MX2010011258A - Inhibidores de molecula pequeña del dominio de homologia de pleckstrin y metodos para usar los mismos. - Google Patents

Inhibidores de molecula pequeña del dominio de homologia de pleckstrin y metodos para usar los mismos.

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MX2010011258A
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MX
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alkyl
compound
halogen
cancer
heteroaryl
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MX2010011258A
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Garth Powis
Daruka Mahadevan
Emmanuelle J Meuillet
Augene A Mash
Vijay M Gohkale
Shuxing Zhang
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Univ Texas
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Se describen en la presente compuestos de enlace de dominio de homología de "pleckstrin", composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos, y métodos para su uso.

Description

INHIBIDORES DE MOLECULA PEQUEÑA DEL DOMINIO DE HOMOLOGÍA DE PLECKSTRIN Y MÉTODOS PARA USAR LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/124,053 presentada el 14 de abril de 2008 titulada "Novel Inhibitors of AKT" y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/199,497 presentada el 17 de noviembre de 2008 titulada "Active Inhibitors for AKT", cada una de las cuales está incorporada a la presente mediante referencia en su totalidad.
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental bajo la concesión No. R01 CA061015-11, concedido por NIH/NCI. El gobierno tiene ciertos derechos en la presente invención.
ANTECEDENTES Los dominios de homología de "pleckstrin" (PH) contienen 100-120 amino ácidos y se encuentran en más de 250 proteínas humanas. Se conocen aproximadamente 40 dominios PH para enlazar lípidos dé fosfatidilinositida fosforilatada (Ptdlns) contenidos en las membranas celulares. La fosforilación de Ptdlns y el subsecuente enlace de proteínas que contienen dominio PH son componentes vitales de las trayectorias de transduccion de señal que regulan el crecimiento y la supervivencia celular. Por ejemplo, la fosforilación de Ptdlns(4,5)P2 para producir Ptdlns(3,4,5)P3 mediante Ptdlns 3-K señala el reclutamiento y enlace de AKT al foliólo interno de la membrana de plasma a través del reconocimiento del dominio PH. La trayectoria fosfatidilinositol-3-quinasa (Ptdlns-3-quinasa)/Akt es una trayectoria de señalización de supervivencia que es activada en muchos tipos de cáncer humano. Las células cancerosas son resistentes a los mecanismos que ocasionan la muerta celular programada (apoptosis) en células normales debido a que contienen estas trayectorias de señalización de supervivencia activadas. Los dominios PH de proteínas, y específicamente en este caso en Akt, proporcionan objetivos moleculares novedosos para nuevos tipos de fármacos para prevenir y tratar el cáncer.
La trayectoria Ptdlns 3-quinasa (Ptdlns 3-K)/AKT pes de importancia crítica para la proliferación y supervivencia celular. La fosforilación de Ptdlns(4,5)P2 para producir Ptdlns(3,4,5)P3 mediante Ptdlns 3-K señala el reclutamiento y acoplamiento de AKT al foliólo interno de la membrana de plasma a través de su dominio de homología de "pleckstrin" (PH). AKT es fosforilado después en Thr308 a través de cinasa-1 dependiente de Ptdlns unido a membrana de plasma (PDK1) y en Ser473 a través de cualquier cinasa enlazada a integrina (ILK), por medio de la actividad de quinasa de AKT o a través del objetivo mamífero de (mTOR)-ricor de rapamicina (TORC2). Una vez completamente fosforiladoy ATK se transfiere de regreso al citosol y al núcleo, en donde fosforila una variedad de objetivos corriente abajo que incluyen promotores pro-apoptóticos tales como factores de transcripción de "forkhead" FKHR y AFX, así como el miembro de la familia Bcl-2, Bad, el cual es directamente inhibido mediante fosforilación vía AKT. AKT promueve la supervivencia celular mediante la activación de CREB, y promueve la proliferación mediante activación de p70S6quinasa y GSK-3P que contribuye a una acumulación de ciclina D de la entrada del ciclo de célula. AKT actúa también como un mediador para la producción VEGF y angiogenesis mediante fosforilación de of mTOR, y se encontraron defectos en la trayectoria Ptdlns 3-K/AKT en una variedad de cánceres, con la mayoría de las anormalidades que ocurren con eventos de mutación en PTEN. Dada la importancia de AKT en la proliferación y señalización de supervivencia, tiene el potencial para ser un importante objetivo para el descubrimiento de un fármaco para el cáncer.
Tres genes codifican AKT dentro de las especies de mamíferos para producir ???-1/a, ???-2/ß, e isoformas ???-3/? de AKT de los cuales AKT-1 y AKT-2 son expresados en todo el organismo en tanto que AKT-3 es expresado de manera predominante en el cerebro, el corazón y el riñon. Las tres Isoformas comparten un alto grado de homología de secuencia dentro de sus dominios PH aunque divergen en otras regiones. Sin embargo, a pesar de estas diferencias parecen tener efectos similares sobre el crecimiento y la apoptosis celular, y estas similitudes en propiedades biológicas y fisiológicas entre las isoformas acopladas con las similitudes entre sus dominios PH ofrece una ventaja fortuita en el diseño de fármacos que inhiben toda la actividad de AKT.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula II: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3l CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; anillo A es un anillo de 5- o 6-miembros sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo, y en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un grupo metilo, metoxi, sulfonilo, o éster de ácido sulfónico además de R1¡ R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)OR4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -NHC(0)CH3, -S(0)2R4, CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2C6H5, heteroarilo, heteroarilalquilo, morfolino, o halógeno; R4 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(0)OH, o halógeno; R2 es -H, -CH3, -C(CH3)3, Ct-C20 alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R6, -N R6aR6b, -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)OR6, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(02)NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH20(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6, y en donde el alquilo C^-C2o de R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; o R2 es en donde R2 está unido al anillo fenilo de la Fórmula II a través de L3; R8 es -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2CeH5, -CH2C6H4R7, halógeno, arito, heteroarilo, o Ci-C2o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, rCH2CH3, -CH2CH2CH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; ,6a es H metilo; , 6 b es metilo, nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; L es un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-, -NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; R7 y R8 son cada uno de manera independiente -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3. -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R10 es -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, •C6H4R' es -H, -CH3, -C(CH3), OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q son cada uno de manera independiente un entero seleccionado a partir de 1 hasta 20; con las condiciones de que: R1 no es -S(0)2NH2 cuando R2 es NH2; L3 no es -NHC(O)- o -NH- cuando la porción de L3 no es -NHS(0)2- cuando la porción de es ; R1 no es -C(0)OR4 o -OR4 cuando la porción de porción de En ciertas modalidades, L1 es -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L1 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L1 es -S(0)2- y L2 es -NH-. A puede ser un anillo heteroarilo de 5 miembros.
I El anillo A puede ser opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R . En ciertas modalidades, la porción de anillo A puede ser un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros.
La porción de puede seleccionar a partir . El anillo A puede ser opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R1. En ciertas modalidades, la porción de R2 puede ser colocado y dispuesto en la posición para o meta. En ciertas modalidades, el compuesto no es el compuesto 316, compuesto 331, compuesto 332, compuesto 333, compuesto 360, o compuesto 335.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula III: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CHj)., -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de modo independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3l -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; R2 es -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -OH, -OR6, C(0)OH, o C^C2 alquilo, en donde el Ci-C2o alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, Ci.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es -CH3l -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CeHe, -CeH4R7, -CH2CgH5, -CH2C6H4R , arilo, heteroarilo, o C-|-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo es sustituido de forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2l -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3l C1-6 alquilo, -C6H5) -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o -C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o P(0)(OH)-. En otras modalidades, L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o C(R3)2-. L puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L2 puede ser -S , -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L es S(0)2- y L2 es -NH-. R2 puede ser colocado y dispuesto en I posición para o meta.
En ciertas modalidades, el compuesto es un compuesto de I fórmula lll-a: en donde: R es -H o -CH3; R2 es -NH2, -NHC(0)R6, -NHS(0)2R6, o C!-020 alquilo, en donde el ?!-?20 alquilo es opcipnalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, Ci.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -??206?^7, arilo, heteroarilo, o 0,-020 alquilo, y en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C2o alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; Rea es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, R1 es H; y R2 es Ci-C2o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3l -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H R7, arilo, heteroarilo, o d-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, d-ß alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, R2 es -NH2 o -NHS(0)2R6; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CeHs, -C6H4R7, -CH2CeH5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o d-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, R2 es -NHS(0)2R6; R6 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1-6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C8H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno. R2 puede estar colocado y dispuesto en la posición para. En ciertas modalidades, R1 es H; y R2 es -NH2. En ciertas modalidades, R1 es H; y R2 es Ci-20 alquilo.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula IV o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es una amina, metilo, alquilo, alqueno, alquileno, aminoalquilo, alquil carbamato, alquil acetamida, alquil sulfonilo, éster de ácido alquil sulfónico, o alquil sulfonamida. R puede ser un C2-C20 alquilo lineal o ramificado, C2-C20 alqueno lineal o ramificado, C2-Czo alquino lineal o ramificado, C2-C2o aminoalquilo lineal o ramificado, C2-C20 alquil carbamato lineal o ramificado, C2-C20 alquil acetamida ramificada, C2-C20 sulfonilo lineal o ramificado, C2-C20 éster de ácido sulfónico lineal o ramificado, o C2-C20 sulfonamida lineal o ramificada. R puede ser un C2-C20 alquilo lineal. R puede ser una alquil acetamida de la fórmula -NHC(0)CHnCH3 en donde n es 0 hasta 20. R se puede seleccionar a partir de -CHnChh y -NHCÍOJCH! 1CH3.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere compuesto de la fórmula: Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere puesto de la fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, un compuesto de la fórmula II: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3l NH2, o -C6H.;; el anillo A es un anillo sustituido o no sustituido de 5- o 6-miembrosi que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo, y en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R1; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3l -C H20 H , ' -C (O) O H , -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)0R4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -NHC(0)CH3, -S(0)2R4, CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2C6H5, heteroarilo, heteroarilalquilo, morfolino, o halógeno; R4 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(0)OH, o halógeno; R2 es -H, -CH3, -C(CH3)3, Ci-C20 alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R6, -NRSaR6b, -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)OR6, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(02)NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH20(CH2)p0R6, -CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6, y en donde el Ci-C2o alquilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en donde R2 es fijado al anillo fenilo de la Fórmula II a través de L3; R6 es -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, halógeno, arilo, heteroarilo, o C^C^ alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6 es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; L3 es un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-, -NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; R7 y R8 son cada uno de manera independiente -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R10 es -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, -C6H R es -H, -CH3, -C(CH3), OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q son cada uno de manera independiente un entero seleccionado a partir de 1 hasta 20; con las condiciones de que: R1 no es -S(0)2NH2 cuando R2 es NH2; L3 no es -NHC(O)- o -NH- cuando la porción de ; L no es -NHS(0)2- cuando la porción de es ; R1 no es -C(0)OR4 o -OR4 cuando la porción de es L3 no es L3 no es -S(0)2NH- cuando la porción de es o R no es cuando la porción de es y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros. El anillo A puede ser . El anillo A puede ser opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo o grupo éster de ácido sulfónico además de R1. El anillo A puede ser un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros. El anillo A puede ser — ,J . El anillo A puede ser opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo o grupo éster de ácido sulfónico además de R1. R2 puede ser colocado y dispuesto en la posición para. En ciertas modalidades, el compuesto no es el compuesto 316, el compuesto 331, el compuesto 332, el compuesto 333, el compuesto 360, o el compuesto 335.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de: y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiére compuesto de la fórmula V: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; R2 es -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -OH, -OR6, C(0)OH, o C^C^ alquilo, en donde el d-Czo alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, Ci.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -?ß?d, -CeH4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C^-C2o alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -N H2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C,.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L1 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L es -S(0)2-; L2 es -NH -; y R1 es S(0)2NH2.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula IX: en donde: L1 es -S-, -S(0)2-, o -C(O)-; L2 es -NH- o -CH2-; el anillo A es un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo o fenilo sustituido o no sustituido, en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un grupo metilo o metoxi además de R1; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; y W, X, Y, y Z son cada uno de manera independiente N o CH, a condición de que por lo menos uno de W, X, Y, y Z sea N.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula VI: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; R1 es -H, -CH3, o -OCH3; RA es -H, -CH3, o -OCH3; R2 es -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -OH, -ORs, C(0)OH, o d-Czo alquilo, en donde el C1-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, d.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6 ; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CeHs, -C6H4R7, -CH2CeH5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; o R2 es en donde R2 es fijado al anillo benceno de la Fórmula V a través de L3; L3 es un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)s-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -NHP(0)(OH)-, -NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, o -NHC(O)-; R8 es -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R10 es -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, , o R es -H, -CH3, C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y es 1 hasta 20. L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. L puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. L puede ser -NH-, -NR3, CH2-, o -C(R3)2-. L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(0)-, o -P(0)(OH)-.
En ciertas modalidades, L es -S(0)2-; L2 es -NH-; R2 es -NHS(0)2R6; R6 es arilo, heteroarilo, o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo, es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; o R2 es en donde R2 es fijado al anillo benceno de la Fórmula V a través de L3; y L3 es -NHS(0)2- o -N = N-. En ciertas modalidades, R2 es R10 , en donde R2 es fijado al anillo benceno de la Fórmula V a través de L3; y L3 es -N = N-.
En ciertas modalidades, R2 es -NHS(0)2R6; R6 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2l -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1-6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere puesto de la fórmula VII: en donde: L1 es -S(0)2- o -C(O)-; L2 es -CH2-, -O-, o -S-; n es 1 o 2; halógeno, -C(0)OH, R3a es halógeno, -H, - C(CH3)3, o C(F)3; Rza es -NH2l -N02, -C(0)OH, -CH2G(0)OH, L3a es un enlace, -NHC(O)-. -C(O)-, -NH-, o -O-; y el anillo B es un arilo o heteroarilo que tiene uno o dos heteroátomos N de formación de anillo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de CH3, -OH, -NH2, -N02, -C(CH3)3, -C(0)OH, -S(0)2OH, As(0)3H, NHC(0)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, and halógeno. En ciertas modalidades, L1 es -S(0)2-; L2 es -S-; and n es 2. En ciertas modalidades, R1a es halógeno; R2a es -NH2, o L3a es - NHC(O)- o -NH-; y el anillo B es un arilo o heteroarilo que tiene uno o dos heteroátomos N de formación de anillo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de CH3, -OH, -NH2, -N02, -C(CH3)3, -C(0)OH, -S(0)2OH, As(0)3H, NHC(0)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y halógeno.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula VIII: en donde: L1 es -S(0)2- o -C(O)-; anillo C es arilo, piperazina, o imidazol; R1 es un grupo arilo sustituido con uno o más C(0)OH, CH2C(0)OH, o imidazol; R2 es L es un enlace, -O-, o -S(0)2-; y el anillo D es un anillo de 5- a 9 miembros, sustituido o no sustituido, cíclico o bicíclico que tiene 0-3 heteroátomos de formación de anillo seleccionados a partir de N y O, en donde el anillo D es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -CH3, -OCH3, -NH2, -N02, y halógeno. El anillo C puede ser un anillo piperazina.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula VIII: en donde: L1 es -S-, -S(0)2-, o -C(O)-; L2 es -NH- o -CH2-; el anillo A es un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo o fenilo sustituido o no sustituido, en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un grupo metilo o metoxi además de R1; R1 es "H, -CH3, -CH2CH3, C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; y W, X, Y, y Z son cada uno de manera independiente N o CH, a condición de que por lo menos uno de W, X, Y, y Z sea N.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a un método para tratar un padecimiento proliferativo que comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable un compuesto de la fórmula I : o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L es -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(R3)-, -CH2-, -C(R3)2-, -L1-L2-, o -L1-(CH2)n-L2-; o L -(CH2)-OC(0)-(CH2)2-CH(C(0)OH)-NHC(0)0-(CH2)-o -(CH2)-OC(0)-(CH2)-CH(C(0)OH)-NHC(0)0-(CH2)-; L1 y L2 son cada uno, de manera independiente, -O-, -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -NR3, -CH2-, -C(R3)2-, o piperazinilo; n es 1 o 2; cada R3 es independientemente -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -NH2, -C6H5 heteroarilalquilo, o C(0)R3a; R3a es Ci-6 alquilo o arilo, cada uno sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno y CN; el anillo A es un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroatomos de formación de anillo o fenilo sustituido o no sustituido, en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un grupo metilo o metoxi además de R1; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -G(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)OR4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(0)2R4, -CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2C6H5, heteroarilo, heteroarilalquilo, morfolino, o halógeno; R4 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(0)OH, o halógeno; anillo B es un anillo aromático o poliaromático de 5-14 miembros, sustituido o no sustituido anillo que tiene 1 a 2 heteroátomos de formación de anillo o un fenilo sustituido o no sustituido; R2 es -H, -CH3, -C(CH3)3, Ci-C20 alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R8, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)ORs, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(0)2NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH20(CH2)pOR6, CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6; en donde el Ci-C20 alquilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; o R2 es en donde R2 es fijado al anillo B a través de L3; R6 es -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -?ß?d, -CeH R7, -CH2C6H5, -CH2C6H R7, halógeno, arilo, heteroarilo, o C^-C2o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, - C H 2 C H 3 , -CH2CH2CH3, C1-6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o i metilo; R es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o -C(0)C6H5; L3 es un enlace, -CH2-, -CH2(CHz)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-,-NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; R7 and R8 son cada uno de manera independiente -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R 0 es -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, ¦C6H4R9, R9 es -H, -CH3, -C(CH3), OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q son cada uno de manera independiente un entero seleccionado a partir de 1 hasta 20; a un paciente que necesita del mismo.
El método puede comprender además administrar un segundo agente activo. El segundo agente activo o agente secundario puede ser seleccionado a partir de doxorubicina, paclitaxel, metotrexato, tamoxifen, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, estreptozotocina y 5-fluorouracil. El paciente puede exhibir síntomas de un padecimiento proliferati vo seleccionado a partir de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer abdominal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, glioma, cáncer hepático, cáncer de lengua, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, retinoblastoma, tumor de Wilm, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de la sangre, cáncer de la piel y melanoma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIGURA 1 es una representación gráfica de un tamiz in vitro.
Las FIGURAS 2A-2B muestran la actividad biológica del compuesto 100 en células Panc-1.
Las FIGURAS 3A-3D muestran el modelado de interacciones entre el compuesto 100 y el compuesto 103b para AKT (Figura 3A); entre el compuesto 100 y 103b para AKT (Figura 3B); entre compuesto 100, 101, 104 y 137 para AKT (Figura 3C); y entre 104 y 137 para AKT (Figura 3D).
Las FIGURAS 4A-4C muestran las propiedades biológicas de los compuestos 100, 101, 102, 103 y 104.
Las FIGURAS 5A-5C muestran la inhibición de AKT y proteínas corriente abajo a través del compuesto 104.
Las FIGURAS 6A-6C muestran la actividad anti-tumoral e inhibición de AKT mediante el compuesto 104.
La FIGURA 7 muestra el enlace relativo de los compuestos 104, 155, 154, 153, 156, 157 y 158 para el dominio PH expresado de AKT.
La FIGURA 8 muestra los efectos de la longitud de cadena de alquilo R1 sobre el logP calculado y permeabilidad de CaCo-2 del compuesto 104 como compuestos.
La FIGURA 9 muestra la actividad antitumoral de los compuestos 104, 155, 154 and 153.
La FIGURA 10 muestra la inhibición de crecimiento de tumor del compuesto 104 en diferentes líneas celulares carcinogénicas.
La FIGURA 11 muestra la actividad anti-tumoral del compuesto 104 solo o en combinación con paclitaxel en xenoinjertos de cáncer de mama humano MCF-7.
Las FIGURAS 12A-12C muestran la inducción de apoptosis en células HaCaT.
Las FIGURAS 13A-13B muestran la localización del compuesto 137 en células HaCaT y una comparación de inhibición de fosforilación AKT para el compuesto 104 y el compuesto 137.
Las FIGURAS 14A-14C muestran la inhibición de fosforilación de AKT inducida por UVB en células HaCaT del compuesto 104.
Las FIGURAS 15A-15C muestran los efectos del compuesto 104 en ATK total en la piel de ratón scid.
Las FIGURAS 16A-16D muestran las interacciones del compuesto 316 con AKT1 humano y el dominio PDK1 PH.
Las FIGURAS 17A-17B muestran el enlace de los compuestos 316 y 331 al dominio PH de AKT1 y IRS1.
Las FIGURAS 18A-18B muestran una representación gráfica de pruebas de enlace competitivo ELISA para los compuestos 316 y 331.
Las FIGURAS 19A-19D muestra la inhibición de AKT en células cancerígenas de los compuestos 316, 331, 332, 333, 360 y 335.
Las FIGURAS 20A-20C muestran las representaciones gráficas de la actividad in vivo del compuesto 316.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Antes de que se describan las composiciones y métodos de la invención, se comprende que esta invención no está limitada a los procesos, composiciones, o metodologías particulares descritas, ya que pueden variar. Se comprende también que la terminología utilizada en la descripción es sólo para los fines de describir las versiones o modalidades particulares, y no se pretende que limite el alcance de la presente invención la cual está limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Se debe observar que, como se utiliza en la presente, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "él/ella" incluyen la referencia al plural a menos que el: contexto determine claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen los mismos significados como son conocidos de forma común por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Aunque cualesquiera métodos similares o equivalentes a aquellos descritos aquí pueden ser utilizados en la práctica o prueba de las modalidades de la presente invención, se describen ahora los métodos preferidos. Todas las publicaciones y referencias mencionadas en la presente se encuentran incorporadas mediante referencia. Nada de lo aquí contenido será interpretado como una admisión de que la invención no cuenta con el derecho de adelantar la fecha de dicha descripción en virtud de la invención previa.
Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" significa más o menos 10% del valor numérico con el cual se está empleando. Por lo tanto, aproximadamente 50% significa en el rango de 45%-55%.
El término "alquil" como se emplea en la presente en sí mismo o como parte de otro grupo se refiere tanto a radicales de cadena recta como ramificada de hasta 25 carbonos, a menos que la longitud de la cadena esté limitada de otra manera, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, í-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, o decilo.
El término "alquenilo" es usado en la presente para representar un radical de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada de otra manera, en donde hay por lo menos un enlace doble entre dos de los átomos de carbono en la cadena, que incluyen, aunque no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, y similares. De preferencia, la cadena alquenilo tiene una longitud de 2 a 20 átomos de carbono, de mayor preferencia desde 2 hasta 12 átomos de carbono de longitud.
El término "alquinilo" es usado en la presente para representar un radical de cadena recta o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada de otra manera, en donde hay por lo menos un enlace triple entre dos de los átomos de carbono en la cadena, que incluyen, aunque no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y similares. De preferencia la longitud de cadena de alquinilo es de 2 a 20 átomos de carbono, de mayor referencia desde 2 hasta 12 átomos de carbono de longitud.
En todos los casos en la presente en donde hay un alquenilo o porción alquinilo como un grupo subsecuente, el enlace insaturado, es decir, el enlace vinilo o etenilo, de preferencia no está directamente unido a una porción nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores enlazados a un átomo de oxígeno. Los ejemplos comunes son metoxi, etoxi, isopropiloxi, sec-butiloxi, y f-butiloxi.
El término "arilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen desde 6 hasta 12 carbonos en la porción de anillo, de preferencia 6-10 carbonos en la porción de anillo. Los ejemplos comunes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a Ci.6 grupos alquilo como se describió con anterioridad que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término "heterociclo" puede referirse a un "heteroarilo". "Heteroarilo" como se emplea en la presente se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo; 6, 10 o 14 electrones pi compartidos en una disposición cíclica; y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (en donde los ejemplos de grupos heteroarilo son: grupos tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, piridilo, pírazinílo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinílo, 4H-quinol¡zinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, c i n o I i n i I o , pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridínilo, a c r i d i n ¡ I o , perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, y tetrazolilo).
El término "heterociclo" puede referirse también a un "heterocicloalquilo". Los "heterocicloalquilos" como se usan en la presente pueden referirse a cualquier heterociclo saturado o parcialmente insaturado. Por sí mismo o como parte de otro grupo, "heterociclo" puede referirse un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de anillo seleccionados a partir de átomos de carbono and 1, 2, 3, o 4 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre. Los ejemplos saturados comunes incluyen pírrolidinilo, ¡midazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidílo, piperazinílo, quinuclidinilo, morfolinilo, y dioxaciclohexilo. Los ejemplos parcialmente insaturados comunes incluyen pirrolihilo, imidazolinilo, pirazolínilo, dihidropiridinílo, tetrahidropiridinilo, and dihidropiranilo. Cualquiera de estos sistemas puede fusionarse a un anillo benceno. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, = O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando las porciones aromáticas son sustituidas por un grupo oxo, el anillo aromático es reemplazado por el correspondiente anillo parcialmente insaturado. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo resulta en una piridona.
Los términos "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" como se emplean en la presente se refieren a un grupo heteroarilo fijado a un grupo alquilo. Los ejemplos comunes incluyen 2-(3-piridil)étilo, 3-(2-furil)-n-propilo, 3-(3-tienil)-n-propilo, y 4-(1-isoquinolinil)-n-butilo.
El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloalquilo que contienen 3 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "cicloalquilalquilo" o "cicloalquil(alquilo)" como se emplea en la presente, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cicloalquilo fijado a un grupo alquilo. Los ejemplos comunes son 2-ciclopentiloetilo, ciclohexilometilo, ciclopentilometilo, 3-ciclohexil-n-propilo, y 5-ciclobutil-n-pentilo.
El término "cicloalquenilo" como se emplea en la presente, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloalquenilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos comunes incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadieniló, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclononenilo, y ciclononadienilo.
El término "halógeno" o "halo" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
El término "monoalquilamina" o "monoalquilamino" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere al grupo NH2 en donde un hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alquilo, como se definió con anterioridad.
El término "dialquilamina" o "dialquilamino" como se emplea en la presente por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere al grupo NH2 en donde ambos hidrógenos han sido reemplazados por grupos alquilo, como se definió antes.
El término "hidroxialquilo" como se emplea en la presente se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en donde uno o más hidrógenos de los mismos son sustituidos por una o más porciones hidroxilo.
El término "haloalquilo" como se emplea en la presente se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en donde uno o más hidrógenos de los mismos son sustituidos por una o más porciones halógeno. Los ejemplos comunes incluyen f luorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, tricloroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo, y bromobutilo.
El término "carboxialquilo" como se emplea en la presente se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en donde uno o más hidrógenos de los mismos son sustituidos por una o más porciones de ácido carboxílico.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente representa un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N"). se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, puede formar una porción NRaRb, en donde Ra y Rb son, de manera independiente uno del otro, hidrógeno o alquilo d a C8, o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5-, 6-, o 7- miembros saturado o no saturado.
Los términos "hidroxi" and "hidroxilo" se emplean de modo intercambiable para referirse al radical -OH. Los términos "piridilo" y "piridinilo" se usan de forma intercambiable para referirse a un radical monovalente de piridina. Los términos "carbamoilo" y "aminocarbonilo" se usan de manera intercambiable para referirse al radical NH2-C(0)-. Los términos "ureido" y "aminocarbonilamino" son utilizados de manera intercambiable para referirse al radical NH2-C(0)-NH-.
"Opcional" u "opcionalmente" pueden tomarse para significar que la estructura, evento o circunstancia descrita de modo subsecuente puede o no presentarse, y que la descripción incluye instancias en donde el evento ocurre e instancias en donde no se presenta.
La frase "opcionalmente sustituido" cuando no se define de modo explícito se refiere a un grupo o grupos que son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir del grupo que comprende hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, C^e alquilo, Ci.6 haloalquilo, Ci.6 alcoxi, Ci.6 alquilendioxi, C1.6 aminoalquilo, Ci.6 hidroxialquilo, C2.4 alquenilo, C2.4 alquinilo, C6.i o arilo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo de 5-10 miembros, aminoalcoxi, amino, mono(C1.4)alquilamino, di(Ci.4)alquilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, C2-6 alcoxicarbonilamino, C2-6 alcoxicarbonilo, C2.6 alcoxicarboniloalquilo, carboxi, C2.6 hidroxialcoxi , (C1.6)alcoxi(C2.6)alcoxi, mono(Ci.4)alquilamino(C2.6)alcoxi, di(C1.4)alquilamino(C2.6) alcoxi C2- 0 mono(carboxialquil)amino, bis(C2-i0 carboxialquil)amino, C2-6 carboxialcoxi, C2.6 carboxialquilo, carboxialquilamino, guanidinalquilo, hidroxiguanidinalquilo, ciano, trifluorometoxi, perfluoroetoxi, aminocarbonilamino, mono(Ci.4)alquilaminocarbonilamino, di(C1.4)alquilaminocarbonilamino, N-(Ci. )alquil-N-aminocarbonil-amino, N-(Ci.4)alquil-N-mono(C1.4)alquilaminocarbonil-amino o N-(Ci.4)alquil-N-di.(Ci.4)alquilaminocarbonil-amino.
"Administración" cuando se usa en conjunción con un medio terapéutico para administrar un terapéutico directamente en o sobre un tejido de objetivo o para administrar un terapéutico a un paciente por medio de lo cual el terapéutico impacta positivamente el tejido al cual es dirigido. La "administración" de una composición se puede lograr mediante administración oral, inyección, infusión, absorción o a través de cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas. Dichas técnicas de combinación incluyen calentamiento, radiación y ultrasonido.
El término "objetivo", como se usa en la presente se refiere al material para el cual se desea la desactivación, ruptura, alteración o destrucción o preservación, mantenimiento, restauración o mejora de funcionamiento o estado. Por ejemplo, las células enfermas, patógenos o material infeccioso pueden ser considerados como material indeseable en un sujeto enfermo y pueden ser un objetivo para la terapia.
Hablando en términos generales, el término "tejido" se refiere a cualesquiera células de agregación o especializadas similares, las cuales están unidas en el desempeño de una función particular.
El término "mejora" como se emplea es para dar a entender que la invención cambia la apariencia, forma, características y/o atributos físicos del tejido al cual se está proporcionan, aplicando o administrando. "Mejora" también puede referirse al estado físico general de un individuo al quien se le ha administrado un agente activo. Por ejemplo, el estado físico general de Un individuo puede "mejorar" si se alivian uno o más síntomas de un padecimiento neurodegenerativo mediante la administración de un agente activo.
Como se usa en la presente, el término "terapéutico" representa a un agente utilizado para tratar, combatir, mejorar o prevenir una condición indeseable o enfermedad de un paciente.
Los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis terapéutica" como se usan en la presente son intercambiables y pueden referirse a la cantidad de un agente activo o compuesto farmacéutico o composición que genera una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico. Una respuesta biológica o médica puede incluir, por ejemplo, una o más de las siguientes: (1) prevenir una enfermedad, condición o padecimiento en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o padecimiento aunque aún no experimenta ni exhibe la patología o síntomas de la enfermedad, condición o padecimiento, (2) inhibir una enfermedad, condición o padecimiento en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o síntomas de la enfermedad, condición o padecimiento o detener el desarrollo adicional de la patología y/o síntomas de la enfermedad, condición o padecimiento, y (3) mejorar una enfermedad, condición o padecimiento en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o síntomas de la enfermedad, condición o padecimiento o invertir la patología y/o síntomas experimentados o exhibidos por el individuo.
El término "tratar" puede ser tomado para representar la profilaxis de un padecimiento, enfermedad o condición específica, el alivio de los síntomas asociados con un padecimiento, enfermedad o condición específica y/o la prevención de los síntomas asociados con un padecimiento, enfermedad o condición específica. En ciertas modalidades, el término se refiere a reducir el avance del padecimiento, enfermedad o condición o aliviar los síntomas asociados con el padecimiento, enfermedad o condición específica.
En ciertas modalidades, el término se refiere a reducir el avance del padecimiento, enfermedad o condición. En ciertas modalidades, el término se refiere a aliviar los síntomas asociados con el padecimiento, enfermedad o condición específica. En ciertas modalidades, el término se refiere a restaurar la función, la cual fue deteriorada o se perdió debido a un padecimiento, enfermedad o condición específica.
El término "paciente" se refiere de manera general a cualquier organismo viviente al cual se administran los compuestos descritos en la presente y pueden incluir, aunque sin limitarse a, cualquier mamífero no humano, primate o humano. Dichos "pacientes" pueden o no estar exhibiendo los signos, síntomas o patología del estado de enfermedad particular.
El término "composición farmacéutica" representará una composición que incluye por lo menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible a investigación para un resultado eficaz, especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un humano). Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un ingrediente activo tiene el resultado eficaz deseado en base a las necesidades del experto. Una composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, un inhibidor ATK o una sal farmacéuticamente aceptable de inhibidor ATK como el ingrediente activo.
Para los fines de esta descripción, una "sal" es cualquier sal de adición de ácido, de preferencia una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluyen aunque no se limitan a, sales ácidas halogénicas tales como sal ácida hidrobrómica, hidroclórica, hidrofluórica e hidroyódica; una sal ácida inorgánica, como por ejemplo, sal ácida nítrica, perclórica, sulfúrica y fosfórica; una sal ácida orgánica, como por ejemplo, sales ácidas sulfónicas (metansulfónicas, trifluorometan sulfónicas, etansulfónicas, bencensulfónicas o p-toluensulfónicas), sales ácidas acéticas, málicas, fumáricas, succínicas, cítricas, benzoicas, glucónicas, lácticas, mandélícas, múcicas, pamóicas, pantoténicas, oxálicas y maléicas; y una sal amino ácidas tal como sal ácida aspártica o glutámica. La sal de adición de ácido puede ser una sal de adición mono- o di-ácida, tal como una sal ácida di-hidrohalogénoica, di-sulfúrica, di-fosfórica o di-orgánica. En todos los casos, la sal de adición de ácido es usada como un reactivo aquiral que no es seleccionado en base a ninguna preferencia esperada o conocida para interacción con o precipitación de un isómero óptico especifico de los productos de esta descripción.
"Sal farmacéuticamente aceptable" está representada para indicar aquellas sales que son, dentro del alcance del apropiado juicio medico, adecuadas para uso en contacto con el tejido de un paciente sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, y son proporcionales con una relación de riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, que está incorporada mediante referencia en la presente en su totalidad, describe en detalle sales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente, el término "cantidad de dosis diaria" se refiere a -la cantidad de pramipexol por día que es administrada o prescrita a un paciente. Esta< cantidad puede ser administrada en múltiples dosis individuales o una dosis individual, a una sola hora durante el día o en múltiples horas durante el día.
Una "cantidad de dosis" como se usa en la presente, generalmente es igual a la dosis del ingrediente activo, la cual puede ser administrada por día. Por ejemplo, una cantidad de dosis no efectiva de 10 mg/día hasta 10,000 mg/día de un inhibidor ATK.
El término "dosis unitaria" como se usa en la presente puede ser considerada para indicar una cantidad discreta de la composición terapéutica que contiene una predeterminada cantidad del compuesto activo. La cantidad del compuesto activo por lo general es igual a la dosis del ingrediente activo, el cual puede ser administrado una o más veces al día. Por ejemplo, la dosis unitaria puede ser una fracción de la dosis diaria deseada que puede ser dada en incrementos fracciónales, como por ejemplo, una mitad o un tercio de la dosis.
Varias modalidades de la invención presentadas en la presente están dirigidas a moléculas pequeñas que se enlazan al dominio de Homología de Pleckstrin (PH) de las cinasas de proteína ÁTK e inhiben su actividad, composiciones farmacéuticas que incluyen dichas moléculas pequeñas, y métodos para usar dichas moléculas pequeñas para tratar enfermedades proliferativas, como por ejemplo, cáncer. En particular, ciertas modalidades de la invención están dirigidas a moléculas que incluyen dos o más anillos de 5- o 6 miembros sustituidos o no sustituidos que tienen 0-3 hetéroátomos de formación de anillo conectados mediante enlazadores flexibles. Por ejemplo, varias modalidades de la invención pueden incluir compuestos de la fórmula general I: o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde: L puede ser -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(R3)-, -CH2-, -C(R3)2-, -L -L2-, -L1-(CH2)n-L2-, -(CH2)-OC(0)-(CH2)2-CH(C(0)OH)-NHC(0)0-(CH2)-, o -(CH2)-OC(0)-(CH2)-CH(C(0)OH)-NHC(0)0-(CH2)-; L1 y L2 pueden ser, cada uno de manera independiente, -O-, -S- , -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -NR3, -CH2-, -C(R3)2-, o piperazinilo; n puede ser 1 o 2; cada R3 puede ser, de modo independiente, -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -NH2, -C6H5 heteroarilalquilo, o C(0)R3a; R3a puede ser d.6 alquilo o arilo, cada uno sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionado de manera independiente a partir de halógeno y CN; el anillo A puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo o fenilo sustituido o no sustituido, y en ciertas modalidades, el anillo A puede ser sustituido con uno o más de metilo, metoxi, sulfonilo, grupo éster de ácido sulfónico además de R1; R1 puede ser -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)OR4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(0)2R4, -CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2C6H5, heteroarilo, heteroarilalquilo, mórfolino, o halógeno; R4 puede ser -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 puede ser -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - C(0)OH, o halógeno; el anillo B puede ser un anillo aromático o poliaromático de 5-14 miembros sustituidos o no sustituidos, que tiene de 1 a 2 heteroátomos de formación de anillo, y en modalidades particulares, el anillo B puede ser un fenilo sustituido o no sustituido; R2 puede ser -H, -CH3, -C(CH3)3, d-C2o alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R6, -NR6aR6 , -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)OR6, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(0)2NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)p0R6, -CH20(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6, en donde, cuando R2 es Ci-C2o alquilo puede ser en donde R2 es unido al anillo B a través de L3; R6 puede ser -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, halógeno, arilo, heteroarilo, o C -C2o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C2o alquilo que puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -N H2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6b puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; L3 puede ser un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, - O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-,-NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; cada uno de R7 y R8 pueden ser, de manera independiente, -H, -CH3l heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, - P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3l -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R10 puede ser -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, -C6H«R9 R puede ser -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, - C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q pueden ser, cada uno, de forma independiente, un entero seleccionado a partir de 1 a 20.
En modalidades particulares, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula general II: o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde: L y L2 pueden ser, cada uno, de manera independiente -S-, - S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R )2- t cada R3 puede ser, de modo independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; el anillo A puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo y, en ciertas modalidades, el anillo A puede ser sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R1; R1 puede ser -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)OR4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(0)2R4, -CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2CsH5, heteroarilo, heteroari lalq u i lo , mprfolino, o halógeno; R4 puede ser -H, -OH, -N H2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 puede ser -H, -OH, -N H2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(0)OH, o halógeno; R2 puede ser -H, -CH3, -C(CH3)3, Ci-C2o alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R6, -NR6aR6 , -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)OR6, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(02)NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH20(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6, en donde, cuando R2 es alquilo, puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; o R2 puede ser en donde R2 es fijado al anillo fenilo de la Fórmula II a través de L 3°.; R6 puede ser -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, halógeno, arilo, heteroarilo, o Ci-Cao alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C,.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6b puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; L3 puede ser un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-, -NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; cada uno de R7 y R8 puede ser, de modo independiente, -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R10 puede ser -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5, -C6H4R9, R puede ser -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q son cada uno, de manera independiente, un entero seleccionado a partir de 1 a 20.
En ciertas modalidades in el compuesto de la fórmula general II o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-, y en otras modalidades, L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. En otras modalidades más, L1 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-, e incluso en otras modalidades, L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L1 puede ser -S(0)2- y L2 es -NH-.
En varias modalidades, anillo A de los compuestos de la fórmula general II o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, puede ser un anillo heteroarilo de 5 miembros. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la porción de seleccionada a partir de: y en ciertas modalidades anillo A puede ser opcionalmente sustituido con uno o más metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R1, y en modalidades particulares, la porción de puede ser . En otras modalidades más, el anillo A puede ser un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la porción de puede ser seleccionada a partir de y en ciertas modalidades, el anillo A puede ser opcionalmente sustituido con uno o más de metilo, grupo metoxi, sulfonilo o grupo éster de ácido sulfónico además de R . En modalidades particulares, la porción en compuestos de la fórmula general II puede ser En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general II o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, R1 no puede ser -S(0)2NH2 cuando R2 es NH2; L3 no puede ser - NHC(O)- o -NH- cuando la porción de puede ser -NHS(0)2- cuando la porción de es R ; R1 no puede ser -C(0)OR4 o -OR4 cuando la porción de L3 no puede ser -NHC(O)- cuando la porción de L no puede -S(0)2NH- cuando la porción de o R2 no puede ser cuando la porción de es , o cualquier combinación de los mismos.
Modalidades particulares de la invención incluyen compuestos la fórmula general III: o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde: L1 y L2 pueden ser, cada uno, de manera independiente -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2- cada R3 puede ser, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; R1 puede ser -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; R2 puede ser -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6 , -NHS(0)2R6, -OH, -OR6, C(0)OH, o C1-C20 alquilo, en donde cada I-C2Q alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, C1-6 alquilo, OH, -NH2l -NHC(0)Re, y -NR6aR6b; cada R6 puede ser, de forma independiente -CH3, -CH2CH3l -CH2CH2CH3, -?ß?d, -C6H4R , -CH2 6H , arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1-6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6b puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades en el compuesto de la fórmula general III o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-, y en otras modalidades, L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. En otras modalidades más, L1 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-, e incluso en otras modalidades, L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, o - C(0)-, y L2 puede ser -NH-, o -CH2-, y en ciertas modalidades, L1 puede ser -S(0)2- y L2 es -NH-.
En modalidades particulares, los compuestos de la fórmula general III o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula lll-a: en donde: R1 puede ser -H o -CH3; R2 puede ser -NH2, -NHC(0)R6, -NHS(0)2R6, o d-C20 alquilo, en donde el ?!-02? alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, C1-6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es - C H 3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6 puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o - C(0)C6H5; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula general III-a o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma: R1 puede ser H; R2 puede ser C1-C20 alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 puede ser -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o Ci-020 alquilo, en dónde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C2o alquilo puede ser ¦ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -Ci.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6 puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2l o halógeno.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula general lll-a o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma; R2 puede ser -NH2 o -NHS(0)2R6; I i R6 puede ser -CHS, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2CeH5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquil puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3l S(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En otras modalidades más de los compuestos de la fórmula general lll-a o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma: R2 puede ser -NHS(0)2R6; R6 puede ser arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1-6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades, R1 puede ser H and R2 puede ser -NH2 en los compuestos de la fórmula general lll-a.
En cualquiera de las modalidades de las fórmulas III y lll-a anteriores, R2 puede ser sustituido en cualquier átomo de carbono del anillo fenilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 puede ser colocado y dispuesto en la configuración para, y en otras modalidades, R2 puede ser colocado y dispuesto en la configuración meta u orto.
Modalidades particulares están dirigidas a compuestos de la fórmula general IV: o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma en donde R puede ser una amina, metilo, alquilo, alqueno, alquino, aminoalquilo, alquil carbamato, alquil acetamida, alquil sulfonilo, éster de ácido alquil sulfónico, o alquil sulfonamida, por ejemplo, un alquilo C2 a C2o lineal o ramificado, alqueno C2 a C2o lineal o ramificado, alquino C2 a C20 lineal o ramificado, aminoalquilo C2 a C20 lineal o ramificado, alquil carbamato C2 a C20 lineal o ramificado, alquil acetamida C2 a C20 ramificada, sulfonilo C2 a C2o lineal o ramificado, éster de ácido sulfónico C2 a C20 lineal o ramificado, o sulfonamida C2 a C2o lineal o ramificada. En ciertas modalidades, R puede ser un alquilo C2-C2o lineal, y en otras modalidades, R puede ser una alquil acetamida de la fórmula -NHC(0)CHnCH3 en donde n es 0 a 20. En modalidades particulares, R puede ser -CHnCH3 o -NHC(0)CH CH3, y en una modalidad ilustrativa, un compuesto de la invención puede ser: En otras modalidades más, los compuestos comprendidos por invención pueden ser de la fórmula general IV: o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde: L1 y L2 pueden ser, cada uno, de manera independiente -S-, - S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2- cada R3 puede ser, de modo independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2l o -CeHs; R1 puede ser -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; R2 puede ser -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -OH, -OR6, C(0)OH, o Ci-C20 alquilo, y en donde cada alquilo Ci-C20 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, C -6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 puede ser -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4 7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C20, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquil puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6b puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)C6H5; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -QCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades en el compuesto de la fórmula general V o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-, y en otras modalidades, L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. En otras modalidades más, L puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-, e incluso en otras modalidades, L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, o -C(O)-, and L2 puede ser -NH-, o -CH2-, y en ciertas modalidades, L puede ser -S(0)2- y L2 es -NH-.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula general V o sal farmacéuticamente aceptables o solvatos de la misma: L1 puede ser -S(0)2-; L2 puede ser -NH-; y R1 puede ser S(0)2NH2.
Otras modalidades más de la invención están dirigidas a compuestos de la fórmula general V: o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde: L1 y L2 pueden ser, cada uno, de manera independiente -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -P(0)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2- cada R3 puede ser, de modo independiente -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; R1 puede ser -H, -CH3, o -OCH3; R1A puede ser -H, -CH3, o -OCH3; R2 puede ser -NH2, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -OH, -OR6, C(0)OH, o alquilo ??-?S?, y cada alquilo Ci-C20 puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de halógeno, Ci.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 puede ser -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, - CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-C20, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o alquilo d-C2o puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, alquilo -Ci.s, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a puede ser H o metilo; R6b puede ser metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-il, o -C(0)CeH5; R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2l NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halóg o R2 puede ser en donde R2 es fijado al anillo fenilo de la Fórmula V a través de L3 L3 puede ser un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)S-, -CH(OH)-, -C(O)- O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -NHP(0)(OH)-, - NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, o -NHC(O)-; R8 puede ser -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, - C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R puede ser -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; y s puede ser 1 a 20.
En ciertas modalidades in el compuesto de la fórmula general VI o sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-, y en otras modalidades, L2 puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-. En otras modalidades más, L puede ser -NH-, -NR3, -CH2-, o -C(R3)2-, e incluso en otras modalidades, L2 puede ser -S-, -S(0)2 -, -C(O)-, o -P(0)(OH)-. En ciertas modalidades, L1 puede ser -S-, -S(0)2 -, o -C(O)-, y L2 puede ser -NH-, o -CH2-, y en ciertas modalidades, L1 puede ser -S(0)2- y L2 es -NH-.
En otras modalidades of compuestos de la fórmula VI o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas: L1 puede ser -S(0)2-; L2 puede ser -NH-; R2 puede ser -NHS(0)2R6; R8 puede ser arilo, heteroarilo, o C,-C2o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o Ci-C20 alquilo, puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, Ci.e alquilo, -C6H5l -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula VI, R2 puede ser en donde R2 es unido al anillo benceno de la fórmula VI a través de L3, y L3 puede ser -NHS(0)2- o -N = N-. En otras modalidades, R2 puede ser , en donde R2 es unido al anillo benceno de la fórmula VI a través de L3 y L3 puede ser -N = N-. En otras modalidades más de la fórmula VI o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas: R2 puede ser -NHS(0)2R6; R6 puede ser arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1.6 alquilo, -C6H5, -CeH4R , -CH2CSH5, -CH2C6H4 7, y halógeno; y R7 puede ser -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
Incluso otras modalidades de la invención están dirigidas a compuestos de la fórmula general VII: en donde: L1 y L2 puede ser -S(0)2-, -C(O)-, -CH2-, -O-, o -S-; n puede ser 1 o 2; R1a puede ser halógeno, -C(0)OH, o R3a puede ser halógeno, -H, -NH2, C(CH3)3, o C(F)3; R2a puede ser -NH2, -N02, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, o L3a puede ser un enlace, -NHC(O)-, -C(O)-, -NH-, o -O-; y anillo B puede ser un arilo o heteroarilo que tiene uno o dos heteroátomos N de formación de anillo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de CH3, -OH, -NH2, -N02, -C(CH,),, -C(0)OH, -S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)3H, NHC(0)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y halógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula VII o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, L1 puede ser -S(0)2-; L2 puede ser -S-; y n puede ser 2, y en otras modalidades: R1a puede ser halógeno; R2a puede ser -NH2, o L3a puede ser -NHC(O)- o -NH-; y el anillo B puede ser un arilo o heteroarilo que tiene uno o dos heteroátomos N de formación de anillo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de CH3, -OH, -NH2, - N02, -C(CH3)3, -C(0)OH, -S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)3H, NHC(0)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, y halógeno.
Modalidades adicionales de la invención están dirigidas a compuestos de la fórmula general VIII: o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas en donde: L1 puede ser -S(0)2- o -C(O)-; anillo C puede ser arilo, piperazina, o imidazol; R1b puede ser un grupo arilo sustituido con uno o más C(0)OH, CH2C(0)OH, o imidazol; R2b puede ser L3b puede ser un enlace, -O-, o -S(0)2-¡ y el anillo D puede ser un anillo cíclico o biciclico, de 5- a 9- miembros sustituidos o no sustituidos que tienen 0-3 heteroátomos de formación de anillo seleccionados a partir de N y O, en donde el anillo D puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -CH3, -OCH3, -NH2, -NO2, y halógeno.
En modalidades particulares de la fórmula VII o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, el anillo C puede ser un anillo de piperazina.
Modalidades adicionales de la invención incluyen el compuesto de la fórmula VIII: o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas en donde: L1 y L2 puede ser -S-, -S(0)2-, -C(O)-, -NH- o -CH2-; el anillo A puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo o el anillo A puede ser un fenilo sustituido o no sustituido, en donde el anillo A puede ser opcionalmente sustituido con un metilo, grupo metoxi, sulfonilo, o éster de ácido sulfónico además de R1; R puede ser -?, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -N H2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; y W, X, Y, y Z pueden ser cada uno, de manera independiente, N o CH.
En ciertas modalidades, L puede ser -S-, -S(0)2-, o -C(O)-, y L2 puede ser -NH- o -CH2-. En otras modalidades, el anillo bicíclico de la fórmula VIII puede ser naftaleno, y en otra modalidad más, por lo menos uno de W, X, Y, y Z del anillo bicíclico de la fórmula VIII puede ser N.
Varias modalidades de la invención están dirigidas a compuestos específicos comprendidos en las fórmulas generales I- VIII. Por ejemplo, los compuestos individuales de la invención incluyen, aunque no se limitan a: I Modalidades de la invención comprenden esteoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos antes descritos que incluyen, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, enantiómeros individuales y diastereómeros, que pueden surgir como una consecuencia de la asimetría estructural de los átomos en los compuestos de la invención. Dichas modalidades incluyen además los enantiómeros purificados, los cuales pueden o no contener cantidades de traza de un enantiómero o diastereómero no seleccionado.
Algunas modalidades de la invención incluyen sales de los compuestos antes descritos. En general, el término sal puede referirse a una sal de adición de ácido y/o base de un compuesto. Por ejemplo, una sal de adición de ácido se puede formar mediante la adición de un ácido apropiado a una forma de ácido de cualquiera de los compuestos antes presentados. De manera similar, las sales de adición de base se pueden formar mediante la adición de una base apropiada a una forma de base libre apropiada de cualquiera de los compuestos antes citados. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, sales de sodio, potasio, carbonato, metilamina, hidrocloruro, hidrobromuro, acetato, formato, maleato, oxalato, y succinato. Los métodos para la preparación de formas de base libre de compuestos tales como aquellos descritos en la presente y las sales de adición de ácido o de base de dichos compuestos son bien conocidos en la técnica, y cualquiera de esos métodos puede ser utilizado para preparar las sales de adición de ácido o de base de las modalidades de la invención.
Otras modalidades de la invención incluyen solvatos ó hidratos de los compuestos de la invención. En ciertos casos, la hidratación de un compuesto puede ocurrir durante la elaboración de los compuestos o composiciones que incluyen los compuestos como una consecuencia del método de preparación del compuesto o como resultado de una etapa específica utilizada para crear un hidrato o un solvato del compuesto. En otros casos, la hidratación puede ocurrir con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Dichos compuestos hidratados ya sea preparados de forma intencional o producidos de manera natural están comprendidos por la invención.
Las modalidades de la invención incluyen también derivados de los compuestos de la invención que pueden ser referidos como "profármacos". El término "profármaco" como se usa en la presente denota un derivado de un fármaco conocido que puede tener características de suministro mejorado, valor terapéutico mejorado en comparación con la forma activa del fármaco, características de liberación sostenida, efectos colaterales reducidos o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una forma de profármaco de un compuesto de la invención puede ser administrada en una forma inactiva o una forma que tiene actividad reducida que es transformada en una forma activa o más activa del fármaco por medio de un proceso químico o enzimático. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una forma de profármaco de un compuesto tal como aquellos antes descritos puede incluir uno o más grupos separados de manera metabólica que son removidos mediante solvolisis, hidrólisis o metabolismos fisiológicos para liberar la forma farmacéuticamente activa del compuesto. En otras modalidades, los profármacos pueden incluir derivados ácidos de los compuestos de la invención, los derivados ácidos son bien conocidos en la técnica e incluyen, aunque no se limitan a ésteres o ésteres dobles, por ejemplo, ésteres de (aciloxi) alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo preparados mediante reacción de un ácido en la molécula padre con un alcohol adecuado. Sin el deseo de enlazarse a teoría, los compuestos de la invención pueden tener actividad tanto en sus formas ácidas como derivadas ácidas. Sin embargo, la forma derivada ácida puede exhibir solubilidad mejorada, compatibilidad de tejido o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). En otras modalidades más, los profármacos que incluyen una amida pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto padre que contiene un ácido con una amina, e incluso en otras modalidades, se pueden preparar como profármacos ésteres alifáticos o aromáticos simples derivados a partir de grupos ácidos pendientes en un compuesto de esta invención.
Las modalidades de la invención incluyen también composiciones farmacéuticas o formulaciones que incluyen por lo menos un compuesto presentado con anterioridad en la presente, una sal de adición de ácido o de base, hidrato, solvato o profármaco de por lo menos un' compuesto y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica, y se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA, el cual está incorporado a la presente mediante referencia en su totalidad. Cualesquiera formulaciones aquí descritas o, de otra manera, conocidas en la técnica están comprendidas por las modalidades de la invención.
Los excipientes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica e incluyen, aunque no se limitan a, sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, fosfatos de calcio tales como fosfato tricálcico o de fosfato ácido calcio, así como aglutinantes, tales como, pasta de almidón, por ejemplo, de almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilometilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinil pirrolidona o combinaciones de los mismos.
En modalidades particulares, las formulaciones farmacéuticas pueden incluir el compuesto activo descrito y presentado con anterioridad, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquier número de componentes adicionales o auxiliares conocidos en las técnicas farmacéuticas, tales como, aglutinantes, rellenos, agentes de desintegración, edulcorantes, agentes de humectación, colorantes, agentes de liberación sostenida, y similares, y en ciertas modalidades, la composición farmacéutica puede incluir uno o más agentes activos secundarios. Los agentes de desintegración tales como los almidones descritos con anterioridad, carboximetil-almidón, polivinil pirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio y combinaciones de los mismos. Los agentes auxiliares pueden incluir, por ejemplo, agentes de regulación de flujo y lubricantes, tales como sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, polietilen glicol y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, se pueden preparar núcleos de grajea con recubrimientos adecuados que son resistentes a los jugos gástricos, tales como soluciones de sacárido concentradas, las cuales pueden contener, por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilen glicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente y combinaciones de los mismos. A fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se pueden usar también soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilometil-celulosa. En otras modalidades más, se pueden agregar tintes o pigmentos a los recubrimientos de tableta o grajea, por ejemplo, para identificación o para caracterizar combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas a cualquier animal, y en particular, cualquier mamífero, que pueda experimentar un efecto benéfico como resultado de que se le administre un compuesto de la invención que incluye, aunque no se limita a, humanos, caninos, felinos, ganado vacuno, caballos, ganado, ovejas y similares. La dosis o cantidad de por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención proporcionado de composiciones farmacéuticas de las modalidades puede variar y depender, por ejemplo, del uso de la composición farmacéutica, el modo de administración o suministro de la composición farmacéutica, la indicación de enfermedad que se trata, la edad, salud, peso, etcétera del receptor, tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado y otros. Varias modalidades de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención en una cantidad suficiente para tratar o prevenir enfermedades, por ejemplo, el cáncer. Una cantidad efectiva de uno o más compuestos puede variar y puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 1000 mg o, en otras modalidades, desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas a través de cualquier medio que logre la finalidad pretendida. Por ejemplo, las rutas de administración comprendidas por la invención incluyen, aunque no se limitan a, rutas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, bucales u oculares, por vía rectal, parenteral, intrasistémica, intravag i n a I , tópica (mediante polvos, ungüentos, gotas o parche transdérmico), aspersión oral o nasal que están consideradas en combinación con las composiciones descritas con anterioridad.
Las modalidades de la invención incluyen también métodos para preparar composiciones farmacéuticas como se describieron con anterioridad mediante, por ejemplo, mezclado convencional, granulación, elaboración de grajea, disolución, procesos de liofilización y similares. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de uno o más de los compuestos activos con uno o más excipientes y, de modo opcional, moliendo la mezcla. Los auxiliares adecuados pueden ser agregados después y la mezcla puede ser procesada para formar gránulos que pueden ser utilizados para formar tabletas o núcleos de grajea. Otras preparaciones sólidas farmacéuticas incluyen cápsulas de fácil deglución que contienen gránulos de uno o más compuestos de la invención que pueden, en ciertas modalidades, ser mezclados, por ejemplo, con rellenos, aglutinantes, lubricantes, estearato, estabilizadores o combinaciones de los mismos. Las cápsulas de fácil deglución son bien conocidas y pueden ser elaboradas solo de gelatina o gelatina en combinación con uno o más plastificantes tales como glicerol o sorbitol para formar una cápsula suave. En las modalidades en las cuales se utilizan cápsulas suaves, los compuestos de la invención puede pueden ser disueltos o suspendidos en uno o más líquidos adecuados, tales como, aceites grasos o parafina líquida y, en ciertos casos, uno o más estabilizadores.
Las formulaciones de dosis líquidas adecuadas para administración oral también están comprendidas por las modalidades de la invención. Dichas modalidades, pueden incluir uno o más compuestos de la invención en emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que pueden contener, por ejemplo, uno o más diluyentes inertes utilizados de forma común en la técnica como, aunque sin limitarse agua, u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1 , 3-buti len glicol, dimetil formamida, aceites (por ejemplo, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino, y ajonjolí), glicerol, derivados de ácido graso de glicerol (por ejemplo, labrasol), alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agente de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestarílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administración parenteral pueden incluir uno o más compuestos de la invención en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas, y complejos de inclusión de ciclodextrina en un diluyente fisiológicamente aceptable el cual puede ser administrado mediante inyección. El d.iluyente fisiológicamente aceptable de esas modalidades, puede incluir, por ejemplo, líquidos estériles tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa, otras soluciones de azúcar farmacéuticamente aceptables; alcoholes como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico; glicoles tales como propilen glicol o polietilen glicol; glicerol cetales como 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-metanol; éteres tales como poli(etilenglicol)400; aceites farmacéuticamente aceptables tales como ácido graso, éster o glicerida de ácido graso, o una glicerida de ácido graso acetilada. En ciertas modalidades, las formulaciones adecuadas para administración parenteral pueden incluir de modo adicional uno o más agentes tensibactivos farmacéuticamente aceptables, tales como un jabón o detergente; agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilometilcelulosa, o carboximetilcelulosa; un agente emulsificador; auxiliares farmacéuticamente aceptables o com inaciones de los1 mismos. Aceites farmacéuticamente aceptables adicionales que pueden ser útiles en dichas formulaciones incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético que incluyen, aunque no se limitan a, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de olivo, aceite de girasol, petrolato, y aceite mineral; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y ésteres de ácido graso tales como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Detergentes apropiados adicionales incluyen, por ejemplo, sales de ácido graso, metal alcalino, amonio y trietanolamina; detergentes catiónicos tales como haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; y detergentes amónicos, como sulfonatos de alquilo, arilo, y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos. En ciertas modalidades, los detergentes no iónicos incluyen, aunque no se limitan a, ácidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso y copolímeros de polioxietilenpolipropileno o detergentes anfotéricos tales como alquil-3-aminopropionatos y sales de 2-alquilimidazolino cuaternario, y mezclas de los mismos pueden ser útiles en las formulaciones parenterales de la invención.
En modalidades particulares, las sales alcalinas tales como sales de amonio de los compuestos de la invención puede ser preparadas mediante la adición de, por ejemplo, Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris propano, N-metilglucamina, o arginina a una forma de base libre del compuesto. Dichas sales alcalinas pueden ser particularmente adecuadas para uso como formas administradas parenteralmente de los compuestos de la invención. Los reguladores, conservadores, agentes tensioactivos y demás pueden ser agregados a las formulaciones adecuadas para administración parenteral. Por ejemplo, los agentes tensioactivos adecuados pueden incluir ésteres de ácido graso de polietilen sorbitan, tales como monooleato de sorbitan, y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada mediante la condensación de óxido de propileno con propilen glicol.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden contener desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 25% en peso de uno o más de los compuestos de la invención y desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 5% de agentes de suspensión en un medio isotónico. En varias modalidades, la solución inyectable será estéril y será fluida hasta el grado en que pueda ser fácilmente cargada dentro de una jeringa. Además, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden ser estables bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y pueden ser conservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
La administración tópica incluye administración a la piel o mucosa, incluyendo superficies del pulmón y el ojo. Las composiciones para administración tópica, pueden ser preparadas como un polvo deshidratado que puede ser presurizado o no-presurizado. En las composiciones de polvo no-presurizado, los ingredientes activos en mezcla se preparan como un polvo finamente dividido. En dichas modalidades, por lo menos 95% en peso de las partículas de la mezcla pueden tener un tamaño de partícula efectivo en el rango de 0.01 hasta 10 micrómetros. En ciertas modalidades, el polvo de mezcla finamente dividido puede ser mezclado de modo adicional con un vehículo inerte tal como un azúcar qué tiene un mayor tamaño de partícula, por ejemplo, de hasta 100 micrómetros de diámetro. De forma alternativa, la composición puede ser presurizada utilizando un gas comprimido, tal como nitrógeno o un propulsor de gas licuado. En las modalidades, en las cuales se usa un medio propulsor licuado, el propulsor puede ser seleccionado de manera que el compuesto y/o una mezcla que incluye el compuesto no se disuelvan en el propulsor en ningún grado sustancial. En ciertas modalidades, una forma presurizada de la composición puede contener también un agente tensioactivo. El agente tehsioactivo puede ser un agentes tensioactivo no iónico líquido o sólido o puede ser un agente tensioactivo anióníco sólido, el cual en ciertas modalidades, puede estar en la forma de una sal de sodio.
Las composiciones para administración rectal o vaginal pueden ser preparada a través de mezclado de los compuestos o composiciones de la invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados como, por ejemplo, manteca de cacao, polieti len glicol o una cera de supositorio. Dichos vehículos pueden ser sólidos a temperatura ambiente aunque líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan los fármacos.
En otras modalidades más, los compuestos o composiciones de la invención pueden ser administrados en la forma de liposomas. Los liposomas generalmente son derivados a partir de fosfolipidos u otras sustancias de lípido que forman cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares cuando se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no-tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas, y en modalidades particulares, los lípidos utilizados pueden ser fosfolipidos y fosfatidil colinas naturales y/o sintéticas (lecitinas). Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14:33 (1976), el cual está incorporado a la presente mediante referencia en su totalidad). Las composiciones que incluyen uno o más compuestos de la invención en forma de liposoma pueden contener, por ejemplo, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares.
En otras modalidades más, uno o más compuestos de la invención puede ser formulados para uso in vitro, por ejemplo, en una prueba para inhibición de AKT o una prueba que requiere la inhibición de AKT. En dichas modalidades, la composición de la invención puede incluir uno o más compuestos presentados aquí con anterioridad con un vehículo que es adecuado para la prueba. Dichos vehículos pueden estar en forma sólida, líquida o de gel y pueden o no ser estériles. Ejemplos de vehículos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, dimetilsulfóxido, etanol, diclorometano, metanol y similares.
Modalidades de la invención están dirigidas además a métodos para usar los compuestos y composiciones descritos con anterioridad aquí. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos o composiciones de la invención puede ser usados en el tratamiento o prevención de una condición AKT-mediada. Los métodos de dichas modalidades pueden incluir de modo general la etapa de administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto o una composición seleccionada a partir de una o más de las modalidades antes descritas para tratar, prevenir o mejorar una condición AKT-mediada, y en modalidades particulares, la condición o enfermedad puede ser un padecimiento proliferativo, por ejemplo, cáncer. En otras modalidades, los métodos de la invención puede incluir la etapa de administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto o composición seleccionada a partir de una o más de las modalidades antes descritas para tratar, prevenir o mejorar el cáncer o una enfermedad relacionada con proliferación celular. Los cánceres que pueden ser tratados utilizando las composiciones de la invención incluyen aunque no se limitan a cánceres de la piel, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de colon, cáncer esofágico, mesotelioma, cáncer de ovarios y cáncer gástrico. En otras modalidades más, el compuesto o composición de la invención puede ser usado para tratar el cáncer mediante bloqueo de tumorogenesis, inhibición de metástasis o inducción de apoptosis.
El tipo de padecimiento proliferativo o cáncer que puede ser tratado utilizando los compuestos de la invención no está limitado a las modalidades de la invención. Por ejemplo, los cánceres que pueden ser tratados utilizando los compuestos de cualquiera de las fórmulas l-VIII antes descritos incluyen, aunque no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer abdominal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, glioma, cáncer hepático, cáncer de la lengua, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, retinoblastoma, tumor de Wilm, mieloma múltiple, cáncer de piel, linfoma y cáncer de la sangre, y varias formas de cáncer de piel y melanoma. En ciertas modalidades, el cáncer tratado utilizando los métodos de las modalidades de la invención puede ser cáncer de próstata, de pulmón, de mama, de ovario, pancreático, de la piel, y melanoma, y en modalidades particulares, el cáncer tratado puede ser cáncer de la piel o melanoma.
Otras modalidades de la invención incluyen métodos en los cuales uno o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente pueden ser administrados a un sujeto para inhibir o prevenir que un sujeto sano desarrolle una condición AKT-mediada. Como tales, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser usados como un profilático que evita o inhibe el desarrollo de una condición o enfermedad AKT-mediada. En dichas modalidades, el compuesto o composición puede ser administrado a un sujeto que no tiene una condición AKT-mediada o no está exhibiendo los síntomas de una condición AKT-mediada aunque puede estar en riesgo de desarrollar uno de ellos para prevenir o inhibir el inicio de dicho padecimiento. Por ejemplo, el individuo puede estar genéticamente predispuesto a una condición AKT-mediada o tiene una incrementada probabilidad de desarrollar ese padecimiento como un resultado de, por ejemplo, una lesión, cirugía u otra condición médica.
En general, los métodos de las modalidades de la invención pueden incluir la etapa de administrar o proporcionar una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto o composición de la invención a un individuo. En dichas modalidades, una cantidad efectiva de los compuestos de la invención puede ser cualquier cantidad que produce el efecto deseado. Como se describió con anterioridad, esta cantidad puede variar dependiendo de, por ejemplo, las circunstancias bajo las cuales se administre el compuesto o composición (por ejemplo, para incitar el tratamiento o de manera profiláctica), el tipo de individuo, el tamaño, salud, etcétera del individuo y otros aspectos. La dosis puede variar además en base a la severidad de la condición. Por ejemplo, se puede administrar una dosis mayor para tratar a un individuo con una condición inflamatoria bien desarrollada, en comparación con la cantidad usada para prevenir que un sujeto desarrolle la condición inflamatoria. Aquellos con experiencia en la técnica podrán discernir la dosis adecuada en base a esos factores. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis puede estar dentro del rango de aproximadamente 0.01 mg/kg del peso corporal hasta aproximadamente 300 mg/kg del peso corporal o entre aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal, y en modalidades particulares, la dosis puede ser desde aproximadamente 0.1 mg/kg del peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal.
El horario de administración puede variar también. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos o composiciones de la invención pueden ser administradas en una dosis individual por día o una vez por semana. En otras modalidades, los compuestos o composiciones de la invención pueden ser administrados en dos, tres, cuatro o más dosis por día o por semana. Por ejemplo, en una modalidad, una cantidad efectiva para un solo día puede ser dividida en dosis separadas que pueden contener la misma o una cantidad diferente del compuesto o composición y puede ser administrada varias veces a través de un solo día. Sin el deseo de enlazarse a teoría, la dosis por administración y frecuencia de administración pueden depender, por ejemplo, del compuesto o composición específica utilizada, la condición que se trata, la severidad de la condición que se trata, y la edad, peso y condición física general del individuo al que se administra el compuesto o composición y otras medicaciones que el individuo puede estar tomando. En otra modalidad ilustrativa, el tratamiento puede ser iniciado con menores dosis que son inferiores a la dosis óptima del compuesto, y la dosis puede ser aumentada de manera íncremental hasta que se logra una dosis más óptima.
En cada una de las modalidades anteriores, el compuesto administrado puede ser proporcionado como una composición farmacéutica que incluye el compuesto como se describió antes y se puede administrar un excipiente farmacéuticamente aceptable, o una forma pura del compuesto.
En modalidades adicionales, el compuesto o composición de la invención puede ser usado solo o en combinación con uiio o más agentes adicionales. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un compuesto o composición de la invención puede ser formulado con uno o más agentes anti-inf lamatorios, agentes anti-cancerígenos o combinaciones de los mismos de manera que la composición farmacéutica obtenida que incluye el compuesto o composición de la invención y dichos uno o más agentes adicionales puede ser suministrada a un individuo en una dosis individual. En otras modalidades, el compuesto o composición de la invención puede ser formulado como una composición farmacéutica separada que es suministrada en una dosis separada de las composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los agentes adicionales. En dichas modalidades, dos o más composiciones farmacéuticas pueden ser administradas para suministrar cantidades efectivas de un compuesto o composición de la invención y uno o más de los agentes adicionales. Por ejemplo, en ciertas modalidades, uno o más compuestos de la fórmula l-VIII pueden ser administrados en combinación con o co-administrados con doxorubicina, paclitaxel, metotrexato, tamoxifen, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, estreptozotocina y 5-fluorouracilo, y en modalidades particulares, uno o más de los compuestos de la invención pueden ser administrados con paclitaxel.
El método de ciertas modalidades de la invención puede incluir la etapa se inhibir de modo selectivo AKT mediante, por ejemplo, poner en contacto AKT con un compuesto o composición de acuerdo con la invención, en dichas modalidades, AKT puede estar contenido dentro un organismo viviente, tejido vivo o una o más células vivas a fin de proporcionar inhibición in vivo, o AKT puede ser aislado para proporcionar inhibición in vitro. Por ejemplo, los compuestos o composiciones descritos aquí pueden ser útiles en pruebas de descubrimiento de fármaco in vitro en las cuales se prueba la eficacia y/o potencia de otros inhibidores AKT. La cantidad del compuesto o composición de la invención usada para inhibir AKT no necesariamente es igual cuando se usa in vivo en comparación con in vitro. Por ejemplo, factores tales como la farmacocinética y farmacodinámica de un compuesto particular puede requerir que una mayor o menor cantidad del compuesto sea utilizada para aplicaciones in vivo. En otra modalidad, un compuesto o composición de acuerdo con la invención puede ser usado para formar un complejo co-cristalizado con proteína AKT.
Mediante "selectivamente" se representa que los compuestos y composiciones descritos en la presente inhiben la actividad de AKT sin interferir con la actividad de las otras proteínas. Por ejemplo, los compuestos o composiciones de la invención pueden ser administrados a una célula que contiene AKT, AKT fosforilada o AKT que de otra manera es activada o no activada así como otras proteínas como, por ejemplo, TORC2, PDK1, FKHR, AFX, GSK-3 , c-RAF, Flt3, JNK2a2, JNK3, Lck, Lyn, Tie2, TrkB, IGF-R, ERK1, ERK2, MEK1, PRAK, Yeo y/o ZAP-70. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el método de la invención puede inhibir más de aproximadamente 80% de la actividad de AKT en tanto que inhibe menos de aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20% o aproximadamente 30% de la actividad de las otras proteínas tales como aquellas antes listadas.
Alguien con experiencia en la técnica puede evaluar la habilidad de un compuesto para inhibir o modular la actividad de una AKT y/o prevenir, tratar o inhibir condiciones asociadas con AKT por medio de una o más pruebas conocidas en la técnica.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados a través de cualquier método conocido en la técnica y las modalidades de la invención incluyen además métodos para preparación o los compuestos antes descritos. Todos los reactivos químicos fueron utilizados sin purificación adicional. Se llevó a cabo una cromatográfica de capa delgada analítica (TLC) sobre placas de Gel de Sílice F254 pre-recubiertas. Las placas de TLC fueron visualizadas con luz UV (254nm). Los espectros H NMR fueron registrados a 250, 300, o 500 MHz y 13C NMR a 62.5, 75, o 125 MHz. Los desplazamientos químicos (d) son expresados en ppm y son referidos a nivel interno (7.26 ppm para 1H NMR y 77.00 ppm para 13C NMR en CDCI3, 2.50 ppm para H NMR y 39.50 ppm para 13C NMR en DMSO-d6). Los espectros de masa y los espectros de masa de alta resolución se obtuvieron en el Laboratorio de Espectrometría de Masa en el Departamento de química de la Universidad de Arizona. Varias propiedades de los compuestos sintetizados se proporcionan en el cuadro 1 más a delante. Los puntos de fusión no son corregidos.
Esquema 1. Síntesis de compuestos 101-103.
/V-(4-(/V-1 ,3,4-Tiadiazol-2-ilsulfamoil)fenil)acetamida (102). 2-Amino-1 ,3,4-tiadiazol (500 mg, 4.95 mmol) fue suspendido en piridina (1.26 mL). Se agregó cloruro de p-Acetamidobencenesulfonilo (1.2 g, 5.15 mmol) y la mezcla fue calentada a 95°C durante 1 hora. La mezcla fue disuelta en HCI 10% acuoso y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con agua y secados sobre Na2S04 anhidro. La evaporación del solvente produjo el producto crudo (1.4 g, 4.7 mmol, 95%). La recristalización a partir de CH2CI2/MeOH dio el producto puro, mp 216-217 °C (lit1 mp 214-215 °C); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d 2.07 (3, s), 7.73 (4, s), 8.74 (1, s), 10.35 (1, s), 14.35 (1, br s); 13C NMR (62.5 MHz, DMSO) d 24.2, 118.7, 127.0, 135.6, 143.0, 144.9, 167.2, 169. 4-Amino-/V-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencenesulfonamida (100). El compuesto 102 (1.0 g, 3.6 mmol) fue suspendido en 3N HCI (10 mL) y calentado hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla ácida fue neutralizada con solución Na2C03. El producto precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua y secado para dar el producto (450 mg, 1.8 mmol, 49%), mp 226 °C (lit2 mp 221-222 °C); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d 5.95 (2, s), 6.57 (2, d, J = 6.5 Hz), 7.41 (2, d, J = 6.5 Hz), 8.68 (1, s), 14.03 (1, br s).
/V-(4-(/V-1,3,4-Tiadiazol-2-ilsulfamoil)fenil)decanamida (101). El compuesto 100 (50 mg, 0.20 mmol) fue suspendido en piridina (0.3 mL). Se agregó cloruro de decanoilo (39.1 mg, 0.21 mmol) de manera gradual durante 15 minutos, la mezcla de reacción fue calentada hasta 95 °C y agitada a esta temperatura durante 1 hora, vertida después en solución de HCI acuosa al 10% y extraída con EtOAc (3 ? 0.5 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 5 mL), salmuera (3 x 5 mL), y secados sobre Na2S04 anhidro. La evaporación del solvente proporcionó el producto (80 mg, 0.20 mmol, 95%). Fue recristalizado a partir de hexanos/acetato de etilo para producir una muestra analítica, mp 151-152 °C; 1H NMR (250 MHz, CD3OD) d 0.88 (3, f, J = 7.5 Hz), 1.24-1.45 (12, m), 1.68 (2, f, J = 7.5 Hz), 2.37 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (2, d, J = 8.5 Hz), 8.49 (1, S); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d 14.4, 23.7, 26.7, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 33.0, 38.1, 102.4, 128.3, 137.5, 144.0, 145.0, 170.0, 174.9; MS (ESI + ) 411.1 (M + H) + ; HRMS (lonSpec. HiRES ESI + ) calculado para C18H27N403S2 (M + H) + 411.1525, observado 411.1524.
Esquema 2. Síntesis de compuesto 104. ¡ 4-Dodecil-A/-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (104). 2- Amino-1 ,3,4-tiadiazol (439 mg, 4.3 mmol) fue suspendido en piridina (1.5 ml_). Se agregó lentamente cloruro de p-Dodecilbencenesulfonilo (1.0 mg, 2.9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hasta 95°C y sometida a agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a HCI acuoso al 10% (15 mL) y la mezcla resultante extraída con acetato de etilo (3 ? 30 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ! 50 mL), salmuera (3 ? 50 mL), secados sobre Na2S0 anhidro, filtrados, y los elementos volátiles evaporados para producir una masa sólida. La cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con 2% MeOH en CH2CI2 dio el producto (600 mg, 1.5 mmlo, 51%). La recristalización a partir de hexanos:acetato de etilo (3:7) dio una muestra analítica, mp 126-127°C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.87 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.62 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (2, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1, s), 12.81 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 14.0, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.0, 31.8, 35.8, 126.4, 128.9, 138.0, 142.8, 148.5, 167.5; MS (LCQ, EST) Calculado para C20H32N3O2S2 410.1936, encontrado 410.10 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado C2oH32N302S2 410.1936, encontrado 410.1932 (M + H) + .
Cloruro de p-Dodecilbencenesulfonilo. Una mezcla de 1-fenildodecano (7.5 g, 30.5 mmol) y H2S04 concentrado (8.4 mL) fue sometida a agitación vigorosa a 90°C durante 1 hora, enfriada a temperatura ambiente, y vertida después de manera gradual con agitación en solución de KOH acuosa al 10% (175 mL). El precipitado blanco resultante fue recolectado mediante filtración, lavado con agua fría (40 mL) y secado para dar potasio 4-dodecilbencen sulfonato (10.6 g, 29.1 mmol, 84%). Esta sal (10.0 g, 27.5 mmol) y POCI3 (4.2 g, 27.4 mmol) fueron agitados a temperatura ambiente y calentados de manera gradual hasta 170°C. La mezcla de reacción caliente fue vertida en agua fría y extraída con CHCI2. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre Na2S04 anhidro, y filtrada. La evaporación de los volátiles produjo cloruro de p-dodecilbencenesulfonilo como un líquido amarillo claro (9.2 g, 97%) que finalmente se volvió cristalino, mp 33 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 6.5), 1.20-1.38 (m,18H), 1.60-1.68 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.6, 29.1, 29.3, 29.3, 29.5, 29.6, 30.9, 31.9, 36.0, 127.0, 129.6, 141.7, 151.6. 4-Dodecil-A/-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida ( 108). 2-Am¡no-5-metil-1 ,3,4-tiadiazol (150 mg, 1.3 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de p-Dodecilbencenesulfonilo (300 mg, 0.87 mmol) 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hasta 95°C y sometida a agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a HCL acuoso al 10% (5 mL) y la mezcla resultante extraída con acetato de etilo (3 ? 10 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados, y los elementos volátiles evaporados para producir una masa sólida. La cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluida con 2% MeOH en CH2CI2 dio el producto (310 mg, 0.73 mmol, 84%). La recristalización a partir de hexanos:acetato de etilo (3:7) dio una muestra analítica, mp 149-150 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.88 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.51 (3, s), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (2, d, J = 7.5 Hz), 12.36 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 14.1, 16.5, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.4, 128.8, 138.3, 148.3, 154.1, 168.6; MS (EST, m/z) Calculado para C2iH34N302S2 424.2092 encontrado 424.20 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C2iH34N302S2 424.2092, encontrado 424.2085 (M + H) + . 4-Dodecil-/V-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (112). 2-Amino-5-etilo-1 ,3,4-tiadiazol (169 mg, 1.3 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente p- Dodecilbencensulfonilo (300 mg, 0.87 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hasta 95°C y sometida a agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a HCI acuoso al (5 mL) y la mezcla resultante extraída con acetato de etilo (3 ? 10 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados, y los elementos volátiles evaporados para producir una masa sólida. La cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con 2% MeOH en CH2CI2 dio el producto (225 mg, 0.51 mmol, 59%). La recrístalización a partir de hexanos:acetato de etilo (3:7) dio una muestra analítica, mp 93-94 °C; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 0.88 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.33 (3, t, J = 7.5 Hz), 1.54-1.63 (2, m), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (2, d, J = 8.5 Hz), 12.30 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 12.6, 14.1, 22.7, 24.4, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.8, 138.4, 148.2, 160.1 168.2; MS (ESI + , m/z) Calculado para C22H36 3O2S2 438.2249, encontrado 438.30 (M + H) + ; HRMS (EST, m/z) Calculado para C22H36 3O2S2 438.2249, encontrado 438.2247 (M + H) + .
A/-(5-ferf-Butil-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-dodecilbencensulfonamida (116). 2-Amino-5-ferf-butil-1 ,3,4-tiadíazol (204 mg, 1.3 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de p-Dodecilbencensulfonilo (300 mg, 0.87 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada hasta 95°C y sometida a agitación a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a HCI acuoso al 10% (5 mL) y la mezcla resultante extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y los elementos volátiles evaporados para producir una masa sólida. La cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con 2% MeOH en CH2CI2 dio el producto (350 mg, 0.75 mmol, 87%). La recristalización a partir de hexanosiácetato de etilo (3:7) dio una muestra analítica, mp 117-118 °C; 1H NMR (500 Hz, CDCI3) d 0.88 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.38 (9, s), 1.56-1.64 (2, m), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2, d, J = 8.0 Hz), 12.24 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 31.1, 31.8, 35.8, 36.5, 126.5, 128.7, 138.5, 148.1, 167.8, 168.0; MS (ESI + , m/z) Calculado para C24H40 3O2S2 466.3, encontrado 466.2 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C24H4oN302S2 466.2562, encontrado 466.2562 (M + H) + . Ácido 2-(5-(4-Dodecilfenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2-iDacético (120). Se agregaron agua destilada (3.0 mL) y NaOH acuoso al 10% (0.65 mL) al compuesto 37 (200 mg, 0.40 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 horas. El pH de la solución fue ajustado a 4.0 mediante la adición de 1.0 M HCI, el precipitado resultante fue aislado mediante filtración, lavado con agua fría, y secado para dar 161 mg (0.34 mmol, 86%) el producto como un sólido, mp 194-195 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23 (m, 18H), 1.53 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 514.0, 22.1, 28.8, 28.9, 29.1, 30.7, 31.3, 34.9, 37.4, 125.8,128.4, 141.2, 146.0, 153.3, 168.9, 170.8; MS (LCQ, EST) Calculado para C22H34N3O4S2 468.2, encontrado 468.2 (M + H) + ; HRMS (ESI + , r /z) Calculado para C22H34N3O4S2 468.1991, encontrado 468.1977 (M + H) + .
Etilo 2-(5-(4-Dodecilfenilsulfonamida)-1.3,4-tiádiazol-2- ¡Dacetato (120E). A una solución de cloruro de cloruro de p-dodecilbencensulfonilo (1.01 g, 2.94 mmol) en piridina (10 mL) se agregó etilo 2-(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)acetato (500 mg, 2.67 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (20 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 50 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre Na2S04, filtrados, y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 108-109 °C, en 43% de rendimiento (570 mg, 1.15 mmol); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.24-1.34 (m, 21H), 1.55-1.66 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.88 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 14.0, 14.1, 22.7, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 31.2, 31.9, 35.9, 38.1, 61.9, 126.7, 128.4, 138.8, 147.2, 152.1, 168.3, 170.3; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C24H38N3O4S2 496.2, encontrado 496.2 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para 496.2304, encontrado 496.2295 (M + H) + .
Etilo 2-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetato. Tiosem icarbazida (1.0 g, 11.0 mmol) e hidrocloruro de etilo 3-etoxi-3-iminopropionato (2.0 g, 10.0 mmol) se mezclaron en ácido glacial (2 mL) durante 10 minutos a 55°C y después calentados hasta ebullición durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada, diluida con agua fría, cuidadosamente neutralizada con NaHC03, y enfriada a 5°C. el precipitado fue recolectado y cristalizado a partir de agua para producir 0.88 g (4.70 mmol, 47%) del producto, mp 149-150 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 7.11 (s, 2H); 3C NMR (75MHz, DMSO-de) d 14.0, 35.4, 60.9, 150.4, 168.9, 169.6.
Etilo 5-(4-dodecilfenilsulfonamida)-1l3,4-tiadiazole-2-carboxilato (124E). A una solución de cloruro de p-dodecilbencensulfonilo (260 mg, 0.75 mmol) en piridina (3 mL) se agregó etilo 5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (100 mg, 0.58 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, se agregó después 2 M HCI para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 40 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 49:1 para dar el producto como un sólido, mp 96-97 °C, en 34% de rendimiento (95 mg, 0.20 mmol); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (m, 21 H), 1.57 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.7, 29.3, 29.4, 29.6, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 63.4, 126.6, 128.9, 136.9, 145.8, 159.9, 163.7, 167.9; MS (LGQ, ESI + ) Calculado para C23H36N3O4S;, 482.2, encontrado 482.1 (M + H) + ; HRMS (EST, m/z) Calculado para C23H36N3O4S2 482.2140, encontrado 482.2134 (M + H) + . 4-Dodecil-N-(5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-yl)bencensulfonamida (128). A una solución de cloruro de p-dodecilbencenesulfonilo (200 mg, 0.58 mmol) en piridina (3 mL) se agregó 2-amino-5-hidroximetil-1 ,3,4-tiadiazol (70 mg, 0.53 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (8 mL) para extinguir la ireacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (10 mL), salmuera (10 mL), secaos sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 138-139°C, en 65% de rendimiento (151 mg, 0.34 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22 (m, 18H), 1.54-1.57 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.05 (br, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 13.9, 22.1, 28.6, 28.7, 28.8, 29.0, 30.6, 31.3, 34.9, 58.4, 125.8, 128.9, 139.2, 147.5, 161.1, 167.5; MS (LCQ, EST) Calculado para C21H34N303S2 440.2, encontrado 440.2 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C2 H34N303S2 440.2042, encontrado 440.2029 (M + H) + . 2-Amino-5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazole. Tiosemicarbazida (3.0 g, 32.9 mmol) y gliconitrilo (55% en agua, 3.10 g, 29.9 mmol) fueron agregados a ácido trifluoroacético (24 ml_). La mezcla fue calentada hasta 63 °C durante 2 horas y después mantenida a temperatura ambiente durante 72 horas, después de lo cual se removió el solvente. El, residuo fue disuelto en agua destilada (10 ml_) y neutralizado con 1 M NaOH, sometido a agitación después durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado fue recolectado mediante filtración y recristalizado a partir de agua para producir 2.5 g (19.1 mmol, 64%) del producto, mp 185-186 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.08 (s, 2H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) 658.5, 160.9, 169.2.
/V-(4-(/V-(5-Metil-1.3.4-tiad¡zol-2-insulfamoil eninacet mida (106). 2-Amino-5-metil-1 ,3,4-tiadiazole (250 mg, 2.19 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de N-Acetilsulfanililo (410 mg, 1.75 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada después a 95 °C y fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a 3N HCI acuoso y la mezcla extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 20 mL), salmuera (3 ? 20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados, y se evaporaron los elementos volátiles. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (491 mg, 1.6 mmol, 97%) como un sólido, mp 239-240 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 2.07 (3, s), 2.44 (3, s), 7.74 (4, s), 10.82 (1, s), 13.85 (1, s); 13C NMR (125 Hz, DMSO) d 16.1, 24.1, 118.6, 126.9, 135.7, 142.8, 154.3, 167.7, 168.9; MS (ESI + , m/z) Calculado para C11H13N O3S2 313.0, encontrado 313.0 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para C11H13N403S2 313.0429, encontrado 313.0428 (M + H) + . 4-Amino-/V-(5-metil-1.3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (105). El compuesto 106 (250 mg, 0.8 mmol) fue suspendido en 3 N HCI (4 ml_) y la suspensión calentada a reflujo durante 30 minutos. Después de La neutralización con solución de Na2C03 acuosa saturada, el producto precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua (3 ? 20 mL), y secado al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (155 mg, 0.58 mmol, 72%) como un sólido, mp 207-208 °C (lit mp 208)1; H NMR (500 MHz, DMSO) d 2.47 (3, s), 5.89 (2, s), 6.58 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.48 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) d 16.0, 112.5, 127.2, 127.6, 152.4, 153.6, 166.8.
N-(4-(N-(5-Metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)decanamida (107). El compuesto 105 (250 mg, 0.93 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de decanoilo (141 mg, 0.74 mmol) a 0eC. La mezcla de reacción fue calentada después a 95°C y fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a una solución de 3 N HCI acuosa (5 mL) y la mezcla extraída con acetato de etilo (3 ? 10 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 20 mL), salmuera (3 ? 20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro y filtrados. La evaporación del solvente dejo un residuo que fue cristalizado a partir de hexanos y acetato de etilo (1:2) para dar el producto (297 mg, 0.70 mmol, 95%) como un sólido, mp 141-142 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 0.82 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.30 (12, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.32 (2, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3, s), 8.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2, d, J = 8.0 Hz), 10.25 (1, s), 13.87 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) d 13.9, Í6.0, 22.1, 24.9, 28.5, 28.6, 28.8, 28.9, 31.2, 36.4, 118.5, 126.8, 135.5, 142.7, 154.1, 167.6, 171.7; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C19H29N403S2 425.2, encontrado 425.1 (M + H) + ; HRMS (FAB+, m/z) Calculado para C19H29N403S2 425.1681, encontrado 425.1678 (M + H) + . ?/- (4- ( ?/- ( 5- Et i I - 1.3.4-tiadizol-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida (110). 2-Amino-5-etil-1 ,3,4-tiadiazol (250 mg, 1.93 mmol) fue suspendido en piridina (0.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de N-Acetilsulfanililo (361 mg, 1.54 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada después a 95 "C fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a 3N HCI acuoso y la mezcla extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 20 mL), salmuera (3 ? 20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados, y loe elementos volátiles fueron evaporados. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (350 mg, 1.07 mmol, 70%) como un sólido, mp 197-198 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.28 (3, t, J = 7.0 Hz), 2.07 (3, s), 2.82 (2, q, J = 7.0 Hz), 7.72 (4, s), 10.32 (1, s), 13.91 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) d 12.2, 23.7, 24.1, 48.6, 118.5, 126.9, 135.6, 142,7, 159.8, 167.3, 168.9; MS (LCQ, EST) Calculado para C12H15N403S2 327.1, encontrado 327.1 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para C12H15N403S2 327.0586, encontrado 327.0585 (M + H) + . 4-Amino-A/-(5-etil-1,3.4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (109). El compuesto 110 (200 mg, 0.61 mmol) fue suspendido en 3 N HCI (3 mL) y la suspensión calentada a reflujo durante 30 minutos. Después de la neutralización con solución de Na2C03 acuosa saturada, El producto precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua (3 x 15 mL), y secado al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (120 mg, 0.42 mmol, 69%) como un sólido, mp 190-191 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.20 (3, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (2, q, J = 7.5 Hz), 5.91 (2, S), 6.57 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2, d, J = 8.5 Hz), 13.65 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) d 12.3, 23.6, 112.5, 127.1, 127.6, 152.5, 159.1, 166.8; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para Ci0H13N4O2S2 285.0, encontrado 285.0 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para C 0H13N4O2S2 285.0480, encontrado 285.0478 (M + H) + .
N-(4-(N-(5-Etil-1,3,4-tiadiazol-2-yl)sulfamoil)fenil)decanamida (111). El compuesto 109 (250 mg, 0.88 mmol) fue suspendido en piridina (1.3 mL). Se agregó lentamente cloruro de decanoilo (134 mg, 0.70 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada después a 95 °C fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a una solución de 3N HCI acuosa (4.5 mL) y la mezcla extraída con acetato de etilo (3 ? 10 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 20 mL), salmuera (3 ? 20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro, y filtrados. La evaporación del solvente dejo un residuo que fue cristalizado a partir de hexanos acetato de etilo (1:2) para dar el producto (372 mg, 0.85 mmol, 97%) como un sólido, mp 121-122 °C; 1H NMR (500 MHz, D SO) d 0.82 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.17-1.30 (14, m), 1.57 (2, t, J = 7,0 Hz), 2.32 (3, t, J = 7.0 Hz), 2.80 (2, q, J = 7.0 Hz), 7.72 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.21 (1, s), 13.89 (1, s); 13C NMR (125 MHz,. DMSO) d 12.2, 13.9, 22.1, 23.6, 24.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 31.2, 36.5, 118.5, 126.8, 135.5, 142.7, 159.7, 167.2, 171.8; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C20H31N4O3S2 439.2, encontrado 439.1 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para C20H31N4O3S2 439.1838, encontrado 439.1843 (M + H)+.
/V-(4-(/V-(5-re/-f-Butil-1.3.4-tiadiazol-2-¡Dsulfamoil) fe niDacet amida (114). 2-Amino-5-ferí-butil-1,3,4-tiadiazol (1.0 g, 6.36 mmol) fue suspendido en piridina (1.6 mL). Se agregó lentamente cloruro /V-Acetilsulfanililo (1.9 g, 5.1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada después a 95 °C fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a 3N HCI acuoso y la mezcla extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 65 mL), salmuera (3 ? 65 mL), secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados, y los elementos volátiles fueron evaporados. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (1.59 mg, 4.3 mmol, 84%) como un sólido, mp 137-138 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.28 (9, t, J = 7.0 Hz), 2.08 (3, s), 7.73 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.48 (1, s), 14.00 (1, brs); 13C NMR (125 MHz, DMSO) d 24.1, 29.3, 36.1, 118.6, 126.8, 135.6, 142.8, 166.9, 167.2, 169.0; MS (LCQ, ESI*) Calculado para Ci4H19N403S2 355.1, encontrado 355.1 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para 355.0899, encontrado 355.0900 (M + H) + . 4-Amino-/V-(5-tert-butil-1,3,4-tiadiazol-2-yl)bencensulfonamida (113). El compuesto 114 (1.0 g, 2.82 mmol) fue suspendido en 3 N HCI (15 mL) y la suspensión calentada hasta reflujo durante 30 min. Después de la neutralización con solución de Na2C03 acuosa saturada, el producto precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua (70 mL), y secado al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de MeOH para dar el producto (655 mg, 2.1 mmol, 74%) como un sólido, mp 220-221 °C; 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.28 (9, s), 5.91 (2, br s), 6.60 (2, d, J = 7.0 Hz), 7.45 (2, d, J = 7.0 Hz), 13.95 (1, br s); 3C NMR (125 MHZ, DMSO) d 29.3, 36.0, 112.6, 127.3, 127.7, 152.5, 166.1, 166.6; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C12H17N402S2 313.1, encontrado 313.0 (M + H) + ; HRMS (FAB + , m/z) Calculado para C 2H17N402S2 313.0793, encontrado 313.0793 (M + H)\ N-(4-(N-(5-ferf-Butil-1 ,3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)decanamida (115). El compuesto 113 (250 mg, 0.80 mmol) fue suspendido en piridina (1.5 mL). Se agregó lentamente cloruro de decanoilo (122 mg, 0.64 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada después a 95 °C fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agregada después a solución de 3N HCI acuosa (4 mL) y la mezcla extraída con acetato de etilo (3 ? 10 mL).
Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (3 ? 20 mL), salmuera (3 ? 20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro y filtrados. La evaporación del solvente dejo un residuo que fue cristalizado a partir de hexanos acetato de etilo (1:2) para dar el producto (294 mg, 0.63 mmol, 98%) como un sólido, mp 156-157 °C; H NMR (500 MHz, DMSO) d 0.80 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.15-1.33 (21, m), 1.56 (2, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (3, t, J = 7.0 Hz), 7.74 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (2, d, J = 8.0 Hz), 10.21 (1, s), 13.90 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO): d 13.9, 22.1, 25.0, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 29.3, 31.1, 36.0, 36.5, 118.6, 126.9, 135.7, 142.9, 167.0, 167.2, 171.9; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para CzzHss^OaSz 467.2, encontrado 467.2 (M + H) + ; HRMS (FAB\ m/z) Calculado para C22H35N4O3S2 467.2151, encontrado 467.2131 (M + H) + .
Etilo 2-(5-(4-Acetamidofenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2-¡Dacetato (118E). A una solución de cloruro de p-acetamidobencensulfonilo (275 mg, 1.18 mmol) en piridina (5 mL) se agregó etilo 2-(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)acetato (200 mg, 1.07 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 50 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 156-157 °C, en 76% de rendimiento (312 mg, 0.81 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.07 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.72 (m, 4H), 10.29 (s, 1H); 3C NMR (75MHz, DMSO-d6) d 14.0, 24.1, 35.7, 61.3, 118.6, 127.0, 135.5, 142.9, 151.6, 167.8, 168.1, 169.0; MS (LCQ, ESI*) Calculado para C14H17N 05S2 385.1, encontrado 385.1 (M + H)*; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C14H17 405S2 385.0640, encontrado 385.0638 (M + H) + . Ácido 2-(5-(4-Aminofenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2-iDacético (117). Se agregaron agua destilada (3.0 mL) y NaOH acuoso al 10% (1.5 mL) al compuesto 118E (300 mg, 0.78 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 h. El pH de \a solución fue ajustado a 4.0 mediante la adición de 1.0 M HCI, el precipitado resultante fue aislado mediante filtración, lavado con agua fría y secado para dar 201 mg (0.64 mmol, 82%) del producto como un sólido, mp 209-210 °C; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 3.59 (s, 2H), 6.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ? 36.6, 113.3, 127.8, 128.4, 152.4, 153.3, 167.7, 170.4; MS (LCQ, EST) Calculado para C<| oH 11 N404S2 315.0, encontrado 315.0 (M + H) + ; HRMS (ESI\ m/z) Calculado para C10H11N4O4S2 315.0222, encontrado 315.0220 (M + H) + . Ácido 2-(5-(4-Acetamidofenilsulfonamida)-1 ,3,4-tiadiazol-2-ihacético (118). A una solución del compuesto 118E (128 mg, 0.33 mmol) en THF (15 mL) fue agregado 0.1 M LiOH acuoso (3.75 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Después e 24 horas la solución resultante fue acidificada a pH 4 y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL) y concentrados para dar el producto crudo, el cual fue purificado además por medio de cromatografía en gel de sílice de malla 70-230 eluido con CH2CI2:metanol:agua 40:10:1 para obtener 104 mg (0.29 mmol, 88%) del producto como un sólido, mp 206-207 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.65 (m, 4H); 3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 24.8, 37.3, 119.0, 127.5, 137.9, 142.6, 153.3, 169.4, 169.5, 170.9; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para Ci2H13N405S2 357.0, encontrado 357.0 (M + H) +; HRMS (EST, m/z) Calculado para C^Hn^OsSz 357.0327, encontrado 357.0326 (M + H) +.
Etilo 2-(5-(4-Decanamidofenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2- ¡Dacetato (199E). A una solución de cloruro ; de 4-decanamidobencensulfonilo (608 mg, 1.76 mmol) en piridina (8 mL) se agregó etilo 2-(5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)acetato (300 mg, 1.60 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, se agregó después 2 M HCI para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 40 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (30 mL), salmuera (30 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 89-90 °C, en 63% de rendimiento (500 mg, 1.01 mmol); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25*1.34 (m, 15H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.87 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 13C NMR (75MHz, DMSO- /e) d 14.0, 14.0, 22.0, 25.5, 29.0, 29.0, 29.2, 31.3, 36.4, 37.9, 60.1, 118.9, 127.0, 139.4, 142.3, 154.0, 168.9, 169.9, 172.3; MS (LCQ, ESI*) Calculado para C22H33N4O5S2 497.2, encontrado 497.1 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C22H33N405S2 497.1875, encontrado 497.1873 (M + H) + .
Cloruro de 4-Decanamidobencensulfonilo. Se disolvió anilina (2.03 g, 25.0 mmol) en CH2CI2 (30 mL). A la solución se agregó piridina (2.22 mL, 27.5 mmol) y cloruro de decanoilo (5.25 g, 27.5 mmol) en un baño de hielo. Después de la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en 1M HCI (30 mL) y la mezcla extraída con CH2CI2 (3 ? 100 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (50 mL), salmuera (50 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados para dar 5.62 g (22.8 mmol, 91%) de /V-fenildecanamida como un sólido blanco, mp 65-66 °C (lit5 mp 65-66 °C); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26 (m, 12H), 1.72 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.10 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz) 7.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 13.9, 22.5, 25.7, 29.2, 29.2, 29.3, 29.3, 31.7, 37.5, 120.1, 124.0, 128.7, 138.1, 172.3. Ácido 2-(5-(4-Decanamidofenilsulfonamida)-1 ,3,4-tiadiazol-2- ¡Dacético (119). A urna solución Del compuesto 119E (160 mg, 0.32 mmol) en THF (15 mL) se agrego 0.1 M LiOH acuoso (3.2 mL) y La mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Después de 24 horas, La solución resultante fue acidificada a pH 4 y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (4 ? 40 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL) y concentrados para dar el producto crudo, el cual fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice de malla 70-230 eluido con CH2CI2:metanol:agua 40:10:1 para obtener 125 mg (0.27 mmol, 83%) del producto como un sólido, mp 190-191 °C; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (m, 12H), 1.56 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.63 (s, 2H), 7.59-7.61 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 14.0, 22.1, 25.0, 28.7, 28.8, 28.9, 31.3, 36.4, 37.6, 118.2, 126.8, 138;4, 141.4, 153.2, 169.0, 169.1, 171.7; MS (LCQ, ESI*) Calculado para C2oH29N405S2 469.2, encontrado 469.1 (M + H) + ; HRMS (ESI\ m/z) Calculado para C2oH29N405S2 469.1579, encontrado 469.1570 (M + H) + .
N-(4-(N-(5-(hidroximetil)-1.3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)acet amida (126). A una solución de cloruro de p-acetamidobencensulfonilo (510 mg, 2.18 mmol) en piridina (6 mL) se agregó 2-amino-5-hidroximet¡l-1 ,3,4-tiadiazole (260 mg, 1.98 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (20 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (4 ? 50 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (40 mL), salmuera (40 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 9:1 para dar el producto como un sólido, mp 101-102 °C, en 82% de rendimiento (533 mg, 1.62 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.73 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ? 24.8, 59.1, 119.3, 127.7, 136.2, 143.5, 161.7, 168.1, 169.6; MS (LCQ, EST) Calculado para 329.0, encontrado 329.1 (M + H) + ; HRMS (ESI*, m/z) Calculado para C11H13 404S2 329.0378, encontrado 329.0376 (M + H) + . 4-Amino-N-(5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-iDbencensulfonamida (125). Se agregaron agua destilada (3.0 ml_) y 10% NaOH (1.5 ml_) al compuesto 126 (328 mg, 0.94 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 h. El pH de la solución fue ajustado a 4.0 mediante la adición de 1.0 M HCI y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 50 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL) y concentrados para dar un producto crudo que fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluido con CH2CI2:metanol 4:1 para obtener 182 mg (0.64 mmol, 68%) del producto como un sólido, mp 89-90 °C; H NMR (300 Hz, DMSO- 6) d 4.54 (s, 2H), 5.91 ( br, 1H), 6.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ? 59.1, 113.2, 128.0, 128.4, 153.2, 161.0, 167.5; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C9HnN403S2 287.0, encontrado 287.0 (M + H) + ; HRMS (EST, m/z) Calculado para C9H11N O3S2 287.0273, encontrado 287.0269 (M + H) + .
/V-(4-(/V-(5-Sulfamoil-1.3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida (138). 5-Amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (540 mg, 3.0 mmol) fue disuelta en NaOH acuoso (2.5 M, 1.6 mL) y la solución fue enfriada a 10°C. Se agregaron cloruro de 4-Acetamidobencensulfonilo (140 mg, 0.6 mmol) y NaOH acuoso (5M, 0.3 mL) a esta solución y la mezcla fue agitada a 10°C hasta que se reaccionó todo el cloruro de sulfonilo, Este procedimiento se repitió cuatro veces (un total de 3.0 mmol del cloruro de sulfonilo y 1.5 mL de 5M NaOH). La solución fue agitada durante 5 horas a temperatura ambiente, después llevada a un pH 2 con HCI acuoso al 5%. El producto precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado con agua fría, y secado al aire. La recristalización a partir de etanol acuoso al 95% dio el producto (710 mg, 1.88 mmol, 63%), mp 280-281 °C (lit16 mp 285-290 °C); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.06 (s, 3H), 7.74 (s, 4H), 8.45 (s, 2H), 10.32 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 24.2, 118.7, 127.2, 134.7, 143.3, 157.9, 167.2, 169.1; LRMS (LCQ, ESI ) calculado para CÍOHKJNSOSSS 376.0, encontrado 376.0 (M-H) ; HRMS (ESl", m/z) calculado para C10H10N5O5S3 375.9850, encontrado 375.9850 (M-H)". 5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida. Una solución de acetazolamida (15 g, 67.5 mmol, de Aldrich) en una mezcla de etanol (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (30 mL) fue calentada a reflujo durante 4.5 horas, tiempo durante el cual se depositó lentamente un sólido. Al enfriamiento de la solución, los solventes fueron removidos in vacuo y el residuo sólido fue re disuelto en H20 (75 mL). La solución fue basificada a pH 7 con 5 M hidróxido de sodio, el producto precipitado fue recolectado mediante filtración, y después recristalizado a partir de agua para dar el producto (10.6 g, 58.9 mmol, 87%), mp 228-229 °C (lit 5 mp 230-232 °C); 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.06 (s, 2H), 7.81 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 171.9, 158.1. 5-(4-Aminofenilsulfonamida)-1,3,4-t¡adiazol-2-sulfonamida (131). El compuesto 138 (1.0 g, 2.6 mmol) fue calentado a reflujo con HCL acuoso (6 M, 10 mi) durante 50 minutos. La solución homogénea fue evaporada hasta deshidratación y el residuo fue recolectado en agua destilada (10 mL). El pH fue ajustado a 9 con amoniaco acuoso al 25%, la solución resultante fue filtrada para remover el material insoluble, y la solución acidificada a pH 4 con ácido acético glacial. El enfriamiento de la solución durante la noche dio un sólido, el cual fue recolectado mediante filtración, lavado con agua fría, y secado al aire. La recristalización a partir de 20% etanol/H20 dio el producto puro (500 mg, 1.5 mmol, 57%), mp 241-242 °C (lit17 mp 247-248 °C); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 6.58 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.43(s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 112.8, 125.9, 128.0, 153.1, 157.6, 166.0; LRMS (LCQ, ESI+) calculado para CeH^NsC^Ss 336.0, encontrado 335.8 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) calculado para CsH^NsC Sa 335.9889, encontrado 335.9883 (M + H) + .
Etilo 5-(4-Acetamidofenilsulfonamida)-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (122?). A una solución de cloruro de p-acetamidobencensulfonilo (1.98 g, 8.47 mmol) en piridina (20 mL) se agregó etilo 5-am¡no-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (1.2 g, 7.06 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (50 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 60 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (50 mL), salmuera (50 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 201-202 °C, en 73% de rendimiento (1.91 g, 5. 5 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.08 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 7.74 (m, 4H), 10.32 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 13.9, 14.0, 24.1, 62.9, 118.6, 127.1, 134.9, 143.2, 147.2, 157.5, 167.6, 169.0; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C13H15N4O5S2 371.0, encontrado 371.0 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para Ci3H15N405S2 371.0484, encontrado 371.0472 (M + H)\ Etilo 5-(4-Decanamidofenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (123E). A una solución de cloruro . de 4-decanamidobencensulfonilo (220 mg, 0.64 mmol) en piridina (4 mL) se agregó etilo 5-amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxilato (100 mg, 0.58 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (10 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 30 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 9:1 para dar el producto como un sólido, mp 101-102 °C, en 65% de rendimiento (183 mg, 0.38 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.83 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22-1.32 (m, 15H), 1.56 (m, 2H), 2.31 (t. 2H, J = 6.0 Hz), 4.33 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 7.71 (m, 4H), 10.19 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 14.6, 14.6, 22.8, 25.6, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.3, 31.9, 37.1, 62.8, 119.1, 127.6, 136.8, 143.2, 147.7, 159.2, 170.3, 172.5; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C2iH31N405S2 483.2, encontrado 483.1 (M + H) + ; HRMS (ESI\ m/z) Calculado para C21H31N405S2 483.1736, encontrado 483.1728 (M + H) + .
N-(4-(N-(5-(hidroximetil)-1.3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)decanamida (127). A una solución de cloruro de 4-decanamidobencensulfonilo (435 mg, 1.26 mmol) en piridina (5 mL) se agregó 2-amino-5-hidroximetil-1 ,3,4-tiadiazol (150 mg, 1.15 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4.5 horas, después se agregó 2 M HCI (15 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 ? 30 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (20 mL), salmuera (20 mL), secados sobre Na2S04l filtrados y concentrados. Él residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2: metanol 9:1 para dar el producto como un sólido, mp 69-70 °C, en 73% de rendimiento (370 mg, 0.84 mmol); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (m, 12H), 1.54-1.57 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 6.08 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.73 (m, 4H), 10.22 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 14.6, 22.8, 25.6, 30.0, 29.4, 29.5, 29.6, 31.9, 37.1, 59.1, 119.3, 127.6, 136.1, 143.5, 161.7, 168.1, 172.6; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para Ci9H29N404S2 441.2, encontrado 441.1 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para Ci9H29N404S2 441.1630, encontrado 441.1624 (M + H) + .
/V-(4-(/V-(5-Sulfamoil-1.3.4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)decanamida (139). 5-(4-Aminofenilsulfonamida)-1 ,3,4-tiad¡azol-2-sulfonam¡da (7, 50 mg, 0.15 mmol) fue suspendida en acetonitrilo anhidro (5 ml_). Se agrego trietilamina (17.1 mg, 0.17 mmol) con agitación a 0°C. Urna solución de cloruro de decanoilo (32.4 mg, 0.17 mmol) disuelta en acetonitrilo anhidro (1 ml_) fue agregada mediante goteo, y la mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 2 horas y durante la noche a temperatura ambiente. Se removieron los elementos volátiles in vacuo y el residuo fue lavado con agua (5 mL). El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 9:1, dando el producto puro como un sólido (42 mg, 0.09 mmol, rendimiento del 60%), mp 242-243°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.24 (m,12H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (s, 4H), 7.91 (s, 2H), 10.13 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-cf6) d 14.1, 22.3, 25.2, 28.8, 29.0, 31.5, 36.6, 118.6, 127.0, 137.4, 142.2, 157.8, 170.8, 172.1; LRMS (LCQ, ESl" ) calculado para Ci8H26N505S3488.1 , encontrado 488.1 (M-H)"; HRMS (ESf, m/z) calculado para Ci8H26N505S3 488.1102, encontrado 487.1101 (M-H)". 5-(4-Dodecilfenilsulfonamida)-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (140). 5-Amino-1 ,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida (200 mg, 1.1 mmol) fue suspendida en acetonitrilo anhidro (5 mL). Se agregó trietilamina (123 mg, 1.2 mmol) con agitación a 0°C seguida por una solución de cloruro de 4-dodecilbencensulfonilo (383 mg, 1.1 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml_). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Los elementos volátiles fueron removidos después in vacuo y el residuo fue lavado con agua (5 mL) para eliminar la sal de amonio. El sólido crudo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 19:1 para dar el producto en 39% de rendimiento. La recristalización a partir de etanol absoluto y una segunda ronda de cromatografía dieron una muestra analítica, mp 249-250°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23 (m, 18H), 1.55 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 13.9, 22.1, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 30.8, 31.3, 34.9, 126.2, 127.8, 143.3, 145.1, 161.2, 170.9; LRMS (LCQ, ESl") calculado para C20H31 4O4S3 487.2, encontrado 487.1 (M-H)"; HRMS (ESI , m/z) calculado para C2oH3iN404S3 487.1513, encontrado 487.1514 (M-H)". 4-Butil-/V-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)bencensulfonamida (155). A una solución con agitación de 2-amino-1 ,3,4-tiadiazol (2.0 g, 19.7 mmol) en piridina (30 mL) bajo argón a -20 "C se agregó cloruro de p-butilbencensulfonilo (4.89 g, 21 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (300 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos lavados con 2N HCI (2 150 mL), salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluido con metanol:DCM 1 :33 para dar el producto (3.46 g, 11.6 mmol, 59% de rendimiento) como un sólido, mp 120-121 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.91 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 13.9, 22.3, 33.2, 33.6, 126.5, 129.1 , 138.1 , 142.7, 148.6, 167.4; MS (Q-TOF) Calculado para C12H16 302S2 298.0684, encontrado 298.0695 (M + H) + ; Calculado para Ci 2H , 5N3Na02S2 320.0503, encontrado 320.0361 (M + Na) + .
Cloruro de p-Butilbencensulfonilo. A una solución de butilbenceno (4.13 g, 30.8 mmol) en CHCI3 (50 ml_) se agregó ácido clorosulfónico (17 mL, 29.8 g, 256 mmol) y la mezcla fue ¡agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla fue vertida en hielo (200 mL) y extraída con EtOAc (3 ? 100 mL). Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de NaHC03, y agua, secados (Na2S04), y concentrados in vacuo. El residuo aceitoso amarillo (ca 88% de rendimiento) fue utilizado sin purificación adicional en la siguiente reacción; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz). 4-Octil-/V-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonam¡da (153). Hasta urna solución agitada de 2-amino- 1 ,3, 4-tiadiazol (2.0 g, 19.7 mmol) en piridina (30 mL) bajo argón a -20 °C se agregó cloruro p-octilbencensulfonilo (6.06 g, 21 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (300 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos lavados con 2N HCI (2 x 150 mL), salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluido con metanol: DCM 1:33 para dar el producto (3.83 g, 10.8 mmol, 55% de rendimiento) como un sólido, mp 123-124 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.36 (m, 10H), 1.59 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 31.1, 31.8, 35.9, 126.5, 129.0, 138.1, 142.6, 148.7, 167.3; MS (Q-TOF) Calculado para C16H24 302S2 354.1310, encontrado 354.1211 (M + H) + ; Calculado para C16H23N3Na02S2 376.1129, encontrado 376.1154 (M + Na) + .
Cloruro de p-Octilbencensulfonilo. A una solución de 1-feniloctano (5.86 g, 30.8 mmol) en CHCI3 (50 mL) se agregó ácido clorosulfónico (17 mL, 29.8 g, 256 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La. mezcla fue vertida sobre hielo (200 mL) y extraída con EtOAc (3 ? 100 mL). Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de ÑaHC03, y agua, secados (Na2S04), y concentrados in vacuo. El residuo aceitoso amarillo (ca 80% de rendimiento) fue utilizado sin purificación adicional en la siguiente reacción; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27-1.32 (m, 10H), 1.64 1.66 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz). 4-Hexil-/\/-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (154). A u m a solución agitada de 2-amino-1 ,3,4-tiadiazol (2.0 g, 19.7 mmol) en piridina (30 mL) bajo argón a -20 °C se agregó cloruro de p-hexilbencensulfonilo (5.48 g, 21 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (300 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos lavados con 2N HCI (2 x 150 mL), salmuera, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluido con metanol: DCM 1:33 para dar el producto (3.72 g, 11.4 mmol, 58% de rendimiento) como un sólido, mp 125-126 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.24 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.6, 28.9, 31.1, 31.6, 35.9, 126.5, 129.0, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (Q-TOF) Calculado para C14H20 3O2S2 326.0997, encontrado 326.0931 (M + H) + ; Calculado para C14H19N3Na02S2 348.0816, encontrado 348.0816 (M + Na) + .
Cloruro de p-Hexilbencensulfonilo. A una solución de 1-hexilbenceno (5.00 g, 30.8 mmol) en CHCI3 (50 mL) se agregó ácido clorosulfónico (17 mL, 29.8 g, 256 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla fue vertida sobre hielo (200 mL) y extraída con EtOAc (3 ? 100 mL). Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de NaHC03, y agua, secados (Na2S04), y concentrados in vacuo. El residuo aceitoso amarillo (ca 81% de rendimiento) fue usado sin purificación adicional en la siguiente reacción; 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.30-1.35 (m, 6H), 1.55-1.63 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz). 4-Tetradecil-/V-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (156), A una solución de cloruro de p-tetradecilbencensulfonilo (440 mg, 1.18 mmol) en piridina (8 ml_) se agregó 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (179 mg, 1.77 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, después se agregó 2 M HCI (40 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3x50 mL), la capa orgánica fue lavada con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con metanol : DCM 1:19 para dar el producto como un sólido (240 mg, 0.55 mmol, 47% de rendimiento), mp 116-117 °C; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 22H), 1.60 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (LCQ, ESI + ) Calculado para C22H36N302S2 438.2, encontrado 438.3 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C22H36 302S2 438.2243, encontrado 438.2243 (M + Hf.
Cloruro de p-Tetradecilbencensulfonilo. A una solución de 1 -feniloctadecana (0.69 g, 2.5 mmol) en CHCI3 (5 mL) se agregó ácido clorosulfónico (0.5 mL, 7.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla fue vertida sobre hielo y extraída con CH2CI2. Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de NaHC03, y agua, secados (Na2S04), y concentrados in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) con hexano/acetato de etilo (49:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.63 g, 1.7 mmol, 68%), mp 32-33 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 22H), 1.65 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.6, 29.1, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 30.9, 31.9, 36.0, 126.9, 129.5, 141.7, 151.6. 4-Hexadecil-A/-(1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida, (157). A una solución de cloruro de p-hexadecilbencensulfonilo (600 mg, 1.50 mmol) en piridina (8 mL) se agrego 1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (228 mg, 2.25 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, después se agregó 2 M HCI (40 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato dé etilo (3x50 mL), la capa orgánica fue lavada con agua con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con metanol:DCM 1:19 para dar el producto como un sólido (320 mg, 0.69 mmol, 46% de rendimiento), mp 118-119°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 26H), 1.59 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.23 (s, 1H); 13C N R (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.6, 29.7, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.5, 148.7, 167.5; MS (LCQ, EST) Calculado para C24H40N3O2S2 466.3, encontrado 466.3 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C24H40N3O2S2466.2556, encontrado 466.2558 (M + H)*.
Cloruro de ¿o-Hexadecilbencensulfonilo. A una solución de 1-feniloctadecano (0.76 g, 2.5 mmol) en CHCI3 (5 mL) se agregó ácido clorosulfónico (0.5 mL, 7.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla fue vertida sobre hielo y extraída con CH2CI2. Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de NaHC03, y agua, secados (Na2S0 ), y concentrados in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) con hexano/acetato de etilo (49:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.71 g, 1.8 mmol, 72%), mp 35-36°C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 26H), 1.62 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.4, 22.9, 29.4, 29.64, 29.8, 29.9, 31.2, 32.2, 36.3, 127.3, 129.8, 142.0, 151.9. 4-Qctadecil-/V-(1,3l4-tiadiazol-2-yl)bencensulfonamida (158). A urna solución de cloruro de p-octadecilbencensulfonilo (500 mg, 1.17 mmol) en piridina (8 mL) se agregó 1 ,3,4-tiadiazol-2-am¡na (177 mg, 1.75 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas, después se agregó 2 M HCI (40 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3x50 ml_), la capa orgánica fue lavada con agua (40 ml_) y salmuera (40 ml_), secada sobre Na2S04 anhidro y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) eluido con metanol : DCM 1:19 para dar el producto como un sólido (296 mg, 0.60 mmol, 51 % de rendimiento), mp 116-117 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 30H), 1.60 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.21 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.0, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (LCQ, ESI+) Calculado para C26H44N302S2 494.3, encontrado 494.2 (M + H) + ; HRMS (ESI + , m/z) Calculado para C26H44N3O2S2 494.2869, encontrado 494.2869 (M + H) + .
Cloruro de p-Octadecilbencensulfonilo. A una solución de 1-feniloctadecano (0.84 g, 2.5 mmol) en CHCI3 (5 ml_) se agregó ácido clorosulfónico (0.5 ml_, 7.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla fue vertida sobre hielo y extraída con CH2CI2. Los extractos combinados fueron lavados con agua, una solución de NaHC03, y agua, secados (Na2S04), y concentrados in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (malla 70-230) con hexano/acetato de etilo (49:1) para dar el producto como un sólido blanco (0.60 g, 1.4 mmol, 56%), mp 43-44 °C; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 30H), 1.65 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 14.1, 22.7, 29,2, 29.4, 29.5, 29.7, 30.9, 31.9, 36.0, 127.1, 129.6, 141.8, 151.7.
Esquema 3. Síntesis de compuesto 137. 4-Dodecil-N-(5-(5-(metil(7-nitrobenzofclí1,2,5loxadiazol-4-il)amino)pentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (137). 4-Cloro-7-nitro-2, 1 ,3-benzoxadiazol (NBD-CI) (18 mg, 0.085 mmol) fue disuelto en metanol (1 mL). Después de la adición de 4-dodecil-N-(5-(5-(metilamino)pentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)bencensulfonamida (43 mg, 0.085 mmol) y NaHC03 (7 mg, 0.085 mmol) en metanol (2 mL), la solución fue agitada durante 2 horas a 40°C. La mezcla de extracción fue evaporada hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230) eluido con CH2CI2:MeOH 49:1. Se obtuvo el producto en un rendimiento del 53% (30 mg, 0.045 mmol), mp 102-104°C. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 18), 1.51-1.57 (m, 4), 1.79-1.85 (m, 4), 2.63 (t, 2, J = 6.6 Hz), 2.84 (t, 2, J = 7.5 Hz), 3.45 (s, 3), 4.14 (s, 2), 6.11 (d, 1, J = 9.3 Hz), 7.27 (d, 2, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2, J = 8.4 Hz), 8.44 (d, 1, J = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 14.1, 22.6, 25.7, 27.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 30.4, 31.1, 31.9, 35.9, 55.6, 101.2, 126.5, 128.9, 135.4, 138.3, 145.3, 148.5, 154.7, 158.3, 163.8, 167.9; HRMS (ESI + , m/z) calculado para C32H46N7O5S2 672.3002, observado 672.2996 (M + H) +. 5-(5-Bromopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina. Ácido 6-bromohexanóico (5.35 g, 27.4 mmol), ácido sulfúrico concentrado (15 ml_), y tiosemicarbazida (3.0 g, 32.9 mmol) fueron calentados lentamente hasta 80-90°C durante 12 horas. Después del enfriamiento, el contenido fue vertido sobre hielo triturado. La mezcla fue neutralizada con amoniaco acuoso al 10% y extraída con acetato de etilo (3 x100 ml_). Los extractos orgánicos fueron lavados con Na2C03 al 10% (2 * 50 mL), agua (100 mL), y salmuera (100 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230) eluido con CH2CI2:MeOH 19:1 para dar el producto como un sólido, mp 128-130°C, en 59% de rendimiento (4.03 g, 16.2 mmol). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.51-1.60 (m, 2), 1.71-1.79 (m, 2), 1.81-1.92 (m, 2), 2.92 (t, 2, J = 7.5 Hz), 3.40 (t, 2, J = 6.9 Hz), 5.33 (s, 2); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 26.9, 28.1, 29.3, 31.8, 35.0, 158.1, 168.2; HRMS (ESI*, m/z) calculado para C7H13BrN3S 250.0014, observado 250.0005 (M + H) +.
/V-(5-(5-Bromopentil)-1.3.4-tiadiazol-2-yl)-4-dodecilbencensulfonamida. A una solución de cloruro de 4-dodecilobencensulfonilo (1.53 g, 4.42 mmol) en piridina (15 mL) se agregó 5-(5-bromopentil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina (1.00 g, 4.02 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas, después se agregó 2 mol/L HCI (25 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 * 50 mL). Los extractos orgánicos fueron lavados con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230) eluido con CH2CI2:MeOH 49:1 para dar 1.39 g de producto como un sólido contaminado con A/-(5-(5-cloropentil)-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-4-dodecil bencensulfonamida en un rendimiento de aproximadamente 60%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3, J = 6.9 Hz), 1.25-1.30 (m, 18), 1.55-1.58 (m, 4), 1.73-1.88 (m, 4), 2.64 (t, 2, J = 7.8 Hz), 2.83 (t, 2, J = 7.8 Hz), 3.42 (t, 1, J = 6.6), 3.55 (t, 1, J = 6.3 Hz), 7.27 (d, 2, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 2, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" 14.1, 22.6, 26.0, 27.3, 27.4, 27.5, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 30.5, 31.1, 31.8, 31.9, 32.0, 33.2, 35.8, 44.5, 126.5, 128.9, 138.3, 148.3, 158.5, 168.2; HRMS (ESI + , m/z) calculado para C25H4i BrN302S2 558.1824, observado 558.1819 (M + Hf; HRMS (ESI + , m/z) calculado para C25H41CIN302S2 514.2329, observado 514.2330 (M + H) +. 4-Dodecil-N-(5-(5-(metilamino)pentil)-1,3,4-tiadiazol-2-iDbencensulfonamida. Una mezcla de /V-(5-(5-bromopentil)-1 , 3,4-tiadiazol-2-il)-4-dodec¡lobencensulfonamida (100 mg, 0.18 mmol), CH3NH2 (0.42 mL, 40% solución en agua, 5.4 mmol), K2C03 (25 mg, 0.18 mmol), y l (30 mg, 0.18 mmol) fue calentada a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con éter (50 mL), lavada con salmuera (20 mL), secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice 60 (malla 70-230) eluido con CH2CI2:metanol 2:3 para dar el producto como un sólido, mp 158-160°C, en 61% de rendimiento (56 mg, 0.11 mmol). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 0.87 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.25-1.36 (m, 18), 1.53-1.67 (m, 8), 2.57-2.61 (m, 5), 2.68 (t, 2, J = 7.2 Hz), 2.96 (t, 2, J = 6.9 Hz), 7.20 (d, 2, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 2, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 14.1, 22.7, 25.5, 28.3, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 30.5, 31.2, 31.9, 33.1, 35.8, 60.0, 126.1, 128.5, 140.7, 146.7, 163.7, 170.7; HRMS (ESI + , m/z) calculado para C2eH45N402S2 509.2984, observado 509.2972 (M + H) +.
Esquema 4: Síntesis de compuestos 316, 331-333, y 360 (E)-4-((1-(4-clorobenzoil)-3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol- 4-¡l)diazenil)-N-(pirimidin-2-il)bencensulfonamida (316). La sulfadiazina es diazotizada con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas, seguida por tratamiento con la sal de diazonio con acetoacetato de etilo y acetato de sodio para dar p-cetoéster en 95% de rendimiento. La condensación de p-cetoéster con diferentes benzoilhidrazidas (4-clorobenzohidrazida) en ácido acético glacial a 100°C produjo el compuesto 316 y otros compuestos similares en rendimientos que varían desde aproximadamente 19 % - 71 % . El compuesto 335 fue preparado mediante tratamiento del compuesto 1 con hidruro de sodio y yoduro de metil en THF.
Cuadro 1 : Número de Mp Rendimiento Compuesto CC) (%) 100 226 49 101 151-152 95 102 216-217 95 104 126-127 51 105 207-208 72 106 239-240 97 107 141-142 95 108 149-150 84 109 190-191 69 110 197-198 70 111 121-122 97 112 93-94 59 113 220-221 74 114 137-138 84 115 156-157 98 116 117-118 87 117 209-210 82 118 206-207 88 118E 156-157 76 119 190-191 83 119E 89-90 63 120 194-195 86 120E 108-109 43 122E 201-202 73 123E 101-102 65 124E 96-97 34 125 89-90 68 126 101-102 82 127 69-70 73 128 138-139 65 131 138 139 140 153 154 155 156 157 158 EJEMPLO 2 Tamizado In silico Se empleó acoplamiento por computadora para estudiar las interacciones entre el dominio AKT1 PH y sus inhibidores. Una de las estructuras de cristal de dominio AKT PH complejas de alta resolución (0.98Á) (1UNQ) fue recuperada a partir del Protein Data Bank (PDB) (Banco de Datos de Proteína) para simulaciones de acoplamiento. En base al análisis estructural y a la literatura (28-30), se encontró que los residuos Lys14, Glu17, Arg23 y Arg86 alrededor del ligando inositol-(1 ,3,4,5)-tetraquisfosfato (lns(1 ,3,4,5)P4) son esenciales para las interacciones proteína-ligando debido a que están involucrados en los enlaces de liidrógeno y son responsables del cambio de conformación de proteína inducido por el enlace de ligando. Por lo tanto, el punto de enlace fue definido para incluir todos los residuos dentro de 6.5Á alrededor de estos cuatros residuos. Antes del acoplamiento, el ligando y las aguas de cristal fueron retirados desde la estructura compleja, y los átomos de hidrógeno fueron agregados a la proteína. La PDB 2PQR (30) fue utilizada para preparar estructuras de proteína por ejemplo mediante la colocación de de hidrógenos faltantes, el cálculo de los valores pKa de los residuos de proteína, y así sucesivamente. Se aplicaron los parámetros por omisión a menos que se establezca de otra manera.
Los paquetes de acoplamiento comercialmente disponibles, FlexX (FlexX [1.20.1], BioSolveIT GmbH: Sankt Augustin, Germany, 2007), GOLD (GOLD [3.2], CCDC: Cambridge, UK, 2007) y Glide (Glide [4.5], Schrodinger: Portland, OR, 2007), fueron utilizados para acoplar el ligando original lns(1 ,3,4,5)P4 en el sitio de enlace para evaluar la capacidad de aplicación de cada paquete de acoplamiento para este objetivo. FlexX produjo 100 diferentes posiciones de acoplamiento para cada ligando dentro del sitio activo. No se permitió una determinación inicial en GOLD para terminar el acoplamiento en un ligando determinado. La flexibilidad dél ligando fue tomada en consideración mediante GOLD a través de inversión de los vértices de anillo y los átomos de hidrógeno de los ácidos carboxílicos protonados. Se incluyeron enlaces de hidrógeno internos para restringir la flexibilidad. Se fijó Glide a fin de permitir la modificación de conformación de los enlaces amida para considerar la flexibilidad de acoplamiento mientras la proteína fue tratada como un cuerpo rígido. Las mejores posiciones (posiciones con mejores registros) a partir de estos algoritmos de acoplamiento fueron re-evaluados utilizando el registro-X para calcular sus afinidades de enlace potenciales. Debido a que todos mostraron pronósticos razonables (pequeño RMSD) del modo de enlace en comparación con la estructura de cristal, se emplearon los tres programas para todos los estudios de acoplamiento que emplean parámetros por omisión a menos que se mencione lo contrarío. Entre ellos GOLD podría reproducir la estructura de cristal con los mejores pronósticos, y por tanto se utilizaron sus resultados de acoplamiento si hubiera cualesquiera inconsistencias a partir de los tres paquetes.
Se emplearon los algoritmos GOLD, FlexX y Glide para acoplar los compuestos en el sitio de enlace del dominio AKT PH, véase por ejemplo el Cuadro 3. El algoritmo GOLD mostró de manera consistente mejor capacidad de pronóstico para el compuesto 100 y los compuestos relacionados que cualquiera de los algoritmos FlexX o Glide y por tanto fueron utilizados para calcular las afinidades de enlace pronosticadas (valores KD) mediante regístro-X. los programas de acoplamiento y sus funciones de registro relacionadas no pueden clasificar de manera exitosa lígandos putativos mediante afinidad de enlace. En vez de ello, las mismas funciones fueron usadas para clasificar los lígandos activos e inactivos para las series análogas en este sistema. Los valores de acoplamiento fueron comparados de manera directa con las afinidades de enlace medidas que se obtuvieron al utilizar espectroscopia de resonancia de plasmón de superficie, véase por ejemplo el Cuadro 2 y la Figura 6/A. Se llevo a cabo la SPR mediante la inyección de los compuestos sobre la superficie de la AKT expresada y aislada en las concentraciones indicadas y la medición del enlace de los compuestos al objetivo de proteína.
Se llevó a cabo una búsqueda de farmacóforo 3D como se describió antes en base al patrón de enlace de hidrógeno entre el ligando i n os it o I ( 1 ,3,4,5)-tetraquisfosfato y el dominio PH de AKT (1H10) utilizando UNITY (Tripos, L.P.). Se efectuó una búsqueda de una biblioteca virtual de aproximadamente 300,000 compuestos generada a partir de bases de datos (la NCI Chemical and Natural Products Library, el Maybridge Available Chemicals Directory, y la LeadQuest Chemical Library). Se seleccionaron veinte compuestos de cada base de datos, los compuestos fueron agrupados y se eliminaron los duplicados. Este proceso condujo a la identificación de los cuatro compuestos iniciales mostrados en el cuadro 2, cada uno de estos compuestos fue examinado en el sitio activo utilizando modelado y diseño en base a estructura. Cada uno de los cuatro compuestos identificados utilizando un tamiz de farmacóforo (7% de índice de aciertos) contiene una serie de estructuras de anillo conectadas mediante regiones enlazadoras flexibles cortas. El IC50 de estos compuestos varió desde 1µ????/?_ hasta 50 mol/L en una prueba de inhibición de AKT celular. Empero, el compuesto 316 contiene el alquilo indeseable, la porción aril-azo y el compuesto 389 tiene un LogP calculado (4.4) bastante elevado. Cada uno de estos compuestos es un ácido débil y será un anión en los compartimientos intracelulares comunes, lo cual puede permitir el enlace al sitio de enlace fuertemente básico del dominio PH.
Cuadro 2. Estructuras, propiedades in silico pronosticadas, propiedades ADME y actividades biológicas de cuatro coincidencias novedosas Inhibición Sobrevivencia Número de Registro Aptitud Registro Caco-2 Pe* KV LogP AKT* : celular9 compuesto FlexX Gold Glide (lO^cm/s) (pmol/L) (ICso, Mmol/L) (ICso, pmol/L) 0.39 ± 316 -34.84 60.94 -2.75 3.7 163.9 24.0 25.0 0.04 1.79 ± 345 -43.63 63.78 -3.80 0.7 0.1 50.0 > 100 0.26 4.58 ± 389 -35.44 54.25 -3.80 2.6 124.2 5.o : >100 1.72 6.27 ± 415 -27.02 64.36 -3.62 1.4 0.8 1.0 3.1 1.16 'Permeabilidad Caco-2 (Pe) es calculada para pH = 7.4 y rpm = 500. fEI KD se obtuvo utilizando espectroscopia SPR.
* I n h i b i c i ó n de AKT se midió a través de tinciones Western empleando anticuerpos específicos contra fosfo-Ser47 -AKT en células de cáncer pulmonar HT-29.
Sobrevivencia celular se midió utilizando una prueba MTT en células de cáncer pulmonar HT-29.
Para obtener datos SAR adicionales y desarrollar modelos de enlace confiables en el sistema AKT, se ensambló una base de datos de aproximadamente 2.3 millones de compuestos únicos a partir de bases de datos de proveedor. Después de que se identificó una colección inicial de varios cientos de compuestos, se seleccionó manualmente un subconjunto de 46 compuestos en base a los siguientes criterios: análogos conservadores de las coincidencias conocidas, exploración de un rango de nuevos datos SAR, desafío de la necesidad de un anión en las coincidencias, y evitar los grupos funcionales no-medicinales, tóxicos, reactivos e inestables.
Se condujo un tamizado ¡n silico del subconjunto de 46 compuestos para identificar moléculas pequeñas que se esperaría enlazaran al dominio PH de AKT, y veintidós de estos compuestos fueron identificados y probados para su habilidad para inhibir fosfo-Ser 73-AKT en Panc-1 (Figura 1, barras negras) y MiaPaCa^ (Figura 1 , barras grises) células de cáncer pancreático. Se obtuvieron células de cáncer pancreático humanas MiaPaca-2, BxPC-3 y Panc-1 a partir de American Type Culture Collection. Las células fueron mantenidas y tratadas con fármaco como se describe en Mahadevan D, Powis G, Mash EA, et al. Discovery of a novel class of AKT pleckstrin homology domain inhibitors. Mol Cáncer Ther 7:2621 (2008) que está incorporado a la presente mediante referencia en su totalidad. Se encontró que dos compuestos, 100 y 455 (9% índice de coincidencias), son activos contra AKT en células MiaPaCa-2 con valores IC50 de 20 µ?t???/L y 25 mol/L, respectivamente. Además no exhibieron citotoxicidad en cualquier línea celular probada como se indica en el Cuadro 2.
Para mejorar de modo adicional la potencia de estos dos compuestos, se emplearon varios enfoques computacionales para estudiar su enlace al dominio PH de AKT así como sus propiedades ADMET. De acuerdo con los estudios de acoplamiento que usan el algoritmo GOLD, la porción sulfonilo del compuesto 100 actúa como un aceptor de enlace de hidrógeno que interactúa con residuos Arg23, Arg25 y Lys14 en tanto que se observaron las interacciones de enlace de hidrógeno entre los átomos de nitrógeno en el grupo tiadiazolilo y el residuo Glu17 como se muestra en la FIGURA 3A. Las interacciones de enlace de hidrógeno entre el compuesto 100 y la proteína son similares a aquellas en el complejo 1UNQ original como se muestra en la FIGURA 3S. En particular, el grupo sulfonilo interactúa con la proteína al imitar el fosfato de posición-3 del ligando lns(1 ,3,4,5)P4. En contraste al compuesto 100, el compuesto 455 posee dos fragmentos sulfonilo, los cuales pueden imitar a los grupos fosfato de posición 1- y 3- en el anillo inositol e interactuar con Arg23, Arg25 y Lys14. El catión guanidinio con carga positiva de Arg23 interactúa con uno de los anillos bencilo del compuesto 100 a través de interacción carga-carga. Se observaron interacciones acumulativas entre el anillo tiadiazol del compuesto 455 y el anillo fenilo de Tyr18.
Cuadro 3. Estructuras de compuesto, propiedades de modelado y actividades biológicas Número de Registro X' Inhibición pAKT† Viabilidad celular* Registro FlexX Registro G compuesto (??*) (IC5o, pmol/L) (IC50, pmol/L) 436 -29 2 -136 5 86 N/l N/l 100 -27 4 -61 5 4 59 20 N/l 437 -23 5 -71 4 5 16 N/l N/l 438 -26 5 -65 3 5 79 N/l N/l 439 -36 0 -73 6 6 42 50 N/l 440 -35 8 -32 0 4 99 N/l N/l 441 -33 7 -47 2 5 77 25 N/l 442 -37 8 -83 4 6 18 N/l N/l 443 -31 5 -31 7 5 79 N/l N/l 444 -24.8 -40.8 5.1 50 N/l 445 -33. 1 -116.0 5.7 50 N/l 446 -26. 0 -89.7 5.29 N/l N/l 447 -26. 5 -116.0 5.58 N/l N/l 448 -29. 1 -166.0 5.76 N/l 80 449 -30. 0 -113.0 5.64 N/l - 190 450 -25. 3 -75.0 4.92 50 N/l 451 -25. .4 -96.0 5.38 N/l N/l 452 -29. 9 -133.0 5.81 N/l N/l 453 -30 .0 -119.0 5.58 N/l N/l 454 -28 .6 -122.0 5.53 N/l N/l 455 -33 .4 -91.5 5.76 25 N/l 456 -39 .7 -94.4 5.44 50 N/l pKd calculado se obtuvo a partir del registro-X. inhibición de AKT de midió a través de tinciones Western usando anticuerpos específicos contra fosfo-Ser 73-AKT en células MiaPaCa-2; N/l, sin inhibición en la concentración más alta probada. inhibición de proliferación celular fue estimada mediante la prueba de viabilidad como se describe en los Materiales y Métodos; N/l, sin inhibición en la concentración más elevada probada.
EJEMPLO 3 Optimización El análisis de inhibición de AKT celular experimental demostró que los compuestos 100, 441 y 455 tuvieron aproximadamente la misma afinidad, aunque el compuesto 100 tuvo una eficiencia de ligando significativamente mejor (Figura 1, Figura 2, y Cuadro 2). El menor tamaño del compuesto 100 puede lograr una mayor libertad para la modificación estructural y la optimización y por lo tanto fue seleccionado para la optimización de coincidencia con valor principal. El análisis de las posiciones de acoplamiento demostró que el anillo fenilo del compuesto 100 señala en alejamiento desde el sitio de enlace, y las modificaciones del grupo para-amino no fueron pronosticadas para afectar el enlace (Figura 3C). Los resultados de acoplamiento indicaron que el compuesto 455 será un enlazador más fuerte que el compuesto 100. Por lo tanto, la permeabilidad celular Caco-2 de la molécula en base a los pronósticos de absorción, distribución, metabolismo y toxicológicos (ADMET) se pueden mejorar al modificar, por ejemplo, la unión de un grupo hidrofóbico flexible. Las propiedades ADMET, tales como permeabilidad Caco-2 y valores LogP, se calcularon utilizando pronosticadores ADMET y ADME Boxes (ADME Boxes [4.0], Pharma Algorithms: Toronto, Ontario, Canadá, 2007).
Tres compuestos que tienen un grupo hidrofóbico ' unido al fenilo del compuesto 100 fueron divididos, los compuestos 101-104 y acoplados mediante computadora en el dominio PH de AKT, sintetizado, y probado de manera experimental para enlace AKT y actividad de inhibición. Los resultados de acoplamiento y las propiedades ADMET calculadas de los compuestos 101-104 se resumen en el Cuadro 4. Los estudios de acoplamiento , sugirieron que el compuesto 101 puede ser un mejor inhibidor que el compuesto 100 con un LogP más elevado y permeabilidad Caco-2. [cuadro 4. Propiedades ¡n silico pronosticadas y propiedades ADMET I Número de Registro Registro Aptitud Registro X KDf Compuesto FlexX Glíde Gold (pKD) (pmol/L) (lo^crn/s) 100 -26.43 -2.97 50.97 4.82 15.13 0.3 0.13 101 -21.38 -2.52 57.37 4.99 10.23 10.1 4.93 102 -27.12 -3.79 49.16 4.99 10.23 0.8 0.34 103 -30.36 -3.31 57.30 4.69 20.41 1.0 0.59 104 -14.05 -1.55 60.70 4.87 13.49 0.1 7.54 El valor KD se obtuvo a partir del registro X (pKD) en mol/L.
Permeabilidad Caco-2 es calculada para pH = 7.4 y rpm = 500.
Al examinar el Cuadro 4, si los compuestos 100, 101, y 104 son considerados activos, entonces Glide y FlexX categorizan los cinco compuestos de manera incorrecta. En tanto que GOLD y el registro-X colocan correctamente el compuesto 102 como el menos active, Glide y FlexX colocan el compuesto 103 entre uno de los más activos. De igual forma, el intervalo de confianza del 95% de FlexX medio, registro-G o registro-X para los ligandos inactivos y activos, los compuestos 100, 439, 441, 444, 445, 450, 455, y 456 que usan pAKT IC50, pueden tener un traslape significativo. Por lo tanto, los registros de acoplamiento no pueden diferenciar de manera exitosa los ligandos activos de los inactivos entre las series representadas. A pesar de esta categorización de afinidad negativa, los rnodos de enlace pronosticados por los experimentos de acoplamiento fueron útiles en el diseño de los compuestos más potentes.
El in silico pronosticado fue verificado en pruebas celulares de inhibición AKT (Cuadro 5). El KD medido utilizando pruebas de enlace de espectroscopia SPR para el compuesto 100 el compuesto 101 fue de 0.45 rnol/L y 19.6. pmol/L, respectivamente. Los análisis de interacción SPR se ejecutaron con un Biacore 2000, empleando Biacore 2000 Control Software v3.2 y software de análisis BIAevaluation v4.1 (Biacore) como se describió en Mol Cáncer Ther 7:2621 (2008). Para las pruebas de enlace competitivo y la determinación K¡, se utilizaron liposomas marcados con Ptdlns (3,4,5)fosfato-biotina (Echelon Biosciences) y SA chips con concentraciones crecientes del compuesto probado. Los datos generados utilizando estas técnicas indicaron que el 101 parece inhibir AKT en una menor concentración que el compuesto 100. Por comparación, Ptdlns(3,4,5)P3, un sustrato nativo de AKT, parece enlazar el dominio PH de AKT con un KD de 3.08 ± 0.49 pmol/L. El compuesto 101 fue pronosticado de modo adicional para tener una mejor permeabilidad Caco-2 que el compuesto 100, lo cual podría explicar su bajo IC50 exhibidito en la prueba de inhibición de AKT celular. De manera interesante, un cálculo de un K¡ utilizando el desplazamiento de liposoma y espectroscopia SPR indica que el compuesto 101 puede desplazar liposomas de Ptdlns-3,4,5-fosfatos a menores concentraciones que el compuesto 100 (Figura 48 y Cuadro 5).
A fin de determinar si el 101 es o no un profármaco del compuesto 100, un análogo no amida, el compuesto 104, fue sintetizado y evaluado de modo experimental. Como se muestra en la Figura 3C, los estudios de acoplamiento indican que no modificación no cambio el modo de enlace, y el compuesto 104 mostró una mayor aptitud GOLD del enlace al dominio PH. Un menor IC50 de 6.3 ± 0.9 mol/L para inhibición de AKT fue observado para este compuesto en células Panc-1 (Cuadro 5). Sin embargo, se pronosticó una menor permeabilidad Caco-2 para el compuesto 104 con un mayor valor LogP en comparación con el compuesto 101. Consistente con el pronóstico, el K¡ para el compuesto 104 fue significativamente menor que aquellos de los compuestos 100 y 104. Por comparación, el desplazamiento de diC8-Ptdlns(3,4,5)P3 exhibió un K¡ de aproximadamente 0.3 mol/L.
Cuadro 5. Actividades bioquímicas y biológicas'1 Apoptosis" Sobrevivencia Número de KD* and K,* Inhibición pAKTs, a 20 pmol/L celular" Compuesto (pmol/L) (IC50, pmol/L) <%) IC5o, Mmol/L) KD = 0.45 ± 0.1 24.3 ± 3.2/ 100 20 / 25 I / NI Ki > 50.0 25.7 ± 2.6 KD = 19.6 ± 4.9 28.7 ± 0.3/ 101 10 15 127 / 90 K, = 21.8 ± 1.8 20.0 ± 1.5 KD = NB 6.8 ± 0.9/ 102 > 50 / > 50 NI / NI K, > 50 10.3 ± 2.1 KD = 40.8 ± 2.5 40.0 ± 2.9/ 104 6.3 ± 0.9 / 10 65 / 30 K, = 2.4 ± 0.6 31.3 ± 1.6 Todas las pruebas biológicas se efectuaron en lineas celulares pancreáticas Panc-1 (números a la izquierda) y MiaPaca-2 (número a la derecha). fNI, sin inhibición y NB sin enlace.
*KD y Ki (µ?) se determinaron utilizando dominio PH de AKT purificado y espectroscopia SPR (Biacore 2000). El Ki para Ptdlns(3,4,5)trisfosfato fue de 0.26 pmol/L. inhibición de AKT se midió a través de tinciones Western usando anticuerpos específicos contra fosfo-Ser473- AKT.
¡Los porcentajes de apoptosis se obtuvieron a través de prueba morfológica a 20 mol/L.
"La sobrevivencia celular se midió utilizando una prueba TT.
Se prepararon compuestos adicionales como se describe en el Ejemplo 1 y se caracterizaron utilizando los protocolos descritos con anterioridad. Dichos compuestos se proporcionan en el Cuadro 6 y el Cuadro 7 a continuación. Los datos del compuesto 104 se proporcionan en cada cuadro para referencia.
TS8 7T ^08 S†tt3 0t> ¦ 105 -26.684 -2.25 51.85 0.5 0.56 109 -22.14 -2.67 53.30 5.11 7.76 0.8 0.90 113 -22.71 -2.76 54.57 2.3 1.73 117 -34.77 -6.28 70.27 0.0 -0.15 125 -27.89 -2.66 52.34 0.1 -0.46 131 -37.12 -3.40 53.50 0.0 -0.05 107 -18.95 -2.37 60.19 3.2 5.49 11 1 -19.420 -1.5B 59.61 5.28 5.25 1.5 5.83 115 -21.01 -1.87 59.62 0.2 6.69 119 -31.10 -4.93 68.93 4.6 3.95 1 19E -20.18 -2.18 72.43 3.0 5.41 123E -24.46 -2.66 55.90 3.9 5.28 127 -21.22 -2.73 60.30 9.0 4.28 129 -26.61 -3.50 50.95 0.2 0.23 155 -38.45 -2.88 61.08 0.7 6.91 154 -33.99 -2.10 53.76 77.3 3.91 153 -33.00 -2.06 55.99 13.8 5.30 156 157 58 'El valor ?0 se obtuvo a partir del registro-X (pKD) en mol/L.
*La permeabilidad Caco-2 es calculada para pH = 7.4 y rpm = 500.
EJEMPLO 4 Actividad biológica Se midió la inhibición AKT conduce a apoptosis celular. Por lo tanto, la habilidad de los compuestos 100 y 101 a 104 para inducir apoptosis y se correlacionó con la inhibición de fosforilación AKT medida a través de análisis Western blot de fosfo-Ser473-AKT, véanse las FIGURAS 4 y 2. Se midió la inhibición de la fosforilación de AKT y sus objetivos corriente abajo mediante Western blotting utilizando anticuerpos policlonales de conejo para fosfo-Ser -AKT, fosfo-Thr308-AKT, total-AKT, fosfo-Ser9-GSK3 , fosfo-Ser21-GSK3 , fosfo-Ser2 1-PDK1. y fosfo-Thr389 p70S6-cinasa (New England Biolabs/Cell Signaling Technology Inc.) utilizando ß-Actina como un control de carga como se describe en Mol Cáncer Ther 7:2621 (2008). Las bandas que corresponden a fosfo-Ser 73-AKT y AKT total fueron cuantif icados utilizando software Eagle Eye (BioRad) y Kodak X-Omat™ Blue XB (NEN™, Life Science Products). La inhibición de crecimiento celular se determinó utilizando una prueba de microcitotoxicidad y apoptosis fue medida como se describió en Mol Cáncer Ther 7:2621 (2008). Estos protocolos fueron ejecutados con los compuestos 100 y 455 como se muestra en la Figura 2. La apoptosis fue correlacionada directamente con la inhibición de AKT observado a 20 µ?-???/? mediante Western para ambas coincidencias iniciales, los compuestos 100 y 455, véase la FIGURA 2. Los compuestos 100 y 101 a 104 fueron probados también para su habilidad para inhibir la actividad AKT celular como se muestra en la FIGURA 4C y para inducir apoptosis como se indica en el Cuadro 5. Estos compuestos indujeron apoptosis e inhibieron la fosforilación AKT.
Adicionalmente, las pruebas de enlace in vitro que usan espectroscopia SPR se efectuaron para determinar de forma directa las afinidades de los compuestos principales para el dominio PH de objetivo. La FIGURA 5>A muestra sensogramas representativos obtenidos para el enlace directo de los compuestos 101 y 104 y se calculó KD (Cuadro 5). Los compuestos 102 y 103 no parecen enlazarse directamente al dominio PH de AKT. Estos resultados se correlacionan con una inhibición muy débil de AKT celular e inducción muy débil de apoptosis. Por el contrario, el compuesto 104 exhibió todas las características de un inhibidor AKT con un IC50 de 6.3 ± 0.9 µp???/L en células Panc-1, una fuerte inducción de apoptosis a 20 µ????/L y poca citotoxicidad celular. Estos datos se correlacionan con un bajo KD para el compuesto para el dominio PH como se midió mediante espectroscopia SPR. Nuevamente, de manera interesante, la medición de K¡ parece ser la prueba más confiable y predictiva para la eficacia celular del compuesto.
Además, para fines de selectividad, se probó el enlace del compuesto 104 al dominio PH de PDK1 y un se obtuvo KD de 90.1 µ????/?-, a K¡ de 5.5 µ?t???/?_. Estos valores se correlacionaron de manera adecuada con el registro Gold obtenido por el compuesto para el dominio PH de PDK (53.5) en comparación con 60.7 para el dominio PH de AKT. Estos datos sugieren que el compuesto 104 puede representar un compuesto selectivo de AKT con cierta actividad en PDK1 a mayores concentraciones.
Las propiedades bioquímicas del compuesto 104 en función AKT en células BxPC-3 se resume en el Cuadro 5 (IC50 = 8.6 ± 0.8 pmol/L), y sus efectos en objetivos corriente abajo se muestran en las FIGURAS 4A y B. En pocas palabras, el compuesto 104 fue capaz de reducir la fosforilación de AKT en Ser473 y de modo menos fuerte en Thr308 sin afectar la expresión AKT. Además, se inhibió la fosforilación GSK3p y p70S6K de una manera dependiente de dosis mediante el compuesto 104. La fosforilación de PDK1 Ser241 sólo fue ligeramente afectada por el compuesto 104 y sólo fue afectada en concentraciones elevadas del compuesto 104. Estos datos parecen estar en concordancia con los resultados SPR y confirman la selectividad del compuesto 104 para AKT a bajas concentraciones.
Para describir de modo adicional la acción del compuesto 104, se utilizó el compuesto análogo fluorescente 137 (Esquema 3 y síntesis anterior). La adición de la porción NBD fluorescente no parece alterar el enlace del 137 a la proteína como se indica en la FIGURA 3D y el compuesto 137 inhibió la fosforilación AKT de una manera similar a 104 en base a la inhibición AKT en células BxPC-3 como se muestra en la FIGURA 5C. Finalmente, se utilizó microscopía confocal para determinar la localización intracelular del compuesto 137, el cual se encontró que está ubicado principalmente en citosol y/o vesículas de lípido. Se cultivaron células BxPC-3 en cubreobjetos en DMEM más el medio FBS al 10%. Después de 4 horas de incubación con 10 µ????/L del compuesto 137 o con un control DMSO, las células fueron lavadas dos veces en PBS y fijadas utilizando 4% par formaldehído. Los cubreobjetos fueron lavados cuatro veces en PBS y montados empleando medio de montaje que contiene DAPI obtenido de Molecular Probes Invitrogen. Los portaobjetos fueron visualizados utilizando un microscopio confocal Nikon PCM2000 (Nikon Instruments Inc.). sin el deseo de enlazarse a teoría, la acumulación del compuesto 137 en citosol sugiere que AKT puede ser atrapada en citosol como un resultado de la administración del compuesto 104 como se indica en la FIGURA 5C.
La actividad anti-tumoral del compuesto 104 medida contra xenoinjertos de cáncer pancreático BxPC-3 en ratones scid una dosis de 125 mg/kg del compuesto 104 fue administrada i.p., dos veces al día durante 5 días como se muestra en la FIGURA 6A. Para estos experimentos, aproximadamente 1x107 de células de cáncer pancreático BxPC-3 en crecimiento de célula log suspendido en 0.1 mi de PBS fueron inyectadas por vía subcutánea (s.c.) en los flancos de ratones hembra con inmunodeficiencia severa combinada (scid). Cuando los tumores alcanzaron volúmenes de aproximadamente 150 mm3, los ratones fueron clasificados en grupos de ocho animales que tienen aproximadamente iguales volúmenes de tumor medio. El compuesto 104 fue suspendido en 0.2 mL de una solución acuosa que contiene 2.5% etanol y 20% Trappsol ® (Ciclodextrin Technologies Development Inc.) mediante inyección intraperitoneal (i.p.) a una dosis de 125 mg/kg dos veces al día durante 5 días. Los animales fueron pesados semanalmente. Los diámetros de tumor, medidos dos veces a la semana, en ángulos derechos (dSh rt y d|0ng) utilizando calibres electrónicos, fueron convertidos a volumen mediante la fórmula, volumen = (dShort)2 x (d|0ng)/2 (32). A través de dicho tratamiento se pudo observar actividad anti-tumoral significativa con la cesación del crecimiento tumoral e incluso regresión durante el curso del tratamiento. De manera notable, el crecimiento del tumor parece haberse resumido en su velocidad original cuando se retiró el fármaco (Figura 6A).
Esta observación fue probada utilizando estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos. Las células de cáncer pancreático (1x107 BxPC-3) fueron inyectadas por vía subcutánea en los flancos de ratones hembra scid y se dejaron crecer hasta aproximadamente 300 mm3. Los ratones recibieron una sola dosis intraperitoneal del compuesto 104 de 125 mg/kg suspendido en 0.2 mL of 0.25% etanol/20% Trappsol® en agua. Los ratones fueron sacrificados después de 1, 4, 6, 12 o 24 horas, se recolectó la sangre en tubos de heparinización, y se almacenó el plasma congelado. Los tumores congelados fueron removidos y congelados de inmediato en N2 líquido. Los tumores fueron homogenizados después en 50 mmol/L de regulador HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCI, 1% Nonidet® P40 y 0.25 % desoxicolato de sodio. Se realizó estudio Western blotting como se describió con anterioridad. Los niveles de plasma del compuesto 104 fueron medidos a través de cromatografía líquida a alta presión de fase inversa como se describe en Mol Cáncer Ther 7:2621 (2008). Los estudios preliminares indican que el compuesto 104 no es tóxico en dosis individuales de hasta 250 mg/kg, la cual puede ser la dosis máxima administrada. Como se muestra en la FIGURA 6B, una dosis intraperitoneal individual de 125 mg/kg del compuesto 104 resultó en hasta 70% de inhibición en 6 horas, la cual se redujo hasta el 50% de inhibición después de 12 horas y ha regresado aproximadamente hasta niveles no tratados después de 24 horas como se midió a través de la concentración de fosfo-Ser -AKT. Estos resultados se correlacionan de manera adecuada con las concentraciones de plasma del compuesto 104 después de la dosis individual como se muestra en la FIGURA 4C. De hecho, entre 1 y 6 horas, se detectó un pico que correspondiente a compuesto 104 en el plasma.
EJEMPLO 5 Alquileno de enlace a AKT R1 Los análogos del compuesto 104 que tienen diferentes longitudes de cadena de alquilo fueron sintetizados y probados para determinar si la reducción de la lipofilicidad a través de . una reducción en la longitud de cadena de carbono y el increménto de la permeabilidad CaCO-2 podría mejorar la actividad antitumoral. Una serie de compuestos que tienen un R1 de cadenas de alquilo de C4 (compuesto 155), C6 (compuesto 154), C8 (compuesto 153), C14 (compuesto 156), C16 (compuesto 157), y C18 (compuesto 158) fueron sintetizados, caracterizados y comparados con el compuesto 104 (C12). Inicialmente, se utilizó la espectroscopia de resonancia de plasmón de superficie (SPR) para medir la afinidad de enlace (K¡) del compuesto 104, y 153 a 158 para el dominio PH de AKT a través de enlace competitivo de cada compuesto con el ligando natural, PI(3,4,5)-trifosfato. La FIGURA 7 muestra curvas de enlace para cada compuesto. Estos datos sugieren que la afinidad de enlace del compuesto 104 estuvo en un máximo cuando la longitud de cadena de alquilo fue de 12 (compuesto 104). La permeabilidad CaCo-2 calculada de los compuestos 104 y 153 a 158 que se proporciona en la FIGURA 8 y que parece indicar que la absorción óptima ocurre con los compuestos que tienen una cadena alquilo de 5 o 6 carbonos. Por lo tanto, la eficacia del compuesto 155 (C4), el compuesto ,154 (C6), y el compuesto 153 (C8) fue probada mediante la administración de 200 mg/kg de cada uno de los compuestos 104, y 153 a1 154 dos veces al día durante 10 días para tratar xenoinjertos subcutáneos de células de tumor pancreático BXPC3, células de tumor de mama MCF-7, y células de cáncer pulmonar A549 nscl y determinar la velocidad de crecimiento del tumor. Los resultados se proporcionan en la FIGURA 9 y sugieren que el compuesto (C 12) tuvo la mejor actividad antitumoral en cada uno de los tumores sometidos a prueba, seguido por el compuesto 153 (C8) y el compuesto 154 (C6). El compuesto 155 (C4) parece ser inactivo. Por tanto, la longitud de cadena de carbono puede ser un determinante de la ,actividad antitumoral.
EJEMPLO 6 Actividad Antitumoral del compuesto 104 A ratas hembra scid se administró 0.1 mi de compuesto 104 o sus análogos formulados a una concentración de hasta 50 mg/ml en una mezcla 8:2 de Labrafil® (oleoil macrogolglicéridos): Labrasol® (caprilocaproil macrogolglicéridos) que fue administrada por vía oral mediante sonda dos veces al día durante 5 o 10 días como sigue: cáncer de próstata PC3 125 mg/kg dos veces al día (BID) x 5 días; cáncer pulmonar A549 nsc 200 mg/kg BID x 10 días; cáncer de mama MCF-7200 mg/kg BID x 10 días; cáncer de ovario SKOV-3 250 mg/kg BID x 10 días; cáncer pancreático BxPC-3 250 mg/kg BID x 5 días. El Cuadro 6 muestra la actividad antitumoral del compuesto 104 en dosis de 125 a 250 mg/kg en xenoinjertos de diferentes tipos de tumor. Los resultados se expresan como la velocidad de crecimiento del compuesto 104 en tumores tratados con relación a los tumores de control, y se ilustra de manera gráfica en la FIGURA 10. Estos datos sugieren que el compuesto 104 proporciona hasta aproximadamente 80% de inhibición de crecimiento de tumor en los tumbres más sensibles. El patrón de inhibición en diferentes tumores es similar a aquel del inhibidor ??-3-cinasa que sugiere que el compuesto 104 puede inhibir la trayectoria de señalización PI-3-Cinasa/PDK1 /AKT.
I Para determinar la eficacia del compuesto 104 como un sensibilizador para células tumorales, se administró el compuesto 104 solo o en combinación con paclitaxel a ratones scid con xenoinjertos de cáncer de mama humano MCF-7 subcutáneos. Fueron inyectadas ratones hembra scid con pellas s.c. de liberación de estradiol implantadas 60 días con 107 de células de cáncer de mama humano MCF-7. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 10 mm3 los ratones fueron clasificados en grupos de 8 ratones y la dosificación inició en día 13 como se indicó mediante la flecha (t) en la FIGURA 11. A los ratones de control de vehículo (·) se les administró 0.1 mi de 2:8 Labraso®l:Labrafil® por vía oral dos veces al día durante 10 días; a los ratones solo con compuesto 104 (0) se les administró 200 mg/kg del compuesto 104 formulado como se describió por vía oral dos veces al día durante 10 días; a los ratones sólo con paclitaxel (?) se les administró 10 mg/kg de paclitaxel mediante inyección intraperitoneal cada tercer día para 5 dosis; y los a ratones de combinación (?) se les administró 200 mg/kg del compuesto 104 por vía oral dos veces al día durante 10 días y 10 mg/kg de paclitaxel mediante inyección intraperitoneal cada tercer día para 5 dosis, como se indicó en la FIGURA 11, el compuesto 104 parece haber inhibido el crecimiento de tumor, y la combinación del compuesto 104 y paclitaxel mostró actividad antitumoral mejorada sobre el compuesto 104 o paclitaxel solo.
EJEMPLO 7 Compuesto 104 en células HaCaT HaCaT humana, una línea celular inmortalizada derivada a partir de queratinocitos de piel de humano adulto, y células HáCat-II, , HaCaT que fueron transfectadas con H-ras, fueron mantenidas en un cultivo a granel en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (FBS), 100 U/ml penicilina y 100 Dg/ml estreptomicina en una atmósfera de C02 al 5%. Las células se pasaron utilizando 0.25% tripsina y 0.02% EDTA y confirmadas para ser micoplasma libre mediante prueba de las mismas con un equipo ELISA. La morfogénesis normal y las características de diferenciación de los queratinocitos de la piel se retienen en los cultjvos HaCaT. Se preparó el compuesto 104 en DMSO a una concentración de existencias de 10 mM y después se agregó en diferentes concentraciones directamente en el medio de cultivo de las células. Las células HaCaT y las células HaCaT ras-transformadas fueron incubadas con control de vehículo DMSO o 10 µ? de compuesto 104 durante 3 horas.
La FIGURA 12 resume los efectos del compuesto 104 en células HaCaT y HaCaT ras-transformadas y HaCat-ll,4. Se midió la apoptosis de las células HaCaT tratadas mediante la separación PARP observada a través de Western blotting. Las células fueron tratadas con concentraciones crecientes del compuesto 104 durante tres días y se evaluó la proliferación celular utilizando una prueba MTT. La FIGURA 12A muestra los resultados representativos a partir los experimentos Western blot. Tanto PARP como PARP separados son observados como especies independientes en la tinción, y se usó ß-actina como un control interno. Se observaron incrementos estadísticamente significativos en la apoptosis en ambas líneas celulares en presencia de 5 o 10 µ? del compuesto 104 (p<0.001). Como se indicó en la FIGURA 12B, el compuesto 104 induce separación PARP a 10 µ? e indujo 80% de apoptosis en células HaCaT y 60% en células HaCat-11,4 en tanto que no afecta la supervivencia celular a esta concentración como se muestra en la FIGURA 12C. la supervivencia no fue afectada hasta que se utilizaron concentraciones mucho mayores ya que esos datos indican que el compuesto 104 exhibió un IC50 de aproximadamente 40 µ? para HaCaT y 60 µ? para HaCat-11,4, 4 y 6 veces que aquella de las concentraciones requeridas durante la separación PARP.
Para caracterizar mejor el mecanismo de acción del compuesto 104, se prepare un análogo de compuesto 104 que tiene un marcador fluorescente, 7-nitroben-2-oxa-1 ,3-diazol, el compuesto 137, y las células HaCaT fueron tratados durante 3 horas con el compuesto 137, las células fueron fijadas, y después visualizadas bajo un microscopio fluorescente utilizando filtros FITC. Se utilizó tinción nuclear DAPI como un control interno. Como se ilustra en la FIGURA 13A, las células HaCaT o HaCaT-ll,4 puestas en contacto con el compuesto 137 y la visualización bajo un microscopio fluorescente muestra que el compuesto 137, y por tanto, el compuesto 104, pueden entrar a las células y localizar tanto la membrana de plasma como el citosol.
Para asegurar que el compuesto 137 efectué la fosforilación s AKT similar al compuesto 104, se administró el compuesto 104 o el compuesto 137 a HaCaT a varias concentraciones como se indica en la FIGURA 13B durante 3 horas, las células fueron estimuladas después con 100ng/ml EGF durante 20 minutos y después Usadas. Los lisados celulares fueron probados para fosf o-Ser473AKT y fosfor-Ser9GSK3-p mediante análisis Western utilizando anticuerpos policlonales de conejo para fosfo-Ser473-AKT, fosfo-Ser9-GSK3- o fosfo-Thr202/Tyr204-ERK112 y anti- -actina usada como un control de carga. Estos datos sugieren que aunque el compuesto 137 posee una etiqueta fluorescente, efectúa una actividad Akt en las células HaCaT de la misma manera que el compuesto 104.
La luz UV-B es una causa principal de cáncer de la piel sin melanoma e induce actividad PI3K/AKT en queratinocitos humanos cultivados. Por lo tanto, se probó la habilidad del compuesto 104 para mitigar o prevenir la activación AKT UVB-inducida. La FIGURA 14 A muestra el efecto de incrementar las concentraciones del compuesto 104 en las células HaCaT (superior) y las células HaCaT-II, 4 (inferior) que fueron irradiadas con una dosis intensa individual de luz UV-B (250J/m2). Se utilizó el análisis Western blot, como se describió con anterioridad, para determinar la extensión de la fosforilación AKT en células irradiadas y de control. Como se indicó, la irradiación UV-B indujo la fosforilación AKT en ambas líneas celulares. Sin embargo, la administración de 10 µ? y 20 µ? del compuesto 104 parecen haber reducido la fosforilación AKT UVB-inducida así como un objetivo corriente abajo, GSK3- en ambas líneas celulares. La AKT total y pERK1/2 parecen también ser subreguladas en ambas líneas celulares. De manera notable, la administración de 1µ? y 5µ?, no pareció afectar la fosforilación AKT UV-B inducida.
Los datos sugieren que la activación AKT puede ocurrir aproximadamente una hora después de la exposición UV-B. Por lo tanto, se probó la actividad del compuesto 104 con el tiempo en las células UV-B estimuladas. En resumen, se administró 10µ? de compuesto 104 o control de vehículo DMSO a células HaCaT y HaCaT-ll,4, y una porción de las células tratadas estuvieron con irradiación UV-B, y fueron lisadas como se describió con anterioridad, en el momento indicado. Los análisis Western blot preparados como se describió antes con datos representativos proporcionados en la FIGURA 14B sugieren que la irradiación UV-B induce la rápida inducción de la fosforilación AKT que parece alcanzar un pico después de aproximadamente una hora, y el tratamiento previo de células irradiadas con el compuesto 104 puede reducir la fosforilación de AKT en ambas líneas celulares. Estos datos están representados de manera gráfica en la FIGURA 14C.
Se probó la actividad in vivo del compuesto 104 mediante la administración de 20 mg/ml en 0.1 mi de acetona de manera tópica para ratones scid. Se tomaron biopsias de piel y se realizó la inmunoquímica para AKT en las secciones. Se observó la tinción AKT total al inicio del experimento y se redujo de manera significativa con el paso del tiempo como se indica en la FIGURA 15A mediante la desaparición de la tinción de color café (AKT) entre 1 y 4 horas. De modo notable, la tinción AKT reaparece después de 24 horas indicando que el efecto del compuesto 104 puede haberse disipado. La FIGURA 15B muestra una representación gráfica que cuantifica la tinción AKT en las secciones proporcionadas en la FIGURA 15A. se midió la tinción a través de inmunohistoquímica cuantitativa con corrección de tinción de fondo no específica (p < 0.05). Fosfo-Ser473-AKT no fue detectable en la capa dérmica. La FIGURA 15C resume los efectos del compuesto durante un período de 24 horas como eµµß determinó a través del análisis Western blot realizado como se describió antes. Las células HaCaT (superior) y HaCaT-11,4 (inferior) fueron incubadas después de la administración de 10 µ? del compuesto 104 para el período indicado y después lisado. Estos datos muestran que la reducción en AKT total fue después de aproximadamente 4 horas en las células HaCaT y después de 8 horas en las células HaCaT-ll,4 y están de conformidad con los datos de inmunohistoquímica anteriores.
EJEMPLO 8 Tamizado In silico Se identificaron los inhibidores de molécula pequeña de sominio PH de AKT1 usando la estructura de cristal del dominio PH de AKT1 enlazado por Ptdlns(1 ,3,4,5)P4 como se describe en Thomas CC, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM, High-resolution structure of the pleckstrin homoloqy domain of protein kináse b/AKT bound to phosphatidylinositol (3.4,5)-trisphosphate, G u r r B i o I 12:1256 (2002), la cual está incorporada a la presente mediante referencia en su totalidad, empleando una búsqueda de consulta de farmacóforo de la base de datos del National Cáncer Institute. La estructura de cristal de alta resolución del dominio PH aislado de AKT1 humano en complejo lns(1 ,3,4,5)P4 se utilizó para definir un sitio de farmacóforo para tamizado utilizando Unity in Sybyl (versión 7.2; Tripos Inc., St Louis, MO). El sitio de farmacóforo incluyó todos los residuos de la estructura de cristal AKT1 dentro de 5A del sitio de enlace lns(1 ,3,4,5)P4, es decir, Lys14, Arg15, G ly 16, Gtu17, Tyr18, Me 9 , Lys20, Thr21, Arg23, Pro24, Arg25, Lys39, Pro51, Leu52, Asn53, Asn54, Phe55, Gln79, ile84, Glu85, Arg86 y Phe88, y se asignaron los atributos para varios átomos en el ligando y/o sitio se enlace de proteína. El sitio de farmacóforo definido fue utilizado después para búsqueda de bases de datos químicos virtuales y se identificaron compuestos candidatos. Se analizaron varias orientaciones de acoplamiento en base a los registros FlexX, registro G, y registro X. De manera general, los registros resultantes son similares a la energía de interacción, y están indicadas interacciones mejores/mejoradas como se indica a través de más valores negativos. El KD pronosticado es calculado mediante pKD =10 exp(-Xscore). Utilizando el algoritmo de acoplamiento FlexX en Sybyl para acoplamiento simulado de estos compuestos en el sitio activo de dominio PH de AKT1 resultó en 30 diferentes orientaciones de acoplamiento (posiciones) del ligando dentro del sitio activo. A fin de investigar la posibilidad de enlace específico de las moléculas pequeñas identificadas en el dominio PH de AKT1 PH usando métodos in silico, se utilizaron también estructuras de cristal del dominio PH de IRS1 (IRS1, PDB: 1 QQG) y del dominio PH de PDK1 (PDK1, PDB.iWID, 1W1G) para estudios de acoplamiento similares a aquellos descritos con anterioridad.
Se tamizó una base de datos de 2,000 moléculas (National Cáncer Institute) utilizando Unity en Sybyl como se describió con anterioridad. Estos compuestos fueron acoplados y después clasificados en base a sus registros de acoplamiento. Una: de estas moléculas, el compuesto 316 exhibió adecuados valores de registro FlexX y de registro G como se resume en el Cuadro 7 y fue seleccionada como líder para los estudios futuros. La afinidad de enlace pronosticada (KD) del compuesto 316 para el dominio PH de AKT1 fue 1.2 µ?, que fue tres veces mejor que el compuesto en base a lípido, DPIEL con un KD pronosticado de 4.0 µ?.
Cuadro 9: Registros de acoplamiento calculados Compuesto | AKT1 | PDK1 | RS1 Registro Registro cKD FlexX G Score CKd(M ) Registro Registro CKD FlexX G (µ?) Seo re FlexX G (µ?) DPIEL NS NS 4.0 NS NS NS NS . NS NS 316 -31.0 -96.9 1.2 -17.4 -109.0 1.74 -16.0 -128.0 1.99 331 -29.6 -31.9 2.4 -17.0 -40.0 2.60 -17.1 -96.2 2.40 332 -28.2 -99.5 1.2 -17.1 -103.4 1.70 -14.8 -79.7 10.70 333 -29.1 -71.9 3.0 -17.5 -88.6 2.20 -17.9 -145.5 1.80 360 -33.0 -120.6 1.3 -20.1 -137.1 2.40 -14.6 -90.1 10.70 335 -24.3 -132.0 0.85 -21.0 -109.1 1.45 -14.5 -140.6 0.52 NS = no mostrado La FIGURA 16A muestra el enlace pronosticado del compuesto 316 para residuos amino ácido (Arg86, Asn53, Arg23 y 11 e 9 ) del sitio de enlace del dominio PH de AKT1. Las interacciones de enlace de hidrógeno se exhiben como líneas punteadas. La FIGURA 16B representa interacciones de enlace de hidrógeno que ocurren entre el compuesto 316 y las cadenas laterales de amino ácido, así como la estructura del sitio de enlace del dominio PH de AKT1. El dominio PH de AKT1 es de color rojo y los residuos Arg23, Arg25 y Arg86 de color por tipo de átomo, y el compuesto 316 es representado como bloqueado y coloreado por tipo de átomo. El grupo sulfonamida parece interactuar con Arg 86 a través de un enlace de hidrógeno en tanto que una interacción de enlace de hidrógeno similar está involucrada con él grupo d iazopirazotilo con Arg 23. Estos dos residuos de arginina están involucrados en la fuerte interacción con los grupos de extremo de fosfato del sustrato Ptdlns(1 ,3,4,5)P . Otros enlaces de hidrógeno también están establecidos entre las estructuras de He 19 y Asn 53 con la función sulfonamida del compuesto. La FIGURA 16C y la FIGURA 16D representan el enlace del compuesto 316 en el sitio de enlace del dominio PH de PDK1 y las interacciones con amino ácidos en el sitio de enlace. De manera notable, el compuesto 316 es pronosticado para exhibir lá posición de enlace inversa en el dominio PH de PDK en comparación con el dominio PH de AKT1.
En base a los datos para el compuesto 316, se sintetizaron cinco compuestos estructuralmente similares, 331, 332, 333, 360 y 335 con cadenas laterales variables como se describió con anterioridad. Las estructuras y registros de acoplamiento para estos compuestos se resumen en el Cuadro 7. Los análisis de las posiciones de acoplamiento de estos compuestos en el dominio PH de AKT1 revelaron diferentes orientaciones de acoplamiento entre los compuestos 316, 332 y 360 en comparación con los compuestos 331, 333 y 335. Sin embargo, estas diferencias en las orientaciones de acoplamiento pueden ser debido a limitaciones de la simulación de acoplamiento FlexX ya que sólo hay pequeños cambios en las estructuras de estos compuestos. Por lo tanto, se espera que los compuestos 331, 332, 333, 360 y 335 exhiban enlace similar al dominio PH de AKT1 a pesar de su registro FlexX.
Se calcularon también afinidades de enlace (KD) para los compuestos 331, 332, 333, 360 y 335 para el dominio PH de PDK1 y se encontró que fueron muy similares a aquellas para AKT1 como se muestra en el Cuadro 6. La FIGURA 16C y la FIGURA 16D representan el enlace del compuesto 316 en el sitio de enlace del dominio PH de PDK1. Esto parece ser mayor de mayor variabilidad entre 331, 332, 333, 360 y 335 en base al KDS calculado para el dominio PH de IRS1 con el compuesto 335 que tiene la mayor afinidad y los compuestos 332 y 360 que tienen menor afinidad.
EJEMPLO 9 Afinidad de Enlace Medida Las pruebas de enlace que usan SPR y una prueba de enlace competitivo ELISA fueron empleadas para medir la afinidad de enlace (KD) de los compuestos para los tres dominios PH. Se llevó a cabo SPR como se describió con anterioridad. Para las pruebas de enlace competitivo ELISA, una placa Maxisorb de 96 pozos fue recubierta con 1pG/100ul de L-a-fosfatidilinositol(3,4,5)P3. Los dominios GST-PH purificados fueron incubados con concentraciones crecientes de los compuestos bajo análisis durante aproximadamente 4 horas en 0.2 M de regulador de carbonato pH 9.4 y se agregaron a la placa de 96 pozos e incubada durante la noche a 4°C. Después de la incubación, la placa fue lavada 4 veces con regulador de fosfato 0.9% NaCI (PBS), bloqueada con 3% albúmina de suero bovino (BSA) en PBS y 0.01% Tween durante 1 hora, lavada de nuevo 4 veces con PBS y anticuerpo anti-glutationa-S-transferasa monoclonal de ratón en 3% BSA (1:2000) fue secada durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación. La placa fue lavada 4 veces con PBS y se agregó un anticuerpo acoplado a peroxidasa de rábano de IgG antiratón (dilución 1:2000 en 3% BSA) durante 1 hora. Después de los 4 lavados con PBS, se agregó ácido 2,2'-azinobis[3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico]-sal de diamonio (ABST) y se permitió el desarrollo de la reacción durante 30 minutos. Se agregó después una solución de terminación de dodecil sulfato de sodio al 1% y la placa fue leída a 405 nm en un lector de placa.
El Cuadro 8 resume los resultados obtenidos a partir de las mediciones SPR, y las curvas de saturación representativas así como las curvas de respuesta de dosis se muestran en la FIGURA 17 para los compuestos 316 y 331 para el dominio PH de AKT1 (FIGURA 17A) y para el dominio PH de IRS-1 (FIGURA 17B). Estos resultados muestran una gráfica de sobreposición de sensogramas comunes obtenidos con concentraciones crecientes del compuesto 316 o 331 como se indica mediante las flechas. Estos datos se correlacionaron bien con los valores KD pronosticados para los compuestos para cada dominio PH. De manera interesante, el modelado sugieré que los compuestos 316 y 331 se enlazan en una posición de enlace inversa en los sitios de enlace de dominio PH de los tres dominios PH diferentes, lo cual puede explicar las diferencias en las curvas de enlace SPR. La prueba de enlace competitivo ELISA conducido utilizando los dominios PH de AKT1 y 1RS1 con los compuestos 316 (FIGURA 18A) y 331 como se muestra en la FIGURA 18A y la FIGURA 18B, respectivamente y resultó en un IC50 para los compuestos 316 y 331 con AKT1 de 0.08 µ?, y un IC50 con IRS1 para el compuesto 316 de 1.0 µ? y el compuesto 331 of > 100 µ?. Estos datos se comparan también con los datos SPR.
Consistente con estos estudios de acoplamiento, los compuestos 316, 333 y 360 exhibieron baja KD para el dominio PH de IRS1 en tanto que los compuestos 331, 332 y 335 no muestran ningún enlace al PH de IRS1 como se midió a través de SPR. Sin embargo, los compuestos 333 y 335 no se enlazaron al dominio PH de PDK1 con una KD pronosticada de 2.2 y 1.4, respectivamente. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que las modificaciones estructurales en los compuestos 331, 332, 333, 360, y 335 en comparación con el compuesto 316 puede haber alterado las posiciones de enlace de los compuestos en el dominio PH de A T1 así como su especificidad contra los dominios PH de IRS1 o PDK1.
EJEMPLO 10 Actividad biológica El Cuadro 9 muestra la inhibición de fosfo-Ser473 AKT mediante los compuestos 316, 331, 332, 333, 360 y 335 como se midió en cualesquiera células de cáncer de color de ratón NIH3T3 o de humano HT-29. Todos estos compuestos excepto el compuesto 332, aparentemente el más lipofílico de los compuestos, inhibieron fosfo-Ser473AKT con IC50 desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 veces superior a aquel del IC50 para el dominio PH de AKT1 (véase arriba). La FIGURA 19A muestra análisis Western blot comunes obtenidos para los compuestos en células de cáncer de colon HT-29 en los cuales las células de cáncer de colon HT-29 fueron tratadas con los compuestos 1-6, a 20 µ? durante 2 horas y estimuladas con 50 ng/nl EGF durante 30 minutos. La actividad AKT fue medida a través de Western blotting empleando anticuerpo anti-fosfoSer437 AKT. Los objetivos corriente debajo de AKT fueron detectados también por medio de Western blotting utilizando anticuerpos anti-fosfo específicos y se empleó anti-actina como un control de carga. Los compuestos 331 y 335 parecen inhibir tanto la fosforilación AKT como la fosforilación GSK3 corriente abajo.
La FIGURA 19B muestra el porcentaje del HT-29 que experimentó apoptosis como resultado de la administración de 20 µ? de cada uno de los compuestos 316, 331, 332, 333, 360 y 335. Se midió la apoptosis como se describió de forma previa con referencia a Powell AA, LaRue JM, Batta AK, and Martínez JD, B i le acid hidrophobicity is correlated with induction of apoptosis and/or growth arrest in HCT116 cells, Biochem J 356:481-486 (2001), la cual está incorporada a la presente mediante referencia en su totalidad. En resumen, las células HT-29 fueron cultivadas hasta 70-75% de confluencia en places de cultivo de tejido de 6 pozos, y estas células fueron tratadas con los compuestos durante 24 horas. Para medir la apoptosis, 10 µ? de células fueron mezcladas con bromuro de etidio y solución anaranjada de acridina (100 [µ?/??? cada uno en DMEM) y visualizadas mediante inmunofluorescencia para los cambios morfológicos. Se contabilizó un mínimo de 200 células y se determine el porcentaje de células apoptotícas. Tanto el compuesto 331 como el 335 inducen apoptosis significativa a 20 µ? en comparación con los controles. Estos datos sugieren , que los compuestos 331 y 335 indujeron apoptosis en aproximadamente 50% hasta aproximadamente 60% de las células puestas en contacto con esta cantidad de los compuestos y sugieren que estos compuestos inhibieron AKT así como los objetivos corriente abajo tales como la fosforilación GSK3 (FIGURA 19A).
Cuadro 11 : Propiedades Biológicas de los compuestos 316, 331 , 332, 333, 360 y 335 Compuesto Inhibición AKT (IC50 µ?) Citotoxicidad LogP Vida media Solubilidad Permeabilidad (ICso µ ) metabolic (min) (µ ) (nm/seg) NIH3T3 HT-29 Caco2 MDCK 316 4 13 24 2.1 62 17.9 90 .91 331 11 20 14 1.9 62 28.3 83 34 332 >20 >20 25 3.2 91 28.6 95 39 333 ND >20 NI 1.2 >480 12.9 23 8 360 5 >20 NI 1.5 138 13.1 185 200 335 3 5 ND 1.9 ND <0.1 14 5 NI = sin inhibición (IC50 > 100 n ); ND = no determinado Estabilidad metabólica medida a través de incubación con células HT-29 a concentración D E máxima a 37°C.
Permeabilidad aparente (nm/seg obtenida utilizando el software QikProp (Schrodinger Inc., San Diego, CA) . <25 nm/seg = permeabilidad escasa >500 nm/seg = permeabilidad excelente La FIGURA 19 muestra también la respuesta de las células HT-29 a varias concentraciones del compuesto 316 (FIGURA 19C) y el compuesto 331 (FIGURA 19D). El compuesto 316 (FIGURA 19C) y el compuesto 331 (FIGURA 19D) fueron probados a las concentraciones mostradas durante 2 horas, y las células HT-29 estimuladas con 50 ng/nl EGF durante 30 minutos. Se midió la actividad AKT a través de Western blotting utilizando anticuerpo anti-fosfo-Ser473 AKT, la actividad PDK mediante anticuerpo anti-fosfo-Ser241 PDK así como PKC de objetivo corriente abajo usando anticuerpos pan-fosfo PKC. Se utilizó anti-actina como un control de carga. La fosforilación AKT parece reducirse en una manera dependiente de concentración a medida que se incrementan las concentraciones de los compuestos 316 y 331 (FIGURA 19C y FIGURA 19D, respectivamente). El compuesto 316 puede inhibir también la fosforilación de PDK y un objetivo corriente abajo de un objetivo corriente debajo de PDK, PKC (FIGURA 19C). La fosforilación IRS1 no podría ser detectada en estas células. El compuesto 331 parece haber inhibido la fosforilación AKT y parece no haber tenido efecto sobre la fosforilación ya sea de PDK o de PKC.
El Cuadro 8 proporciona también la citotoxicidad que se midió en las células HT-29 y parece indicar una concentración citotóxica de los compuestos 316, 331, y 332 aproximadamente en el mismo rango que aquel requerido para la inhibición de la célula fosfo-Ser473AKT en tanto que los compuestos 333 y 360 parecen no exhibir citotoxicidad. De modo adicional, el Cuadro 9 muestra las estabilidades de los compuestos 316, 331, 332, 333, 360 y 335 bajo condiciones de cultivo celular. Estos datos sugieren que los compuestos 316, 331, 332 y 360 pueden separarse de manera relativamente rápida con vidas medias de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2 horas. Sin embargo, el compuesto 4 fue mucho más estable y no pareció dividirse durante el periodo adecuado. El compuesto 6 fue demasiado insoluble para obtener datos.
EJEMPLO 11 Efectos in vivo de los inhibidores de dominio PH de AKT1 Se llevó a cabo la evaluación in vivo del compuesto 316 en ratas hembra scid a las que se administró el compuesto 316 en una dosis de 250 mg/kg ya sea por vía intraperitoneal (i.p.) u óral (p.o) mediante sonda oral y concentraciones de plasma medidas. Debido a que el compuesto 316 es insoluble, se preparó y administró una pasta en 25% DMSO 20% Trappsol®. Los estudios preliminares no indican toxicidad de una dosis individual de hasta 250 mg/kg, la cual fue la dosis máxima que podría ser administrada de modo práctico por vía intra peritoneal. La FIGURA 20A muestra estudios farmacocinéticos de una dosis individual del compuesto 316 de 250 mg/kg mostraron una concentración pico de 1.4 µ? para administración i.p. ( · ) y 0.6 µ? para administración oral ( o ) con un área relativa bajo la curva de tiempo de concentración de plasma para administración oral en comparación con i.p. de aproximadamente 53%. Los valores de concentración de plasma son la media de 3 ratones y las barras son el error estándar (S.E.). Cinco dosis diarias de 250 mg/kg del compuesto 316 por vía i.p. dieron neutropenia moderada pero sin ningún otro signo de toxicidad, sin cambio en el peso corporal, linfocitos en sangre, conteo de glóbulos rojos y plaquetas, ni reducción de aspartato amino transferasa (AST) o amino alanin transferasa (ALT). Sin embargo, a pesar de las muy elevadas dosis administradas, no podrían lograrse altas concentraciones de plasma, y el compuesto fue eliminado de manera relativamente rápida durante un período de aproximadamente 24 horas que sugiere rápido metabolismo o eliminación. Por tanto, podrían no lograrse las concentraciones de compuesto 316 requeridas para inhibir AKT en base a los estudios de cultivo celular descritos con anterioridad, de aproximadamente 4 µ? hasta aproximadamente 13 µ?.
La FIGURA 20B muestra la actividad antitumoral en ratones hembra scid con xenoinjertos de cáncer de colon HT-29 tratados por vía oral diariamente durante 5 días (flechas) solo con vehículo ( · ) o una dosis diaria de 250 mg/kg del compuesto 316 ( ? ). Los valores de volumen de tumor son la media de 10 ratones y las barras son el S E. Estos estudios anti-tumorales indican que el compuesto 316 puede no exhibir actividad contra el cáncer de colon HT-29 cuando es administrado por vía oral durante 5 días con una dosis diaria de 250 mg/kg. Sin embargo, como se indica en la FIGURA 16C, la inhibición de tumor fosfo-Ser-AKT se observe cuando los tumores de xenoinjerto HT-29 fueron removidos y teñidos para fosfo-Ser-AKT 4 horas después de una dosis individual de 250 mg/kg del compuesto 316 (barra abierta) en comparación con el vehículo solo (barras rellenadas), aunque esta inhibición parece perderse después de 24 horas. Los valores AKT y fosfo-Ser-AKT son la media de 4 ratones y las barras son el S.E., *p< 0.05,** p< 0.01. De manera adicional, 24 horas después de la administración hubo una reducción significativa inesperada en la concentración AKT total aparente comparada con un control de carga de actina. Tomados en conjunto, los resultados sugieren que la solubilidad limitada del compuesto 316 y el metabolismo o eliminación del compuesto 316 pueden limitar las concentraciones de plasma que se pueden lograr, y esto puede evitar la inhibición efectiva de la actividad AKT. Sin embargo, el compuesto 316 puede inhibir la fosforilación AKT y puede ser útil para sensibilizar las células tumorales haciéndolas más susceptible al tratamiento de quimioterapia y/o radiación.

Claims (19)

208 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula II: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es -S(0)2-, -C(O)-, o -P(0)(OH)-; L2 es -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, o -C6H5; el anillo A es un anillo de 5 o 6 miembros, sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos de formación de anillo, y en donde el anillo A es opcionalmente sustituido con un metilo, metoxi, sulfonilo, o grupo éster de ácido sulfónico además de R1; R1 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2CH2C(0)OH, -C(0)R4, -C(0)OR4, -CH2C(0)OR4, -CH2CH2C(0)OR4, -NH2, CH2NH2, -NHC(0)CH3, -S(0)2R4, -CH2S(0)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(02)C6H5, -CH2S(0)2C6H5, heteroarilo, heteroarilalquilo, morfolino, o halógeno; R4 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, - C(0)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, o piperazinilo; R5 es -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(0)OH, o halógeno; R2 es -H, -CH3, -C(CH3)3, d-C2o alquilo, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(0)R6, -NR6aR6b, -NHS(0)2R6, -S(0)2OH, -CH(O), -C(0)OH, -C(0)OR6, -CH2OH, -CH2C(0)OH, -S(02)NH2, -CH2(CH2)PR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH20(CH2)pORe, -CH2(CH2)pS02R6, -CH2(CH2)PNHR6, -C6H5, o -C6H4R6, y en donde el alquilo C^-C2o de R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R2 es unido al anillo fenilo de la fórmula II a través de L3; R6 es -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, halógeno, arilo, heteroarilo, o ^-C2o alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o CrC2o alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o C(0)C6H5; L3 es un enlace, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, - NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH = CH-, -N = N-, -OCH2-, -OP(0)(OH)-, - NHS(0)2-, -SCH2-, -S(0)2CH2-, -S(0)20-, o -C(0)NH-; R7 y R8 son cada uno de modo independiente -H, -CH3, r heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno; R9 es -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, N02, -OCH3, -C(0)OH, - C(0)NH2, o halógeno; y m, p y q son cada uno de modo independiente un entero seleccionado a partir de 1 hasta 20; con las condiciones de que: R1 no es -S(0)2NH2 cuando R2 es NH2; L3 no es -NHC(O)- o -NH- cuando la porción de L3 no es -NHS(0)2- cuando la porción de R no es -C(0)OR4 o -OR4 cuando la porción de L3 no es -NHC(O)- cuando la porción de L3 no es -S(0)2NH- cuando la porción de ; o
2. Un compuesto de la fórmula III: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: L1 es -S(0)2-, -C(O)-, o -P(0)(OH)-; L2 es -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2-, o -C(R3)2-; cada R3 es, de manera independiente, -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2, ó -C6H5; R es -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(0)OH, -CH2C(0)OH, -CH2C(0)OCH3, -CH2C(0)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(0)2NH2, S(0)2C6H5, o S(0)2CH2C6H5; R2 es -NH2, -NR6aR6b, -OH, C(0)OH, o d-C2o alquilo, en donde el alquilo d-C2o es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, C1-6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NR6aR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CeHs, -CeH4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, arilo, heteroarilo, o C1-C20 alquilo, en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-C20 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2GH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o C(0)C6H5; and R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque L1 es -S(0)2- y L2 es -NH-.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 está colocado y dispuesto en la posición para o meta.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula lll-a: en donde: R1 es -H o -CH3; R2 es -NH2 o C1-C20 alquilo, en donde el alquilo C1-C20 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, C1.6 alquilo, OH, -NH2, -NHC(0)R6, y -NRSaR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2CeH5, -CH2C6H R7, arilo, heteroarilo, o C^-C2o alquilo, y en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o alquilo (- -02? es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, ?,.ß alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6 es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: I 216 R es H; y R2 es Ci-C2o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de halógeno, OH, -NH2, y -NR6aR6b; R6 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, - CH2C6H R7, arilo, heteroarilo, o alquilo C1-C20. en donde cada uno del arilo, heteroarilo, o alquilo Ci-C20 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, d.6 alquilo, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, y halógeno; R6a es H o metilo; R6b es metilo, 7-nitrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4-yl, o C(0)C6H5; y R7 es -H, -CH3, heteroarilo, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(0)CH3, S(0)2OH, -P(0)2OH, As(0)2OH, N02, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)OH, -C(0)NH2, o halógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 es -NH2.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R2 está colocado y dispuesto en la posición para.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R es H; y R2 es alquilo Ci.20.
10. Un compuesto de la fórmula IV: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R es una amina, metilo, alquilo, alqueno, alquino, aminoalquilo, carbamato de alquilo, alquil acetamida, alquilo sulfonilo, éster de ácido alquil sulfónico, o alquil sulfonamida.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, R es un alquilo C2-C20 lineal o ramificado, alqueno C2-C20 lineal o ramificado, alquino C2-C2o lineal o ramificado, aminoalquilo C2-C20 lineal o ramificado, carbamato de alquilo C2-C20 ramificado, alquil acetamida C2-C20l sulfonilo C2-C20 lineal o ramificado, éster de ácido sulfónico C2-C2o lineal o ramificado, o sulfonamida C2-C2o lineal o ramificada.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R es un alquilo C2-C2o lineal.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que tiene la fórmula:
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que la fórmula:
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
16. Una composición farmacéutica que comprende, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada el anillo A es
18. Un método para tratar un padecimiento proliferante que comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita del mismo.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el paciente exhibe síntomas de una enfermedad proliferante seleccionada a partir de cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer abdominal, cáncer de colon, cáncer colorectal, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, glioma, cáncer hepático, cáncer de la lengua, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de próstata, retinoblastoma, tumor de Wilm, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de la sangre, cáncer de la piel y melanoma.
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