 식염수를 포함한다. 체중 및 종양 직경을 적절한 스케쥴, 예컨대 매 3-4 일에 캘리퍼를 이용하여 측정하고, 종양 부피를 다음 식: 길이x 너비2 x 0.5을 이용하여 타원체의 부피를 계산함으로써 측정한다. 항종양 활성은 종양 성장의 백분율 저해 및 종양의 백분율 퇴축으로서 표현될 수 있다.
예를 들어, 식 I, II, III, 또는 IV로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체는 그러한 생체 내 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
예를 들어, 식 V 또는 VI로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체는 그러한 생체 내 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
게다가, 개시된 합성 방법을 이용하여 제조된 화합물 또한 그러한 생체 내 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 다양한 개질 및 변형이 본 발명에 만들어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 명세서 및 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시양태의 고려를 통해 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예가 단지 예시적인 것으로 간주되고, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음 청구범위에 의해 나타남이 의도된다.

Claims (20)

  1. 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00714
    ,
    여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 A1, A2, -(A1)-(A2), -(A2)-(A3), -(A3)-(A2), -(A3)-(A4), -(A5)-(A1)-(A7), -(A5)-(A2)-(A8), -(A5)-(A3)-(A7), 및 -(A5)-(A6)-L-(A7) 중에서 선택되고;
    여기서 A1은 C3-C6 시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R4, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A2는 C3-C6 헤테로시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R5, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A3은 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R6, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A4는 아릴이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R7, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된 1-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R8, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R9, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R10, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A8은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체.
  2. 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00715
    ,
    여기서 R2가 아릴이면 m은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R2가 아릴이 아니면 m=0이고;
    여기서 n은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 할로알킬, C3-C8 할로알케닐, C3-C8 할로알키닐, C3-C8 폴리할로알킬, C3-C8 폴리할로알케닐, C3-C8 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체.
  3. 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00716
    ,
    여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체.
  4. 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00717
    ,
    여기서 n은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 300 μM 미만의 IC50으로 STAT의 저해를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약 300 μM 미만의 Ki로 저해를 나타내는 화합물.
  7. 치료적으로 유효한 양의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 포유류에서 STAT3 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00718
    ,
    여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수;
    여기서 R1은 A1, A2, -(A1)-(A2), -(A2)-(A3), -(A3)-(A2), -(A3)-(A4), -(A5)-(A1)-(A7), -(A5)-(A2)-(A8), -(A5)-(A3)-(A7), 및 -(A5)-(A6)-L-(A7) 중에서 선택되고;
    여기서 A1은 C3-C6 시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR4, 및 (C=O)NHR4 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A2는 C3-C6 헤테로시클로알킬이며, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR5, 및 (C=O)NHR5 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR6, 및 (C=O)NHR6 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 A4는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 선택된 1-3개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A8은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)R11, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 포유류에서 STAT3 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00719
    ,
    여기서 R2가 아릴이면 m은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R2가 아릴이 아니면 m=0이고;
    여기서 n은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C3-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C3-C8 할로알킬, C3-C8 할로알케닐, C3-C8 할로알키닐, C3-C8 폴리할로알킬, C3-C8 폴리할로알케닐, C3-C8 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR11, 및 (C=O)NHR11 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 포유류에서 STAT3 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00720
    ,
    여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐 중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR7, 및 (C=O)NHR7 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 포유류에서 STAT3 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00721
    ,
    여기서 n은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바가 있는 방법.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 건선 및 폐동맥 고혈압 중에서 선택되는 방법.
  14. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 질환인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 제어되지 않는 세포 증식의 질환은 머리, 목, 췌장, 뇌, 결장, 직장, 피부, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 자궁, 및 간의 암 중에서 선택된 암인 방법.
  16. 포유류에서 STAT5 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00722
    ,
    여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14중에서 선택되거나; 또는
    여기서 R2는 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며; 그리고
    여기서 각각의 R8, R9, R10, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 포유류에서 STAT5 활성과 연관된 장애를 치료하기 위한 방법이되 치료적으로 유효한 양의 다음 식으로 표현되는 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00723
    ,
    여기서 n은 0-3 중의 정수이고;
    여기서 R1은 -(A5)-(A6)-L-(A7)이고;
    여기서 A5는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR8, 및 (C=O)NHR8 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A6은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR9, 및 (C=O)NHR9 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 A7은 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 헤테로시클로알킬, 및 아릴 중에서 선택되고, 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR10, 및 (C=O)NHR10 중에서 선택된 0-3개의 기로 치환되고;
    여기서 L은 임의로 존재하며, 존재하는 경우 -(C=O)- 및 -SO2- 중에서 선택되고;
    여기서 R3은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, 및 (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환된 아릴이며;
    여기서 각각의 R8, R9, R10, R13, 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 폴리할로알킬 중에서 선택되고; 그리고
    여기서 각각의 R12a, R12b, 및 R12c는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C1-C6 폴리할로알킬, C2-C6 폴리할로알케닐, C2-C6 폴리할로알키닐, (C=O)OR13, (C=O)NR13R14 중에서 선택되고; 그리고 아릴이며, 여기서 아릴은 할로, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 폴리할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 폴리할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알키티오, C1-C6 폴리할로알킬티오, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알콕시, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-할로알키티오, (C1-C6)-알크-(C1-C6)-폴리할로알킬티오, CO2H, (C=O)OR13, 및 (C=O)NR13R14 중에서 독립적으로 선택된 0-5개의 기로 치환됨;
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 포유류는 투여 단계 전에 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 진단된 바가 있는 방법.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 장애는 제어되지 않는 세포 증식의 질환인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제어되지 않는 세포 증식의 질환은 머리, 목, 췌장, 뇌, 결장, 직장, 피부, 난소, 신장, 전립선, 유방, 폐, 결장, 자궁, 및 간의 암 중에서 선택되는 암인 방법.
KR1020137005401A 2010-08-02 2011-08-02 Stat 단백질의 저해제로서의 치환된 2-히드록시-4-(2-(페닐설폰아미도)아세트아미도)벤조산 유사체 KR20130121818A (ko)

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