ES2400104T3 - Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma - Google Patents

Abstract

Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5: **Fórmula** que comprende el paso de someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1: 5 **Fórmula** en condiciones de des-cloración adecuada para formar un compuesto de fórmula 2: **Fórmula**

Description

Proceso para preparación de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y derivados de la misma.

5 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina con rendimiento y pureza elevados. La presente invención se refiere también a un proceso para la síntesis de derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina. El proceso es útil para preparar compuestos biológicamente activos,

10 particularmente ciertos inhibidores de GSK-3, o derivados de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se sabe que los derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina son inhibidores de GSK-3 (WO 15 2004/013140).

Los intentos previos para producción en gran escala de 2-cloro-5-fluoronicotinamida, uno de los compuestos intermedios fundamentales de la síntesis 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina, no han sido reproducibles debido a las grandes cantidades de catalizador e hidrógeno gaseoso requeridas. Además, la síntesis en gran escala

20 del compuesto intermedio daba como resultado una mixtura de material de partida y producto, que requería separación.

De acuerdo con lo anterior, existe necesidad de un proceso para la síntesis fácil de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina a fin de obtener derivados de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 25 con rendimiento y pureza elevados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5: 30

que comprende: 1) someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1

en condiciones de des-cloración adecuadas para formar un compuesto de fórmula 2:

2) tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un

compuesto de fórmula 3:

3) reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

4) someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en condiciones de ciclación adecuadas para formar el compuesto de fórmula 5.

La presente invención proporciona también un proceso para producir un compuesto de fórmula I:

en donde Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria. Los procesos de esta invención comprenden el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5 y combinarlo con un compuesto de fórmula 6:

en donde Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria y LG es un grupo lábil adecuado; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I.

10 Los procesos de esta invención tienen la ventaja de permitir la preparación de compuestos de fórmula I con rendimiento y pureza elevados, una preparación que se aumenta a escala fácilmente para preparación en gran escala.

Estos compuestos de fórmula I son particularmente útiles como inhibidores de GSK-3. Estos compuestos y las

15 composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles también para tratamiento o prevención de una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero sin carácter limitante, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa, una enfermedad neurodegenerativa, o una enfermedad mediada por el sistema inmunológico.

20 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5:

25 que comprende el paso de: 1) someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1

en condiciones de des-cloración adecuadas para formar un compuesto de fórmula 2.

Otra realización comprende adicionalmente el paso de tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un compuesto de fórmula 3:

Otra realización comprende adicionalmente el paso de reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

5 Otra realización adicional comprende además el paso de someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en de ciclación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 5.

Condiciones de des-cloración

En una realización, las condiciones de des-cloración comprenden añadir un catalizador de paladio (tal como Pd(OAc)2), PPh3, una base adecuada (tal como Et3N), y un ácido adecuado (tal como ácido fórmico HCOOH). En algunas realizaciones, esta reacción se efectúa en DMF y en atmósfera de N2. La reacción puede monitorizarse por análisis de partes alícuotas tomadas de la mixtura de reacción, tal como por análisis 1H NMR. En algunas

15 realizaciones, si la reacción es incompleta, pueden añadirse más catalizador y HCOOH/Et3N y la reacción puede agitarse durante más tiempo. En algunas realizaciones, la reacción se efectúa a una temperatura inferior a 60ºC. En algunas realizaciones, a 50ºC.

En algunas realizaciones, la mixtura de reacción, una vez completada, se enfría a aproximadamente 0ºC, a lo que se añade agua. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción se filtra luego a través de celita. La mixtura de reacción se basifica a pH 9 (utilizando una base tal como NaOH acuoso al 30%) y se lava subsiguientemente con un disolvente orgánico (tal como EtOAc). La mixtura se acidifica luego a pH 1 (utilizando un ácido tal como HCl 12 N) y la mixtura se lava posteriormente con NaCl saturado. En algunas realizaciones, la fase orgánica se concentra a presión reducida para dar 88% de rendimiento de un sólido de color beige que puede utilizarse en el paso siguiente

25 sin purificación ulterior.

Condiciones de formación de amida

Condiciones adecuadas de formación de amida a partir de un ácido carboxílico son conocidas por los expertos en la técnica. En una realización, la condición de formación de amida comprende un proceso de dos pasos. En el primer paso, se genera un cloruro de ácido (fórmula 2-1). En el segundo paso, se añade amoníaco (NH3).

35 Los cloruros de ácido pueden formarse a partir de ácidos carboxílicos por una diversidad de reactivos que son conocidos por un experto en la técnica. Ejemplos de tales reactivos incluyen, pero sin carácter limitante, cloruro de oxalilo y cloruro de tionilo. En algunas realizaciones, tales reacciones de cloración se realizan en presencia de DMF y DCM. En algunas realizaciones, una solución del ácido carboxílico se enfría en una solución de DMF y DCM a aproximadamente 0ºC antes de añadir el reactivo de cloración. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción resultante se agita a la temperatura ambiente hasta que se ha completado la reacción. En algunas realizaciones, la mixtura de reacción resultante se concentra a vacío para formar el cloruro de ácido.

En el segundo paso, se borbotea típicamente amoníaco en una solución que contiene el cloruro de ácido y un disolvente adecuado. Disolventes adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, disolventes apróticos. Un

45 disolvente aprótico es un disolvente que no puede donar dar un enlace de hidrógeno. Ejemplos de disolventes apróticos incluyen dioxano, tetrahidrofurano, éter, CH2Cl2, y cloroformo.

Condiciones de Reducción

Condiciones de reducción adecuadas son conocidas por un experto en la técnica. En una realización, las condiciones de reducción comprenden añadir TFAA gota a gota a una suspensión enfriada (v.g., 0ºC) de la 2-cloro-5-fluoronicotinamida, Et3N y DCM. La mixtura de reacción se agita durante aproximadamente 90 minutos a 0ºC. Una vez completada la reacción, la mixtura de reacción se diluye con un disolvente adecuado (v.g., DCM), se lava con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y se seca con un agente desecante adecuado (v.g., Na2SO4,

55 MgSO4). La capa orgánica se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto deseado. En algunas realizaciones, el compuesto deseado se purifica por cromatografía en columna.

Condiciones de Ciclación adecuadas

Condiciones de ciclación adecuadas son conocidas por un experto en la técnica. En una realización, se calienta a reflujo 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo con monohidrato de hidracina en butanol. En algunas realizaciones, dicha 5 reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas. La mixtura se enfría después a la temperatura ambiente y se concentra.

El precipitado puede lavarse luego sucesivamente en el filtro con agua, Et2O, y se seca a vacío durante una noche para proporcionar el compuesto deseado.

10 El compuesto de fórmula 5 puede utilizarse para preparar compuestos de fórmula I como se describe en esta memoria.

Otra realización proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I: 15

en donde Z2 es N o CRz;

20 Rx es T1-R3; Ry es T2-R10; o Rx y Ry se consideran junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado, aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cualquier carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está

25 sustituido con T-R3, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por Rx y Ry está sustituido con R4; Rz es H, halo, o alifático C1-6, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de halo, -CN, y -OR; cada uno de T y T1 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 ;

30 T2 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 en donde hasta tres unidades metileno de la cadena alquilideno están reemplazadas opcionalmente por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; el Anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo heterociclilo, arilo, heteroarilo, o carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo o heteroarilo 1-4

35 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo sustituible del Anillo D está sustituido independientemente con oxo, R1, o R5 y cualquier nitrógeno sustituible del anillo está sustituido independientemente con -R4; R1 se selecciona de -halo, -CN, -NO2, T-V-R6, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C1-6, estando sustituidos opcionalmente cada uno de

40 dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, o -R8, y estando dicho grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con halo, ciano, nitro, u oxígeno, o R1 y un sustituyente adyacente considerados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo D; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-,

45 -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-. -C (R6)2N (R6) SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

cada R3 y R10 se selecciona independientemente de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2R", 50 -N(R4)N(R4)2, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos de anillo; cada R está sustituido opcionalmente con 0-5 R9 o J;

cada R9 se selecciona independientemente de -R7, -COR7, -CO2R", -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el 55 mismo nitrógeno se consideran juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-3 J4;

cada R5 se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2R", -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2;

cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno o grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con

5 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J6;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o R"; o dos R7 en el mismo nitrógeno se consideran junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde dicho 10 anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ";

cada R8 se selecciona independientemente de -OR6, SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2,-CON(R6)2, -CO2R6, o un grupo alifático C1-4, en donde dicho grupo alifático C1-4 está sustituido opcionalmente con 0-3 J8;

cada R9 es –R’, -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', 15 -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 alifático), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', -OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O;

cada R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ' y en

20 donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; cada R" es independientemente alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J"; y cada J4, J', y J" es independientemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-9 alifático), O(haloC1-9 alifático), o haloC1-4 alifático; cada J es halo, OH, o C1-6 alifático;

25 cada J6 y J8 es independientemente –halo, -OR, oxo, C1-6 alifático, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 alifático), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; o dos grupos J6 y J8, en el mismo átomo o en átomos diferentes, junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de

30 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; que comprende el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5 y combinarlo con un compuesto de fórmula 6:

en donde LG es un grupo lábil adecuado; y Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria para los 35 compuestos de fórmula I; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I.

En algunas realizaciones, dicho Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados independientemente de -R1, y cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D está sustituida independientemente con -R5.

40 Otra realización proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I:

45 que comprende el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5 y combinarlo con un compuesto de fórmula 6:

en donde LG es un grupo lábil adecuado, y Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define más adelante para los

compuestos de fórmula I; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I; en donde

Z2 es N o CRz;

Rx es T1-R3;

Ry es T2-R10; o

Rx y Ry se consideran junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado, aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cualquier carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está sustituido con T-R3, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por Rx y Ry está sustituido con R4;

Rz es H, halo, o alifático C1-6, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos Seleccionados de halo, -CN, y -OR;

cada uno de T y T1 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 ;

T2 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 en donde hasta tres unidades metileno de la cadena alquilideno están reemplazadas opcionalmente por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-;

el Anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo heterociclilo, arilo, heteroarilo, o carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo o heteroarilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo sustituible del Anillo D está sustituido independientemente con oxo o -R5 y cualquier nitrógeno sustituible del anillo está sustituido independientemente con -R4; cada R3 y R10 se selecciona independientemente de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2R", -N(R4)N(R4)2, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos de anillo; cada R está sustituido opcionalmente con 0-5 R9;

cada R4 se selecciona independientemente de -R7, -COR7, -CO2R", -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se consideran juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros;

cada R5 se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2R", -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o R"; o dos R7 en el mismo nitrógeno se consideran junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ";

cada R9 es –R’, -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', -COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 alifático), -N(R')N(R’)2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', -OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O;

cada R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ' y en donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S;

cada R" es independientemente alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J"; y

cada J’ y J" es independientemente NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático), O(haloC1-4 alifático), o haloC1-4 alifático.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula 5 se sintetiza de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria.

En algunas realizaciones, LG se selecciona de grupos halógeno (tales como F, Cl, Br, o I); grupos sulfonilo electronegativos (tales como arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi, alquilsulfonilo (tal como metilsulfonilo), y alquilsulfóxido (tal como metilsulfóxido). En otras realizaciones, LG es halógeno. En algunas realizaciones, LG es cloro.

En algunas realizaciones, Z2 es N. En algunas realizaciones, CRz.

En algunas realizaciones, el proceso se utiliza para preparar un compuesto de una de las fórmulas siguientes:

En algunas realizaciones, el Anillo D es un ciclo alifático de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; en donde el ciclo alifático o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-5 -R5. En algunas realizaciones, 1-2 -R5. En algunas realizaciones, el Anillo D está unido a la pirimidina por un átomo de carbono. En algunas realizaciones, dicho ciclo alifático o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-2 -R5 en donde -R5 es halo o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, -R5 es fluoro o metilo.

En algunas realizaciones, el Anillo D es un anillo ciclo alifático o heterociclilo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo ciclo alifático o heterociclilo bicíclico de 8-10 miembros.

En otras realizaciones, el Anillo D es un ciclo alifático de 5-7 miembros. En algunas realizaciones, el Anillo D es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, o adamantilo. En otras realizaciones, el Anillo D es un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene un heteroátomo. En otras realizaciones adicionales, el Anillo D es un heterociclilo de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno. En algunas realizaciones, el Anillo D contiene al menos un átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones, el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionados de piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, o isoquinolinilo. En algunas realizaciones, el Anillo D es tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido, benzodioxinilo, indanilo, indolinilo, o isoquinolinilo. En otra realización, el Anillo D es tetrahidro-2H-pirano.

En otra realización, el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, quinolinilo, o naftilo. En otras realizaciones, el Anillo D es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, o un anillo 1,2,4-triazinilo. En otras realizaciones adicionales, el Anillo D es fenilo o piridinilo. En algunas otras realizaciones, el Anillo D es fenilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, naftilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, isobenzofurano, indolilo, o indazolilo.

En algunas realizaciones, el Anillo D está sustituido opcionalmente. En algunas realizaciones, el Anillo D es fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-5 -R5.

En otras realizaciones, el Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados independientemente de -R1; y cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D está sustituida independientemente con -R5. En otras realizaciones adicionales, dos sustituyentes adyacentes en el Anillo D se consideran opcionalmente junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde dicho anillo condensado está sustituido opcionalmente con halo, oxo, o -R8.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona de -halo, -CN, -NO2, T-V-R6, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o un grupo alifático C1-6; en donde dicho anillo fenilo, heteroarilo, y heterociclilo está sustituido cada uno opcionalmente con hasta 3 grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, o -R8; en donde dicho grupo alifático C1-6 está sustituido opcionalmente con halo, ciano, nitro, OH, u oxo. En otras realizaciones, R1 y un sustituyente adyacente considerados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo D.

De acuerdo con otra realización, R1 es -halo, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo, -COR6, -OR6, -CN, -SO2R6, -SO2NH2, -N(R6)2, -CO2R6, -CONH2, -NHCOR6, -OC(O)NH2 o -NHSO2R6. En algunas realizaciones, R1 es -halo, un grupo halo alifático C1-5, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo, o -CN. En otras realizaciones, R1 es -halo, -CN, o un grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con halógeno. En algunas realizaciones, R1 es -halo; en algunas realizaciones, cloro. En algunas realizaciones, R1 es cloro o CF3. En algunas realizaciones, R1 es -halo, un grupo halo alifático C1-6, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo, o -CN y Ry es azetidina. En algunas realizaciones, dicho grupo alifático C1-6 está sustituido opcionalmente con halo.

En algunas realizaciones, el Anillo D es un cicloalquilo de 3-8 miembros sustituido opcionalmente con 1-2 halo. En 5 algunas realizaciones, dicho halo es cloro o fluoro.

En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno o grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o

10 heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J6.

En otras realizaciones, cada R8 se selecciona independientemente de -OR6, -SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, -CO2R6, o un grupo alifático C1-4, en donde dicho grupo alifático C1-4 está sustituido opcionalmente con 0-3 J8.

15 En otras realizaciones adicionales, cada J6 y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, C1-6 alifático, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 alifático), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; o dos grupos J6 o J8, en el mismo átomo o en átomos diferentes, junto con el o los

20 átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros saturado, parciamente saturado, o insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S.

En algunas realizaciones, Rx es H o alifático C1-6, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con 1-5 halo. En otras realizaciones, Rx es H o alquilo C1-4. En algunas realizaciones, el alquilo es metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo. 25 En algunas realizaciones, el halo es fluoro. En otras realizaciones adicionales, Rx es hidrógeno, alifático C1-4, o halo. En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno, fluoro, metilo, o etilo. En otras realizaciones, Rx es hidrógeno.

En otra realización, Ry es T2-R10 en donde T2 es un enlace. En algunas realizaciones, Ry es piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo. 30 En otras realizaciones, Ry es alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 0-2 R9. En algunas realizaciones, R9 es OH o

F. En algunas realizaciones, Ry es CH3, CF3, Cl, o C(CH3)2OH. En otras realizaciones, Ry es halo; en algunas realizaciones, cloro.

35 En otras realizaciones, Rx y Ry son ambos alquilo C1-4. En algunas realizaciones, Rx y Ry son metilo. En otras realizaciones, Rx es hidrógeno y Ry no es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno y Ry es T2-R10 en donde T2 es un enlace, y en donde R10 no es hidrógeno. En algunas realizaciones, Rx es hidrógeno y Ry es CH3, CF3, Cl, o C(CH3)2OH.

40 En otras realizaciones, Ry se representa por la fórmula ii-a:

En algunas realizaciones, T2 es un enlace. En algunas realizaciones, R9 es -R7, -COR7, -CO2R", -CON(R7)2, o 45 -SO2R7.

En otra realización, Rz es H o alquilo C1-4. En otra realización, Rz es H o metilo. En algunas realizaciones R10 es una azetidina opcionalmente sustituida. En otra realización, Ry se representa por la fórmula i:

2. En otra realización adicional, Ry se representa por la fórmula iii:

En algunas realizaciones, Ry es azetidina y el Anillo D es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, isobenzofurano, indolilo, indazolilo, quinolinilo, o naftilo.

Otra realización proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I en donde Rx es hidrógeno o alifático C1-4;

Ry es ; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 0-2 J; o un heterociclilo de 6 miembros que contiene

10 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; J es halo, OH, o alifático C1-4; el Anillo D es fenilo, C3-10 cicloalquilo, o heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; R1 es alquilo C1-4, CF3 o halo;

15 R5 es H; en donde las variables restantes son como se define en esta memoria.

Otra realización proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I en donde Rx es hidrógeno, metilo, o etilo; Ry

es

20 metilo, CF3, Cl, morfolinilo, o C(CH3)2OH; el Anillo D es fenilo, tetrahidro-2H-pirano, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo; R1 es metilo, CF3 o halo; R5 es H; 25 en donde las variables restantes son como se define en esta memoria.

Otra realización proporciona un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I en donde Rx es hidrógeno o metilo; Ry

es metilo;

30 el Anillo D es fenilo o ciclohexilo; R1 es metilo, CF3 o Cl; R5 es H; en donde las variables restantes son como se define en esta memoria.

35 ESQUEMAS

A continuación se presentan diversos esquemas que muestran el modo de producir los compuestos de esta invención utilizando el compuesto intermedio 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina.

40 Esquema I

Reactivos y condiciones: (i) ) HCl, Et2O/MeOH, (ii) NH3, EtOH; (iii) Et3N, EtOH , reflujo; (iv) POCl3, reflujo; (v) 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina, DIPEA, NaI, DMF, 120°C.

El Esquema I anterior muestra una ruta general de síntesis que se utiliza para preparar los compuestos I-5. Los compuestos de fórmula I-5 se pueden preparar a partir del compuesto intermedio I-1. La formación de la amidina I-2 se logra por tratamiento del derivado nitrilo I-1 con HCl en presencia de metanol seguido por tratamiento del imidato

5 intermedio con NH3 en etanol. El compuesto intermedio I-2 se trata luego con el beta-cetoéster correspondiente por reflujo en EtOH. El compuesto intermedio de hidroxipirimidina correspondiente se trata con POCl3 para dar el cloroderivado I-4. Esta reacción aplicable a una diversidad de amidinas (I-3). La cloropirimidina I-4 se trata con 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en presencia de DIPEA y NaI para dar el compuesto final I-5.

10 Esquema II

Reactivos y condiciones: (i) EtONa, EtOH, reflujo; (ii) POCl3, reflujo; (iii) 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina, NaI, DMF, 110ºC, (iv) Ry [en donde Ry está unido por un átomo N] n-butanol, 108ºC.

15 El Esquema II anterior muestra una ruta general de síntesis que se utiliza para preparar los compuestos II-5 en donde Ry está unido a la pirimidina por un átomo de nitrógeno. Los compuestos de fórmula II-5 se pueden preparar a partir del compuesto intermedio II-3. La formación del compuesto intermedio II-3 se logra haciendo reaccionar malonato de dietilo (II-1) con la amidina correspondiente (II-2) en presencia de EtONa como base en etanol a reflujo.

20 El producto bruto se trata luego con POCl3 para dar el compuesto intermedio dicloropirimidina II-3. El compuesto intermedio dicloropirimidina se trata secuencialmente con 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y los derivados de amina Ry para dar los compuestos finales II-5. Estas dos secuencias de reacción son aplicables a una diversidad de aminas (Ry), tales como aminas heterocíclicas y alquilaminas.

25 Esquema III

Reactivos y condiciones: (i) mCPBA, EtOAc; (ii) POCl3; (iii) PdPPh3)2Cl2, Ba(OH)2, DME-H2O, 110 °C; (iv) 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina, Pd(OAc)2, Xantphos, K2CO3, dioxano, 120 °C.

El Esquema III anterior muestra una ruta general de síntesis que se utiliza para preparar los compuestos III-5. Los compuestos de fórmula III-5 se pueden preparar a partir del compuesto intermedio III-1. La formación del derivado de cloropirimidina III-2 se logra por tratamiento de la piridina III-1 correspondiente con m-CPBA en EtOAc seguido por conversión del N-óxido correspondiente en la cloropirimidina por tratamiento del mismo con POCl3. El compuesto 5 intermedio III-2 se hace reaccionar luego con el derivado de ácido borónico correspondiente para dar el compuesto III-3 utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki bien conocidas por los expertos en la técnica. Esta reacción es aplicable a una diversidad de derivados de ácido borónico. La piridina III-3 se convierte luego en un derivado de cloropiridina III-4 utilizando el mismo procedimiento de dos pasos empleado en el paso 1, oxidación con m-CPBA seguida por tratamiento con POCl3. El compuesto intermedio III-4 se trata luego con

10 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en presencia de Pd como catalizador para dar el compuesto final III-5.

Esquema IV

15 Reactivos y condiciones: (i) Ácido de Meldrum, DMAP, CDI, CH2Cl2 0°C hasta la temperatura ambiente, y luego EtOH, reflujo; (ii) Et3N, EtOH, reflujo; (iii) POCl3, reflujo; (iv) 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina, DIPEA, NaI, DMF, 120°C; (v) TFA, DCM.

El Esquema IV anterior muestra una ruta general de síntesis que se utiliza para preparar los compuestos de fórmula

20 IV-5. Los compuestos de fórmula 5 se pueden preparar a partir del compuesto intermedio IV-1. La formación del derivado IV-2 se logra por tratamiento del compuesto intermedio IV-1 con ácido de Meldrum en presencia de CDI; después de acoplamiento y descarboxilación, el ácido resultante se esterifica por tratamiento de la mixtura bruta con etanol a reflujo. El compuesto intermedio IV-2 se trata luego con amidina a reflujo en EtOH, y el compuesto intermedio de hidroxipirimidina correspondiente se trata con POCl3 para dar el compuesto intermedio IV-4. Esta

25 reacción es aplicable a una diversidad de amidinas IV-3. La cloropirimidina IV-4 se trata con 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en presencia de DIPEA y NaI y finalmente se trata con TFA para eliminar el grupo protector a fin de obtener el compuesto final IV-5.

Otros compuestos intermedios de azetidina opcionalmente sustituidos pueden producirse de acuerdo con los 30 métodos descritos en WO 2007/056221.

Los compuestos de esta invención incluyen los descritos generalmente arriba, y se usan ulteriormente por las clases, subclases, y especies descritas en esta memoria. Como se utiliza en esta memoria, se aplicarán las definiciones siguientes a no ser que se indique otra cosa. Para los propósitos de esta invención, los elementos

35 químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, Versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, edición 75ª. Adicionalmente, principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª edición, edit.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos totales se incorporan en esta memoria por referencia.

40 Como se describe en esta memoria, un intervalo numérico de átomos especificado incluye cualquier número entero comprendido en el mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3, ó 4 átomos.

Como se describe en esta memoria, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos opcionalmente con

45 uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados generalmente arriba, o como se ilustran por las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza intercambiablemente con la frase "sustituido o insustituido". En general, el término "sustituido" vaya precedido o no por el término "opcionalmente”, se refiere al reemplazamiento de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son preferiblemente aquéllas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles.

El término "estable", como se utiliza en esta memoria, hace referencia a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a las condiciones que permiten su producción, detección, recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en esta memoria. En algunas realizaciones, un compuesto estable o químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

El término " alifático" o "grupo alifático", como se utiliza en esta memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o cíclica, ramificada o no ramificada, sustituida o insustituida, que es completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A no ser que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones adicionales los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, grupos lineales o ramificados, sustituidos o insustituidos, alquilo, alquenilo, o alquinilo. Ejemplos específicos incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo, y terc-butilo.

El término "ciclo alifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico, o hidrocarburo C8-C12 bicíclico que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Grupos ciclo alifáticos adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos específicos incluyen, pero sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, y sistemas puenteados, tales como biciclodecano o bicicloheptano.

El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico", como se utiliza en esta memoria, significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos en los cuales uno o más miembros de anillo es/son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros de anillo en los cuales uno o más miembros de anillo es/son un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.

Heterociclos adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

Los grupos cíclicos (v.g. ciclo alifáticos y heterociclos), pueden ser condensados linealmente, puenteados, o espirocíclicos.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (con inclusión de cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido en N)).

El término "insaturado", como se utiliza en esta memoria, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.

El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena principal de carbonos por un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "halo alifático", y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Los términos "halógeno", "halo" o "hal" significan F, Cl, Br o I.

El término "arilo", utilizado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", hace referencia a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo arilo". El término "arilo" se refiere también a sistemas de anillos heteroarilo como se definen más adelante en esta memoria.

El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, en donde al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, y en donde cada anillo del sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede utilizarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Anillos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (v.g., 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (v.g., 5-tetrazolilo), triazolilo (v.g., 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (v.g., 2-indolilo), pirazolilo (v.g., 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (v.g., 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo), e isoquinolinilo (v.g., 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, o 4-isoquinolinilo).

Los términos "grupo protector" y "grupo de protección" como se utilizan en esta memoria, son intercambiables y se refieren a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferiblemente la totalidad, de las características siguientes: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con rendimiento satisfactorio para dar un sustrato protegido que es b) estable a las reacciones que tienen lugar en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) puede separarse selectivamente con rendimiento satisfactorio por reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado desprotegido. Grupos protectores ilustrativos se detallan en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro), cuyos contenidos totales se incorporan en esta memoria por referencia. El término "grupo protector de nitrógeno", como se utiliza en esta memoria, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos poseen también las características ilustradas anteriormente, y ciertos grupos protectores de nitrógeno ilustrativos se detallan también en el capítulo 7 de Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyos contenidos totales se incorporan en esta memoria por referencia.

En algunas realizaciones, una o más unidades metileno de una cadena alquilo o alifática pueden estar reemplazadas opcionalmente con otro átomo o grupo de átomos. Ejemplos de tales átomos o grupos podrían incluir, pero sin carácter limitante, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, o -SO2-, en donde R se define en esta memoria. A no ser que se especifique otra cosa, los reemplazamientos opcionales forman un compuesto típicamente estable. Los reemplazamientos opcionales pueden ocurrir tanto dentro de la cadena como en cualquier extremo de la cadena; es decir tanto en el punto de unión como en el extremo terminal. Dos reemplazamientos opcionales pueden ser también adyacentes uno a otro dentro de una cadena, con tal que ello dé como resultado un compuesto químicamente estable. Los reemplazamientos opcionales pueden reemplazar también completamente la totalidad de los átomos de carbono de una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede estar reemplazado opcionalmente por -NR-, -C(O)-, y -NR-para formar -NRC(O)NR-(una urea).

A no ser que se especifique otra cosa, si el reemplazamiento ocurre en el extremo terminal, el átomo de reemplazamiento se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad metileno de -CH2CH2CH3-se reemplazara opcionalmente con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3, o -CH2CH2OH.

A no ser que se indique otra cosa, las estructuras representadas en esta memoria debe entenderse que incluyen también todas las formas isómeras (v.g. enantiómeras, diastereoisómeras, y geométricas (o de conformación)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros del enlace doble (Z) y (E) e isómeros de conformación (Z) y (E). Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos simples así como las mixturas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o de conformación) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

A no ser que se indique otra cosa, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.

A no ser que se indique otra cosa, un sustituyente puede girar libremente alrededor de cualesquiera enlaces susceptibles de rotación. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como

representa también

Adicionalmente, a no ser que se indique otra cosa, debe entenderse también que las estructuras representadas en esta memoria incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en lo que respecta al reemplazamiento de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos.

Se apreciará también que los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o en caso apropiado, como una o más sales, o mixturas farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un compuesto que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y análogas excesivas, y son compatibles con una ratio beneficio/riesgo razonable.

Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorpora en esta memoria por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos. Las sales de adición de ácido se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislamiento de la sal así formada.

Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por empleo de otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y análogas. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Esta invención contempla también la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en esta memoria. Por dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Las sales de adición de base se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislamiento de la sal así formada. Las sales de adición de base incluyen sales de metal alcalino o alcalinotérreo. Sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y análogas. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, en caso apropiado, los cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario, y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior-sulfonato y aril-sulfonato. Otros ácidos y bases, si bien no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Con objeto de que esta invención se comprenda más plenamente, se presentan los ejemplos preparativos siguientes. Estos ejemplos se citan únicamente para propósito de ilustración, y no deben interpretarse en modo alguno como limitantes del alcance de la invención.

5 EJEMPLOS

Como se utiliza en esta memoria, el término "HPLC Rt(min)" se refiere al tiempo de retención en la HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A no ser que se indique otra cosa, el método HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención consignado es como sigue:

10 Columna: columna ACE C8, 4,6 x 150 mm Gradiente: 0-100% acetonitrilo + metanol 60:40 (Tris-fosfato 20 mM) Caudal: 1,5 ml/minuto Detección: 225 nm.

15 Como se utiliza en esta memoria, el término "LCMS Rt(min)" se refiere al tiempo de retención en la LCMS, en minutos, asociado con el compuesto. Las muestras de espectrometría de masas se analizan en un espectrómetro de masas MicroMass Quattro Micro operado en modo MS simple con ionización por electropulverización. Las muestras se introducen en el espectrómetro de masas utilizando cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masas está constituida por acetato de amonio 10 mM de pH 7 y una mixtura 1:1 acetonitrilo-metanol,

20 las condiciones de gradiente en la columna son 5%-100% acetonitrilo-metanol durante un tiempo de gradiente de 3,5 minutos y 5 minutos de tiempo de ejecución en una columna ACE C8 de 3,0 x 75 mm. El caudal es 1,2 ml/minuto.

Ejemplo 1

25 El esquema de síntesis global para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (5) se representa a continuación.

Esquema V

30 Reactivos y condiciones: i. Pd(OAc)2, PPh3, Et3N, H2CO2; ii. 1) (COCl)2, CH2Cl2, cat. DMF; 2) NH3 (g), dioxano, iii. TFAA, Et3N, CH2Cl2, 0°C; iv. H2NNH2.H2O, n-butanol, reflujo

Ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (2)

35 A un matraz de fondo redondo en atmósfera de N2 se añadieron DMF desgasificada (270 ml), Pd(OAc)2 (0,05 eq, 2,7 g, 11,9 mmoles), PPh3 (0,1 eq, 6,2 g, 23,8 mmoles) y Et3N desgasificada (6 eq, 200 ml, 1428,6 mmoles). La mixtura se agitó durante 20 minutos y se añadió luego HCOOH (3 eq, 28 ml, 714,3 mmoles) seguido después de 5 minutos por ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (50 g, 238,1 mmoles) y la mixtura se agitó a 50ºC. La reacción se siguió por

40 análisis (1H NMR) de una parte alícuota tratada. Cuando se consumió todo el material de partida (24 h), la mixtura se enfrió a 0ºC y se añadió agua (500 ml). Después de 20 minutos, se filtró la mixtura a través de un taco de Celita que se lavó con agua. La mixtura se basificó a pH 9 con NaOH acuoso al 30% y se lavó con EtOAc (2x). Se añadió lentamente HCl (12 N) hasta pH 1 y la solución se saturó con NaCl. La mixtura se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión

45 reducida para dar 37 g (88%) de un sólido beige utilizado en el paso siguiente sin purificación ulterior. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,16 (dd, 1H); 8,58 (d, 1H).

2-Cloro-5-fluoronicotinamida (3)

50 A una solución de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico 6 (50 g, 285 mmoles) y DMF (2 ml, 28 mmoles) en DCM (400 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (64 ml, 741 mmoles) gota a gota. La mixtura de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se concentró a vacío. El líquido amarillo resultante se disolvió en 1,4-dioxano (600 ml), se enfrió a 0ºC y se borboteó NH3 (g) a través de la solución durante 30 minutos. La mixtura se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mixtura resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3 (44 g, 89%) como un sólido beige. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,84 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).

2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo (4)

5 Una suspensión del compuesto 3 bruto (65 g, 372,4 mmoles) y Et3N (114 ml, 819,2 mmoles) en DCM (700 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota TFAA (57 ml, 409,6 mmoles). La solución amarilla resultante se agitó durante 90 minutos a 0ºC, se diluyó con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, y se secó (Na2SO4). La mixtura se filtró y se concentró. La destilación del residuo en tubo de bolas (~ 70ºC/1 mbar) dio 50 g

10 (86%) del compuesto 4 como un sólido beige. El compuesto 4 puede purificarse también por cromatografía en columna (SiO2, 8:1 heptano:EtOAc). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,78 (dd, 1H); 8,49 (d, 1H).

5-Fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (5)

15 A una solución del compuesto 4 (50 g, 321,7 mmoles) en 1-butanol (1 l) se añadió monohidrato de hidracina (150 ml, 3,2 moles), y la mixtura se calentó a reflujo durante 4 h. Se enfrió la mixtura a la temperatura ambiente y se concentró. El precipitado se lavó sucesivamente en el filtro con agua (2x) y Et2O (2x) y se secó a vacío durante una noche para dar el compuesto 5 (44 g, 88%) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5,53 (s, 2H); 7,94 (dd, 1H); 8,35 (dd, 1H); 12,02 (s, 1H).

20 Los compuestos siguientes se produjeron de acuerdo con el Esquema II:

Comp. #

M+1 (obs) HPLC Rt (min) NMR

I-1

396,00 9,02 HNMR (400MHz, DMSO) 2,31-2,45 (2H, m), 4,00-4,11 (4H, m), 6,80 (1H, s), 7,38-7,60 (4H, m), 8,38-8,45 (1H, m), 8,50-8,58 (1H, m), 10,10 (1H, s), 13,11 (1H, s ancho).

I-2

454,00 9,80 HNMR (400MHz, DMSO) 0,39-0,69 (4H, m), 1,37-1,52 (1H, m), 3,89-4,16 (4H, m), 6,35 (1H, s ancho), 7,38-7,67 (4H, m), 8,34-8,45 (1H, m), 8,51-8,59 (1H, m), 10,24 (1H, s), 13,16 (1H, s).

I-4

452,00 8,85 HNMR(400MHz, DMSO) 0,25-0,52 (4H, m), 1,13-1,31 91H, m), 3,72-3,94 (4H, m), 5,71 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,33-7,63 (4H, m), 8,28-8,40 (1H, m), 8,49-8,61 (1H, m), 10,16 (1H, s), 13,13 (1H, s).

II-1

368,00 3,92 (400MHz, DMSO) 1,08-1,92 (10H, m), 2,26-2,58 (3H, m), 3,89-4,06 (4H, m), 6,50 (1H, s ancho), 8,32-8,62 (2H, m), 9,79 (1H, s), 13,03 (1H, s).

Los compuestos siguientes se produjeron de acuerdo con el Esquema I:

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

III-1

347 3,92 (400MHz, DMSO) 1,10-1,96 (10H, m), 2,56-2,69 (1H, m), 7,65 (1H, s ancho), 8,27-8,39 (1H, m), 8,58 (1H, s), 10,72 (1H, s), 13,34 (1H, s).

III-3

341,57 3,63 (DMSO) 0,87-1,22 (5H, m), 1,40-1-62 (5H, m), 2,04 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,25 (1H, quin), 7,67 (1H, dd), 8,40 (1H, dd), 8,91 (1H, s), 13,13 (1H, s).

III-4

363 3,42 (400MHz, DMSO) 1,77-2,14 (8H, m), 2,35 (3H, s), 2,75-2,87 (1H, m), 7,41 (1H, s ancho), 8,26-8,38 (1H, m), 8,52-8,62 (1H, m), 10,22 (1H, s), 13,22 (1H, s).

III-5

343 2,98 (400MHz, DMSO) 1,44-1,67 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59-2,70 (1H, m), 3,22-3,37 (2H, m), 3,71-3,82 (2H, m), 7,73-7,83 (1H, m), 8,52-8,59 (1H, m), 9,10 (1H, s), 13,33 (1H, s).

III-7

299 3,17 (400MHz, DMSO) 1,74-1,86 (1H, m), 1,91-2,05 (1H, m), 2,16-2,27 (2H, m), 2,30-2,43 (5H, m), 3,49-3,62 (1H, m), 7,38 (1H, s ancho), 8,30-8,41 (1H, m), 8,52-8,62 (1H, m), 10,24 (1H, s), 13,20 (1H, s).

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

III-8

341 3,73 (400MHz, DMSO) 1,38-1,81 (10H, m), 1,85-1,97 (1H, m), 2,33 (3 H, s), 2,73-2,84 (1H, m), 7,25-7,41 (1H, m), 8,29-8,38 (1H, m), 8,49-8,60 (1H, m), 10,11 (1H, s), 13,15 (1H, s).

III-9

313 3,32 (400MHz, DMSO) 1,52-2,00 (8H, m), 2,33 (3H, s), 3,04-3,16 (1H, m), 7,36 (1H, s ancho), 8,25-8,41 (1H, m), 8,49-8,62 (1H, m), 10,17 (1H, s), 13,19 (1H, s).

III-10

327,4 1,72 H NMR (500 MHz, MeOD) 8,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 2,80(m, 1H), 1,9 1,1(m, 10H).

III-16

355 3,75 (400MHz, DMSO) 1,26-1,67 (10H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,55-2,66 (1H, m), 7,75-7,89 (1H, m), 8,50-8,59 (1H, m), 9,00-9,15 (1H, m), 13,26 (1H, s).

III-17

329 2,87 (400MHz,, DMSO) 1,75-1,85 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,79-2,91 (1H, m), 3,31-3,48 (2H, m), 3,87-3,97 (2H, m), 7,40 (1H, s ancho), 8,24-8,39 (1H, m), 8,54-8,63 (1H, m), 10,21 (1H, s), 13,22 (1H, s).

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

III-18

341,4 1,79 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,73 (s, H), 8,64 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 1,89 -1,1(m12, H), 0,85 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H).

III-19

379 4,01 (400MHz, DMSO) 1,63-1,78 (6H, m), 1,84-2,06 (9H, m), 2,34 (3H, s), 7,30 (1H, s ancho), 8,27-8,39 (1H, m), 8,52-8,62 (1H, m), 10,03 (1H, s), 13,19 (1H, s).

III-20

285 3,03 (400MHz, DMSO) 0,88-0,98 (4H, m), 1,94-2,04 (1H, m), 2,30 (3H, s), 7,30 (1H, s), 8,25-8,35 (1H, m), 8,54-8,62 (1H, m), 10,07 (1H, s), 13,17 (1H, s).

III-21

371,58 3,76 (DMSO) 1,20-1,39 (3H, m), 1,40 (6H, s), 1,50-1,61 (2H, m), 1,63-1,92 (5H, m), 2,63 (1H, quin), 5,15 (1H, s, OH), 7,14 (1H, s ancho), 8,33 (1H, dd), 8,56 (1H, dd), 10,12 (1H, s), 13,18 (1H, s).

Los compuestos siguientes se produjeron de acuerdo con el Esquema III:

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

III-23

- - (DMSO) 7,36 (1H, s), 7,48-7,51 (2H, m), 7,60-7,64 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,56 (1H, s), 10,61 (1H, s), 13,17 (1H, s).

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

III-24

368,14 3,88 (DMSO) 1,92 (3H, s), 2,33 (3H, s), 7,37-7,45 (3H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,82 (1H, s), 8,35 (1H, dd), 8,49 (1H, s), 9,81 (1H, s), 12,86 (1H, s).

III-25

354,39 3,74 (DMSO) 2,38 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,42-7,44 (2H, m), 7,53-7,56 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,39-8,41 (1H, m), 8,51 (1H, dd), 9,87 (1H, s), 12,93 (1H, s).

III-26

368,25 3,93 (DMSO) 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,27-7,35 (3H, m), 7,45 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 8,45 (1H, s), 8,67 (1H, s), 13,07 (1H, s).

III-27

334,35 3,87 (DMSO) 2,11 (3H, s), 2,33 (3H, s), 7,40-7,45 (5H, m), 7,78 (1H, s), 8,39 (1H, d), 8,50 (1H, s), 9,71 (1H, s), 12,85 (1H, s).

Los compuestos siguientes se produjeron de acuerdo con el Esquema I:

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

IV-1

369,3 1,8 DMSO d6: 2,28 (3H, s), 2,43 (3H, s), 7,28-7,37 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,93 (1H, dd), 8,49 (1H, s), 9,28 (1H, s ancho), 13,39 (1H, s ancho).

IV-2

383,1 1,83 DMSO d6: 1,23(t, 3H), 2,53(s, 3H), 2,85(q, 2H), 7,40(dd, 1H), 7,45(dd, 1H), 7,48(dd, 1H), 7,56(d, 1H), 7,96(dd, 1H), 8,51(s, 1H).

El compuesto siguiente se produjo de acuerdo con los métodos descritos en WO 2004/013140:

Comp. #

M+1 (obs) LCMS Rt(min) NMR

V-2

- 2,15 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,25 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 1,5, 2,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 7,82-7,58 (m, 5H), 2,42 (s, 3H).

Los compuestos de esta invención se pueden testar de acuerdo con los métodos descritos en WO 2004/013140 y WO 2002/022607, que se incorporan en esta memoria por referencia.

10 Si bien se han descrito cierto número de realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos presentados pueden modificarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por tanto, se tendrá en cuenta que el alcance de esta invención debe considerarse definido por las reivindicaciones adjuntas más bien que por las realizaciones específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula 5:

   que comprende el paso de someter selectivamente a des-cloración un compuesto de fórmula 1:

   en condiciones de des-cloración adecuada para formar un compuesto de fórmula 2:

   10 2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente el paso de tratar el compuesto de fórmula 2 en condiciones adecuadas de formación de amida para formar un compuesto de fórmula 3:

2. 3.

   El proceso de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente el paso de reducir el compuesto de fórmula 3 en condiciones de reducción adecuadas para formar un compuesto de fórmula 4:

3. 4.

   El proceso de la reivindicación 3, que comprende adicionalmente el paso de someter a ciclación un compuesto de fórmula 4 con H2NNH2.H2O en condiciones de ciclación adecuadas para formar un compuesto de fórmula 5.

4. 5.

   El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde las condiciones de des-cloración comprenden

   20 añadir un catalizador de paladio, una base adecuada, y un ácido adecuado; por ejemplo en donde dicho catalizador de paladio es Pd(OAc)2, dicha base es Et3N, y dicho ácido es ácido fórmico.
5. 6. El proceso de la reivindicación 5, en donde dicha reacción de des-cloración se realiza a una temperatura inferior

   a 60ºC; por ejemplo en donde dicha reacción de des-cloración se realiza a una temperatura de aproximadamente 25 50ºC.
6. 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la reacción de des-cloración se realiza en DMF; por ejemplo en donde la reacción se enfría a aproximadamente 0ºC una vez completada y se mezcla con agua; por ejemplo en donde dicha mixtura se filtra a través de celita.
7. 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la condición de formación de amida comprende los dos pasos siguientes:

   (a) formación de un cloruro de ácido a partir del ácido carboxílico de fórmula 2; por ejemplo en donde el ácido

   carboxílico se combina con un agente de cloración seleccionado de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en 35 presencia de DMF o DCM;

   (b) reacción del cloruro de ácido con amoníaco; por ejemplo en donde se borbotea amoníaco en una solución del cloruro de ácido en un disolvente aprótico.
8. 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde las condiciones de reducción comprenden 40 añadir TFAA gota a gota a una suspensión enfriada de la amida en presencia de base y disolvente.
9. 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde las condiciones de ciclación se seleccionan de calentamiento del material de partida con monohidrato de hidracina en presencia de butanol hasta que se completa la reacción.
10. 11. Un proceso para preparación de un compuesto de fórmula I:

    en donde Z2 es N o CRz; Rx es T1-R3; Ry es T2-R10; o Rx y Ry se consideran junto con sus átomos intermedios para formar un anillo condensado, aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, azufre, o nitrógeno, en donde cualquier carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por Rx y Ry está sustituido con T-R3, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por Rx y Ry está sustituido con R4; Rz es H, halo, o alifático C1-6, en donde el alifático está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados de halo, -CN, y -OR; cada uno de T y T1 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-4 en donde hasta tres unidades metileno de la cadena alquilideno están reemplazadas opcionalmente por -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; el Anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado de un anillo heterociclilo, arilo, heteroarilo, o carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo o heteroarilo 1-4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo sustituible del Anillo D está sustituido independientemente con oxo, R1, o -R5 y cualquier nitrógeno sustituible del anillo está sustituido independientemente con -R4; R1 se selecciona de -halo, -CN, -NO2, T-V-R6, fenilo, anillo heteroarilo de 5-6 miembros, anillo heterociclilo de 5-6 miembros, o grupo alifático C1-6, estando sustituidos opcionalmente cada uno de dichos anillos fenilo, heteroarilo, y heterociclilo con hasta tres grupos seleccionados independientemente de halo, oxo, o -R8, y estando dicho grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con halo, ciano, nitro, u oxígeno, o R1 y un sustituyente adyacente considerados junto con sus átomos intermedios forman dicho anillo condensado al Anillo D; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C (R6)2N (R6) SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; cada R3 y R10 se selecciona independientemente de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2R", -N(R4)N(R4)2, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos de anillo; cada R está sustituido opcionalmente con 0-5 R9 o J; cada R4 se selecciona independientemente de -R7, -COR7, -CO2R", -CON(R1)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se consideran juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-3 J4; cada R5 se selecciona independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2R", -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno o grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se consideran junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J6;

    cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno o R"; o dos R7 en el mismo nitrógeno se consideran junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros, en donde dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J "; cada R8 se selecciona independientemente de -OR6, SR6, -COR6, -SO2R6, -N(R6)2, -N(R6)N(R6)2, -CN, -NO2, -CON(R6)2, -CO2R6, o un grupo alifático C1-4, en donde dicho grupo alifático C1-4 está sustituido opcionalmente con 0-3 J8; cada R9 es –R’, -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 alifático), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', -OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O;

    cada R’ es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros en donde dicho carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 0-4 J ' y en donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S;

    5 cada R" es independientemente alifático C1-6 sustituido opcionalmente con 0-4 J"; y cada J4, J', y J" es independientemente NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2 (alifático C1-4), O(haloalifático C1-4), o haloalifático C1-4; cada J es halo, OH, o alifático C1-6; cada J6 y J8 es independientemente –halo, -OR, oxo, C1-6 alifático, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR,

    10 -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; o dos grupos J6 y J8, en el mismo átomo o en átomos diferentes, junto con el o los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S;

    15 que comprende el paso de sintetizar un compuesto de fórmula 5:

    de acuerdo con el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10; y combinar dicho compuesto con un compuesto de fórmula 6:

    20 en donde LG es un grupo lábil adecuado; y Rx, Ry, Z2 y el Anillo D son como se define en esta memoria para los compuestos de fórmula I; en condiciones de reacción adecuadas para formar un compuesto de fórmula I.
11. 12. El proceso de la reivindicación 11, en donde dicho Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados

    independientemente de -R1, estando cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D 25 sustituida independientemente con -R5.

12. 13.

    El proceso de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde dicho compuesto se selecciona de una de las fórmulas siguientes:

13. 14.

    El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde LG es F, Cl, Br, I, C6 arilsulfoniloxi, C1-4 alquilsulfoniloxi, trifluorometano-sulfoniloxi, C1-6 alquilsulfonilo, o C1-6 alquilsulfóxido; por ejemplo en donde LG es cloro.

14. 15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde el Anillo D es un compuesto ciclo alifático de 5-10 miembros o un heterociclilo de 5-10 miembros en donde dicho heterociclilo contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; en donde el compuesto ciclo alifático o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-5 -R5; por ejemplo en donde el Anillo D es ciclohexilo.
15. 16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde el Anillo D es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico de 5-7 miembros, teniendo dicho anillo heteroarilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; por ejemplo en donde el Anillo D es fenilo o piridinilo.

    5 17. El proceso de la reivindicación 16, en donde el Anillo D tiene uno o dos sustituyentes orto seleccionados independientemente de -R1; y cualquier posición de carbono sustituible distinta de orto en el Anillo D está sustituida independientemente con -R5; por ejemplo en donde el Anillo D tiene un sustituyente orto seleccionado de -R1; por ejemplo en donde R1 es -halo, -CN, o un grupo alifático C1-4 sustituido opcionalmente con halógeno; por ejemplo en donde R1 es Cl y R5 es hidrógeno.
16. 18. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-17, en donde Rx es hidrógeno, alifático C1-4, o halo; por ejemplo en donde Rx es metilo.
17. 19. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en donde Ry es alquilo C1-4, por ejemplo en donde Ry 15 es metilo.

18. 20.

    El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en donde Ry es

19. 21.

    El proceso de la reivindicación 11, en donde Rx es hidrógeno o alifático C1-4; Ry

    20 es

    alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con 0-2 J; o un heterociclilo de 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; J es halo, OH, o alifático C1-4;

    25 el Anillo D es fenilo, C3-10 cicloalquilo, o heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N, o S; y R1 es alquilo C1-4, CF3, o halo; por ejemplo en donde RX es hidrógeno, metilo o etilo;

    30 Ry es

    metilo, CF3, Cl, morfolinilo, o C(CH3)2OH; el Anillo D es fenilo, tetrahidro-2H-pirano, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo;

    35 R1 es metilo, CF3, o halo; y R5 es H, por ejemplo en donde RX es hidrógeno o metilo; Ry es metilo;

    40 el Anillo D es fenilo o ciclohexilo; R1 es metilo, CF3, o Cl; y R5 es H.
20. 22. El proceso de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes: