CN103608010A - 作为stat蛋白的抑制剂的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物 - Google Patents
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Abstract
在一方面中，本发明涉及用作STAT蛋白活性抑制剂的取代的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物、其衍生物及其相关的化合物；制备该化合物的合成方法；包含化合物的药物组合物；以及使用化合物和组合物治疗与STAT蛋白活性功能异常相关的失控的细胞增殖的病症。本摘要旨在用作在特定领域中检索目的搜索工具，而不旨在限制本发明。
Description
相关申请案
该申请要求2010年8月2日提交的美国申请号61/369,796以及2010年12月10日提交的61/422,046的权益，两者均以引用方式全部并入。
关于政府赞助研究的声明
本发明由国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国立癌症研究所（National Cancer Institute）提供的授予号CA106439和CA128865政府资助下进行。美国政府对该发明拥有部分权力。
发明背景
最初发现STAT蛋白作为介导细胞因子和生长因子应答的潜在细胞质转录因子（Darnell,J.E.,Jr.(1996)Recent Prog.Norm.Res.51,391-403；Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11,595-596）。家族的多个成员，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a和STAT5b以及STAT6介导多种生理效应，包括生长和分化、生存、发育和炎症。STAT是含有SH2结构域的蛋白。一旦配体结合至细胞因子或生长因子受体，STAT被生长因子受体、细胞质Janus激酶(Jak)或者Src族激酶在关键Tyr残基（对于STAT3的Tyr705）上被磷酸化。两磷酸化和激活的STAT单体通过相互pTyr-SH2结构域相互作用二聚化，移位至核，并且结合靶基因的特异性DNA应答元件，从而降低基因转录（Darnell,J.E.,Jr.(1996)Recent Prog.Norm.Res.51,391-403；Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11,595-596）。与常见STAT发信号相反，许多人实体和血液肿瘤具有异常STAT3活性（Turkson,J.Expert Opin.Ther.Targets2004,8,409–422；Darnell,J.E.,Jr.(1996)Recent Prog.Norm.Res.51,391-403；Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11,595-596）。与常见STAT发信号相反，许多人实体和血液肿瘤具有异常STAT3活性（3和Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11,595-596；Bowman,T.,等人(2000)癌基因19,2474-2488；Buettner,等人(2002)Clin.Cancer Res.8,945-954；Yu,H.和Jove.R.(2004)Nat.Rev.Cancer4,97-105；Haura,E.B.,等人(2005)Nat.Clin.Pract.Oncol.2,315-324).)。
构成性STAT3活性介导调节异常的生长和生存、血管生成，以及抑制肿瘤的宿主的免疫监视，使得构成性活性STAT3称为致癌作用和肿瘤进展的关键分子介体。
遗传和其他分子证据揭示STAT3的持久Tyr磷酸化由异常上游Tyr激酶介导以及显示构成性活性和二聚化的STAT3对肿瘤维持和进展的癌症细胞需求。因此，在许多概念验证(proof-of-concept)研究中（Turkson,J.;等人Mol.Cancer Ther.2004,3,261–269；Turkson,J.;等人J.Biol.Chem.2001,276,45443–45455；Siddiquee,K.;等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007,104,7391–7396.；Turkson,J.;等人Mol.CancerTher.2004,3,1533–1542；以及Turkson,J.;等人J.Biol.Chem.2005,280,32979–32988)，
对STAT3激活的抑制或者二聚的破坏诱导癌症细胞死亡和肿瘤退化。尚未定义异常STAT3如何调节在恶性细胞中肿瘤特异性需求。尚无研究明确恶性细胞如何调节异常STAT3以及在开始表型改变之前该调节如何改变STAT3抑制，尽管已知这些事件有助于尝试调控用于控制人癌症的异常STAT3。因此，小分子STAT3抑制剂提供用于探查STAT3的细胞处理的分子动力学的工具，从而理解STAT3作为导致致癌作用和恶性进展的事件的发信号中间体和分子介体的作用。
通过包括磷酸酶、SOCS、PIAS和蛋白酶体降解的大量不同细胞溶质和核调节剂使在正常细胞中类似Stat3发信号的Stat5发信号瞬间激活以及失活1。类似Stat3，Stat5因其在人癌症和肿瘤发生中畸变作用而臭名昭著，已经发现其在包括乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血癌、皮肤癌、头颈部癌症的许多癌症中的构成性激活作用（Müller,J.,等人ChemBioChem2008,9,723-727）。在癌症细胞中，Stat5被常规地构成性磷酸化，其导致Stat5靶基因的畸形表达，这导致恶性转化。具有恒定激活的Stat5的癌症细胞过度表达诸如Bcl-xL、Myc和MCL-1的抗细胞凋亡蛋白，这使得其显著抵抗天然细胞凋亡细胞和施用的化疗剂8。令人感兴趣的是，已经鉴定Stat5作为急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL;Gouilleux-Gruart,V.,等人Leukemia和Lymphoma1997,28,83-88；Gouilleux-Gruart,V.,等人Blood1996,87,1692-1697；Weber-Nordt,R.M.,等人Blood1996,88,809-816)的发展和进展的关键调节剂。而且，已经显示上游Stat5激活剂的抑制剂（例如JAK和FLT3）表现出有前景的抗癌性质（Pardanani,A.,等人Leukemia2011,25,218-225；Quintás-Cardama,A.,等人Nature ReviewsDrug Discovery2011,10,127-140)。
尽管与鉴定STAT蛋白活性抑制剂相关的药物发现有进展，但仍缺乏作为STAT3和STAT5的有力、有效以及选择性激活剂以及也对治疗与STAT3、STAT5或两种蛋白的功能异常相关的癌症和其他疾病以及涉及STAT3和STAT5之一或两者的疾病的化合物。通过本发明满足这些需求和其他需求。
发明概要
依照本发明的目的，如本文所实施和广泛描述，在一方面中，本发明涉及用作STAT的抑制剂的化合物。在进一步的方面中，制备或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的所公开方法的公开的化合物和产物是STAT活性的调节剂、制备其的方法、包含其的药物组合物以及使用其治疗与STAT活性功能异常相关病症的方法。在又进一步的方面中，本发明涉及结合STAT蛋白以及负调节STAT活性的化合物。在一方面中，公开的化合物可表现出亚型选择性。在进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT3成员的选择性。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT5成员的选择性。
也公开包含治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
公开在哺乳动物中治疗与STAT活性功能异常相关的病症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
也公开在哺乳动物中用于抑制STAT活性的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
也公开在至少一种细胞中抑制STAT活性的方法，包括使至少一种细胞接触有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
也公开该公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在进一步的方面中，本发明涉及包含药学上可接受的载体和有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物。
也公开包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或几种的试剂盒：(a)抑制降低STAT3活性的至少一种试剂；(b)已知增加STAT3活性的至少一种试剂；(c)抑制治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；(d)已知治疗牛皮癣的至少一种试剂；(e)已知治疗肺动脉高压的至少一种试剂；或者(f)治疗与STAT3功能异常相关的病症的说明书。
也公开包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或多种的试剂盒：(a)已知降低STAT5活性的至少一种试剂；(b)已知增加STAT5活性的至少一种试剂；(c)已知治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；或者(d)治疗与STAT5功能异常相关的病症的说明书。
也公开制备药物的方法，包括合并至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的方面中，本发明涉及公开的化合物在制备用于治疗与STAT活性功能异常相关的病症的药物的用途。在又进一步的方面中，STAT活性功能异常是STAT3活性功能异常。在再进一步的方面中，STAT活性功能异常是STAT5活性功能异常。在又进一步的方面中，本发明涉及公开的化合物在制备用于治疗失控的细胞增殖的病症的药物的用途。
尽管本发明的方面可以特定法律分类来描述和要求，例如系统法律分类，但这仅为了方便，并且本领域技术人员理解，本发明的各方面可以任意法律分类来描述和要求。除非另有明确说明，并不旨在将本文所示出的任意方法或方面理解为需要以特定顺序进行其步骤。相应地，在方法权利要求实际上未引用其步骤进行的顺序或者未在权利要求或说明书中明确陈述该步骤限于特定顺序处，不应以任何方式推测顺序。这保留释义用任意可能未经表达的基础，包括关于在说明书中描述的步骤或操作流程、源于文法结构或标点符号的简单释义或者各方面的数量或类型的安排的逻辑事项。
附图简述
并入和构成该说明书的部分的附图图示多方面，并且连同描述共同用于解释本发明的原则。
图1示出版(panel)A和B，抑制Stat3激活和转录活性的各种代表性模式以及对Stat3依赖性事件、肿瘤过程和肿瘤生长的后续作用。
图2示出代表性化合物（版A）的结构以及结合STAT3的SH2结构域的指定化合物的计算模型（版B）。版B的左侧示出具有突出的亲水性残基和疏水性残基以及使用指定化合物覆盖的SH2结构域的溶剂可及表面的单体Stat3。版B的右侧示出通过指定化合物接近SH2结构域表面的三种溶剂可及子袋(sub-pocket)，将五氟苯磺酰胺组分投影至由Lys591、Gly594、Ile634和Arg595组成的第三子袋内。
图3示出代表性化合物的代表性计算模型。该图在左侧示出化合物以及在右侧示出在SH2结构域中化合物的低能GOLD20对接构象。突出疏水性和亲水性。
图4示出指定测试化合物的代表性数据。数据示出Stat3激活和细胞内分布的调控。（a和b）在(a)使用0-20μM测试化合物预先处理或者(b)使用0-20μM测试化合物处理的指定肿瘤细胞中制备的等量总蛋白的核提取物中Stat3DNA-结合活性的EMSA分析；以及（c和d）由未经处理(0)或者经在(c)指定时间下10μM或者(d)24h下15μM的测试化合物处理的MDA-MB-231细胞制备的等量总蛋白的细胞溶质(Cyto)、核(Nuc)或线粒体(Mito)馏分的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)或者β-肌动蛋白。Stat3的位置：标记凝胶中DNA复合物或蛋白；对照泳道(0)表示经0.05%DMSO处理的核提取物或者经0.05%DMSO处理的细胞制备的核提取物、全细胞裂解物或者核、细胞溶质或膜馏分。数据代表3-4个独立测定值。
图5示出代表性公开的化合物的作用的代表性数据，其中化合物ID对应如在EMSA分析中测定的表1，STAT3：STAT3结合中给出的化合物ID。
图6示出代表性公开的化合物的作用的代表性数据，其中化合物ID对应表1，在STAT3调节的基因中给出的化合物ID。该图示出由未经处理（DMSO，对照）或者经45o(15μM)、45e(125或150μM)、27h(100或125μM)、27kg(150μM)以及27nh(150μM)处理24小时的MDA-468人乳腺癌和多种骨髓瘤JJN3细胞制备以及进行(A,B)pY705Stat3、Stat3；(C,D)c-Myc、Bcl-xL、Mcl-1以及存活蛋白(Survivin)的免疫印迹分析的全细胞裂解物的SDS-Page和蛋白质印迹分析。示出凝胶中蛋白的位置。
图7示出公开的化合物的代表性数据，其中化合物ID对应表1，细胞凋亡中所给出的化合物ID。该图示出在经媒介物对照或者指定浓度的45o处理24小时的JJN3细胞系中细胞凋亡诱导的结果。通过排除膜联蛋白V和PI染色来测定可变细胞%。
图8示出在有以及没有STAT3siRNA的存在下指定测试化合物对STAT3介导的细胞功能的作用的代表性数据。评估测试化合物对FAK、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1和NF|B诱导以及sICAM、G-CSF和MIF/GIF产生的作用。（版A和B）由经(a和b(i))0-15μM测试化合物下24h或者(b(ii))使用对照(-)或者Stat3siRNA(+)转染处理的MDA-MB-231细胞制备的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查FAK、磷酸基-FAK、桩蛋白、磷酸基-桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1或β-肌动蛋白；(c)经或者未经15μM测试化合物处理的MDA-MB-231细胞的(c)全细胞(WC)、核(Nuc)或细胞溶质(Cyto)裂解物的免疫印迹分析。数据代表3-4个独立测定值。值，均值±S.D.,n=9.*p<0.05以及**p-<0.01。
图9示出在有以及没有STAT3siRNA的存在下指定测试化合物对STAT3介导的细胞功能的作用的数据。评估测试化合物对FAK、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1和NF|B诱导和sICAM、G-CSF以及MIF/GIF产生的作用。（版A）由MDA-MB-231细胞制备的Stat3(上版)或者RelA(下版)的免疫复合体；或者（版B）经对照(-)或Stat3siRNA(+)转染的MDA-MB-231细胞的全细胞裂解物以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA、β-肌动蛋白或HDAC1；以及（版C）在来自经或者未经10μM测试化合物处理48h的MDA-MB-231细胞的培养物的条件培养基中测定的GCSF、sICAM和MIF/GIF水平的绘图。显示在凝胶中蛋白的位置。数据代表3-4个独立测定值。值，均值±S.D.，n=9.*p<0.05以及**p-<0.01。
图10示出在癌症的活体模型中代表性公开的化合物的作用的代表性数据。该图示出人乳腺癌和非小细胞肺癌异种移植物的生长以及指定测试化合物的作用以及体内药物代谢动力学性质的数据。(a、b和c)将具有人乳腺癌(MDA-MB-231)(a,b)或非小细胞肺癌(A549)(c)的小鼠通过每2或3天静脉注射施用测试化合物1或3mg/kg或者媒介物（在PBS中0.05%DMSO）（a和c）或者灌胃3mg/kg或者媒介物(0.05%DMSO)(b)。将每2或3天测定的肿瘤尺寸转化为肿瘤体积以及针对处理天数绘图；以及(d和e)在(d)由单次给药3mg/kg经静脉注射(i)或者灌胃(ii)之后收集小鼠15-360min的血浆样品，以及(e)在最后一次给药3mg/kg,静脉注射或灌胃之后15min或24小时提取的肿瘤组织中测试化合物分析的示意图。值，均值±S.D.，n=7-10.*p-<0.05,**p-<0.01，以及***p-<0.005。
图11示出在表面等离子体共振技术(surface plasmonresonance)(SPR)和荧光偏振(FP)测试中分析的代表性公开的化合物的代表性数据。(a)增加测试化合物的浓度对全长Stat3的结合的SPR分析；以及(b)在增加测试化合物的浓度下对固定量的纯化的His-Stat3(200nM)的5-羧基荧光素-GpYLPQTV-NH2探针的结合的FP测定。数据代表3个独立测定值。
图12示出代表性公开的化合物对STAT3激活的诱导和转录活性、其他信号蛋白以及已知经STAT3调节的基因的作用的代表性数据。（版A和B）由经0-20μM BP-1-102处理24h的指定肿瘤细胞中制备的等同总蛋白的（版A）核(Nuc)或细胞溶质(Cyto)裂解物或者（版B）全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、pShc、Shc、pJaks、Jak、pSrc、Src、pErk1/2、Erk1/2或β-肌动蛋白。值为一式三份进行的3个各独立测定值的均值和S.D。*p-<0.05以及**p-<0.01。
图13示出代表性公开的化合物对STAT3激活的诱导和转录活性、其他信号蛋白以及已知经STAT3调节的基因的作用的代表性数据。（版C）由经或未经BP-1-102处理24-h的经Stat3-依赖性（pLucTKS3,TKS3）或Stat3-非依赖性（pLucSRE,SRE）荧光素酶报道基因瞬间转染的MDA-MB-231、Panc-1或DU145细胞制备等量总蛋白的细胞溶质提取物，然后使用发光计分析荧光素酶活性；以及（版D）由经或未经15μM BP-1-102处理24h的肿瘤细胞系制备的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查c-Myc、细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF和β-肌动蛋白。标记在凝胶中蛋白的位置；对照(0)或(-)表示由经0.05%DMSO处理的细胞制备的细胞溶质或全细胞裂解物。数据代表3-4个独立测定值。值为各一式三份进行的3个独立测定值的均值和S.D。*p-<0.05以及**p-<0.01。
图14示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。该图示出在指定测试中对指定测试化合物的评估的结果。（版A-C）将具有异常活性Stat3的肿瘤细胞(MDA-MB-231、DU145、Panc-1和NIH3T3/v-Src)或者不是（NIH3T3、NIH3T3/v-Ras、小鼠胸腺基质上皮细胞、TE-71、顺铂敏感性卵巢癌症细胞、A2780或者Stat3裸鼠胚胎成纤维细胞、Stat3-/-MEF）以及在培养物中生长的细胞经0-30μM BP-1-102处理24h一次（版A）以及进行CyQuant细胞生存力测试或者（版B）使用或不使用15μM BP-1-102下24-96h细胞，以及通过台盼蓝不相容/相差显微镜术每天评估细胞生存力以及绘图，或者（版C）将作为单细胞培养物接种物经0-15μM BP-1-102处理一次24h，并且进行培养直至可见大菌落，使用结晶紫将其染色，并且拍照(上版)或者绘点和绘图(下版)；
图15示出代表性公开的化合物对恶性细胞生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。该图示出在具有异常STAT3活性（MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src）或者不具有（NIHT3T/v-Ras）的恶性细胞的培养物的伤口愈合测试中指定测试化合物的作用结果，使该恶性细胞受伤以及经0-15μM BP-1-102处理16h一次，并且使其迁移至如显微照片所示的裸露区域。
图16示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。（版A）示出在具有异常STAT3活性(MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src)或者不具有(NIHT3T/v-Ras)的恶性细胞的培养物的伤口愈合测试中指定测试化合物的作用结果，使恶性细胞受伤以及经0-15μM BP-1-102处理16h一次，并且使其迁移至如迁移的细胞的绘图所示的裸露区域内；以及(版e-g)Bio-Coat迁移/侵染室试验和使用0-15μM BP-1-102处理16-h对如(i)显微照片或者(ii)多种经侵染细胞的绘图所表示的(b)MDA-MB-231细胞的侵染的作用，或者
图17示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。经(I)或未经(U)强力霉素(Dox)诱导的MDA-MB-231-K8ikd细胞的(版F)迁移和(版G)侵染，其表示为由在(i)中柱2比3或者5比6得到以及归一化至U条件的(i)速率或者(ii)相对抑制。通过光学显微术以10X放大率进行目测。数据代表3-4个独立测定值。值为各一式三份进行的4个独立测定值的均值和S.D.。*p-<0.05，**p-<0.01，以及***p-<0.005。
图18示出代表性公开的化合物对KLF8的转录诱导以及NFκB/p65RelA的定位的作用的代表性数据。（版A）在由使用KLF8启动子驱动的荧光素酶报道基因、pLucKLF8、v-Src和β-半乳糖苷酶表达载体瞬间共转染的正常NIH3T3成纤维细胞制备的等量总蛋白的细胞溶质提取物中归一化的荧光素酶报道基因活性以及使用BP-1-102的16-h处理的作用；（版B）在MDA-MB-231细胞中使用p65RelA进行Stat3共定位的免疫荧光成像/共聚焦显微镜，该MDA-MB-231细胞生长在培养物中以及经或未经5-25μM BP-1-102处理2或16h，经固定以及使用(i)抗-Stat3抗体和二次AlexaFluor546抗体或者(ii)抗-p65RelA和二次AlexaFluor488抗体染色或者DAPI核染色（蓝色）。使用Leica TCS SP5激光扫描共焦显微镜来获得显像；（版C）由经或未经15μM BP-1-102处理的MDA-MB-231细胞制备的IκB免疫复合物以及探查RelA或IκB；以及（版D）在有或没有BP-1-102的存在下使用G-CSF刺激的MDA-MB-231细胞的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA和β-肌动蛋白。数据代表3个独立研究。值为各一式三份进行的2个独立测定值的均值和S.D.。*p-<0.05，以及**p-<0.01。
图19示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经Stat3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。（版A和B）荷有人乳腺(MDA-MB-231)以及经(a)每1-3天用BP-1-102静脉注射，1或3mg/kg或媒介物（在PBS中0.1%DMSO）或者（版B）灌胃1或3mg/kg或媒介物(0.1%DMSO)处理的小鼠。每天或每2天称重小鼠，并且针对处理天数来绘图重量。值是各组中7-10只荷有肿瘤小鼠的重复值的均值和S.D.。
图20示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经Stat3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。将由来自经静脉注射或灌胃测试化合物（1或3mg/kg）处理的对照(Con)人乳腺肿瘤异种移植或残余肿瘤(T1-T4)组织制备的肿瘤裂解物进行(a，上版)Stat3DNA-结合活性/EMSA分析或者(a，下版和b)免疫印迹分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p桩蛋白、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1、pRelA、RelA或β-肌动蛋白。
图21示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经STAT3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。将由来自经静脉注射或灌胃测试化合物(1或3mg/kg)处理的对照(Con)人乳腺肿瘤异种移植或残余肿瘤(T1-T4)组织制备的肿瘤裂解物进行)免疫印迹分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p桩蛋白、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1、pRelA、RelA或β-肌动蛋白（版A）或者分析sICAM、MIG/GIF Serpine1和IL-1RA水平(版B)。标记在凝胶中Stat3:DNA复合物或蛋白的位置；对照(Con或0)表示由经0.05%DMSO处理的小鼠制备的肿瘤组织裂解物。数据代表3-4个独立测定值。值是各组中7-10只荷有肿瘤小鼠的重复值的均值和S.D.。
图22示出代表性化合物的代表性计算模型。该图示出具有突出的疏水性和亲水性残基的STAT5SH2结构域（低能GOLD45-对接）中对接的化合物。
图23示出通过代表性公开的化合物抑制STAT5的磷酸化的代表性数据。（版A）示出经BP-1-107（对应表I中化合物ID45b）、BP-1-108（对应表I中化合物ID45c）、SF-1-087和SF-1-088处理的K562细胞中Stat5抑制的蛋白质印迹分析；B（后两种化合物具有在试验方法中使用的对应化合物ID）。（版B）示出如通过磷酸化流式细胞术(phospho-flow cytometry)测定的BP-1-108(化合物ID45c)对pStat5的剂量依赖性抑制。
图24示出通过代表性公开的化合物抑制STAT5调节的蛋白的表达的代表性数据。该图示出经BP-1-108、BP-1-75（对应表I中化合物ID27na）、BP-1-111（对应表I中化合物ID45k）和SF-1-087处理以及使用抗-cMyc、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和MCL-1抗体探查的K562全细胞裂解物的SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。
图25示出代表性公开的化合物对c-myc的STAT5与细胞周期蛋白D1启动子区的结合作用的代表性数据。该图示出在经40μMBP-1-108（对应表I中化合物ID45c）处理的K562细胞中使用STAT5抗体的C-MYC和细胞周期蛋白D1启动子的染色质免疫沉淀结果。
图26示出在JJN3细胞中代表性化合物对细胞凋亡作用的代表性数据。
图27示出在OPM2细胞中代表性化合物对细胞凋亡作用的代表性数据。
本发明的另外的优势部分阐述在以下描述中，以及部分从描述显而易见，或者可通过实施本发明来获知。通过所附权利要求中所指出的元件及组合的方式来实现和获得本发明的优势。理解，上述一般性描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性，并不是对所要求的本发明的限制。
发明详述
通过参照本发明的以下详细描述以及本文中包括的例子可更容易地理解本发明。
在公开和描述本化合物、组合物、物品、体系、装置和/或方法之前，理解，除非另有说明它们并不限于具体合成方法，或者除非另有说明并不限于特定试剂，因此这些当然可变化。也理解，本文所使用的术语仅用于描述特定方面，并不旨在限制。尽管在本发明的实施或测试中可使用本文所述的那些类似或等同的任意方法和材料，但现描述例子方法和材料。
所有本文中所提及的出版物均以引用方式并入本文中以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。在本申请的申请日之前，提供本文所讨论的出版物仅用于它们的公开。不应将本文中任意处理解为承认：本发明不具通过该发明先于这些出版物的资格。而且，本文所提供的出版日期可与实际出版日期不同，其可能需要单独确认。
A.定义
如本文所使用，可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或命名用CAS推荐规范来给出包括有机化合物的化合物名称。当存在一个或多个立体化学特征时，可采用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则以指定立体化学优先性、E/Z规格等。如果通过使用命名规则对化合物结构系统还原或者通过诸如CHEMDRAWTM（Cambridgesoft Corporation,U.S.A.）的市售软件来给出名称，则本领域技术人员可容易地确定化合物的结构。
如在说明书和所附权利要求书中所使用，除非文本中另有明确说明，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。因此，例如，所提及的“官能团”、“烷基”或“残基”包括两种或多种这些官能团、烷基或残基等的混合物。
本文中范围可表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这些范围时，进一步方面包括从一个特定值和/或至其他特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，理解，特定值构成进一步的方面。进一步理解，各范围的端点相对于其他端点为重要的，并且这些端点不同于其他端点。也理解，本文公开多个值，并且除了该值自身之外，各值也如本文所公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则也公开“约10”。也理解，也公开在两特定单位之间的各单位。例如，如果公开10和15，则也公开11、12、13和14。
在说明书和所包括的权利要求中所提及在组合物中特定元素或组分的重量份表示在表示重量份的组合物或物品中元素或组分以及任意其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，以及无论在化合物中是否含有另外的组分均以该比例存在。
除非相反明确说明，组分的重量百分比(wt.%)基于在包括组分的制剂或组合物中的总重量。
如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意思是随后所述事件或情况可或可不发生，以及描述包括发生所述事件或情况以及不会发生的例子的实例。
如本文所使用，术语“STAT”和“信号传导及转录激活因子”可交换使用，以及是指至少包含以下成员的蛋白家族：STAT1、2、3、4、5a、5b和6。蛋白的STAT家族是介导对细胞因子、生长因子和其他多肽配体的细胞应答的潜在细胞质转录因子。
如本文所使用，术语“STAT3”、“信号传导及转录激活因子3(急性期应答)”和“信号传导及转录激活因子3”可交换使用，以及是指通过在人中称为STAT3基因的基因编码的转录因子，其具有17q21的人基因图谱基因座以及通过Entrez Gene细胞基因带：17q21.31；Ensembl细胞基因带：17q21.2；以及HGNC细胞基因带：17q21来描述。术语STAT3是指具有770个氨基酸以及具有约88,068Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型(splice isoform)或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过这些可选择名称表示的蛋白：APRF、MGC16063、急性期应答因子、DNA-结合蛋白APRF、HIES至通过人基因STAT3编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物(ortholog)或者同系物。
如本文所使用，“STAT5”是指STAT5A和/或STAT5B。如果需要特别引用STAT5A或STAT5B，则本文使用特定术语。
如本文所使用，“STAT5A”和“信号传导及转录激活因子5A”可交换使用以及是指通过在人中称为STAT5A基因的基因编码的转录因子，其具有通过Entrez Gene细胞基因带：17q11.2；Ensembl细胞基因带：17q21.2；以及HGNC细胞基因带：17q11.2描述的人基因图谱基因座。术语STAT5A是指具有794个氨基酸以及具有约90,647Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过这些可选择名称表示的蛋白：MGF和STAT5至通过人基因STAT5A编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物或同系物。
如本文所使用，“STAT5B”和“信号传导及转录激活因子5B”可交换使用以及是指通过在人中称为STAT5B基因的基因编码的转录因子，其具有通过Entrez Gene细胞基因带：17q11.2；Ensembl细胞基因带：17q21.2；以及HGNC细胞基因带：17q11.2所描述的人基因图谱基因座。术语STAT5A是指具有787个氨基酸以及具有约89,866Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过如转录因子STAT5B的这些可选择名称表示的蛋白至通过人基因STAT5A编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物或同系物。
如本文所使用，术语“受试者”可以为脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开方法的受试者可以为人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、羊、牛、猫、豚鼠或啮齿类。术语不表示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生受试者，以及胎儿，无论雄性还是雌性。在一方面中，受试者是哺乳动物。患者是指罹患疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和畜类受试者。在所公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要治疗一种或多种肿瘤病症或者癌症。在公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要抑制或负调节STAT3。在公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要治疗与STAT3功能异常相关的一种或多种肿瘤病症或者癌症。
如本文所使用，术语“治疗”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病症或病症的对患者的药物管理。该术语包括积极疗法，即，针对疾病、病理病症或病症的改善的特异性定向的治疗，以及也包括对因治疗，即，针对相关疾病、病理病症或病症的病因的去除定向的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即，设计用于缓解症状而不是治愈疾病、病理病症或病症的治疗；预防治疗，即，最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理病症或病症的发展定向的治疗；以及支持性治疗，即，补充针对改善相关疾病、病理病症或病症定向的另一特异性治疗所采用的治疗。在各方面中，术语涵盖对包括哺乳动物（例如，人）的受试者的任意治疗，以及包括：(i)预防疾病在受试者中发生，该受试者可易感疾病但尚未诊断已患疾病；(ii)抑制疾病，即，组织其发展；或者(iii)缓解疾病，即，导致疾病消退。在一方面中，受试者是诸如灵长类的哺乳动物，以及在进一步的方面中，受试者是人。术语“受试者”也包括家养动物（例如，猫、狗等）、家畜（例如，牛、马、猪、羊、山羊等）以及实验室动物（例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等）。
如本文所使用，术语“预防”或“使预防”是指排除、防止、避免、阻碍、阻止或妨碍某事发生，特别是通过事先行动。理解，当本文使用降低、抑制或预防时，除非另有明确说明，其他两个词语的使用也得到明确公开。
如本文所使用，术语“经诊断”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现其患上可通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。例如，“经诊断患有通过STAT3抑制可治疗的病症”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现其患有通过可抑制或负调节STAT3的化合物或组合物可诊断或治疗的病症。如进一步的例子，“经诊断需要抑制STAT3”是指已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有特征在于STAT3活性的功能异常的病症。如本文所讨论，这些诊断可与诸如肿瘤病症或疾病、癌症和/或失控的细胞增殖的病症等的疾病相关。例如，术语“经诊断需要抑制STAT3活性”是指已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有通过抑制STAT3活性可诊断或治疗的病症。例如，“经诊断需要调控STAT3活性”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有通过调控STAT3活性（例如负调控）可诊断或治疗的病症。例如，“经诊断需要治疗与STAT3功能异常相关的失控的细胞增殖的一种或多种病症”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有一种或多种失控的细胞增殖的病症，例如与STAT3功能异常相关的癌症。
如本文所使用，措辞“经鉴定需要治疗病症”等是指基于治疗病症的需要来选择患者。例如，基于通过技术人员的早期诊断，患者可被鉴定具有治疗病症（例如，与STAT3活性相关的病症）的需求，以及此后进行对病症的治疗。据预估，在一方面中，鉴定可由进行诊断的人员所不同的人员来进行。也预估，在进一步的方面中，可由随后进行施用的人员来进行施用。
如本文所使用，术语“使施用”和“施用”是指向患者提供药物制剂的任意方法。这些方法为本领域技术人员众所周知以及包括但不限于：口服；经皮施用；通过吸入施用；鼻内施用；局部施用；阴道内施用；眼部施用；耳内施用；脑内施用；直肠施用；舌下施用；颊部施用；胃肠外施用，包括诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉施用和皮下施用的可注射施用。施用可以为连续或间歇的。在各方面中，可将制剂治疗性施用；即，将其施用以治疗已然存在的疾病或病症。在进一步的各方面中，可预防性施用制剂；即将其施用以用于预防疾病或病症。
如本文所使用的术语“使接触”是指直接，即，通过与靶自身相互作用；或者间接，即，通过与靶的活性依赖的另一分子、辅助因子、因子或蛋白相互作用，以化合物可影响靶（例如，剪接体、细胞等）的活性的这种方式引入公开的化合物和细胞、靶STAT3蛋白或者其他生物实体至一起。
如本文所使用，术语“有效量”以及“对……有效的量”是指充分达到所需结果或者对不期望的病症具有充分作用的量。例如，“治疗有效量”是指充分达到所需治疗结果或者对不期望症状具有充分作用、但通常不足以导致有害副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括待治疗的病症以及病症的严重程度；待采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用的时间；施用的途径；采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或一致使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。例如，本领域众所周知以比达到期望治疗效果所需那些剂量更低的水平开始给药化合物，并且逐渐增加剂量直至达到期望效果。如果需要，可将有效日剂量分成用于施用的多个剂量。结果，单剂量组合物可含有这些量或其约数以构成日剂量。假如发生任何禁忌症，通过个别医生可调节剂量。剂量可改变，以及可以每日一次或多次给药施用，一天或几天来施用。可在文献中找到给出药品种类的合适剂量的指导。在进一步的各方面中，以“预防有效量”，即，有效预防疾病或病症的量可施用制剂。
如本文所使用，“EC50”旨在表示激动或激活生物过程或包括蛋白、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程的组分50%所需的物质（例如，化合物或药物）的浓度。在一方面中，如本文其他处进一步所定义，EC50可表示体内激动或激活50%所需的物质的浓度。在进一步的方面中，EC50是指引起介于基线和最大应答之间一半应答的激动剂或激活因子的浓度。
如本文所使用，“IC50”旨在表示抑制生物过程或者包括蛋白、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程组分50%所需的物质（例如，化合物或药物）的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC50可表示体内抑制50%所需的物质的血浆浓度。更常见地，IC50是指体内抑制过程或活性所需的物质的半最大(50%)抑制浓度(IC)。
如本文所使用，“STAT3IC50”是指抑制STAT3活性50%所需的物质（例如，化合物或药物）的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC50可以表示抑制诸如在动物或人中肿瘤生长的体内活性或过程50%所需的物质的血浆浓度。在其他文本中，STAT3IC50是指抑制诸如无细胞或基于细胞的测定的体外环境下过程或活性所需的物质或化合物的半最大(50%)抑制浓度(IC)。例如，STAT3IC50可以在抑制细胞生长所需的半最大浓度的环境中。如以下所讨论，测定在具有异常STAT3活性的细胞系中应答。可选择地，在具有持续活性STAT3的细胞系中测定应答。可使用源于人乳腺癌、人胰腺癌和人前列腺癌的细胞系测定应答。例如，可测定在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU-145的细胞系中测定应答。也可使用经特异基因转染的细胞系。例如，在经v-Src转染的细胞系中可测定应答。可选择地，经v-Src转染的细胞系是永久细胞系。在一些情况下，STAT3IC50是在诸如电泳迁移率变动分析(“EMSA”)的无细胞测定中抑制STAT3活性所需的半最大浓度。可选择地，STAT3IC50是抑制细胞生长、细胞生存力或细胞迁移活性所需的半最大浓度。
如本文所使用，术语“STAT3KD”是指在体外分析中测定的STAT3与化合物或物质的亲合力。通过本领域技术人员已知的各种方法（例如平衡透析、分析超速离心和表面等离子体共振技术(“SPR”)分析）可测定蛋白与物质的KD。如本文通常所使用，STAT3KD定义为使用纯化STAT3蛋白的SPR分析测定的缔合和离解速率常数。
如本文所使用，术语“STAT3Ki”是指由STAT3蛋白中置换STAT3SH2探针的抑制常数。例如，STAT3SH2可以为荧光标记的GpYLPQTV。如本文所述，尽管如本领域技术人员可行和方便测定可使用其他合适的荧光探针，但荧光标记为5-羧基荧光素。
如本文所使用，“STAT5IC50”是指抑制STAT3活性50%所需的物质（例如，化合物或药物）的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC50可以表示抑制诸如在动物或人中肿瘤生长的体内活性或过程50%所需的物质的血浆浓度。在其他文本中，STAT5IC50是指在诸如无细胞或基于细胞的测定的体外环境中抑制过程或活性所需的物质或化合物的半最大(50%)抑制浓度(IC)。例如，STAT5IC50可以在抑制细胞生长所需的半最大浓度的环境中。如以下所讨论，在具有异常STAT5活性的细胞系中测定应答。可选择地，在具有持续活性STAT5的细胞系中测定应答。使用源于人乳腺癌、人胰腺癌和人前列腺癌的细胞系可测定应答。例如，在选自K562和MV-4-11细胞的细胞系中可测定应答。也可使用经特异基因转染的细胞系。在一些情况下，STAT5IC50是在诸如电泳迁移率变动分析(“EMSA”)的无细胞测定中抑制STAT5活性所需的半最大浓度。可选择地，STAT5IC50是抑制细胞生长、细胞生存力或细胞迁移活性所需半最大浓度。
如本文所使用，术语“STAT5KD”是指在体外分析中测定的STAT5与化合物或物质的亲合力。通过本领域技术人员已知的各种方法（例如平衡透析、分析超速离心和表面等离子体共振技术(“SPR”)分析）可测定蛋白与物质的KD。如本文通常所使用，STAT5KD定义为使用纯化STAT5蛋白的SPR分析测定的缔合和离解速率常数。
如本文所使用，术语“STAT5Ki”是指由STAT5蛋白中置换STAT3SH2探针的抑制常数。例如，STAT5SH2可以为荧光标记的GpYLPQTV。如本文所述，尽管如本领域技术人员可行和方便测定可使用其他合适的荧光探针，但荧光标记为5-羧基荧光素。
术语“药学上可接受的”描述不是生物或其他非期望，即，未导致不可接受水平的非期望生物作用或者以有害方式相互作用的材料。
如本文所使用，术语“衍生物”是指具有由母体化合物（例如，本文所公开的化合物）的结构衍生的结构以及其结构充分类似于本文所公开那些的结构，并且基于该类似性，本领域技术人员可期望其表现出如所要求化合物相同或类似活性和用途或者作为前体诱导如所要求的化合物的相同或类似活性和用途的化合物。示例性衍生物包括母体化合物的盐类、酯类、酰胺类、酯或酰胺的盐类以及N-氧化物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散物、混悬物或乳剂以及用于在恰好使用之前重新组成至无菌可注射溶液或分散物内的无菌粉末。合适水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油（例如橄榄油）以及诸如油酸乙酯的可注射有机酯。例如通过使用诸如卵磷脂的涂料；通过在分散物的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂可维持合适的流动性。这些组合物也可含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂的佐剂。通过并入诸如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各种抗菌剂和抗真菌剂可确保预防微生物的作用。也期望包括诸如糖、氯化钠等的等渗剂。通过并入延迟吸收的诸如单硬脂酸铅和明胶的试剂可引入可注射药物形式延长的吸收。通过形成在诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯、聚（原酸酯）和聚（酸酐）的可生物降解的聚合物中药物的微胶囊基质来制备可注射积存形式。取决于药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。也通过在与体组织相容的脂质体或微乳剂中捕获药物来制备可积存注射的制剂。例如通过保留细菌的过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或者通过并入杀菌剂在无菌固体组合物的形式中可杀菌可注射的制剂，在恰好使用之前该无菌固体组合物可溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射媒介物中。合适的惰性载体可包括诸如乳糖的糖类。合意地，至少95重量%的活性成分的粒子具有范围为0.01至10微米的有效粒度。
如在说明书和所附权利要求中所使用，化学物种的残基是指作为在特定反应方案或随后制剂或化学产品中化学物种的所得产物的部分，而无论该部分是否实际由化学产品获得。因此，在聚酯中乙二醇残基是指在聚酯中一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，在聚酯中癸二酸残基是指在聚酯中一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，无论该残基是否为获得聚酯由癸二酸或其酯反应而得到。
如本文所使用，术语“经取代”预估包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环以及芳香和非芳香取代基。示意性取代基包括例如以下所述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以为一种或多种以及相同或不同。为了该公开，诸如氮的杂原子可具有本文所述有机化合物的氢取代基和/或任意允许的取代基，其满足杂原子的化合价。该公开并不旨在通过有机化合物的允许取代基以任何方式来限制。而且，术语“取代”或“经……取代”包括隐含的附带条件，即这些取代依照取代的原子和取代基所允许的化合价，以及取代得到稳定的化合物，例如不会自发进行诸如重排、环化、消除等的转化的化合物。也预估，在某些方面中，除非另有相反明确说明，个别取代基可进一步被任选取代（即，进一步经取代或未经取代）。
在定义的各术语中，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”本文用作种类符号以表现各种具体取代基。这些可以为任意取代基，并不限于本文所公开的那些，并且当在一种情况下它们被定义为某些取代基时，它们可在另一情况下定义为一些其他取代基。
如本文所使用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或无支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、s-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、s-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以为环状或无环。烷基可以为支链或无支链。烷基也可经取代或未经取代。例如，烷基可被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或者硫醇。“低级烷基”基团时含有1至6（例如，1至4）个碳原子的烷基。
在说明书中，“烷基”通常用于表示未经取代的烷基和经取代的烷基；然而，本文中通过指出烷基上取代基来具体指代经取代的烷基。例如，术语“卤代的烷基”或“卤代烷基”具体是指经诸如氟、氯、溴或碘的一个或多个卤化物取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体是指经如下所述的一个或多个烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”具体是指经如以下所述的一个或多个氨基取代的烷基，等等。当在一种情况下和诸如“烷基醇”的具体术语中使用的“烷基”用于另一情况下时，并不意味着表示术语“烷基”不能也用于指代诸如“烷基醇”的具体术语。
该规则也适用于本文所述的其他基团。即，当诸如“环烷基”的术语表示未经取代和经取代的环烷基部分时，该经取代的部分可另外在本文中具体定义；例如，特定取代的环烷基可称为诸如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体称为诸如“卤代的烷氧基”；特定取代的烯基可以为诸如“烯基醇”等。又，使用诸如“环烷基”的一般术语和诸如“烷基环烷基”的具体术语的操作并不意味着暗示，一般术语未包括具体术语。
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbornyl)等。术语“杂环烷基”是如上所定义的环烷基类型，并且包括在术语“环烷基”的意思之内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烷基和杂环烷基可经取代或未经取代。环烷基和杂环烷基可被包括但不限于如本文所定义的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有彼此连接的两个或多个CH2基团的基团。聚亚烷基可通过式—(CH2)a—表示，其中“a”是2至500的整数。
如本文所使用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以定义为—OA1，其中A1是如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”也包括刚刚所述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以为聚醚，例如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3，其中“a”是1至200的整数以及A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
如本文所使用的术语“烯基”是具有含有至少一个碳碳双键的结构式的2至24个碳原子的烃基。诸如(A1A2)C=C(A3A4)的不对称结构旨在包括E和Z异构体。这可由本文中结构式推测出，其中存在不对称烯烃，或者它可通过键符号C=C明确表示。烯基可被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成以及含有至少一个碳碳双键，即，C=C的非芳香碳基环。环烯基的例子包括但不限于：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上所定义的环烯基的类型，以及包括在术语“环烯基”的意思内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烯基和杂环烯基可经取代或者未经取代。环烯基和杂环烯基可被包括但不限于如本文所定义的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
如本文所使用的术语“炔基”是具有含有至少一个碳碳三键的结构式的2至24个碳原子的烃基。炔基可未被或被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成以及含有至少一个碳碳三键的非芳香碳基环。环炔基的例子包括但不限于：环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上所定义的环烯基类型，以及包括在术语“环炔基”的意思内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环炔基和杂环炔基可经取代或未经取代。环炔基和杂环炔基可经包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
如本文所使用的术语“芳基”是含有任意碳基芳香基的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”也包括“杂芳基”，其定义为含有芳基以及具有并入芳基环内的至少一个杂原子的基团。杂原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷。类似地，也涵盖在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义包含不含有杂原子的芳基的基团。芳基可经取代或未经取代。芳基可被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。术语“联芳基”是芳基的特定类型，并涵盖在“芳基”的定义中。联芳基是指通过如在萘中的稠环结构键合至一起或者通过如在联苯中的一个或多个碳碳键连接的两个芳基。
如本文所使用的术语“醛”通过式—C(O)H表示。在该说明书中，“C(O)”是羰基的速记符号，即，C=O。
如本文所使用术语“胺”或“氨基”通过式—NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“烷基氨基”通过式—NH(-烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(特戊基)氨基、己基氨基等。
如本文所使用的术语“二烷基氨基”通过式—N(-烷基)2表示，其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于：二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基，二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(特戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。
如本文所使用的术语“羧酸”通过式—C(O)OH表示。
如本文所使用的术语“酯”通过式—OC(O)A1或—C(O)OA1表示，其中A1可以为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚酯”通过式—(A1O(O)C-A2-C(O)O)a—或—(A1O(O)C-A2-OC(O))a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基以及“a”是1至500的整数。“聚酯”是如本文所使用的术语以描述通过在具有至少两个羧基的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应产生的基团。
如本文所使用的术语“醚”通过式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”通过式—(A1O-A2O)a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基以及“a”是1至500的整数。聚醚的例子包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯和聚氧化丁烯。
如本文所使用的术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的术语“杂环”是指单和多环芳香或非芳香环体系，其中至少一个环成员不是碳。杂环包括吖丁啶；二噁烷；呋喃；咪唑；异噻唑；异噁唑；吗啉；噁唑；噁二唑，包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑；哌嗪；哌啶；吡嗪；吡唑；哒嗪；吡啶；嘧啶；吡咯；吡咯烷；四氢呋喃；四氢吡喃；四嗪，包括1,2,4,5-四嗪；四唑，包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑；噻二唑，包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑；噻唑；噻吩；三嗪，包括1,3,5-三嗪和1,2,4-三嗪；三唑，包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑等。
如本文所使用的术语“羟基”通过式—OH表示。
如本文所使用的术语“酮”通过式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“叠氮化物”通过式—N3表示。
如本文所使用的术语“硝基”通过式—NO2表示。
如本文所使用的术语“腈”通过式—CN表示。
如本文所使用的术语“甲硅烷基”通过式—SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立为如本文所述的位氢或烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“硫代-氧代”通过式—S(O)A1、—S(O)2A1、—OS(O)2A1或—OS(O)2OA1表示，其中A1可以为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在说明书中，“S(O)”是S=O的速记符号。本文所使用的术语“磺酰基”是指通过式—S(O)2A1表示的硫代-氧代基团，其中A1可以为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”通过式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”通过A1S(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
如本文所使用的术语“硫醇”通过式—SH表示。
如本文所使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”（其中n是整数）可独立地具有以上所列出的一个或多个基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的一个氢原子可任选被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于选择的基团，可将第一基团并入第二基团内，或者可选择地，第一基团可附接（即，连接）第二基团。例如，对于措辞“包含氨基的烷基”，氨基可并入烷基的主链内。可选择地，氨基可连接烷基的主链。如果第一基团嵌入或连接第二基团，则会决定选择的基团的性质。
如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论是否之前跟有术语“任选地”的术语“经取代的”意思是指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团在基团的各可取代位置处可具有合适的取代基，并且当在任意给定结构中多于一个位置被选自规定基团的多于一个取代基取代时，在各位置处取代基可以相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选为导致形成稳定或化学上可行化合物的那些。也预估，在某些方面中，除非相反明确说明，个别取代基可进一步任选取代（即，进一步经取代或未经取代）。
如本文所使用，术语“稳定的”是指当在使得它们产生、消除以及在某些方面中，将它们回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的时，基本上不会改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地为卤素；–(CH2)0–4R○；–(CH2)0–4OR○；-O(CH2)0-4R○；–O–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4CH(OR○)2；–(CH2)0–4SR○；–(CH2)0–4Ph，其可被R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被R○取代；–CH=CHPh；其可被R○取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被R○取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R○)2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)R○；–N(R○)C(S)R○；–(CH2)0–4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；–(CH2)0–4N(R○)C(O)OR○；–N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)R○；–C(S)R○；–(CH2)0–4C(O)OR○；–(CH2)0–4C(O)SR○；-(CH2)0–4C(O)OSiR○ 3；–(CH2)0–4OC(O)R○；–OC(O)(CH2)0–4SR–；SC(S)SR○；–(CH2)0–4SC(O)R○；–(CH2)0–4C(O)NR○ 2；–C(S)NR○ 2；–C(S)SR○；–SC(S)SR○；-(CH2)0–4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；–C(O)C(O)R○；–C(O)CH2C(O)R○；–C(NOR○)R○；-(CH2)0–4SSR○；–(CH2)0–4S(O)2R○；–(CH2)0–4S(O)2OR○；–(CH2)0–4OS(O)2R○；–S(O)2NR○ 2；-(CH2)0–4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；–N(R○)S(O)2R○；–N(OR○)R○；–C(NH)NR○ 2；–P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；–OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R○)2；或者–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R○)2，其中R○可被如下所定义取代以及独立地为氢；C1–6脂肪族；–CH2Ph；–O(CH2)0–1Ph；-CH2-(5-6元杂芳环)；或者具有0–4个杂原子的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，或者尽管如上定义，两个独立出现的R○连同它们的介于中间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的3–12元饱和、部分未饱和或芳香单或二环，其可如下所定义被取代。
在R○上合适的单价取代基（或者通过两个独立出现的R○连同它们的介于中间的原子一起形成的环）独立地为卤素；–(CH2)0–2R●；–(haloR●)；–(CH2)0–2OH；–(CH2)0–2OR●；–(CH2)0–2CH(OR●)2；-O(haloR●)；–CN；–N3；–(CH2)0–2C(O)R●；–(CH2)0–2C(O)OH；–(CH2)0–2C(O)OR●；–(CH2)0–2SR●；–(CH2)0–2SH；–(CH2)0–2NH2；–(CH2)0–2NHR●；–(CH2)0–2NR● 2；–NO2；–SiR● 3；–OSiR● 3；-C(O)SR●；–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR●；或–SSR●，其中各R●未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地选自C1–4脂肪族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环。在R○的饱和碳原子上合适的二价取代基包括=O和=S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下基团：=O；=S；=NNR* 2；=NNHC(O)R*；=NNHC(O)OR*；=NNHS(O)2R*；=NR*；=NOR*；–O(C(R* 2))2–3O–；或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立出现的R*选自氢；C1–6脂肪族，其可被如下所定义取代；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的未经取代的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环。键合“任选取代的”基团的邻位可取代的碳的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立出现的R*选自氢；C1–6脂肪族，其被如下所定义取代；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的未经取代的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环。
在R*的脂肪族基团上合适的取代基包括卤素；–R●；-(haloR●)；-OH；–OR●；–O(haloR●)；–CN；–C(O)OH；–C(O)OR●；–NH2；–NHR●；–NR● 2；或–NO2，其中各R●未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地为C1–4脂肪族；–CH2Ph；–O(CH2)0–1Ph；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括
或者
其中每个
独立地为氢；C1–6脂肪族，其被如下所定义取代；未经取代的–Oph；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的未经取代的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环；或者，尽管如上所定义，两个独立出现的连同它们介于中间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的未经取代的3–12元饱和、部分未饱和或者芳香单或二环。
在
的脂肪族基团上合适的取代基独立地为卤素、–R●、-(haloR●)、–OH、–OR●、–O(haloR●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或-NO2，其中各R●未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地为C1–4脂肪族；–CH2Ph；–O(CH2)0–1Ph；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的5–6元饱和、部分未饱和或芳香环。
术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子（或者原子的基团），其连同成键电子一起可被稳定部分置换。合适的离去基团的例子包括卤化物–包括氯、溴和碘–以及拟卤化物（磺酸酯）–包括三氟甲基磺酸盐(triflate)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和对溴苯磺酸盐。也预估，可通过Mitsunobu反应将羟基部分转化至离去基团内。
术语“可水解基团”和“可水解部分”是指例如在碱性或酸性条件下能够进行水解的官能团。可水解残基的例子包括但不限于酸性卤化物、活化的羧酸以及本领域已知的各种保护基团（参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis,”T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
术语“有机残基”定义含碳残基，即，包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于本文以上所定义的含碳基团、残基或游离基。有机残基可含有各种杂原子，或者通过包括氧、氮、硫、磷等的杂原子使其键合至另一分子。有机残基的例子包括但不限于烷基或经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1至18个碳原子；1至15个碳原子；1至12个碳原子；1至8个碳原子；1至6个碳原子；或者1至4个碳原子。在进一步的方面中，有机残基可包含2至18个碳原子；2至15个碳原子；2至12个碳原子；2至8个碳原子；2至4个碳原子；或者2至4个碳原子。
如在说明书和所附权利要求中所使用的术语“残基”的非常接近同义词是术语“游离基”是指本文所述分子的片段、基团或结构，而无论分子如何制备。例如，在特定化合物中2,4-噻唑烷二酮游离基具有以下结构：
而无论噻唑烷二酮是否用于制备化合物。在一些实施方案中，通过键合一个或多个“取代的游离基”至其可将游离基（例如烷基）进一步修饰（即，取代的烷基）。除非本文中其他处另有相反说明外，在给定游离基中原子数目对于本发明并非关键。
如本文所定义和使用的术语，“有机游离基”含有一个或多个碳原子。有机游离基可具有例如，1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或者1-4个碳原子。在进一步的方面中，有机游离基可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或者2-4个碳原子。有机游离基通常具有键合有机游离基的至少一些碳原子的氢。没有包含无机原子的有机游离基的一个例子为5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些实施方案中，有机游离基可含有键合至其或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机游离基的例子包括但不限于烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧酰胺、取代的烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺、取代的二烷基羧酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环游离基，其中术语如本文其他处所定义。包含杂原子的有机游离基的一些非限制性例子包括：烷氧基游离基；三氟甲氧基游离基；乙酰氧基游离基；二甲基氨基游离基等。
如本文所定义和使用的术语，“无机游离基”不含有碳原子，因而仅包含除碳以外的原子。无机游离基包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒以及诸如氟、氯、溴和碘的卤素的原子的键合的组合，其可单独存在或者键合在它们化学稳定的组合中。无机游离基具有如上键合至一起的10个或更少或者优选1至6或1至4个无机原子。无机游离基的例子包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸盐、磷酸盐以及类似常规已知的无机游离基。无机游离基不具有键合其中的周期表上的金属元素（例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属），尽管这些金属离子有时可用作诸如硫酸盐、磷酸盐或类似的阴离子无机游离基的阴离子无机游离基的药学上可接受的阳离子。除非本文其他处另有具体说明外，无机游离基不包含类金属元素，例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲或者惰性气体元素。
本文所述的化合物可含有一个或多个双键，因而可能导致顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非相反说明，本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非相反说明，具有仅作为实线而不是楔形或虚线显示的化学键的式涵盖各可能异构体，例如，各对映异构物和非对映异构体以及异构体的混合物，例如外消旋或呈比例混合物。本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可能导致非对映异构体和任选的异构体。除非相反说明，本发明包括所有这些可能非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们基本上全部拆分的对映异构物、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤过程中或者在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化步骤中，这些工序的产物可以为立体异构体的混合物。
许多有机化合物存在于具有旋转平面偏振光平面能力的光学活性形式中。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或者R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或者(+)和(-)表示通过化合物对平面偏振光的旋转的记号，(-)或表示化合物是左旋。具有(+)或d的前缀的化合物为右旋。对于给定的化学结构，除了它们彼此之间不能重叠的镜象之外，称为立体异构体的这些化合物均相同。特定立体异构体也可称为对映异构物，并且这些异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构物的50:50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物具有一个或多个手性中心，因而可存在于不同对映异构形式中。如果需要，手性碳可表示为星号(*)。当在公开的式中至手性碳的键表示为直线时，理解，手性碳的(R)和(S)构型、及其对映异构物和混合物均涵盖在该式内。如本领域所使用，当需要指定围绕手性碳的绝对构型时，至手性碳的键之一可表示为楔形（键合平面以上的原子）以及另一键可表示为一系列短平行线或者短平行线的楔形（键合平面以下的原子）。Cahn-Inglod-Prelog体系可用于命名手性碳的(R)或(S)构型。
本文所述的化合物包含它们天然同位素丰度和非天然丰度的原子。公开的化合物可以为与所描述那些相同的同位素标记或同位素取代的化合物，但实际上其一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明的化合物的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包含其前药以及所述化合物以及所述前药的药学上可接受的盐，其含有上述同位素和/或在本发明的范围内的其他原子的其他同位素。并入诸如3H和14C的放射性同位素的那些本发明的某些同位素标记的化合物用于药物和/或底物组织分布测定中。因为易于制备和可检测性，氚，即3H以及碳-14，即14C同位素为特别优选的。而且，使用诸如氘，即2H取代可提供某些治疗优势，得到更大新陈代谢稳定性，例如增加体内半衰期或者降低剂量需求，因而在某些情况下为优选的。通过进行以下工序、通过使用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂通常可制备本发明的同位素标记的化合物及其前药。
在本发明中所述的化合物可作为溶剂化物存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水性溶液，并且该溶剂化物通常称为水合物。化合物可作为水合物存在，例如通过由溶剂或由水性溶液结晶可获得其。在这一点上，一种、两种、三种或任意种类的溶剂化物或水分子可与根据本发明的化合物联合以形成溶剂化物和水合物。除非相反说明，本发明包括所有这些可能的溶剂化物。
术语“共结晶”是指两个或多个分子的物理缔合，其通过非共价相互作用来使得它们稳定。该分子配合物的一种或多种组分提供在晶格中稳定的框架。在某些情况下，宾分子被并入晶格中作为无水结晶或溶剂化物，参见例如“Crystal Engineering of the Composition ofPharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a NewPath to Improved Medicines?”Almarasson,O.等人，The Royal Society ofChemistry,1889-1896,2004。共结晶的例子包括p-甲苯磺酸和苯磺酸。
也理解，本文所述的某些化合物可作为互变异构体平衡存在。例如，具有α-氢的酮可存在于酮形式以及烯醇形式的平衡中。
类似地，具有N-氢的酰胺可存在于酰胺形式和亚胺酸形式的平衡中。除非相反说明，本发明包括所有这些可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同顺序状态存在的固体，其称为多晶型物或变化形式。多晶型物质的不同变化形式的物理性质可区别很大。根据本发明的化合物可以不同多晶型物存在，可能特定变化形式为亚稳定的。除非相反说明，本发明包括所有这些可能的多晶型物。
在一些方面中，化合物的结构可以下式表示：
理解其与下式等同：
其中n通常为整数。即，理解Rn代表五种独立取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)。所谓“独立取代基”是指各R取代基可单独定义。例如，如果在一种情况下Rn(a)是卤素，则Rn(b)不一定需要在其他情况下为卤素。
可市售获得或使用本领域通常已知的那些技术容易合成本文所公开的某些材料、化合物、组合物和成分。例如，制备公开的化合物和组合物使用的起始材料和试剂可由诸如Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、FisherScientific(Pittsburgh,Pa.)或Sigma(St.Louis,Mo.)的市售供应商获得，或者通过按照以下参考文献示出的本领域技术人员已知的方法来制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,1-17卷(JohnWiley和Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,1-5卷和增补刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,1-40卷(John Wiley和Sons,1991)；March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley和Sons，第4版)；以及Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
除非另有明确说明，并不旨在将本文所示出的任意方法理解为需要以特定顺序进行其步骤。相应地，在方法权利要求实际上未引用其步骤进行的顺序或者未在权利要求或说明书中明确陈述该步骤限于特定顺序处，不应以任何方式推测顺序。这保留释义用任意可能未经表达的基础，包括关于在说明书中描述的步骤或操作流程、源于文法结构或标点符号的简单释义或者各方面的数量或类型的安排的逻辑事项。
公开用于制备本发明的组合物的组分以及在本文所公开的方法内待使用的组合物自身。本文公开这些和其他材料，并且理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等，而这些化合物的各种单独和集合组合和排列的具体引用可能并未明确公开时，则本文特别地涵盖和描述它们。例如，除非另有相反明确说明外，如果公开和讨论特定化合物，并且讨论可得到包括该化合物的大量分子的大量变化形式，则特别地涵盖化合物的各和所有组合和排列以及可能的变化形式。因此，如果公开分子A、B和C的种类以及分子D、E和F的种类以及组合分子的例子，公开A-D，则即使未分别单独引用，也单独和共同涵盖意义组合，认为A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F均得到公开。类似地，也公开这些的任何子集或组合。因此，例如，认为A-E、B-F和C-E的子群得到公开。该概念适用于该申请的各方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果有各种可进行的另外的步骤，理解，在本发明的方法的任意具体实施方案或者实施方案的组合中可各自进行这些另外的步骤。
理解，本文所公开的组合物具有某些功能。本文公开实施所公开功能的某些结构要求，并且理解，有可达到与所公开结构相关的相同功能的大量结构，并且这些结构通常达到相同结果。
B.化合物
在一方面中，本发明涉及用作STAT的抑制剂的化合物。在进一步的方面中，公开的化合物和所公开制备方法的产物是STAT活性的调节剂。在各方面中，本发明涉及结合STAT蛋白以及负调节STAT活性的化合物。在进一步的方面中，公开的化合物表现出STAT活性的抑制。在一方面中，化合物可表现出亚型选择性。在进一步的方面中，化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT3成员的选择性。在又进一步的方面中，化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT5成员的选择性。
在一方面中，本发明的化合物用于治疗与STAT功能异常相关的失控的细胞增殖的病症以及如本文进一步所公开的其中涉及STAT蛋白的其他疾病。在进一步的方面中，STAT是STAT3。在又进一步的方面中，化合物用于治疗失控的细胞增殖的病症或者与STAT3功能异常相关的其他病症。在又进一步的方面中，化合物用于治疗失控的细胞增殖的病症或者与STAT5功能异常相关的其他病症。
据预估，各公开的衍生物可进一步被任选取代。也预估，任意一种或多种衍生物可由本发明任选省略。理解，通过所公开的方法来提供公开的化合物。也理解，在使用的公开的方法中可采用公开的化合物。
1.结构
在一方面中，本发明涉及具有通过式(I)表示的结构：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；其中R1选自A1、A2、–(A1)–(A2)、–(A2)–(A3)、–(A3)–(A2)、–(A3)–(A4)、-(A5)-(A1)-(A7)、-(A5)-(A2)-(A8)、-(A5)-(A3)-(A7)以及-(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A1是C3-C6环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R4、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4；其中A2是C3-C6杂环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R5、(C=O)OR5以及(C=O)NHR5；其中A3是芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6以及(C=O)NHR6；其中A4是芳基，以及被选自以下的1-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中A8选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；其中L选自–(C=O)–和-SO2–；其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；或者其中R2是芳基，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其中每个R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，式I的化合物具有通过下式表示的结构：
在进一步的方面中，式I的化合物具有通过下式表示的结构：
其中每个m为0以及n为0；其中R1选自由下式表示的结构：
其中R2选自由下式表示的结构：
其中R3选自由下式表示的结构：
在进一步的方面中，式I的化合物具有通过下式表示的结构：
其中每个m和n为0；其中R1选自由下式表示的结构：
其中R2是–CH3；以及其中R3是由下式表示的结构：
在一方面中，本发明涉及具有通过式(II)表示的结构的化合物：
其中当R2是芳基时，m是0-3的整数；其中当R2是非芳基时，m=0；其中n是0-3的整数；其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；其中R2选自C3-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8卤代烷基、C3-C8卤代烯基、C3-C8卤代炔基、C3-C8多卤代烷基、C3-C8多卤代烯基、C3-C8多卤代炔基；或者其中R2是芳基，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其每个R8、R9、R10和R11中独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，式II的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，式II的化合物具有由下式表示的结构：
其中每个m和n为0；其中R1选自由下式表示的结构：
其中R2选自由下式表示的结构：
其中R3选自由下式表示的结构：
在进一步的方面中，式II的化合物具有由下式表示的结构：
其中每个m和n为0；其中R1是由下式表示的结构：
其中R2选自由下式表示的结构：
其中R3是由下式表示的结构：
在一方面中，本发明涉及具有通过式(III)表示的化合物：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；or其中R2是芳基，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其中每个R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，式III的化合物具有由下式表示的结构：
在进一步的方面中，式III的化合物具有由下式表示的结构：
其中每个m是0以及n是0；其中R1选自由下式表示的结构：
其中R2选自由下式表示的结构：
其中R3选自由下式表示的结构：
在进一步的方面中，式III的化合物具有由下式表示的结构：
其中每个m是0以及n是0；其中R1是由下式表示的结构：
其中R2是–CH3；以及其中R3选自由下式表示的结构：
在一方面中，本发明涉及具有通过式(IV)表示的结构的化合物：
其中n是0-3的整数；其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其中每个R8、R9、R10、R12a、R12b和R12c独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，式IV的化合物具有由下式表示的结构：
a.A1基团
在一方面中，A1是C3-C6环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R4、(C=O)OR4和(C=O)NHR4。
在进一步的方面中，A1是C3-C6环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4。
在进一步的方面中，A1被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4。
b.A2基团
在一方面中，A2是C3-C6杂环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R5、(C=O)OR5以及(C=O)NHR5。
在进一步的方面中，A2是C3-C6杂环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR5以及(C=O)NHR5。
在进一步的方面中，A2被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或者3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR5和(C=O)NHR5。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)OR5和(C=O)NHR5。
c.A3基团
在一方面中，A3是芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6和(C=O)NHR6。
在进一步的方面中，A3是被选自以下的0-3个基团取代的芳基卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR6以及(C=O)NHR6。
在进一步的方面中，A3被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR6和(C=O)NHR6。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)OR6和(C=O)NHR6。
d.A4基团
在一方面中，A4是芳基，以及被选自以下的1-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7和(C=O)NHR7。
在进一步的方面中，A4是被选自以下的1-3个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7。
在进一步的方面中，A4被1-2个基团、2-3个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7和(C=O)NHR7。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7。
e.A5基团
在一方面中，A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、C=O)R8、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8。
在进一步的方面中，A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H,(C=O)OR8以及(C=O)NHR8。
在进一步的方面中，A5是C3-C6环烷基。在进一步的方面中，A5是C3-C6杂环烷基。在进一步的方面中，A5是芳基。
在进一步的方面中，A5被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8。
f.A6基团
在一方面中，A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9。
在进一步的方面中，A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9。
在进一步的方面中，A6是C3-C6环烷基。在进一步的方面中，A6是C3-C6杂环烷基。在进一步的方面中，A6是芳基。
在进一步的方面中，A6被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9。
g.A7基团
在一方面中，A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10。
在进一步的方面中，A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10。
在进一步的方面中，A7是C3-C6环烷基。在进一步的方面中，A7是C3-C6杂环烷基。在进一步的方面中，A7是芳基。
在进一步的方面中，A7被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10。
h.A8基团
在一方面中，A8选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H,(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
在进一步的方面中，A8选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
在进一步的方面中，A8是C3-C6环烷基。在进一步的方面中，A8是C3-C6杂环烷基。在进一步的方面中，A8是芳基。
在进一步的方面中，A8被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
在进一步的方面中，基团选自卤代、羟基、氨基、硝基和氰基。在进一步的方面中，基团选自C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。在进一步的方面中，基团选自CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
i.L基团
在一方面中，L选自–(C=O)–和-SO2–。在进一步的方面中，L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–。在进一步的方面中，L是–(C=O)–。在进一步的方面中，L是–SO2–。在进一步的方面中，存在L。在进一步的方面中，没有L。
j.R1基团
在一方面中，R1选自A1、A2、–(A1)–(A2)、–(A2)–(A3)、–(A3)–(A2)、–(A3)–(A4)、-(A5)-(A1)-(A7)、-(A5)-(A2)-(A8)、-(A5)-(A3)-(A7)以及-(A5)–(A6)–L–(A7)。
在进一步的方面中，R1是A1。在进一步的方面中，R1是A2。在进一步的方面中，R1是–(A1)–(A2)。在进一步的方面中，R1是–(A2)–(A3)。在进一步的方面中，R1是–(A3)–(A2)。在进一步的方面中，R1是–(A3)–(A4)。在进一步的方面中，R1是-(A5)-(A1)-(A7)。在进一步的方面中，R1是-(A5)-(A2)-(A8)。在进一步的方面中，R1是-(A5)-(A3)-(A7)。在进一步的方面中，R1是-(A5)–(A6)–L–(A7)。在进一步的方面中，R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)。
在进一步的方面中，R1选自 
在进一步的方面中，R1是
在进一步的方面中，R1选自
在进一步的方面中，R1选自联苯和三联苯，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R4、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4。
在进一步的方面中，R1是联苯。在进一步的方面中，R1是三联苯。在进一步的方面中，R1被1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团或3个基团取代。
k.R2基团
在一方面中，R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基，以及C2-C6多卤代炔基。
在进一步的方面中，R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基以及C2-C6多卤代炔基；或者其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
在进一步的方面中，R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
在进一步的方面中，R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基以及C2-C6多卤代炔基；或者其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7。
在进一步的方面中，R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7。
在进一步的方面中，R2选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；或者其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14。
在进一步的方面中，R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14。
在各方面中，R2是被0-4个基团、0-3个基团、0-2个基团、0-1个基团、1-5个基团、1-4个基团、1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团、3个基团、4个基团或5个基团取代的芳基。
在进一步的方面中，其中R2是–CH3。
在进一步的方面中，R2选自–CH3,
在进一步的方面中，R2选自-(CH2)2CH3,-CH2CH(CH3)2,
在进一步的方面中，R2选自–CH3,
在进一步的方面中，R2选自苯基、萘基以及单环C3-C6杂芳基，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11。
在进一步的方面中，R2是苯基。在进一步的方面中，R2是萘基。在进一步的方面中，R2是单环C3-C6杂芳基。在进一步的方面中，R2被0-4个基团、0-3个基团、0-2个基团、0-1个基团、1-5个基团、1-4个基团、1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团、3个基团、4个基团或5个基团取代。
l.R3基团
在一方面中，R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基。
在进一步的方面中，R3是
在进一步的方面中，R3选自
在进一步的方面中，R3选自
在进一步的方面中，R3选自苯基、联苯、萘基以及咪唑，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基。
在进一步的方面中，R3是苯基。在进一步的方面中，R3是联苯。在进一步的方面中，R3是萘基。在进一步的方面中，R3是咪唑。在进一步的方面中，R3是五氟苯基。
在进一步的方面中，R3被0-4个基团、0-3个基团、0-2个基团、0-1个基团、1-5个基团、1-4个基团、1-3个基团、1-2个基团、2-3个基团、0个基团、1个基团、2个基团、3个基团、4个基团或5个基团取代。
m.R4基团
在一方面中，R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R4选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R4是氢。在进一步的方面中，R4是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R4是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R4是C1-C6多卤代烷基。
n.R5基团
在一方面中，R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R5选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R5是氢。在进一步的方面中，R5是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R5是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R5是C1-C6多卤代烷基。
o.R6基团
在一方面中，R6选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R6选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R6是氢。在进一步的方面中，R6是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R6是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R6是C1-C6多卤代烷基。
p.R7基团
在一方面中，R7选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R7是氢。在进一步的方面中，R7是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R7是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R7是C1-C6多卤代烷基。
q.R8基团
在一方面中，R8选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R8选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R8是氢。在进一步的方面中，R8是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R8是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R8是C1-C6多卤代烷基。
r.R9基团
在一方面中，R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R9选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R9是氢。在进一步的方面中，R9是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R9是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R9是C1-C6多卤代烷基。
s.R10基团
在一方面中，R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R10选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R10是氢。在进一步的方面中，R10是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R10是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R10是C1-C6多卤代烷基。
t.R11基团
在一方面中，R11被选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基的基团任选取代。在进一步的方面中，R11选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R11是氢。在进一步的方面中，R11是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R11是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R11是C1-C6多卤代烷基。
u.R12基团
在一方面中，R12a选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12a选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12a是氢。在进一步的方面中，R12a是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R12a是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R12a是C1-C6多卤代烷基。
在进一步的方面中，R12选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13、(C=O)NR13R14以及芳基，其中芳基被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14。
在一方面中，R12b选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12b选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12b是氢。在进一步的方面中，R12b是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R12b是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R12b是C1-C6多卤代烷基。
在进一步的方面中，R12b选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13、(C=O)NR13R14以及芳基，其中芳基被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14。
在一方面中，R12c选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12c选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R12c是氢。在进一步的方面中，R12c是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R12c是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R12c是C1-C6多卤代烷基。
在进一步的方面中，R12c选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13、(C=O)NR13R14以及芳基，其中芳基被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14。
v.R13基团
在一方面中，R13选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R13选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R13是氢。在进一步的方面中，R13是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R13是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R13是C1-C6多卤代烷基。
w.R14基团
在一方面中，R14选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R14选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基。在进一步的方面中，R14是氢。在进一步的方面中，R14是C1-C6烷基。在进一步的方面中，R14是C1-C6卤代烷基。在进一步的方面中，R14是C1-C6多卤代烷基。
x.整数值(M和N)
在一方面中，m是0-3的整数。在进一步的方面中，m是0-2的整数。在又进一步的方面中，m是0或1的整数。在又进一步的方面中，m是0。在再进一步的方面中，m是1。在又进一步的方面中，m是2。在又进一步的方面中，m是3。在再进一步的方面中，m是1-3的整数。在又进一步的方面中，m是2-3的整数。
在一方面中，n是0-3的整数。在进一步的方面中，n是0-2的整数。在又进一步的方面中，n是0或1的整数。在又进一步的方面中，n是0。在再进一步的方面中，n是1。在又进一步的方面中，n是2。在又进一步的方面中，n是3。在再进一步的方面中，n是1-3的整数。在又进一步的方面中，n是2-3的整数。
y.离去基团
在一方面中，X是卤化物或拟卤化物。在进一步的方面中，X是卤素，例如氟代、氯代、溴代或碘代。在进一步的方面中，X是氯代、溴代或碘代。在进一步的方面中，X是溴代或碘代。在进一步的方面中，X是氯代。在一方面中，X是拟卤化物，例如，三氟甲基磺酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或对溴苯磺酸盐。在进一步的方面中，X是能够进行过渡金属介导的偶联反应的基团。
2.示例化合物
在一方面中，式I的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式I的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式II的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式III的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
在一方面中，式IV的化合物可表示为以下结构的一种或多种：
可以理解，公开的化合物可与所公开的方法、组合物、试剂盒和用途结合使用。在进一步的方面中，可以理解，公开的化合物进一步包含其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
化合物的药学上可接受的衍生物可包括任意合适的衍生物，例如如以下所讨论的药学上可接受的盐、异构体、放射性标记的类似物、互变异构体等。
据预估，公开的发明可任选省略一种或多种化合物。
3.STAT3活性的调控
在一方面中，公开的化合物表现出对STAT3蛋白活性的抑制。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT3蛋白活性的选择性抑制。在又进一步的方面中，公开的化合物阻止STAT3蛋白二聚化。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对预成型的或者已存在的STAT3二聚体的破坏。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT3的SH2结构域的结合。
通过本领域技术人员已知的各种体外和体内方法可测定STAT3活性的抑制。例如，使用电泳迁移率变动分析(“EMSA”)可测定STAT3蛋白活性的抑制。在一方面中，公开的化合物表现出在EMSA分析中具有小于约300μM、小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50的对STAT3蛋白活性的抑制。
在一方面中，公开的化合物对STAT3具选择性。在进一步的方面中，使用EMSA分析来测定STAT3活性的选择性抑制。在各种进一步的方面中，化合物抑制在EMSA分析中STAT3活性，其具有小于STAT1、STAT2、STAT4、STAT5a、STAT5b或STAT6中的一种或多种的IC50的IC50。即，相对于STAT1、STAT2、STAT4、STAT5a、STAT5b或者STAT6蛋白中的一种或多种，公开的化合物对STAT3蛋白可具有选择性。例如，在一方面中，公开的化合物可以抑制STAT3，其具有小于STAT1约5倍；小于STAT1约10倍；小于STAT1约20倍；小于STAT1约30倍；小于STAT1约50倍的IC50。在进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT3，其具有小于STAT2约5倍；小于STAT2约10倍；小于STAT2的约20倍；小于STAT2约30倍；或者小于STAT2约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT3，其具有小于STAT4约5倍；小于STAT4约10倍；小于STAT4约20倍；小于STAT4约30倍；或者小于STAT4约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT3，其具有小于STAT5a约5倍；小于STAT5a约10倍；小于STAT5a约20倍；小于STAT5a约30倍；小于STAT5a约50倍的IC50。在再进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT3，其具有小于STAT5b约5倍；小于STAT5b约10倍；小于STAT5b约20倍；小于STAT5b约30倍；或者小于STAT5b约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT3，其具有小于STAT6约5倍；小于STAT6约10倍；小于STAT6约20倍；小于STAT6约30倍；或者小于STAT6约50倍的IC50。
在各种方面中，公开的化合物抑制对STAT蛋白的结合。在进一步的方面中，公开的化合物表现出与STAT蛋白的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT3蛋白的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT3的SH2结构域的结合。通过本领域技术人员已知的各种方法可测定公开的化合物对诸如STAT3蛋白的STAT蛋白的亲合力。例如，使用表面等离子体共振技术(“SPR”)分析可测定STAT蛋白活性的抑制。在一方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白的结合，其具有小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的KD。在进一步的方面中，使用SPR方法来测定KD。在又进一步的方面中，使用STAT3蛋白来测定结合。
在各种进一步的方面中，与STAT3的结合具选择性。在进一步的方面中，公开的化合物表现出小于STAT1、STAT2、STAT4、STAT5a、STAT5b或STAT6中的一种或多种的KD的对STAT3结合的KD。即，相比STAT1、STAT2、STAT4、STAT5a、STAT5b或STAT6蛋白中的一种或多种，公开的化合物可具有对STAT3蛋白的选择性。例如，在一方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT1约5倍；小于STAT1约10倍；小于STAT1约20倍；小于STAT1约30倍；小于STAT1约50倍的KD。在进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT2约5倍；小于STAT2约10倍；小于STAT2约20倍；小于STAT2约30倍；或者小于STAT2约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT4约5倍；小于STAT4约10倍；小于STAT4约20倍；小于STAT4约30倍；或者小于STAT4约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT5a约5倍；小于STAT5a约10倍；小于STAT5约20倍；小于STAT5a约30倍；或者小于STAT5a约50倍的KD。在再进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT5b约5倍；小于STAT5b约10倍；小于STAT5b约20倍；小于STAT5b约30倍；或者小于STAT5b约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT3，其具有小于STAT6约5倍；小于STAT6约10倍；小于STAT6约20倍；小于STAT6约30倍；或者小于STAT6约50倍的KD。
在进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT蛋白的结合。在进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT蛋白的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT3蛋白的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT3的SH2结构域的结合。通过本领域技术人员已知的各种方法可测定通过公开的化合物对报道基因分子与诸如STAT3蛋白的STAT蛋白的结合的抑制。例如，使用荧光偏振分析可测定报道基因分子与STAT3的抑制。在进一步的方面中，化合物表现出具有小于约300μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约100μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约50μM的Ki的抑制。在再进一步的方面中，化合物表现出具有小于约10μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约1μM的Ki的抑制。在再进一步的方面中，化合物表现出具有小于约0.1μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，报道分子是荧光标记的肽。在又进一步的方面中，荧光标记的报道基因肽是5-羧基荧光素-GpYLPQTV-NH2。
可选择地，在基于细胞的分析(cell-based assay)中可测定STAT蛋白活性的抑制。有本领域技术人员已知的适合测定STAT蛋白活性的抑制的各种基于细胞的分析。例如，使用具有功能异常活性的STAT蛋白的永久细胞系或原代细胞培养物的细胞可测定细胞生长抑制或细胞阻滞。在进一步的方面中，STAT蛋白是STAT3。在又进一步的方面中，STAT3蛋白功能异常为STAT3蛋白获得功能突变增益。可选择地，STAT3蛋白具有持续或构成型活性的表型。例如，由于在上游调节蛋白中功能异常，STAT3蛋白可具有持续或构成型活性。在进一步的方面中，STAT3蛋白被过表达。
在一方面中，公开的化合物以及实施公开方法的产物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，公开的化合物和公开方法的产物抑制在体外分析体系中细胞生长。在再进一步的方面中，体外分析体系利用源于选自乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的癌症或肿瘤的细胞系。在又进一步的方面中，细胞系源于人来源。在又进一步的方面中，公开的化合物抑制在具有持续活性STAT3蛋白的细胞中细胞生长。在再进一步的方面中，细胞系具有激活的STAT3蛋白。在又进一步的方面中，细胞系选自MDA-MB-231、MDA-468、Panc-1、DU145、OPM2、OCL-AML2和A549。在再进一步的方面中，细胞系选自DU-145、Panc-1和MDA-MB-231。在又进一步的方面中，在表达v-Src的细胞系中测定通过公开的化合物对细胞生长的抑制。在再进一步的方面中，使用v-Src来转化细胞系。在又进一步的方面中，细胞系在NIH3T3细胞系中经转化。在一方面中，公开的化合物表现出在体外基于细胞的分析中对细胞生长活性的抑制，其具有小于约300μM；小于约100μM；小于约50μM；小于约10μM；小于约1μM；小于约500nM；或者小于约100nM的IC50。
在一方面中，公开的化合物和实施公开方法的产物抑制细胞迁移。在又进一步的方面中，公开的化合物和公开方法的产物抑制在体外分析体系中细胞迁移。在再进一步的方面中，体外分析体系利用源于选自乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的癌症或肿瘤的细胞系。在又进一步的方面中，细胞系源于源于人来源。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出在具有持续活性STAT3蛋白的细胞中抑制细胞生长。在再进一步的方面中，细胞系具有激活的STAT3蛋白。在又进一步的方面中，细胞系选自MDA-MB-231、MDA-468、Panc-1、DU145、OPM2、OCL-AML2和A549。在再进一步的方面中，细胞系选自DU-145、Panc-1和MDA-MB-231。在又进一步的方面中，在表达v-Src的细胞系中测定通过公开的化合物对细胞迁移的抑制。在再进一步的方面中，使用v-Src来转化细胞系。在又进一步的方面中，细胞系在NIH3T3细胞系中经转化。在一方面中，公开的化合物表现出在体外基于细胞的分析中对细胞迁移的抑制，其具有小于约300μM；小于约100μM；小于约50μM；小于约10μM；小于约1μM；小于约500nM；或者小于约100nM的IC50。
可选择地，使用其他类型的基于细胞的分析可测定公开的化合物的诸如抑制的调控作用，例如在使用公开的化合物处理之后以及比较在相同细胞裂解物中对照细胞比对STAT3的非磷酸化形式中pY705STAT3水平的细胞中对pY705STAT3水平的测定。通过诸如全细胞裂解物、核提取物和细胞溶质裂解物的细胞裂解物的免疫印迹可进行pY705STAT3的测定。可以类似方式评估STAT3抑制的其他标志物，并且该STAT3抑制的其他标志物包括选自磷酸化和非磷酸化形式Shc、Jaks、Src和Erk1/2的标志物。在进一步的方面中，通过选自c-myc、细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白和VEGF的免疫印迹法来测定细胞标志物。在各进一步的方面中，使用基于荧光素酶的转录报道基因分析可测定公开的化合物对STAT3转录活性的作用。简言之，使用诸如pLucTKS3的质粒将诸如DU145、Panc-1或MDA-MB-231的合适的细胞类型瞬间转染，其中荧光素酶的表达为STAT3依赖性，并比较在经质粒瞬间转染的细胞系中荧光素酶的表达，其中荧光素酶的表达并不取决于诸如pLucSRE的STAT3。
4.STAT5活性的调控
在一方面中，公开的化合物表现出对STAT5蛋白活性的抑制。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT5蛋白活性的选择性抑制。在又进一步的方面中，公开的化合物预防STAT5蛋白二聚化。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对预成型的或已然存在的STAT5二聚体的破坏。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT5的SH2结构域的结合。
通过本领域技术人员已知的各种体外和体内方法可测定对STAT5活性的抑制。例如，使用电泳迁移率变动分析(“EMSA”)可测定对STAT5蛋白活性的抑制。在一方面中，公开的化合物表现出在EMSA分析中具有以下IC50的对STAT5蛋白活性的抑制：小于约300μM；小于约100μM；小于约50μM；小于约10μM；小于约1μM；小于约500nM；或者小于约100nM。
在一方面中，公开的化合物对STAT5具选择性。在进一步的方面中，使用EMSA分来测定对STAT5活性的选择性抑制。在各进一步的方面中，化合物抑制在EMSA分析中STAT5活性，其具有小于STAT1、STAT2、STAT3、STAT4或者STAT6中的一种或多种的IC50的IC50。即，相比STAT1、STAT2、STAT3、STAT4或STAT6蛋白中的一种或多种，公开的化合物可具有对STAT3蛋白的选择性。例如，在一方面中，公开的化合物可抑制STAT5，其具有小于STAT1约5倍；小于STAT1约10倍；小于STAT1约20倍；小于STAT1约30倍；或者小于STAT1约50倍的IC50。在进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT5，其具有小于STAT2约5倍；小于STAT2约10倍；小于STAT2约20倍；小于STAT2约30倍；或者小于STAT2约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT5，其具有小于STAT3约5倍；小于STAT3约10倍；小于STAT3约20倍；小于STAT3约30倍；或者小于STAT3约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT5，其具有小于STAT4约5倍；小于STAT4约10倍；小于STAT4约20倍；小于STAT4约30倍；或者小于STAT4约50倍的IC50。在又进一步的方面中，公开的化合物可抑制STAT5，其具有IC50。小于STAT6约5倍；小于STAT6约10倍；小于STAT6约20倍；小于STAT6约30倍；或者小于STAT6约50倍。
在各方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白的结合。在进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT5蛋白的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT5的SH2结构域的结合。通过本领域技术人员已知的各种方法可测定公开的化合物对诸如STAT5蛋白的STAT蛋白的亲合力。例如，使用表面等离子体共振技术(“SPR”)分析可测定对STAT蛋白活性的抑制。在一方面中，公开的化合物表现出对STAT5蛋白的结合，其具有小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的KD。在进一步的方面中，使用SPR方法来测定KD。在又进一步的方面中，使用STAT3蛋白来测定结合。
在各进一步的方面中，对STAT5的结合具选择性。在进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT3结合，其具有小于STAT1、STAT2、STAT3、STAT4或STAT6中的一种或多种的KD的KD。即，相比STAT1、STAT2、STAT3、STAT4或STAT6蛋白中的一种或多种，公开的化合物可具有对STAT3蛋白的选择性。例如，在一方面中，公开的化合物可结合STAT5，其具有小于STAT1约5倍；小于STAT1约10倍；小于STAT1约20倍；小于STAT1约30倍；或者小于STAT1约50倍的KD。在进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT5，其具有小于STAT2约5倍；小于STAT2约10倍；小于STAT2约20倍；小于STAT2约30倍；或者小于STAT2约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT5，其具有小于STAT3约5倍；小于STAT3约10倍；小于STAT3约20倍；小于STAT3约30倍；或者小于STAT3约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT5，其具有小于STAT4约5倍；小于STAT4约10倍；小于STAT4约20倍；小于STAT4约30倍；或者小于STAT4约50倍的KD。在又进一步的方面中，公开的化合物可结合STAT5，其具有小于STAT6约5倍；小于STAT6约10倍；小于STAT6约20倍；小于STAT6约30倍；或者小于STAT6约50倍的KD。
在进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT蛋白的结合。在进一步的方面中，公开的化合物表现出抑制报道基因分子与STAT蛋白的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对报道基因分子与STAT5蛋白的结合的抑制。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对报道基因分子与STAT5的SH2结构域的结合的抑制。通过本领域技术人员已知的各种方法可测定通过公开的化合物对报道基因分子与诸如STAT5蛋白的STAT蛋白的结合的抑制。例如，使用荧光偏振分析可测定报道基因分子与STAT3的抑制。在进一步的方面中，化合物表现出具有小于约300μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约100μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约50μM的Ki的抑制。在再进一步的方面中，化合物表现出具有小于约10μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，化合物表现出具有小于约1μM的Ki的抑制。在再进一步的方面中，化合物表现出具有小于约0.1μM的Ki的抑制。在又进一步的方面中，报道分子是荧光标记的肽。在又进一步的方面中，荧光标记的报道基因肽是5-羧基荧光素-GpYLPQTV-NH2。
可选择地，可测定在基于细胞的分析中对STAT蛋白活性的抑制。有本领域技术人员已知的适合于测定对STAT蛋白活性的抑制的各种基于细胞的分析。例如，使用具有功能异常活性的STAT蛋白的永久细胞系或原代细胞培养物的细胞可测定细胞生长抑制或细胞阻滞。在进一步的方面中，STAT蛋白是STAT5。在又进一步的方面中，STAT5蛋白功能异常即为STAT5蛋白获得功能突变增益。可选择地，STAT5蛋白具有持续或构成型活性的表型。例如，由于在上游调节蛋白中功能异常，STAT5蛋白可具有持续或构成型活性。在进一步的方面中，STAT5蛋白被过表达。在进一步的方面中，细胞具有与STAT5功能异常相关的活性癌基因。例如，具有BCR-Abl癌基因的细胞系与STAT5功能异常相关。在进一步的方面中，细胞系具有FLT-3功能异常，例如构成型活性FLT-3蛋白。FLT-3功能异常与在细胞系中STAT5功能异常相关。
在一方面中，公开的化合物和实施公开方法的产物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，公开的化合物和公开方法的产物抑制在体外分析体系中细胞生长。在再进一步的方面中，体外分析体系利用源于选自乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的癌症或肿瘤的细胞系。在又进一步的方面中，细胞系源于人来源。在又进一步的方面中，公开的化合物抑制在具有持续活性STAT5蛋白的细胞中细胞生长。在再进一步的方面中，细胞系具有激活的STAT3蛋白。在又进一步的方面中，细胞系选自K562和MV-4-11。在一方面中，公开的化合物表现出在体外基于细胞的分析中对细胞生长活性的抑制，其具有小于约300μM；小于约100μM；小于约50μM；小于约10μM；小于约1μM；小于约500nM；或者小于约100nM的IC50。
在一方面中，公开的化合物和实施公开方法的产物抑制细胞迁移。在又进一步的方面中，公开的化合物和公开方法的产物抑制在体外分析体系中细胞迁移。在再进一步的方面中，体外分析体系利用源于选自乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的癌症或肿瘤的细胞系。在又进一步的方面中，细胞系源于人来源。在又进一步的方面中，公开的化合物抑制在具有持续活性STAT5蛋白的细胞中细胞生长。在再进一步的方面中，细胞系具有激活的STAT5蛋白。在又进一步的方面中，细胞系选自MV-4-11和K562。在一方面中，公开的化合物抑制在体外基于细胞的分析中细胞迁移，其具有小于约300μM；小于约100μM；小于约50μM；小于约10μM；小于约1μM；小于约500nM；或者小于约100nM的IC50。
可选择地，使用其他类型的基于细胞的分析可测定公开的化合物的诸如抑制的调控作用，例如在使用公开的化合物处理之后以及通过蛋白质印迹分析比较在相同细胞裂解物中对照细胞比对STAT5的非磷酸化形式中pSTAT5水平的细胞中对pSTAT5水平的测定。可以本领域技术人员已知的其他方法的类似方式（例如ELISA、实时PCR、RNA印迹等）来评估STAT5抑制的其他标志物，并且该STAT5抑制的其他标志物包括选自Bcl-xL、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、c-myc以及MCL-1的标志物。在各进一步的方面中，通过细胞凋亡的分析可评估公开的化合物对STAT5活性的作用。据预估，如本领域技术人员所已知，在细胞凋亡分析中可测定化合物的促进细胞凋亡(pro-apoptotic)活性。例如，使用K562或MV-4-11细胞可测定以及由膜联蛋白V/P1分析可评估公开的化合物对细胞凋亡的作用。在又进一步的方面中，通过染色质免疫沉淀分析可测定公开的化合物对STAT5活性的作用，其中测定结合c-myc和/或细胞周期蛋白D1启动子的STAT5的存在。
C.制备化合物的方法
在一方面中，本发明涉及制备用作STAT的抑制剂的化合物的方法。在进一步的方面中，实施公开方法的产物是STAT活性的调节剂。在又进一步的方面中，实施公开方法的产物结合STAT蛋白以及负调节STAT活性。在一方面中，化合物可表现出亚型选择性。在又进一步的方面中，实施公开方法的产物表现出对STAT蛋白家族的STAT3成员的选择性。
除了在试验章节中示例以及本领域技术人员所知晓的文献中已知的其他标准操作之外，通过采用如以下流程所示的反应可制备本发明的化合物。为了清晰起见，在本文所公开的定义下允许多个取代基处，显示具有单个取代基的例子。
除了在文献中或本领域技术人员已知的其他标准操作之外，通过采用如以下反应流程中所示的反应来操作用于生成本发明的化合物的反应。使得可更完整理解本发明所提供的以下例子仅示意，不应将其理解为限制性。
在一方面中，公开的化合物包括本文所述的合成方法的产物。在进一步的方面中，公开的化合物包括通过本文所述合成方法制备的化合物。在又进一步的方面中，本发明包括包含治疗有效量的所公开方法的产物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在又进一步的方面中，本发明包括制备药物的方法，其包括将任意公开的化合物的至少一种化合物或者所公开方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂合并。
在进一步的方面中，制备的化合物用于治疗与STAT功能异常相关的失控的细胞增殖的病症以及如本文进一步所述的其中涉及STAT蛋白的其他疾病。在进一步的方面中，STAT蛋白是STAT3。
1.途径I
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。更加具体例子示出如下。
在一方面中，途径I开始于恰当取代的4-氨基水杨酸(1.1)和苄基溴。通常在诸如DMF的合适的溶剂中进行4-氨基水杨酸衍生物和苄基溴的反应。将诸如叔丁醇钾的合适的碱加入以及将反应物搅拌约15分钟。然后将初始规定部分的苄基溴加入，然后使反应在室温（约15-30℃）下适当时间，使足够完成反应的第一阶段，例如，约4小时。然后使反应冷却至约0℃，并将另一规定量的叔丁醇钾加入，随后加入第二规定量的苄基溴。将反应物搅拌适当时间，使足够完成反应，过夜（约8至18小时），然后将水加入以得到类型1.2的化合物。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（例如水）、干燥、过滤以及真空下浓缩；如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型1.2的化合物。
在一方面中，在还原性胺化条件下通过胺(1.2)与合适的醛反应可制备类型1.3的化合物。向胺、类型1.2的化合物、乙酸和无水溶剂的搅拌的溶液，例如，将具有分子筛的甲醇加入诸如R1(CH2)nCHO的醛。将反应在约45℃的合适温度下加热约3小时的充足反应时间，然后使其冷却至约室温。然后将诸如氰基硼氢钠的还原剂加入反应混合物，并且使搅拌充足时间以完成反应，在合适温度（约15-30℃）下过夜(约8至18小时)。一旦完成反应，使用诸如二氯甲烷的溶剂稀释反应物，过滤，以及在真空下浓缩，如果必要则纯化以得到产物1.3。
在一方面中，通过磺酰氯，R3SO2Cl与诸如的1.4的胺反应可制备类型1.5的化合物。向溶解在诸如二氯甲烷的合适溶剂中诸如1.4的胺，加入诸如DIPEA的合适的碱。然后，将诸如R3SO2Cl的合适的磺酰氯加入，然后在室温（约15-30℃）下将反应物搅拌直至反应完全（约1小时）。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型1.5的化合物。
在一方面中，通过卤代烷，R2(CH2)mX的反应可制备类型1.4的化合物以得到类型1.6的化合物。向在诸如DMF的合适的溶剂中1.4和诸如碳酸铯的碱的搅拌的溶液加入诸如R2(CH2)mX的卤代烷。将反应物搅拌足够时间以完成反应，例如，过夜(约8至18小时，在室温（约15-30℃下）。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型1.6的化合物。
在一方面中，在合适的水解条件下可将类型1.6的化合物转化至类型1.7的化合物。将化合物1.7溶解在诸如CH3OH：THF：H2O(3:1:1)的合适比率的合适溶剂组合物中，然后在合适室温（约15-30℃）下将诸如LiOH·H2O的碱。将混合物搅拌诸如约3小时的适量时间以使完成反应发生。除了水之外，将溶剂蒸发。使用诸如乙酸乙酯的合适溶剂来洗涤剩余水性混合物。使用诸如HCl(水性)的水性酸来处理碱性、水性溶液以酸化（约pH2）。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型1.7的化合物。
在一方面中，通过类似1.3和1.7的化合物彼此反应可合成类型1.8的化合物。向在诸如氯仿的合适的溶剂中类型1.3的仲苯胺(secondary aniline)和类型1.7的羧酸的搅拌的溶液，加入PPh3Cl2。在诸如约60℃的合适温度下将反应加热过夜（约8-18小时）。一旦冷却，在减压下去除溶剂。将浓缩的残余物直接吸收至诸如硅胶的合适的固定相上，然后进行层析以得到产物1.8。
在一方面中，使用氢解条件通过类型1.8的化合物的脱保护可制备类型1.9的化合物。例如，将类型1.8的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟，并且将反应混合物置于氢气气氛下，以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物1.9。
在一方面中，在酸性条件下通过脱保护类型1.8的化合物可制备类型1.9的化合物。例如，将类型1.8的苄基保护化合物溶解在诸如甲苯:TFA(1:1，约0.1M)的具有三氟乙酸的合适的溶剂中。将混合物搅拌适当时间以完成反应，例如，在诸如室温（约15-30℃）的合适温度下5分钟。一旦完成反应，在减压下将溶剂去除、如果必要则纯化以得到类型1.9的产物。
2.途径II
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。如下示出更加具体的例子。
在一方面中，途径II开始于合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(2.1)以得到N-Boc衍生物2.3。将类型2.1的胺与诸如DIPEA的碱混合在诸如氯仿(约0.1M浓度)的合适的溶剂中。向该混合物加入Boc2O，然后在室温(15-30℃)下将混合物搅拌过夜（8-18小时）直至反应完全。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，水和盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型2.3的Boc保护的化合物。
在一方面中，合适取代2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)-乙酰氨基)苯甲酸类似物(2.1)以得到胺衍生物2.3。将类型2.1的所需仲胺以及诸如芳基氟(R1F)或芳基氯(R1Cl)的合适芳基卤溶解在诸如DMSO的合适无水溶剂中。将诸如DIPEA的合适碱加入，然后将反应在合适温度（约120℃）以及时间（过夜，约8-18小时）下加热以使得反应在足够时间下发生。使用水猝灭反应。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（例如，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型2.3的化合物。
在一方面中，通过使用氢解条件的类型2.1的化合物的脱保护可制备类型2.2的化合物。例如，将类型2.1的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物2.2。
在一方面中，通过使用氢解条件的类型2.3的化合物的脱保护可制备类型2.4的化合物。例如，将类型2.3的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物2.4。
3.途径III
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。如下示出更加具体例子。
在一方面中，途径III开始于合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(3.1)以得到N-三氟乙酰衍生物3.3。例如，在合适的水解条件下可将类型3.1的化合物转化至类型3.3的化合物。将化合物3.1溶解在诸如CH3OH：THF：H2O(3:1:1)的合适比率的合适溶剂组合物中，然后在合适室温下（约15-30℃）将诸如LiOH·H2O的碱加入。将混合物搅拌诸如约10分钟的适当时间以使反应发生完全。使用水稀释反应物以及使用诸如乙酸乙酯的合适溶剂萃取产物，3.3。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（水性NaHCO3、水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型3.3的化合物。
在一方面中，使用氢解条件通过类型3.1的化合物的脱保护可制备类型3.2的化合物。例如，将类型3.1的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物3.2。
在一方面中，使用氢解条件通过类型3.3的化合物的脱保护可制备类型3.4的化合物。例如，将类型3.3的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物3.4。
在一方面中，合适取代2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(3.3)以得到N-Boc衍生物3.5。将类型3.3的胺与诸如DIPEA的碱混合在诸如氯仿(约0.1M浓度)的合适的溶剂中。向该混合物加入Boc2O，然后在室温(15-30℃)下将混合物搅拌过夜（8-18小时）直至反应完全。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，水和盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型3.5的Boc保护的化合物。
在一方面中，合适取代2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)-乙酰氨基)苯甲酸类似物(3.3)以得到胺衍生物3.5。将类型3.3的所需仲胺以及诸如芳基氟(R1F)或芳基氯(R1Cl)的合适芳基卤溶解在诸如DMSO的合适无水溶剂中。将诸如DIPEA的合适碱加入，然后在合适温度（约120℃）和充足时间(过夜，约8-18小时)下将反应加热以使反应发生。使用水猝灭反应。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（例如，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型3.5的化合物。
在一方面中，使合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(3.3)以及合适磺酰氯，R3SO2Cl反应以形成类型3.5的化合物。向溶解在诸如二氯甲烷的合适溶剂的诸如3.3的胺，加入诸如DIPEA的合适的碱。然后，将诸如R3SO2Cl的合适磺酰氯加入以及在室温(约15-30℃)下将反应物搅拌直至反应完全（约1小时）。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型1.5的化合物。
在一方面中，使合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(3.3)与合适羧酸（R3CO2H）偶联以形成类型3.5的化合物。将类型R3CO2H的所需羧酸加入在诸如约0.1M浓度的DMF的合适的溶剂中诸如HBTU的偶联剂和诸如DIPEA的合适的碱的溶液。将所得混合物在室温（约15-30℃）搅拌约10分钟。将类型3.3的合适的胺溶解在诸如DIPEA的合适的碱和诸如约0.1M浓度的DMF的溶剂的溶液中，然后将该混合物加入羧酸/偶联剂溶液。将反应物搅拌足够时间直至完成（约4小时）。通过诸如溶解/使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（例如，约2M HCl，饱和NaHCO3，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型3.5的化合物。
在一方面中，使用氢解条件通过类型3.5的化合物的脱保护可制备类型3.6的化合物。例如，将类型3.5的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH:THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物3.6。
4.途径IV
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。如下示出更加具体例子。
在一方面中，途径IV开始于合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(4.1)以得到联芳衍生物4.2。在一方面中，使用Suzuki交联反应条件通过类型4.1的化合物与A3,4,8B(OH)2的芳香硼酸衍生物的Pd介导的偶联可制备类型4.2的化合物。将类型4.1的合适芳基溴、类型A3,4,8B(OH)2的硼酸、诸如K2CO3的合适的碱以及诸如Pd(PPh3)4的合适催化剂的混合物混悬在诸如DMF的合适的溶剂的密封管反应容器。在约170℃的合适温度以及诸如约17分钟的适当时间下使用微波反应器辐照反应混合物以使偶联反应完成，在冷却至约室温（约15-30℃）后，使用诸如二氯甲烷的合适溶剂来稀释反应物。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型4.2的化合物。
在一方面中，使用氢解条件通过类型4.2的化合物的脱保护可制备类型4.3的化合物。例如，将类型4.2的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH：THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物4.3。
例如，在合适的两步骤水解工序下可将类型4.1的化合物转化至类型4.4的化合物。步骤1：将化合物4.1溶解在诸如CH3OH：THF：H2O(3:1:1)的合适比率的合适溶剂组合物中，然后将诸如LiOH·H2O的碱在合适室温（约15-30℃）下加入。将混合物搅拌诸如约10分钟的适当时间以使反应发生完全。使用水稀释反应物，然后使用诸如乙酸乙酯的合适溶剂萃取4.4的单苄基中间产物。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（水性NaHCO3、水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型4.4的中间体苄基醚。步骤2：将类型4.4的苄基醚中间体溶解在诸如甲苯:TFA(1:1，约0.1M)的具有三氟乙酸的合适的溶剂中。将混合物搅拌适当时间以完成反应，例如，在诸如室温（约15-30℃）的合适温度下5分钟。一旦完成反应，在减压下将溶剂去除、如果必要则纯化以得到类型4.4的产物。
5.途径V
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。如下示出更加具体例子。
在一方面中，途径V开始于合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(5.1)以得到三联苯衍生物5.2。在一方面中，使用Suzuki交联反应条件通过类型5.1的化合物与类型A3,4,8B(OH)2的芳香硼酸衍生物的Pd介导的偶联可制备类型5.2的化合物。将类型5.1的合适芳基溴、类型A3,4,8B(OH)2的硼酸、诸如K2CO3的合适的碱以及诸如Pd(PPh3)4的合适催化剂的混合物混悬在诸如DMF的合适的溶剂的密封管反应容器中。在约170℃的合适温度以及诸如约17分钟的适当时间下使用微波反应器辐照反应混合物以使偶联反应完成，在冷却至约室温（约15-30℃）之后，使用诸如二氯甲烷的合适溶剂来稀释反应物。通过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型5.2的化合物。
在一方面中，使用氢解条件通过类型5.2的化合物的脱保护可制备类型5.3的化合物。例如，将类型5.2的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH：THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物5.3。
6.途径VI
在一方面中，通常通过如下所示的合成流程可制备本发明的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。
化合物以通用形式表示，其具有如本文其他处化合物描述中所示的取代基。如下示出更加具体例子。
在一方面中，途径V开始于合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(6.1)以得到衍生物6.3。向在诸如氯仿的合适的溶剂中类型6.1的仲苯胺和类型6.2的羧酸的搅拌的溶液，加入PPh3Cl2。在诸如约60℃的合适温度下将反应加热过夜（约8-18小时）。一旦冷却，在减压下去除溶剂。将浓缩的残余物直接吸收至诸如硅胶的合适的固定相上，然后进行层析以得到产物6.3。
在一方面中，在合适的水解条件下可将类型6.3的化合物转化至类型6.4的化合物。将化合物6.3溶解在诸如CH3OH:THF:H2O(3:1:1)的合适比率的合适溶剂组合物中，然后在合适室温(约15-30℃)下将诸如LiOH·H2O的碱加入。将混合物搅拌诸如约10分钟的适当时间以使反应发生完全。除了水之外，将溶剂蒸发。使用诸如乙酸乙酯的合适溶剂来洗涤剩余水性混合物。使用诸如HCl(水性)的水性酸来处理碱性、水性溶液以酸化(约pH2)。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型6.4的化合物。
在一方面中，使合适取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物(6.4)和合适的磺酰氯，R3SO2Cl反应以形成类型6.5的化合物。向溶解在诸如二氯甲烷的合适溶剂中诸如6.4的胺，加入诸如DIPEA的合适的碱。然后，将诸如R3SO2Cl的合适磺酰氯加入，然后在室温(约15-30℃)下将反应物搅拌一段时间直至反应完全（约1小时）。过诸如使用溶剂（例如，二氯甲烷）萃取、洗涤（例如，水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型6.5的化合物。
在一方面中，使用氢解条件通过类型6.6的化合物的脱保护可制备类型6.5的化合物。例如，将类型6.5的苄基保护化合物溶解在诸如CH3OH：THF(1:1，约0.1M)的合适的溶剂中。在加入诸如10%Pd/C的氢化催化剂之前使混合物脱气，然后使氢气鼓泡通过反应混合物约5分钟并且将反应混合物置于氢气气氛下以及使搅拌约3小时或者适当时间以使反应完全。然后，将混合物过滤以及在减压下浓缩、如果必要则纯化以得到产物6.6。
例如，在合适的两步骤水解工序下可将类型6.5的化合物转化至类型6.6的化合物。步骤1：将化合物6.5溶解在诸如CH3OH：THF:H2O(3:1:1)的合适比率的合适溶剂组合物中，然后在合适室温（约15-30℃）下将诸如LiOH·H2O的碱加入。将混合物搅拌诸如约10分钟的适当时间以使反应发生完全。使用水稀释反应物，然后使用诸如乙酸乙酯的合适溶剂萃取6.6的单苄基中间产物。通过诸如使用溶剂（例如，乙酸乙酯）萃取、洗涤（水性NaHCO3、水、盐水）、干燥、过滤和真空下浓缩、如果必要随后为纯化的本领域技术人员已知的方法来分离产物，类型6.6的中间体苄基醚。步骤2：将类型6.6的苄基醚中间体溶解在诸如甲苯:TFA(1:1，约0.1M)的具有三氟乙酸的合适的溶剂中。将混合物搅拌适当时间以完成反应，例如，在诸如室温（约15-30℃）的合适温度下5分钟。一旦完成反应，在减压下将溶剂去除、如果必要则纯化以得到类型6.6的产物。
D.STAT蛋白
蛋白的STAT家族介导对细胞因子和生长因子的应答(Bromberg J(2000)Breast Cancer Res.2(2):86-90；Darnell JE,Jr.(2002)Nat.Rev.Cancer2:740-749)。经SH2结构域对受体磷酸酪氨酸(pTyr)肽基序的招募便于在关键酪氨酰残基上通过诸如Janus激酶(Jak)和Src家族的生长因子受体的酪氨酸激酶以及细胞质酪氨酸激酶的STAT磷酸化。尽管已经检测预先存在的二聚体（Sehgal PB(2008)Semin Cell DevBiol.19:329-340.），磷酸化通过互补pTyr-SH2结构域相互作用诱导STAT：STAT二聚。在核中活性二聚体通过与在靶基因的启动子中特异性DNA应答元件主要诱导基因转录。最近，也将转录功能归因于非磷酸化的STAT单体（Yang J,等人(2005)Cancer Res.65:939-947）。
STAT在致癌作用和肿瘤发生中起到重要作用。家族成员Stat3的异常激活出现在许多人癌症中(Yu H&Jove R(2004)Nat.Rev.Cancer4:97-105；Yue P&Turkson J(2009)Expert Opin Investig Drugs.18:45-56)，并且促进肿瘤进展。Stat3介导的肿瘤发生的机制包括下调导致肿瘤细胞的失控的生长、增加肿瘤血管生成和转移的基因表达（Yu H&Jove R(2004)Nat.Rev.Cancer4:97-105,7-10；Bromberg J&Darnell JE,Jr.(2000)Oncogene19:2468-2473；Bowman T,Garcia R,Turkson J,&Jove R(2000)Oncogene19:2474-2488；Turkson J&Jove R(2000)Oncogene19:6613-6626；Turkson J(2004)Expert Opin TherTargets8(5):409-422)。最新数据也证实促进恶性转化的线粒体功能的STAT3依赖性调节（Gough DJ,等人(2009)Science324:1713-1716）。而且，肿瘤细胞相关的构成性活性STAT3抑制包括白介素-6(IL-6)、趋化因子（RANTES）和IP-10的促炎细胞因子表达，同时促进血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-10(IL-10)和在树状细胞中激活Stat3以及抑制它们突变的其他可溶性因子的诱导，从而抑制肿瘤免疫监视（Wang T等人(2004)Nat Med10(1):48-54）。Stat3还参与和NF|B的信号串话(signaling cross-talk)，引导其支持恶性表型功能（Yu H,Pardoll D,&Jove R(2009)Nat Rev Cancer9:798-809；Grivennikov SI&Karin M(2010)Cytokine&Growth Factor Reviews21:11-19)。
不期望受特定理论的限制，在图1a中显示公开的化合物的活性模型，其中公开的化合物介导对STAT3激活和转录活性的抑制，并且随之作用于STAT3依赖性事件、肿瘤进程以及肿瘤生长。在各方面中，在该模型中，公开的化合物与Stat3SH2结构域相互作用，破坏预先存在的Stat3：Stat3二聚体，通过阻断与受体(R)的磷酸(P)-Tyr肽基序的缔合来预防新生STAT3激活，以及阻断Stat3核易位和转录功能。在各方面中，并且不期望受特定理论的限制，在图1b中提供公开的化合物的作用的另外的模型，其中公开的化合物介导对STAT3依赖性事件、肿瘤进程和肿瘤生长的抑制。在各方面中，在该模型中，公开的化合物减弱异常STAT3信号，并因而抑制核Stat3-NFκB串话和核pNFκB水平；和抑制Stat3介导的E-钙粘着蛋白；诱导桩蛋白、FAK、KLF8和EPSTI1；产生sICAM、G-CSF,MIF/GIF、Serpine1和IL-1RA；以及诱导c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活蛋白、VEGF、Bcl-xL。又，不期望受特定理论的限制，这些事件通过抑制STAT3活性的调控导致对肿瘤细胞生长、存活、运动、迁移、侵染和肿瘤血管生成、生长和体内转移的抑制。
STAT5蛋白是属于细胞溶质蛋白的STAT家族的七个成员之一。蛋白的STAT家族在细胞中起到重要和多样化的细胞信号和转录作用。类似于Stat3信号，在正常细胞中Stat5信号被瞬间激活以及通过大量不同的细胞溶质和包括磷酸酶、SOCS、PIAS的核调节剂以及蛋白酶体降解来失活（Lai,S.Y.;Johnson,F.M.Drug Resistance Updates2010,13,67-78.）。类似STAT3，STAT5因其在人癌症和肿瘤发生中畸变作用而臭名昭著，已然发现其构成性激活许多癌症，包括乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血癌、皮肤癌、头颈癌的那些癌症（Müller,J.等人ChemBioChem2008,9,723-727.）。尽管大量证据暗示STAT5在人恶性肿瘤中为病因，但与STAT3不同，鉴定对STAT5功能的小分子抑制剂的进展非常少。在经转化细胞中对STAT功能的大量医学研究关注鉴定STAT3蛋白的抑制剂。因此，包括肽模拟物、基于小分子和寡核苷酸的抑制剂的STAT3的多种直接抑制剂已经进入作为STAT3靶向治疗的临床前试验（Page,B.D.等人Expert Opinion on TherapeuticPatents2011,21,65-83；Fletcher,S.等人Cell Biol.2009,87,825-833；Haftchenary,S.等人Anticancer Drugs2011,22,115-127)。对于用于治疗人恶性肿瘤的STAT5功能的强效和直接抑制剂的进展却令人失望地受到限制。
STAT5激活包括由细胞表面处开始的复杂信号级联放大(signaling cascade)。由诸如Kit配体(SCF)促红细胞生成素或促乳泌素的生长因子的刺激导致受体二聚化和Stat5通过诸如Janus激酶的细胞内激酶的激活（Jak;Neculai,D.,等人J.Biol.Chem.2005,280,40782-40787）。此外，诸如BCR-ABL和FLT3-ITD的癌基因诱导STAT5的激活。受体的胞质尾区的磷酸化提供通过它们的SH2结构域对单体、非磷酸化的STAT5蛋白的招募。在特异性酪氨酸处诸如JAK2磷酸化的招募的STAT5蛋白的激活的酪氨酸激酶靠近羧基末端（在Stat5A中Tyr694以及在STAT5B中Tyr699）。磷酸化的STAT5(pSTAT5)蛋白由受体中释放，并且二聚化通过互补磷酸酪氨酸-SH2结构域相互作用发生。然后丝氨酸残基的磷酸化使得Stat5二聚体易位至核，其中Stat5结合共有区DNA序列以及促进基因表达（Müller,J.,等人ChemBioChem2008,9,723-727,Tan,S.H..；Nevalainen,M.T.Endocr.Relat.Cancer2008,15,367-390）。
在癌症细胞中，STAT5被常规构成性磷酸化，这导致致使恶性转化的STAT5靶基因的异常表达。具有持续激活的Stat5的癌症细胞过表达诸如Bcl-xL、Myc和MCL-1的抗细胞凋亡蛋白，这赋予对天然凋亡诱因（cues）和所施用的化疗剂的显著抵抗（Ferbeyre,G.;Moriggl,R.Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer2011,1815,104-114)。令人特别感兴趣的是，在急性骨髓性(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL；Gouilleux-Gruart,V.,等人Leukemia and Lymphoma1997,28,83-88；Gouilleux-Gruart,V.,等人Blood1996,87,1692-1697；Weber-Nordt,R.M.,等人Blood1996,88,809-816)的发展和进程中STAT5经鉴定为关键调节剂。而且，已经显示上游Stat5激活剂的抑制剂（例如JAK和FLT3）表现出具前景的抗癌性能（Pardanani,A.,等人Leukemia2011,25,218-225；Quintás-Cardama,A.,等人NatureReviews Drug Discovery2011,10,127-140）。然而，酪氨酸激酶抑制剂以及激酶活性的其他上游效应物的缺点是破坏多种下游信号途径，从而增加不期望的毒性的可能性。此外，可能在恶性细胞中其他蛋白也可激活STAT5；该信号受到上游靶向的抑制剂的影响。因此，使诸如STAT5的下游信号靶沉默最终会导致更少的副作用，因而提供用于治疗具有异常STAT5活性的人癌症的分子靶向药物的更具吸引力的候选物。
E.药物组合物
在一方面中，本发明涉及包含公开的化合物的药物组合物。即，可提供包含治疗有效量的至少一种公开的化合物或者所公开的方法的至少一种产物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一方面中，本发明涉及包含药学上可接受的载体和有效量的式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物。在进一步的方面中，本发明涉及包含药学上可接受的载体和有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物。
在进一步的方面中，化合物是任意公开的化合物或者所公开制备方法的至少一种产物。在又进一步的方面中，药物组合物包含一种或多种任意公开的化合物或者所公开制备方法的至少一种产物。
在进一步的方面中，化合物抑制在EMSA分析中STAT蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。在进一步的方面中，IC50是对STAT3蛋白活性的抑制。在进一步的方面中，IC50是对STAT5蛋白活性的抑制。
在进一步的方面中，化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，药物组合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，失控的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor)、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌(choroid plexus carcinoma)、脉络丛乳头状瘤(choroid plexus papilloma)、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor)、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤(hemangiopercytoma)以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤(multicentric glioblastoma multiformetumor)、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步的方面中，癌症是胰腺癌。
在某些方面中，所公开的药物组合物包含作为活性成分的公开的化合物（包括其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体以及任选的其他治疗成分或佐剂。本组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外（包括皮下、肌肉内和静脉内）施用的那些，但在任意给定情况下最合适的途径取决于特定宿主以及待施用活性成分的病症的性质和严重程度。可方便地以单位剂量表示药物组合物以及通过药物领域众所周知的方法来制备该药物组合物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，可由包括无机碱和有机碱的药学上可接受的非毒性碱方便地制备其对应盐。由这些无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐（铜和亚铜）、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐（锰盐和亚锰盐）、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机非毒性碱衍生的盐包括诸如天然存在和合成取代的胺的伯、仲和叔胺和环胺以及取代的胺的盐，可由其形成盐的其他药学上可接受的有机非毒性碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N’-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如本文所使用，术语“药学上可接受的非毒性酸”包括无机酸、有机酸以及由其制备的盐，例如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
在操作中，根据常规药物复合技术，可将本发明的化合物或其本发明的药学上可接受的盐作为活性成分在紧密掺和物中与药物载体合并。取决于所需施用的制剂形式，例如，口服或胃肠外（包括静脉外），载体可选用大量形式。因此，可将本发明的药物组合物作为适合于口服的含有预定量的活性成分的离散单元提供，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂。而且，可将组合物作为粉末、作为颗粒、作为溶液、作为水溶液体中混悬物、作为非水性液体、作为水包油乳剂或作为油包水液体乳剂来提供。除了以上所示出的常见剂型外，也可通过控制释放方式和/或递送装置来施用本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。通过药学上任意方法可制备组合物。通常，这些方法包括使活性成分与由一种或多种必要成分组成的载体缔合的步骤。通常，通过均匀和紧密掺和活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者来制备组合物。然后可将产品方便地成形为所需形式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和化合物或者本发明的化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可包含在联合一种或多种其他治疗活性化合物的药物组合物中。
所采用的药物载体可以为（例如）固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物中，可采用任意方便的药物介质。例如，可将水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而可将诸如淀粉、糖、微晶纤维素、成粒剂、润滑剂、胶结剂、崩解剂等的载体用于形成口服固体制剂，例如粉剂、胶囊剂和片剂。因为便于施用，固体药物载体采用的口服剂量单位优选片剂和胶囊剂。任选地，通过标准水性或非水性技术可涂覆片剂。
任选使用一种或多种附属成分或佐剂通过压缩或成型可制备本发明的含有组合物的片剂。通过在合适的机器中压缩在任选与胶结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合的诸如粉末或颗粒的自由流动形式中活性成分可制备压缩的片剂。通过在合适的机器中混合使用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物可制备成型的片剂。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物（或其药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体以及任选的一种或多种治疗成分或佐剂。本组合物包括适合于口服、直肠、局部和胃肠外（包括皮下、肌肉内和静脉内）施用的组合物，但在任意给定情况下最合适的途径取决于特定宿主以及待施用活性成分的病症的性质和严重程度。可方便地以单位剂量表示药物组合物以及通过药物领域众所周知的方法来制备该药物组合物。
可将适合于胃肠外施用的本发明的药物组合物制备为溶液剂或在水中活性化合物的混悬剂。可包含诸如羟丙基纤维素的合适的表面活性剂。在甘油、液体聚乙二醇以及在油中其混合物也可制备分散剂。而且，可包含防腐剂以预防微生物的有害生长。
适合注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水性溶液剂或分散剂。而且，组合物可以在用于即时制备这些无菌注射用溶液剂或分散剂的无菌粉末的形式中。在所有情况下，最终可注射形式必须无菌以及必须为易于注射的有效流体。在制备和储存条件下药物组合物必须稳定；因此，优选应针对诸如细菌和真菌的微生物污染作用来保存。载体可以为含有诸如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇）、植物油、及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以在适合局部使用的形式中，例如，气溶胶、乳膏剂、软膏剂、洗剂、撒布粉、漱口剂、含漱剂等。而且，组合物可以为适合在经皮装置中使用的形式。通过常规处理方法利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐可制备这些制剂。作为例子，通过混合亲水性材料和水、连同约5wt%至约10wt%的化合物来制备乳膏剂或软膏剂，从而制备具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物可以在适合于直肠施用的形式中，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域通常使用的其他材料。通过首先掺和组合物与软化或熔化载体、然后在模具中冷却和成形可方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，以上所述的药物制剂可包括适当的一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、胶结剂、表面活性剂、稠化剂、润滑剂、防腐剂（包括抗氧化剂）等。而且，也可包含其他佐剂以使得制剂与目标接受者的血液等渗。也可以粉末或液体浓缩物形式来制备含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物。
在需要调控STAT蛋白活性的治疗病症中，合适剂量水平通常为约0.01至500mg/kg患者体重/天，并且可以单或多剂量来施用。优选地，剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天；更优选地，0.5至100mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或者约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以为0.05至0.5、0.5至5.0或者5.0至50mg/kg/天。对于口服，优选以用于待治疗患者服用调节症状的含有1.0至1000毫克的活性成分，特别地为1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片剂的形式来提供组合物。可以每天1至4次、优选一天一次或一天两次的方案来施用化合物。可调节该给药方案以提供最佳治疗应答。
然而，可理解，任何特定患者的具体给药水平取决于各种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。其他因素包括施用时间和途径、排泄速率、药物联用以及进行治疗的特定疾病的类型和严重程度。
本发明进一步涉及在哺乳动物（例如，人）中制备用于调节STAT蛋白活性（例如，治疗与STAT3蛋白活性功能异常相关的失控的细胞增殖的一种或多种病症）的药物的方法，其包括合并一种或多种公开的化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂。因此，在一方面中，本发明涉及制备药物的方法，其包括合并至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂。
公开的药物组合物可进一步包含其他治疗活性化合物，通常将其应用于治疗上述病理病症。
可理解，可由公开的化合物来制备公开的组合物。也理解，在公开的使用方法中可采用公开的组合物。
F.使用化合物和组合物的方法
可将公开的化合物用作单一试剂或者联合一种或多种其他药物使用以治疗、预防、控制、改善或降低式I的化合物或其他药物具有用途的上述疾病、病症和病症的风险，其中药物联用比单独的药物更安全或更有效。因此，可通过常规使用的途径和量将其他药物与公开的化合物同时或连续施用。当将公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有这些药物和公开的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，也可以重叠时间表来施用联合治疗。还可设想，一种或多种活性成分与公开的化合物的组合比单独的试剂更加有效。
在一方面中，可将主题化合物与以下物质共同施用：13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、Abraxane、
放线菌素-D、 
阿地白介素、阿仑单抗、力比泰（ALIMTA）、阿利维A酸、全反式维甲酸、α-干扰素、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、
阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶、Ara-C、 三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、
阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、
比卡鲁胺、BiCNU、
博来霉素、硼替佐米、白消安、
C225甲酰四氢叶酸钙、
喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀薄片(Carmustine Wafer)、
CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、
CPT-11、环磷酰胺、
阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、
达卡巴嗪、达克金（Dacogen）、放线菌素D、阿法达贝泊汀（Darbepoetin Alfa）、达沙替尼(Dasatinib)、道诺霉素、道诺红菌素、道诺红菌素盐酸盐、道诺红菌素脂质体、地卡特隆、地西他滨、
地尼白介素(Denileukin Diftitox)、DepoCytTM、地塞米松、地塞米松醋酸盐地塞米松磷酸钠、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、Diodex、多西紫杉醇、
阿霉素、阿霉素脂质体、DroxiaTM、DTIC、
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
表柔比星、阿法依伯汀（Epoetin Alfa）、爱必妥(Erbitux)、厄洛替尼、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶、雌莫司汀、
依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、
依维莫司、
依西美坦、
非格司亭、氟尿苷(Floxuridine)、
氟达拉滨、
氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、
氟维司群、G-CSF、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）、GemzarGleevecTM、
薄片、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、
地塞米松（Hexadrol）、
六甲蜜胺、HMM、
Hydrocort
氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松丁二酸钠盐、氢化可的松磷酸盐(Hydrocortone Phosphate)、羟基脲、替伊莫单抗（Ibritumomab）、Ibritumomab
伊达比星、
IFN-α异环磷酰胺、IL-11IL-2伊马替尼甲磺酸盐、咪唑氨甲酰干扰素α(Irnidazole CarboxamideInterferon alfa)、干扰素α-2b(PEG轭合物)、白介素-2、白介素-11、Intron
(干扰素α-2b)
依立替康、异维甲酸、伊沙匹隆（Ixabepilone）、IxempraTM、K、门冬酰胺酶(t)、L、
拉帕替尼、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺（Lenalidomide）、来曲唑、甲酰四氢叶酸、苯丁酸氮芥、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、长春新碱、LeustatinTM、脂质体（Liposomal）Ara-C、Liquid
洛莫司汀、L-PAM、L-沙可来新(L-Sarcolysin)、
LupronM、
地塞米松（Maxidex）、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺盐酸盐、
甲地孕酮、甲地孕酮醋酸盐、苯丙氨酸氮芥(Melphalan)、巯基嘌呤、美司钠(Mesna)、MesnexTM、氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼龙、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、
MTC、MTX、
MylocelTM、
N、奈拉滨、
NeulastaTM、
尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特、
氮芥、
罗米司亭（Nplate）、O、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Ofatumumab、
OnxalTM、奥普瑞白介素（Oprelvekin）、
奥沙利铂、P、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合注射液(PaclitaxelProtein-bound)、氨羟二磷酸二钠、帕尼单抗(Panitumumab)、
帕唑帕尼(Pazopanib)、
PEG干扰素、培门冬酶(Pegaspargase)、乙二醇化非格司亭、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞（PEMETREXED）、喷司他丁(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥、
强的松龙、强的松、
丙卡巴肼(Procarbazine)、
具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan20、
R、雷洛昔芬(Raloxifene)、
利妥昔单抗(Rituximab)、
(干扰素α-2a)罗米司亭、
红比霉素盐酸盐、S、Sandostatin
沙格司亭、
索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链佐星(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、T、他莫昔芬、 替莫唑胺、西罗莫司(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、TESPA、沙利度胺(Thalidomide)、
硫鸟嘌呤、Thioguanine
硫代磷酰胺（Thiophosphoamide）、硫涕巴(Thiotepa)、
托泊替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥单抗(Trastuzumab)、
维甲酸、TrexallTM、
TSPA、
V、VCR、VectibixTM、
ViadurTM、
长春花碱、硫酸长春碱、Vincasar长春新碱、长春瑞滨、长春瑞滨酒石酸盐、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、帕唑帕尼(Votrient)、VP-16、X、
Z、ZevalinTM、
唑来膦酸(Zoledronic acid)、伏立诺他（Zolinza）、
在另一方面中，可将主题化合物与以下物质联合施用：13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、Abraxane、
放线菌素-D、
阿地白介素、阿仑单抗、力比泰（ALIMTA）、阿利维A酸、
全反式维甲酸、α-干扰素、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、
阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶、Ara-C、
三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、
阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、BiCNU、
博来霉素、硼替佐米、白消安、
C225甲酰四氢叶酸钙、
喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀薄片、
CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、
CPT-11、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、
达卡巴嗪、达克金、放线菌素D、阿法达贝泊汀、达沙替尼、道诺霉素、道诺红菌素、道诺红菌素盐酸盐、道诺红菌素脂质体、
地卡特隆、地西他滨、
地尼白介素、DepoCytTM、地塞米松、地塞米松醋酸盐地塞米松磷酸钠、右雷佐生、DHAD、DIC、Diodex、多西紫杉醇、
阿霉素、阿霉素脂质体、DroxiaTM、DTIC、
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥、厄洛替尼、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶、雌莫司汀、
依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、
依维莫司、
依西美坦、
非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、
氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、
氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星、GemzarGleevecTM、
薄片、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、
地塞米松（Hexadrol）、
六甲蜜胺、HMM、
氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松丁二酸钠盐、氢化可的松磷酸盐、羟基脲、替伊莫单抗、Ibritumomab
伊达比星、
IFN-α异环磷酰胺、IL-11IL-2伊马替尼甲磺酸盐、咪唑氨甲酰干扰素α、干扰素α-2b(PEG轭合物)、白介素-2、白介素-11、Intron
(干扰素α-2b)
依立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、IxempraTM、K、门冬酰胺酶(t)、L、
拉帕替尼、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、苯丁酸氮芥、LeukineTM、亮丙瑞林、长春新碱、LeustatinTM、脂质体Ara-C、Liquid
洛莫司汀、L-PAM、L-沙可来新、
Lupron
M、
地塞米松（Maxidex）、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺盐酸盐、
甲地孕酮、甲地孕酮醋酸盐、苯丙氨酸氮芥、巯基嘌呤、美司钠、MesnexTM、氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼龙、
丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、
MTC、MTX、
MylocelTM、N、奈拉滨、NeulastaTM、
尼罗替尼、尼鲁米特、
氮芥、
罗米司亭、O、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Ofatumumab、
OnxalTM、奥普瑞白介素、
奥沙利铂、P、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合注射液、氨羟二磷酸二钠、帕尼单抗、
帕唑帕尼、
PEG干扰素、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、苯丙氨酸氮芥、
强的松龙、强的松、
丙卡巴肼、 
具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan20、
雷洛昔芬、
利妥昔单抗、
(干扰素α-2a)罗米司亭、
红比霉素盐酸盐、S,
Sandostatin
沙格司亭、 
索拉非尼、SPRYCELTM、STI-571、链佐星、SU11248、舒尼替尼、
T、他莫昔芬、
替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺、硫鸟嘌呤、Thioguanine
硫代磷酰胺、
硫涕巴、
托泊替康、托瑞米芬、
托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸、TrexallTM、
TSPA、
V、VCR、VectibixTM、
ViadurTM、
长春花碱、硫酸长春碱、Vincasar
长春新碱、长春瑞滨、长春瑞滨酒石酸盐、VLB、VM-26、伏立诺他、帕唑帕尼、VP-16、
X、
Z、ZevalinTM、
唑来膦酸、Zolinza、
在另一方面中，可将主题化合物与以下物质联合使用：13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、Abraxane、
放线菌素-D、
阿地白介素、阿仑单抗、力比泰、阿利维A酸、
全反式维甲酸、α-干扰素、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、
阿那曲唑、阿拉伯糖胞嘧啶、Ara-C、
三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、
阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、
比卡鲁胺、BiCNU、
博来霉素、硼替佐米、白消安、
C225甲酰四氢叶酸钙、
喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀薄片、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、
CPT-11、环磷酰胺、
阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、达卡巴嗪、达克金、放线菌素D、阿法达贝泊汀、达沙替尼、道诺霉素、道诺红菌素、道诺红菌素盐酸盐、道诺红菌素脂质体、
地卡特隆、地西他滨、 地尼白介素、DepoCytTM、地塞米松、地塞米松醋酸盐地塞米松磷酸钠、右雷佐生、DHAD、DIC、Diodex、多西紫杉醇、
阿霉素、阿霉素脂质体、DroxiaTM、DTIC、
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥、厄洛替尼、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶、雌莫司汀、
依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、
依维莫司、依西美坦、 
非格司亭、氟尿苷、
氟达拉滨、
氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、
氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星、GemzarGleevecTM、
薄片、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、
地塞米松（Hexadrol）、六甲蜜胺、HMM、
Hydrocort
氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松丁二酸钠盐、氢化可的松磷酸盐、羟基脲、替伊莫单抗（Ibritumomab）、Ibritumomab
伊达比星、
IFN-α异环磷酰胺、IL-11IL-2伊马替尼甲磺酸盐、咪唑氨甲酰干扰素α、干扰素α-2b(PEG轭合物)、白介素-2、白介素-11、Intron
(干扰素α-2b)
依立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、IxempraTM、K、门冬酰胺酶(t)、L、
拉帕替尼、L-天冬酰胺酶、LCR、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、苯丁酸氮芥、LeukineTM、亮丙瑞林、长春新碱、LeustatinTM、脂质体Ara-C、Liquid洛莫司汀、L-PAM、L-沙可来新、
Lupron
M、
地塞米松（Maxidex）、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺盐酸盐、甲地孕酮、甲地孕酮醋酸盐、苯丙氨酸氮芥、巯基嘌呤、美司钠、MesnexTM、氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼龙、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、
MTC、MTX、 MylocelTM、N、
奈拉滨、
NeulastaTM、
尼罗替尼、尼鲁米特、
氮芥、 罗米司亭、O、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Ofatumumab、
OnxalTM、奥普瑞白介素、
奥沙利铂、P、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合注射液、氨羟二磷酸二钠、帕尼单抗、
帕唑帕尼、PEG干扰素、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、苯丙氨酸氮芥、 
强的松龙、强的松、
丙卡巴肼、
具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan20、
R、雷洛昔芬、
利妥昔单抗、
(干扰素α-2a)罗米司亭、红比霉素盐酸盐、S、
Sandostatin
沙格司亭、
索拉非尼、SPRYCELTM、STI-571、链佐星、SU11248、舒尼替尼、
T、他莫昔芬、
替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺、
硫鸟嘌呤、Thioguanine
硫代磷酰胺、
硫涕巴、
托泊替康、托瑞米芬、
托西莫单抗、曲妥单抗、
维甲酸、TrexallTM、
TSPA、
V，VCR、VectibixTM、
ViadurTM、长春花碱、硫酸长春碱、Vincasar
长春新碱、长春瑞滨、长春瑞滨酒石酸盐、VLB、VM-26、伏立诺他、帕唑帕尼、VP-16、
X、
Z、
ZevalinTM、
唑来膦酸、伏立诺他、
本发明的药物组合物和方法可进一步包括如本文所述的其他治疗活性化合物，其通常应用于治疗上述病理病症。
1.治疗方法
本文所述的化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低各种与STAT蛋白活性功能异常相关的失控的细胞增殖的病症的风险。在又进一步的方面中，失控的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，STAT蛋白活性功能异常即STAT蛋白持续活性。在又进一步的方面中，STAT蛋白为构成型活性。在再进一步的方面中，STAT蛋白被过表达。在又进一步的方面中，STAT蛋白是STAT3。
在一方面中，本发明涉及在哺乳动物中用于治疗与STAT蛋白活性功能异常相关的病症，其包括以治疗在哺乳动物中病症的剂量和有效量向哺乳动物施用至少一种公开的化合物或者至少一种公开的产物的步骤。在进一步的方面中，哺乳动物是人。在进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗病症。在进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
可理解，癌症是指或描述在哺乳动物中通常特征在于未调节性细胞生长的生理病症。癌症可以为多耐药性(MDR)或药物敏感性。癌症的例子包括但不限于：癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这些癌症的更特别的例子包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状上皮细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、腹膜癌、诸如肝癌(hepatic carcinoma)的肝癌(liver caner)、膀胱癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌以及甲状腺癌。
在各方面中，癌症的进一步例子为基底细胞癌；胆道癌；骨癌；脑癌和CNS癌；绒毛膜癌；结缔组织癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌；上皮内肿瘤(intra-epithelial neoplasm)；喉癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphoma)；黑素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌（例如，嘴唇、舌、嘴巴和咽）；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；子宫癌；泌尿系统癌症；以及其他癌和肉瘤。
诸如与STAT蛋白活性功能异常（例如STAT3活性功能异常）相关的癌症的病症的例子包括：急性淋巴母细胞性白血病；成年毛细胞性白血病；急性淋巴母细胞性白血病；头颈部癌；小儿肝细胞（肝）癌；成年急性骨髓性白血病；成年(原发性)急性骨髓性白血病；小儿肝细胞（肝）癌；小儿肾上腺皮质癌（原发性）；肾上腺皮质癌；小儿霍奇金氏淋巴瘤；成年艾滋病相关癌症霍奇金氏淋巴瘤(AdultAIDS-Related Cancers Hodgkin's Lymphoma)；在孕期肛门癌下咽癌星形细胞瘤期间小儿艾滋病相关淋巴瘤霍奇金氏淋巴瘤(ChildhoodAIDS-Related Lymphoma Hodgkin's Lymphoma DuringPregnancyAnal Cancer Hypopharyngeal CancerAstrocytoma)；小儿小脑下丘脑和视通路神经胶质瘤；小儿大脑幼年基底细胞癌眼内黑素瘤胆管癌；肝外胰岛细胞癌（内分泌胰腺）膀胱癌卡波氏肉瘤膀胱癌；小儿肾（肾细胞）癌骨癌；骨肉瘤/恶性肾癌；小儿纤维组织细胞瘤喉癌脑干胶质瘤；小儿喉癌；小儿脑肿瘤；成年人白血病；急性淋巴母细胞性；成年脑肿瘤；脑干胶质瘤；白血病；急性成淋巴细胞性；小儿白血病；急性骨髓性；成年脑肿瘤；小脑星形细胞瘤；白血病；急性骨髓性；小儿白血病；慢性淋巴细胞脑肿瘤；大脑白血病；慢性骨髓性星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；白血病；毛细胞小儿唇和口腔癌脑肿瘤；室管膜瘤；小儿肝癌；成年（原发性）脑肿瘤；成神经管细胞瘤；肝癌；小儿（原发性）小儿肺癌；非小细胞脑肿瘤；幕上原始肺癌；小细胞神经外胚层瘤；小儿淋巴瘤；艾滋病相关的脑肿瘤；视通路和淋巴瘤；伯基特氏下丘脑神经胶质瘤(Burkitt'sHypothalamicGlioma)；小儿淋巴瘤；表皮T细胞；参见真菌病脑肿瘤；小儿真菌病以及塞扎莱综合征乳腺癌淋巴瘤(Childhood Fungoides and SCzarySyndromeBreast Cancer Lymphoma)；霍奇金氏；成年乳腺癌；小儿淋巴瘤；霍奇金氏；小儿乳腺癌；男性淋巴瘤；在孕期支气管腺瘤/类癌瘤中霍奇金氏；淋巴瘤；非霍奇金氏；成年及小儿淋巴瘤；非霍奇金氏；小儿伯基特氏淋巴瘤；在类癌瘤期间非霍奇金氏；小儿及孕期类癌瘤；胃肠道淋巴瘤；未知原发性巨球蛋白血症的原发性中枢神经系统癌；沃尔登斯特伦氏中枢神经系统淋巴瘤(Waldenstrom'sCentralNervous System Lymphoma)；原发性骨骼/骨肉瘤小脑星形细胞瘤的恶性纤维组织细胞瘤；小儿成神经管细胞瘤；小儿大脑星形细胞瘤/恶性黑素神经胶质瘤；小儿黑素瘤；眼内（眼睛）子宫颈癌默克尔细胞癌小儿癌间皮瘤；成年恶性慢性淋巴细胞性白血病间皮瘤；具有慢性骨髓增生性病症隐蔽原发性结肠癌多种内分泌腺肿瘤形成症状的小儿慢性骨髓性白血病转移性鳞颈癌；结肠直肠癌；小儿表皮T细胞淋巴瘤；参见多发性骨髓瘤/浆细胞瘤霉菌真菌病以及Sézary霉菌真菌病综合征骨髓增生异常综合征子宫内膜脊髓发育不良/骨髓增生性疾病室管膜瘤；小儿骨髓性白血病；慢性食道癌脊髓白血病；成年急性食道癌；小儿脊髓白血病；小儿急性尤文氏家族肿瘤骨髓瘤；多种颅外胚细胞肿瘤；骨髓增生性病症；慢性小儿鼻腔和鼻窦癌性腺外胚细胞肿瘤鼻咽癌肝外胆管癌鼻咽癌；小儿眼癌；眼内黑素瘤成神经细胞瘤眼癌；成视网膜细胞瘤非霍奇金氏淋巴瘤；成年人胆囊癌非霍奇金氏淋巴瘤；在孕期胃癌期间小儿胃癌非霍奇金氏淋巴瘤；小儿非小细胞肺癌胃肠道类癌瘤口腔癌；小儿胚细胞肿瘤；颅外；口腔癌；唇和小儿口咽癌胚细胞肿瘤；性腺外骨肉瘤/恶性纤维胚细胞肿瘤；骨骼妊娠滋养层肿瘤卵巢癌的卵巢组织细胞瘤；小儿神经胶质瘤；成年卵巢上皮癌神经胶质瘤；小儿脑干卵巢胚细胞肿瘤神经胶质瘤；小儿大脑卵巢低度恶性潜能肿瘤星形细胞瘤胰腺癌神经胶质瘤；小儿视通路和胰腺癌；小儿下丘脑胰腺癌；胰岛细胞皮肤癌（黑素瘤）鼻窦和鼻腔癌皮肤癌；默克尔细胞甲状旁腺癌小细胞肺癌阴茎癌小肠癌嗜铬细胞瘤软组织肉瘤；成年成松果体细胞瘤和幕上原生软组织肉瘤；小儿神经外胚层瘤；小儿扁平细胞癌；参见皮肤垂体肿瘤(非黑素瘤)血浆细胞瘤/具有原发性隐秘胸膜肺胚细胞瘤的多发性骨髓瘤多鳞颈部癌；转移性孕期和乳腺癌胃癌孕期和霍奇金氏淋巴瘤胃癌；小儿及孕期和非霍奇金氏淋巴瘤幕上原始原发中枢神经系统淋巴瘤神经外胚层瘤；小儿前列腺癌T细胞淋巴瘤；表皮；参见直肠癌霉菌真菌病和Sézary肾细胞(肾)癌综合征肾细胞(肾)癌；小儿睾丸癌肾盂和输尿管；移行性细胞胸腺瘤；小儿癌胸腺瘤和胸腺癌成视网膜细胞瘤甲状腺癌横纹肌肉瘤；小儿甲状腺癌；小儿唾液管癌症肾的移行性细胞癌唾液管癌症；小儿盆骨和输尿管肉瘤；尤文氏家族肿瘤滋养层肿瘤；妊娠期肉瘤；卡波氏未知原发性位置；肉瘤；软组织癌；成年肉瘤；软组织；小儿未知原发性位置癌；肉瘤；子宫小儿Sezary综合征小儿皮肤癌(非黑素瘤)输尿管和肾盂的非寻常癌；小儿细胞癌尿道癌子宫癌；子宫内膜子宫肉瘤睾丸鞘膜癌视通路和下丘脑神经胶质瘤；小儿外阴癌沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症维尔姆斯氏肿瘤。
本文包括可通过所公开组合物治疗或预防的诸如癌症的失控的细胞增殖的病症。
因此，提供用于治疗或预防失控的细胞增殖的病症的方法，其包括向受试者以在受试者中治疗病症的剂量和有效量施用至少一种公开的化合物；至少一种公开的药物组合物；和/或至少一种公开的产物。
a.与STAT3活性功能异常相关的病症的治疗
在各方面中，本发明涉及用于治疗在哺乳动物中与STAT3活性功能异常相关的病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物是任意与式I、II、III或IV相关的公开的化合物或者制备式I、II、III或IV的化合物所公开方法的至少一种产物。
在进一步的方面中，哺乳动物是人。在又进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗所病症。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT3蛋白活性。在又进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT3蛋白二聚化。在又进一步的方面中，施用的化合物破坏预成型的或已然存在的STAT3二聚体。在又进一步的方面中，施用的化合物结合STAT3的SH2结构域。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制在EMSA分析中STAT3蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或小于约100nM的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT3蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗与构成型活性STAT3相关的病症。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗选自牛皮癣和肺动脉高压的病症。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，失控的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步的方面中，癌症是胰腺癌。
b.在哺乳动物中对STAT3活性的抑制
在一方面中，本发明涉及在哺乳动物中抑制STAT3活性的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物是任意与式I、II、III或IV相关的公开的化合物或者制备式I、II、III或IV的化合物所公开方法的至少一种产物。
在进一步的方面中，哺乳动物是人。在又进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗病症。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT3蛋白活性。在又进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT3蛋白二聚化。在又进一步的方面中，施用的化合物破坏预成型的或已然存在的STAT3二聚体。在又进一步的方面中，施用的化合物结合STAT3的SH2结构域。
在进一步的方面中，施用的化合物在EMSA分析中抑制STAT3蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或小于约100nM的IC50。在进一步的方面中，IC50为对STAT3活性的抑制。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT3蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗与构成型活性STAT3相关的病症。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗选自牛皮癣和肺动脉高压的病症。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，受控制的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，the脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步处。
c.在细胞中抑制STAT3活性
在一方面中，本发明涉及在至少一种细胞中抑制STAT3活性的方法，其包括使至少一种细胞接触有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物是任意通过式I、II、III或IV表示的公开的化合物或者制备所公开方法的至少一种产物。
在进一步的方面中，至少一种细胞是在哺乳动物中。在又进一步的方面中，方法进一步包括向哺乳动物施用足够量的化合物以在哺乳动物中接触至少一种细胞。在又进一步的方面中，细胞是哺乳动物细胞。在再进一步的方面中，细胞是人细胞。在进一步的方面中，在接触步骤之前将细胞由哺乳动物中分离。
在进一步的方面中，接触是通过向哺乳动物施用。在进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要调节STAT3蛋白活性。在进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗与STAT3蛋白活性功能异常相关的病症。
在进一步的方面中，至少一种细胞是在人中。在又进一步的方面中，在接触步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗病症。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物抑制STAT3蛋白活性。在又进一步的方面中，接触细胞的化合物抑制STAT3蛋白二聚化。在又进一步的方面中，接触细胞的化合物破坏预成型的或已然存在的STAT3二聚体。在又进一步的方面中，接触细胞的化合物结合STAT3的SH2结构域。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物在EMSA分析中抑制STAT3蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM IC50。在进一步的方面中，IC50为对STAT3活性的抑制。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT3蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT3蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物治疗与构成型活性STAT3相关的病症。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物治疗选自牛皮癣和肺动脉高压的病症。
在进一步的方面中，接触细胞的化合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，受控制的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步处。
d.对与STAT5活性功能异常相关的病症的治疗
在各方面中，本发明涉及在哺乳动物中治疗与STAT5活性功能异常相关的病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在各方面中，本发明涉及在哺乳动物中治疗与STAT5活性功能异常相关的病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式(V)表示的结构的至少一种化合物的步骤：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；其中R2选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；或者其中R2是芳基，以及被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其中每个R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，式V的化合物选自：
在进一步的方面中，式V的化合物选自：
在进一步的方面中，式V的化合物选自：
在各方面中，本发明涉及在哺乳动物中治疗与STAT5活性功能异常相关的病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式(VI)表示的结构的至少一种化合物的步骤：
其中n是0-3的整数；其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；其中每个R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
其中每个R12a、R12b和R12c独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13、(C=O)NR13R14以及芳基，其中芳基被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，哺乳动物是人。在又进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗病症。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT5蛋白二聚化。在又进一步的方面中，施用的化合物破坏预成型的或已然存在的STAT5二聚体。在又进一步的方面中，施用的化合物结合STAT5的SH2结构域。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT5蛋白活性。在又进一步的方面中，在EMSA分析中测定对STAT5蛋白活性的抑制。在又进一步的方面中，化合物抑制在EMSA分析中STAT5活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT5的磷酸化，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制对STAT5的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，使用STAT5蛋白和报道基因分子在体外荧光偏振分析中测定对STAT5的SH2结构域的结合的抑制。在又进一步的方面中，施用的化合物抑制报道基因分子与STAT5的结合，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的Ki。在又进一步的方面中，报道基因分子是5-羧基荧光素-GpYLVLDKW。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制细胞迁移。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在细胞中由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于在细胞中存在BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物抑制STAT5调节的基因的表达。在又进一步的方面中，STAT5调节的基因选自Bcl-xL、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、c-myc以及MCL-1。在又进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约50μM的IC5。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在细胞中由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于在细胞中存在BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗病症与构成型活性STAT5相关。在进一步的方面中，施用的化合物治疗病症与激活的STAT5相关。
在进一步的方面中，施用的化合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，受控制的细胞增殖的病症是癌症。
在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、大脑脑膜瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步的方面中，癌症是胰腺癌。在再进一步的方面中，癌症是子宫癌。在又进一步的方面中，癌症是结肠直肠癌。在又进一步的方面中，癌症是黑素瘤。在再进一步的方面中，癌症是非小细胞肺癌。在又进一步的方面中，癌症是头颈部的扁平细胞癌。
e.在哺乳动物中对STAT5活性的抑制
在一方面中，本发明涉及在哺乳动物中对STAT5活性抑制的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在各方面中，本发明涉及在哺乳动物中对STAT5活性抑制的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有通过式V或VI表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在进一步的方面中，哺乳动物是人。在又进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要抑制STAT5活性。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，STAT5活性的抑制治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，失控的细胞增殖的病症是癌症或肿瘤。
f.在细胞中抑制STAT5活性
在一方面中，本发明涉及在至少一种细胞中抑制STAT5活性的方法，其包括使至少一种细胞接触有效量的具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
在各方面中，本发明涉及在至少一种细胞中抑制STAT5活性的方法，其包括使至少一种细胞接触有效量的具有通过式V或VI表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
进一步的方面，至少一种细胞是在哺乳动物中。在又进一步的方面中，方法进一步包括向哺乳动物施用足够量的化合物以在哺乳动物中接触至少一种细胞。在又进一步的方面中，细胞是哺乳动物。在再进一步的方面中，细胞是人细胞。在进一步的方面中，在接触步骤之前将细胞由哺乳动物中分离。
在进一步的方面中，接触是通过向哺乳动物施用。在进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要调节STAT5蛋白活性。在进一步的方面中，在施用步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗与STAT5蛋白活性功能异常相关的病症。
在进一步的方面中，至少一种细胞是在人中。在又进一步的方面中，在接触步骤之前已经诊断哺乳动物需要治疗病症。在又进一步的方面中，方法进一步包括鉴定哺乳动物需要治疗病症的步骤。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制STAT5蛋白二聚化。在又进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物破坏预成型的或已然存在的STAT5二聚体。在又进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物结合STAT5的SH2结构域。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制STAT5蛋白活性。在又进一步的方面中，在EMSA分析中测定对STAT5蛋白活性的抑制。在又进一步的方面中，化合物抑制在EMSA分析中STAT5活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制STAT5的磷酸化，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制对STAT5的SH2结构域的结合。在又进一步的方面中，使用STAT5蛋白和报道基因分子在体外荧光偏振分析中测定对STAT5的SH2结构域的结合的抑制。在又进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制报道基因分子与STAT5的结合，其具有小于约100μM、小于约50μM,小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的Ki。在又进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制STAT5的磷酸化，其具有小于约100μM的对STAT5的磷酸化的抑制的IC50，在又进一步的方面中，报道基因分子是5-羧基荧光素-GpYLVLDKW。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制细胞迁移。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在细胞中由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于在细胞中存在BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对细胞迁移的抑制的IC50。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物抑制STAT5调节的基因的表达。在又进一步的方面中，STAT5调节的基因选自Bcl-xL、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2、c-myc以及MCL-1。在又进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞迁移，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制STAT5调节的基因的表达，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有激活的STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT5蛋白的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT5蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MV-4-11和K562的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在细胞中由于存在构成型活性FLT-3激活STAT5的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在由于在细胞中存在BCR-Abl激活STAT5的细胞系中测定对STAT5调节的基因的表达的抑制的IC50。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物治疗病症与构成型活性STAT5相关。在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物治疗病症与激活的STAT5相关。
在进一步的方面中，接触至少一种细胞的化合物治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，受控制的细胞增殖的病症是癌症。
在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，t血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、大脑脑膜瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步的方面中，癌症是胰腺癌。在再进一步的方面中，癌症是子宫癌。在又进一步的方面中，癌症是结肠直肠癌。在又进一步的方面中，癌症是黑素瘤。在再进一步的方面中，癌症是非小细胞肺癌。在又进一步的方面中，癌症是头颈部的扁平细胞癌。
2.药物的制备
在一方面中，本发明涉及制备在哺乳动物中用于失控的细胞增殖活性的药物的方法，其包括合并治疗有效量的公开的化合物或者所公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂。
3.化合物的用途
在一方面中，本发明涉及具有通过式I、II、III、IV、V或VI表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。
在进一步的方面中，化合物是通过式I、II、III、IV、V或VI描述的公开的化合物或所公开方法的产物。
在进一步的方面中，用途涉及抑制STAT蛋白活性。在进一步的方面中，用途涉及对STAT3蛋白活性的抑制。在又进一步的方面中，用途涉及预防STAT3蛋白二聚化。在又进一步的方面中，用途涉及破坏预成型的或已然存在的STAT3二聚体。在又进一步的方面中，用途涉及结合STAT3的SH2结构域。
在进一步的方面中，用途涉及抑制STAT5蛋白活性。在又进一步的方面中，用途涉及预防STAT5蛋白二聚化。在又进一步的方面中，用途涉及破坏预成型的或已然存在的STAT5二聚体。在又进一步的方面中，用途涉及对STAT5的SH2结构域的结合。
在进一步的方面中，用途涉及在EMSA分析中抑制STAT蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。在进一步的方面中，IC50为对STAT3活性的抑制。在进一步的方面中，IC50为对STAT5活性的抑制。
在进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长。在又进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，用途涉及抑制抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，用途涉及抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自K562和MV-4-11的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，用途治疗与构成型活性STAT3相关的病症。在又进一步的方面中，用途治疗与构成型活性STAT5相关的病症。
在进一步的方面中，用途治疗选自牛皮癣和肺动脉高压的病症。
在进一步的方面中，用途治疗失控的细胞增殖的病症。在又进一步的方面中，受控制的细胞增殖的病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，用途涉及制备在哺乳动物中用于治疗与STAT蛋白活性功能异常相关的病症的药物。在进一步的方面中，病症是失控的细胞增殖的病症。在进一步的方面中，病症是失控的细胞增殖的疾病。在进一步的方面中，用途涉及在哺乳动物中治疗与STAT蛋白活性功能异常相关的受控制的细胞增殖的病症。
在进一步的方面中，用途涉及制备在哺乳动物中用于治疗与STAT3蛋白活性功能异常相关的病症的药物。在进一步的方面中，与STAT3功能异常相关的病症是病症失控的细胞增殖。在进一步的方面中，病症是失控的细胞增殖的疾病。在进一步的方面中，用途涉及在哺乳动物中治疗与STAT3蛋白活性功能异常相关的受控制的细胞增殖的病症。
在进一步的方面中，用途涉及制备在哺乳动物中用于治疗与STAT5蛋白活性功能异常相关的病症的药物。在进一步的方面中，与STAT5功能异常相关的病症是病症失控的细胞增殖。在进一步的方面中，病症是失控的细胞增殖的疾病。在进一步的方面中，用途涉及在哺乳动物中治疗与STAT5蛋白活性功能异常相关的受控制的细胞增殖的病症。
在一方面中，用于与病症治疗相关，该病症与失控的细胞增殖相关。在进一步的方面中，病症是癌症。在又进一步的方面中，癌症选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌。
在进一步的方面中，癌症是血液癌症。在又进一步的方面中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤、局限性骨髓瘤以及髓外骨髓瘤。
在进一步的方面中，癌症是脑部的癌症。在又进一步的方面中，脑部的癌症选自神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、原始性神经外胚层瘤(PNET)、听神经瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、CNS淋巴瘤、原始性神经外胚层瘤、颅咽管瘤、脊索癌、成神经管细胞瘤、大脑神经母细胞瘤、中枢神经细胞瘤、松果体瘤、成松果体细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、脉络丛乳头状癌、脉络丛乳头状瘤、颅咽管瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、神经节细胞瘤、生殖细胞瘤、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤以及转移性脑瘤。在又进一步的方面中，神经胶质瘤选自室管膜瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤以及少突星形细胞瘤。在再进一步的方面中，神经胶质瘤选自青少年毛细胞型星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、神经节神经胶质瘤、亚室管膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、少突星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、婴幼儿促纤维增生性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、大脑神经胶质瘤病、多病灶神经胶质瘤、多中心多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤以及神经节神经胶质瘤。
在进一步的方面中，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部癌症、颈部癌症以及肾癌。在又进一步的方面中，癌症是乳腺癌。在又进一步处。
在进一步的方面中，病症选自牛皮癣和肺动脉高压。
4.试剂盒
在一方面中，本发明涉及包括具有通过式I、II、III或IV表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或多种的试剂盒：(a)已知降低STAT3活性的至少一种试剂；(b)已知增加STAT3活性的至少一种试剂；(c)已知治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；(d)已知治疗牛皮癣的至少一种试剂；(e)已知治疗肺动脉高压的至少一种试剂；或者(f)用于治疗与STAT功能异常相关的病症的说明书。
在一方面中，本发明涉及包括具有通过式V或VI表示的结构的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或多种的试剂盒：(a)已知降低STAT5活性的至少一种试剂；(b)已知降低STAT5活性的至少一种试剂；(c)已知治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；或者(d)用于治疗与STAT5功能异常相关的病症的说明书。
在进一步的方面中，试剂盒包括通过式I、II、III或IV所描述的公开的化合物或者所公开方法的产物。在又进一步的方面中，试剂盒包括通过式IV或V所描述的公开的化合物或者所公开方法的产物。
在进一步的方面中，共同配制至少一种化合物和至少一种试剂。在又进一步的方面中，共同包装至少一种化合物和至少一种试剂。
在进一步的方面中，在试剂盒中至少一种化合物表现出对STAT蛋白的抑制。在又进一步的方面中，在试剂盒中化合物抑制STAT蛋白，该STAT蛋白为STAT3。在又进一步的方面中，在试剂盒中化合物抑制STAT蛋白，该STAT蛋白为STAT5。
在进一步的方面中，在试剂盒中至少一种化合物抑制在EMSA分析中STAT蛋白活性，其具有小于约100μM、小于约50μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约500nM或者小于约100nM的IC50。在进一步的方面中，IC50为对STAT3活性的抑制。在进一步的方面中，IC50为对STAT5活性的抑制。
在进一步的方面中，在试剂盒中至少一种化合物抑制细胞生长。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约500μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约250μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约100μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约50μM的IC50。在又进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约10μM的IC50。在再进一步的方面中，化合物抑制细胞生长，其具有小于约1μM的IC50。在又进一步的方面中，在具有构成型活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在具有持续活性STAT蛋白的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在源于选自乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在源于具有STAT蛋白活性功能异常的癌症的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自MDA-MB-231、Panc-1和DU145的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在经v-Src转化的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在再进一步的方面中，在经v-Src转化的NIH3T3细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。在又进一步的方面中，在选自K562和MV-4-11的细胞系中测定对细胞生长的抑制的IC50。
在进一步的方面中，在试剂盒中至少一种化合物治疗与构成型活性STAT3相关的病症。在又进一步的方面中，在试剂盒中至少一种化合物治疗病症与构成型活性STAT5相关。
在进一步的方面中，至少一种试剂是激素治疗剂。在又进一步的方面中，激素治疗剂选自由以下组成的组中的一种或多种：亮丙瑞林、三苯氧胺、雷洛昔芬、甲地孕酮、氟维司群、曲普瑞林、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、戈舍瑞林、组氨瑞林、氟甲睾酮、雌莫司汀、氟他胺、托瑞米芬、地加瑞克(degarelix)、尼鲁米特、阿巴瑞克以及睾内酪或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，至少一种试剂是化疗剂。在又进一步的方面中，化疗剂选自由烷化剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗菌剂、有丝分裂抑制剂、mTor抑制剂或其他化疗剂组成的组中的一种或多种。在又进一步的方面中，抗肿瘤抗菌剂选自由以下组成的组中的一种或多种：阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、道诺红菌素、放线菌素d、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在再进一步的方面中，抗代谢剂选自由以下组成的组中的一种或多种：吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、培美曲塞(pemetrexed)、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙(pralatrexate)、氟尿苷、氨甲蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在又进一步的方面中，烷化剂选自由以下组成的组中的一种或多种：卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺、替莫唑胺、硫涕巴、苯达莫司汀和链佐星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在又进一步的方面中，有丝分裂抑制剂选自由以下组成的组中的一种或多种：依立替康、托泊替康、卢比替康(rubitecan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷(etopside)、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春花碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在再进一步的方面中，mTor抑制剂选自由以下组成的组中的一种或多种：依维莫司、雷帕霉素（siroliumus）和西罗莫司或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在进一步的方面中，共同包装至少一种化合物和至少一种试剂。在又进一步的方面中，将至少一种试剂于本文所述试剂之一的至少一种化合物共同包装。
在进一步的方面中，共同配制至少一种化合物和至少一种试剂。在又进一步的方面中，与至少一种化合物共同配制的至少一种试剂是本文所述的试剂之一。
在进一步的方面中，说明书进一步包括提供与手术相关的化合物。在又进一步的方面中，说明书提供在施用至少一种化合物之前进行手术。在又进一步的方面中，说明书提供在施用至少一种化合物之后进行手术。在再进一步的方面中，说明书提供至少一种化合物以用于术前减瘤。在又进一步的方面中，说明书提供约在施用至少一种化合物同时进行手术。
在进一步的方面中，说明书进一步包括提供与放射治疗相关的化合物。在又进一步的方面中，说明书提供在施用至少一种化合物之前进行放射治疗。在又进一步的方面中，说明书提供在施用至少一种化合物的步骤之后进行放射治疗。在再进一步的方面中，说明书提供在约施用至少一种化合物的步骤同时进行放射治疗。在又进一步的方面中，说明书进一步包括与至少一种试剂相关的化合物，该至少一种试剂为化疗剂。
试剂盒也可包括与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产物。例如，药品生产商、药品中间商、医生、药房、药店可提供包括公开的化合物和/或产物和递送至患者的另外的组分的试剂盒。
据预估，可将所公开的试剂盒与制备所公开方法、使用所公开方法和/或所公开的组合物结合使用。
5.非医学用途
也提供公开的化合物和产物在用于评估在诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的实验室动物中对STAT蛋白相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试体系的发展和标准化中作为药理工具的用途，作为研究用于靶向STAT蛋白的新的治疗剂的一部分。也提供公开的化合物和产物在用于评估在诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的实验室动物中对STAT蛋白相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试体系的发展和标准化中作为药理工具的用途，作为研究用于靶向STAT3蛋白的新的治疗剂的一部分。在各进一步的方面中，也提供公开的化合物和产物在用于评估在诸如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的实验室动物中对STAT蛋白相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试体系的发展和标准化中作为药理工具的用途，作为研究用于靶向STAT5蛋白的新的治疗剂的一部分。
G.实验
示出以下实施例以提供本领域常规技术的那些，其完整公开和描述本文所要求的化合物、组合物、物品、装置和/或方法如何制备和评估，并且完全仅旨在对本发明示例，而不是意图限制发明人认为的本发明的范围。尽管已经努力确保数字的准确性（例如，数量、温度等），但应当考虑到一些误差和偏差。除非另有说明，分数为重量百分数，温度以℃计或者为周围温度，并且压力为大气压或接近大气压。
在以下实施例中示出用于制备本发明的化合物的一些方法。在一些情况下起始材料和必要中间体可商购或者根据文献工序或如本文所图示可制备。
合成本发明的以下示例性化合物。本文提供实施例以示出本发明，而不应以任何方式理解为对本发明的限制。根据IUPAC命名约定，实施例通常以游离碱形式显示。然而，一些实施例以盐形式获得或分离。
如所示，一些实施例作为一种或多种对映异构物或非对映异构体的外消旋混合物获得。通过本领域技术人员可分离化合物以隔离单独的对映异构物。通过偶联化合物的外消旋混合物至对映纯化合物可进行分离以形成非对映异构混合物，随后通过诸如部分结晶或层析法的标准方法来分离单独的非对映异构体。通过使用手性固定相的层析方法也可直接分离化合物的外消旋或非对映异构混合物。
1.一般方法
从Sigma Aldrich购买无水溶剂甲醇、DMSO、CH2Cl2、THF和DMF，并由Sure-Seal瓶直接将其使用。通过在真空下300℃加热过夜来激活分子筛。在烘干的玻璃器皿中在干燥氮气气氛下进行所有反应，并且通过使用硅胶的薄层层析(TLC)来监控完成（通过UV光视觉化，或者通过使用KMnO4染色或磷钼酸染色处理来展开）。在CDCl3、CD3OD或d6-DMSO中Bruker400MHz和Varian500MHz分光计上记录1H和13C NMR光谱。在校准之后以百万分率记录残余同位素溶剂的化学位移(δ)。以Hz记录偶联常数(J)。在生物测试之前，通过反相HPLC(rpHPLC)评估抑制剂纯度。使用1mL/min运行的Microsorb-MV300A C18250mm x4.6mm柱，以及使用(A)具有0.1MCH3COONH4的水以及(B)甲醇的梯度混合物来进行rpHPLC的分析。在100%A的开始2分钟时间段之后使用75%A和25%B至100%B的线性梯度来确定配体纯度。线性梯度由(I)4.7%/分钟以及在254nm下UV检测或者(II)1.4%/分钟以及在214nm下检测，结束时分别为100%B的5分钟的改变的溶剂组合物组成。用于报告HPLC数据，在每种条件的保留时间之后以括号给出纯度百分比。如通过HPLC所测定，所有生物评估的化合物>95%化学纯度。
2.一般工序A（氨基水杨酸的还原性胺化）–R1醛与苄基保护的4-氨基水杨酸的反应。
向在具有
分子筛的无水MeOH(0.1M)中搅拌的胺(1.0当量)和乙酸(1.5当量)的溶液加入1.0当量的醛。然后将溶液加热至45℃3h，并使其冷却至室温。接着，将NaCNBH3(1.3当量)逐部分加入，并使反应物在室温下搅拌过夜。当TLC指示反应完成，使用CH2Cl2稀释反应物，过滤和在真空下浓缩。
3.一般工序B（
介导的酰胺偶联）–仲苯胺与羧酸的反应。
向在CHCl3(0.1M)中仲苯胺(1.0当量)和羧酸(1.0当量)的搅拌的溶液加入PPh3Cl2(2.5当量)。然后将反应物加热至60℃并且搅拌过夜。使反应物冷却，并且在减压下将溶剂去除。将浓缩物直接吸收至用于柱层析纯化的二氧化硅上。
4.一般工序C(Boc保护)。
向在CHCl3(0.1M)中适量仲胺(1.0当量)和DIPEA(2.0当量)的搅拌的溶液加入Boc2O(1.1当量)，然后在室温下搅拌过夜。然后使用CH2Cl2稀释反应物，经H2O、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。
5.一般工序D(亲核性芳香取代)。
将所需仲胺(1.0当量)和芳基氟底物(1.5当量)溶解在无水DMSO(0.1M)中，随后加入DIPEA(3.0当量)。将反应物加热至120℃，并且使其搅拌过夜。使用H2O来猝灭反应物，然后将水层重复萃取至EtOAc内。使用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下将溶剂去除。
6.一般工序E（使用K2CO3和MeOH来对TFA脱保护）。
将LiOH·H2O(3.0当量)加入在THF和水(3:1,0.1M)中TFA(三氟乙酰基)-保护的化合物(1当量)的搅拌的溶液。使反应物在室温下搅拌10min，然后使用H2O稀释，并将产物萃取至EtOAc内。然后将有机层合并，使用饱和的NaHCO3、水、盐水来洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤以及在减压下去除溶剂。
7.一般工序F(HBTU介导的缩合反应)。
将所需羧酸(1当量)一次性加入在DMF(0.1M)中HBTU(1.1当量)和DIPEA(3.0当量)的溶液，然后在室温下搅拌所得溶液10分钟。然后将所需胺溶解在DMF(0.1M)中DIPEA(2.0当量)的溶液，并将其一次性加入激活的酸。将所得溶液搅拌4h，然后使用EtOAc(0.1M)稀释，并使用等体积的以下物质连续洗涤：2M HCl；饱和的碳酸氢盐和盐水。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。
8.一般工序G(仲胺的磺酰化)。
向在CH2Cl2(0.1M)中溶解的胺(1.0当量)的搅拌的溶液加入DIPEA(1.1当量)和合适的磺酰氯(1.1当量)。在1h之后，使用CH2Cl2稀释反应物，使用水洗涤，随后使用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后在减压下将有机层浓缩，并且通过硅胶柱层析来纯化以得到产物。
9.一般工序H(Suzuki交联)。
在密封管容器中将芳基溴(1.0当量)、硼酸(1.1当量)、K2CO3(2.5当量)和Pd(PPh3)4(0.03当量)的混合物混悬在DMF(0.1M)中，并在Biotage Initiator微波反应器中照射(17min,170℃)。在冷却至室温之后，使用水稀释反应物，并使用CH2Cl2重复萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。
10.一般工序I(二苄醚和苄酯的氢解)–苄化的水杨酸的总体脱保护。
将苄基保护的水杨酸(1当量)溶解在MeOH/THF(1:1)(0.1M)的搅拌的溶液。通过小心加入10%Pd/C(10mg/mmol)来脱气溶液。在将溶液放置在氢气气氛下之前使氢气鼓泡通过溶液5min，然后连续搅拌3h。排空氢气，然后将反应物过滤（以去除Pd催化剂），并在减压下浓缩。
11.一般工序J(苄酯的TFA脱保护)。
在室温下将苄基保护化合物(1当量)溶解在TFA：甲苯(0.1M)的1:1混合物中5min，然后在减压下将所有溶剂蒸发。
12.4-氨基-2-(苄氧基)苯甲酸苄酯(1)的制备。
在0℃下向在DMF(0.1M)中4-氨基水杨酸(3.00g,19.6mmol)的搅拌的溶液加入KOtBu(2.42g,21.6mmol)。在15min之后，将苄基溴(2.57mL,21.6mmol)逐滴加入。在将反应容器再次冷却至0℃之前，在室温下将混悬物搅拌另外的4h。在逐滴加入苄基溴(2.57mL,21.6mmol)之间将另外的1.1当量的KtOBu(2.42g,21.6mmol)加入。然后在使用H2O猝灭之前将反应物搅拌过夜。然后使用乙酸乙酯将溶液反复萃取，并将有机相合并。然后使用H2O和盐水洗涤有机相，并且浓缩，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩以得到标题化合物(3.40g,74%):δH(400MHz,d6-DMSO)5.07(s,2H,CH2Ph),5.21(s,2H,CH2Ph),5.99(br s,2H,NH2),6.18(dd,J=8.6和1.8Hz,1H,CH(Ph)),6.32(d,J=1.7Hz,1H,CH(Ph)),7.28-7.38(8H,m,CH(Ph)),7.47(d,J=7.2Hz,2H,CH(Ph)),7.60(d,J=8.6Hz,1H,CH(Ph));δC(100MHz,CDCl3)65.8,70.2,99.1,106.7,109.0,126.3,126.8,127.5,127.7,127.9,128.1,128.3,128.4,134.3,136.6,136.7,152.2,160.7,165.7;LRMS(ES+)计算值[C21H19NO3+H]334.14测定值334.17。
13.2-(苄氧基)-4-(4-溴苄基氨基)苯甲酸苄酯(2)。
通过一般工序A以0.7mmol量使伯苯胺1与4-溴苯甲醛偶联以得到2(274mg,78%)：δH(400MHz,CDCl3)4.12(s,2H,CH2,NHCH2Ph),4.50(br s,1H,NH),4.92(s,2H,CH2,CH2Ph),5.18(s,2H,CH2,CH2Ph),5.98(d,J=1.8Hz,1H,CH(Ph)),6.04(dd,J=8.6和1.8Hz,1H,CH(Ph)),7.02(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ph)),7.11-7.34(m,12H,12CH(Ph)),7.70(d,J=8.6Hz,1H,CH(Ph));δC(100MHz,CDCl3)46.5,65.4,69.9,97.0,104.5,108.2,120.7,126.4,127.2,127.4,127.6,128.0,128.1,128.4,131.4,133.9,136.3,137.0,152.3,160.4,165.3;LRMS(ES+)计算值[C28H24BrNO3+H]502.10，测定值502.06。
14.2-(苄氧基)-4-((环己基甲基)氨基)苯甲酸苄酯(19E)的制备。
通过一般工序A以0.6mmol量将伯苯胺1与环己烷甲醛偶联以得到3(184mg,72%):δH(400MHz,CDCl3)1.15-1.30(m,5H,CH2),1.45-1.55(m,1H,CH),1.65-1.81(m,5H,CH2),2.94(d,J=6.4Hz,2H,CH2),5.14(s,2H,CH2),5.32(s,2H,CH2),6.11(d,J=2.0Hz,1H,CH),6.16(d的d，J=8.8和2.0Hz,1H,CH),7.29-7.36(m,10H,CH),7.41(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.48(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.85(d,J=8.8Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.7,26.3,31.0,37.5,49.8,65.6,70.3,96.8,104.6,107.5,126.8,127.5,127.6,127.9,128.3,128.4,134.2,136.8,136.9,153.4,161.0,165.7,171.0;LRMS(ES+)计算值[C28H31NO3+H]430.24测定值430.20。
15.2-(苄氧基)-4-(4-环己基苄基氨基)苯甲酸苄酯(4)的制备。
通过一般工序A以0.6mmol量将伯苯胺17与4-环己基苯甲醛偶联以得到4(250mg,83%):δH(400MHz,CDCl3)1.25-1.48(m,6H,CH2CH2),1.74-1.95(m,4H,CH2CH2),2.48-2.52(m,1H,CH),4.28(s,2H,NH2CH2),4.49(br s,1H,NH),5.08(s,2H,CH2Ph),5.32(s,2H,CH2Ph),6.17(d,J=2.0Hz,1H,CH(Ph)),6.21(dd,J=8.6和2.0Hz,1H,CH(Ph)),7.19-7.27(m,4H,4CH(Ph)),7.28-7.37(m,6H,6CH(Ph)),7.40-7.49(m,4H,4CH(Ph)),7.85(d,J=8.6Hz,1H,1CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.3,44.1,47.3,65.7,70.3,97.1,104.8,108.2,126.8,127.0,127.4,127.5,127.6,127.9,128.2,128.3,134.2,135.4,136.7,136.8,147.4,152.9,160.8,165.8;LRMS(ES+)计算值[C34H35NO3+H]506.27测定值506.22。
16.2-(苄氧基)-4-(((4'-溴代-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)苯甲酸苄酯(5)的制备。
通过一般工序A以3.7mmol量将伯苯胺1与4'-溴代-[1,1'-联苯]-4-甲醛偶联以得到5(1.52g,70%):δH(400MHz,CDCl3)4.39(s,2H,CH2),4.59(br s,1H,NH),5.10(s,2H,CH2),5.31(s,2H,CH2),6.20(d,J=2.0Hz,1H,CH),6.24(d的d，J=8.6和2.0Hz,1H,CH),7.25-7.36(m,6H,CH),7.37-7.49(m,8H,CH),7.53(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.57(d,J=8.4Hz,2H,CH)7.85(d,J=8.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)47.3,65.7,70.3,97.4,104.9,108.7,121.5,126.8,127.1,127.5,127.6,127.8,127.9,128.3,128.3,128.5,131.8,134.3,136.6,136.7,137.6,139.1,139.4,152.6,160.8,165.6。
17.2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯(6)的制备。
向在DMF(0.1M)中2-(4-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯(3.10g,12.8mmol)和Cs2CO3(8.31g,25.5mmol)的搅拌的溶液加入MeI(877μL,14.1mmol)。在室温下将反应物搅拌过夜。使用水稀释反应物，并使用CH2Cl2反复萃取。使用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩以得到6(2.80g,85%):δH(400MHz,CDCl3)2.42(s,3H,CH3),2.87(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),3.97(s,2H,CH2),7.31(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.69(d,J=8.4Hz,2H,CH);LRMS(ES+)计算值[C11H15NO4S+H]258.08，测定值258.06[M+H]。
18.2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酸(7)的制备。
将甲酯6(2.60g,10.1mmol)溶解在MeOH-THF-H2O的3:1:1混合物中。在室温下将LiOH·H2O(0.53g,12.6mmol)加入，并将反应物搅拌3h。除水之外，将所有溶剂蒸发。将剩余水性溶剂进一步稀释，并使用乙酸乙酯彻底洗涤。然后使用1M HCl将水性碱性水层酸化至pH为2，并使用乙酸乙酯萃取产物。然后将有机层合并，并经Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到标题化合物(2.33g,95%):δH(400MHz,CDCl3)2.43(s,3H,CH3),2.87(s,3H,CH3),3.99(s,2H,CH2),7.32(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.69(d,J=8.0Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,35.7,50.6,127.3,129.6,134.8,143.7,173.5;LRMS(ES+)计算值[C10H13NO4S+H]244.06，测定值244.07[M+H]。
19.2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-乙酰氨基)苯甲酸苄酯(8)的制备。
通过一般工序B以1.3mmol量将伯苯胺17与7偶联以得到8(650mg,92%):δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.75(s,2H,CH2),5.08(s,2H,CH2),5.33(s,2H,CH2),7.10(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.25-7.34(m,8H,CH),7.36-7.40(m,2H,CH),7.43(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.64(s,1H,CH),7.67(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.89(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,37.1,54.7,66.4,70.4,104.6,111.2,115.6,127.1,127.5,127.7,127.9,128.0,128.3,128.4,130.0,132.6,133.0,136.1,136.2,142.3,144.5,159.4,165.5,166.4;LRMS(ES+)计算值[C31H30N2O6S+H]559.19，测定值559.19。
2-(苄氧基)-4-(N-(4-溴苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(9)
通过一般工序B以0.2mmol量将仲苯胺2与羧酸6偶联以得到9(167mg,90%):δH(400MHz,CDCl3)2.33(s,3H,CH3Ar),2.73(s,3H,CH3Ar),3.54(s,2H,CH2CO),4.64(s,2H,CH2Ar),4.99(s,2H,CH2Ar),5.28(s,2H,CH2Ar),6.50(br s,1H,CH(Ar)),6.55(dd,J=8.3和1.8Hz,1H,CH(Ar)),6.88(d,J=8.3Hz,2H,2CH(Ar)),7.16-7.34(m,14H,14CH(Ar)),7.51(d,J=8.3Hz,2H,2CH(Ar)),7.75(d,J=8.3Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,29.6,36.0,51.2,52.4,53.3,66.9,70.7,113.9,119.8,120.9,121.7,126.9,127.3,127.9,128.2,128.5,129.4,130.5,131.6,133.1,135.2,135.5,135.6,135.7,143.3,144.7,158.7,165.2,167.0;LRMS(ES+)计算值[C38H35BrN2O6S+H]727.15测定值726.83。
20.2-(苄氧基)-4-(N-((4'-溴代-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(5)的制备。
通过一般工序B以1.7mmol量将仲苯胺26ja与7偶联以得到5(1.15g,84%)δH(400MHz,CDCl3)2.39(s,3H,CH3),2.82(s,3H,CH3),3.67(s,2H,CH2),4.82(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.61(s,1H,CH),6.68(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.17(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.22-7.46(m,16H,CH),7.54(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.60(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.83(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,35.9,51.3,52.7,66.9,70.7,114.0,119.9,120.8,121.6,126.9,127.4,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,129.3,129.4,131.8,133.1,135.2,135.6,135.6,135.9,139.3,144.9,158.7,165.2,166.9;LRMS(ES+)计算值[C44H39BrN2O6S+H]803.18测定值803.69。
21.2-(苄氧基)-4-(N-(环己基甲基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(11)的制备。
通过一般工序B以0.2mmol量将仲苯胺3与羧酸7偶联以得到11(92mg,68%):δH(400MHz,CDCl3)1.04-1.17(m,3H,CH2),1.25-1.41(m,3H,CH2和CH),1.50-1.71(m,5H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.86(s,3H,CH3),3.47(d,J=8.4Hz,2H,CH2),3.67(s,2H,CH2),5.22(s,2H,CH2),5.38(s,2H,CH2),6.79-6.84(m,2H,CH),7.25(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.28-7.39(m,6H,CH),7.40-7.47(m,4H,CH),7.61(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.91(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.5,25.6,26.2,30.6,35.9,51.3,55.4,67.0,70.8,113.8,119.8,120.6,127.0,127.4,128.0,128.1,128.2,128.5,128.6,129.4,133.1,135.7,135.9,143.2,145.9,158.9,165.4,167.0;LRMS(ES+)计算值[C38H42N2O6S+Na]677.27测定值677.36。
22.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(12)的制备。
通过一般工序B以0.2mmol量将仲苯胺4与羧酸7偶联以得到12(145mg,86%):δH(400MHz,CDCl3)1.15-1.35(m,6H,CH2),1.61-1.80(m,4H,CH2),2.31(s,3H,CH3Ar),2.37-2.38(m,1H,CH),2.73(s,3H,CH3N),3.57(s,2H,CH2CO),4.67(s,2H,CH2Ar),4.86(s,2H,CH2Ar),5.26(s,2H,CH2Ar),6.43(s,1H,CH(Ar)),6.59(dd,J=8.2和1.5Hz,1H,CH(Ar)),6.93(d,J=8.0Hz,2H,2CH(Ar)),7.02(d,J=8.0Hz,2H,2CH(Ar)),7.14-7.35(m,12H,12CH(Ar)),7.52(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.75(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar));δC(400MHz,CDCl3)21.4,25.9,26.6,34.3,35.8,44.0,51.2,52.7,66.8,70.5,114.1,119.9,120.5,126.8,126.9,127.3,127.8,128.0,128.1,128.4,128.5,128.7,129.3,133.0,133.8,135.2,135.6,135.7,143.1,144.9,147.6,158.6,165.2,166.6;LRMS(ES+)计算值[C44H46N2O6S+H]731.32测定值731.28。
23.2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(13)的制备。
通过一般工序B以2.8mmol量将仲苯胺4-(((3-(苄氧基)-4-((苄氧基)羰基)苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与羧酸7偶联以得到13(1.50g,67%):δH(400MHz,CDCl3)1.40-1.86(m,4H,CH2),2.38(s,3H,CH3Ar),2.64-2.93(m,5H,CH和CH2),2.72(s,3H,NCH3),3.28-3.70(m,4H,CH2),5.24(s,2H,CH2Bn),5.38(s,2H,CH2Bn),6.85(dd,J=8.2和1.7Hz,1H,CH(Ar)),6.89(d,J=1.7Hz,1H,CH(Ar)),7.20-7.43(m,11H,13CH(Ar)),7.58(d,J=8.2Hz,1H,1CH(Ar)),7.90(d,J=8.2Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,27.4,29.7,33.2,36.1,44.1,51.5,54.3,67.0,70.7,113.7,119.5,120.9,127.0,127.3,127.4,128.0,128.2,128.5,128.6,129.4,129.5,133.3,135.0,135.7,135.9,143.5,145.5,158.9,165.3,167.1,167.6;LRMS(ES+)计算值[C37H41N3O6S+H]656.28测定值656.44。
24.4-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14)的制备。
通过一般工序C以0.15mmol量使用(Boc)2将化合物13进行Boc保护以得到14(99mg,86%):δH(400MHz,CDCl3)0.80-1.02(m,3H,CH2),1.10-1.25(m,2H,CH2),1.36(s,9H,3CH3),2.31(s,3H,CH3Ar),2.45-2.55(m,2H,CH2),2.72(s,3H,NCH3),3.42(s(br),2H,CH2),3.58(s,2H,CH2),3.93(br s,2H,CH2),5.16(s,2H,CH2Bn),5.30(s,2H,CH2Bn),6.71-6.75(m,2H,2CH(Ar)),7.15-7.38(m,12H,12CH(Ar)),7.52(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.83(d,J=8.2Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,28.3,29.6,34.5,36.0,36.5,51.3,54.7,66.9,70.7,79.3,113.7,119.5,120.7,126.9,127.3,128.0,128.1,128.5,128.6,129.4,133.2,135.6,135.8,143.3,145.6.154.5,158.9,165.2,167.2。
25.2-(苄氧基)-4-(N-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(15)的制备。
通过一般工序D使用以0.2mmol量的4-氟苄腈来亲核性芳香取代13以得到15(87mg,76%):δH(400MHz,CDCl3)1.20-1.31(m,3H,CH2),1.60-1.68(m,2H,CH2),2.38(s,3H,CH3Ar),2.72(t,J=12.0Hz,2H,CH2),2.78(s,3H,NCH3),3.55(d,J=6.8Hz,2H,CH2CH),3.66(s,2H,CH2),3.74(d,J=13.0Hz,2H,CH2),5.24(s,2H,CH2Bn),5.38(s,2H,CH2Bn),6.77-6.84(m,4H,4CH(Ar)),7.21-7.47(m,14H,14CH(Ar)),7.59(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.91(d,J=8.2Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,28.9,34.3,36.1,47.1,51.3,54.5,67.0,70.7,99.2,113.7,114.1,119.5,120.1,120.8,126.9,127.3,128.0,128.2,128.5,128.6,129.4,133.2,133.4,135.6,135.8,143.3,145.6,152.9,158.8,165.2,167.3。
26.2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(16)的制备。
通过一般工序D使用以0.2mmol量的2-氯嘧啶来亲核性芳香取代13以得到16(108mg,96%):δH(400MHz,CDCl3)1.15-1.40(m,2H,CH2),1.54-1.75(m,3H,CH2和CH),2.38(s,3H,CH3),2.74(t,J=10.4Hz,2H,CH2),2.80(s,3H,CH3),3.52(d,J=7.2Hz,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),4.64(d,J=13.2Hz,2H,CH2),5.23(s,2H,CH2),5.37(s,2H,CH2),6.42(t,J=4.8Hz,1H,CH),6.80-6.85(m,2H,CH),7.23-7.37(m,8H,CH),7.38-7.45(m,4H,CH),7.60(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.91(d,J=8.8Hz,1H,CH),8.27(d,J=4.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,29.4,34.8,35.9,36.5,43.4,51.3,54.8,66.9,70.7,109.3,113.7,119.5,120.7,126.9,127.3,128.0,128.1,128.4,128.6,129.4,133.2,135.2,135.6,135.8,143.3,145.7,157.5,158.9,161.2,165.2,167.1。
27.4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯甲醛(2步骤工序)(19)的制备。
在N2气氛下向含有AlCl3(534mg,4.0mmol)的烧瓶加入无水CH2Cl2(0.1M)，然后在15℃下在20min时间段内逐滴加入乙二酰氯(523μL,6.0mmol)。接着，在15℃下在45min时间段内将在无水CH2Cl2(0.1M)中的2,2,2-三氟代-1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮(17)(2.0mmol)的溶液逐滴加入初始溶液。当如通过TLC判断反应完成时，除了CaCl2(1.70g)之外，将冰加入溶液。将产物萃取至CH2Cl2内，使用盐水洗涤，然后在减压下浓缩之前经无水Na2SO4干燥以得到粗品4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯甲酰氯(18)。(b)向在EtOAc(0.1M)中的18(2.0mmol)和DIPEA(697μL,4.0mmol)的搅拌的溶液加入10%Pd/C。然后将烧瓶排气，并使用氢气填充，且将其搅拌30min。在将反应内容物过滤且在减压下浓缩之后得到粗品，将其通过硅胶柱层析(己烷：EtOAc,2:1)来纯化以得到19(320mg,59%(在2步骤内产率))δH(400MHz,CDCl3)1.69-1.81(m,2H,CH2),1.98-2.06(m,2H,CH2),2.83-2.97(m,2H,CH2),3.27(td,J=12.8和2.4Hz,1H,CH),4.13-4.21(m,1H,CH),4.70-4.76(m,1H,CH2),7.37(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.85(d,J=8.4Hz,2H,CH),9.99(s,1H,CHO);LRMS(ES+)计算值[C14H14F3NO2+Na]308.09测定值308.19[M+Na]。
28.2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(哌啶-4-基)苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(21)的制备。
通过一般工序E以0.04mmol量将2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(20)经TFA脱保护以得到21(0.89g,81%):δH(400MHz,CDCl3)1.68-1.82(m,2H,CH2),1.95-2.05(m,2H,CH2)2.41(s,3H,CH3),2.55-2.64(m,1H,CH),2.69-2.78(m,2H,CH2),2.80(s,3H,CH3),3.17-3.21(m,2H,CH2),4.70(s,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),5.30(s,2H,CH2),6.53(s,1H,CH),6.66(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.22-7.40(m,12H,CH),7.60(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.80(d,J=8.4Hz,1H,CH);LRMS(ES+)计算值[C43H45N3O6S+H]732.31测定值732.40。
29.4-(4-((N-(3-(苄氧基)-4-((苄氧基)羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基-苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22)的制备。
通过一般工序C以0.10mmol量使用(Boc)2将化合物21经Boc保护得到22(83mg,99%):δH(400MHz,CDCl3)1.47(s,9H,CH3),1.53-1.64(m,2H,CH2),1.72-1.80(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.54-2.64(m,2H,CH2),2.70-2.82(m,4H,CH3和CH),3.64(s,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.56(s,1H,CH),6.65(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.09(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.24(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.28-7.40(m,10H,CH),7.59(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.81(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,28.3,33.0,35.9,40.8,42.2,51.3,52.7,66.9,70.6,79.3,114.0,119.9,120.6,126.8,127.0,127.3,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.9,129.4,133.0,134.5,135.2,135.6,135.7,143.2,144.9,145.3,154.7,158.6,165.2,166.7;LRMS(ES+)计算值[C48H53N3O8S+Na]854.35测定值854.62[M+Na]。
30.2-(苄氧基)-4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(23)的制备。
通过一般工序D以0.1mmol量使用2-氯嘧啶来亲核性芳香取代21以得到23(70mg,80%):δH(400MHz,CDCl3)1.59-1.72(m,2H,CH2),1.83-1.94(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.71-2.83(m,4H,CH3和CH),2.88-2.99(m,2H,CH2),3.65(s,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),4.86-4.94(m,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.46(t,J=8.4Hz,1H,CH),6.56(s,1H,CH),6.65(dd,J=8.0和2.0Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.24(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.27-7.41(m,10H,CH),7.59(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.82(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.30(d,J=8.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,32.9,35.8,41.9,48.1,51.3,52.7,66.9,70.6,109.4,113.9,119.9,120.6,126.9,127.0,127.4,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.9,129.4,133.0,134.4,135.2,135.6,135.7,143.2,144.9,145.5,157.6,158.6,161.4,165.2,166.7;LRMS(ES+)计算值[C47H47N5O6S+H]810.33测定值810.44。
31.2-(苄氧基)-4-(N-(4-(1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(24)的制备。
通过一般工序F以0.10mmol量施用4-氰基苯甲酸缩合21以得到24(63mg,89%):δH(400MHz,CDCl3)1.59-1.72(m,4H,CH2),1.83-1.94(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.79-3.21(m,8H,CH3,CH和CH2),3.65(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.95(s,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.60(t,J=8.4Hz,1H,CH),6.69(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),7.03-7.12(m,4H,4CH(Ar)),7.21-7.82(m,12H,12CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,29.5,35.9,42.0,48.1,51.3,52.7,66.9,70.6,113.3,113.9,119.9,120.7,126.7,126.9,127.3,127.4,127.9,128.1(2),128.4,128.5,129.0,129.4,132.3,132.9,134.8,135.0,135.5,135.6,140.0,143.3,144.0,144.8,158.6,165.2,167.0,168.3;LRMS(ES+)计算值[C51H48N4O7S+H]861.33测定值861.38。
32.2-(苄氧基)-4-(N-(4-(1-((4-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(25)的制备。
通过一般工序F以0.08mmol量施用4-氰基-苯-1-磺酰氯磺酰化仲胺21以得到25(77mgs,99%):δH(400MHz,CDCl3)1.72-1.91(m,4H,CH2),2.31-2.45(m,7H,CH3和2CH2),2.80(s,3H,CH3),3.62(s,2H,CH2),3.89-3.99(m,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),5.01(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.60(t,J=8.4Hz,1H,CH),6.69(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),6.99-7.09(m,4H,4CH(Ar)),7.21-7.91(m,12H,12CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.3,29.5,32.3,35.9,40.8,41.1,46.5,51.3,52.6,66.9,70.6,113.9,116.3,117.1119.9,120.6,126.6,126.9,127.3,127.9,128.0,128.1(2),128.4,128.5,129.0,129.3,132.7,132.9,134.9,135.1,135.5,135.6,140.7,143.2,143.8,144.9,158.6,165.2,166.8;LRMS(ES+)计算值[C50H48N4O8S2+Na]919.28测定值919.40。
33.2-(苄氧基)-4-(N-(4-(1-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(26)的制备。
通过一般工序D以0.11mmol量使用4-氟苯甲酸叔丁酯来亲核性芳香取代21以得到26(113mg,98%):δH(400MHz,CDCl3)1.57(s,9H,3CH3),1.72-1.84(m,2H,CH2),1.86-1.96(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.64-2.75(m,1H,CH),2.81(s,3H,CH3),2.91(t,J=10.4Hz,2H,CH2),3.66(s,2H,CH2),3.93(d,J=12.8Hz,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.98(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.57(s,1H,CH),6.67(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.88(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.06(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.12(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.24(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.29-7.39(m,10H,CH),7.60(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.83(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.88(d,J=8.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,28.2,32.6,35.9,42.1,48.7,51.3,52.7,66.9,70.6,79.9,113.8,114.0,119.8,120.3,121.2,126.8,127.0,127.4,128.0,128.1,128.2,128.4,128.5,129.0,129.4,130.9,133.0,134.5,135.3,135.6,135.7,143.2,144.8,145.2,153.8,158.6,165.3,165.9,166.8。
34.4-(4-(4-((N-(4-((苄氧基)羰基)-3-羟基苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(27)的制备。
将叔丁酯26(0.14mmol)溶解在TFA:甲苯(2.8ml)的1:1混合物中并在室温下搅拌4h。随后将所有溶剂蒸发，并使粗品通过短硅胶垫(CH2Cl2)以得到27(130mg,95%):δH(400MHz,CDCl3)1.73-1.85(m,2H,CH2),1.90-1.98(m,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.68-2.78(m,1H,CH),2.86(s,3H,CH3),2.98(t,J=12.0Hz,2H,CH2),3.82(s,2H,CH2),4.02(d,J=12.8Hz,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),5.28(s,2H,CH2),5.39(s,2H,CH2),6.56(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.67(d,J=1.6Hz,1H,CH),6.91(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.12(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.26(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.34-7.48(m,5H,CH),7.64(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.87(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.98(d,J=8.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,32.5,35.7,42.0,48.3,51.4,52.7,53.3,67.3,112.2,113.5,116.8,117.9,119.0,126.8,127.4,128.3,128.6(br),129.4,131.4,131.9,134.4,134.8,135.2,143.3,144.9,147.2,154.4,162.4,166.7,169.1,171.9。
35.4-(N-(4-(1-(4-氨甲酰基苯基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸酯(61)的制备。
通过一般工序F以0.10mmol量使用NH4Cl来缩合26以得到61(58mg,98%):δH(400MHz,d-CDCl3)1.70-1.96(m,4H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.63-2.73(m,1H,CH),2.85(s,3H,CH3),2.86-2.9(m,2H,CH2),3.80(s,2H,CH2),3.92-3.97(m,2H,CH2),4.79(s,2H,CH2),5.38(s,2H,CH2),6.56(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.67(d,J=2.0Hz,1H,CH),6.91(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.03-7.14(m,4H,CH),7.35-7.43(m,5H,CH),7.63(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.73(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.86(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,d-CDCl3)21.4,32.6,35.7,41.9,48.7,51.4,52.7,67.3,112.2,114.2,116.8,117.9,118.9,122.2,126.8,127.4,128.3,128.5,128.6,128.9,129.4,131.4,134.4,134.8,135.2,143.2,145.0,147.2,153.6,162.4,166.6,169.0;LRMS(ES+)计算值[C43H44N4O7S+Na]783.28测定值783.34。
36.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)联苯-3-羧酸甲酯(28)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与3-(甲氧基羰基)苯基硼酸偶联以得到28(65mg,62%):δH(400MHz,CDCl3)2.40(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),4.84(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.62(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),7.19(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.30-7.42(m,10H,CH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.60-7.64(m,4H,CH),7.78(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.84(d,1H,J=8.0Hz,CH),8.02(dt,J=8.0和1.2Hz,1H,CH),8.25(t,J=2.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.5,36.0,52.2,52.8,56.0,67.5,70.7,117.2,117.5,120.1,125.2,127.0,127.2,127.4,127.5,128.0,128.1,128.1,128.2,128.2,128.5,128.6,128.9,129.5,130.7,131.3,133.2,135.7,135.7,136.1,139.5,141.2,142.4,158.8,161.7,166.9,167.0,168.4;LRMS(ES+)计算值[C46H42N2O8S+H]783.27测定值783.26。
37.2-(苄氧基)-4-(N-((3'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(29)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与3-氰基苯基硼酸偶联以得到29(58mg,60%):δH(400MHz,CDCl3)2.33(s,3H,CH3),2.76(s,3H,CH3),3.62(s,2H,CH2),4.78(s,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),5.28(s,2H,CH2),6.60-6.62(m,2H,CH),7.14-7.28(m,12H,CH),7.25-7.28(m,2H,CH),7.38(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.44-7.49(m,1H,CH),7.54-7.57(m,3H,CH),7.71(dt,J=7.6和1.2Hz,1H,CH),7.76(s,1H,CH),7.78(s,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,36.0,51.4,52.7,67.0,70.7,112.9,114.0,118.6,120.0,120.9,127.0,127.1,127.4,128.0,128.2,128.2,128.5,128.6,128.7,129.5,129.5,129.6,130.5,130.8,131.2,133.1,135.6,135.7,136.8,138.2,141.7,143.3,158.8,165.2,167.1,167.7;LRMS(ES+)计算值[C45H39N3O6S+H]750.26测定值750.26。
38.2-(苄氧基)-4-(N-((3'-氨甲酰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(30)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与3-氨甲酰基苯基硼酸偶联以得到30(57mg,52%):δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H,CH3),2.81(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),4.83(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),5.93(s,1H,NH2),6.33(s,2H,NH2),6.64(s,1H,CH),6.67(dd,J=6.0和1.2Hz,1H,CH),7.18(d,J=6.0Hz,2H,CH),7.31-7.39(m,13H,CH),7.50(d,J=6.0Hz,2H,CH),7.60(d,J=6.3Hz,2H,CH),7.70(d,J=5.7Hz,1H,CH),7.77(d,J=5.7Hz,1H,CH),7.83(d,J=6.0Hz,1H,CH),8.03(s,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.3,35.9,51.3,52.7,66.9,70.6,113.9,119.2,119.9,126.0,126.9,127.0,127.2,127.3,127.9,128.1,128.1,128.4,128.4,128.7,128.9,129.2,129.4,130.3,132.3,133.0,133.8,135.1,135.5,135.6,136.0,139.4,140.8,143.3,144.8,158.7,165.2,167.0,169.1;LRMS(ES+)计算值[C45H41N3O7S+H]768.27测定值768.27。
39.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)联苯-4-羧酸甲酯(31)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与4-(甲氧基羰基)苯基硼酸偶联以得到31(53mg,52%):δH(400MHz,CDCl3)2.39(s,3H,CH3),2.82(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),4.84(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.64(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.4和1.2Hz,1H,CH),7.19(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.23-7.34(m,8H,CH),7.37-7.40(m,2H,CH),7.50-7.54(m,3H,CH),7.60(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.22(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.70(dd,J=5.6和3.2Hz,1H,CH),7.83(d,J=8.0Hz,1H,CH)8.09(d,2H,J=8.4Hz,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,36.0,51.4,52.1,52.8,67.0,70.7,114.1,120.0,120.9,126.8,126.9,127.3,127.4,128.0,128.2,128.2,128.5,128.6,128.7,129.0,129.4,129.5,130.1,132.4,133.1,135.3,135.7,135.7,136.5,139.3,143.3,144.8,144.9,158.8,166.8,167.0,167.7;LRMS(ES+)计算值[C46H42N2O8S+H]783.27测定值783.26。
40.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-((苄氧基)羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(32)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与4-羧基苯基硼酸偶联以得到32。在该阶段未对32进行纯化，然后在未纯化下将其脱保护。
41.2-(苄氧基)-4-(N-((4'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(33)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与4-氰基苯基硼酸偶联以得到33(73mg,71%):δH(400MHz,CDCl3)2.39(s,3H,CH3),2.82(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),4.85(s,2H,CH2),5.05(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.67(s,1H,CH),6.69(d,J=1.2Hz,1H,CH),7.22-7.34(m,13H,CH),7.38-7.40(m,2H,CH),7.61(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.64(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.70-7.72(m,3H,CH),7.84(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,36.0,51.4,52.7,67.0,70.7,111.0,114.0,118.7,119.9,120.8,126.9,127.3,127.4,127.5,128.0,128.2,128.2,128.5,128.5,128.7,129.5,130.8,132.4,132.5,133.1,135.6,135.7,137.1,138.4,143.3,144.8,158.8,165.2,167.1,167.6;LRMS(ES+)计算值[C45H39N3O6S+H]750.26测定值750.26。
42.2-(苄氧基)-4-(N-((4'-氨甲酰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(34)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物9与4-氨甲酰基苯基硼酸偶联以得到34(62mg,49%):δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H,CH3),2.82(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),4.39(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),5.91(s,1H,NH2),6.44(s,1H,NH),6.65(s,1H,CH2),6.68(d,1H,CH),7.19(d,J=6.0Hz,2H,CH),7.24-7.35(m,4H,CH),7.38-7.41(m,2H,CH),7.44-7.50(m,6H,CH),7.53(d,J=4.8Hz,1H,CH),7.59(s,2H,CH),7.61(s,2H,CH),7.64(d,J=5.4Hz,2H,CH),7.68(d,J=5.4Hz,2H,CH),7.83(d,J=6.3Hz,1H,CH),7.89(d,J=6.0Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.3,35.9,51.3,52.7,66.9,70.6,113.9,119.9,120.8,126.8,126.9,127.1,127.3,127.9,128.1,128.1,128.3,128.4,128.4,129.4,131.8,131.8,131.8,131.9,132.0,132.8,133.0,135.1,135.5,135.6,136.3,139.1,143.2,143.8,144.8,158.7,165.2,167.0,168.8;LRMS(ES+)计算值[C45H41N3O7S+H]768.27测定值768.27。
43.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-3-羧酸甲酯(35)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与3-(甲氧基羰基)苯基硼酸偶联以得到35(39mg,38%):δH(400MHz,CDCl3)2.40(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.68(s,2H,CH2),3.96(s,3H,CH3),4.84(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.62(s,1H,CH),6.70(d,J=8.0Hz,1H,CH)7.19(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.26-7.34(m,10H,CH),7.38-7.41(m,3H,CH),7.54(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.62(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.68(q,J=8.0Hz,4H,CH),7.84(t,J=8.0Hz,2H,CH),8.03(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.32(s,1H,CH);LRMS(ES+)计算值[C52H46N2O8S+H]859.31测定值859.25。
44.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-3-羧酸(36)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与3-羧基苯基硼酸偶联以得到36(76mg,64%):δH(400MHz,CDCl3)2.33(s,3H,CH3),2.78(s,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),5.30(s,2H,CH2),6.60(s,1H,CH),6.66(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.15(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.13-7.28(m,12H,CH),7.30-7.38(m,3H,CH),7.50(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.47-7.63(m,6H,CH),7.90(d,J=8.0Hz,2H,CH);LRMS(ES+)计算值[C51H44N2O8S+H]845.29测定值845.15。
45.2-(苄氧基)-4-(N-((3'-氰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(37)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与3-氰基苯基硼酸偶联以得到37(59mg,56%):δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.69(s,2H,CH2),4.85(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),5.34(s,2H,CH2),6.65(s,1H,CH),6.70(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.20(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.23(t,J=8.4Hz,4H,CH),7.30-7.34(m,6H,CH),7.38-7.40(m,3H,CH),7.50(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.60-7.63(m,5H,CH),7.67(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.81(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.86(s,1H,CH)。LRMS(ES+)计算值[C51H43N3O6S+H]848.28测定值848.45。
2-(苄氧基)-4-(N-((3''-氨甲酰基-[1,1':4',1''-三联苯]-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(38)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与3-氨甲酰基苯基硼酸偶联以得到38(38mg,32%):δH(400MHz,CDCl3)2.39(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.69(s,2H,CH2),4.84(s,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.63(s,1H,CH),6.70(d,J=8.8Hz,1H,CH),7.19(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.30-7.36(m,10H,CH),7.38-7.41(m,3H,CH),7.54(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.62(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.67(q,J=7.2Hz,4H,CH),7.79(t,2H,J=7.6Hz,CH),7.85(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.12(s,1H,CH)。LRMS(ES+)计算值[C51H45N3O7S+Na]866.29测定值866.51。
46.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-4-羧酸甲酯(39)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与4-(甲氧基羰基)苯基硼酸偶联以得到39(59mg,47%):δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.69(s,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),4.84(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.64(s,1H,CH),6.70(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),7.20(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.24-7.28(m,6H,CH),7.30-7.33(m,5H,CH),7.36-7.41(m,3H,CH),7.54(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.61(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.64-7.73(m,6H,CH),7.85(d,J=8.4Hz,1H,CH)。LRMS(ES+)计算值[C52H46N2O8S+H]881.29，测定值881.39。
47.4'-((N-(3-(苄氧基)-4-(苄氧基羰基)苯基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-4-羧酸(40)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与4-羧基苯基硼酸偶联以得到40(47mg,47%):δH(400MHz,CDCl3)2.40(s,3H,CH3),2.84(s,2H,CH2),3.70(s,2H,CH2),4.86(s,2H,CH2),5.04(s,2H,CH2),5.36(s,2H,CH2),6.65(s,1H,CH),6.71(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.21(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.27-7.43(m,12H,CH),7.39-7.41(m,3H,CH),7.55(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.63(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.67-7.75(m,4H,CH),7.86(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.20(d,J=7.6Hz,1H,CH);LRMS(ES+)计算值[C51H44N2O8S+H]845.29测定值845.35。
48.2-(苄氧基)-4-(N-((4'-氰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(41)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与4-氰基苯基硼酸偶联以得到41(32mg,30%):δH(400MHz,CDCl3)2.36(s,3H,CH3),2.79(s,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2),4.81(s,2H,CH2),6.00(s,2H,CH2),5.31(s,2H,CH2),6.61(s,1H,CH),6.66(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.17(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.23(t,J=8.0Hz,4H,CH),7.30-7.33(m,5H,CH),7.36-7.40(m,3H,CH),7.70(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.58(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.66-7.73(m,8H,CH),7.81(d,J=8.4Hz,1H,CH)。LRMS(ES+)计算值[C51H44N3O6S+H]848.28测定值848.35。
49.2-(苄氧基)-4-(N-((4'-氨甲酰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(42)的制备。
通过一般工序H以0.1mmol量将芳基卤化物5与4-氨甲酰基苯基硼酸偶联以得到42(31mg,28%):δH(400MHz,CDCl3)2.40(s,3H,CH3),2.83(s,3H,CH3),3.69(s,2H,CH2),4.58(s,2H,CH2),5.04(s,2H,CH2),5.36(s,2H,CH2),6.64(s,1H,CH),6.70(d,J=7.6Hz,1H,CH),7.21(d,J=8.0Hz,CH),7.24-7.29(m,5H,CH),7.31-7.36(m,5H,CH),7.38-7.42(m,2H,CH),7.54(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.62(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.65-7.76(m,8H,CH),7.85(d,J=8.0Hz,1H,CH)。LRMS(ES+)计算值[C51H45N3O7S+Na]866.29测定值866.32。
50.2-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰氨基)乙酸叔丁酯(43)的制备。
向在CHCl3(0.1M)中2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯(2.00g,11mmol)和DIPEA(3.65g(4.80ml),27.5mmol)的搅拌的溶液加入三氟甲磺酸酐(2.54g,12.1mmol)。在使用水猝灭之前将溶液在室温下搅拌3hr，然后萃取至CH2Cl2内。使用水和盐水来洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，然后在减压下将溶液浓缩以得到43(1.44g,88%):δH(400MHz,d-CDCl3)1.46(s,9H,3CH3),3.08(s,1H,CH3),3.18(s,2H,CH3),4.04(s,2H,CH2)。
51.2-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰氨基)乙酸(44)的制备。
将叔丁酯46(2.00g,11.0mmol)溶解在TFA:CH2Cl2(1:1)溶液，然后在室温下将其搅拌5小时。然后在减压下将产物浓缩以得到纯化合物44(2.50g,95%):δH(400MHz,CDCl3)3.22(s,3H,CH3),4.19(s,2H,CH2)。
52.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(2,2,2-三氟代-N-甲基乙酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(45)的制备。
通过一般工序B以3.17mmol量将仲苯胺4与羧酸44偶联以得到45(2.07g,97%):δH(400MHz,CDCl3)1.35-1.44(m,5H,[Cy]CH2),1.71-1.90(m,6H,[Cy]CH2),3.17(s,3H,CH3),3.79(s,2H,CH2),4.84(s,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.65(s,1H,CH),6.78(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),7.10-7.19(m,4H,CH),7.29-7.43(m,10H,CH),7.86(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.8,26.6,34.2,44.0,51.2,52.6,66.7,70.4,77.2,113.9,115.0,117.6,119.8,126.8,126.9,127.7,128.0,128.3,128.3,128.4,128.6,132.9,133.6,135.5,135.6,144.6,147.5,157.0,158.4,165.1,165.4;LRMS(ES+)计算值[C39H39F3N2O5+Na]695.27测定值695.36。
53.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(甲基氨基)-乙酰氨基)苯甲酸苄酯(46)的制备。
将化合物45(2.68mmol)溶解在THF:H2O(3:1)溶液，并且使用LiOH·H2O(337mg,8.04mmol)处理。在10min之后，使反应完成，然后使用H2O稀释。将产物萃取至EtOAc内，然后使用50%饱和NaHCO3、水、盐水来洗涤合并的萃取物，并经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到46(1.57g,99%):δH(400MHz,CDCl3)1.35(m,5H,[Cy]CH2),1.66-1.84(m,5H,[Cy]CH2),2.28(s,2H,CH3),2.44(m,1H,[Cy]CH),3.02(s,2H,CH2),4.81(s,2H,CH2),4.89(s,2H,CH2),5.30(s,2H,CH2),6.52(s,1H,CH),6.54(d,1H,J=8.0Hz,CH),7.05-7.13(m,4H,CH),7.24-7.37(m,12H,CH),7.80(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.6,26.3,34.0,35.4,43.7,52.0,52.2,66.4,70.0,77.2,113.6,119.6,119.9,126.4,126.6,127.5,127.6,127.7,128.0,128.1,128.3,132.5,133.9,135.3,135.43,145.0,147.0,158.1,164.8,169.6;LRMS(ES+)计算值[C37H40N2O4+H]577.31测定值577.45。
54.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(47)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与3-甲基苯-1-磺酰氯偶联以得到47(116mg,94%):δH(400MHz,CDCl3)1.31-1.44(m,5H,CH),1.70-1.89(m,5H,CH),2.36(s,3H,CH3),2.42-2.52(m,1H,CH),2.83(s,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.52(s,1H,CH),6.69(dd,J=8.0和1.2Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.27-7.42(m,12H,CH),7.50–7.55(m,2H,CH),7.84(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.2,25.9,26.7,29.6,34.2,34.3,35.9,44.1,51.3,52.7,66.9,70.6,114.2,120.0,120.6,124.4,126.9,127.0,127.6,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.8,128.9,133.0,133.3,133.8,135.6,135.7,138.0,138.9,145.0,147.6,158.6,165.3,166.6;LRMS(ES+)计算值[C44H46N2O6S+Na]753.30测定值753.18。
55.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,2,4,6-四甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(48)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与2,4,6-三甲基苯磺酰氯偶联以得到48(48mg,74%):δH(400MHz,CDCl3)1.34-1.43(m,5H,CH),1.70-1.87(m,5H,CH),2.29(s,3H,CH3),2.42-2.52(m,1H,CH),2.56(s,6H,CH3),2.79(s,3H,CH3),3.67(s,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),4.90(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.43(s,1H,CH),6.55(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),6.93(s,2H,CH),7.00(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.10(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.29-7.42(m,10H,CH),7.81(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)20.9,22.7,26.0,26.7,34.4,34.7,44.1,49.6,52.6,69.9,70.6,113.9,120.0,120.8,126.9,127.0,128.0,128.1,128.2,128.5,128.5,128.8,131.8,133.1,134.0,135.6,135.7,140.5,142.4,147.6,158.7,165.3,166.7;LRMS(ES+)计算值[C46H50N2O6S+Na]781.33测定值781.39。
56.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基联苯-4-基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(49)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与联苯-4-磺酰氯合并以得到49(50mg,70%):δH(400MHz,CDCl3)1.32-1.41(m,5H,CH2),1.70-1.86(m,5H,CH2),2.38-2.52(m,1H,CH),2.90(s,3H,CH3),3.72(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.97(s,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2),6.53(s,1H,CH),6.70(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.09(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.30-7.36(m,8H,CH),7.38-7.42(m,2H,CH),7.43-7.50(m,3H,CH),7.60(dt,J=7.2和1.6Hz,2H,CH),7.68(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.81(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.86(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.3,36.0,44.1,51.3,52.8,66.9,70.6,114.1,120.0,120.6,126.9,127.0,127.2,127.4,127.9,128.1,128.2,128.3,128.5,128.5,128.8,128.9,132.0,133.1,138.8,135.7,135.7,137.0,139.3,145.0,145.3,147.6,158.7,165.3,166.7;LRMS(ES+)计算值[C49H48N2O6S+Na]815.31测定值815.44。
57.2-(苄氧基)-4-(2-(4-氯代-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(50)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与2-萘基磺酰氯合并以得到50(53mg,79%):δH(400MHz,CDCl3)1.35-1.42(m,5H,CH2),1.71-1.89(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.85(s,3H,CH3),3.70(s,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.36(s,2H,CH2),6.50(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),7.01(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,8H,CH),7.39-7.45(m,4H,CH),7.70(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.84(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.3,35.8,44.1,51.2,52.7,66.9,70.6,114.0,119.9,120.7,126.8,126.9,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.7,128.8,129.0,133.1,133.7,135.6,135.6,137.1,138.9,144.8,147.7,158.6,165.2,166.4;LRMS(ES+)计算值[C47H46N2O6S+Na]789.30测定值789.32。
58.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基萘-1-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(62)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与1-萘基磺酰氯合并以得到62(127mg,98%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.42(m,5H,CH2),1.71-1.89(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.96(s,3H,CH3),3.75(s,2H,CH2),4.76(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),5.37(s,2H,CH2),6.49(s,1H,CH),6.67(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.01(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,13H,CH),7.83(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.89(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.01(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.19(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.57(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.4,36.6,44.1,52.7,53.4,66.9,70.6,114.2,120.0,120.7,123.9,124.9,126.7,127.0,127.9,128.1,128.2,128.5(2),128.6,128.7,128.8,129.3,133.0,133.9,134.0,134.2,134.3,135.6,135.7,144.9,147.6,158.6,165.3,166.7;LRMS(ES+)计算值[C47H46N2O6S+Na]789.30测定值789.36。
59.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(51)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与喹啉-8-磺酰氯合并以得到51(128mg,98%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.45(m,5H,CH2),1.70-1.88(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.95(s,3H,CH3),4.22(s,2H,CH2),4.81(s,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.37(s,2H,CH2),6.72(s,1H,CH),6.81(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.06(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.20-7.30(m,6H,CH),7.32-7.36(m,3H,CH),7.39-7.44(m,2H,CH),7.55(t,J=8.0Hz,1H,CH),7.87(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.96(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.14(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.45(d,J=7.6Hz,1H,CH),8.49(s(br),1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.3,36.2,44.1,52.6,52.7,66.9,70.6,114.4,120.1,120.3,121.7,125.2,126.8,127.0,127.8,128.1,128.2,128.4,128.5,128.8,128.9,132.6,132.7,133.2,134.1,135.7,135.8,136.3,137.0,143.7,145.5,147.4,150.5,158.5,165.5,168.0;LRMS(ES+)计算值[C46H45N3O6S+Na]790.29测定值790.36。
60.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(5-(二甲基氨基)-N-甲基萘-1-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(52)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氯合并以得到52(132mg,96%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.44(m,5H,CH2),1.69-1.88(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.86(s,6H,CH3),2.95(s,3H,CH3),3.76(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),5.37(s,2H,CH2),6.50(s,1H,CH),6.67(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.12(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.23-7.38(m,9H,CH),7.39–7.50(m,4H,CH),7.83(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.18(d,J=7.2Hz,1H,CH),8.23(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.52(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.3,36.1,44.1,45.3,50.7,52.6,66.9,70.6,114.2,115.1,119.6,119.9,120.3,123.0,126.9,127.0,127.9,128.1,128.2,128.4(br),128.8,129.2,129.8,130.0,130.1,133.0,133.9,134.4,135.6,144.9,147.6,158.6,165.3,166.8。
61.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(53)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯合并以得到53(116mg,95%)：δH(400MHz,CDCl3)1.32-1.44(m,5H,CH2),1.68-1.86(m,5H,CH2),2.41-2.51(m,1H,CH),2.92(s,3H,CH3),3.63(s,3H,CH2),3.80(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.32(s,2H,CH2),6.69(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.72(s,1H,CH),7.05(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.09(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.27-7.40(m,12H,CH),7.81(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,33.7,34.3,36.2,44.1,51.6,53.3,66.8,70.6,114.3,119.9,120.2,123.8,126.8,127.1,127.8,128.0,128.1,128.4,128.5,128.7,132.9,133.9,135.7,135.9,138.7,138.8,145.3,147.4,158.7,165.4,167.1;LRMS(ES+)计算值[C41H44N4O6S+Na]743.29测定值743.25。
62.2-(苄氧基)-4-(2-(4-氰基-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(54)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与4-氰基苯-1-磺酰氯合并以得到54(122mg,97%):δH(400MHz,CDCl3)1.21-1.39(m,5H,CH2),1.60-1.80(m,5H,CH2),2.38-2.58(m,1H,CH),2.78(s,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2),4.61(s,2H,CH2),4.87(s,2H,CH2),5.26(s,2H,CH2),6.39(s,1H,CH),6.58(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.89(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.18-7.35(m,10H,CH),7.65(d,J=8.4Hz,2H,CH)7.75(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.79(d,J=8.4Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.1,26.8,34.5,35.9,44.2,52.9,53.5,67.1,70.7,114.1,116.2,117.5,120.0,121.1,127.1,128.2(br),128.3,128.4,128.6,128.7,128.9,132.6,133.3,133.8,135.7,135.8,143.2,144.7,147.9,158.8,165.3,166.3;LRMS(ES+)计算值[C44H43N3O6S+Na]764.28测定值764.30。
63.2-(苄氧基)-4-(2-(4-溴代-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯的制备(55)。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与4-溴苯-1-磺酰氯合并以得到55(123mg,95%):δH(400MHz,CDCl3)1.24-1.38(m,5H,CH2),1.61-1.80(m,5H,CH2),2.34-2.46(m,1H,CH),2.75(s,3H,CH3),3.60(s,2H,CH2),4.64(s,2H,CH2),4.86(s,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),6.40(s,1H,CH),6.58(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.91(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.18-7.38(m,10H,CH),7.49-7.54(m,4H,CH)7.75(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.3,35.8,44.1,51.2,52.8,66.9,70.6,114.1,119.9,120.8,126.9,130.0,127.4,127.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.8,128.9,132.0,133.1,133.7,135.6,135.7,137.7,144.8,147.7,158.6,165.2,166.4;LRMS(ES+)计算值[C43H43BrN2O6S+Na]817.19测定值817.25。
64.2-(苄氧基)-4-(2-(4-氯代-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(56)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与4-氯苯磺酰氯合并以得到56(95mg,72%):δH(400MHz,CDCl3)1.35-1.42(m,5H,CH2),1.71-1.89(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.85(s,3H,CH3),3.70(s,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),4.96(s,2H,CH2),5.36(s,2H,CH2),6.50(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),7.01(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,8H,CH),7.39-7.45(m,4H,CH),7.70(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.84(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.3,35.8,44.1,51.2,52.7,66.9,70.6,114.0,119.9,120.7,126.8,126.9,127.8,128.1,128.2,128.4,128.5,128.7,128.8,129.0,133.1,133.7,135.6,135.6,137.1,138.9,144.8,147.7,158.6,165.2,166.4;LRMS(ES+)计算值[C43H43ClN2O6S+Na]773.24测定值773.14。
65.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(4-氟代-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(57)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与4-氟苯-1-磺酰氯合并以得到57(45mg,71%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.42(m,5H,CH2),1.70-1.86(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.84(s,3H,CH3),3.70(s,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),4.95(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.49(s,1H,CH),6.67(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),7.00(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.10-7.15(m,4H,CH),7.29-7.38(m,8H,CH),7.39-7.41(m,2H,CH),7.75-7.79(m,2H,CH),7.84(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.4,35.8,44.1,51.3,52.8,67.0,70.6,114.1,115.5,116.1,120.0,120.8,126.9,127.0,128.0,128.2,128.2,128.5,128.5,128.8,130.1,130.2,133.1,133.8,134.7,135.7,135.7,144.9,147.7,158.7,163.7,165.3,166.6;LRMS(ES+)计算值[C43H43FN2O6S+Na]757.27测定值757.35。
66.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(4-甲氧基-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(58)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与4-甲氧基苯磺酰氯合并以得到58(56mg,79%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.42(m,5H,CH2),1.80-1.86(m,5H,CH2),2.42-2.51(m,1H,CH2),2.81(s,3H,CH3),3.66(s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3),4.76(s,2H,CH2),4.95(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.52(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),6.92(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.29-7.36(m,8H,CH),7.37-741(m,2H,CH),7.68(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.84(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.4,35.4,44.1,51.3,52.7,55.4,66.9,70.6,113.9,114.1,120.0,120.6,126.9,127.0,127.9,128.1,128.2,128.5,128.5,128.8,129.6,129.9,133.0,133.9,135.7,135.7,145.0,147.6,158.6,162.7,165.3,166.8;LRMS(ES+)计算值[C43H40F5N2O6S+H]807.25测定值807.20。
67.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基-4-硝基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(59)的制备。
通过一般工序G以0.2mmol量将仲胺46与4-硝基苯磺酰氯合并以得到59(88mg,69%):δH(400MHz,CDCl3)1.33-1.42(m,5H,CH2),1.70-1.89(m,5H,CH2),2.43-2.51(m,1H,CH),2.90(s,3H,CH3),3.78(s,2H,CH2),4.70(s,2H,CH2),4.70(s,2H,CH2),5.36(s,2H,CH2),6.49(s,1H,CH),6.68(dd,J=8.0和1.6Hz,1H,CH),6.97(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.28-7.37(m,8H,CH),7.39-7.42(m,2H,CH),7.85(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.95(d,J=8.8Hz,2H,CH),8.30(d,J=8.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.3,35.8,44.1,51.4,52.8,67.0,70.6,114.0,119.9,121.0,123.9,128.0,128.2,128.2,128.5,128.5,128.6,128.8,133.2,133.6,135.6,135.6,144.5,144.7,147.9,149.8,158.6,165.2,166.1;LRMS(ES+)计算值[C43H43N3O8S+Na]784.27测定值784.25。
68.2-(苄氧基)-4-(N-(4-环己基苄基)-2-(2,3,4,5,6-五氟代-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸苄酯(60)的制备。
通过一般工序G以0.1mmol量将仲胺46与五氟苯磺酰氯合并以得到60(49mg,63%):δH(400MHz,CDCl3)1.34-1.42(m,5H,CH2),1.70-1.86(m,5H,CH2),2.43-2.52(m,1H,CH),3.05(s,3H,CH3),3.86(s,2H,CH2),4.67(s,2H,CH2),4.94(s,2H,CH2),5.35(s,2H,CH2),6.44(s,1H,CH),6.66(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.96(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.12(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.30-7.41(m,10H,CH),7.84(dd,J=8.0和1.2Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.0,26.7,34.4,35.4,44.1,51.9,52.7,67.0,70.70,111.8,114.0,115.8,119.9,127.0,127.1,128.1,128.2,128.5,128.6,128.7,133.3,133.4,135.6,135.6,137.8,141.6,142.9,144.2,147.9,158.7,165.2,165.8;LRMS(ES+)计算值[C44H46N2O7S+Na]747.31测定值747.39。
69.4-(N-(环己基甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27E)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的11全部脱保护以得到27e(34mg,85%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.02-1.11(m,3H,CH2),1.19-2.26(m,2H,CH2),1.53-1.64(m,6H,CH2和CH),2.35(s,3H,CH3),2.71(s,3H,CH3),2.45(d,J=7.2Hz,2H,CH2),3.74(s,2H,CH2),5.73(s,2H,CH20,6.83(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.91(s,1H,CH),7.33(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.52(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.82(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.9,25.2,25.9,30.0,35.6,35.8,50.9,54.1,112.6,116.2,118.7,126.9,129.6,131.5,135.1,143.0,147.4,161.8,166.3,171.2;HRMS(ES+)计算值[C24H30N2O6S+H]475.1897，测定值475.1905;HPLC(III)tR=18.62min(90.58%),(IV)tR=40.70min(90.17%)。
70.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27JA)的制备。
通过一般工序I以0.10mmol量将苄基保护的13全部脱保护以得到27ja(55mg,98%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.20-1.37(m,2H,CH2),1.61-1.80(m,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3),2.71-2.73(m,4H,CH3和CH),2.77(t,J=12.0Hz,2H,CH2),3.24(d,J=10.4Hz,2H,CH2),3.48(d,J=6.8Hz,2H,CH2),3.71(s,2H,CH2),6.55(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.63(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.32(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.51(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.73(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.3,26.4,32.2,39.2,43.0,48.9,51.0,53.1,115.6,115.8,120.2,127.2,129.9,131.4,131.4,135.6,143.4,143.9,164.3,167.0,171.3;HRMS(ES+)计算值[C23H29N3O6S+H]476.1849，测定值476.1850;HPLC(I)tR=14.74min(98.61%),(II)tR=26.80min(100%)。
71.4-(N-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27JB)的制备。
通过一般工序I以0.10mmol量将苄基保护的14全部脱保护以得到27jb(52mg,93%):δH(400MHz,CDCl3)1.44(s,9H,3CH3),1.58-1.78(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3Ar),2.63-2.70(m,2H,CH2),2.82(s,4H,CH3和CH),3.59(s(br),2H,CH2),3.81(s,2H,CH2),4.06(s br,2H,CH2),6.75(d,J=8.2Hz,1H,CH(Ar)),6.81(br s,1H,CH(Ar)),7.26(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.63(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.98(d,J=8.3Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.4,28.4,29.6,34.6,35.9,51.5,54.8,80.0,112.2,116.5,118.5,127.4,129.5,132.5,135.1,143.4,147.8,155.0,163.0,167.4,171.9;HRMS(ES+)计算值[C28H37N3O8S+Na]598.2193，测定值598.2177;HPLC(I)tR=19.33min(98.24%),(II)tR=39.65min(97.61%)。
72.4-(N-((1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27JC)的制备。
通过一般工序I以0.09mmol量将苄基保护的15全部脱保护以得到27jc(50mg,95%):δH(400MHz,CDCl3)1.25-1.41(m,2H,CH2),1.70-1.89(m,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3Ar),2.80-2.90(m,6H,CH,CH2和CH3),3.65(d,J=6.7Hz,2H,CH2CH),3.59-3.91(m,4H,CH2),6.77-6.90(m,4H,4CH(Ar)),7.27(d,J=8.6Hz,2H,2CH(Ar)),7.45(d,J=8.6Hz,2H,2CH(Ar)),7.63(d,J=8.6Hz,2H,2CH(Ar)),8.00(d,J=8.2Hz,1H,CH(Ar));δC(100MHz,CDCl3)21.5,28.9,34.5,36.0,47.3,51.7,54.7,99.3,111.9,114.3,116.7,118.7,120.0,127.4,129.5,132.6,133.5,134.9,143.5,148.0,153.0,163.1,167.6,172.2;HRMS(ES+)计算值[C30H32N4O6S+H]577.2115，测定值477.2093;HPLC(I)tR=20.91min(98.25%),(II)tR=43.52min(98.91%)。
73.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27JD)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的16全部脱保护以得到27jd(41mg,92%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.60-1.73(m,3H,CH2),2.34(s,3H,CH3Ar),2.46-2.48(m,2H,CH2),2.74(s,3H,CH3N),2.80(t,J=12.0Hz,1H,CH2),3.52(d,J=7.0Hz,2H,CH2CH),3.79(s,2H,CH2),4.57(d,J=13.0Hz,2H,CH2),6.57(t,J=4.7Hz,1H,CH(Ar)),6.93(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH(Ar)),7.02(d,J=2.0Hz,1H,CH(Ar)),7.35(d,J=8.4Hz,2H,2CH(Ar)),7.55(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),7.86(d,J=8.4Hz,1H,CH(Ar)),8.32(d,J=4.7Hz,2H,2CH(Ar));δC(100MHz,d6-DMSO)21.4,29.6,35.9,44.1,51.5,53.3,54.9,109.3,113.4,116.3,118.4,127.4,129.5,132.5,135.2,143.4,147.4,157.6,159.9,163.0,167.4,172.3;HRMS(ES+)计算值[C27H31N5O6S+H]554.2067，测定值554.2058;HPLC(I)tR=23.04min(100.00%),(II)tR=31.37min(98.54%)。
74.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苄基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KA)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的20全部脱保护以得到27ka(50mg,93%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.61-1.75(m,2H,CH2),1.96-2.00(m,2H,CH2)2.40(s,3H,CH3),2.82-2.87(m,5H,CH3和CH2),3.25(t,J=12.4Hz,1H,CH2),3.84(s,2H,CH2),4.13(d,J=12.4Hz,1H,CH2),4.69(d,J=13.2Hz,1H,CH2),4.84(s,2H,CH2),6.61(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.69(s,1H,CH),7.09-7.15(m,4H,CH),7.27(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.64(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.89(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,32.4,33.4,35.8,41.8,44.1,46.2,51.5,52.8,53.3,115.0,116.8,118.9,126.8,127.4,128.8,129.4,132.2,134.6,134.8,143.4,143.7,147.3,155.2,155.6,162.8,167.1,172.0;HRMS(ES+)计算值[C31H32N3O7S+H]648.1985，测定值648.1974;HPLC(I)tR=21.52min(95.85%),(II)tR=45.49min(97.12%)。
75.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(哌啶-4-基)苄基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KB)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的21全部脱保护以得到27kb(43mg,86%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.63-1.78(m,2H,CH2),1.86-2.40(m,2H,CH2),2.29-2.33(m,1H,CH),2.34(s,3H,CH3),2.73-2.80(m,5H,CH3和CH2),2.90-3.02(m,2H,CH2),3.81(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),6.63(d,J=7.2Hz,1H,CH),6.69(s,1H,CH),7.12(s(br),4H,CH),7.33(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.51(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.70(d,J=8.0Hz,1H,CH);HRMS(ES+)计算值[C29H33N3O6S+H]552.2162，测定值552.2149;HPLC(III)tR=17.99min(71.92%),(IV)tR=35.58min(71.04%)。
76.4-(N-(4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KC)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的22全部脱保护以得到27kc(58mg,89%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.38-1.39(m,2H,CH2),1.39(s,9H,CH3),1.69(s,2H,CH2),1.72(s,1H,CH2),2.36(s(br),2H,CH2),2.75-2.79(m,5H,CH3和CH2),4.05(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.79(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.87(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.15(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.35(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.54(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.77(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3),21.4,28.3,29.5,29.8,30.2,32.9,35.8,42.1,44.3,51.4,52.8,79.9,114.2,116.6,118.7,126.8,127.4,128.6,129.4,132.1,134.2,135.1,143.3,145.0,146.8,155.0,162.7,166.9,171.9;HRMS(ES+)计算值[C34H41N3O8S+H]652.2687，测定值652.2658;HPLC(I)tR=23.65min(66.51%),(II)tR=50.00min(74.40%)。
77.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)苄基)-乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KE)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的23全部脱保护以得到27ke(51mg,90%):δH(400MHz,CDCl3)1.65-1.67(m,2H,CH2),1.91-2.03(m,2H,CH2),2.30-2.32(m,1H,CH),2.39(s,3H,CH3),2.76-2.79(m,2H,CH2),2.85(s,3H,CH3),2.97-3.05(m,2H,CH2),3.83(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.48-6.59(m,2H,CH),6.68(s,1H,CH),7.04-7.14(m,4H,CH),7.28(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.65(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.85(s,1H,CH),8.39-8.50(m,3H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.5,32.7,35.9,41.9,45.8,51.8,53.1,109.0,112.4,116.8,119.0,122.8,126.9,127.6,129.0,129.5,132.1,134.8,135.3,137.6,143.5,144.0,152.2,157.0,159.2,161.5,167.0,171.5;HRMS(ES+)计算值[C33H35N5O6S+H]630.2380，测定值630.2379;HPLC(I)tR=18.68min(100%),(II)tR=37.21min(95.91%)。
78.4-(N-(4-(1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KF)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的24全部脱保护以得到27kf(41mg,87%):δH(400MHz,CDCl3)1.60-2.03(m,4H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.73-2.96(m,5H,CH2和CH3),3.11-3.25(m,1H,CH),3.72(d,J=8.0Hz,2H,CH2),3.82(s,2H,CH2),4.82(s,2H,CH2),6.58(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.11(s br,4H,CH),7.26(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.55(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.64(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.73(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.85(d,J=7.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,29.5,32.5,33.7,35.8,42.0,43.0,48.3,51.5,52.8,113.5,116.8,117.9,118.8,126.7,127.4,127.5,128.7,129.4,132.1,132.4,134.7,135.0,139.9,143.4,147.2,162.7,167.0,168.6,170.2;HRMS(ES+)计算值[C37H36N4O7S+H]681.2377，测定值681.2365;HPLC(I)tR=20.49min(99.75%),(II)tR=42.05min(100%)。
79.4-(N-(4-(1-((4-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KG)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的25全部脱保护以得到27kg(52mg,93%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.00-2.24(m,4H,CH2),2.66-2.78(m,6H,CH3,CH和CH2),3.15(s,3H,CH3),4.13(s,2H,CH2),4.24-4.27(m,2H,CH2),5.12(s,2H,CH2),6.88(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.97(s,1H,CH),7.44(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.40(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.57(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.94(d,J=8.0Hz,2H,CH),8.15-8.24(m,5H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)21.4,32.3,35.8,37.0,41.2,46.6,51.5,52.8,116.3,116.7,116.8,117.1,118.7,126.7,127.4,128.1,128.7,129.4,132.2,132.8,134.7,135.0,140.7,143.4,143.8,147.0,162.7,167.0,170.6;HRMS(ES+)计算值[C36H36N4O8S+H]717.2047，测定值717.2036;HPLC(I)tR=22.01min(94.07%),(II)tR=46.38min(100%)。
80.4-(N-(4-(1-(4-羧基苯基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KH)的制备。
通过一般工序I以0.05mmol量将苄基保护的26全部脱保护以得到27kh(25mg,81%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.58-1.73(m,2H,CH2),1.82(d,J=12.8Hz,2H,CH2),2.35(s,3H,CH3),2.69-2.79(m,4H,CH3和CH),2.90(t,J=11.2Hz,2H,CH2),3.84(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.79(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.87(s,1H,CH),6.99(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.09(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.18(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.35(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.54(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.76(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.3,32.5,36.2,41.4,48.1,48.9,51.3,52.0,113.9,116.5,119.0,119.3,121.8,127.0,127.3,128.0,129.9,131.3,131.7,135.0,135.4,143.5,145.1,147.5,153.9,161.9,167.0,167.6,171.5;HRMS(ES+)计算值[C36H37N3O8S+H]672.2374，测定值672.2372;HPLC(III)tR=19.17min(82.84%),(IV)tR=39.60min(90.47%)。
81.4-(N-(4-(1-(4-氨甲酰基苯基)哌啶-4-基)苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27KI)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的61全部脱保护以得到27ki(22mg,90%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.66-1.80(m,2H,CH2),1.82-1.91(m,2H,CH2),2.33(s,3H,CH3),2.58-2.68(m,1H,CH),2.77(s,3H,CH3),2.86(t,J=12.0Hz,2H,CH2),3.72(s,2H,CH2),3.89(d,J=12.0Hz,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),6.49(d,J=7.2Hz,1H,CH),6.58(s,1H,CH),6.87(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.00-7.09(m,4H,CH),7.20(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.54(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.67(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.80(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)21.2,29.4,32.5,35.7,41.9,51.3,52.7,114.1,116.4,118.6,121.6,126.7,127.2,128.5,128.9,129.4,132.0,134.2,134.9,143.4,144.9,146.5,150.2,153.6,162.4,166.8,169.2,171.3;HRMS(ES+)计算值[C36H38N4O7S+H]671.2533，测定值671.2545;HPLC(III)tR=17.72min(84.23%),(IV)tR=24.81min(74.07%)。
82.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((3'-(甲氧基羰基)联苯-4-基)甲基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LA)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的28全部脱保护以得到27la(39mg,81%):δH(400MHz,CDCl3)2.36(s,3H,CH3),2.78(s,3H,CH3),3.87(s,3H,CH3),3.88(s,2H,CH2),4.90(s,2H,CH2),6.82(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.92(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.29(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.36(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.56(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.69(t,J=8.0Hz,1H,CH),7.64(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.93(dd,J=7.6和1.6Hz,2H,CH),8.16(t,J=1.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,35.9,51.5,52.1,52.8,116.6,117.8,118.7,127.2,127.5,128.1,128.3,128.8,129.1,129.4,130.5,131.4,132.2,135.4,136.0,139.4,140.8,143.3,146.7,162.9,163.0,167.0,171.8;HRMS(ES+)计算值[C32H31N2O8S+H]603.1800，测定值603.1795;HPLC(I)tR=23.65min(100.0%),(II)tR=48.73min(100.0%)。
83.4-(N-((3'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LB)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的29全部脱保护以得到27lb(40mg,90%):δH(400MHz,CDCl3)2.37(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.90(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),6.84(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.93(s,1H,CH),7.30(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.57(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.65(t,J=8.0Hz,1H,CH),7.70(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.80(t,J=8.0Hz,2H,CH),8.02(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.15(s,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)20.8,35.8,50.8,51.4,112.0,116.0,118.4,118.7,120.0,126.8,126.9,128.3,128.5,129.5,130.0,130.9,131.2,131.3,135.0,136.7,137.1,140.6,143.0,146.6,161.6,166.7,171.0;HRMS(ES+)计算值[C31H28N3O6S+H]570.1696，测定值570.1693;HPLC(I)tR=22.84min(98.3%),(II)tR=47.61min(98.43%)。
84.4-(N-((3'-氨甲酰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LC)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的30全部脱保护以得到27lc(40mg,92%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.37(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.90(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),6.84(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H,CH),6.93(d,J=2Hz,1H,CH),7.29(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.42(s,1H,CH),7.51-7.58(m,3H,CH),7.77(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.78-7.85(m,3H,CH),8.09(s,1H,CH),8.14(s,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)20.6,35.6,50.55,51.3,114.1,115.5,117.1,125.2,126.3,126.32,126.6,128.1,128.8,128.9,129.3,130.9,134.6,134.8,136.3,138.1,139.3,142.8,156.9,162.1,166.5,167.4,170.7;HRMS(ES+)计算值[C31H30N3O7S+H]588.1794，测定值588.1794;HPLC(I)tR=17.05min(100%),(II)tR=39.80min(98.94%)。
85.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((4'-(甲氧基羰基)联苯-4-基)甲基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LD)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的31全部脱保护以得到27ld(34mg,93%):δH(400MHz,CDCl3)2.40(s,3H,CH3),2.87(s,3H,CH3),3.87(s,2H,CH2),3.94(s,3H,CH3),4.91(s,2H,CH2),6.64(d,J=7.6,1H,CH),6.74(d,J=1.2Hz,1H,CH),7.25-7.28(m,3H,CH),7.53(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.63(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.66(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.90(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.09(d,J=8.4Hz,2H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.5,35.9,51.6,52.1,52.9,116.9,117.0,119.0126.9,127.4,127.5,128.9,129.1,129.5,130.1,132.4,135.1,136.3,139.4,143.5,144.9,147.5,162.9,167.0,167.2,171.2;HRMS(ES+)计算值[C32H31N2O8S+H]603.1816，测定值603.1795;HPLC(I)tR=23.76min(99.37%),(II)tR=48.78min(100.0%)。
86.4'-((N-(4-羧基-3-羟基苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(27LE)的制备。
通过一般工序I以0.1mmol量将苄基保护的32全部脱保护以得到27le(51mg,87%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.37(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.88(s,2H,CH2),4.89(s,2H,CH2),6.72(dd,J=8.4Hz和1.6Hz,1H,CH),6.81(d,J=1.6Hz,1H,CH),7.30(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.56(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.68(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.75(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.79(d,J=8.4Hz,2H,CH),8.00(d,J=8.4Hz,2H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.8,51.5,115.8,117.6,118.1,126.5,126.8,126.8,128.3,129.4,129.5,129.8,131.1,135.0,137.1,137.7,143.0,143.7,145.8,162.2,166.6,167.0;HRMS(ES+)计算值[C31H29N2O8S+H]589.1628，测定值589.1639;HPLC(I)tR=20.29min(98.59%),(II)tR=41.50min(98.69%)。
87.4-(N-((4'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LF)的制备。
通过一般工序I以0.09mmol量将苄基保护的33全部脱保护以得到27lf(42mg,82%):δH(400MHz,CDCl3)2.36(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.69(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),6.78(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.89(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.30(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.57(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.70(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.86-7.92(m,4H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.2,36.2,51.2,51.8,110.2,118.6,118.7,119.1,127.2,127.3,127.7,128.8,129.9,131.6,131.8,132.0,133.1,135.4,137.3,138.0,143.4,144.4,146.8,162.1,167.1,167.2,171.4;HRMS(ES+)计算值[C31H28N3O6S+H]570.1696，测定值570.1693;HPLC(I)tR=23.18min(100.0%),(II)tR=47.81min(98.78%)。
88.4-(N-((4'-氨甲酰基联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27LG)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的34全部脱保护以得到27lg(39mg,83%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.37(s,3H,CH3),2.79(s,3H,CH3),3.89(s,2H,CH2),4.90(s,2H,CH2),6.83(dd,J=8.4Hz和2.0Hz,1H,CH),6.92(d,J=2Hz,1H,CH),7.28(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.37,d,J=8.0Hz,CH),7.56(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.67(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.74(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.79(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.94(d,J=8.4Hz,2H,CH),8.01(s,1H,OH);δC(100MHz,d6-DMSO)21.2,36.2,51.1,52.0,116.0,117.2,120.4,126.6,127.1,127.2,128.4,128.7,129.9,131.4,133.3,135.5,137.3,138.3,142.5,143.4,163.0,167.1,167.8,171.2,172.3;HRMS(ES+)计算值[C31H30N3O7S+H]588.1789，测定值588.1798;HPLC(I)tR=19.49min(91.83%),(II)tR=40.09min(98.42%)。
89.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((3'-(甲氧基羰基)三联苯-4-基)甲基)-乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27NA)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的35全部脱保护以得到27na(42mg,100%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.36(s,3H,CH3),2.81(s,3H,CH3),4.90(s,2H,CH2),6.80(d,1H,J=8.4Hz,CH),6.89(s,1H,CH),7.29(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.36(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.61-7.67(m,5H,CH),7.76-7.79(m,4H,CH),7.96(d,J=7.6Hz,1H,CH),8.00(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.24(s,1H,CH),8.32(s,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.8,51.5,52.1,115.9,117.4,118.1,126.4,126.8,127.1,127.2,127.3,127.8,128.0,128.3,129.4,129.5,130.3,131.2,135.0,136.3,137.8,138.1,139.1,139.9,143.0,146.3,161.8,166.0,166.7,171.0;HRMS(ES+)计算值[C37H32N2O8S+H]679.2108，测定值679.2080;HPLC(I)tR=23.34min(96.76%),(II)tR=50.50min(98.76%)。
90.4'-((N-(4-羧基-3-羟基苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-3-羧酸(27NB)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的36全部脱保护以得到27nb(46mg,87%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.37(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.87(s,2H,CH2),4.87(s,2H,CH2),6.68(dd,J=8.4和1.2Hz,1H,CH),6.76(d,J=1.2Hz,1H,CH),7.29(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.56(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.62(t,J=8.0Hz,2H,CH),7.68(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.73(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.79(s,4H,CH),7.94(d,J=8.0Hz,1H,CH)7.98(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.23(s,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.6,35.8,50.8,51.5,113.0,116.0,118.3,126.4,126.9,127.0,127.1,127.2,128.2,128.3,129.2,129.5,130.8,131.3,131.4,135.0,136.3,138.0,138.2,138.9,139.8,143.0,146.6,161.7,166.7,167.1,171.0;HRMS(ES+)计算值[C37H32N2O8S+H]665.1952，测定值665.1957;HPLC(I)tR=21.07min(96.72%),(II)tR=44.44min(97.21%)。
91.4-(N-((3'-氰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰-酰氨)-2-羟基苯甲酸(27NC)的制备。
通过一般工序I以0.12mmol量将苄基保护的37全部脱保护以得到27nc(64mg,83%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.36(s,3H,CH3),2.82(s,3H,CH3),3.92(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),6.85(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.95(d,J=1.6Hz,1H,CH),7.30(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.36(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.58(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.66-7.71(m,3H,CH),7.78-7.86(m,6H,CH),8.05(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.20(s,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.9,51.5,112.0,112.5,116.0,118.5,118.7,126.5,126.9,127.0,127.3,128.3,129.5,129.9,130.0,130.9,131.2,131.3,135.0,136.4,136.8,138.0,139.4,140.5,143.0,146.8,161.6,166.8,171.1;HRMS(ES+)计算值[C37H32N3O6S+H]646.2006，测定值646.1986;HPLC(I)tR=22.62min(88.65%),(II)tR=48.72min(90.98%)。
92.4-(N-((3'-氨甲酰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27ND)的制备。
通过一般工序I以0.05mmol量将苄基保护的38全部脱保护以得到27nd(31mg,97%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.36(s,3H,CH3),2.81(s,3H,CH3),3.91(s,2H,CH2),4.91(s,2H,CH2),6.91(dd,J=7.6和1.2Hz,1H,CH),6.90(s,1H,CH),7.30(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.53-7.57(m,3H,CH),7.68(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.73(d,J=7.6Hz,1H,CH),7.75-7.88(m,6H,CH),8.23(s,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.8,51.5,113.3,115.9,118.2,125.4,126.4,126.7,126.9,127.0,127.2,128.3,128.8,129.1,129.3,129.5,131.2,134.9,135.0,136.3,138.2,138.4,139.4,143.0,146.4,161.8,166.7,167.7,171.0;HRMS(ES+)计算值[C37H33N3O7S+H]663.2111，测定值665.2109;HPLC(I)tR=19.89min(100%),(II)tR=41.08min(100%)。
93.4-(2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)-N-((4'-(甲氧基羰基)三联苯-4-基)甲基)-乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27NE)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的39全部脱保护以得到27ne(46mg,97%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.38(s,3H,CH3),2.81(s,3H,CH3),3.88(s,5H,CH2和CH3),4.91(s,2H,CH2),6.80(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.89(s,1H,CH),7.30(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.38(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.57(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.69(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.75-7.84(m,5H,CH),7.90(d,J=8.8Hz,2H,CH),8.03(d,J=8.8Hz,2H,CH)δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.8,51.5,52.0,113.5,115.9,118.0,126.4,126.6,126.8,127.0,127.2,127.3,128.3,129.5,129.7,131.2,135.0,136.4,137.5,138.0,139.4,143.0,143.9,146.3,161.8,165.9,166.7,171.0;HRMS(ES+)计算值[C37H32N2O8S+H]679.2108，测定值679.2081;HPLC(I)tR=23.54min(100%),(II)tR=51.01min(100%)。
94.4'-((N-(4-羧基-3-羟基苯基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)甲基)三联苯-4-羧酸(27NF)的制备。
通过一般工序I以0.05mmol量将苄基保护的46全部脱保护以得到27nf(28mg,89%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.37(s,2H,CH3),2.80(s,3H,CH3),3.88(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.72(d,J=6.8Hz,1H,CH),6.81(s,1H,CH),7.29(d,J=6.8Hz,2H,CH),7.37(d,J=7.6Hz,2H,CH),7.56(d,J=6.8Hz,2H,CH),7.68(d,J=7.2Hz,2H,CH),7.78-7.85(m,7H,CH),8.03(d,J=7.2Hz,2H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.7,51.5,55.7,107.4,107.7,117.4,126.4,126.5,126.8,127.1,127.0,127.3,128.3,129.5,129.8,131.1,136.4,137.0,137.7,138.0,139.3,143.0,143.5,158.0,162.3,166.7,166.9,171.4;HRMS(ES+)计算值[C37H32N2O8S+H]665.1952，测定值665.1962;HPLC(I)tR=17.25min(92.99%),(II)tR=37.13min(91.78%)。
95.4-(N-((4'-氰基三联苯-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27NG)的制备。
通过一般工序I以0.1mmol量将苄基保护的44全部脱保护以得到27ng(53mg,82%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.36(s,3H,CH3),2.81(s,3H,CH3),3.91(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),6.85(d,J=8.4Hz,1H,CH),6.95(s,1H,CH),7.30(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.36(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.58(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.68(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.78-7.82(m,5H,CH),7.93-7.95(m,4H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.8,35.8,50.9,51.5,109.9,112.5,116.0,118.5,118.7,126.5,126.9,127.1,127.2,127.5,128.3,129.5,131.3,132.7,135.0,136.5,137.0,138.0,139.8,143.0,146.8,161.5,166.7,171.1.HRMS(ES+)计算值[C37H32N3O6S+H]646.2006，测定值646.1987;HPLC(I)tR=22.71min(94.15%),(II)tR=49.13min(96.29%)。
96.4-(N-((4''-氨甲酰基-[1,1':4',1''-三联苯]-4-基)甲基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(27NH)的制备。
通过一般工序I以0.05mmol量将苄基保护的45全部脱保护以得到27nh(26mg,87%):δH(400MHz,d6-DMSO)2.35(s,3H,CH3),2.79(s,3H,CH3),3.87(s,2H,CH2),4.88(s,2H,CH2),6.78(d,J=6.4Hz,1H,CH),6.86(s,1H,CH),7.29(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.37(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.55-7.69(m,6H,CH),7.76-7.84(m,4H,CH),7.95-8.04(m,3H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)21.3,30.7,51.3,52.0,103.0,116.2,118.4,126.2,126.5,127.0,127.1,127.3,128.2,128.4,128.7,128.8,129.6,131.4,131.5,132.0,132.1,132.2,133.1,133.2,135.1,136.4,138.1,138.3,139.1,142.1,143.1,146.8,161.7,166.8,167.5,171.1,172.0;HRMS(ES+)计算值[C37H33N3O7S+H]664.2111，测定值664.2141;HPLC(III)tR=19.22min(76.63%),(IV)tR=43.81min(79.95%)。
97.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,3-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45A)的制备。
通过一般工序I以0.13mmol量将苄基保护的47全部脱保护以得到45a(68mg,91%):δH(400MHz,CDCl3)1.31-1.41(m,5H,CH2),1.73-1.87(m,5H,CH2),2.40(s,3H,CH3),2.43-2.48(m,1H,CH),2.89(s,3H,CH3),3.86(s,2H,CH2),4.84(s,2H,CH2),6.63(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.73(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.12(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.35-7.40(m,2H,CH),7.57(s,2H,CH),7.89(d,J=8.8Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)21.4,26.1,26.9,34.4,36.0,44.2,51.7,53.1,111.2,111.7,119.2,124.7,127.1,127.9,128.4,128.8,132.2,133.5,133.6,137.8,139.1,147.8,148.1,163.0,167.0,171.9;HRMS(ES+)计算值[C30H34N2O6S+H]551.2210，测定值551.2199;HPLC(III)tR=22.33min(76.40%),(IV)tR=50.92min(100.00%)。
98.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,2,4,6-四甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45B)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的48全部脱保护以得到45b(31mg,89%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.26-1.40(m,5H,CH2),1.64-1.81(m,5H,CH2),2.26(s,3H,CH3),2.44(s,7H,CH3和CH),2.84(s,3H,CH3),3.84(s,2H,CH2),4.75(s,2H,CH2),6.62(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.70(d,J=2.0Hz,1H,CH),6.99(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.03(s,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.75(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)20.3,22.1,25.4,26.2,33.8,34.4,43.2,49.1,51.5,116.0,118.4,120.2,126.5,127.4,131.2,131.7,132.1,134.1,139.4,142.1,146.7,146.7,161.5,166.6,171.0;HRMS(ES+)计算值[C32H38N2O6S+H]613.2366，测定值613.2356;HPLC(V)tR=21.29min(96.82%),(VI)tR=37.54min(95.30%)。
99.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基联苯-4-基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45C)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的49全部脱保护以得到45c(34mg,97%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.23-1.38(m,5H,CH2),1.62-1.78(m,5H,CH2),2.35-2.44(m,1H,CH),2.08(s,3H,CH3),3.96(s,2H,CH2),4.78(s,2H,CH2),6.80(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.89(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.04(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.09(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.44(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.51(t,J=7.6Hz,2H,CH),7.68-7.81(m,5H,CH),7.86(d,J=8.4Hz,2H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.7,35.8,43.2,50.7,51.6,115.9,118.4,120.3,126.5,126.9,127.2,127.4,127.5,128.4,129.0,131.3,134.1,136.9,138.3,144.1,146.3,146.8,161.6,166.5,171.1;HRMS(ES+)计算值[C35H36N2O6S+H]613.2366，测定值613.2356;HPLC(V)tR=22.09min(96.50%),(VI)tR=38.47min(89.47%)。
100.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基萘-2-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45D)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的50全部脱保护以得到45d(35mg,87%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.28-1.39(m,5H,CH2),1.62-1.79(m,5H,CH2),2.37-2.46(m,1H,CH),2.88(s,3H,CH3),3.95(s,2H,CH2),4.76(s,2H,CH2),6.80(dd,J=8.4和2.4Hz,1H,CH),6.88(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.62-7.73(m,3H,CH),7.79(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.04(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.09(d,J=8.8Hz,1H,CH),8.12(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.35(d,J=1.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.8,35.9,43.2,50.8,51.5,112.5,116.0,118.5,119.9,122.5,126.5,127.4,127.7,127.8,128.7,129.1,131.3,131.6,134.1,134.2,135.1,146.3146.8,161.5,166.5,171.1;HRMS(ES+)计算值[C33H34N2O6S+H]587.2210，测定值587.2196;HPLC(V)tR=20.69min(98.96%),(VI)tR=35.01min(95.03%)。
101.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基萘-1-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45E)的制备。
通过一般工序I以0.12mmol量将苄基保护的62全部脱保护以得到45e(72mg,94%):δH(400MHz,CDCl3)1.30-1.45(m,5H,CH2),1.70-1.92(m,5H,CH2),2.42-2.52(m,1H,CH),2.99(s,3H,CH3),3.98(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.58(dd,J=8.0和2.0Hz,1H,CH),6.70(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.04(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.11(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.51(t,J=8.0Hz,1H,CH),7.56-7.61(m,2H,CH),7.87(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.89-7.92(m,1H,CH),8.04(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.25(d,J=7.2Hz,1H,CH),8.61(d,J=8.0Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.9,26.7,34.2,35.9,44.1,50.9,53.0,112.8,117.2,119.1,123.9,124.9,126.7,126.9,128.0,128.3,128.6,128.7,129.6,132.2,133.2,133.7,134.2,147.6,162.8,167.0,172.1;HRMS(ES+)计算值[C33H34N2O6S+H]587.2210，测定值587.2196;HPLC(III)tR=19.22min(76.63%),(IV)tR=43.81min(79.95%)。
102.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基喹啉-8-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45F)的制备。
通过一般工序I以0.29mmol量将苄基保护的51全部脱保护以得到45f(123mg,84%):δH(400MHz,CDCl3)1.29-1.41(m,5H,CH2),1.69-1.86(m,5H,CH2),2.40-2.52(m,1H,CH),2.77(s,3H,CH3),3.86(s,2H,CH2),4.85(s,2H,CH2),6.55(t,J=8.0Hz,1H,CH),6.61(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.70(s,1H,CH),7.04-7.14(m,8H,CH),7.47(d,J=8.0Hz,1H,CH),7.86(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.7,34.2,36.1,41.5,44.1,50.6,53.1,114.9,116.9,119.1,123.8,124.8,126.9,128.3,128.9(br),132.2,133.1,134.4,147.7,162.8,167.8,171.9;HRMS(ES+)计算值[C32H33N3O6S+H]592.2475，测定值592.2467;HPLC(III)tR=23.95min(100.00%),(IV)tR=53.41min(100.00%)。
103.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(5-(二甲基氨基)-N-甲基萘-1-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45G)的制备。
通过一般工序I以0.11mmol量将苄基保护的52全部脱保护以得到45g(71mg,92%):δH(400MHz,CDCl3)1.23-1.40(m,5H,CH2),1.72-1.83(m,5H,CH2),2.42-2.46(m,1H,CH),3.02(s,3H,CH3),3.33(s,6H,CH3),3.92(s,2H,CH2),4.78(s,2H,CH2),6.43(d,J=8.0Hz,1H,CH),6.56(s,1H,CH),7.04(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.10(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.58-7.65(m,3H,CH),7.70(t,J=8.0Hz,1H,CH),8.31(d,J=7.2Hz,1H,CH),8.59(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.62-8.66(m,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.2,27.0,34.5,36.0,44.3,46.8,51.3,53.2,112.4,117.7,118.9,126.2,126.3,127.2,127.3,127.5,128.6,130.2,130.6,132.2,133.5,135.7,140.0,142.1,147.2,147.9,158.2,162.7,166.9,171.8;HRMS(ES+)计算值[C35H39N3O6S+H]630.2632，测定值630.2622;HPLC(III)tR=21.26min(90.39%),(IV)tR=46.32min(93.61%)。
104.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45H)的制备。
通过一般工序I以0.07mmol量将苄基保护的53全部脱保护以得到45h(38mg,98%):δH(400MHz,CDCl3)1.20-1.38(m,5H,CH2),1.70-1.83(m,5H,CH2),2.39-2.49(m,1H,CH),2.91(s,3H,CH3),3.74(s,3H,CH3),3.96(s,2H,CH2),4.79(s,2H,CH2),6.55-6.64(m,1H,CH),6.67(s,1H,CH),7.03-7.10(m,4H,CH),7.45(s,1H,CH),7.74(d,J=7.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.2,27.0,34.5,44.3,52.1,53.2,113.1,116.7,119.0,127.1,127.2,128.6,132.2,133.9,139.2,139.3,146.9,147.6,163.0,167.0,172.2;HRMS(ES+)计算值[C27H33N4O6S+H]541.2115，测定值541.2104;HPLC(III)tR=19.10min(100.00%),(IV)tR=42.32min(100.00%)。
105.4-(2-(4-氰基-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45I)的制备。
通过一般工序I以0.13mmol量将苄基保护的54全部脱保护以得到45i(65mg,87%):δH(400MHz,CDCl3)1.25-1.41(m,5H,CH2),1.71-1.85(m,5H,CH2),2.43-2.53(m,1H,CH),2.93(s,3H,CH3),3.96(s,2H,CH2),4.78(s,2H,CH2),6.61(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.72(d,J=1.6Hz,1H,CH),7.03(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.77(d,J=8.4Hz,2H,CH),7.89-7.94(m,3H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.2,27.0,34.5,36.1,44.4,51.9,53.4,111.7,116.4,117.3,117.6,119.3,127.3,128.3,128.6,132.7,132.8,133.3,143.2,147.9,148.2,163.2,166.8,172.7;HRMS(ES+)计算值[C30H31N3O6S+H]562.2006，测定值562.1997;HPLC(III)tR=8.69min(92.00%),(IV)tR=45.44min(91.69%)。
106.4-(2-(4-溴代-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45J)的制备。
通过一般工序I以0.12mmol量将苄基保护的55全部脱保护以得到45j(68mg,87%):δH(400MHz,CDCl3)1.24-1.40(m,5H,CH2),1.68-1.84(m,5H,CH2),2.42-2.51(m,1H,CH),2.90(s,3H,CH3),3.85(s,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),6.50(dd,J=8.4和1.6Hz,1H,CH),6.63(d,J=1.6Hz,1H,CH),7.01(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.59(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.64(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.85(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)26.2,27.0,34.5,36.0,39.5,44.3,51.5,53.1,113.2,116.8,118.8,126.1,127.1,127.6,129.2,132.2,132.3,133.8,138.0,146.9,147.7,163.0,166.6,172.0;HRMS(ES+)计算值[C29H31BrN2O6S+H]615.1158，测定值615.1132;HPLC(III)tR=23.36min(86.52%),(IV)tR=53.43min(100.00%)。
107.4-(2-(4-氯代-N-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)-2-羟基-苯甲酸(45K)的制备。
通过一般工序I以0.12mmol量将苄基保护的56全部脱保护以得到45k(49mg,72%):δH(400MHz,CDCl3)1.34(m,5H,CH2),1.75(m,5H,CH2),2.44(m,1H,CH),2.84(s,3H,CH3),3.96(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),6.80(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.89(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.04(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.64(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.72(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,CDCl3)25.4,26.2,33.8,35.8,43.2,50.8,51.6,112.4,115.9,118.4,126.5,127.4,128.8,129.1,131.2,134.1,137.1,137.5,146.4,146.8,161.5,166.4,171.0;HRMS(ES+)计算值[C29H31ClN2O6S+H]571.1664，测定值571.1682;HPLC(V)tR=20.92min(96.73%),(VI)tR=35.97min(97.88%)。
108.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(4-氟代-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45L)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的57全部脱保护以得到45l(30mg,85%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.28-1.39(m,5H,CH2),1.62-1.79(m,5H,CH2),2.37-2.46(m,1H,CH),2.88(s,3H,CH3),3.95(s,2H,CH2),4.76(s,2H,CH2),6.80(dd,J=8.4和2.4Hz,1H,CH),6.88(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.08(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.62-7.73(m,3H,CH),7.79(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.04(d,J=8.4Hz,1H,CH),8.09(d,J=8.8Hz,1H,CH),8.12(d,J=8.0Hz,1H,CH),8.35(d,J=1.6Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.8,35.9,43.2,50.8,51.5,112.5,116.0,118.5,119.9,122.5,126.5,127.4,127.7,127.8,128.7,129.1,131.3,131.6,134.1,134.2,135.1,146.3,146.8,161.5,166.5,171.1;HRMS(ES+)计算值[C33H34N2O6S+H]587.2210，测定值587.2196;HPLC(V)tR=19.62min(95.61%),(VI)tR=33.96min(95.10%)。
109.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(4-甲氧基-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45M)的制备。
通过一般工序I以0.08mmol量将苄基保护的58全部脱保护以得到45m(40mg,94%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.32-1.38(m,5H,CH2),1.63-1.78(m,5H,CH2),2.39-2.49(m,1H,CH),2.77(s,3H,CH3),3.82(s,3H,CH3),3.86(s,2H,CH2),4.80(s,2H,CH2),6.79(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.87(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.07(d,J=8.8Hz,4H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.61(d,J=8.8Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.8,35.7,43.2,50.8,51.6,55.5,114.2,115.9,118.4,121.3,126.5,127.4,129.0,131.2,131.4,134.2,146.3,146.9,161.5,162.3,166.6,177.1;HRMS(ES+)计算值[C30H34N2O7S+H]567.2159，测定值567.2170;HPLC(V)tR=19.67min(100%),(VI)tR=33.74min(95.49%)。
110.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N-甲基-4-硝基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45N)的制备。
通过一般工序I以0.12mmol量将苄基保护的59全部脱保护以得到45n(52mg,75%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.25-1.42(m,5H,CH2),1.63-1.80(m,5H,CH2),2.38-2.47(m,1H,CH),2.90(s,3H,CH3),4.03(s,2H,CH2),4.74(s,2H,CH2),6.79(dd,1H,6.87(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.02(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.13(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.78(d,J=8.4Hz,1H,CH),7.99(d,J=8.8Hz,2H,CH),8.38(d,J=8.8Hz,2H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.8,35.7,43.2,50.8,51.7,115.6,115.9,118.2,124.2,126.5,127.4,128.5,128.5,134.0,144.0,146.4,146.5,149.5,161.6,166.2,171.0;HRMS(ES+)计算值[C29H31N3O8S+H]582.1904，测定值598.1878;HPLC(V)tR=20.51min(97.58%),(VI)tR=35.00min(95.66%)。
111.4-(N-(4-环己基苄基)-2-(2,3,4,5,6-五氟代-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(45O)的制备。
通过一般工序I以0.06mmol量将苄基保护的60全部脱保护以得到45o(37mg,99%):δH(400MHz,d6-DMSO)1.27-7.41(m,5H,CH2),1.64-1.79(m,5H,CH2),2.40-2.49(m,1H,CH),3.00(s,3H,CH3),4.13(s,2H,CH2),4.77(s,2H,CH2),6.74(dd,J=8.4和2.0Hz,1H,CH),6.83(d,J=2.0Hz,1H,CH),7.04(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.12(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.80(d,J=8.4Hz,1H,CH);δC(100MHz,d6-DMSO)25.4,26.2,33.8,35.5,43.2,51.2,51.7,116.1,118.4,118.8,126.5,127.5,131.4,133.9,146.3,146.5,161.5,165.9,171.0;HRMS(ES+)计算值[C29H27F5N2O6S+H]627.1582，测定值627.1551;HPLC(V)tR=22.71min(97.47%),(VI)tR=39.92min(95.22%)。
112.分子特性：4-(N-(4-环己基苄基)-2-(N,4-二甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(SF1-066)。
δH(400MHz,d6-DMSO)1.14–1.40(m,5H,CH2),1.64–1.81(m,5H,CH2),2.36(s,3H,CH3Ar),2.44(s(br),1H,CH),2.77(s,3H,NCH3),3.86(s,2H,COCH2),4.79(s,2H,CH2Ar),6.79(d,J=8.6Hz,1H,CH(Ar)),6.86(s(br),1H,CH(Ar)),7.06(d,J=7.8Hz,2H,2CH(Ar)),7.13(d,J=7.8Hz,2H,2CH(Ar)),7.35(d,J=8.0Hz,2H,2CH(Ar)),7.54(d,J=8.0Hz,2H,2CH(Ar)),7.77(d,J=8.3Hz,1H,CH(Ar)),11.30(s(br),1H,OH);δC(400MHz,d6-DMSO)21.2,25.1(2),26.6,34.2,36.1,42.3,43.6,51.2,51.9,112.7,116.3,118.9,126.9,127.2,127.8,129.9,131.6,134.5,135.3,143.4,146.8,147.3,161.8,167.0,171.5;HRMS(ES+)计算值[C30H35N2O6S+H]551.2223，测定值551.2210;HPLC(I)tR=24.35min(98.11%),(II)tR=52.80min(98.16%)。
如下进行HPLC：使用在1mL/min下运行的Microsorb-MV300AC18250mm x4.6mm柱以及使用梯度混合物来进行通过rpHPLC的分析。线性梯度由以下不同的溶剂组合物组成：(I)具有0.1%TFA的100%H2O两分钟至在22分钟处具有10%H2O和0.1%TFA(v/v)的100%MeCN以及在254nm下UV检测；或者(II)具有0.1%TFA的100%H2O两分钟至在62分钟处具有10%H2O和0.1%TFA(v/v)的100%MeCN以及在214nm处UV检测；或者(III)100%H2O(0.01MNH4OAc)2分钟至在22分钟处100%MeOH以及在254nm处UV检测；或者(IV)100%H2O(0.01M NH4OAc)2分钟至在62分钟处100%MeOH以及在254nm处UV检测；或者(V)100%H2O(0.01M NH4OAc)2分钟至在25分钟处100%MeOH以及在254nm处UV检测；或者(VI)100%H2O(0.01M NH4OAc)2分钟至在62分钟处100%MeOH以及在254nm处UV检测，各自结束时使用100%B达5分钟。在保留时间之后以纯度百分比在括号中给出。
113.分子特性：4-(2-(N-(叔丁氧基羰基)-4-甲基苯基磺酰氨基)-N-(4-环己基苄基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(SF1-087)。
δH(400MHz,CDCl3)1.22-1.45(m,14H),1.70–1.85(m,5H,CH2),2.42(s,3H,CH3),2.46(s(br),1H,CH),4.46(s,2H,COCH2),4.91(s,2H,CH2Ar),6.70(d,J=8.0Hz,1H,CH(Ar)),6.82(s(br),1H,CH(Ar)),7.10–7.15(m,4H,4CH(Ar)),7.30(d,J=8.0Hz,2H,2CH(Ar)),7.88(d,J=8.4Hz,1H,1CH(Ar)),8.02(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),10.66(s(br),1H,OH);!C(100MHz,CDCl3)21.6,26.0,26.8,27.7,34.3,44.2,47.5,53.1,84.7,111.6,117.2,119.3,126.9,128.3,128.8,129.0,132.3,133.5,136.6,144.2,147.5,147.9,50.5,162.9,166.7,172.6;HRMS(ES+)计算值[C34H41N2O8S+H]637.2547，测定值637.2578;HPLC(I)tR=26.55min(97.80%),(II)tR=59.27min(100%)。如上所述进行化合物SF1-066的HPLC。
114.分子特性：4-(N-苄基-2-(N-(叔丁氧基羰基)-4-甲基苯基磺酰氨基)乙酰氨基)-2-羟基苯甲酸(SF1-088)。
δH(400MHz,CDCl3)1.31(s,9H,3(CH3)),2.41(s,3H,CH3Ar),4.47(s,2H,COCH2),4.95(s,2H,CH2Ar),6.69(d,J=8.4Hz,1H,CH(Ar)),6.81(s,1H,CH(Ar)),7.20–7.32(m,7H,CH(Ar)),7.87(d,J=8.4Hz,1H,CH(Ar)),8.00(d,J=8.2Hz,2H,2CH(Ar)),10.68(s(br),1H,OH);δC(400MHz,CDCl3)21.6,27.7,47.4,53.3,84.8,111.6,117.2,119.2,127.7,128.4,128.5,128.7,129.0,132.3,136.2,136.6,144.2,147.7,150.6,162.9,166.8,172.6;HRMS(ES+)计算值[C28H31N2O8S+H]557.1615，测定值577.1615;HPLC(I)tR=21.67min(99.02%),(II)tR=46.05min(98.14%)。如上所述进行化合物SF1-066的HPLC。
115.细胞和试剂
之前已经报道通过v-Src(NIH3T3/v-Src)转化的正常小鼠成纤维细胞(NIH3T3)和对应物；人表皮生长因子(EGF)受体(NIH3T3/hEGFR)；或v-Ras(NIH3T3/v-Ras)；人乳腺癌系(MDA-MB-231)和表达可诱导KLF8shRNA(231-K8ikd)的对应物；鼠胸腺上皮基质细胞；人前列腺(DU145)；非小细胞肺(A549)；以及胰腺(Panc-1)癌症细胞（Turkson J,等人(2001)J.Biol.Chem.276:45443-45455；Turkson J,等人(1998)Mol.Cell.Biol.18:2545-2552,；Wang X,等人(2011)Oncogene30:1901-1911；Zhao W,Jaganathan S,&Turkson J(2010)J Biol Chem.285:35855-35865；Zhang,X.；等人Biochem.Pharmacol.2010,79,1398–1409)。之前已经报道STAT3依赖性(pLucTKS3)和Stat3-非依赖性(pLucSRE)和pLucKLF8荧光素酶报道基因以及表达v-Src(pMv-Src)和β-半乳糖苷酶(β-gal)的载体(27,28,49)。人细胞因子阵列试剂盒(Human CytokineArray Kit),ARY005购自R&D Systems(Minneapolis,MN)。G-CSF购自Sigma Aldrich(St.Louis,MO)，并且在100ng/ml下使用。使细胞在含有10%热灭活的胎牛血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(DMEM)中生长。针对STAT3、pY705STAT3、Erk1/2和pErk1/2的抗体购自Cell Signaling Technology(Danvers,MA)。重组人表皮生长因子(rhEGF)获自Invitrogen(Carlsbad,CA)。
116.克隆和蛋白表达
通过PCR扩增鼠STAT3蛋白和STAT3SH2结构域的编码区，并且将其分别克隆至载体pET-44Ek/LIC(Novagen)和pET SUMO(Invitrogen)内。用于扩增的引物为：STAT3正向：GACGACGACAAGATGGCTCAGTGGAACCAGCTGC;STAT3反向：GAGGAGAAGCCCGGTTATCACATGGGGGAGGTAGCACACT;STAT3-SH2正向：ATGGGTTTCATCAGCAAGGA;STAT3-SH2反向：TCACCTACAGTACTTTCCAAATGC。测序克隆物以验证正确的序列和定向。将His-标签的重组蛋白表达在BL21(DE3)细胞中，并且在Ni-离子琼脂糖凝胶柱上纯化。His-标签的STAT3的分子克隆、表达和纯化进一步描述在Razgulin AV&Mecozzi S(2006)J.Med.Chem.49:7902-7906和Zhao W.,等人(2010)J Biol Chem.285:35855-35865中。
117.提取物制备、凝胶迁移测定和密度计分析
如之前所述进行核提取物制备和电泳迁移率变动分析(EMSA)（Yang J,等人(2005)Cancer Res.65:939-947）。使用的32P-标记的寡核苷酸探针是结合Stat3的hSIE（来自c-fos基因、m67变体、5’-AGCTTCATTTCCCGTAAATCCCTA的高亲合力sis-诱导元素）（Yu H&Jove R(2004)Nat.Rev.Cancer4:97-105）。对于测试化合物对Stat3DNA-结合活性的直接作用，在进行EMSA分析之前，在30℃下使用放射标记的探针孵育30min之前，在室温下使用试剂将核提取物预先孵育30min。扫描对应DNA-结合活性的带；使用ImageQuant定量测试化合物的各浓度以及绘制为对照（媒介物）相对化合物的浓度的百分比，如之前所报道由其得到IC50值（Yue P&Turkson J(2009)Targeting STAT3in cancer:how successful are we?Expert Opin InvestigDrugs.18:45-56）。由哺乳动物细胞制备细胞溶质提取物以及荧光素酶测定如之前所述（Zhang X,等人(2010)Biochem Pharmacol79:1398-1409；Turkson J,等人(1999)Mol.Cell.Biol.19:7519-7528；Turkson J,等人(1998)Mol.Cell.Biol.18:2545-2552）。
118.细胞的瞬时转染
如之前报道进行细胞的瞬时转染（Bromberg J&Darnell JE,Jr.(2000)Oncogene19:2468-2473；Bowman T,等人Oncogene19:2474-2488l；Yang J,等人(2005)Cancer Res.65:939-947)。在接种之后18小时，在合适处，使用Lipofectamine Plus(Invitrogen)以及按照生产商的方案将在12-孔板中的细胞与100ngβ-半乳糖苷酶（用于正常化）和900ng的pLucTKS3、pLucSRE或pLucKLF8以及有或没有500ng pMv-Src共同瞬时转染3h。在转染之后12小时，使用测试化合物(0-60μM)处理或未处理细胞16-24h，在此后收获它们，并如之前所报道制备细胞溶质提取物以用于荧光素酶测定（Bowman T,等人，Oncogene19:2474-2488l；Yang J,等人(2005)Cancer Res.65:939-947)。
119.免疫沉淀和免疫印迹分析
如之前所述(6,16)进行免疫沉淀和SDS/PAGE以及蛋白质印迹分析。使用的原发抗体为抗-STAT3、pY705STAT3、pY416Src、Src、pErk1/2、Erk1/2、pSTAT1、STAT1、(细胞信号)以及抗磷酸酪氨酸、克隆4G10(Upstate Biotechnology,Lake Placid,NY)。在合适处，在制备用于免疫沉淀和/或免疫印迹分析的全细胞裂解物之前，通过9ng/μl rhEGF（12μl至3ml培养物内）刺激细胞12min。
如之前所述进行全细胞裂解物的免疫印迹分析（Zhang X,等人(2010)Biochem Pharmacol79:1398-1409.；Zhao W,等人(2010)J BiolChem.285:35855-35865）。使用的原发抗体为抗-Stat3、pY705Stat3、pY416Src、Src、pErk1/2、Erk1/2、pJak1、Jak1、pShc、Shc、细胞周期蛋白D1、c-Myc、Bcl-xL、存活蛋白、FAK、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、HDAC1和β-肌动蛋白(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)、KLF8(36)和VEGF(Santa Cruz Biotechnolgy,Santa Cruz,CA)以及EPSTI1(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)。
使用全细胞裂解物或核提取物（250μg总蛋白）和2μg的抗Stat3、抗-NF|B/p65RelA或抗-IkappaB多克隆抗体(Santa Cruz)或者5μl的单克隆抗-Stat3抗体(Cell Signaling Technology)，如之前所报道进行这些研究（Siddiquee KAZ,等人(2007)ACS Chem.Biol.2:787-798）。
将细胞裂解在冰上的裂解缓冲剂（50mM Tris-HCL,1mM EDTA,1%NP-40,150mM NaCl）中30分钟，然后在-80℃下冷冻/解冻一次，并且以12000g离心15分钟使其澄清。通过6.5%至15%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)来分离蛋白，并使用规定的抗体测定免疫印迹。根据生产商说明书使用与辣根过氧化物酶偶联的第二抗体以及Chemiluminescence Reagent Plus(from Perkin Elmer LifeSciences)来可视化蛋白带。抗cMyc购自Santa Cruz；抗存活蛋白购自NOVUS Biologicals；抗–Mcl-1和抗–Bcl-x购自BD Biosciences(Mississauga,ON)；抗-磷酸STAT3和STAT3、抗PARP购自CellSignaling Technology(Pickering,ON)。
120.细胞生存力和增殖测定
使用或未使用试剂在6孔或96孔板中培养物的细胞处理24-144小时，并进行CyQuant细胞增殖测定(Invitrogen Corp/Life TechnologiesCorp,Carlsbad,CA)。以下显示的IC50值源于生存力比对药物浓度的图谱。细胞生存力测定方法的进一步细胞如之前所述（Zhang X,等人(2010)Biochem Pharmacol79:1398-1409)。
为了测定STAT5抑制剂在具有STAT5的构成性激活的细胞系中是否为细胞毒素，将细胞系K562和MV-4-11以浓度1×105培养以确保细胞为指数级生长，并且以10、20和40μM的浓度使用不同合成分子来处理。在连续3天内在96-孔板中使用Almar Blue(Invitrogen)来测定生存力。使用光谱Max M5(Molecular Devices)定量荧光。
为了进一步测试这些分子的活性，进行涵盖具有已知异常STAT3表达的癌系的全细胞研究。使用肽模拟物处理包括前列腺癌(DU145)、乳腺癌(MDA468)和早幼粒细胞白血病(HL-60)的这些人细胞系，并且将其孵育72小时。通过MTS分析测定对细胞生存力的破坏，并且测定潜在抑制剂的IC50值。使用如下定义的剂量应答曲线，将OriginPro8(Northampton,MA)用于评估EC50：
其中y是死亡分数；x是药物浓度的log值。A2是顶部渐近线；A1是底部渐近线；logx0是曲线的中心；以及p是峰斜率。使用该关系来测定IEC50：
121.细胞凋亡/免疫印迹分析
使用Annexin V-Flus染色试剂盒(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)来测定经化合物处理的细胞的细胞凋亡。在规定浓度的抑制剂/DMSO对照存在下，在具有5%FCS的IMDM中，在5x105细胞/mL的细胞密度下接种细胞系。按照生产商说明书，在24h之后收获细胞，在PBS中洗涤一次，然后使用PI和FITC共轭的膜联蛋白V染色两次。使用Flowjo软件(Tree Star.Ashland,OR)在FACSCalibur流式细胞仪(BD Biosciences,San Jose,CA)上分析样品。将人MM细胞系JJN3和OPM2保持在使用5%胎牛血清(FCS)补充的伊思考夫改良杜尔贝可培养基(Iscoves modified Dulbeccomedium)(IMDM)中，使用5种试剂将JJN3处理过夜。使OPM2饥饿过夜，并在使用100ng/ml rhIL-6(R&D Systems)刺激10分钟之前，使用5种化合物处理2小时。在图26和27中显示使用代表性化合物获得的代表性数据。
在其他测定中，在膜联蛋白V/PI测定中处理和使用K562细胞。简言之，将K562细胞使用40μM的BP1-108处理24h或者未经处理的K562细胞使用PBS洗涤两次，然后使用FITC-偶联膜联蛋白V(Becton Dicknson)抗体染色15○以及PI(Becton Dicknson)染色10○。然后，使用
获得数据，并使用软件分析。
122.表面等离子体共振技术分析
如之前所报道，进行表面等离子体共振分析以特征化化合物与STAT3的结合（Zhang X,等人(2010)Biochem Pharmacol79:1398-1409；Zhao W,等人(2010)J Biol Chem.285:35855-35865）。将SensiQ和其分析软件Qdat(ICX Technologies,Oklahoma City,OK)用于分析试剂和STAT3蛋白之间的相互作用，以及用于测定亲合力。通过注射50μg/ml的STAT3至芯片上将纯化的STAT3固定在HisCap传感器芯片上。在电泳缓冲液(1X PBS,0.5%DMSO)中化合物的各种浓度通过传感芯片以产生应答信号。使用Qdat软件来计算缔合和离解速率常数。计算缔合和离解速率常数的比率作为亲合力(KD)。
123.荧光偏振测定
在Infinite M1000(Tecan,Crailsheim,Germany)上进行荧光偏振试验。在50mM NaCl、10mM Hepes、pH7.5、1mM EDTA和2mM二硫苏糖醇的相同缓冲条件中进行所有测定。在缓冲溶液中以10nM的最终浓度保存荧光标记的肽。将7.5mL的标记的肽加到15mL的300nM STAT3蛋白溶液（由SignalChem供应，在50mM Tris-HCl、pH7.5、150mM NaCl、0.25mM DTT、0.1mM PMSF、25%甘油中，并保存于-80℃下）。将抑制分子溶解在纯DMSO中，并使用缓冲溶液来稀释以得到四种最终浓度（250μL、31.25μL、3.90μL、0.49μL)。将7.5μL的抑制分子溶液与STAT3蛋白和标记的肽溶液在黑384-平孔微板(Corning)中混合，并将其孵育15-30分钟。对M1000进行振荡循环，然后读取板。使用曲线拟合软件OriginPro8(Northampton,MA)由输出值得到IC50。通过以下等式来建模FP数据：
其中X是抑制剂的浓度以及p是在该浓度下对应荧光。自由参数是半最大抑制浓度(IC50)以及限制值是最大测定的荧光偏振(p1)和最小荧光偏振(p2)。Origin曲线拟合软件利用Levenberg-Marquardt算法，并降低趋同性的卡方检验。按照下式，由所得到的IC50值来计算抑制剂离解常数,Ki：
其中[STAT3]=150nM且Kd=100nM。荧光偏振分析的进一步细节如之前所述（Zhang X,等人(2010)A novel small-molecule disruptsStat3SH2domainphosphotyrosine interactions and Stat3-dependent tumorprocesses.Biochem Pharmacol79:1398-1409)。
在其他实验中，其他STAT蛋白的荧光偏振分析分别使用蛋白的以下浓度：120nM、150nM和105nM的Stat1、Stat3和Stat5。抑制剂化合物的浓度在介于200至0.2μM最终浓度之间变化。在一些实验中，在10nM的最终浓度下加入荧光探针。将蛋白、抑制剂和探针合并，并在分析之前孵育15分钟。针对浓度绘制偏振的荧光，并使用标准剂量应答曲线来拟合。
124.具有激光扫描共焦成像的免疫染色
在补充材料、方法中更详细地描述研究。使细胞在多孔板中载玻片上生长；使用冰冷甲醇固定15min；使用1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤3次；使用0.2%Triton X-100透化10min；然后使用PBS进一步洗涤3-4次。然后将样本封闭在1%牛血清白蛋白(BSA)中30min，并在4℃下使用以1:50稀释（在0.1%BSA中）的抗-pY705Stat3(CellSignaling)或抗-pS536NFκB(细胞信号)抗体来孵育过夜。随后，使用PBS漂洗细胞3次，然后在室温下黑暗处使用两种AlexFluor二次抗体，分别用于pY705Stat3和pS536NFκB/p65检测的ALexaFLuor546(山羊抗-小鼠)和AlexaFluor488(驴抗-兔)来孵育1h(Molecular Probes,Invitrogen)。随后使用PBS洗涤样本3次，在具有含有DAPI(Vector Lab,Inc.,Burlingame,CA)的VECTASHIELD封固剂的载玻片上固定，然后在Leica TCS SP5共焦显微镜（德国）下立即检查。捕获显像以及使用Leica TCS SP5软件来处理。
125.小分子干扰RNA(siRNA)转染
Stat3siRNA smart pool Stat3(cat#M-003544)和对照(SiGENOME非靶向siRNA pool)购自Dharmacon RNAi Technologies,ThermoScientific(Lafayette,CO)。按照生产商规程以及在无血清OPTI-MEM培养基(5ml)(Invitrogen)中使用具有10μL的LipofectamineRNAiMAX(Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)的200pmol siRNA来进行转染至细胞内。
126.细胞迁移测定：伤口愈合测定
在6孔板的细胞单层培养物中使用吸管端得到创伤。使用或未使用增加浓度的测试化合物来处理细胞，并且使其迁移至裸露区域16h。使用Axiovert200Inverted Fluorescence Microscope(Zeiss,
Germany)以10X放大率可视化细胞，并使用安装的Canon PowershotA640数字照相机(Canon USA,Lake Success,NY)获得细胞的图片。定量迁移至裸露区域内的细胞。
127.另外的细胞迁移/侵染测定
使用具有含有8μm孔尺寸过滤器的细胞培养插入物的24孔成对板的Bio-Coat迁移/侵染室(BD Biosciences,Bedford,MA)以及使用经部分修改的生产商规程，如之前所报道进行细胞迁移/侵染实验以及定量（Turkson J&Jove R(2000)Oncogene19:6613-6626；Turkson J(2004)Expert Opin Ther Targets8(5):409-422；Gough DJ,等人(2009)Science324:1713-1716)。简言之，对于强力霉素(Dox)诱导，将细胞保持在未经诱导的U（缺乏Dox）或经诱导的I（存在Dox）3天。然后将细胞再次混悬在无血清培养基±Dox中；转染至24孔小室迁移板(trans-well plate)的顶室；然后孵育16h以朝向在底室中含有血清培养基的迁移或侵染，并计数在下侧细胞。对于使用测试化合物(15μM)的处理，在16-h孵育期间将药物加入顶和底室。在合适处，将迁移或侵染速率归一化至没有血清和在底室中对照、U细胞。
128.细胞因子测定
使用人细胞因子阵列试剂盒和按照生产商(R&D Systems,Minneapolis,MN)说明书来进行细胞因子分析。简言之，在使用10μMBP-1-102处理细胞48h之后，将1ml条件培养基的样品或者在肿瘤的情况下，在RIPA缓冲剂（50mM Tris-HCl,pH7.4,1%NP-40,150mMNaCL,2mM EDTA,0.1%SDS）中500ug的肿瘤组织裂解物与生物素化检测抗体的混合物混合。使用在膜上结合抗体的阵列膜来孵育混合物。使用暴露于X射线膜的Streptavidin-HRP和致化学发光检测剂来处理用于信号进展的膜，然后将其处理。使用ImageJ(National Instituteof Health,Bethesda,MD)通过定量在阵列的每个点中像素密度来分析样品之间的细胞因子水平的相对改变。
129.体内肿瘤研究
6周龄雌性胸腺裸小鼠购自Harlan(Indianapolis,IN)以及保持在由美国实验动物管理鉴定协会(American Association for Accreditationof Laboratory Animal Care)批准的机构动物设施中。按照实验动物使用与管理委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)(IACUC)-批准的方案来进行所有小鼠研究。使用在100μl的PBS中1x106人乳腺癌MDA-MB-231或非小细胞肺癌A549细胞在左侧区域处皮下注射胸腺裸小鼠。在5至10天之后，形成30-100mm3体积的肿瘤。将具有形成的肿瘤的动物分组，使得在所有组中平均肿瘤尺寸接近相同，然后以每2或每3天1或3mg/kg(静脉注射)或者每天3mg/kg(灌胃,100μl)达15或20天给予测试化合物（于在水中的0.05%DMSO中）。每天监控动物，使用测径尺测定肿瘤尺寸，并每2或3天测定体重。根据式V=0.52xa2xb来计算肿瘤体积，其中a，最小表面直径；b，最大表面直径。对于每个处理组，使用配对t检验，相对于对照（未经处理）组来统计学分析每组测量值的肿瘤体积。
130.血浆和肿瘤组织分析
通过高效液相色谱(Shimadzu Prominence UHPLC,ShimadzuScientific Instruments,Columbia,MD)和LC/MS/MS(API4000Liner IonTrap Mass Spectrometer,MDS Sciex,Ontario,Canada)，使用经验证的分析工序来测定在小鼠血浆和肿瘤组织裂解物中测试化合物浓度。在产物离子扫描模式中操作质谱仪。以10μl/min的流速将稀释在甲醇中BP-1-102溶液直接灌输至MS来源内。使用涡轮式离子喷雾和大气压化学电离来源在正和负MS模式中评估调谐。层析使用具有0.300ml/min的流速的Phenomenx Kinetex C182.1x50mm,1.7μUHPLC柱(Phenomenex,Torrance,CA)，其使用5mM乙酸铵(在水中)和5mM乙酸铵(在乙腈中)分别作为流动相A和B。
131.统计分析
使用Prism GraphPad Software,Inc.(La Jolla,CA)来进行平均值的统计分析。通过配对t检验在p<0.05*，<0.01**，以及<0.005***下判断两组之间显著差异性，。
132.对细胞内STAT5、STAT3和STAT1磷酸化的抑制的分析
使用潜在Stat5抑制剂处理细胞6hr，然后使用RIPA缓冲剂来裂解1x107。将裂解物承载在SDS-PAGE上以按大小分类蛋白。此后，将蛋白在PVDF膜(PALL Life Sciences)上形成印迹。使用在含有0.1%吐温20(Sigma)的PBS中5%BSA封闭膜，然后使用针对pSTAT5、STAT5、pSTAT3、STAT3(Cell Signaling)和GAPDH的抗体来探测。使用与HRP(Amersham Bioecinces)偶联的抗-兔IgG来进行第二次染色，并使用ECL Plus(Amersham Biosciences)来进行化学发光反应。使用Typhoon9410(Amersham Biosciences)来定量蛋白。
133.实时RT-PCR
使用RNeasy试剂盒(Qiagen,Mississagua,ON,Canada)来分离总RNA。根据生产商规程(Qiagen,Mississagua,ON,Canada)在提取过程中使用Dnase来处理RNA样品。使用TaqMan试剂盒(AppliedBiosystems,Branchburg,New Jersey,USA)逆向转录2μg量的RNA；以及将1μl的cDNA用于扩增。根据生产商说明书进行
GreenPCR Master Mix(Applied Biosystems,Warrington,UK)的实时RT-PCR以及使用96-孔板和7700序列检测系统(Applied Biosystems,FosterCity,CA,USA)进行扩增。所有扩增均在一块板上一式两份进行。使用NB-4细胞系来建立标准曲线以计算PCR效率。使用GAPDH作为内标对照来归一化DLK1水平，然后根据ΔΔCt式来计算。
134.染色质免疫沉淀(CHIP)
按照生产商的说明书使用EZ ChIP
(Millipore,Billerica,MA,USA)来进行ChIP测定。简言之，在与甲醛(1%)交联之后，使用含有蛋白酶抑制剂混合物的SDS裂解缓冲剂来裂解细胞，并且获得核提取物。然后，使用声处理来剪切交联的DNA；在琼脂糖凝胶上检查剪切的DNA尺寸，并且在所有情况下范围介于300-500bp之间。将1/20量的共享的染色质保存为输入。在稀释1:50下使用兔多克隆磷酸-Stat5(Tyr694)抗体(Cell Signaling,Danvers,MA,USA)或者在合适浓度下兔多克隆IgG来孵育剪切的染色质。在4℃下进行孵育过夜。使用蛋白G琼脂糖小球来沉淀抗体/染色质复合物。在洗脱之后，将蛋白/DNA的交联逆转，并使用旋转柱来纯化DNA。使用铂TaqTM(Invitrogen Canada,Burlington,ON,Canada)来进行PCR。设计两组引物以扩增两种DNA片段，这些DNA片段含有分别位于C-Myc和细胞周期蛋白-D1的上游起始位置1672bp和428bp处的STAT5结合位点。在C-MYC启动子中STAT5结合位点的特征在于4N间隔物以及具有序列(ttcccccgaa)，而在细胞周期蛋白D1启动子中一者的特征在于3N间隔物以及具有序列(ttcttggaa)。
135.取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物化合物的活性
如上所述合成取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物。以上提供制备和特征数据的具体例子为化合物27E、27JA-27NH和45A-45O。通过以上所述的类似方法来制备在表1中其他化合物。如上所述测定活性（Ki用于在荧光偏振分析中对结合至STAT3的抑制以及IC50用于在EMSA中对STAT3活性的抑制），并且数据显示在以下表1中。化合物编号(“ID”)对应制备以上所述化合物附带给出的数字。
表1.
136.取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物对细胞生存力的作用
使用本文所述的测定方法，测定代表性化合物对细胞生存力的作用，并将数据显示在下表2和3中。化合物编号(“ID”)对应制备以上所述化合物附带给出的数字。
表2.
表3.
137.取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物的STAT5活性
将如本文所述的荧光偏振分析用于评估代表性化合物的STAT同种型选择性。在下表4中给出数据。在表4中给出的抑制剂代码对应于在表1中使用的如下化合物ID：BP1-075=27na；BP2-122=27nh；SF2-096=27kg；SF3-005=27ki；BP1-107=45b；BP1-108=45c；BP1-111=45k。SF1-066、SF1-087和SF-088对应于以上所示具有对应化合物特征的相同名称的化合物。
138.预期体内活性
通常，在肿瘤生长和病理状态的临床前动物模型中化合物抑制STAT蛋白活性。预期在前述实施例中所述的化合物的体内作用显示对本领域技术人员已知的各种模型癌症生物学活性，例如小鼠皮下异种移植模型或者可选择地小鼠正位异种移植模型。通常在免疫功能低下小鼠中进行这些模型，例如胸腺裸小鼠；严重低下免疫缺失(SCID)小鼠；或者其他免疫功能低下的小鼠（见上参考文献(40)），但也在如研究目的方便的其他动物种类中进行。可选择地，可将基因工程化小鼠(GEM)模型用于评估公开的化合物对抑制肿瘤生长的功效。改变GEM小鼠的基因图谱，使得在转化或恶化中涉及的一种或多种基因突变、缺失或过表达；随后，随着时间的推移研究改变这些基因的作用，并可追踪对这些肿瘤的治疗应答。
通常通过本领域技术人员将皮下异种移植模型用于评估抗癌活性。简言之，使细胞系（诸如MDA-MB-231、Panc-1,DU145或NIT3T3/v-Src细胞）的选择生长在体外培养烧瓶中，然后使用胰蛋白酶（如果粘附的话）或者通过简单离心（如果为混悬培养物的话）来收集，并随后将其以约6×107细胞/mL混悬在PBS中。在一个实验方案中，在第0天将约105细胞皮下注射至小鼠，并使肿瘤发展为约106细胞（约7-10天）。在此处适合使用的小鼠菌株包括nu/nu裸小鼠或CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu)，并可由合适市售来源（例如Harlan或Charles River）容易地获得。在诸如五天的时间段内每天或者两周的时间段内每三天或者如由体外和体内效能、药物代谢动力学和新陈代谢数据测定的适合于化合物的合适给药时间表上，通过诸如静脉内或腹腔内的合适的施用途径来施用药物，基于测试化合物的物理化学性质来确定媒介物选择。示例性媒介物包括混合物，其包含DMSO、Cremaphor和植物油，例如12.5%DMSO、5%Cremaphor和82.5%花生油；聚山梨酯：乙醇（如80:13）；Cremaphor:乙醇；和生理盐水（例如磷酸缓冲盐水）。使用测径器在诸如每3-4天的合适时间表上测定体重和肿瘤直径，并通过使用下式计算椭圆体的体积：长×宽2×0.5。抗肿瘤活性可表示为肿瘤生长的抑制百分比和肿瘤退化百分比。
例如，预期具有通过式I、II、III或IV表示的结合的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物显示这些体内作用。
例如，预期具有通过式V或VI表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物显示这些体内作用。
而且，也预期使用公开的合成方法制备的化合物显示这些体内作用。
对于本领域技术人员显而易见，在未违背本发明的范围或精神下可得到本发明的各种修订和变化形式。鉴于本文所公开的说明书和本发明的操作，本发明的其他实施方案对本领域技术人员而言显而易见。仅旨在将说明书和例子理解为示例性，本发明的真实范围和精神通过所附权利要求来表示。
Claims (20)
1.一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；
其中R1选自A1、A2、–(A1)–(A2)、–(A2)–(A3)、–(A3)–(A2)、–(A3)–(A4)、-(A5)-(A1)-(A7)、-(A5)-(A2)-(A8)、-(A5)-(A3)-(A7)和-(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A1是C3-C6环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R4、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4；
其中A2是C3-C6杂环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R5、(C=O)OR5以及(C=O)NHR5；
其中A3是芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R6、(C=O)OR6以及(C=O)NHR6；
其中A4是芳基，以及被选自以下的1-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基，C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R7、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R8、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R9、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R10、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中A8选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中L选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基，C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
2.一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中当R2是芳基时，m是0-3的整数；
其中当R2是非芳基时，m=0；
其中n是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C3-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8卤代烷基、C3-C8卤代烯基、C3-C8卤代炔基、C3-C8多卤代烷基、C3-C8多卤代烯基、C3-C8多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
3.一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
4.一种具有由下式表示的结构的化合物：
其中n是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10、R12a、R12b和R12c独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出小于约300μM的IC50的STAT的抑制。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出小于约300μM的Ki的抑制。
7.一种包含权利要求1-6中任一项所述的治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
8.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；
其中R1选自A1、A2、–(A1)–(A2)、–(A2)–(A3)、–(A3)–(A2)、–(A3)–(A4)、-(A5)-(A1)-(A7)、-(A5)-(A2)-(A8)、-(A5)-(A3)-(A7)以及-(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A1是C3-C6环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR4以及(C=O)NHR4；
其中A2是C3-C6杂环烷基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR5以及(C=O)NHR5；
其中A3是被选自以下的0-3个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR6和(C=O)NHR6；
其中A4是被选自以下的1-3个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中A8选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)R11、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中L选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
9.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中当R2是芳基时，m是0-3的整数；
其中当R2是非芳基时，m=0；
其中n是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C3-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8卤代烷基、C3-C8卤代烯基、C3-C8卤代炔基、C3-C8多卤代烷基、C3-C8多卤代烯基、C3-C8多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR11以及(C=O)NHR11；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
10.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR7以及(C=O)NHR7；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
11.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中n是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10、R12a、R12b和R12c独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
12.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中在所述施用步骤之前已经诊断所述哺乳动物需要治疗所述病症。
13.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述病症选自牛皮癣和肺动脉高压。
14.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述病症是失控的细胞增殖的疾病。
15.权利要求14所述的方法，其中所述失控的细胞增殖的疾病是选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、子宫癌以及肝癌的癌症。
16.一种在哺乳动物中治疗与STAT5活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中每个m和n独立地是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R2选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；或者
其中R2是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基和(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；以及
其中每个R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
17.一种在哺乳动物中治疗与STAT5活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤：
其中n是0-3的整数；
其中R1是–(A5)–(A6)–L–(A7)；
其中A5选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR8以及(C=O)NHR8；
其中A6选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR9以及(C=O)NHR9；
其中A7选自C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基和芳基，以及被选自以下的0-3个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR10以及(C=O)NHR10；
其中L可任选存在，以及当存在时，其选自–(C=O)–和-SO2–；
其中R3是被独立选自以下的0-5个基团取代的芳基：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基以及(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基；
其中每个R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C1-C6多卤代烷基；以及
其中每个R12a、R12b和R12c独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6多卤代烷基、C2-C6多卤代烯基、C2-C6多卤代炔基、(C=O)OR13、(C=O)NR13R14以及芳基，其中芳基被独立地选自以下的0-5个基团取代：卤代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6多卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6多卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6多卤代烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷氧基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-亚烷基-(C1-C6)-多卤代烷硫基、CO2H、(C=O)OR13以及(C=O)NR13R14；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
18.权利要求16或权利要求17所述的方法，其中在所述施用步骤之前已经诊断所述哺乳动物需要治疗所述病症。
19.权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述病症是失控的细胞增殖的疾病。
20.权利要求19所述的方法，其中所述失控的细胞增殖的疾病是选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、子宫癌以及肝癌的癌症。
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