KR20240039351A - RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 및 피부 장벽 강화용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 약화 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 아토피 피부염과 같은 무너진 피부 장벽 약화 질환에 효과적이고 부작용이 없는 새로운 치료제에 대한 개발 연구로서, 피부 장벽 약화 질환에 RAB25 유전자가 결핍되어 있음을 발견하고, RhoA 활성화 인자를 주입하여 피부가 개선되는 것을 확인함으로써, 무너진 피부 장벽 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 및 피부 장벽 강화용 조성물에 관한 것이다.
피부는 인간의 신체 기관 중 가장 넓은 표면적을 가지고 있을 뿐만 아니라 가장 외곽에 위치하고 있어 병원성 세균, 오염물질, 자외선, 열 등 외부로부터 오는 다양한 충격으로부터 신체를 보호하며, 체내의 노폐물을 배설하고 수분을 조절을 통해 체온을 유지하도록 한다. 또한 피부는 미용적인 측면에서도 매우 중요한 역할을 하는데, 촉촉하고 윤기있으며 탄력있는 건강한 피부를 갖는 것은 모든 여성들이 원하는 바이며 실제로 인간의 자아 존중감과 함께 삶의 만족도 측면에서 긍정적인 요소로 작용한다. 건강한 피부는 피부장벽을 강화하고 보습력을 증대시킴으로서 지속할 수 있다. 피부의 최외각층인 표피(epidermis)의 각질층(stratum corneum)은 외부 유해환경에 대한 장벽 역할을 수행하고 피부의 수분증발을 방지하는 중요한 역할을 한다. 각질층은 두께 약 0.06 내지 1.00㎜로 10 내지 20% 정도의 수분을 함유하고 있으며, 각질층의 수분이 10% 이하로 떨어지게 되면 피부가 건조해지고 거칠어지며 피부 장벽에 이상이 발생하여 외부로의 수분 손실량이 증가하게 된다. 요즘과 같이 환경의 변화나 생활 패턴의 변화에 따른 냉/난방의 인위적인 온도 조절, 사회 생활에서 발생되는 각종 스트레스와 환경 오염으로 인한 피부 스트레스, 화장 습관에 따른 잦은 세안 및 연령 증가에 따른 자연적인 피부 노화 등의 여러 가지 원인으로 인하여 각질층의 수분이 감소하여 피부가 건조해지고 표면이 거칠게 되며 피부가 푸석거리고 촉촉함을 잃어 생기가 없어 보이는 등의 현상이 발생하기 때문에 피부 보습의 필요가 증가하고 있다. 또한 외부로부터 받는 과도한 물리적, 화학적 자극, 자외선, 스트레스 및 영양결핍 등은 피부의 정상기능을 저하시키고 탄력손실, 각질화, 주름생성 등의 현상을 촉진시키게 되는데, 특히 자외선에 의해 표피 진피 경계부는 심하게 손상을 받는다. 또한, 외부로부터 받는 과도한 물리적, 화학적 자극, 자외선 및 스트레스 등은 피부의 정상기능을 저하시키고 탄력손실, 각질화, 주름생성 등의 피부노화현상을 촉진시키게 되는데, 특히 자외선에 의해 표피 진피 경계부는 심하게 손상을 받는다.
따라서 본 발명은 무너진 피부 장벽 강화에 효과적이고 부작용이 없는 새로운 피부 장벽 강화용 조성물에 대한 개발 연구로서, 피부장벽 기능을 유지하는 케라토히알린 과립(Keratohyalin granules; KHGs)에 영향을 끼치는 RAB25 유전자 및 피부 장벽을 회복시키는 RhoA 활성화 인자의 기능을 발굴하였다. RAB25 결핍된 마우스에서 피부장벽 기능 장애, 및 KHG의 비정상적 생산과 파괴된 각질층을 RhoA 활성화 인자이면서 칼페인 억제제로 개선시킬 수 있음을 확인함으로써, 피부 보습 및 무너진 피부 장벽 강화용 조성물로 크게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명자들은 무너진 피부 장벽 강화에 효과적이고 부작용이 없는 새로운 피부 장벽 강화용 조성물에 대한 개발 연구에 대하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 피부장벽 기능을 유지하는 케라토히알린 과립(Keratohyalin granules; KHGs)에 영향을 끼치는 RAB25 유전자 및 피부 장벽을 회복시키는 RhoA 활성화 인자의 기능을 확인하고, RAB25 결핍된 마우스에서 피부장벽 기능 장애, 및 KHG의 비정상적 생산과 파괴된 각질층을 칼페인 억제제로 개선시킬 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 약화 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, RhoA 활성화 인자(RhoA activating factor)를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 약화 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 피부 보습 또는 무너진 피부 장벽 약화 질환에 효과적이고 부작용이 없는 새로운 치료제에 대한 개발에 예의 연구 노력하였다. 그 결과 무너진 피부 장벽 약화 질환에 RAB25 유전자가 결핍되어 있음을 발견하고, RhoA 활성화 인자를 주입하여 피부가 개선되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서 용어, "RhoA"는 Rho-GTPase 과의 일원으로, 여러 종류의 암에서 발견되며 Rho-A 활동성의 증가는 세포 증식과 연관된다. RhoB는 RhoA와 RhoC와 달리 세포 고사 촉진물질로 작용한다.
본 발명에서, "치료" 및 "개선"은 본 발명의 약학 조성물을 조사하여 질환 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의" 약학 조성물"은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다. 한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 약학 조성물에 대한 "투여 경로"는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다.
본 발명의 조성물의 "용법 및 용량"은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명에 따르면, 칼페인 억제제는 화학식 I의 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
[화학식 I]
여기에서, A1은 선택적으로 치환된 5원자(membered) 내지 10원자 헤테로시클릴(heterocyclyl)(상기 5-10원자 헤테로시클릴은 옥소(oxo)로 치환되지 않음), 선택적으로 치환된 5원자, 8원자, 또는 9원자 헤테로아릴(heteroaryl), 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A4는 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(alkyl), -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A2 및 A4가 단일 결합인 경우, A3은 A8에 직접 결합되고;
A3은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 A2가 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴로부터 선택되는 경우, A3은 수소, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, -C≡CH, 및 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5는 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A6은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 선택적으로 치환된 -O-C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 -O-C2-6 알케닐, -OSO2CF3, 및 임의의 천연 또는 비-천연 아미노산 측쇄(amino acid side chain)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A7은 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 3원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C3-10 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, -S-, S(=O)-, -SO2-, -O-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)-, 및 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A5 및 A7이 단일 결합인 경우, A6은 R8이 결합된 탄소에 직접 결합되고;
A8은 A1의 고리 구성원(ring member)이고 C, CH, 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 -COR1, -CN, -CH=CHSO2R, 및 -CH2NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, -OH, C1-4 할로알킬(haloalkyl), -COOH, -CH2NO2, -C(=O)NOR, -NH2, -CONR2R3, -CH(CH3)=CH2, -CH(CF3)NR2R3, -C(F)=CHCH2CH3, , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 할로(halo)이고;
각 R, R2, 및 R3은 -H, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-8 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 선택적으로 치환된 2원자 내지 5원자 폴리에틸렌 글리콜, 선택적으로 치환된 C3-7 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 선택적으로 치환된 5원자 내지 10원자 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R6은 -H 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 용어, "칼펩틴(calpeptin)"은 인간 혈소판의 칼페인 (Calpain)에 대해 ID50이 40nM인 강력한 세포 침투 칼페인 억제제이다. 뿐만 아니라 칼펩틴은 RhoA의 상위기전에 작용하여 tyrosine phosphatase를 억제시으로서, 궁극적으로 RhoA 를 활성화시키게 된다. 이렇게 활성화된 RhoA는 세포의 액틴 리모델링을 촉진시킨다고 알려져 있으며, 현재까지도 널리 사용하고 있는 RhoA activator이다.
본 명세서에서 용어, "피부장벽"은 인체의 수분과 영양 성분이 피부 밖으로 빠져나가는 것을 조절하고, 외부로부터 세균이나 바이러스 같은 유해한 물질이 피부에 침투해 각종 질환을 일으키는 것을 막는 피부 본연의 보호 기능을 의미한다. 표피와 진피, 피하지방층으로 구성된 피부에서 표피의 가장 위쪽에 위치한 각질층은 피부 장벽 기능과 밀접한 관련이 있다. 각질층은 마치 벽돌 벽처럼 평평한 모양의 각질 세포 사이사이를 세라마이드와 콜레스테롤, 지방산으로 구성된 지질이 회반죽처럼 메우고 있는 형태인데, 이 각질층의 지질 성분이 피부 장벽 기능을 유지하는 데 가장 중요한 역할을 담당하고 있다.
본 명세서에 따르면, 피부 보습은 피부 등에 함유된 수분을 보호하는 것을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 RhoA 활성화 인자는 플렉스트린 상동 도메인 함유, 패밀리 G 구성원 5(Pleckstrin homology domain containing, family G member 5; PLEKHG5 or GEF720), GTPase, Rho Activator, 세포외 신호 조절 키나제(extracellular signal-regulated kinases; ERK) 및 칼펩틴(calpeptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물이다.
본 발명에 따르면, "액틴 다이나믹(actin dyanmics)"은 굵은 입자 수준에서 정지해 보이지만 중합(polymerization)과 탈중합(depolymerization) 사이의 동적 균형에 의해 유지되는 F-actin의 분포를 의미한다.
본 발명에 따르면, 액틴(Actin)은 세포골격에서 미세 필라멘트를 형성하는 구상 다기능 단백질과 근육 섬유에서 얇은 필라멘트를 형성하며, 질량은 약 42 kDa이고 직경은 4 ~ 7 nm이다. 액틴 단백질(Actin protein)은 세포에서 두 종류의 필라멘트의 단량체 서브유닛으로, 세포골격의 세 가지 주요 구성 요소 중 하나인 마이크로필라멘트와 근육세포의 수축기구의 일부인 얇은 필라멘트를 말한다. 글리세르알데하이드 3-인산은 G-액틴(구형)이라 불리는 자유 단량체 또는 F-액틴이라고 불리는 선형 고분자 미세 필라멘트의 일부로 존재할 수 있으며, 둘 다 세포 분열 중 세포의 이동성과 수축과 같은 중요한 세포 기능에 필수적이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 피부 장벽 약화 질환은 이상 각질 탈락, 피부 소양증, 피부 노화, 및 아토피성 피부염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물이다.
본 발명에 따르면, "필라그린(Filaggrin)"은 상피세포에서 케라틴 섬유에 결합하는 필라멘트 관련 단백질을 의미한다. 표피세포의 말단 분화 동안 큰 프로파일라그린 전구체 단백질로부터 10 내지 12개의 필라그린 단위가 번역 후 가수분해된다. 사람의 프로필라그린은 1q21 염색체의 표피 분화 복합체 내에서 S100 융합형 단백질(SFTP) 계열의 일부인 FLG 유전자에 의해 암호화된다.
본 발명에 따르면, "케라토히알린 과립(Keratohyalin granules; KHGs)"은 표피의 과립층에 있는 각질 세포의 세포질 과립에서 발견되는 단백질 구조를 의미한다. 케라토히알린 과립(KHG)은 주로 케라틴, 프로파일라그린, 로리린 및 트리코히알린 단백질로 구성되어 있으며, 이는 표피 각화 세포 외피의 형성 과정인 각화에 기여한다. 케라티노사이트 분화 과정에서 이러한 과립은 성숙하고 크기가 확장되며, 케라틴 토노필라멘트를 균질한 케라틴 기질로 전환시키는 것으로, 이는 각질화의 중요한 단계이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 강화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 명세서의 용어, "화장료 조성물"이란, 미생물을 이용한 노화 개선을 위한 조성물이다. 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크 린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페 이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜워시, 헤어린 스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성 물 내에 더 추가될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향 수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다. 상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면 실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델 릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다. 지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸알콜, 옥틸도데칸올, 올레일알콜, 판텐올, 라놀린알콜, 스테아 릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다. 그 외 에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업 계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 RhoA 활성화 인자는 플렉스트린 상동 도메인 함유, 패밀리 G 구성원 5(Pleckstrin homology domain containing, family G member 5; PLEKHG5 or GEF720), GTPase, Rho Activator, 세포외 신호 조절 키나제(extracellular signal-regulated kinases; ERK) 및 칼펩틴(calpeptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, (a) 목적하는 개체에서 RAB25 유전자 발현을 하향 조절하는 단계; 및,
(b) 상기 개체의 피부에 옥사졸 기반 화합물(oxazole based compounds)을 도포하는 단계;를 포함하는, 피부장벽 약화 동물모델 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 하향 조절은 넉다운(Knock-down) 또는 넉아웃(Knock-out)인 것인, 제조방법이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 옥사졸 기반 화합물은 2-(3H)oxazolone, 2-(5H)oxazolone, 4-(5H)-oxazolone, 5-(2H)-oxazolone 및 5-(4H)-oxazolone으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제조방법이다.
본 명세서에서 용어, "옥사졸론(Oxazolone)"은 화학식 C3H3NO2를 갖는 화합물을 의미한다. Hantzsch-Widman 명명법에 따라 이름이 지정되었으며 옥사졸 기반 화합물의 큰 계열의 일부이다. 피부에서 과민반응을 연구하는 데 이용된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 방법에 의해 제조된, 중증 아토피 피부염 마우스를 제공한다.
(a) 제 9항의 중증 아토피 피부염 마우스로 제 1 개체와 야생형 마우스 제 2 개체를 준비하는 단계;
(b) 상기 제 1 개체에 중증 아토피 피부염 치료, 또는 개선용 후보 물질을 처리하는 단계;
(c) 상기 제 2 개체와 비교하여 제 1 개체에서 아토피 피부염이 완화된 경우에, 상기 후보물질을 중증 아토피 피부염 치료, 또는 개선용 물질로 판단하는 단계;를 포함하는, 중증 아토피 피부염의 치료 또는 개선용 물질의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 "후보물질"은 중증 아토피 피부염 치료에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 물질을 의미한다. 상기 시험물질은 화합물, 뉴클레오타이드, 펩타이드 또는 천연 추출물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 "스크리닝"이란 신약 개발 과정 중에 거치게 되는 수많은 절차들 중의 하나로, 보다 구체적으로는 기초 연구로부터 선정된 화합물 스크리닝을 통해 유효 물질 및 선도 물질을 발굴하여 후보물질을 확정하는 절차를 말한다. 이는 신약 개발에 소요되는 시간과 비용을 줄여줄 수 있으며, 대상 질병이 선정된 후 이를 표적으로 하는 신약 유효 물질을 발굴할 수 있다. 예를 들어, 신약뿐만 아니라 예방제 또는 화장료 조성물 등을 조사하였을 때 피부 질환, 보다 구체적으로는 아토피 피부염 질환으로 나타나는 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 물질이라면, 이에 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 아토피 피부염의 개선은 개체 피부의 두께가 감소하는 것을 특징으로 하는, 스크리닝 방법이다.
구체적으로는, 칼펩틴 처리 시 Rab25 KO에서 증가하였던 아토피 피부염 동물모델의 AD가 감소하며, 그 비교 대상은 야생형(wild type) 대조군의 피부 두께(skin thickness)수준으로 감소되는 것을 측정을 통해 확인할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 제 1 개체는 Rab25가 넉아웃(knock-out)된 것인, 스크리닝 방법이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 제 2 개체는 야생형(wild type) 마우스인 것인, 스크리닝 방법이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 약화 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 무너진 피부 장벽 약화 질환에 효과적이고 부작용이 없는 새로운 치료제에 대한 개발 연구로서, 피부 장벽 약화 질환에 RAB25 유전자가 결핍되어 있음을 발견하고, RhoA 활성화 인자를 주입하여 피부가 개선되는 것을 확인함으로써, 무너진 피부 장벽 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 정상 인간 피부 및 아토피 피부염(AD) 피부에서 RAB25의 발현을 나타낸다. 도 1a는 정상 인간 피부 샘플에서 FLG, RAB25 및 DAPI 염색에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 100μm이다. 도 1b는 중등도 및 중증 아토피 피부염(AD, EASI 점수에 따른) 환자의 정상 피부 및 병변에서 RAB25 및 FLG에 대한 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 및 면역조직화학 이미지를 나타내며, 스케일 바는 100 ㎛이다. 도 1c 내지 1d는 정상 피부(n = 5), 중등도 AD 병변(n = 3) 및 중증 AD 병변(n = 10)에서 RAB25 및 FLG에 대한 면역조직화학 이미지의 염색 강도를 나타내며, 데이터는 two-tailed unpaired Student's t-test 로 비교되었고, **P < 0.01, ***P <0.001이다. 도 1e는 AD 환자의 EASI 점수와 RAB25의 염색 강도 사이의 상관관계를 나타낸다. 도 1f는 AD 환자의 EASI 점수와 FLG의 염색 강도 사이의 상관관계를 나타내며, Pearson의 상관 계수를 사용하여 양측 검정(two-tailed test)으로 상관 관계를 평가하였으며, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 2는 Rab25 녹아웃(KO) 마우스에서 피부 장벽 파괴 및 케라토히알린 과립(KHG) 손실을 나타낸다. 도 2a는 낮은 RAB25 발현(평균 강도: 2.34)을 나타내는 중증 아토피 피부염 환자의 대표적인 조직병리학 이미지(EASI 점수에 따름)를 나타내며 스케일 바는 50 ㎛이다. 도 2b는 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 이미지를 나타내며, 스케일 바는 100 ㎛이다. 도 2c는 각질 세포막(cornified envelope)의 길이 정량화를 나타니며, 그룹당 n = 4이고, two-tailed unpaired Student's t-test로 분석하였으며, ***P < 0.001이다. 도 2d는 등쪽 피부의 투과전자현미경(TEM) 이미지를 나타내며, 붉은 화살표는 과립층의 단일 KHG를 나타내고, 상단 패널의 스케일 바는 2000 nm이며, 하단 패널은 5000 nm이다. 도 2e는 5000nm 고전력 필드가 있는 TEM 이미지에서 볼 수 있는 KHG의 수를 나타내며, KHG는 각질층과 과립층에서 별도로 정량화되었다. 그룹당 n = 6이며, two-tailed unpaired Student's t-test로 검정하였으며, **P < 0.01, ***P < 0.001이다. 도 2f는 등쪽 피부의 FLG에 대한 대표적인 면역조직화학 이미지를 나타내며, 스케일 바는 50μm이고, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다. n.s는 유의하지 않음을 나타낸다.
도 3은 Rab25 KO 표피에서 비정상적인 FLG 처리를 나타내며, 도 3a는 WT(n=3) 및 Rab25 KO(n=3) 마우스의 등쪽 피부에서 FLG에 대한 대표적인 면역블롯 이미지를 나타내고, GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. 도 3b는 WT 및 Rab25 KO 마우스의 등쪽 피부에서 Rab25 및 Flg에 대한 RT-qPCR를 나타내고, 그룹당 8 내지 10마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P<0.01이다. mRNA 발현 수준은 Gapdh에 의해 정규화되었다. 도 3c는 HaCaT 세포의 FLG에 대한 대표적인 면역블롯 이미지를 나타내고, GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. 도 3d는 HaCaT 세포에서 RAB25 및 FLG에 대한 RT-qPCR결과를 나타내고, 그룹당 3마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P< 0.01이다. mRNA 발현 수준은 GAPDH에 의해 정규화되었다. 도 3e는 HaCaT 세포에서 FLG 처리 구성요소(ASPRV1, CAPN1, SPINK5, CASP14)에 대한 RT-qPCR결과를 나타내고, 그룹당 3마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P< 0.05이다. mRNA 발현 수준은 GAPDH에 의해 정규화되었다. 'Con'은 pGIPZ-형질감염된 HaCaT 세포를 나타내고 sh1, sh2 및 sh3은 3개의 다른 영역을 표적으로 하는 RAB25 발현(shRAB25)을 녹다운하기 위해 작은 헤어핀 RNA로 형질감염된 HaCaT 세포를 나타낸다. 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며, n.s는 유의하지 않음을 의미한다.
도 4는 RAB25 결핍 인간 각질세포에서 FLG 함유 과립 형성의 감쇠를 나타내고, 도 4a는 FLG와 RAB25의 염색 강도 사이의 상관관계는 피어슨의 상관 계수를 사용하여 양측 테스트(two-tailed test)에 의해 평가되었다. 도 4b 내지 4c는 RAB25 발현(shRAB25)을 녹다운하기 위해 대조군 벡터(Con) 또는 작은 헤어핀 RNA로 형질감염된 HaCaT 세포의 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 형광 강도(임의의 단위, a.u.로 표시)는 면역형광 이미지의 단일 과립(흰색 화살표)에서 정량화되었다. 흰색 별표는 확대된 단일 과립을 나타내며, 스케일 바는 5μm이다. 도 4d의 그래프는 HaCaT 세포당 FLG 양성 과립의 수와 40X 고전력 필드에서 모든 DAPI 양성 HaCaT 세포에 대한 FLG 양성 세포의 비율을 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01이다. 도 4e는 배양 배지에 따른 HaCaT 세포의 형태학적 변화를 보여주는 광학 현미경 이미지를 나타내고, 스케일 바는 200 ㎛이다. 도 4f는 FLG 함유 과립 형성의 시험관내 활성화 방법을 보여주는 개략 이미지를 나타내고, 배양된 HaCaT 세포를 0.04mM CaCl2를 함유하는 DMEM으로 12시간 동안 결핍시킨 후, 2.8mM CaCl2를 함유하는 DMEM으로 활성화시켰다. 도 4g는 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10 ㎛이다. 도 4h는 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 FLG 함유 과립 수를 나타내며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01, ***P < 0.001이다. 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 5는 RAB25 결핍이 액틴 의존성 과립 형성을 손상시키는 것을 나타내며, 도 5a는 유전자 온톨로지 기능 분석의 선택된 상위 10개 용어를 보여주는 버블 플롯을 나타내며, 유의성은 Fisher's exact test에서 도출되었다. 도 5b는 야생형(WT) 및 Rab25 녹아웃(KO) 마우스의 액틴 관련 유전자 서명을 비교하는 유전자 세트 농축 분석 그래프를 나타낸다. 도 5c는 각질화 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 팔로이딘에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10μm이다. 도 5d는 각질화 활성화 시간에 따른 팔로이딘의 형광 강도를 보여준다. 도 5e는 각질화 활성화 1시간 후 pGIPZ-형질감염 HaCaT 세포에서 팔로이딘 및 DAPI에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 흰색 별표는 확대된 단일 소포를 나타내고, 스케일 바는 10μm이다. 도 5f는 각질화 활성화 1시간 후 FLG 함유 과립 및 팔로이딘의 3차원 재구성 이미지를 나타낸다. 도 5g는 각질화 활성화 배지에서 2시간 동안 비히클(DMSO) 또는 10μg/ml의 칼펩틴으로 처리된 HaCaT 세포의 팔로이딘 및 FLG에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10μm이다. 그래프는 HaCaT 세포당 FLG 함유 과립의 수를 의미하며, 그룹당 5마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01이다. "Con"은 pGIPZ-형질감염된 세포를 나타내고 "shRAB25"는 shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포를 나타내며, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 6은 Rab25 KO 마우스는 옥사졸론(oxa) 유발 아토피 피부염(AD)에 취약함을 나타낸다. 도 6a는 야생형(WT) 및 Rab25 녹아웃(KO) 마우스에서 옥사 유도 AD 모델의 도식 이미지를 나타낸다. 도 6b는 비히클 및 옥사 처리된 마우스의 귀 피부의 총 이미지를 나타낸다 도 6c는 비히클 및 옥사 처리 마우스의 귀 두께 및 표피 두께를 보여주며, 그룹당 4마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P < 0.05, ** P < 0.01이다. 도 6d는 비히클 및 옥사 처리된 마우스의 귀 피부의 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 이미지를 나타내고, 스케일 바는 200μm이다. 도 6e는 옥사 처리된 마우스의 귀 피부에서 대표적인 면역조직화학 이미지를 나타내고, 스케일 바는 100μm이다. 도 6f는 20배 고전력 필드의 양성 세포 수를 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P < 0.001이다. 도 6g는 옥사 처리된 마우스의 혈청 내 총 IgE 농도를 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01다. 도 6h는 비히클 및 옥사 처리된 WT 마우스에서 Rab25에 대한 대표적인 in situ hybridization 이미지를 나타내고, 스케일 바는 100μm이다. 도 6i는 비히클 및 옥사 처리된 WT 마우스에서 Rab25에 대한 mRNA 발현을 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P < 0.05이다. 발현 수준은 Gapdh로 정규화되며, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 2는 Rab25 녹아웃(KO) 마우스에서 피부 장벽 파괴 및 케라토히알린 과립(KHG) 손실을 나타낸다. 도 2a는 낮은 RAB25 발현(평균 강도: 2.34)을 나타내는 중증 아토피 피부염 환자의 대표적인 조직병리학 이미지(EASI 점수에 따름)를 나타내며 스케일 바는 50 ㎛이다. 도 2b는 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 이미지를 나타내며, 스케일 바는 100 ㎛이다. 도 2c는 각질 세포막(cornified envelope)의 길이 정량화를 나타니며, 그룹당 n = 4이고, two-tailed unpaired Student's t-test로 분석하였으며, ***P < 0.001이다. 도 2d는 등쪽 피부의 투과전자현미경(TEM) 이미지를 나타내며, 붉은 화살표는 과립층의 단일 KHG를 나타내고, 상단 패널의 스케일 바는 2000 nm이며, 하단 패널은 5000 nm이다. 도 2e는 5000nm 고전력 필드가 있는 TEM 이미지에서 볼 수 있는 KHG의 수를 나타내며, KHG는 각질층과 과립층에서 별도로 정량화되었다. 그룹당 n = 6이며, two-tailed unpaired Student's t-test로 검정하였으며, **P < 0.01, ***P < 0.001이다. 도 2f는 등쪽 피부의 FLG에 대한 대표적인 면역조직화학 이미지를 나타내며, 스케일 바는 50μm이고, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다. n.s는 유의하지 않음을 나타낸다.
도 3은 Rab25 KO 표피에서 비정상적인 FLG 처리를 나타내며, 도 3a는 WT(n=3) 및 Rab25 KO(n=3) 마우스의 등쪽 피부에서 FLG에 대한 대표적인 면역블롯 이미지를 나타내고, GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. 도 3b는 WT 및 Rab25 KO 마우스의 등쪽 피부에서 Rab25 및 Flg에 대한 RT-qPCR를 나타내고, 그룹당 8 내지 10마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P<0.01이다. mRNA 발현 수준은 Gapdh에 의해 정규화되었다. 도 3c는 HaCaT 세포의 FLG에 대한 대표적인 면역블롯 이미지를 나타내고, GAPDH는 로딩 컨트롤로 사용되었다. 도 3d는 HaCaT 세포에서 RAB25 및 FLG에 대한 RT-qPCR결과를 나타내고, 그룹당 3마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P< 0.01이다. mRNA 발현 수준은 GAPDH에 의해 정규화되었다. 도 3e는 HaCaT 세포에서 FLG 처리 구성요소(ASPRV1, CAPN1, SPINK5, CASP14)에 대한 RT-qPCR결과를 나타내고, 그룹당 3마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P< 0.05이다. mRNA 발현 수준은 GAPDH에 의해 정규화되었다. 'Con'은 pGIPZ-형질감염된 HaCaT 세포를 나타내고 sh1, sh2 및 sh3은 3개의 다른 영역을 표적으로 하는 RAB25 발현(shRAB25)을 녹다운하기 위해 작은 헤어핀 RNA로 형질감염된 HaCaT 세포를 나타낸다. 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며, n.s는 유의하지 않음을 의미한다.
도 4는 RAB25 결핍 인간 각질세포에서 FLG 함유 과립 형성의 감쇠를 나타내고, 도 4a는 FLG와 RAB25의 염색 강도 사이의 상관관계는 피어슨의 상관 계수를 사용하여 양측 테스트(two-tailed test)에 의해 평가되었다. 도 4b 내지 4c는 RAB25 발현(shRAB25)을 녹다운하기 위해 대조군 벡터(Con) 또는 작은 헤어핀 RNA로 형질감염된 HaCaT 세포의 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 형광 강도(임의의 단위, a.u.로 표시)는 면역형광 이미지의 단일 과립(흰색 화살표)에서 정량화되었다. 흰색 별표는 확대된 단일 과립을 나타내며, 스케일 바는 5μm이다. 도 4d의 그래프는 HaCaT 세포당 FLG 양성 과립의 수와 40X 고전력 필드에서 모든 DAPI 양성 HaCaT 세포에 대한 FLG 양성 세포의 비율을 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01이다. 도 4e는 배양 배지에 따른 HaCaT 세포의 형태학적 변화를 보여주는 광학 현미경 이미지를 나타내고, 스케일 바는 200 ㎛이다. 도 4f는 FLG 함유 과립 형성의 시험관내 활성화 방법을 보여주는 개략 이미지를 나타내고, 배양된 HaCaT 세포를 0.04mM CaCl2를 함유하는 DMEM으로 12시간 동안 결핍시킨 후, 2.8mM CaCl2를 함유하는 DMEM으로 활성화시켰다. 도 4g는 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10 ㎛이다. 도 4h는 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 FLG 함유 과립 수를 나타내며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01, ***P < 0.001이다. 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 5는 RAB25 결핍이 액틴 의존성 과립 형성을 손상시키는 것을 나타내며, 도 5a는 유전자 온톨로지 기능 분석의 선택된 상위 10개 용어를 보여주는 버블 플롯을 나타내며, 유의성은 Fisher's exact test에서 도출되었다. 도 5b는 야생형(WT) 및 Rab25 녹아웃(KO) 마우스의 액틴 관련 유전자 서명을 비교하는 유전자 세트 농축 분석 그래프를 나타낸다. 도 5c는 각질화 활성화 시간에 따른 HaCaT 세포의 팔로이딘에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10μm이다. 도 5d는 각질화 활성화 시간에 따른 팔로이딘의 형광 강도를 보여준다. 도 5e는 각질화 활성화 1시간 후 pGIPZ-형질감염 HaCaT 세포에서 팔로이딘 및 DAPI에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 흰색 별표는 확대된 단일 소포를 나타내고, 스케일 바는 10μm이다. 도 5f는 각질화 활성화 1시간 후 FLG 함유 과립 및 팔로이딘의 3차원 재구성 이미지를 나타낸다. 도 5g는 각질화 활성화 배지에서 2시간 동안 비히클(DMSO) 또는 10μg/ml의 칼펩틴으로 처리된 HaCaT 세포의 팔로이딘 및 FLG에 대한 대표적인 면역형광 이미지를 나타내며, 스케일 바는 10μm이다. 그래프는 HaCaT 세포당 FLG 함유 과립의 수를 의미하며, 그룹당 5마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01이다. "Con"은 pGIPZ-형질감염된 세포를 나타내고 "shRAB25"는 shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포를 나타내며, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
도 6은 Rab25 KO 마우스는 옥사졸론(oxa) 유발 아토피 피부염(AD)에 취약함을 나타낸다. 도 6a는 야생형(WT) 및 Rab25 녹아웃(KO) 마우스에서 옥사 유도 AD 모델의 도식 이미지를 나타낸다. 도 6b는 비히클 및 옥사 처리된 마우스의 귀 피부의 총 이미지를 나타낸다 도 6c는 비히클 및 옥사 처리 마우스의 귀 두께 및 표피 두께를 보여주며, 그룹당 4마리를 사용했으며, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P < 0.05, ** P < 0.01이다. 도 6d는 비히클 및 옥사 처리된 마우스의 귀 피부의 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 이미지를 나타내고, 스케일 바는 200μm이다. 도 6e는 옥사 처리된 마우스의 귀 피부에서 대표적인 면역조직화학 이미지를 나타내고, 스케일 바는 100μm이다. 도 6f는 20배 고전력 필드의 양성 세포 수를 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, ***P < 0.001이다. 도 6g는 옥사 처리된 마우스의 혈청 내 총 IgE 농도를 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, **P < 0.01다. 도 6h는 비히클 및 옥사 처리된 WT 마우스에서 Rab25에 대한 대표적인 in situ hybridization 이미지를 나타내고, 스케일 바는 100μm이다. 도 6i는 비히클 및 옥사 처리된 WT 마우스에서 Rab25에 대한 mRNA 발현을 나타내며, 그룹당 4마리를 사용했고, two-tailed Student's t-test를 이용했고, *P < 0.05이다. 발현 수준은 Gapdh로 정규화되며, 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
[실시예 1] 실험 준비
1. 마우스 및 atopic dermatitis (AD)모델 구축
9주 된 수컷 WT 및 Rab25 KO 마우스를 모든 실험에 사용하였고, KO 마우스는 이전 연구에 따라 생성되고 유전형이 지정되었다. 옥사졸론(oxazolone; 시그마, 미국) 유도 AD 모델의 확립을 위해 올리브 오일과 아세톤 용액(1:4)에 희석된 50㎕의 3% 옥사졸론을 1회 국소 도포하여 마우스의 오른쪽 귀를 미리 감작시켰다(pre-sensitized). 6일의 사전 감작 후, 1% 옥사졸론 10 ㎕를 격일로 6회 국소 투여하였다. 생쥐의 왼쪽 귀는 실험 내내 올리브 오일과 아세톤 용액(1:4)만 적용된 비히클 대조군 역할을 하였다. 귀 두께는 캘리퍼스로 측정하고 표피 두께는 피지 소프트웨어를 사용하여 H&E 염색 이미지에서 측정하였다. 총 IgE 수치를 측정하기 위해 옥사졸론을 처리한 마우스에서 혈액을 채취하여 채혈 튜브(Greiner, 독일)로 옮기고 채취 튜브를 원심분리(10,000 rpm, 10분)하여 혈청을 얻었다. 혈청을 희석액으로 100배 희석하고 마우스 IgE ELISA 키트(인비트로젠, 미국)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 총 IgE 수준을 측정하였다.
2. FLG 함유 과립의 동역학 분석(Kinetics assay of FLG-containing granules)
배양된 HaCaT 세포는 37℃에서 12시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 배지 A(Dulbecco의 변형된 Eagle 배지[DMEM] + 0.04 mM CaCl2 + 0% fetal bovine serum[FBS])로 굶주리게 하였다. 그 다음 배지를 B 배지(DMEM + 2.8mM CaCl2 + 10% FBS)로 교체하여 각질화를 활성화시킨 후, 15분, 30분, 또는 2시간 활성화 시간에 따라 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 칼펩틴(calpeptin) 처리를 위해, shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포를 디메틸 설폭사이드에 용해된 10㎍/ml의 칼펩틴(시그마, 미국)을 함유한 배지 B와 함께 2시간 동안 배양한 후 면역세포화학(immunocytochemistry)을 수행하였다. 각질화를 멈추기 위해 세포를 즉시 얼음 위에 놓고 얼음처럼 차가운 PBS로 3회 세척하고 실온에서 15분 동안 4% 파라포름알데히드와 함께 인큐베이션하였다.
3. 전사체학(Transcriptomics)
마우스 피부를 면도하고 피부 표본을 1.5 ml 원뿔형 튜브에서 생검 펀치(카이메디칼, 미국)로 수집하였고, RNA를 안정화하기 위해 표본을 RNA later(인비트로젠, 미국)에 담궜다. 총 RNA는 TRIzol 방법을 사용하여 분리되었으며 GeneChip® Mouse Gene 2.0 ST Array는 Macrogen, Inc(서울, 한국)에서 수행하였다. 데이터는 Affymetrix GeneChip Command Console 소프트웨어에 의해 추가로 처리되었고, GSEA는 지침에 따라 GSEA v4.0.3(Broad Institute)을 사용하여 수행되었다.
4. RAB25-녹다운 세포주의 확립
RAB25-넉다운 HaCaT 세포를 확립하기 위해, RAB25 shRNA(sh1, sh2, sh3; GE 헬스케어, 미국)를 세포에 형질감염시켰다. GIPZ lentiviral shRNA 벡터(오픈 바이오시스템즈, 미국)를 대조군으로 사용하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 Calphos 포유류 형질감염 키트(클론텍, 미국)를 사용하여 패키징 플라스미드 PMD2G 및 pAX2로 293T 세포를 형질감염시켜 렌티바이러스를 생산하였다. 그런 다음 HaCaT 세포를 폴리브렌(polybrene)을 사용하여 생성된 렌티바이러스로 감염시켰다. 퓨로마이신(Puromycin) 처리는 감염 후 5 내지 7일에 시작되었으며 감염된 세포가 리포터 녹색 형광 단백질을 발현하는 시점에서 감염되지 않은 세포가 모두 죽을 때까지 처리를 중단하였다.
5. In situ hybridization
제조사의 프로토콜에 따라 RNAscope 2.5 HD 검출 키트와 마우스(murine)의 Rab25 특이적 프로브(Advanced Cell Diagnostics, 미국)를 사용하여 In situ hybridization을 수행하였다. 탈파라핀화 포르말린 고정 파라핀 삽입 슬라이드는 과산화수소, 표적 회수 용액 및 바로 사용 가능한 프로테아제와 같은 시약으로 전처리되었다. 슬라이드를 미리 데워진 프로브로 처리하고 HybEZ 오븐(Advanced Cell Diagnostics, 미국)에서 40℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 신호 증폭 단계를 순차적으로 수행하였고, 증폭된 신호는 Fast Red 시약을 사용하여 개발되었으며, 50% 헤마톡실린이 대조염색에 사용되었다.
6. 항체
모든 1차 항체는 상업적으로 구입하였다: 항-인간 FLG(노보스, 미국, NBP1-87528), 항-마우스 FLG(바이오레전드, 미국, 905804), 항-RAB25(Thermo, 미국, MA5-15587), 항트립타제(밀리포어, 미국, MAB1222), 항-CD3(CST, 미국, #99490), 항-CD4(CST, 미국, #25229S) 및 항-GAPDH(에이비캠, 영국, ab181602).
7. 통계 분석(Statistical analysis)
통계 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어 v 7.0을 사용하여 수행되었다. 통계적 유의성은 unpaired Student's t-test 또는 Dunnett's multiple comparison test와 분산의 일원 분석을 사용하여 결정되었으며, Pearson 상관 계수(양측)를 사용하여 상관 분석을 수행하였다. 모든 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시되며, P < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
[실시예 2] 실험 결과
AD 피부 병변에서 RAB25 발현의 하향 조절(Downregulation of RAB25 expression in AD skin lesions)
면역형광 및 면역조직화학 염색은 RAB25가 정상 인간 피부 표피의 과립층과 기저층에서 발현되었다(도 1a, 내지 1b). 또한, 과립층의 RAB25는 Filaggrin(FLG)과 공동 발현되어 두 단백질 사이의 잠재적인 기능적 연결을 반영한다. AD 환자의 피부 생검의 면역조직화학은 FLG 발현이 정상 인간 피부에 비해 중등도에서 중증 AD 환자의 피부 병변에서 하향 조절되었음을 확인하였다(도 1b, 내지 1d). RAB25 발현은 또한 FLG 발현보다 더 큰 정도로 정상 피부 샘플과 비교하여 AD 피부 병변에서 상당히 하향조절되었다(도 1b, 내지 1c). 또한, RAB25 발현은 AD 중증도의 지표인 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수(P 값: 0.0177)와 유의한 상관관계를 나타내어 FLG 발현보다 더 강한 상관관계를 다시 입증하였다(도 1e 내지 1f). 이러한 결과는 RAB25가 AD 진행 및 피부 장벽 기능에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하고 있다.
AD 환자 및 Rab25-KO 마우스의 표피에서 KHG 항상성의 파괴(Disruption of KHG homeostasis in the epidermis of AD patients and Rab25-KO mice)
중증 AD 환자의 피부 표피를 자세히 검사한 결과 Keratohyalin granule(KHG)의 심각한 손실과 함께 각질 세포의 불완전하거나 미성숙한 분화를 나타내는 현저한 파커라토시스(parakeratosis)가 나타났다(도 2a). FLG가 KHG에서 발현되고 처리된다는 점을 고려할 때, RAB25가 KHG 성숙에서 중추적인 역할을 할 수 있고 그것의 결핍이 KHG 및 그 구성요소의 항상성을 교란시킬 수 있다고 가설을 세웠다.
피부 장벽 기능과 KHG 형성에서 RAB25의 역할을 설명하기 위해 Rab25 KO 마우스의 피부를 조사하였고, Rab25 KO 마우스의 귀 표피에 대한 현미경 검사는 두껍고 느슨하게 부착된 각질화된 외피층을 수반하는 박편 형태를 보여주었다(도 2b, 내지 2c). 일관되게, 각질화된 외피의 파괴가 Rab25 KO 마우스의 미세구조 이미지에서 관찰되었고, 정상적으로 해리되고 각질화된 층에서 사라지는 KHG가 Rab25 KO 마우스에서 검출된 반면, 야생형(WT) 마우스에서는 이런 과립은 각질화된 외피에 존재하지 않았다(도 2d). 대조적으로, Rab25 KO 마우스의 과립층에서 KHG의 수는 WT 마우스에서보다 유의하게 낮았다(도 2e). 또한, KHG의 총 수는 WT 마우스보다 Rab25 KO 마우스에서 더 낮았으며, RAB25 결핍이 KHG 항상성을 교란시켰을 수 있음을 뒷받침한다(도 2d, 내지 2e).
인간 AD 환자의 발견과 일치하게, 면역조직화학은 FLG 발현이 WT 마우스보다 Rab25 KO 마우스의 표피에서 더 낮다는 것을 보여주었다(도 2f). 또한, KHG를 나타내는 것으로 추정되는 FLG 함유 소포가 Rab25 KO 마우스의 각질층에 남아 있었다. 또한, WT 마우스와 비교하여 Rab25 KO 마우스의 표피에서 프로필라그린의 단백질 발현 및 절단 산물이 감소하였다(도 3a). 그러나 Flg의 mRNA 수준은 WT와 Rab25 KO 마우스 간에 다르지 않았다(도 3b). 이러한 출현은 RAB25를 표적으로 하는 small hairpin RNA(shRNA)로 형질감염을 통해 제조된 인간 각질형성세포주인 RAB25-결핍 HaCaT 세포에서도 관찰되었다(도 3c, 내지 3d). FLG 처리에 관여하는 프로테아제의 손실이 mRNA 수준의 상당한 변화 없이 FLG의 비정상적인 단백질 발현을 유도한다는 이전 보고를 감안할 때, FLG 처리 구성요소(ASPRV1, CAPN1, SPINK5, CASP14)의 발현을 조사하였다. 그 결과, Rab25 KO 마우스에서 단백질 분해 성분의 발현이 WT 마우스에 비해 하향 조절되지 않았으며, 이는 감소된 KHG가 다른 메커니즘과 관련이 있을 수 있음을 시사한다(도 3e).
RAB25 결핍은 FLG 함유 KHG 형성을 방해한다(RAB25 deficiency disrupts FLG-containing KHG formation)
RAB25 발현은 AD 환자 샘플에서 FLG 발현과 양의 상관관계가 있었다(도 4a). 일관되게, RAB25는 대조군 HaCaT 세포의 핵주위 영역에서 강하게 발현되었고(빈 벡터 pGIPZ로 형질감염됨) FLG 함유 KHG에서 공동 발현되었으며, FLG 함유의 KHG 성숙에서 RAB25의 역할을 나타내었다(도 4b, 내지 4c). 대조적으로, shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포는 pGIPZ-형질감염 세포에 비해 FLG를 함유하는 KHG가 더 작고 더 적은 것으로 나타났다(도 4b, 내지 4d). RAB25가 FLG 함유 KHG의 형성에 관여하는지 확인하기 위해, 표피 분화 조건을 시뮬레이션하면서 기초 배지에서 저칼슘 및 고칼슘 배지로 배지를 변경하면서 HaCaT 세포에서 KHG 형성의 동역학을 조사하였고, HaCaT 세포의 형태는 칼슘 농도에 따라 급격한 변화를 보였다(도 4e). 저칼슘 조건의 몇몇 세포는 구형을 나타내었고 부착력이 상실되었으며, 대조군 세포에 고칼슘 조건에서 형태는 빠르게 회복되었지만 shRAB25-형질감염된 세포에서 현저하게 손상되었다. FLG 함유 KHG의 성숙도를 추가로 조사했으며(도 4f), 12시간의 기아(0분) 후, FLG는 대조군 및 RAB25-결핍 HaCaT 세포 모두에서 과립 형태가 아니라 핵주위 영역 주위에 흩어져 있는 분포로 검출되었다(도 4g). 고칼슘 조건 하에서 FLG 함유 KHG는 대조군 세포에서 핵 주위에 점차적으로 형성되었지만 이러한 과립의 형성은 shRAB25-형질감염 세포에서 현저하게 느리고 교란되었다(도 4g, 내지 4h).
RAB25는 액틴 역학을 조절하여 FLG 함유 KHG의 성숙에 기여한다(RAB25 contributes to the maturation of FLG-containing KHGs by regulating actin dynamics)
RAB25 의존성 FLG 성숙의 메커니즘을 조사하기 위해 이전 연구에서 얻은 전사체 데이터를 사용하였다. WT 및 Rab25 KO 마우스의 피부 샘플에서 표피의 전사체 분석은 세포골격 관련 유전자 세트가 상위 10개 유전자 온톨로지 용어 중 하나인 Rab25 KO에 의해 변경된 것으로 나타났다(도 5a). 일관되게, 유전자 세트 농축 분석(GSEA)은 액틴 결합 및 액틴 세포골격의 조절과 관련된 유전자 세트가 WT 마우스의 것과 비교하여 Rab25 KO 마우스에서 음성으로 농축되었음을 보여주었다(도 5b). 또한, 액틴 역학 및 세포 형태와 관련된 RhoA 경로는 WT 마우스에 비해 Rab25 KO 마우스에서 음성적으로 풍부하였다. 이러한 발견과 일치하게, 면역세포화학은 고칼슘 조건에서 pGIPZ-형질감염된 대조군 HaCaT 세포의 배양이 과립 영역에 초점 농도를 갖는 F-액틴에서 액틴 스트레스 섬유로의 액틴 재구성을 촉진한다는 것을 보여주었다. 그러나, 이 재구성은 shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포에서 현저하게 방해를 받았다(도 5c, 내지 5d). FLG를 함유한 KHG의 3차원 구조의 재구성은 pGIPZ-형질감염된 HaCaT 세포의 과립이 액틴 세포골격과 밀접하게 연관되어 있고 액틴 세포골격에 의해 캡슐화되어 있음을 보여주었으며, 이는 shRAB25-형질감염된 세포의 과립 구조의 경우가 아니었다(도 5e, 내지 5f). 액틴 역학의 손상이 RAB25 결핍의 맥락에서 KHG 성숙을 방해하는지 여부를 설명하기 위해 shRAB25-형질감염된 HaCaT 세포에서 RhoA 활성화를 향상시키는 칼펩틴(calpeptin)을 처리하여 액틴 재구성을 촉진하였다. 실제로, 액틴 재구성은 shRAB25-형질감염 세포에서 칼펩틴 처리에 의해 회복되었고 FLG 함유 KHG의 수가 증가하였다(도 5g).
Rab25 KO 마우스는 옥사졸론 유발 AD에 민감하다(Rab25 KO mice are susceptible to oxazolone-induced AD)
전사체 데이터는 Rab25 KO 마우스에서 하향 조절 및 상향 조절된 유전자의 발현 프로파일이 AD를 갖는 인간 환자의 피부에서 일반적으로 관찰되는 확립된 유전적 변화와 일치함을 보여주었다. 따라서 RAB25 결핍이 AD 발병의 주요 원인일 수 있는지 여부를 조사하기 위해 귀에 옥사졸론을 국소 도포하여 WT 및 Rab25 KO 마우스에서 AD 유사 피부 병변의 형성을 유도하였다(도 6a). 옥사졸론의 6회 시도 후, 귀 부종 및 태선화(lichenification)를 특징으로 하는 바와 같이 WT 및 Rab25 KO 마우스 모두에서 AD 유사 병변의 형성이 확인되었다(도 6b). 그러나, 귀 두께와 표피 두께에 의해 결정된 피부염의 중증도는 WT 마우스에 비해 Rab25 KO 마우스에서 유의하게 더 컸다(도 6c). 옥사졸론 처리된 귀의 조직병리학적 평가는 WT 마우스보다 Rab25 KO 마우스에서 더 심오한 극세포증(acanthosis), 면역 세포 침윤 및 진피층이 두꺼워지는 것으로 나타났다(도 6d). 면역 세포 침윤은 옥사졸론 처리된 귀에서 특이적으로 발견되었고 두 그룹 모두에서 비히클 처리된 귀에서는 발견되지 않았다(도 6e). 그러나 T 세포(CD3+ 및 CD4+) 및 비만 세포(Tryptase+)를 포함한 침윤된 면역 세포의 수는 WT 마우스에 비해 Rab25 KO 마우스에서 더 높았다(도 6e, 내지 6f). AD 중증도의 대표적인 지표인 총 혈청 IgE 수준도 WT 마우스에 비해 옥사졸론 처리된 Rab25 KO 마우스에서 더 높았다(도 6g). Rab25 발현 수준은 WT 마우스의 비히클 처리된 귀와 비교하여 옥사졸론 처리된 귀에서 유의하게 감소되었으며, AD 및 피부 장벽 기능 장애의 발병에서 Rab25의 중추적 역할을 나타내었다 (도 6h, 내지 6i).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
- RhoA 활성화 인자(RhoA activating factor)를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 약화 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 RhoA 활성화 인자는 플렉스트린 상동 도메인 함유, 패밀리 G 구성원 5(Pleckstrin homology domain containing, family G member 5; PLEKHG5 or GEF720), GTPase, Rho Activator, 세포외 신호 조절 키나제(extracellular signal-regulated kinases; ERK) 및 칼펩틴(calpeptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 피부 장벽 약화 질환은 이상 각질 탈락, 피부 소양증, 피부 노화, 및 아토피성 피부염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물.
- RhoA 활성화 인자를 유효성분으로 포함하는 피부 보습 또는 피부 장벽 강화용 화장료 조성물.
- 제 4 항에 있어서,
상기 RhoA 활성화 인자는 플렉스트린 상동 도메인 함유, 패밀리 G 구성원 5(Pleckstrin homology domain containing, family G member 5; PLEKHG5 or GEF720), GTPase, Rho Activator, 세포외 신호 조절 키나제(extracellular signal-regulated kinases; ERK) 및 칼펩틴(calpeptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 조성물.
- (a) 목적하는 개체에서 RAB25 유전자 발현을 하향 조절하는 단계; 및,
(b) 상기 개체의 피부에 옥사졸 기반 화합물(oxazole based compounds)을 도포하는 단계;를 포함하는, 피부장벽 약화 동물모델 제조방법.
- 제 6항에 있어서,
상기 하향 조절은 넉다운(Knock-down) 또는 넉아웃(Knock-out)인 것인, 제조방법.
- 제 6항에 있어서,
상기 옥사졸 기반 화합물은 2-(3H)oxazolone, 2-(5H)oxazolone, 4-(5H)-oxazolone, 5-(2H)-oxazolone 및 5-(4H)-oxazolone으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 제조방법.
- 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 중증 아토피 피부염 마우스.
- (a) 제 9항의 중증 아토피 피부염 마우스로 제 1 개체와 야생형 마우스 제 2 개체를 준비하는 단계;
(b) 상기 제 1 개체에 중증 아토피 피부염 치료, 또는 개선용 후보 물질을 처리하는 단계; 및,
(c) 상기 제 2 개체와 비교하여 제 1 개체에서 아토피 피부염이 완화된 경우에, 상기 후보물질을 중증 아토피 피부염 치료, 또는 개선용 물질로 판단하는 단계;를 포함하는, 중증 아토피 피부염의 치료 또는 개선용 물질의 스크리닝 방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 아토피 피부염의 개선은 개체 피부의 두께가 감소하는 것을 특징으로 하는, 스크리닝 방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 제 1 개체는 Rab25가 넉아웃(knock-out)된 것인, 스크리닝 방법.
- 제 10항에 있어서,
상기 제 2 개체는 야생형(wild type) 마우스인 것인, 스크리닝 방법.
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