ES2380795T3

ES2380795T3 - Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas

Info

Publication number: ES2380795T3
Application number: ES06770824T
Authority: ES
Inventors: Marion W. Wannamaker; Mark W. Ledeboer; Albert C. Pierce; Tiansheng Wang; Luc J. Farmer; Gabriel Martinez-Botella; Guy W. Bemis; Randy S. Bethiel; Jon H. Come; Michael J. Arnost; Francesco G. Salituro; Jian Wang; Craig Marhefka; Michelle Stewart; Jeremy Green
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-22
Publication date: 2012-05-18
Anticipated expiration: 2026-05-22
Also published as: CN101228161A; NZ564065A; EP2354140A1; JP2013253114A; EP1881983A1; WO2006127587A1; US8921376B2; US20070135466A1; IL187438A0; CA2609126A1; NO20076502L; EP1881983B1; RU2011133825A; JP2009179644A; CN101228161B; RU2435769C2; EP2354139A1; ATE540948T1; ZA200710379B; JP2008545660A

Abstract

Un compuesto de fórmula I-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2,6-pirimidilo; en la que Q está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ; R1 es -(alifático C1-2)p-R4, en la que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(alifático C1-2)d-R5, en la que R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R3 es halógeno, -CN, -NO2 o -(U)m-X, en la que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por GU y en la que U está opcionalmente sustituido con 1-4 JU; X es H, halógeno, CN, NO2, S(O)R, SO2R, haloalifático C1-4 o un grupo seleccionado entre alifático C1-6, un cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, - C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, - NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, - NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-; R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, - NC(=O)CH3 o OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, - NC(=O)CH3 o OH; JQ es halógeno, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 o-(Vn)-(haloalifático C1-4), en la que JQ 20 no es H; V es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), - NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, - NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-, or-SO2-; y en la que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV ; R" es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR3; cada uno de JV, JU, JX y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', - (Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 5- 10 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, - COR', -COH, -OC(O)R' o -NC(O)R'; o dos grupos JV, JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R' JV, JU, JX y JR 40 está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; es H o alifático C1-6; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, - CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en los que R* es H o alifático C1-6; L es un alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR645 -, -O-, -S-, - CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, - OC(O)NH-, -OC (O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-; R6 se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R650 , en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo 3-8 miembros; J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, alifático C1-2 sin sustituir; dos J, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=O; cada uno de m, n, d y p es independientemente 0 ó 1.

Description

Pirrolopiridinas útiles como inhibidores de proteínas quinasas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de Janus quinasas (JAK) y de proteínas serina/treonina quinasas formadoras de enrollamientos en espiral asociadas a Rho (ROCK). La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y el uso de las composiciones en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención

Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan una función crítica en la señalización de citocinas. Los sustratos cadena abajo de la familia de quinasas JAK incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). La JAK3 se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunitarias anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes, tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiples así como tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. La JAK2 se ha implicado en trastornos mieloproliferativos, que incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinófila crónica, síndrome hipereosinófilo y mastocitosis sistémica.

La familia de las proteínas serina/treonina quinasa formadoras de enrollamientos en espiral asociada a Rho (ROCK) son efectoras de la Rho GTPasa pequeña relacionada con Ras. La familia ROCK incluye p160ROCK (ROCK-1), ROKα/Rho-quinasa/ROCK-II, la proteína quinasa PKN y la citrón y citrón quinasa. ROCK se ha implicado en diversas enfermedades y trastornos que incluyen hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento neurítico, Enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca y fibrosis perivascular.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que fuesen útiles como inhibidores de la familia de quinasas JAK y familia de quinasas ROCK. El documento WO 2005/013986 A1 describe derivados piridilpirrol activos como inhibidores de quinasa y útiles, en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con una actividad mal regulada de la proteína quinasa, similares a cáncer. El documento WO 01/02369 A2 describe compuestos indazol y composiciones farmacéuticas para modular y/o inhibir la actividad de proteínas quinasas. Los compuestos son capaces de mediar la transducción de señal de la tirosina quinasa y por lo tanto de modular y/o inhibir la proliferación celular no deseada. El documento WO 01181345 A1 describe compuestos amida aromáticos que presentan un potente efecto inhibidor sobre la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-35β). El documento WO 2004/099205 A1 describe compuestos azaindol como inhibidores de quinasa. El documento WO 03/000688 A1 describe azaindoles fisiológicamente activos que poseen la capacidad de inhibir quinasas.

Sumario de la invención

Actualmente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención y las composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, son eficaces como inhibidores de proteínas quinasas, particularmente la familia de quinasas JAK y la familia de quinasas ROCK. Estos compuestos poseen la fórmula general I-a.

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, R3 y Q son como se define más adelante. 5

Estos compuestos, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento o disminución de la gravedad de una diversidad de trastornos, que incluyen alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas, trastornos mieloproliferativos, hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn y colitis, crecimiento neurítico, Enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis e hipertrofia cardiaca y fibrosis perivascular.

Los compuestos que proporciona la presente invención también son útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las rutas de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.

Descripción detallada de la invención

Definiciones y terminología general

Como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed. 1994. Además, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.

Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ha ilustrado de forma generalmente, o como se ilustran mediante las clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyentes especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyentes seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición.

Como se describe en el presente documento, cuando la expresión "opcionalmente sustituido" precede a una lista, dicha expresión se refiere a todos los grupos sustituibles posteriores en esa lista. Si un radical sustituyente o estructura no se identifica o define como "opcionalmente sustituido", el radical sustituyente o estructura está sin sustituir. Por ejemplo, si X es halógeno; alquilo C1-3 opcionalmente sustituido o fenilo; X puede ser alquilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. De forma análoga, si la expresión "opcionalmente sustituido" sigue a una lista, dicha expresión también se refiere a todos los grupos sustituible de la lista anterior a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo: si X es halógeno, alquilo C1-3 o fenilo, en el que X está opcionalmente sustituido con JX, entonces ambos alquilo C1-3 y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con JX. Como es evidente para un experto en la materia, grupos tales como H, halógeno, NO2, CN, NH2, OH u OCF3 no podrían incluirse puestos que no son grupos sustituibles.

Las combinaciones de sustituyentes previstos por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, preferiblemente, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuestos químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

La expresión "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, es decir sin ramificar) o ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo o alquenilo lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo y secbutilo.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C8 o hidrocarburo bicíclico C8-C12 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, y en el que cualquier anillo

individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos alifáticos incluyen ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y cicloheptenilo.

El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente y que está completamente saturado o que contiene una

o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en el que uno o más de los miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranoílo, 3-tetrahidrofuranoílo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo; y los siguientes biciclos: 3-1Hbenzoimidazol-2-ona, 3-(1-alquil)-benzoimidazol-2-ona, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).

El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.

El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.

El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más largo como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de seis a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo y tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo arilo". Los ejemplos de anillos arilo incluirían fenilo, naftilo y antraceno.

El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más largo como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, en el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo s y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula . El término "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con la expresión "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".

Los ejemplos adicionales de anillo heteroarilo incluyen los siguientes monociclos:

2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo y los siguientes biciclos: benzoimidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4isoquinolinilo).

En algunas realizaciones, un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan entre aquellos enumerados en la definición de JQ, JR, JV, JU y JX más adelante. Otros sustituyentes adecuados incluyen: halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; 1,2-metilenodioxi; 1,2-etilenodioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº;

NO2; -CN; -N(Rº)2; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)2; -NRºC(S)N(Rº)2; -NRºCO2Rº; -NRºNRºC(O)Rº; NRºNRºC(O)N(Rº)2; -NRºNRºCO2Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH2C(O)Rº; -CO2Rº;-C(O)Rº;-C(S)Rº;-C(O)N(Rº)2; C(S)N(Rº)2; -OC(O)N(Rº)2; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº)Rº; -C(NORº)Rº; -S(O)2Rº; -S(O)3Rº-SO2N(Rº)2; -S(O)Rº; NRºSO2N(Rº)2; -NRºSO2Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)2; o -(CH2)0-2NHC(O)Rº; en los que en cada aparición independiente de Rº, se selecciona entre hidrógeno, opcionalmente sustituido alifático C1-6, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o átomos de carbono al que cada grupo Rº está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Se seleccionan sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o haloalifático C1-4, en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de Rº está sin sustituir.

En algunas realizaciones, un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático,

o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan entre aquellos enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =N1VHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. Se seleccionan sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* está sin sustituir.

En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático incluyen -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, C(=NH)-N(R+)2 o -NR+SO2R+; en el que R+ es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros sin sustituir que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclilo tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Se seleccionan sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ entre NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en los que cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R+ está sin sustituir.

Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), pueden tomarse junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida para formar un anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros. Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida incluyen, pero sin limitación los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con dicho átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)2, en el que ambas apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidas a átomos diferentes y se toman junto con ambos de aquellos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº

estas dos apariciones de Rº se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de 6 miembros:

Se apreciará que pueden formarse una diversidad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o R+, o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes.

En algunas realizaciones, una cadena de alquilo o alifática puede estar interrumpida opcionalmente con otro átomo o grupos. Esto significa que una unidad de metileno de la cadena de alquilo o alifática está opcionalmente reemplazada por otro átomo o grupo dicho. Los ejemplos de dichos átomos o grupos incluirían, pero sin limitación, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C (O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-, en los que R se define en el presente documento. A menos que se especifique otra cosa, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Pueden aparecer interrupciones opcionales tanto dentro de la cadena como en ambos extremos de la cadena; es decir en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre y cuando den como resultado un compuesto químicamente estable. A menos que se especifique otra cosa, si el reemplazo o la interrupción aparecen en el extremo terminal, el átomo de reemplazo está unido a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si -CH2CH2CH3 estuviera opcionalmente interrumpido por -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.

Como se describe en el presente documento, un enlace representado desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (como se muestra a continuación), representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la Figura a representa una posible sustitución en cualquiera de las posiciones que se muestran en la Figura

b.

Esto también se aplica a sistemas de anillos múltiples condensados con sistemas de anillos opcionales (que se representarían por líneas de puntos). Por ejemplo, en la Figura c, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.

Si, sin embargo, dos anillos en un sistema de anillos múltiples tienen cada uno sustituyentes diferentes representados desde el centro de cada anillo, entonces, a menos que se indique otra cosa, cada sustituyente representa únicamente la sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Figura d, Y es un sustituyente opcional solo para el anillo A, y X es un sustituyente opcional sólo para el anillo B.

A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención.

A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que se diferencian únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras de la presente invención excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C- o 14C- están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Descripción de los Compuestos de la Invención La invención proporciona un compuesto de fórmula I-a

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Q es 2,6-pirimidilo; en el que Q está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ;

10 R1 es -(alifático C1-2)p-R4 en el que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(alifático C1-2)d-R5 en el que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R3 es halógeno, -CN, -NO2 o -(U)m-X, en el que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazadas por GU y en el que U está opcionalmente sustituido con 1-4 JU; X es H, halógeno, CN, NO2, S(O)R, SO2R, haloalifático C1-4, o un grupo seleccionado entre alifático

15 C1-6, un cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo 5-10; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-;

20 R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3-NC(=O)CH3 o OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3-NC(=O)CH3 o OH; JQ es halógeno, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 o -(Vn)-(haloalifático C1-4), en el que JQ no es H;

25 V es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-; y en el que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV;

30 R" es H o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros, o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR;

35 R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros, o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR;

40 cada uno de JV, JU, JX, y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', (Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 5-10 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' o -NC(O)R', o dos grupos JV. JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo JV, JU, JX y JR está unido, forman

45 un anillo saturado, insaturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros: R' es H o alifático C1-6; o dos grupos R', junto con el átomo a los que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en los que R* es H o alifático C1-6;

50 L es un alifático C1-6 alifático en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por -NH-, -NR6-,

O-, -S-, -CO2, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-. -NR6C(O)NH-, -NHC(O) NR6-, NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-;

R6

se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de

5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o

átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo de 3-8 miembros; J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3,, CN, alifático C1-2 sin sustituir-, dos J, tomados junto con el

átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=O; m, n, d y p son cada uno

independientemente 0 ó 1.

En una realización de la invención, p es 0. En una realización más, R1 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 o OH. En otra realización más, R1 es H, halógeno o CF3. En otra realización, R1 es H.

En una realización, d es 0. En una realización más, R2 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 o OH. En otra realización, R2 es H, halógeno o CF3. En otra realización más, R2 es H.

En otra realización, R1 y R2 son H.

En otra realización, m es 0 y R3 es H, halógeno, -CN, -NO2 o X. En otra realización más, R3 es H, halógeno o alifático C1-3. En otra realización, R3 es H o Cl.

En una realización diferente m es 1 y U es un alifático C1-3 opcionalmente sustituido, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por 0-2 grupos GU. En otra realización, GU se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -CO2-, -OC(O)- o -C(O)-. En una realización más, X se selecciona entre H, alifático C1-6, halógeno, CN, NO2, S(O)0-2R o haloalquilo C1-4. En una realización adicional más, X es H, alquilo C1-6 o halógeno. En otra realización, X es H o Cl. En una realización más, R1 y R2 son H y R3 es H o Cl. En una realización más, R3 se selecciona entre H, Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, - CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido. En una realización adicional más, R3 se selecciona entre Cl, Br, -CN o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido. Aún más, R3 es Cl.

En otra realización, JU se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-2), NH2, -NH-(alquilo C1-2), -N(alquilo C1-2)2, -O-(haloalquilo C1-2) u oxo.

En otra realización, JX se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-2), NH2, -NH-(alquilo C1-2), -N(alquil C1-2)2, -O-(haloalquilo C1-2) u oxo. En una realización más, cuando Q es como se describe en el presente documento, R1 y R2 son H. En una realización más, cuando Q es como se describe en el presente documento, R3 es H, halógeno o alifático C1-6. En una realización adicional más, R3 es H o Cl.

En una realización más, cuando Q es como se describe en el presente documento, R1 y R2 son H. En una realización más, cuando Q es como se describe en el presente documento, R3 es H, halógeno o alifático C1-6. En una realización adicional más, R3 es H o Cl.

En una realización más, R1 y R2 son H. En una realización adicional más, R3 es H, halógeno o alifático C1-6. En una realización adicional más, R3 es H o Cl. En otra realización de la invención, el sustituyente JQ unido en el átomo de nitrógeno del anillo Q es -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 o -(Vn)-(haloalifático C1-4), en el que V es C(=O) o C(=O)O y n es 1.

En una realización de la invención, cada aparición de JQ se selecciona independientemente entre R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -COR", -COR8R", -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -C(O)OR", -NR'COR", -NR'COR8R", -NR'COOR", -NR'COOR8R", -CON(R')R", -CON(R')R8R", -SO2N(R')R", -SO2N(R')R8R", CON(R')R8N(R')R", -OR8OR", -OR6N(R')R", -NR'CH(R8)R", -NR'CH(R8)C(O)OR", -N(R')R8R", -N(R')R8R", -N(R')R8N(R')R", -N(R')R8OR", -NR'CH(R8)R", -NR'CH2C(O)N(R')R" o -NR'CH(R8C(O)N(R')R", en los que R8 es H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JV.

En una realización más, cada aparición de JQ se selecciona independientemente entre R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'COR", -NR'COCH2R", -NR'CO(CH2)2R", -NR'COOR", -CON(R')R", -SO2N(R')R", -CONR'(CH2)2N(R')R", -CONR(CH2)3N(R')R", -CONR'(CH2)4N(R')R'', -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R')R", -O(CH2)3N(R')R", -O(CH2)4N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)R", NR'CH(CH2CH2OR)R", -NR'CH(CH3)R", NR'CH(CF3)R", -NR'CH(CH3)C(O)OR", -NR'CH(CF3)C(O)OR", -NR'(CH2)R", -NR'(CH2)2R", -NR'(CH2)3R", -NR'(CH2)4R", -NR'(CH2)N(R')R", -NR'(CH2)2N(R')R", -NR'(CH2)3N(R')R", NR'(CH2)4N(R')R", -NR'(CH2)OR", -NR'(CH2)2OR", -NR'(CH2)3OR", -NR'(CH2)4OR", -NR'CH(CH2CH3)R", NR'CH2C(O)N(R')R", -NR'CH(CH3)C(O)N(R')R", NR'CH(CF3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')R", NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')R", NR'CH(CH2OR8)C(O)N(R')R" o -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')R".

En otra realización adicional, R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta seis apariciones de R7, o R" es un anillo seleccionado entre:

o dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido de 3-10 miembros seleccionado entre:

5 en los que y es 0, 1,2 ó 3, y cada aparición de R7 es independientemente R', -CH2R', halógeno, CH2CH, CN, NO2, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -COR', -NR9COR', -NR9COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -NR9SO2R', -CONR9(CH2)2N(R9)R', -CONR9(CH2)3N(R9)R', -CONR9(CH2)4N(R9)R', -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R9)R', -O(CH2)3N(R9)R', -O(CH2)4N(R9)R', -NR9CH(CH2OH)R', -NR9CH(CH2CH2OH)R', NR9(CH2)R', -NR9(CH2)2R', -NR9(CH2)3R', -NR9(CH2)4R', -NR9(CH2)N(R9)R', -NR9(CH2)2N(R9)R', -NR9(CH2)3N(R9)R',

10 NR9(CH2)4N(R9)R', -NR9(CH2)OR', -NR9(CH2)2OR', -NR9(CH2)3OR' o -NR9(CH2)4OR'; en los que R9 es H o R6.

En otra realización, JQ es H, halógeno, OCF3, R", CN, NO2 o haloalifático C1-4. En otra realización más, JQ es -V-R", -V-CN, -V-NO2 o -V-(haloalifático C1-4). En una realización más, V es alquilo C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O) NR-, -NHCO- o -NRCO-. En una realización adicional más, V es un alquilo C1-6, en el que cero

15 unidades de metileno están reemplazadas por GV. En una realización adicional más, V es CH2. En una realización adicional más, V está sustituido con 2 grupos JV; en el que JV es alquilo C1-3 o dos grupos JV, junto con la unidad de metileno a la que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.

En otra realización, una unidad de metileno de V está reemplazada con GV. En una realización más, V es un alquilo C1, en el que una unidad de metileno está reemplazada por GV. En otra realización, GV está enlazado directamente a

20 R".

En otra realización, JV se selecciona entre halógeno, NH2, NO2, CN, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, -O-(alquil C1-3), -NH-(alquilo C1-3), -N(alquil C1-3)2, -C(=O)O(alquil C1-3), -C(=O)OH, -C(=O)(alquilo C1-3), -C(=O)H, OC(=O)(alquilo C1-3), -NC(=O)(alquilo C1-3) u oxo. En una realización más, JQ es -(Vn)-R" y V es un alifático C2-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en las que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, 25 O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-,

NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-; y en las que V está opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JV. En otra realización, V es un alifático C1, en el que hasta una unidad de metileno está reemplazada por GV, en la que GV se selecciona entre -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-,

5 C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NBSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-.

En una realización más, R" es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C1-6 alifático, C3-10 cicloalifático, naftilo, 5 miembros heteroarilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, 3,5-pirimidinilo, triazinilo, heteroarilo de

10 8-10 miembros, o heterociclilo 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR.

En otra realización, un compuesto de la invención se selecciona entre las Tablas 1 ó 2.

15 Tabla 1

Tabla 2

Los compuestos 1-119, 122-129, 132-191, 194-197, 200, 205-214, 216-265, 267-426 son ejemplos de referencia.

Usos, Formulación y Administración Composiciones Farmacéuticamente aceptables

En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I-a

a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es 2,6 pirimidilo; en el que O está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ;

R1: es -(alifático C1-2)p-R4, en el que cada R1 está opcionalmente sustituida con 1-3 apariciones de J;

R2: es -(alifático C1-2)d-R5, en el que cada aparición de R1 está opcionalmente sustituida con 1-3 apariciones de J;

R3: es halógeno, -CN, -NO2 o -(U)m-X, en el que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por GU y en el que U está opcionalmente, sustituido con 1-4 JU; X es H,

5: halógeno, CN, NO2, S(O)R, SO2R, haloalifático C1-4 o un grupo seleccionado entre alifático C1-6, un

cicloalifático C1-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-,

-C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -

NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO6NH-,

10: NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-;

R4: es H, halógeno, CN, NH7, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -

NC(=O)CH3 o OH;

R5: es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -

NC(=O)CR3 o OH;

15: JQ es halógeno, OCF3, -(Vn) -R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2, o -(Vn)-(haloalifático C1-4), en el que no es H;

V: es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se

selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -

NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-,

20: NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO1NR-, -SO- o -SO2-; y en el que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV;

R": es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o

en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está enlazado, forman un

25: heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR;

R: es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10,

heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o

en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está enlazado forman, un

30: heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR; grupo R está opcional e

cada uno de JV, JU, JX y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, -(Ln)-R', (Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 510 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' o -NC(O)R'; o dos grupos JV, JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes

35 diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo JV, JU, JX y JR está enlazado forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros;

R' es H o alifático C1-6, o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2,-CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en el que

40 R* es H o alifático C1-6;

L es un alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-;

R6

45 se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R6 está enlazado, forman un heterociclilo de 3-8 miembros;

J es halógeno, OCH3, OH NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, alifático C1-2 sin sustituir: dos grupos J, unidos juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo o C=O; cada m, n, d y p es 50 independientemente 0 ó 1

y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo.

En una realización adicional, la composición comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neutrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente

para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos por inmunodeficiencia.

De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención o un derivado del mismo y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz de inhibir, de manera que pueda medirse en una muestra biológica o en un paciente, una proteína quinasa, particularmente una quinasa de la familia JAK o de la familia ROCK. Preferentemente la composición de la presente invención se formula para administrar a un paciente que necesita tal composición. Más preferentemente, la composición de la presente invención se formula para administrar por vía oral a un paciente.

El término “paciente”, como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero y más preferentemente un ser humano.

Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento y opcionalmente comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Se apreciará que, para el tratamiento, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre o cuando sea apropiado, como un derivado de los mismos farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres o cualquier aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que, después de administrar a un paciente que lo necesite sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera en el presente documento o un metabolito o resto del mismo.

Como se usa en el presente documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que, dentro del ámbito del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y se corresponden con una proporción de beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de la presente invención, no tóxica que, después de administrar a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención, o un metabolito o resto del mismo, activo desde el punto de vista inhibidor. Como se usa en el presente documento, la expresión “metabolito o resto del mismo activo desde el punto de vista inhibidor” significa que un metabolito o resto del mismo es también un inhibidor de una quinasa de la familia JAK o de la familia ROCK.

En la técnica se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, S. M. Berge y col., describen, con detalle, sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácidos, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la materia tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos, de amonio y de N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquiera de los grupos de los compuestos descritos en el presente documento que contengan nitrógeno básico. Mediante dicha cuaternización pueden obtenerse productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato y aril sulfonato de alquilo inferior

Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluyen cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros de vehículos líquidos, ayudantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según convenga para la forma de dosificación particular deseada. En Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack

Publishing Co., Easton, Pa., 1980) se desvelan diversos excipientes usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida en que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con los compuestos de la presente invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o de otra manera interaccionando de una manera perjudicial con cualquier otro componente (o componentes) de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso se incluye en ámbito de la presente invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protramina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.

La expresión “inhibir de manera que pueda medirse”, como se usa en el presente documento, significa un cambio en la actividad quinasa que pueda medirse, particularmente la actividad de la familia JAK o de la familia ROCK, entre una muestra que comprenda un compuesto de la presente invención y una JAK o ROCK quinasa y una muestra equivalente que comprenda JAK o ROCK quinasa, respectivamente, en ausencia de dicho compuesto.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral”, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intraocular, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, como un medio disolvente o de suspensión se emplean, de manera convencional, aceites no volátiles, estériles

Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas, también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan normalmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Para los fines de la formulación pueden usarse otros tensioactivos normalmente usados, tales como Tweens, Spans u otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad que se usan normalmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para el uso oral, los excipientes normalmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando para el uso oral se requieren suspensiones acuosas, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, saporíferos o colorantes.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Éstas pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo

tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos a los que se accede fácilmente por aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, dérmicas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación rectal en forma de supositorio (véase anteriormente) o en una formulación adecuada de tipo enema. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.

Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse, por ejemplo, como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, u otra solución acuosa, isotónica, con pH ajustado, o preferentemente como soluciones en solución salina estéril, u otra solución acuosa isotónica, con pH ajustado, con o sin conservantes tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para los usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes dispersantes o solubilizantes convencionales adecuados

Más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para administración oral.

Las formas de dosificación líquidas, para la administración oral, incluyen pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes normalmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán de ácidos grasos, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados La preparación de inyectables estériles también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, como medio disolvente o de suspensión convencionalmente se emplean aceites no volátiles, estériles. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Adicionalmente, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tal como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse, antes del uso, en agua estéril u en otro medio inyectable estéril.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable retardar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que sea poco soluble en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleaginoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.

Dependiendo de la proporción del compuesto con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También pueden prepararse formulaciones de depósito inyectables introduciendo el compuesto en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Para la administración rectal o vaginal, las composiciones son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos, no irritantes, adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que sea sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por lo tanto se funda en el recto o en la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de soluciones, tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolines y arcillas de bentonita e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares lácteos tales como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bienconocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Éstos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden estar constituidos por una composición que solo libere el principio (o principios) activo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones para inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares lácteos así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y carcasas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse al menos con un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes y otros auxiliares para la fabricación de comprimidos tales como estearato del magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también puede ser una composición que solo libere el principio (o principios) activo,

o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones para inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del compuesto de la presente invención incluyen, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla, en condiciones estériles, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante o tampón que sea necesario según se requiera. La formulación oftálmica, gotas óticas y gotas oculares también se contemplan incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto en el cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una velocidad de control a través de la membrana o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o en un gel.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma unitaria de dosificación”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente individual del agente, apropiada para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, se entenderá, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá un médico tratante dentro del ámbito del buen criterio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen, el trastorno a tratar y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación

o de manera simultánea con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones deben formularse de manera que, a un paciente que recibe estas composiciones, pueda administrarse una dosificación de 0,01-100 mg/kg por peso corporal/día del inhibidor.

Dependiendo de la afección, o enfermedad, particular a tratar o a prevenir, en las composiciones de la presente invención también pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa afección. Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una afección, o enfermedad, particular, se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que va a tratarse”.

Por ejemplo, para tratar enfermedades proliferativas y cáncer, con los compuestos de la presente invención pueden combinarse agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Son ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos los que incluyen, pero sin limitación, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones y derivados de platino.

Otros ejemplos de agentes inhibidores de la presente invención que también pueden combinarse incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad del Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefenidilo y amantadita; agentes para tratar la Esclerosis Múltiple (EM) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes tratar la esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides; bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetil micofenolato, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfsalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales de iones, riluzol y agentes anti-Parkinsonianos; agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como betabloqueadores, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales de calcio y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes anti-leucemia, y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.

La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no superará la cantidad que normalmente podría administrarse en una composición que comprendiese el agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones desveladas en el presente documento variará de aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprenda este agente como el único agente terapéuticamente activo.

Uso de los compuestos y composiciones

En otra realización, la invención comprende un procedimiento para inhibir in vitro, en una muestra biológica, la actividad de la ROCK quinasa, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o una composición de la presente invención.

Los compuestos o composiciones de la invención son útiles para inhibir la actividad de la ROCK quinasa en un paciente.

Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o disminuir, en un paciente, la gravedad de una afección o enfermedad mediada por ROCK quinasa. La expresión “afección o enfermedad mediada por ROCK”, como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que ROCK desempeña una función. La expresión “afección o enfermedad mediada por ROCK” también significa aquellas enfermedades o afecciones que se alivian por tratamiento con un inhibidor de ROCK. Tales afecciones incluyen, sin limitación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de circulación periférica, parto prematuro, cáncer, disfunción eréctil, ateroesclerosis, espasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo coronario), retinopatía (por ejemplo, glaucoma), enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteoporosis, hipertrofia miocárdica, lesión inducida por isquemia/reperfusión y disfunción endotelial. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o disminución de la gravedad de hiperplasia prostática benigna o diabetes.

En otra realización, la invención comprende el uso de compuesto o una composición de la invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno que se selecciona de un trastorno proliferativo, un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órgano, un trastorno

inflamatorio; una enfermedad inmunológicamente mediada, una enfermedad viral o un trastorno óseo.

En una realización adicional, el tratamiento comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente antisicótico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente anti-viral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con inmunodeficiencia, en el que dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación sencilla o por separado, como parte de una forma de dosificación múltiple, de dicha composición

En una realización adicional, dicha enfermedad, afección o trastorno es alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, cáncer, hepatomegalia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiomegalia, fibrosis quística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, restenosis, soriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastornos de la circulación periférica, parto prematuro, ateroesclerosis, vasoespasmo, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, retinopatía, glaucoma, disfunción eréctil (DE), SIDA, osteoporosis, enfermedad del Crohn, colitis, crecimiento neurítico, o enfermedad de Raynaud.

En otra realización, dicha enfermedad, afección o trastorno es hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, parto prematuro, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn, colitis, crecimiento neurítico, enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, hiperplasia prostática benigna, hipertrofia cardiaca, fibrosis perivascular o aterosclerosis. En una realización adicional, dicha enfermedad, afección o trastorno es aterosclerosis, hipertensión, disfunción eréctil (DE), reperfusión/isquemia, ictus, vasoespamo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertrofia cardiaca o glaucoma.

En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión. En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma. En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para tratamiento de hipertrofia cardiaca y/o fibrosis perivascular.

En algunas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de un cáncer. En realizaciones adicionales, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de un cáncer seleccionado de cáncer cerebral (gliomas), de mamá, de colon, de cabeza y cuello, renal, pulmonar, hepático, melanoma, de ovario, pancreático, de próstata, sarcoma o tiroideo. En otras realizaciones adicionales, la presente invención se refiere al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de cáncer pancreático, de próstata o de ovario.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de JAK quinasa en una muestra biológica.

En otra realización, la invención proporciona al uso de un compuesto o composición de la invención en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de JAK quinasa en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto o composición de la presente invención.

En otra realización, la invención comprende un procedimiento para el tratamiento o disminución de la gravedad de una afección o enfermedad mediada por JAK en un paciente. La expresión “enfermedad mediada por JAK”, como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que una quinasa de la familia JAK, en particular JAK2 o JAK3, desempeña una función. Tales afecciones incluyen, sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones alérgicas o hipersensibilidad de tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo por trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELAF), así como en tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto o composición de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno

autoinmune, una afección asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune o un trastorno inmunológicamente mediado.

En una realización adicional, el procedimiento comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia, en el que dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una forma de dosificación sencilla o por separado de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple.

En una realización, la enfermedad o trastorno son reacciones alérgicas o hipersensibilidad de tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, rechazo del trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, y tumores sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. En una realización adicional, dicha enfermedad o trastorno es asma. En otra realización, dicha enfermedad o trastorno es rechazo de trasplante.

En otra realización, un compuesto o composición de la presente invención puede usarse para tratar un trastorno mieloproliferativo. En una realización, el trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática crónica. En otra realización, el trastorno mieloproliferativo es metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinófila crónica, síndrome hipereosinófilo, mastocitosis sistémica, LMC atípica o leucemia mielomonocítica juvenil.

La expresión “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, significa una muestra ex vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; muestras de tejidos u órganos o extractos de los mismos, material biópsico obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.

La inhibición de la actividad quinasa, particularmente de la actividad de JAK o ROCK quinasa, en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines conocidos por un experto en la materia. Ejemplos de dichos fines incluyen, pero sin limitación, ensayos biológicos, preparaciones de muestras biológicas y conservación.

En algunas realizaciones de la presente invención una “cantidad eficaz” del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de los trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para el tratamiento o disminución de la gravedad del trastorno o enfermedad. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, edad y estado general del sujeto, de la gravedad de la infección, del agente particular, de su modo de administración y similares.

En una realización alternativa, el procedimiento comprende la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado, estos pueden administrarse al paciente antes, secuencialmente con o después, de la administración de las composiciones de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención o la composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden usarse para revestir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han usado para solucionar la restenosis (re-estrechamiento de las paredes de los vasos después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que utilizan endoprótesis vasculares u otros dispositivos implantables se exponen a formación de coágulos o a activación plaquetaria. Estos efectos no deseados pueden prevenirse o aliviarse revistiendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprenda un compuesto de la presente invención.

En las Patentes de Estados Unidos 6.099.562, 5.886.026 y 5.304.121 se describen revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etilen acetato vinílico y mezcla de los mismos. Opcionalmente, los revestimientos pueden revestirse adicionalmente con una capa final adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir en la composición características de liberación controlada. Los dispositivos implantables revestidos con un compuesto de la presente invención constituyen otra realización de la presente invención. Los compuestos también pueden revestir dispositivos médicos implantables, tales como perlas,

o co-formularse con un polímero, u otra molécula, para proporcionar un “depósito farmacológico”, permitiendo así que el fármaco se libere durante un periodo de tiempo más largo que la administración de una solución acuosa del fármaco.

Metodología para la Síntesis y Caracterización de Compuestos

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en general por procedimientos conocidos por los expertos en la materia para compuestos análogos o por aquellos métodos representados en los Ejemplos a continuación. Véanse, por ejemplo, los ejemplos descritos en el documento WO 2005/095400.

5 Todas las referencias proporcionadas en los Ejemplos se incorporan en el presente documento por referencia. Como se usan en el presente documento, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son coherentes con aquellas en se usan en la bibliografía científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2ª Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.

Las siguientes definiciones describen Las siguientes definiciones describen algunos de los términos y abreviaturas 10 usadas en el presente documento: Ts-Cl cloruro de p-toluenosulfonilo (cloruro de tosilo) DMF dimetilformamida Tf triflato dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno Ac acetilo DME 1,2-Dimetoxietano atm atmósferas EDC Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropi)carbodiimida DIPEA diisopropiletilamina KHMDS Hexametildisilazano potásico THF tetrahidrofurano HEPES �?cido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico Glu glutamato Tyr tirosina ATP trifosfato de adenosina Ph fenilo Me metilo BSA albúmina de suero bovino DTT ditiotreitol DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoacético NMP N-metilpirrolidona HOBT hidroxibenzotriazol DCM diclorometano CL-EM cromatografía líquida-espectrometría de masas

Ejemplos

Los compuestos 1-119, 122-12-, 132-181, 194-197, 200, 205-214, 216-265 y 267-426 son ejemplos de referencia.

Ejemplo 1: Síntesis de Compuestos y Precursores de los Mismos Síntesis de 4-Bromo-1-tosil-1H[2,3-b]piridina (A)

Se preparó 4-bromo-1-tosil-1H[2,3-b]piridina (A) por modificación del procedimiento descrito por Thibault, C. Org. Lett. 5(26):5023-5025, 2003, usando cloruro de tosilo. Específicamente, una solución de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridina (2,7 g, 13,7 mmol) en DMF (40 ml) se trató con NaH al 60% (0,55 g, 13,7 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, se añadió cloruro de tosilo (2,61 g, 13,7 mmol) y la mezcla se calentó a 10 temperatura ambiente y se dejó en agitación durante una noche. Se añadió metanol (10 ml) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (3 x 75 ml) y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 10 al 15% de acetato de etilo:hexano para proporcionar 3,66 g (76% rendimiento) de (A) en forma de una espuma de color blanco. CL-EM 3,7 min, EN+ 352,6, RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 8,22 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,38 (d,

15 1H), 7,28 (d, 2H), 6,65 (d,1H),2,42 (s, 3H).

1 Síntesis de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (B)

1 Una mezcla de (A) (1,65 g, 4,7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,3,2dioxaborolano (1,43 g, 5,64 mmol), acetato potásico (1,38 g, 14,1 mmol) y PdCl2(dppf)2 (195 mg, 0,24 mmol) se 20 suspendió en DME anhidro (12 ml) en un recipiente para microondas de 20 ml. La mezcla se calentó en el microondas a 160 ºC durante 20 minutos, momento en el que el análisis HPLC mostró que se había completado la reacción. La mezcla resultante se absorbió sobre celite y después se aplicó a una capa de gel de sílice (15 ml) y el producto se eluyó usando acetato de etilo al 30%:hexano (250 ml). La evaporación del disolvente y el secado el vacío produjeron 1,83 g (97% rendimiento) de un sólido de color castaño que se identificó como el compuesto del

25 título B por CL-EM: 4,81 min, 398,92 EN+. El material se usó sin purificación adicional.

5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-N-óxido (C)

A 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-ib]piridina (10,0 g, 65,6 mmol) en EtOAc (70 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota durante 15 h una solución de ácido m-cloroperbenzoico (57%, 17,9 g,104 mmol) en EtOAc (80 ml). La mezcla de reacción se agitó 30 durante 20 h a TA. Después, la mezcla se enfrió a -40 ºC y los sólidos se retiraron por filtración y se enjuagaron con EtOAc frío. El sólido se recogió en agua (70 ml) y se trató gota a gota con K2CO3 ac. al 30% hasta que el pH fue 11.

La solución se calentó durante 30 min, se enfrió a 0 ºC, se filtró y se secó al vacío. El análisis (RMN) indicó la presencia de ácido m-cloroperbenzoico. El sólido se recogió en MeOH al 10% en DCM y se lavó con K2CO3 ac. al 30% hasta que todo el ácido m-clorobenzoico se retiró. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2,61 g (24% rendimiento) de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-ib]piridina-N-óxido (C). Los licores madre combinados se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%-DCM) proporcionó 1,49 g más (13% rendimiento) contaminado con ~10% del ácido benzoico. CL/EM (M+H+) 168,76.

4-bromo-5-cloro-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (D)

A 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-N-óxido (C) (5,23 g, 31,0 mmol) y bromuro de tetrametilamonio (7,16 g, 46,5 mmol) en DMF (50 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones anhídrido metanosulfónico (10,8 g, 62,0 mmol). Después de agitar a TA durante 3 h, la mezcla se vertió en agua (100 ml), el pH se ajustó a 7 con NaHCO3. La solución se diluyó con agua (400 ml), se enfrió a 0 ºC y se filtró. El sólido se secó en un horno de vac. a 50 ºC para proporcionar 4,92 g de un sólido de color pardo que se usó sin purificación. El sólido de color pardo se disolvió en DMF (40 ml), se enfrió a 0 ºC y se trató con NaH (al 60% en aceite, 750 mg) seguido de la adición de cloruro de toluenosulfonilo (3,92 g, 20,5 mmol). Se añadieron porciones adicionales de NaH (al 60% en aceite, 2 x 750 mg) a intervalos de 1 h. Después de 4 h, se añadió EtOAc y la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. La mezcla se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 20-50% en hexanos, elusión de gradiente) proporcionó 4-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (D) (1,89 g). CL/EM Tret = 3,3 min, (M+H+) 232,7.

4-bromo-5-cloro-1-tosil-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (E)

A una solución de 4-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (D) (1,89 g, 8,16 mmol) en DMF (15 ml) a 0 ºC se le añadió NaH (al 60% en aceite, 328 mg) seguido de cloruro de toluenosulfonilo (1,72 g, 8,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se añadió más cantidad de NaH (al 60% en aceite, 2 x 200 mg) a intervalos de 1 h. Después de 1 h más, se añadió EtOAc y la reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 7% en hexanos) proporcionó 4-bromo-5-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3b]piridina (E) (1,81 g, 58%) en forma de un sólido de color blanquecino. CL/EM Tret = 4,8 min, (M + H+) 386,6.

Se prepararon boronatos de 1-alquenilo a partir de los triflatos de 1-alquenilo correspondientes como se describe en

(a): Takagi, J.; Ishiyama, T. T.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 124:8001-8006, 2002, y (b) Comins, D. L.; Dehghani,

A.: Tetrahedron Let. 33:6299-6302, 1992.

Procedimiento A: Procedimiento anhidro para el acoplamiento de ácidos arilborónicos con (A)

Una mezcla de (A) (70 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente), ácido arilborónico (o pinacolborano) (1,2 equivalentes), acetato potásico (3 equivalenteses) y Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) se suspendió en DME anhidro (2-3 ml) después se calentó en el microondas a 150-180 ºC hasta que se completó según análisis por HPLC (normalmente 20-30 minutos). La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de 4,5 m y se lavó con metanol. La eliminación del grupo p-toluenosulfonilo se realizó como se ha descrito para el compuesto 47. Después, los productos resultantes se purificaron por HPLC preparativa.

Procedimiento B: Procedimiento para el Acoplamiento de ácidos arilborónicos con (1) en condiciones básicas heterogéneas

Una mezcla de (A) (70 mg, 0,2 mmol, 1 equivalente), ácido arilborónico (o pinacolborano) (1,2 equivalentes) se disolvió en DME (2 ml) y Na2CO3 2 M (1 ml). A la mezcla se le añadió Pd(PPh3)4 (0,1 equivalentes) y la mezcla resultante calentó en el microondas a 150-180 ºC hasta que se completó según análisis por HPLC (normalmente 20

30 minutos). La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de 4,5 m y se lavó con metanol. La eliminación del grupo p-toluenosulfonilo se realizó como se ha descrito para el compuesto 47. Después, los productos resultantes se purificaron por HPLC preparativa. Dimetil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-amina (compuesto 31) El compuesto del título (31) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 41 mg (62% rendimiento) de un polvo de color amarillo.

Se prepararon 4-ciclopentenil-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 27); 4-ciclohexenil-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 30); 5-cloro-4-ciclopentenil-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 28); 5-cloro-4-ciclohexenil-1H-pirrolo [2,3b]piridina (compuesto 29); ácido 4-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (compuesto 81); 5cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 70); 5-Cloro-4-(1H-pirazol-4-il)-1Hpirrolo[2,3b]piridina (compuesto 80); 4-(3-metilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 74); y 5-cloro-4-(tiofen3-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (compuesto 82) por el procedimiento A.

4-(2-Cloro-piridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 39) El compuesto del título (39) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 1,1 mg de un polvo de color amarillo.

4-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 40) El compuesto del título (40) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 14,2 mg de un sólido de color blanco.

4-(3,4-Dicloro-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 41) El compuesto del título (41) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 6,6 mg de un sólido.

4-(3-Benciloxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 42) El compuesto del título (42) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 18,8 mg de un sólido de color blanco.

N-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-acetamida (compuesto 43) El compuesto del título (43) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 1,1 mg de un sólido de color blanco.

Éster etílico del ácido 3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-benzoico (compuesto F) El compuesto del título (F) se preparó usando el procedimiento A sin eliminación del grupo tosilo para proporcionar 59 mg (70% rendimiento) de un sólido de color blanco.

Éster etílico del ácido 3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-benzoico (compuesto 46) y ácido 3-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-benzoico (compuesto 47) Se añadió metal de sodio (50 mg, 2,2 mmol) a una solución de (F) (22 mg, 0,05 mmol) en etanol (2 ml) y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitró a 60 ºC. Después de 10 min, la reacción se sometió a aislamiento de ácido-base para proporcionar 8,8 mg del éster (46). La fase acuosa contenía 3,3 mg de ácido (47) después de ajustar a pH 5 y de la extracción con acetato de etilo.

Síntesis de [3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-metanol (compuesto 49)

Se preparó {3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-fenil}-metanol (G) como se indica a continuación: Se añadió Dibal-H (0,89 ml, 0,89 mmol, 1 M) a una solución de 37 mg (0,089 mmol) de (F) en THF anhidro a -10 ºC. La solución se dejó calentar a TA y se agitó hasta que se completó según se juzgó por HPLC y CL-EM (1,5 horas). La reacción se interrumpió con acetato de etilo (30 ml), se lavó dos veces con NaOH 1 N, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite que se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice usando etilacetato:hexano (1:1) para proporcionar 37 mg de {3-[1-(Tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-fenil}metanol (G) en forma de una espuma.

Una muestra de 12 mg se trató con metal de sodio en metanol a 60 ºC. Después de que se completara la reacción, se evaporó metanol, el residuo se disolvió en agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente al vacío dio 7,4 mg del compuesto del título (49) en forma de un sólido de color castaño claro.

4-(3-Clorometil-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridna (H)

A una solución de (G) (0,25 g, 0,66 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,5 ml, 6,9 mmol) a TA. La solución se dejó en agitación hasta que se completó según se juzgó por HPLC (1 hora). El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 0,26 g de (H) (99% rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. AIF-EM esperado para C21H17ClN2O2S: m/e 396,07, encontrado: 396,8 ES+. El material se usó sin purificación adicional.

4-(3-Metoximetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 62)

Se añadió metal de sodio a una solución de 35 mg (0,09 mmol) de (H) en metanol (2 ml) y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 60 ºC. Después de que se completara la reacción, se evaporó metanol, el residuo se disolvió en agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente al vacío dio 16 mg (76% rendimiento) del compuesto del título (62).

[3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-acetonitrilo (compuesto 63)

Una solución de 87 mg (0,22 mmol) de (51???) en acetona anhidra se trató con KCN (71 mg, 1,1 mmol) y KI (10 mg) y después se sometió a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El disolvente se retiró, se añadió metanol y el grupo tosilo se eliminó como se ha descrito anteriormente. Después de que se completara la reacción, se evaporó metanol, el residuo se disolvió en agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía HPLC preparativa para proporcionar 23 mg (45% rendimiento) del compuesto del título (63) en forma de un polvo de color blanco.

Procedimiento general para la preparación de Aminas a partir de 4-(3-Clorometilfenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)1H-pirrolo[2,3-b]piridina (H)

Una solución de (H) (43 mg, 0,11 mmol) y amina (3 equivalenteses) en diclorometano (2 ml) se calentó a 50 ºC durante una noche. El disolvente se retiró, se añadió metanol y el grupo tosilo se eliminó como se ha descrito anteriormente. Después de que se completara la reacción, se evaporó metanol, el residuo se disolvió en agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía HPLC preparativa.

Metil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-bencil]-amina (compuesto 84) El procedimiento anterior, usando metilamina proporcionó 3,2 mg del compuesto del título (84). Dimetil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-bencil]-amina (compuesto 85) El procedimiento anterior, usando dimetilamina proporcionó 21,4 mg del compuesto del título (85). Ciclopropil-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-bencil]-amina (compuesto 86) El procedimiento anterior, usando ciclopropilamina proporcionó 27,5 mg del compuesto del título (86). 4-(3-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 87) El procedimiento anterior, usando piperidina proporcionó 8,3 mg del compuesto del título (87).

4-(3-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 88) El procedimiento anterior, usando morfolina proporcionó 30,6 mg del compuesto del título (88). 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 89) El procedimiento anterior, usando N-metilpiperazina proporcionó 15,7 mg del compuesto del título (89). Procedimiento General para la Preparación de Amidas a partir de ácido 3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)

benzoico (I)

Una solución de (I) (31 mg, 0,13 mmol) y amina (3 equivalenteses), HOBT (3 equivalenteses) y EDC (3 equivalenteses) en DMF (2 ml) se dejó en agitación durante una noche a TA. Se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y el grupo tosilo se eliminó como se ha descrito anteriormente. Después de que se completara la reacción, se evaporó metanol, el residuo se disolvió en agua, después se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. La concentración del disolvente al vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía HPLC preparativa.

N-Metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-benzamida (compuesto 91) El procedimiento anterior, usando metilamina proporcionó 1,1 mg del compuesto del título (91).

N,N-Dimetil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-benzamida (compuesto 92) El procedimiento anterior, usando dimetilamina proporcionó 1,7 mg del compuesto del título (92).

Piperidin-1-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-metanona (compuesto 93) El procedimiento anterior, usando piperazina proporcionó 2,6 mg del compuesto del título (93).

Morfolin-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-metanona (94) El procedimiento anterior, usando morfolina proporcionó 0,9 mg del compuesto del título (94).

(4-Metil-piperazin-1-il)-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-metanona (95) El procedimiento anterior, usando Nmetilpiperazina proporcionó 0,7 mg del compuesto del título (95).

4-Piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 11,8 mg.

4-Pirimidin-5-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 104) El compuesto del título (104) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 6,9 mg.

3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenol (compuesto 105) El compuesto del título (105) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 18,9 mg.

4-(2H-Pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 106) El compuesto del título (106) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 2,8 mg.

N-[3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenil]-acetamida (compuesto 107) El compuesto del título (107) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 11,6 mg.

4-Furan-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (133) VRT-757779 El compuesto del título (133) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 12,8 mg.

5-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-tiofeno-2-carbonitrilo (compuesto 108) El compuesto del título (108) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 2 mg.

4-(3-Isopropil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 109) El compuesto del título (109) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 10,3 mg.

4-(3,4-Dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 110) El compuesto del título (110) se preparó usando el procedimiento A para proporcionar 12,3 mg.

4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 111) El compuesto del título (111) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 7,5 mg.

4-(3,5-Dimetil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 112) El compuesto del título (112) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 2,9 mg en forma de un sólido de color blanco.

4-(3-Trifluorometil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 113) El compuesto del título (113) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 10,4 mg en forma de un sólido de color blanco.

3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-fenilamina (compuesto 114) El compuesto del título (114) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 6,8 mg de un aceite de color ámbar.

4-Benzofuran-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 115) El compuesto del título (115) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 5,5 mg en forma de un sólido de color amarillo.

4-(4-Isopropoxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 116) El compuesto del título (116) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 0,7 mg en forma de un sólido de color blanquecino.

4-Tiofen-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina El compuesto del título se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 6,8 mg en forma de un sólido de color castaño.

4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 124) El compuesto del título (124) se preparó usando el procedimiento B para proporcionar 24 mg en forma de un sólido de color blanco.

Procedimiento General para la Síntesis de derivados de 6-(1N-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-amina

Síntesis de 4-(6-fluoropiridin-2-il)-1-tosil-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (J).

En un tubo para microondas de 20 ml, se suspendieron 2-bromo-6-fluoropiridina (L) (682 mg, 3,3 mmol, 1,2 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (B) (1,1 g, 2,8 mmol, 1 equiv.) y Pd(PPh3)4 (323 mg, 0,28 mmol), 0,1 equiv.) en una mezcla de DME (10 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M (3 ml). El contenedor se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 160 ºC. La mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (90:10 a 60:40). El compuesto del título J se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,1 g, 50%).

Síntesis de 4-(6-fluoropiridin-2-il)-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 50)

A una solución de 4-(6-fluoropiridin-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (J) (700 mg, 1,9 mmol, 1 equiv.) en THF (6 ml), se le añadió una solución de NaOH acuoso 1 M (3 ml). La mezcla resultante se expuso a radiación de microondas durante 15 min. a 170 ºC. La reacción en bruto se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el compuesto del título (50) se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (800 mg, 67%).

Síntesis de ácido 6-fluoropiridin-2-il-2-borónico (M)

En una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron 2-bromo-6-fluoropiridina (L) (2,5 g, 14,2 mmol, 1 equiv.) y B(iPrO)3 (4 ml) en una mezcla de tolueno (50 ml) y THF (12,5 ml), y se enfriaron a -78 ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (10,8 ml, 1,6 M en hexanos) durante 1,25 h. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. a -78 ºC y después se dejó calentar hasta 0 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de HCl acuoso 2 M (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la fase orgánica se separó, se lavó con HCl acuoso 0,5 M, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Un segundo cultivo del producto deseado se obtuvo después de neutralizar la fase acuosa con una solución saturada de NaHCO3 y extraer con acetato de etilo, seguido de secado sobre Na2SO4 anhidro y eliminación del disolvente orgánico en una corriente de nitrógeno. El compuesto del título (M) se aisló en forma de un sólido de color blanco (1,27 g, 64%).

Síntesis de 5-cloro-4-(6-fluoropiridin-2-il)-1N-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 48).

Se suspendieron ácido 6-fluoropiridin-2-il-2-borónico (M) (91 mg, 0,62 mmol, 1,2 equiv.), 4-bromo-5-cloro-1-tosil-1Hpirrolo [2,3-b]piridina (E) (200 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.) y Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,012 mmol,0,025 equiv.) se suspendieron en una mezcla de dioxano (2,5 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M (1,25 ml). La mezcla resultante se expuso a radiación de microondas durante 30 min a 180 ºC. La reacción en bruto se filtró a través de celite y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (65:35). El compuesto del título (48) se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (100 mg, 39%). CL/EM: 2,8 min; 247,8 ES+; 246,0 ES-. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,31 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,20 (dt, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).

Síntesis de derivados de 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirdin-2-amina (K y O)

A una solución de 4-(6-fluoropiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50)(38 mg, 18 mmol, 1 equiv.) en NMP (1,5 ml), se le añadió la amina deseada (0,54 mmol, 3 equiv.). El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla resultante se expuso a radiación de microondas durante 15 min-3 h a 220 ºC-250 ºC. La mezcla en bruto se diluyó en DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%. Después de la eliminación del disolvente, el compuesto deseado, K u O, se aisló.

Los compuestos preparados usando el procedimiento descrito anteriormente incluyen los siguientes:

1-(4-(6-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)etanona (compuesto 18). 3-(4-(6-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-3-oxopropanonitrilo (compuesto 19). 1-(6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)pirrolin-3-ol (compuesto 51). N-Isobutil-6-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 20). 1-((2R,6S)-4-(6-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin1-il)etanona (compuesto 22). 3-(N-(6-1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilamino)-1-fenilpropan-1-ol (compuesto 53). 4-(6-((S)-2-(Pirrolidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 54). N,N-Dietil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 52). N-Ciclopentil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 24). 6-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-ciclopentilpiridin-2-amina (compuesto 32). 4-(6-(3-Metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 25). 1-(4-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona (compuesto 26). (S)-2-(6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-ilamino)-4-metilpentan-1-ol (compuesto 59). N-((Benzo[d][1,3]dioxol-6-il)metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 60). N-(2-Clorofenetil)-6-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 75). N-Isopropil-N-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 61). 1-(4-(6-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)etanona (compuesto 76). 2-(N-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilamino)etanol (compuesto 77). N-(3-Metoxibencil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 73).

6-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-isobutilpiridin-2-amina (compuesto 78). 5-Cloro-4-(6-(pirrolidin-1-il)piridina-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 79). 6-(5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-N-(2-(dimetilamino)etil-N-metilpiridin-2-amina (compuesto 83). N-(2-Metilbutil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 72). N-Metil-N-((piridin-3-il)metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 56). N-((2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-il)metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto

58). N-(2-(1-MetilpirroMdin-2-il)etil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 37). 2-(6-(1H-Pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (compuesto 38). 3-(6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-ilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (compuesto 57). 2-(N-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilamino)1-feniletanol (compuesto 55). N-(2-Clorobencil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 33). N-(2-Clorofenetil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 34). 2-(N-(6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-metilamino)etanol (compuesto 35). N-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-amina (compuesto 36).

Procedimiento general para la Síntesis de N-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-il)acetamina

Síntesis de 6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridina-2-amina (Q). El compuesto del título se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito para 4-(6-fluoropiridin-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (J) (162,5 mg, 55%).

Síntesis de N-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-il)acetamina (compuesto 98)

A una solución de 6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)piridina-2-amina (Q) (43 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) en piridina(1,5 ml), se le añadió cloruro de acetilo (47 mg, 0,6 mmol, 5 equiv.). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de diluir la mezcla de reacción en acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después, el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, produciendo N-(6-(1-tosil-(1H-pirrolo [2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-il)acetamina (R). R se disolvió en metanol y se trató con NaOMe 0,5 M (1,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 60 ºC durante 30 min. El producto en bruto se diluyó en acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 anhidro, seguido de la retirada del disolvente a presión reducida. El aceite en bruto se disolvió en DMSO (2 ml) y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%. El compuesto del título (98) se aisló después de la eliminación de los disolventes usando un liofilizador (el vacío y el calor condujeron a la descomposición de la muestra). (2,4 mg, 8%).

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos descritos anteriormente:

N-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-il)benzamida (compuesto 100) (3,5 mg, 9%).

N-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)piridin-2-il)fenilacetamida (compuesto 99) (1,4 mg, 3,5%).

Procedimiento general para la síntesis de 2-(6-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (U)

A una solución de isobutironitrilo (T) (830 mg, 12 mmol, 1 equiv.) en tolueno (16 ml) a 0 ºC, se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (26 ml, 13 mmol, 1,05 equiv.). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Después, esta mezcla se añadió a una solución de 2,6-dicloropiridina (S) (4,39 g; 29,7 5 mmol, 2,5 equiv.) en tolueno (10 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl, seguido de NaHCO3 acuoso. La reacción en bruto se diluyó en éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano/hexanos (2:1). El compuesto del título U se aisló en forma de un sólido de color blanco

10 (1,1 g, 51%). Se fabricaron 1-(6-cloropiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (V), 1-(6-cloropiridin-2il)ciclopentanocarbonitrilo (W), 1-(6-cloropiridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo (X) y 2-(6-cloropiridin-2-il)-2metilpropanoato de etilo (Y) siguiendo el procedimiento para 2-(6-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (U).

Procedimiento General para la Síntesis de 2-metil-2-(6-(1-tosil-1N-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2il)propanotrilo (Z)

Se suspendieron 2-(6-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (U)(45 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil

1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (B) (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025

mmol), 0,1 equiv.) en una mezcla de DME (2 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M (1 ml). La mezcla de reacción se expuso a

radiación de microondas durante 20 min a 160 ºC. La suspensión en bruto se filtró, se diluyó en DMSO (1 ml) y se 20 purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%. Después de la eliminación

del disolvente, el compuesto del título Z se aisló en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 28%). CL/EM: 3,7

min.; 416,9 ES+. 1-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (AA), 1-(6-(1-tosil-1H

pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)ciclopentanocarbonitrilo (BB), 1-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)piridin-2

il)ciclohexanocarbonitrilo (CC), 2-metil-2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)propanoato de etilo (DD) y 25 2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-5]piridin-4-il)piridin-2-il)propan-2-ol (EE), se prepararon como se ha descrito para 2-metil

2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)propanotrile (Z).

Procedimiento General para la Síntesis de 2-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridm-4-il)piridm-2-il)-2-metilpropanotrilo (compuesto 71)

A una solución de 2-metil-2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)propanotrilo (Z) (29 mg, 0,07 mmol, 1

5 equiv.) en metanol, se le añadió sodio (20 mg) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 20 min. La mezcla se inactivó con TFA, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO. Después, la solución en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, produciendo el compuesto del título 71 en forma de un sólido de color blanco (14,9 mg, 57%).

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito anteriormente:

10 1-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (compuesto 101). 1-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)ciclopentanocarbonitrilo (compuesto 102). 1-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)ciclohexanocarbonitrilo (compuesto 103). 2-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)propan-2-ol (compuesto 123).

15 1 Síntesis de ácido 2-(6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-2-metilpropanoico (compuesto 96) y 4-(6isopropilpiridin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 97).

A una solución de 2-Metil-2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)propanotrilo (Z) (80 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) en THF (2 ml), se le añadió una solución de HCl acuoso 6 M (5 ml). Después, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h. Después, se añadió H2SO4 concentrado (0,5 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo

20 durante 16 h. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida y el aceite en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, produciendo el ácido 96 (5,4 mg, 10%) y 97 (9,3 mg, 20%).

Síntesis de 4-(6-(1N-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)piridin-2-il)-4-metil-3-oxopentanitrilo (compuesto 125)

25 A una solución de 2-metil-2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)piridin-2-il)propanoato de etilo (DD) (45 mg, 0,097 mmol, 1 equiv.) y acetonitrilo (0,1 ml) en THF (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió NaH al 60% (15,6 mg, 0,39 mmol, 4 equiv.). Después, la mezcla resultante se calentó a 75 ºC durante 1,4 h. La reacción se interrumpió con metanol y después el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, produciendo el compuesto del título 125 en forma de un sólido de color blanco (10,5 mg, 34%).

Preparación de clorhidrato de (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (FF)

5 Se disolvieron Boc-Ala-OH (14,24 g, 75,3 mmol), HOBT (1,35 g, 10 mmol), EDC (17,3 g, 90,4 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (10,2 g, 75,3 mmol) en DMF (100 ml) usando un baño de agua para mantener la temperatura. Después disolver los sólidos, se añadió trietilamina (20 ml, 150 mmol) y la mezcla heterogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en acetato de etilo (350 ml), se lavó con HCl 1 N y salmuera, y después se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el aceite resultante se

10 disolvió en metanol (50 ml) y HCl 2 M en éter (95 ml), después se calentó a 50 ºC durante 0,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se secó a 45 ºC al vacío para proporcionar 12,2 g (78% rendimiento) del compuesto del título (FF) en forma de un sólido de color blanco. AIF para C5H9F3N2O: 170,9 ES+.

Preparación de (S)-2-(6-bromopiridin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (GG)

15 Una solución de 2-bromo-6-fluoropiridina (1,23 g, 7 mmol) y clorhidrato de (S)-2-amino-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (FF) (1,44 g, 7 mmol) en NMP (10 ml) se trató con DIPEA (2,4 ml, 14 mmol) y se calentó a 220 ºC durante 40 min en el microondas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) después se lavó con agua (5 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), y después se secó sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano:

20 acetato de etilo (4:1) para proporcionar 1,5 g (66% rendimiento) de un sólido de color blanco, GG. CL-EM: 2,8 min, 327,8 ES+; RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d 8,56 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 1,30 (d, 3H).

Procedimiento general para la síntesis de (S)-2-(2-cloropirimidin-4-ilammo)-N-(2,2,2-tnfluoroetil)propanamida

(HH).

A una solución de (S)-2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (FF) (1 g, 3,35 mol, 1 equiv.) en isopropanol (10 ml), se le añadió base de Huning (1,5 ml), seguido de 2,4-dicloropirimidina (JJ). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso 0,5 M y agua, y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después, el disolvente en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de hexanos/acetato de etilo (100:0 a 0:100). El compuesto del título HH se aisló en forma de un sólido de color blanco (600 mg, 63%).

Procedimiento General para la Síntesis de (S)-2-(2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (II).

Se suspendieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (B) (72 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.), (S)-2-(2-cloropirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (HH) (50 mg, 0,18 mmol, 1 equiv.) y Pd(PPh3)4 (21 mg, 0,018 mmol), 0,1 equiv.) en una mezcla de DME (2 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M (1 ml). La mezcla se expuso a radiación por microondas durante 20 min a 160 ºC. La mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo y los sólidos se eliminaron por filtración. Después de eliminar los disolventes a presión reducida, el aceite en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, produciendo el compuesto del título II (50 mg, 53%).

Se sintetizaron (S)-2-(5-fluoro-2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3ò]piridin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (LL) y (S)-2-(6-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3ò]piridin-4-il)piridin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (MM) usando los procedimientos descritos anteriormente.

Se sintetizó (S)-2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (KK) usando el procedimiento anterior.

Procedimiento General para la síntesis de (S)-2-(2-(1H-pirrolo[2,3ò]piridin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2trifluoroetil)propanamida (compuesto 120)

Se disolvió (S)-2-(2-(1-tosil-1H-pirrolo[2,3-d]piridina-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (50 mg, 0,096 mmol, 1 equiv.) se disolvió en metanol (2 ml). Después, se añadió una solución de metóxido sódico 0,5 M en metanol (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 70 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con TFA, el disolvente se retiró a presión reducida y después el aceite en bruto se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de acetonitrilo/agua/TFA al 1%, para producir el compuesto del título 120 (17,4 mg, 37%).

(S)-2-(5-fluoro-2-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)pirimidin-4-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida

(compuesto 121). 8,9 mg.

(S)-2-(6-(1H-pirrolo[2,3-d]piridin-4-il)piridin-2-ilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (compuesto 122). 27,8 mg.

Procedimiento General par la Síntesis de 5-cloro-N-ciclopentil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (compuesto 127)

A 4-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (D) se le añadió ciclopentilamina (0,5 ml) en un tubo cerrado 5 herméticamente. La mezcla se calentó a 110 ºC durante 24-48 h. La mezcla se concentró. La HPLC preparativa proporcionó 5-cloro-N-ciclopentil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (127)(7,4 mg) en forma de la sal TFA.

5-cloro-N-ciclohexil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (126) (3,8 mg).

4-(3,4-Dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (compuesto 1)

10 Se disolvió 4-cloroazindol, (100 mg, 0,65 mmol), en 1 ml de DMF y 1 ml de tolueno. Se añadieron ácido 3,4dimetoxifenilborónico, (130 mg, 0,71 mmol) y 65 μl de una solución de carbonato sódico 2 M. La solución se purgó con nitrógeno y se añadió tetraquis-trifenilfosfina paladio, (50 mg). La mezcla se calentó a 100 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante ~16 h. Después de un periodo de refrigeración, los disolventes se evaporaron con una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, eluyente: MeOH al

15 5%/DCM). El producto casi puro se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, proporcionando 60 mg de 4-(3,4dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, (sal TFA) en forma de un sólido de color amarillo pálido.

El Compuesto A (2,0 g, 5,7 mmol), dipinacolborano (1,8 g, 7,125 mmol), acetato potásico (1,7 g, 17,1 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,142 g) se suspendieron en dioxano y se lavaron abundantemente con nitrógeno. La suspensión se agitó a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y filtró

20 sobre celite. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto (compuesto B) se usó en forma de un producto en bruto.

Se suspendieron B (5,7 mmol), 2-bromo-5-metoxitiofeno (1,8 g, 8,55 mmol), carbonato potásico (3,9 g, 28,5 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0,200 g) en dioxano/agua (1:1) y se lavaron abundantemente con nitrógeno. La suspensión se agitó a

25 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre celite. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-50%/hexano) produjo un sólido de color amarillo, SS (0,570 g, 1,38 mmol, rendimiento del 24,3%).

Se disolvieron SS (0,57 g, 1,38 mmol) e hidróxido de litio (0,35 g, 8,29 mmol) en THF:agua (1:1) y se sometieron a microondas durante 10 minutos a 150 ºC. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y ácido acético (2 ml). El precipitado se filtró y se lavó con agua para producir TT (0,35 g, 1,43 mmol, >100% rendimiento).

Se disolvieron TT (0,030 g, 0,12 mmol), EDC (0,070 g, 0,37 mmol), HOBT (0,027 mg, 0,18 mmol) y (+/-) 2-amino-1butanol (0,021 g, 0,24 mmol) en DMF. La reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La HPLC proporcionó el compuesto 14 (0,0315 g, 0,10 mmol, rendimiento del 83,3%).

10 �?cido 4-bromotiofeno-2-carboxílico:

Se disolvió 4-bromotiofeno-2-carbaldehído (NN) (1,9 g, 10 mmol) en 40 ml de t-BuOH y 4 ml de 2-metil-2-buteno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió NaClO2 (1,1 g, 12 mmol) disuelto en 12 ml de NaH2PO4 1 M. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente a la mitad del volumen, y se vertió en 20 ml NaOH 1 N y 50 ml Et2O.

15 La fase acuosa se hizo ácida con HCl 6 N y se extrajo con EtOAc. Esta fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto (OO) en forma de un sólido de color blanco, 1,75 g, 8,5 mmol, rendimiento del 85%. RMN 1H 500 MHz (DMSO-d6) 8,02 (1H, s), 7,78 (1H, s).

4-Bromotiofen-2-ilcarbamato de terc-butilo:

Se disolvió ácido 4-bromotiofeno-2-carboxilílico (OO) (1,75 g, 8,5 mmol) en 40 ml de t-BuOH. A esta solución se le añadieron difenilfosforilazida (2,8 g, 10,2 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, y se concentró para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc del 0 al 25%/hexanos) para dar el producto PP, 1,3 g, 4,7 mmol, 55%. RMN 1H 500 MHz (CDCl3) 6,96 (1H, s a), 6,83 (1H, s), 6,43 (1H, s), 1,54 (9H, s).

10 Se suspendieron B (3,525 mmol), Pd(Cl)2(PPh3)2 (0,12 g), K2CO3 (1,46 g, 10,6 mmol) y 3-bromo-5-(N-BOC)aminotiofeno (PP) (1,47 g, 5,29 mmol) en dioxano:agua (1:1) y se calentó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre Mg2SO4 y se concentró. La cromatografía en columna (0-50% acetato de etilo/hexano) proporcionó UU (0,697 g, 1,485 mmol, rendimiento del 42,1%).

Se añadió TFA (10 ml) se añadió lentamente a una solución de UU (0,6965, 1,49 mmol) en cloruro de metileno. La reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir VV (0,568 g, 1,5 mmol, rendimiento del 100%).

Se disolvieron VV (0,050 g, 0,13 mmol), EDC (0,074 g, 0,39 mmol), HOBt (0,029 g, 0,195 mmol) y ácido 2metoxiacético (0,023 g, 0,26 mmol) en DMF y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía en columna (metanol al 0-20%/cloruro de metileno) proporcionó WW (0,044 g, 0,10 mmol, rendimiento del 77%).

Se disolvieron WW (0,044 g, 0,10 mmol) e hidróxido de litio (0,084 g, 0,40 mmol) en THF:agua (1:1) y se calentaron el microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción se concentró y la cromatografía en columna (metanol al 010 10%/cloruro de metileno) proporcionó el compuesto 23 (0,005 g, 0,02 mmol, rendimiento del 20%).

Se disolvió VV (0,075 g, 0,2 mmol) en DMF, en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DIEA (0,003 mg, 0,02 mmol) y anhídrido acético (0,033 g, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con

15 bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La HPLC prep. proporcionó YY (0,0104 g, 0,025 mmol, rendimiento del 12,6%).

Se suspendieron YY (0,067 g, 0,16 mmol) y carbonato potásico (0,044 g, 0,32 mmol) en DMF. Se añadió cloruro de cloruro bencilo (0,040 g, 0,32 mmol) a la suspensión y la reacción se agitó a 80 ºC durante una noche. Se añadió yoduro sódico (0,023 g, 0,16 mmol) a la reacción, y la reacción se agitó a 80 ºC durante una noche o hasta que se completó. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-35%/hexano) proporcionó ZZ (0,043 g, 0,08 mmol, rendimiento del 50%).

Se disolvieron ZZ (0,043 g, 0,08 mmol) e hidróxido de litio (0,008 g, 0,32 mmol) en THF:agua (1:1). La reacción se 10 sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción se concentró y la HPLC preparativa proporcionó el compuesto 21 (0,0058 g, 0,017 mmol, rendimiento del 20,9%).

Procedimiento general para la síntesis de amidas del ácido 4-(7H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-2carboxilico (E')

Éster metílico del ácido 4-(1H-pirrolo[2,3-ib]piridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico (C')

5 En una atmósfera de N2, el compuesto A' (1,65 g, 8,49 mmol), el compuesto B' (1,1 equivalentes, 9,34 mmol) y K2CO3 (3,3 equivalenteses, 28 mmol) se disolvieron en 9 ml de dioxano y 3 ml de H2O en un microondas, a esta mezcla de reacción, se le añadió una cantidad catalítica de Pd(Pph3)4 y el tubo se sometió a radiación por microondas a 170 ºC durante 10 min. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto se trituró y se retiró por filtración del sólido, se lavó con H2O y CH3CN respectivamente para obtener el compuesto del título 3 de forma

10 cuantitativa. EM +1 = 396,2.

�?cido 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (D')

En un tubo para microondas con el compuesto C' de la etapa anterior, se añadió LiOH (4 equivalentes, 33,96 mmol), seguido de THF (8 ml) y H2O (4 ml), la mezcla de reacción estuvo en radiación por microondas a 150 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados y se añadió gota a gota HCl 2 N a la mezcla de

15 reacción para ajustar el pH de la solución a 4-5. En el proceso de acidificación de la solución, se formó precipitación, se retiró del sólido, se lavó extensamente con H2O y después una pequeña cantidad de CH3CN. Se secó para dar el compuesto del título D' de forman cuantitativa. EM + 1 = 228,1

Amida del ácido 4-(7H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (E')

En un vial con el Compuesto D' (0,1 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron EDC (2 equivalentes, 0,2 mmol) y HOBt (0,5

20 equivalentes, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media, se añadió amina (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Se usó HPLC de fase inversa para purificar el compuesto final.

Éster metílico del ácido 4-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico

(H')

En una atmósfera de N2, se disolvieron el compuesto D (1,95 g, 8,49 mmol), el compuesto G' (1,1 equivalentes, 9,34

5 mmol) y K2CO3 (3,3 equivalentes, 28 mmol) en 9 ml de dioxano y 3 ml de H2O en un microondas, a esta mezcla de reacción, se le añadió una cantidad catalítica de Pd(Pph3)4 y el tubo estuvo en radiación por microondas a 170 ºC durante 10 min. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto se trituró y se retiró por filtración del sólido, se lavó con H2O y CH3CN respectivamente para obtener el compuesto del título H' de forma cuantitativa. EM +1 = 430,5.

10 �?cido 4-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1N-pirrol-2-carboxílico (J')

En un tubo para microondas con el compuesto 9 de la etapa anterior, se añadió LiOH (4 equivalentes, 33,96 mmol) se añadió, seguido de THF (8 ml) y H2O (4 ml), la mezcla de reacción estuvo en radiación por microondas a 150 ºC durante 10 min. Se vertió la mezcla de reacción en un vaso de precipitados y se añadió gota a gota HCl 2 N a la mezcla de reacción para ajustar el pH de la solución a 4-5. En el proceso de acidificación de la solución, se formó un

15 precipitado, se retiró por filtración del sólido y se lavó extensamente con H2O y después una pequeña cantidad de CH3CN. Se secó para dar el compuesto del título J' de forma cuantitativa. EM +1 = 262,6

Amida del ácido 4-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1N-pirrol-2-carboxílico (K')

En un vial con el compuesto J' (0,1 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron EDC (2 equivalentes, 0,2 mmol) y HOBt (0,5 equivalentes, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media, se

20 añadió amina (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Se usó HPLC de fase inversa para purificar el compuesto final.

Procedimiento general para la síntesis de amidas del ácido 4-(5-fluoro-1N-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1N-pirrol2-carboxílico (O')

Éster metílico del ácido 4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carboxílico 5 (M')

En una atmósfera de N2, se disolvieron el compuesto L' (1,80 g, 8,49 mmol), el compuesto G' (1,1 equivalentes, 9,34 mmol) y K2CO3 (3,3 equivalentes, 28 mmol) en 9 ml de dioxano y 3 ml de H2O en un microondas, a esta mezcla de reacción, se le añadió una cantidad catalítica de Pd(Pph3)4 y el tubo estuvo en radiación por microondas a 170 ºC durante 10 min. Después de enfriar la mezcla de reacción, el producto se trituró y se retiró por filtración del sólido, se

10 lavó con H2O y CH3CN respectivamente para obtener el compuesto del título de forma cuantitativa. EM +1 = 414,2

�?cido 4-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxílico (N')

En un tubo para microondas con el compuesto M' de la etapa anterior, se añadió LiOH (4 equivalentes, 33,96 mmol), seguido de THF (8 ml) y H2O (4 ml), la mezcla de reacción estuvo en radiación por microondas a 150 ºC durante 10 min. Se vertió la mezcla de reacción en un vaso de precipitados, y se añadió gota a gota HCl 2 N a la mezcla de

15 reacción para ajustar el pH de la solución a 4-5. En el proceso de acidificación de la solución, se formó un precipitado, se retiró por filtración del sólido y se lavó extensamente con H2O y después una pequeña cantidad de CH3CN. Se secó para dar el compuesto del título de forma cuantitativa. EM + 1 = 246,2

Amida del ácido 4-(5-fluoro-1N-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1N-pirrol-2-carboxílico (O')

En un vial con el compuesto N' (0,1 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron EDC (2 equivalentes, 0,2 mmol) y HOBt (0,5

20 equivalentes, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y media, se añadió amina (1,2 equivalentes, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 hora. Se usó HPLC de fase inversa para purificar el compuesto final.

Procedimiento general para la síntesis de 5-cloro-1N-pirrolo[2,3-b]piridin-4-aminas N-sustituidas

Se usó el procedimiento C en el caso de aminas líquidas y alifáticas (Esquema 3), mientras que se usó 25 acoplamiento catalizado por Pd para aminas aromáticas y sólidas (Esquema 4).

Esquema 3: Procedimiento C para la síntesis de Q'

Esquema 4: Procedimiento D para la síntesis de Q'

Para el acoplamiento de Pd (reacción de Buchwald) de E a P', se emplearon diversas fosfinas, pero los mejores resultados se obtuvieron con (±)-BINAP y Cs2CO3 en tolueno. Los compuestos des-etoxilados Q' se obtuvieron después de tratamiento del compuesto P' con KOH o K2CO3 en MeOH.

Síntesis de S' a partir de cloroformiatos, cloruros de ácidos y cloruros de sulfonilo

10 Se obtuvieron derivados de amino piperidina y pirrolidina (S') a partir del intermedio de P' correspondiente (R'), sintetizado siguiendo el procedimiento descrito para el Procedimiento B con 1-Boc-3-aminopiperidina o N-Boc-3aminopirrolidina y E. Se realizaron desprotecciones sucesivas de los grupos Tosilo y Boc. Si fuera necesario, el intermedio obtenido después de la desprotección del grupo Tosilo podría purificarse por cromatografía. La reacción de eliminación de Boc fue más limpia cuando la mezcla se diluyó en diclorometano. Después, el tratamiento con los

15 cloruros de ácidos correspondientes los compuestos del título S' en mezcla con productos disustituidos. Aquellos subproductos se convirtieron en S' por tratamiento con hidróxido potásico. La parte de amida en el nitrógeno del indol se hidrolizó selectivamente en presencia de la amida sobre el nitrógeno de piperidina/pirrolidina.

Debido a esta formación de productos disustituidos, se prefirió la eliminación del grupo tosilo después de reacción con cloruros de ácidos.

Síntesis de S' a partir de ácidos

Pueden acoplarse ácidos después de la desprotección de Boc en presencia de un grupo tosilo en el nitrógeno de indol, pero lo intentos para eliminar este grupo protector no tuvieron éxito. Las amidas recién introducidas se 5 hidrolizaron. Se obtuvieron productos de ácido 3,3,3-trifluoropropiónico y ácido cianoacético después de desprotección de los grupos protectores tosilo y Boc en este orden, y después usando un reactivo de acoplamiento.

Síntesis de 5-cloro-N-ciclopentil-1N-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (Compuesto 127)

10 Procedimiento C: A D (20 mg, 0,086 mmol) se le añadió amina (0,5 ml) en un tubo a presión enjuagado con N2. La mezcla se calentó a 230 ºC (temperatura de baño) durante 24 h. La mezcla se concentró. La HPLC preparativa proporcionó 5-cloro-N-ciclopentil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (7,4 mg) en forma de la sal TFA.

Procedimiento D: Se disolvieron Pd(OAc)2 (3,9 mg, 0,015 mmol) y (±)-BINAP (20 mg, 0,052 mmol) en tolueno en el que se había dispersado nitrógeno (0,5 ml) y se agitó durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A esta 15 mezcla se le añadieron sucesivamente, tolueno (1 ml), el compuesto E (30 mg, 0,078 mmol), Cs2CO3 (127 mg, 0,39 mmol) y amina (5 equiv.; se añadieron derivados de aminoácido en una solución de THF o Et2O). La mezcla se agitó a 70 ºC durante 24-48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió celite y el disolvente se retiró al vacío, el sólido se vertió en una columna y el producto se obtuvo después de la elución con el disolvente adecuado. Los procedimientos de purificación incluyeron a) gradiente de Heptano:EtOAc 2:1 a EtOAc puro, b) MeOH al 5%

20 /CH2Cl2 y c) HPLC preparativa.

Síntesis derivados de aminoácido

A una solución agitada de BocNH-ácido (T', 1 equiv.) en CH2Cl2, (5 ml 1 mmol) a temperatura ambiente se le añadió TBTU o T3P (1,3 equiv.) seguido de Et3N (2 equiv.) y la amina (1,2 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con CH2Cl2 y H2O. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. Los productos (U') se purificaron por cromatografía ultrarrápida (CH2Cl2:MeOH 10:1 o Hept: EtOAc 1:1). Se trataron compuestos Boc-NH-R con una solución convencional 6 N de HCl en IPA (1 mmol de compuesto en 4 ml), se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente para retirar Boc y se aislaron después de retirar el disolvente al vacío. A una suspensión de la sal de aminoácido en diclorometano, se le añadió trietilamina (3 equiv.) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. Las aminas se usaron sin purificación.

Los compuestos R' se obtuvieron con un rendimiento del 90% a partir de E con N-Boc-3-aminopirrolidina o N-Boc-3aminopiperidina usando el procedimiento D. Si fuera necesario, el compuesto R' podría separarse de las impurezas de BINAP por cromatografía, eluyendo con CH2Cl2: EtOAc 20:1.

Síntesis usando cloruros de ácidos

Un compuesto de fórmula S' (30 mg) se disolvió en 2 ml de HCl 5 N en 2-propanol a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró a sequedad. Después, las sales se disolvieron en diclorometano (3 ml) y se añadió un exceso de trietilamina (0,5 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió cloruro de ácido (o cloroformiato o cloruro de sulfonilo) (1,5 equiv.). Después de 10 minutos a 0 ºC, la reacción se diluyó con diclorometano y se añadió una solución ac. saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La mezcla en bruto se disolvió en una mezcla 2:1 de THF:MeOH (3 ml) y se añadió una solución ac. 6 N de KOH (0,6 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron y la mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Los productos se purificaron con cromatografía, eluyendo con una mezcla de heptano:EtOAc a EtOAc puro, lavando después el sólido con EtOAc y metanol (2 x).

Síntesis de usando ácidos

Un compuesto de fórmula S' (60 mg) se disolvió en una mezcla 2:1 de THF:MeOH (4 ml) y se añadió una solución ac. 6 N de KOH (0,8 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron y la mezcla se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto podría purificarse por cromatografía en columna (mezcla 1:2 de heptano:EtOAc). Después, el producto se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió HCl 5 N en 2-propanol (0,7 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a sequedad para una sal de color blanco. Después, la sal se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió un exceso de trietilamina (0,4 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió ácido (1 equiv.) seguido de T3P (ácido propilfosfónico anhídrido, 50% en EtOAc, 1,3 equiv.). Después de 40 minutos a 0 ºC la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Los compuestos de ácido trifluoropropiónico se purificaron por cromatografía eluyendo con EtOAc puro. Los compuestos de ácido cianoacético se lavaron con EtOAc y metanol (3 x).

Procedimiento general para la síntesis de derivados de 4-tiazol-1N-pirrolo[2,3-b]piridina

Una solución fría (0 ºC) del compuesto A" (30 g, 0,253 mol) en DCM se añadió gota a gota a MCPBA al 55% en 800 ml de DCM durante 30 min, se calentó a ta y se agitó durante 12 h. A la mezcla de reacción se le añadió NaHSO3

5 sólido, se agitó a ta durante 30 min, se evaporó a sequedad, se diluyó con agua, se ajustó a pH = 8-9 usando una solución ac. sat de Na2CO3 y se extrajo con CHCl3 (8 x 900 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto B" en forma de un sólido de color rosa claro. El compuesto en bruto B" se lavó con EtOAc al 20% en Hexano.

A una solución fría (0 ºC) del compuesto B" en DMF se le añadieron gota a gota Me4NBr (92 g, 0,597 mol) y Ms2O

10 (129,6 g, 0,745 mol) en DMF (100 ml) durante 30 min, se calentó a ta y se agitó durante 36 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), se ajustó a pH = 7 usando una solución ac. sat. de NaHCO3, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el compuesto C". El compuesto C" se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Una solución agitada del compuesto C" (100 g, 0,507 mol) en NMP se le añadió Zn(CN)2 (35,7 g, 0,304 mol), se

15 purgó con argón durante 30 min, se añadió dppf (7,04 g, 0,012 mol) y Pd2(dba)3 (9,28 g, 0,010 mol). La mezcla resultante se purgó de nuevo con argón durante 30 min y se calentó a 140 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 26 ºC, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con agua (3 x 500 ml) y una solución de NH4Cl/sol. ac. de NH3/H2O (1:2:1) y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el compuesto D". El compuesto D" se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 60-120,

20 EtOAc al 60%/Hexano).

El compuesto D" se trató lentamente con H2SO4 conc. y se agitó durante 4 h a ta. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se ajustó a pH =7 (solución ac. de NH3), se extrajo con acetona (6 x 500 ml) y se coevaporó con tolueno para obtener el compuesto E". El compuesto E" se lavó con hexanos varias veces y se usó

como tal para la siguiente etapa.

A una solución agitada del compuesto E" (14 g, .086 mol) en THF se le añadió reactivo de Lawesson a ta y se calentó a 50 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una sol. ac. sat. de Na2CO3 (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener el compuesto F" en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto F" en bruto se lavó con DCM y se usó como tal para la siguiente etapa.

Una solución de F" (8 g, 0,045 mol) en EtOH se trató gota a gota con bromopiruvato de etilo (9,56 g, 0,049 mol) durante 30 min y se agitó a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen, esta vez precipitó un sólido que se filtró, se lavó con EtOH y se secó al vacío para obtener el compuesto G". El compuesto G" se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional.

A una solución agitada del compuesto G" en THF y agua se le añadió LiOH (3,68 g, 0,087 mol) a ta y se agitó durante 4 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo que se diluyó con agua (50 ml), se acidificó con una solución ac. 2 N de HCl, se ajustó a pH = 5-6, el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó (los rastros de agua se eliminaron mediante co-evaporación con tolueno) para obtener el compuesto H". El compuesto H" se lavó con éter dietílico para obtener la pureza deseada.

A una solución fría (0 ºC) de H" (5,2 g, 0,021 mol) en DMF se le añadieron Et3N y DPPA durante 30 min, se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La masa de la reacción se vertió en agua (100 ml), el sólido precipitado que se filtró era soluble en una fase orgánica de EtOAc, se secó sobre sulfato sódico y se concentró U/V. La purificación no se consideró necesaria y se usó directamente para la siguiente etapa.

Una solución de J" (5,2 g, 0,019 mol) en tBuOH se agitó a 85 ºC durante 42 h. El compuesto en bruto K" se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 100-200, MeOH/CHCl3 → MeOH al 1%/CHCl3). El grupo Boc de K" puede eliminarse por procedimientos convencionales para obtener L".

(2-Cianoetil)-(3,3,3-trifluoro-propil)-amida del ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-tiazol-4-carboxílico (compuesto 405)

En 2 ml de piridina seca se disolvieron 60 mg (0,225 mMol) de ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-tiazol-4carboxílico (H"), junto con 72 mg (0,367 mMol) de EDCI y 60 mg (0,367 mMol) de N(2-trifluorometiletil)aminopropionitrilo. Esta reacción se calentó en un microondas a 150 ºC durante 10 min a 300 W. Se determinó que la reacción se había completado por CL y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno seco. El residuo en bruto se disolvió en 1 ml de DMSO y se acidificó con HCl conc.; después, el material se purificó en un manipulador de líquidos Gilson sobre SiO2 C18 utilizando un sistema de eluyente de agua, acetonitrilo y ácido trifluoroacético, se aislaron 38 mg de un sólido de color amarillo después de la liofilización de las fracciones recogidas para dar un rendimiento del 30% de la mono sal de TFA.

Aunque ciertos compuestos ejemplares se ha representado y descrito anteriormente y en el presente documento, se apreciará que pueden prepararse compuestos de la invención de acuerdo con los procedimientos descritos de forma general anteriormente, usando materiales de partida adecuados, por procedimientos disponibles generalmente para un experto en la materia.

Ejemplo 2: RMN y Espectrometría de Masas de Compuestos

Se recogieron y se registraron datos analíticos para ciertos compuestos de la presente invención. Para los compuestos en la Tabla 3, se recogió RMN de protón usando un instrumento AMX 500 de Bruker y un disolvente adecuado. El procedimiento de CL/EM usó una columna Hypersil BDS C18 5 micras, 2,1 x 50 mm con un caudal de 1,0 ml/min con un gradiente adecuado. Se analizaron muestras de espectrómetro de masas es un espectrómetro de masas MicroMass ZQ o Quattro II que funcionaba en modo EM sencillo con ionización por electronebulización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas usando inyección de flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrómetro de masas consistió en mezclas de acetonitrilo-agua o TFA en algunos casos. La Tabla 3 a continuación representa datos espectrales de masas de CL (CL/EM), tiempo de retención (TM) y datos de RMN 1H para ciertos compuestos de la presente invención, en la que los números de compuesto en la Tabla 3 corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1 (las celdas vacías indican que el ensayo no se realizó):

Tabla 3

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

1: 255,10 1,80 CDCl3: 8,2 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).

2: 381,00 2,10 3,85 (m, 2H), 5,15 (t, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (d, 1H)

3: 427,10 2,29 RMN H (500 MHz, CDCI3) 11,88 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,21 (m, 2H) 7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,99 (s, 3H).

4: 313,10 0,37 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,23 (s, 4H)

5: 301,90 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,8 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), , 7,86 (dd, J =43,1, 2,0 Hz, 1H), ,7,63 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), , 6,86 (dd, J = 3,5, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), , 1,16 (d, J = 0,0 Hz, 3H)

6: 327,90 1,99 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,95 (s, 1H), , 8,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,99 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,79 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,65 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,60 (m, 1H)

7: 286,00 2,19 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),, 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,23 (c, J =6,6 Hz, 2H), 1,55 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

8: 287,90 1,11 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,96 (s, 1H), 8,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J =5,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 4,4,0,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,34 (c, J = 6,0 Hz, 2H)

9: 301,90 1,73 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,99 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 4,4,0,9 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,29 (s, 3H)

10: 327,90 1,91 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,00 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H),4,22 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,50 (m, 4H)

11: 327,90 1,99 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,97 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J =3,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 4,1, 0,8 Hz, 1H),4,22 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 1,90 (m, 4H)

12: 341,90 2,46 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,99 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,87 (s, 1H),4,34 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), , 3,53 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,28 (s, 3H)

(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación)

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

13: 341,90 2,43 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,0 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H),7,65 (t, J = 3,0 Hz, 1H),7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H),4,34 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H)

14: 315,90 2,24 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,97 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,41 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,46 (ddd, J = 15,9, 5,8 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

15: 301,90 2,02 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,98 (s, 1H), 8,29 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7-83 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 7,8,2,9 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,7,6,3 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H)

16: 329,90 2,15 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,94 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,92 (dd, J = 12,4,6,8 Hz, 6H)

17: 314,00 2,76 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,92 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H)

18: 335,90 1,76 DMSO d6 12,2 (s a, 1H); 8,3 (m, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,3 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 6,9 (dd, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,8 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,4 (m, 2H);1,9 (m, 2H); 1,8 (s, 3H)

19: 361,00 1,82 DMSO d6 12,1 (s a, 1H); 8,3 (m, 1H); 7,8 (m, 3H); 7,3 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 6,9 (dd, 1H); 4,1-3,7 (m, 8H);1,9 (m, 2H)

20: 266,20 1,75 DMSO d6 12,1 (s a, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,7 (s a, 3H); 7,65 (s a, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,0 (s a, 1H); 6,9 (s a, 1H); 3,1 (d, 2H); 2,0 (sept., 1H); 1,0 (d, 6H)

21: 347,90 2,92

22: 350,0 1,97 DMSO d6 12,1 (s a, 1H);8,4 (d, 1H); 8,0 (d, 1H): 7,8 (dd, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,0 (m, 1H);4,1 (d, 4H); 3,2 (d a, 2H); 2,1 (s, 3H); 1,2 (s a, 6H.

23: 287,90 1,84

24: 278,90 2,0 (CD30D) 1,7 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8 (t, 1H), 8,4 (d, 1H)

25: 292,90 3,80 (CD30D) 1,0 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 1H),2,55(m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H)

26: 321,90 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,93 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (s, 6H), 2,06 (s, 3H)

27: 185,00 2,0 (dmso-d6, 500 MHz) 12,0(s, 1H),8,24(d, 1H),7,57(s, 1H),7,14(d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,01 (m, 2H) ppm

28: 219,00 3,50 (dmso-d6, 500 MHz) 11,9 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,04 (m, 2H) ppm

29: 233,00 3,70 (dmso-d6, 500 MHz) 11,8 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) ppm

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

30: 199,00 2,20 (dmso-d6, 500 MHz) 12,0 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) ppm

31: 237,90 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,96 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 6H)

32: 313,10 1,90

33: 335,10 2,30 (DMSO-d6) 4,7 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,3 (d, 1H)

34: 349,10 2,20 (DMSO-d6) 3,05 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,7 (s a, 1H), 6,95 (s a, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,4 (d, 1H)

35: 269,20 1,40 (DMSO-d6) 3,1 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 8,35 (s, 1H)

36: 295,20 1,40 (DMSO-d6) 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (c, 1H), 3,7 (c, 1H), 4,1 (quintuplete, 1H), 6,8 (s a, 1H), 7,0 (s a, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s a, 1H), 7,6 (s a, 2H), 8,3 (d, 1H)

37: 322,20 1,10 (dmso-d6) 1,7 (m, 1H), 1,9 (2 x m, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,7 (d, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (s a, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,25 (d, 1H)

38: 327,10 2,80 (dmso-d6) 2,9 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,B (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s a, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,31 (d, 1H)

39: 230,10 2,40

40: 285,20, 28 5,20 2,40, 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,90 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz 1H), 7,57 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 9H), RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,90 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz 1H), 7,57 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 2,50 (s, 9H)

41: 263,00, 26 3,10 3,10, 2,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,92 (s, 1H), B.32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,B3-7,77 (m, 2H), 7,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,5, 1,B Hz, 1H),RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,92 (s, 1H), B.32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,B3-7,77 (m, 2H), 7,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,5, 1,B Hz, 1H)

42: 301,20,30 1,20 2,90, 2,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,92 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H),6,55 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,92 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,33 (m, 3H),7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,55 (dd, J =3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H)

43: 252,10, 25 2,20 1,40, 1,60

44: 300,20 2,10 (CDCl3) 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,17 (s a, 2H), 3,71 (s a, 2H), 2,67 (s a, 2H), 1,52 (s, 9H)

45: 200,00 0,35 (d4-metanol) 8,42 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,64 (s a, 1H), 4,04 (s a, 2H), 3,59 (dd, 2H), 3,01 (s a, 2H)

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

46: 266,90 2,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H), 8,06-8,05 (m, 2H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 4,37 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

47: 238,80 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 13,10 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

48: 248,00 2,80 (500 MHz, dmso-d6) 12,1 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (dt, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,31 (m, 1H) ppm.

49: 224,80 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,8 Hz, 2H)

50: 213,10 1,80 DMSO 7,0 (t, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,2 (c, 1H), 8,35 (d, 1H)

51: 281,20 1,30 DMSO 1,9 (m , 1H), 2,1 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,7 (t, 1H), 8,3 (d, 1H)

52: 267,20 2,00 DMSO 1,2 (t, 6H), 3,6 (c, 4H), 6,6 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,35 (d, 1H)

53: 359,10 2,01 DMSO 1,9 (dm, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,7 (m, 2H),4,65 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (s a, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,7 (s a, 2H), 7,8 (t, 1H),8,3(d, 1H)

54: 348,20 1,70 DMSO 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (t, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,75 (s a, 1H)

55: 345,20 2,00 DMSO 3,1 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 8,3 (d, 1H)

56: 316,20 1,50 DMSO 3,2 (s, 3H), 5,0 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,7 (s, 1H)

57: 297,20 1,50 DMSO 1,1 (s, 6H), 3,5 (s, 2H),4,3 (s, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,3 (d, 1H)

58: 359,10 2,10 DMSO 3,7 (m, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,4 (dd, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,85 (m, 6H), 7,1 (s a, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (2t, 3H), 8,3 (d, 1H)

59: 311,10 1,60 DMSO débil OK

60: 345,10 2,00 DMSO 4,5 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 6,7 (s a, 1H), 6,85 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,6 (s a, 1H), 8,2 (d, 1H)

61: 267,20 1,90 DMSO 1,2 (d, 6H), 2,9 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,3 (d, 1H)

62: 238,90 2,00 RMN H (500 MHz, CDCl3) d 10,15 (s a, 1H), 8,27 (d, J = 0,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,39 (s, 3H)

63: 233,90 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,93 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,5,1,8 Hz, 1H),4,17 (s, 2H)

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

64: 241,90 1,39 (d4-metanol) 8,36 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 2H), 3,89 y 3,84 (2t, 2H), 2,84 y 2,75 (2m, 2H), 2,22, 2,19 (2s, 3H)

65: 309,90 2,10 (d4-metanol) 8,31 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,58 (2m, 1H), 4,38 (s a, 2H), 3,92 y 3,85 (2t, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,84 and 2,76 (2 s a, 2H)

66: (d4-metanol) 8,14 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,38 y 6,34 (2 s a, 1H), 4,31 y 4,25 (2m, 2H), 4,00 y 3,95 (2s, 2H), 3,94-3,73 (m, 4H)

67: 247,14 3,87 (500 MHz, CD3OD) 8,16 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,49 (s a, 1H), 5,05 (s a, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 11,62-1,50 (m complejo, 4H) ppm.

68: 247,14 3,82 (500 MHz, CD3OD) 8,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 2,90(m, 1H),2,25(m,2H),2,02(m, 1H), 1,89(m, 1H), 1,74(m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,81 (d, 3H) ppm.

69: 261,10 4,11 (500 MHz, CD3OD) 8,18 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,44 (s a, 1H), 5,05 (s a, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,68 (d, 1H), 1,28 (m, 5H) ppm.

70: 232,05 2,05 (DMSO) 3,95 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (s, 1H)

71: 263,17 2,04 (DMSO) 1,8 (s, 6H), 7,2 (s a, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,1 (m, 2H), 8,4 (d, 1H)

72: 281,20 2,00

73: 331,16 2,05 (DMSO) 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H), 6,7 (s a, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,4 (d, 1H)

74: 209,79 1,18 (CD3OD) 2,2 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,45 (d, 1H)

75: 383,00 2,45 (500 MHz, dmso-d6) 12,0 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,66 (a, 1H), 6,34 (dd, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,02 (t, 2H) ppm

76: 370,10 1,92 (500 MHz, dmso-d6) 11,9 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,33 (m, 0,5H), 6,28 (m, 0,5H), 3,83 (t, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,79 (m, 1H) ppm

77: 303,06 1,73

78: 301,00 2,14 (500 MHz, dmso-d6) 12,0 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (a, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,82 (a, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,12 (d, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,91 (d,6H) ppm

79: 299,00 1,94 (500 MHz, dmso-d6) 12,0 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,75 (a, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,70 (a, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 1,97 (m, 4H) ppm

80: 219,10 2,00

81: 262,00 1,98

82: 235,00 3,06 (500 MHz, dmso-d6) 12,0 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,37 (m, 1H) ppm

83: 330,05 2,00 (500 MHz, dmso-d6) 12,0 (s, 1H), 8,31)s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H) ppm

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

84: 238,17 1,39 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,4 Hz, 3H)

85: 252,13 1,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,86 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,80 (s, 3H)

86: 264,13 1,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 0,87-0,78 (m, 4H)

87: 292,13 1,54 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,95 (c, J = 10,5 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,71-1,59 (m, 3H), 1,42-1,35 (m, 1H)

88: 294,09 1,61 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (d a, J = 12,7 Hz, 2H), 3,64 (t a, J = 12,0 Hz, 2H), 3,34 (d a, J = 11,1 Hz, 2H), 3,19 (s a, 2H)

89: 307,11 1,38 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,57 (m, 3H), 7,22 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 4,0 (s a, 2H), 3,30-2,95 (m a, 8H), 2,8 (s, 3H)

90: 247,14 3,87 (500 MHz, CD30D) 8,14 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,93 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,23 (d, 3H), 0,90 (d, 3H) ppm.

91: 252,20 1,60

92: 266,20 1,70

93: 306,20 2,00

94: 308,20 1,70

95: 321,20 1,40

96: 281,90 2,00 (CD3OD) 1,7 (s, 6H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (d, 1H)

97: 237,90 2,30 (CD30D) 1,4 (d, 6H), 3,2 (m bajo pico de metanol, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,45 (d, 1H)

98: 252,90 1,70 (CD3OD) 2,2 (s, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)

99: 328,90 2,50 (CD3OD) 3,8 (s, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)

100: 314,90 2,50 (CD30D) 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)

101: 260,90 2,40 (CD3OD) 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H),7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8 (m, 2H), 8,4 (d, 1H)

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

102: 288,90 2,70 (CD3OD) 2,0 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (d, 1H)

103: 302,90 2,80 (CD3OD) 1,35 (m, 1H), 1,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (td, 2H), 2,2 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)

104: 197,20 1,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,97 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,36 (d, J =4,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H)

105: 211,30 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,88 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 3H), 6,88 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H)

106: 185,20 1,50

107: 252,20 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,89 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,32 (s, 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (s, 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 7,43 (s, 2H), 7,22 (s, 7,21 (s, 1H), 6,71 (s, 6,70 (s, 1H), 2,12 (s, 3H)

108: 226,10 2,10

109: 237,20 2,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,87 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57-7,56 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,62 (d d, J = 3,4, 2,0 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H)

110: 223,30 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,87 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H)

111: 199,30 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,01 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,95 (s, 3H)

112: 223,20 2,30

113: 263,10 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,92 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,61 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,5, 1, 9 Hz, 1H)

114: 210,20 1,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,59 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,4, 1,6 Hz, 1H)

115: 235,10 2,30

116: 253,20 2,30

117: 253,20 2,00 (CDCl3) 10,48 (s a, 1H), 9,00 (s a, 1H), 7,99(d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,50 (s, 3H)

118: 252,20 1,48 (CDCl3) 10,76 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 1,92 (s, 3H)

119: 209,90 2,16 (CDCl3) 10,43 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,60 (s a, 2H)

120: 365,00 1,80 (CD3OD) 1,6 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s a, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,25 (d, 1H)

Nº de Compuesto: CL/EM TR RMN

121: 383,00 1,80 (CD3OD) 1,6 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,8 (t, 1H)

122: 364,00 1,80 (CD30D) 1,5 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (c, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,4 (d, 1H)

123: 253,90 1,60 (CD30D) 1,7 (s, 6H), 7,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 8,5 (d, 1H)

124: 212,90 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,95 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 3,15 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,36 (m, 1H), 2,17 (s, 6H)

125: 304,90 2,70 (CDCl3) 1,7 (s, 6H), 3,5 (d, 2H), 7,1 (s a, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (s a, 1H), 7,9 (d, 1H), 8 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,3 (d, 1H)

126: 250,10 1,90 (500 MHz, CD3OD) 8,13 (s, 1H),7,32 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 4H), 1,34 (m, 1H)

127: 236,10 1,80 (500 MHz, CD3OD) 8,12 (s, 1H),7,32 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 6H)

128: 286,10 2,60 (CDCl3) 10,55 (s a, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 1,95 (s, 3H)

129: 244,10 2,50 (d4-metanol) 8,34 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67-7,59 (m, 4H), 6,64 (d, 1H)

130: 323,20 0,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,67 (s, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H), 8,16 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J =2,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,59 (s, 1H),4,54 (s, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,58 (m, 2H), 0,43 (m, 2H)

131: 397,00 2,80 (CD30D) 1,7 (s, 6H), 3,8 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,5 (t a, 1H)

132: 429,00 1,90 (CD30D) 1,8 (s, 6H), 3,8 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,6 (d, 1H)

133: 185,20 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J =1,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18-7,18 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

134: 415,00 1,70 (CD30D) 1,7 (s, 3H), 3,9 (2m, 2H), 5,2 (c, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,6 (d, 1H)

La Tabla 4 siguiente representa datos de CL/EM, TR y RMN 1H ejemplares para ciertos compuestos de la presente invención, en la que los que los números de compuesto en la Tabla 4 corresponden a los compuestos representados en la Tabla 2 (las celdas vacías indican que el ensayo no se realizó). Para los compuestos de la Tabla 4, se recogieron RMN de protón usando lo que se indica.

Tabla 4

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

135: 235,30 4,31 (300 MHz, CDCl3): 9,15 (s a, cambiado en D2O, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 3,3, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 3,3, 2,4 Hz, 1H)

136: 219,30 6,01 (300 MHz, CDCl3): 9,20 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,34 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 3,6,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 3,6,2,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 3,6, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H)

(Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) (Continuación) 5

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

137: 285,20 6,75 (300 MHz, CDCl3): 9,15 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,42 (s a, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,4-7,34 (m, 3H), 6,74-6,72 (m, 1H)

138: 269,20 6,12 (300 MHz, CDCl3): 8,95 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,39 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,45-7,29 (series de m, 3H), 7,20 (dd, J = 3,6, 2,1 Hz, 1H)

139: 219,00 5,39 (300 MHz, CDC13): 9,0 (s a, cambiado con D2O,1H ), 8,36 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,46 (d a, J = 4,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6,2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 3,3,1,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3 .3, 1,8 Hz, 1H)

140: 249,30 4,82 (300 MHz, CDCl3): 9,40 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,40 (s a, 1H), 7,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 2,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,6,1,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H)

141: 269,10 4,80 (300 MHz, CDCl3): 9,70 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,40 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H),7,05 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 3,6, 1,5 Hz, 1H)

142: 285,20 5,04 (400 MHz, CDCl3): 9,62 (s a, cambiado con D2O, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,35 (series de m, 3H), 6,23 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H)

143: 318,10 8,90 (400 MHz, CDCl3): 9,20 (s a, cambiado con D2O,1H), 8,31 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 3,2, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,2, 2,4 Hz, 1H), 6,40-6,37 (m, 3H), 1,21 (s, 9H)

144: 249,30 5,29 (400 MHz, CDCl3): 8,75 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 3,2, 2,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H)

145: 277,20 6,54 (400 MHz, CDCl3): 8,82 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 2,64 (s, 3H)

146: 248,30 5,58 (400 MHz, CDCl3): 8,82 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,37 (t, J = 2,4 Hz,, 1H), 6,21 (dd, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)

147: 368,30 9,38 (400 MHz, CDCl3): 9,00 (s a, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,39 (d d, J = 3,6, 2,0 Hz, 1H), 1,15 (s, 9H)

148: 408,00 3,77 (400 MHz, CDCl3): 8,92 (s a, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,96 (dd a, J = 9,6, 1,2 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (t a, J = 10,4 Hz, 1H), 7,49 (t a, J = 10,1 Hz, 2H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H),6,25 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H)

149: 264,00 5,35 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 9,16 (s, 1H);8,00 (s, 1H);7,09 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 4,97 (d, 1H);4,16(m, 1H); 2,17 (m, 2H); 1,58-1,69 (m, 10H)

150: 262,00 4,70 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 9,05 (s, 1H);7,99 (s, 1H);7,08 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 4,80 (d, 1H);3,97(m, 1H); 2,40 (m, 2H); 2,16 (s, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,58 (s, 2H); 1,23-1,37 (m, 4H)

151: 306,00 7,07 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 7,99 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 6,51 (d, 1H);4,75(d, 1H); 3,86 (dt, 1H); 2,16-2,26 (m, 2H); 1,77-1,80 (m, 2H); 1,17-1,30 (m, 3H); 0,97 (t, 9H); 0,75 (d, 3H)

152: 342,00 4,93 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 8,89 (s, 1H);8,00 (s, 1H);7,34 (s, 5H); 7,05 (d, 1H); 6,78 (d, 1H);4,85(d, 1H);4,57(m, 3H); 3,99 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 1,82-1,98 . (m, 5H)

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

153: 264,00 5,04 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 10,13 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 5,12 y 4,83 (2 x d, 1H); 4,21 y 3,57 (2 x m, 1H); 2,25 y 2,06 (2 x m, 1H); 1,162,06 (m, 8H); 0,97-1,06 (2 x d, 3H)

154: 304,00 5,19 300 MHz CDCl3-CD3OD: δ 8,02 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H); 5,80 (d, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 3H)

155: 315,00 1,72 300 MHz CDCl3-CD3OD: δ 7,99 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,27 (t, 1H); 6,92 (dd, 2H); 5,61 (d, 1H); 2,34 (c, 2H); 1,17 (t, 3H)

156: 311,00 3,14 300 MHz CDCl3-CD3OD: δ 8,05 (m, 2H); 7,37-7,49 (m, 3H); 7,33 (, 1H); 7,16 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 5,64 (d, 1H)

157: 341,00 5,45 300 MHz CDCl3: δ 10,91 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,23-7,40 (m, 5H); 7,08 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 5,80 (s, 2H); 4,24 (m, 1H);3,57 (dd, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,35 (m, 1H); 1,50-1,90 (m, 1H)

158: 278,00 6,14 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 5,74 (1H, dd, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,74 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 0,9, 7,8 Hz), 8,24 (1H, s), 10,26 (1H, s).

159: 302,00 4,82 300 MHz CDCl3: δ 8,80 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 5,95 (d, 1H)

160: 301,00 5,79 300 MHz CDCl3: δ 7,71 (s a, 1H); 8,17(s, 1H); 7,67(d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,43 (s, 1H); 5,35 (m, 1H); 2,35 (s, 3H)

161: 264,00 7,71 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 0,97 (9H, d, J = 6,6), 1,06 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,67 (12H, m), 2,22 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,88 (1H, d, J = 8,2), 5,23 (1H, d, J = 8,5), 6,49 (1H, d, J = 3,6), 6,51 (1H, d, J = 3,6), 7,14 ( 1H, d, J = 3,6), 7,15 (1H, d, J = 3,6), 8,04 (2H, d, J = 2,5), 11,70 (2H, s).

162: 292,00 9,98 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 0,92 (3H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,6), 0,98 (3H, s), 1,43 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,21 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,80 (1H, d, J = 8,5), 6,52 (1H, d, J = 3,6), 7,14 (1H, d, J = 3,6), 8,03 (1H, s), 11,23 (1H, s).

163: 5,33 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 5,47 (1H, d, J = 3,6), 7,21 (1H, d, J = 3,6), 7,52 (1H; d, J = 1,9), 7,61 (1H, dd, J = 8,3,1,9), 7,74 (1H, d, J = 8,2), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, s), 11,68 (1H, s).

164: 351,00 2,03 300 MHz RMN 1H (CDCl3): 1,43 (9H, s), 1,69 (3H, m), 2,06 (1H, m), 3,29 (2H, s), 3,61 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J = 13,2, 3,3), 4,12 (1H, m), 5,06 (1H, d, J = 8,0), 6,57 (1H, d, J = 3,6), 7,17 (1H, d, J = 3,6), 8,05 (1H, s), 11,40 (1H, s).

165: 319,00 1,79 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 2,07 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,47 (1H, s), 3,64 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,78 (3H, m), 5,00 (1H, d, J = 7,4), 6,49 (1H, d, J = 3,6), 7,19 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,88 (1H, s).

166: 295,00 1,41 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 2,09 (1H, m), 2,30 (1H, m), 3,64 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,76 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 7,4), 6,49 (1H, d, J = 3,6), 7,18 (1H, d, J = 3,0), 8,05 ( 1H, s), 11,14 (1H,s).

167: 323,00 6,61 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 0,94 (3H, m), 1,66 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,31 (1H, m), 3,56 (3H, m), 3,83 (1H, m), 4,07 (2H, m), 4,77 (1H, s), 5,01 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,18 (1H, s), 8,05 (1H, s), 10,97 (1H, s).

168: 293,00 5,53 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,14 (3H, t), 1,18 (3H, t), 2,06 (2H, m), 2,27 (6H, m), 3,67 (6H, m), 3,86 (2H, m), 4,76 (1H, m), 4,83 (1H, m), 4,97 (1H, d), 5,02 (1H, d), 6,48 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,17 (1H, d), 7,22 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,05 (1H, s), 11,02 (1H, s), 11,16 (1H, s).

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

169: 319,00 6,04 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 2,07 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,47 (1H, m), 3,64 (3H, m), 3,85 (1H, m), 4,76 (3H, m), 5,00 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,18 (1H, s), 8,05 (1H, s), 1074 (1H, s).

170: 295,00 5,79 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 2,09 (1H, m), 2,30 (1H, m), 3,64 (4H, m), 3,71 (3H, s), 4,76 (1H, s), 5,00 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,18 (1H, d), 8,05 (1H, s), 10,86 (1H, s).

171: 323,00 6,50 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 0,94 (3H, m), 1,65 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,29 (1H, m), 3,56 (3H, m), 3,83 (1H, m), 4,07 (2H, m), 4,76 (1H, s), 5,02 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,18 (1H, s), 8,05 (1H, s), 11,49 (1H, s).

172: 333,00 6,51 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,66 (3H, m), 1,89 (2H, m), 2,16 (1H, m), 3,17 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,75 (1H, d), 4,97 (1H, d), 6,60 (1H, s), 7,18 (1H, d), 8,04 (1H, s), 10,8 5 (1H, s).

173: 309,00 6,41 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,66 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,16 (1H, m), 3,18 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,13 (2H, m), 4,99 (1H, d), 6,58 (1H, s), 7,17 (1H, d), 8,05 (1H, s), 10,98 (1H, s).

174: 337,00 6,92 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 0,90 (3H, m), 1,64 (4H, m), 1,81 (1H, m), 2,12 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,78 (1H, m), 4,09 (4H, m), 5,00 (1H, d), 6,60 (1H, s), 7,16 (1H, d), 8,04 (1H, s), 10,97 (1H, s).

175: 307,00 6,12 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,09 (3H, t), 1,20 (3H, t), 1,75 (6H, m), 2,27 (6H, m), 3,30 (5H, m), 3,63 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,19 (1H, m), 4,43 (1H, d), 5,00 (1H, d), 6,47 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,18 ( 2H, d), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, s), 10,91 (1H, s), 11,35 (1H, s).

176: 293,00 5,61 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,13 (3H, t), 1,17 (3H, t), 2,06 (2H, m), 2,27 (6H, m), 3,67 (6H, m), 3,86 (2H, m), 4,75 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,97 (1H, d), 5,02 (1H, d), 6,47 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,17 ( 1H, d), 7,21 (1H, d), 8,03 (1H, s), 8,05 (1H, s), 11, 37 (1H, s), 11,52 (1H, s).

177: 357,00 6,53 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,95 (3H, t), 1,65 (5H, m), 1,94 (1H, m), 3,02 (4H, m), 2,51 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,15 (1H, m), 5,53 (1H, d), 5,51 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 11,49 (1H, s).

178: 343,00 6,21 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,95 (3H, t), 1,66 (2H, sextuplete), 2,13 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,59 (1H, dd), 4,77 (1H, m), 5,77 (1H, d), 6,55 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,49 (1H, s).

179: 341,00 5,99 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,94 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,66 (1H, m), 3,50 (3H, m), 3,65 1H, dd), 480 (1H, m), 5,78 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,50 (1H, s).

180: 343,00 6,20 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,95 (3H, t), 1,66 (2H, sextuplete), 2,13 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,04 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,59 (1H, dd), 4,78 (1H, m), 5,77 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,50 (1H, s).

181: 355,00 6,34 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,94 (4H, m), 1,71 (3H, m), 1,90 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,39 (1H, m), 3,66 (1H, dd), 4,17 (1H, m), 5,57 (1H, d), 6,50 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 11,49 (1H, s).

182: 329,00 5,86 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 1,70 (3H, m), 1,92 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,92 (3H, m), 3,62 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 5,54 (1H, d), 6,50 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,88 (1H, s), 11,49 (1H, s).

183: 341,00 5,87 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 0,94 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,66 (1H, m), 3,50 (3H, m), 3,65 (1H, dd), 4,80 (1H, m), 5,78 (1H, d), 6,57 (1H, s), 7,25 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,50 (1H, s).

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

184: 315,00 5,44 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 2,11 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,14 (3H, m), 3,59 (1H, dd), 4,79 (1H, m), 5,80 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,50 (1H, s).

185: 315,00 5,44 300 MHz RMN 1H (DMSO): δ 2,11 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,90 (3H, s), 3,14 (3H, m), 3,59 (1H, dd), 4,79 (1H, m), 5,80 (1H, d), 6,57 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,87 (1H, s), 11,50 (1H, s).

186: 361,00 6,30 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,70 (4H, m), 1,88 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,27 (8H, m), 3,61 (1H, m), 3,87 (1H, dd), 3,96 (1H, m), 4,18 (2H, m), 4,47 (1H, dd), 4,96 (2H, d), 6,45 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,24 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, s), 11,12 (1H, s), 11,57 (1H, s).

187: 347,00 5,95 300 MHz RMN 1H (CD3OD): δ 2,20 (2H, m), 2,37 (2H, m), 3,41 (4H, m), 3,69 (4H, m), 3,87 (1H, dd, J = 12,7, 6,1), 3,97 (1H, dd, J = 11,0, 6,3), 4,92 (2H, m), 6,65 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,88 (2H, s).

188: 318,00 5,64 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,74 (4H, m), 1,93 (2H, m), 2,22 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J = 12,9, 8,8), 3,31 (5H, m), 3,56 (2H, s), 3,59 (1H, m), 3,79 (1H, d, J = 12,9), 3,85 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 11,8), 4,94 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 3,0), 6,60 (1H, d, J = 3,0), 7,19 (1H, d, J = 2,5), 2,5 (1H, d, J = 2,8), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, s), 10,73 (1H, s), 11,20 (1H, s).

189: 347,00 5,95 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 2,13 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,42 (2H, m), 3,15 (2H, c, J = 10,2), 3,2 (2H, c, J = 10,2), 3,54 (1H, dd, J = 10,7, 3,9), 3,74 (2H, m), 3,91 (1H, dd, J = 5,8, 2,5), 3,94 (1H, d, J = 5,8), 4,85 (2H, m), 4,95, (1H, d, J = 7,2), 4,99 (1H, d, J = 8,0), 6,48 (2H, m), 7,20 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,08 (1H, s), 10,19 (1H, s), 10,32 (1H, s).

190: 304,00 4,36 300 MHz RMN 1H (DMSO): 2,17 (4H, m), 3,52 (6H, m), 3,68 (1H, dd, J = 12,4, 6,3), 3,78 (1H, dd, J = 10,7, 6,3), 3,90 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,73 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,4), 5,87 (1H, d, J = 7, 9), 6,57 (1H, dd, J = 3,8, 2,2), 6,61 (1H, dd, J = 3,6,1 .9), 7,23 (1H, d, J = 2,8), 7,24 (1H, d, J = 3,5), 7,86 (2H, s), 11,47 (2H, s).

191: 304,00 4,47 300 MHz RMN 1H (DMSO): 2,17 (4H, m), 3,52 (6H, m), 3,68 (1H, dd, J = 12,4, 6,3), 3,78 (1H, dd, J = 10,7, 6,3), 3,90 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,73 (1H, m), 4,83 (1H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,4), 5,87 (1H, d, J = 7, 9), 6,57 (1H, dd, J = 3,8, 2,2), 6,61 (1H, dd, J = 3,6, 1,9), 7,23 (1H, d, J = 2,8), 7,24 (1H, d, J = 3,5), 7,86 (2H, s), 11,47 (2H, s).

192: 369,10 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,78 (s, 1H), 8,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7, 18 (dd, J = 3,3, 2,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H)

193: 383,10 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,80 (s, 1H), 8,57 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7, 29 (dd, J = 3,3, 2,0 Hz, 1H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,79 (c, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H)

194: 295,30 1,30 (CDCl3) 11,34 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 0,96 (s, 9H)

195: 211,20 0,57 (CDCl3) 9,19 (s, 1H), 8,41-6,44 (m, 7H), 5,38 (s, 2H)

196: 401,20 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,89 (s, 1H), 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H )

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

197: 415,20 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,03 (s, 1H), 8,61 (t, J =6,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 3H), 7,70 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H)

198: 409,30 14,20 (DMSO) 1,95 (m, 4H), 3,9 (m ,4H), 4,05 (m, 1H), 4,8 (d, 1H), 7,2 (s a, 1H), 7,5 (s a, 1H), 7,9 (s a, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (t, 1H)

199: 409,30 1,90 (DMSO) 1,95 (m, 4H), 3,9 (m ,5H), , 4,8 (d a, 1H), 7,2 (s a, 1H), 7,5 (s a, 1H), 7,9 (s a, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,75 (t a, 1H)

200: 415,30 1,70 (DMSO) 1,5 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 7,3 (s a, 1H), 7,6 (s a, 2H), 7,9 (s a, 2H), 8,1 (s a, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (t, 1H)

201: 383,30 1,70 (DMSO) 1,45 (d, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,15 (d a, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,85 (s a, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,75 (t, 1H)

202: 365,30 1,40 (CD3OD) 1,6 (d, 3H), 3,9 (dm, 2H),4,9(m, 1H), 6,9 (d a, 1H), 7 (d a, 1H), 7,7 (m a, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,9 (t a, 1H)

203: 230,20 1,50 (d4-Metanol) 8,25 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 1H)

204: 399,10 1,60 (d4-Metanol) 8,31 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,92 (c, 2H)

205: 243,20 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,74 (s, , 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,10 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H)

206: 279,20 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,84 (s, 1H), 8,31 (d, J =4,9 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,09 (d, J =4,9 Hz, 1H)

207: 230,10 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,84 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,54 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,27 (dt, J =12,1, 4,2 Hz, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 6,36-6,34 (m, 1H)

208: 263,20 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,82 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H),7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 3,3, 1,9 Hz, 1H)

209: 223,20 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 8,28 (d, J =4,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,9 Hz, 1H),7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (s, 3H)

210: 263,10 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,84 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,06 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H)

211: 263,10 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,85 (s, 1H), 8,31 (d, J Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H)

212: 223,20 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,82 (s, 1H), 8,29 (d, J =4,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 3,4,1,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)

213: 237,20 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,85 (s, 1H), 8,27 (d, J =4,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 10,4,3,7 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,51-7,50 (m, 1H), 6,97 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H)

214: 220,20 1,80

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

215: 405,20 1,70 Tautómero principal (67%), RMN 1H (CD3OD, 500 MHz): 1,52-2,07 (m, 6H), 2,382,49 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (d,1H), 8,38(d, 1H), 8,45 (d, 1H)

216: 229,10 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 7,67-7,63 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

217: 223,20 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 1,91 (s, 6H)

218: 223,20 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,88 (s, 1H), 8,29 (d, = 5,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 3,4,1,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)

219: 209,20 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,87 (s, 8,30 (d, J = 0,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H)

220: 255,20 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,88 (s,1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H),3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H)

221: 255,20 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,82 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 3,2,1,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 3H)

222: 255,20 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,80 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,08 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,64 (s, 6H)

223: 239,20 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,83 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 3,3,1,8 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,19 (t, J 3H)

224: 263,10 2,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,86 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,9,1,7 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H)

225: 301,30 2,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,82 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 6H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 10,2, 3,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

226: 271,20 2,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,69 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m,4H),7,38 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 5H), 6,73(d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H)

227: 246,20 1,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,97 (s, 1H), 8,86 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3,4,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H),6,18(dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

228: 279,30 1,50 (500 MHz, CD3OD) 8,17 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 3,46 (t, 1H), 2,27-1,22 (m, 7H).

229: 264,30 2,10 (500 MHz, CD3OD) 8,09 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,14 (d, 1H), 2,22-0,84 (m, 12H).

230: 253,30 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,84 (s, 1H), , 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 6H)

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

231: 223,20 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42-7,23 (m, 5H), 7,00 (d, J =4,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H), 2,51-2,49 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H)

232: 281,30 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,84 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 7,4, 0,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H),4,23 (s, 2H), 0,98 (s, 9H)

233: 255,30 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d d 11,84 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,51 (s, 3H)

234: 253,30 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,81 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,08 (dt, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,61-1,54 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

235: 259,20 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,79 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 3,2,1,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H)

236: 213,20 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,85 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 10,7, 3,8 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 4,9, 1,3 Hz, 1H), 6,37-6,35 (m, 1H)

237: 273,20 2,30 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,79 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,4,1,8 Hz, 1H), 4,07 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H)

238: 239,20 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,77 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 10,5, 3,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 10,5, 3,8 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,00 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H)

239: 241,20 2,00 (400 MHZ, DMSO-d6) 2,36 (s, 3H), 6,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 8,27 (d, 1H)

240: 287,20 2,30 (400 MHZ, DMSO-d6) 6,42 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,49 (t,2H), 7,59 (d, 1H), 8,21 (d,1H)

241: 267,30 2,30 RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,31 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H)

242: 237,10 2,30 (400 MHz, DMSO-d6) 1,85 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 5,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)

243: 227,20 2,10 (400 MHz, DMSO-d6) 2,15 (s, 3H), 6,15 (d, 1H), 6,95 ( d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (d, 1H)

244: 261,20 2,40

245: 259,20 2,00 (400 MHz, DMSO-d6) 6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H)

246: 317,20 2,50

247: 288,20 1,60 (400 MHz, DMSO-d6) 2,8 (s, 3H), 6,2 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,85 (s, 1H)

248: 211,20 1,60 (400 MHz, DMSO-d6) 6,3 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,7 (s a, 1H)

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

249: 238,10 2,10 (400 MHz, DMSO-d6) 1,3 (t, 3H),4,1 (c, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (d, 1H)

250: 185,20 1,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,04 (s, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H)

251: 320,30 1,90

252: 334,30 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 8,8 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67,58 (m, 1H), 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,64 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 6,9, 12,7 Hz, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H)

253: 320,20 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,74 (s, 1H), 8,94 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,6 (m, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 3H), 7,46 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 1,9 , 3,4 Hz, 1H), 3,82 td, J = 6,5, 9,8 Hz, 2H)

254: 334,30 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,8 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 4H), 7,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,32 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 3,24 - 3,2 (m, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 2H)

255: 266,30 1,60

256: 280,30 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 8,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,58 (m, 1H), 7,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,64 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 1,55 (quint., J = 7,2 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

257: 266,30 1,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,8 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 5H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,34 (c, J = 1,7 Hz, 1H), 3,03-2,98 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

258: 280,30 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,77 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 5H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 1,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 0,65 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

259: 309,30 1,70

260: 326,20; Lot, 2: 326,06 1,90; Lot, 2: 2,27 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 11,93 (s, 1H), 9,22 (t, = 6,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,86 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H)

261: 269,30 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,01 (s, 2H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, -1H), 3,58 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,19 (t, 3H), 1,19 (s, 3H)

262: 283,30 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,0 (s, 2H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,58 (d, 4H), 1,23 (s, 6H)

263: 295,30; 295,15 1,80; 1,71 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,02 (s, 2H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 2H), 1,73 - 1,71 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 4H)

264: 269,30 1,60

265: 363,00 2,30 (CD3OD, 500 MHz) 1,7 (s, 6H), 3,9 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,4 (d, 1H)

266: 354,10 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,86 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 4H).

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

267: 280,40 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,90 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (t a, 1H), 7,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 1,6 Hz, H), 3,26 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 1,57 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,00 (TMS)

268: 334,30 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 8,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 12,6, 6,8 Hz, 2H), 2,63 2,49 (m, 2H), 0,00 (TMS)

269: 320,30 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,89 (s, 1H), 9,19 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 2H), 0,00 (TMS)

270: 278,30 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,87 (s, 1H), 8,52 (d, J =4,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 0,73 - 0,70 (m, 2H), 0,62 - 0,59 (m, 2H), 0,00 (TMS)

271: 314,30 2,10 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,89 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,34 (d, J =4,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 0,00 (TMS)

272: 252,10 2,00 RMN H (500 MHz, Metanol-d4) 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H)

273: 266,10 2,40 RMN H (500 MHz, Metanol-d4) 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,98 (m, 2H), 7,87 7,85 (m, 2H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,46 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,89 (s, H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H)

274: 228,00 1,52 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,26 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (t, J =2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,84 (s, 1H)

275: 303,00 1,81 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,55 (s, 1H), 12,50 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H)

276: 343,30 2,1 g

277: 275,20 1,71

278: 289,30 1,89

279: 303,30 2,08

280: 303,30 2,07

281: 301,30 1,92

282: 255,30 1,49

283: 269,30 1,63

284: 297,40 1,88 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,15 (s, 1H),12,05 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,81(d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63-7,62 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 1,61 -1,55 (m, 2H), 1,50- 1,44 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H)

285: 267,30 1,52

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

286: 281,30 1,71 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,10 (m, 2H), 8,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,16 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,06 - 1,03 (m, 1H), 0,48 - 0,45 (m, 2H), 0,27 0,24 (m, 2H)

287: 281,30 1,71

288: 309,40 1,96 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,01 (m, 2H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,40 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,34 -1,29 (m, 4H), 1,19 (m, 1H)

289: 283,30 1,77 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,13 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H),7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

290: 283,30 1,77 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,13 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 1,55- 1,50 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

291: 283,30 1,78 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,00 (s, 2H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 3H), 1,72 - 1,67 (m, 3H)

292: 291,30 1,58

293: 323,30 1,78 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 12,13 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 6,7, 12,9 Hz, 2H), 2,59 - 2,54 (m, 2H)

294: 265,30 1,52

295: 266,30 1,41

296: 280,30 1,44

297: 308,40 1,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s,1 H), 11,58 (s, 1H), 8,15 (d, J =4,8 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H),7,26 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,28 (s, 3H),

298: 307,40 1,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,90 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (c, J = 1,5 Hz, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,07-7,06 (m, 1H), 6,65 (c, J = 1,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,16 (s,4 H), 3,30 (s, HOD??), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6),

299: 371,40 0,80 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,02 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H),7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m,2 H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,51 (s,1 H), 4,97 (s, 2H), 3,87 (s,2 H), 3,32 (s, HOD??), 2,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50 (qn, J = 1,7 Hz, DMSO-d6),

300: 322,40 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,05 (s, 1H), 11,60 (s,1 H), 8,15 (dd, J = 5,1, 10,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz,1 H), 7,48 - 7,47 (m, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz,1 H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,31 (s, HOD??), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,40 (s, 2 H), 0,95 0,86 (m, 3H), 0,00 (s, H),

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

301: 323,40 1,90 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,81 (s, 1H), 11,58 (s,1 H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,55 (c, J = 1,4 Hz,1 H), 7,47 - 7,46 (m, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 (s,1H), 6,70 (c, J = 1,7 Hz, 1H), 3,59 (s,2 H), 3,47 (s, 2H), 3,31 (s, HOD??), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6), 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 - 1,07 (m,1 H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,53 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,31 - 0,26 (m, 2H),

302: 322,40 1,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,3,2,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,05 (s,1 H), 6,70 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,29 (s, HOD??), 2,92 - 2,89 (m, 2H), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6), 1,68 (d, J = 6,6 Hz,2 H), 1,36 (qn, J = 7,4 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

303: 336,40 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,88 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,3, 3,0 Hz, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 (s,1 H), 6,70 (c, J =1,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,29 (s, HOD??), 2,90 (t, J = 6,4 Hz,2 H), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, DMSO-d6), 1,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H),

304: 362,40 2,30

305: 346,30 1,30

306: 294,20 1,50

307: 279,20 1,60

308: 343,30 1,60

309: 311,30 2,00

310: 297,30 1,80

311: 339,30 2,10

312: 370,30 1,90

313: 345,30 2,00

314: 325,30 1,80

315: 324,10 2,20

316: 388,30 1,40

317: 339,40 2,20

318: 363,40 1,40

319: 340,40 1,40

320: 339,30 2,00

321: 353,40 2,10

322: 311,30 1,70

323: 296,30 1,90

324: 360,40 1,80

325: 328,40 2,30

326: 314,30 2,10

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

327: 356,40 2,50

328: 387,30 2,20

329: 342,10 2,00

330: 341,30 2,80

331: 405,20 1,50

332: 356,20 2,40

333: 380,20 1,50

334: 357,40 3,00

335: 356,40 2,50

336: 370,20 2,40

337: 328,10 1,90

338: 313,30 2,40

339: 377,40 2,40

340: 345,30 2,90

341: 331,10 2,40

342: 373,30 3,10

343: 404,30 2,70

344: 379,20 2,70

345: 333,10 2,00

346: 345,30 2,00

347: 359,30 1,90

348: 401,30 2,40

349: 360,40 1,60

350: 331,30 1,70

351: 380,30 1,60

352: 358,30 1,80

353: 380,30 1,70

354: 366,30 1,60

355: 358,40 1,60

356: 345,30 1,90

357: 340,30 2,20

358: 383,30 2,60

359: 343,30 2,50

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

360: 357,00 2,30

361: 299,00 1,40

362: 311,00 1,40

363: 325,10 1,40

364: 367,10 1,80

365: 326,10 1,20

366: 297,10 1,10

367: 346,10 1,30

368: 324,10 1,30

369: 346,10 1,30

370: 332,10 1,20

371: 324,20 1,10

372: 311,00 1,40

373: 306,10 1,60

374: 349,10 1,90

375: 309,10 1,80

376: 323,00 1,80

377: 297,10 1,30

378: 301,00 2,10 500 MHz; DMSO-d6: 12,3 (s,1H), 11,9 (s,1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 2,38 (d, 2H), 2,15 (sept., 1H), 0,95 (d, 6H)

379: 327,00 2,40 500 MHz; DMSO-d6: 12,3 (s, 1H), 11,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,8 (m, 2H). 1,6 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,2 (m, 2H)

380: 237,80 0,26 RMN H (500 MHz, DMSO) 11,65 (s, H), 8,20 (d, J = 4,8 Hz, H), 7,66 (s, H), 7,58 7,37 (m, 5H), 7,20 (s, H), 7,02 (d, J = 4,8 Hz, H), 6,33 (dd, J = 1,9, 3,4 Hz, H).

381: 224,20 2,00 RMN H (500 MHz, MeOD) 8,27 (d, J = 4,3 Hz, H), 7,45 - 7,43 (m, H), 7,34 - 7,30 (m, H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 6,81 - 6,77 (m, 2H), 6,38 (d, J = 3,5 Hz, H), 2,76 (d, J = 4,4 Hz, 3H).

382: 382,20 1,91 CD3CN (H) 10,3 s (1H), 8,3 s (1H), 7,6 s (1H), 7,3 s (1H), 7,2 s (1H), 7,1 s (1H), 4,7 s (2H), 3,5 t (2H), 3,2 m (2H), 3,0 m (2H), 1,5 m (2H), 1,3 m (1H), 0,8 m (2H), 0,5 m (2H)

383: 325,10 2,20 DMSO (H) 12,2 s (1H), 11,7 s (1H), 8,2 s (1H), 7,5 d (2H), 7,1 s (1H), 6,7 s (1H), 6,0 s (2H), 5,3 d (4H), 4,2 s (4H).

384: 394,10 2,20 DMSO(H) 12,2 s (1H), 11,7 s (1H),8,2 s (1H), 7,5 d (2H), 7,1 s (1H), 6,8 s (1H), 3,9 s (4H), 3,0 s (2H), 2,7 m (2H),

385: 389,10 2,60 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,88 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 5,13 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,29 (d, J =1,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H)

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

386: 312,00 1,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,04 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H),

387: 381,00 2,50

388: 369,10 2,50

389: 431,10 2,70 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,13 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 3H), 7,35 - 7,32 (m, 3H), 6,9 s (1H), 6,3 s (1H), 4,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,73 (s, 2H)

390: 395,20 2,50 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 1,8, 3,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,13-1,11 (m, 1H), 0,58 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,32 (t, J = 4,7 Hz, 2H)

391: 374,10 2,30 RMN H (500 MW, DMSO-d6) 12,30 (s, 1H),11,71 (s, 1H), 8,14 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 6H), 7,36 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,02 (s,2 H), 4,62 (s, 2H)

392: 341,10 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 11,96 (s, 1H), 11,75 (s,1 H), 8,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J =2,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 1,8, 3,2 Hz,1 H), 3,58 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,71 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,11 (s, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 0,53 (d, J = 7,3 Hz,2 H), 0,30 (dd, J = 5,1, 9,5 Hz, 2H)

393: 341,00 2,10

394: 388,10 2,20

395: 363,10 2,40 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 6H), 4,85 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 1,23 (s, 3H)

396: 340,10 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, H), 11,76 (s, H), 8,20 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,90 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

397: 354,10 2,20 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,03 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,20 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,36 (c, J = 7,4 Hz, 2H), , 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H)

398: 352,10 2,00 RMN H (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,58 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,6 Hz,2 H), 1,15 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 0,56 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,35 (t, J = 4,7 Hz, 2H),

399: 408,10 2,40

400: 392,10 2,30

401: 325,00 2,60 500 MHz DMSO-d6: 12,03 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,79 (m, 1H 7,0 (s,1H), 5,9 (m, 2H), 5,2 (m, 4H), 4,3 (s, 2H), 4,1 (s, 2H)

402: 395,00 3,00 500 MHz DMSO-d6: 12,03 (s, 1H), 8,4 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,8 (m, 2H) 7,0 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) 1,67 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 0,78 (m, 2H)

403: 380,00 2,60

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

404: 363,00 2,80 500 MHz DMSO-d6: compuesto que muestra dos conformaciones 12,05 (d a, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,8 (m, 1H 7,65 (d, 1H 7,35 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 1,14 (d s, 3H)

405: 394,00 2,60 500 MHz DMSO-d6: 12,059 s, 1H), 8,559 s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,0 (m, 12H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,7 (m, 2H)

406: 381,00 3,00 500 MHz DMSO-d6: 12,05 9 s, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,73 (s,1H), 7,68 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,5 (m, 3H), 0,2 (m, 1H)

407: 369,00 2,90 500 MHz DMSO-d6: 12,1 s, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 0,77 (m, 2H)

408: 389,00 3,10 500 MHz DMSO-d6: 12,1 (m,1H), 8,35 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 6,9 (m, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,6 (m, 2H), 5,0) m, 2H), 3,6 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,0 (m, 2H) complejidad debida a rotámeros

409: 352,00 2,40 500 MHz DMSO-d6: 12,1 (m, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,97 (2H) 1,15 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,36 (m, 1H), 0,24 (m, 1H) complejidad debida a rotámeros

410: 353,00 2,30 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s,1H), 8,36 (d,1H), 8,25 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 2H)

411: 343,00 1,50 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,3 (d, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,3 (m, 3H)

412: 299,00 1,90 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,6 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,7 ds, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,2 (t, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,31(m, 2H)

413: 314,00 2,30 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,5 (t,1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,77 (d,1H), 7,71 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 3,5 (dt, 2H), 1,6 (sept., 1H), 1,4 (dt, 2H), 0,95 (d, 6H)

414: 327,00 2,10 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,17 (quint., 0,5H), 4,7 (m, 0,5 H 0, 4,37 (quint., 0,5H), 4,2 (m, 0,5H), 2,3 (m, 0,5H), 2,15 (m, 0,5H), 2,0 (m, 0,5H), 1,7 (m, 1,5H), 1,55 (dd, o.5H), 1,3 (d a, 3H), un conjunto de CH3; 1,2 (d, 1,5H), 0,95 (d, 1,5H), el otro conjunto de CH3

415: 297,00 1,80 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s,1H), 8,55 (s, 1H), 8,36 (d,1H), 7,7 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,0 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,35 (m, 2H)

416: 327,00 2,50

417: 327,00 2,50

418: 299,00 2,10 500 MHz) DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 1,9 (m, 4H)

419: 313,00 2,40 500 MHz DMSO-d6: los picos se duplicaron debido a rotámeros

420: 327,00 2,50 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,5 (m a, 1H), 3,0 m a, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,2(d,3H)

421: 341,00 2,70 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,25 (d, 6H)

422: 385,00 2,60 500 MHz DMSO-d6: picos duplicados debido a rotámeros

35 (Continuación)

Nº de Comp.: CL/EM TR RMN

423: 341,00 2,70 500 MHz DMSO-d6: 12,0 (s,1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,7-4,0 (series de m pequeños, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 7H), 0,8 (2 m, 3H)

424: 375,13 1,81 RMN H (500 MHz, MeOD) 9,25 (s, 1H), 8,98 (m, 0,24H), 8,45 (m, 2H), 7,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,03 - 3,96 (m, 2H).

425: 417,20 2,50 RMN H (500 MHz, Metanol-d4) d 9,30 (s, 1H), 8,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H)

426: 327,00 7,09 300 MHz RMN 1H (CDCl3): δ 1,85 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,68 (2H, s), 4,68 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 8,3), 6,53 (1H, d, J=3,6), 712 (1H, d, J = 3,8), 7,30 (5H, m), 8,03 (1H, s), 10,62 (1H, s).

Ejemplos 3: Ensayo de Inhibición de JAK3

Usando el ensayo mostrado a continuación, se analizaron los compuestos para determinar su capacidad para inhibir a JAK. Las reacciones se realizaron en un tampón quinasa que contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), DTT 1 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM y BSA al 0,01%.

Las concentraciones del sustrato en el ensayo eran ATP 5 μM (200 μCi/μmol de ATP) y poli(Glu)4Tyr 1 μM. Las reacciones se realizaron a 25 ºC y con JAK3 a 1 nM.

A cada pocillo de una placa de policarbonato de 96 pocillos se añadieron 1,5 μl de un inhibidor de JAK3 candidato junto con 50 μl de tampón quinasa que contenía poli(Glu)4Tyr 2 μM y ATP 10 μM. Después, para comenzar la reacción, esto se mezcló y se añadieron 50 μl de tampón quinasa que contenía la enzima JAK3 2 nM. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 ºC), la reacción se detuvo con 50 μl de ácido tricloroacético (ATC) al 20% que también contenía ATP 0,4 mM. Todo el contenido de cada pocillo se transfirió después a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pocillos usando un colector celular TomTek. Después de lavar, se añadieron 60 μl de líquido de centelleo y en un TopCount de Perkin Elmer se detectó la incorporación de 33P.

Ejemplo 4: Ensayo de inhibición de JAK2

El ensayo se realizó como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 3 salvo que se usó la enzima JAK2, la concentración de poli(Glu)4Tyr fue de 15 μM y la concentración final de ATP fue de 12 μM.

Ejemplo 5: Ensayo de inhibición de ROCK-I

Usando un ensayo enzimático radioactivo convencional, se analizaron los compuestos para determinar su capacidad de inhibir a ROCK.. Los ensayos se realizaron en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones finales del sustrato en el ensayo eran ATP [γ33P] 13 μM (25 mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer, Cambridge, MA/Sigma Chemicals, St Louis, MO) y Proteína Básica de Mielina (PBM) 27 μM. La concentración enzimática final en el ensayo era ROCK 5 nM. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente. En una placa de 96 pocillos se introdujeron 1,5 μl de reserva de DMSO, que contenía diluciones en serie del compuesto de la presente invención (concentraciones que variaban de 10 μM a 2,6 nM). A la placa se añadieron 50 μl de la Solución 1 (HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, ATP [γ-33P] 26 mM). La reacción se inició por adición de 50 μl de la Solución 2 (HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, DTT 4 mM, PBM 54 mM y ROCK 10 mM). Después de 2 horas la reacción se inactivó con 50 μl de ácido tricloroacético al 30% (TCA, Fisher), que contenía ATP 9 mM. Después de transferir 140 μl de la reacción inactivada a una placa de filtro de fibra de vidrio (Coming, Nº Cat. 3511) se realizaron 3 lavados con TCA al 5%. Se añadieron 50 μl de líquido de centelleo Optima Gold (Perkin Elmer) y se realizó el recuento de las placas en un Top Count (Perkin Elmer). Después de retirar los valores de fondo medios de todos los puntos de datos estos se ajustaron usando el programa informático Prism para obtener una Ki (aparente).

Las Tabla 5 y 6 representan datos de inhibición enzimática (Ki) para determinados compuestos de referencia y compuestos ilustrativos. Los números de los compuestos representados en la Tabla 5 corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1, mientras que los números de los compuestos en la Tabla 6 corresponden a los compuestos representados en la Tabla 2. En la Tabla 5, “A” representa una Ki menor de 0,5 μM, “B” representa una Ki de entre 0,5 y 5,0 μM y “C” representa una Ki mayor de 5,0 μM para la enzima indicada (para la Tabla 6, “C” representa una Ki mayor de 4,0 μM para ROCK I).

Tabla 5

Tabla 6

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I-a

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

Q es 2,6-pirimidilo; en la que Q está opcionalmente sustituido con 1-5 apariciones de JQ; R1 es -(alifático C1-2)p-R4, en la que cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R2 es -(alifático C1-2)d-R5, en la que R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de J; R3 es halógeno, -CN, -NO2 o -(U)m-X, en la que U es un alifático C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por GU y en la que U está opcionalmente sustituido con 1-4 JU; X es H, halógeno, CN, NO2, S(O)R, SO2R, haloalifático C1-4 o un grupo seleccionado entre alifático C1-6, un cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 5-10 miembros; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con 1-4 JX; GU es -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- o -SO2-; R4 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 o OH; R5 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, alifático C1-3, ciclopropilo, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 o OH; JQ es halógeno, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 o-(Vn)-(haloalifático C1-4), en la que JQ no es H; V es un alifático C1-10, en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas por GV, en el que GV se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-,-SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO-, or-SO2-; y en la que V está opcionalmente sustituido con 1-6 apariciones de JV; R" es H, o es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R", en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R" está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R" opcionalmente sustituido está opcional e independientemente sustituido con 1-6 apariciones de JR; R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R está unido, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros; en el que cada grupo R está opcional e independientemente sustituido con 1-4 apariciones de JR; cada uno de JV, JU, JX y JR se selecciona independientemente entre halógeno, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', (Ln)-OR', -(Ln)-(cicloalifático C3-10), -(Ln)-(arilo C6-10), -(Ln)-(heteroarilo de 5-10 miembros), -(Ln)-(heterociclilo de 510 miembros), oxo, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -(Ln)-NO2, -(Ln)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' o -NC(O)R'; o dos grupos JV, JU, JX o JR, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R' JV, JU, JX y JR está unido, forman un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 5-7 miembros; es H o alifático C1-6; o dos grupos R', junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un cicloalifático o heterociclilo de 3-6 miembros, en el que dicho alifático, cicloalifático o heterociclilo está opcionalmente sustituido con R*, -OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, en los que R* es H o alifático C1-6; L es un alifático C1-6 en el que hasta tres unidades de metileno están reemplazadas con -NH-, -NR6-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC (O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- o -SO2-; R6 se selecciona entre alifático C1-6, cicloalifático C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros o heterociclilo de 5-10 miembros; o dos grupos R6, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R6 está unido, forman un heterociclilo 3-8 miembros;

J es halógeno, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN, alifático C1-2 sin sustituir; dos J, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o C=O; cada uno de m, n, d y p es independientemente 0 ó 1.
2.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0.
3.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 u OH.
4.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es H, halógeno o CF3.
5.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es H.
6.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que d es 0.
7.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R2 es H, halógeno, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 u OH.
8 .El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R2 es H, halógeno o CF3.
9.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R2 es H.
10.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son H.
11.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 y R3 es H, halógeno, -CN, - NO2 o X.
12.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R3 es H, halógeno o alifático C1-3.
13.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R3 es H o Cl.
14.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 1 y U es un alifático C1-3 opcionalmente sustituido, en el que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas 0-2 grupos GU.
15.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que GU se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -CO2-, OC(O)- o -C(O)-.
16.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que X se selecciona entre H, alifático C1-6, halógeno, CN, NO2, S(O)0-2R o haloalquilo C1-4.
17.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X es H, alquilo C1-6 o halógeno.
18.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X es H o Cl.
19.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en el que R1 y R2 son H.
20.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R3 es H o Cl.
21.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre H, Cl, Br, F, -CN, - COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-C4, alquiloxi C1-C4 o -C≡-C-alifático C1-C4.
22.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R3 se selecciona entre H, Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.
23.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R3 se selecciona entre Cl, -Br, -CN o un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.
24.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R3 es Cl.
25.

El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en el que R1 y R2 son H.
26.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JU se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-2), NH2, -NH-(alquilo C1-2), -N(alquil C1-2)2, -O-(haloalquilo C1-2) u oxo.
27.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JX se selecciona entre halógeno, CN, NO2, haloalquilo C1-2, OH, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-2), NH2, -NH-(alquilo C1-2), -N(alquil C1-2)2, -O-(haloalquilo C1-2) u oxo.
28.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son H y R3 es H, halógeno o alifático C1-6.
29.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada aparición de JQ se selecciona

independientemente entre R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -COR", -COR8R", -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -C(O)OR", -NR'COR", -NR'COR8R", -NR'COOR", -NR'COOR8R", -CON(R')R", -CON(R')R8R", -SO2N(R')R", -SO2N(R')R8R", -CON(R')R8N(R')R", -OR8OR", -OR8N(R')R", -NR'CH(R8)R", -NR'CH(R8)C(O)OR", -N(R')R8R", -N(R')R8R", -N(R')R8N(R')R", -N(R')R8OR", -NR'CH(R8)R", -NR'CH2C(O)N(R')R" o

5 NR'CH(R8)C(O)N(R')R", en el que R8 es H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 apariciones de JV.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que cada aparición de JQ se selecciona independientemente entre R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'COR", -NR'COCH2R", -NR'CO(CH2)2R", -NR'COOR", -CON(R')R", -SO2N(R')R", -CONR'(CH2)2N(R')R", -CONR(CH2)3N(R')R", -CONR'(CH2)4N(R')R", -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R')R", 10 O(CH2)3N(R')R", -O(CH2)4N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)R", -NR'CH(CH2CH2OR8)R", -NR'CH(CH3)R", NR'CH(CF3)R", -NR'CH(CH3)C(O)OR", -NR'CH(CF3)C(O)OR", -NR'(CH2)R", -NR'(CH2)2R", -NR'(CH2)3R", -NR'(CH2)4R", NR'(CH2)N(R')R", -NR'(CH2)2N(R')R", -NR'(CH2)3N(R')R", -NR'(CH2)4N(R')R", -NR'(CH2)OR", -NR'(CH2)2OR", -NR'(CH2)3OR", -NR'(CH2)4OR", -NR'CH(CH2CH3)R", -NR'CH2C(O)N(R')R", -NR'CH(CH3)C(O)N(R')R", NR'CH(CF3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')R",

15 NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)C(O)N(R')R" o NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')R".
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con hasta seis apariciones de R7, o R" es un anillo seleccionado entre:

o dos aparición de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre:

en los que y es 0, 1,2 ó 3, y cada aparición de R7 es independientemente R', -CH2R', halógeno, CH2CH, CN, NO2, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', - COOR', -COR', -NR9COR', -NR9COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -NR9SO2R', -CONR9CH2)2N(R9)R', -CONR9(CH2), N(R9)R', -CONR9(CH2)4N(R9)R', -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R9)R', -O(CH2)3N(R9)R', -O(CH2)4NO9)R', -NR9CH(CH2OH)R', -NR9CH(CH2CH2OH)R', NR9(CH2)R', -NR9(CH2)2R', -NR9(CH2)3R', -NR9(CH2)4R', -NR9(CH2)N(R9)R', -NR9(CH2)2N(R9)R', -NR9(CH2)3N(R9)R', NR9(CH2)4N(R9)R', -NR9(CH2)OR', -NR9(CH2)2OR', - NR9(CH2)3OR' o -NR9(CH2)4OR'; en los que R9 es H o R6.
32.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JQ es H, halógeno, OCF3, R", CN, NO2 o haloalifático C1-4.
33.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que JQ es -V-R", -V-CN, -V-NO2 o -V-(haloalifático C1-4).
34.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que V es alquilo C1-6, en el que hasta dos unidades de metileno están reemplazadas con Gv, en el que Gv se selecciona entre -NH-, -NR-, -O-, -S-, - CO2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -NHCO- o -NRCO-.
35.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que V es un alquilo C1-6, en el que cero unidades de metileno están reemplazadas por Gv.
36.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que V es CH2.
37.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que V está sustituido con 2 grupos JV; en el que

a) Jv es alquilo C1-3 o b) dos grupos Jv, junto con la unidad de metileno a la que están unidos, forman un anillo cicloalquilo de 3-6 miembros.
38.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que una unidad de metileno está reemplazada por Gv.
39.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en el que V es un alquilo C1, en el que una unidad de metileno está reemplazada por Gv.
40.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Gv está unido directamente a R".
41.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en el que Jv se selecciona entre halógeno, NH2, NO2, CN, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, -O-(alquilo C1-3), -NH-(alquil C1-3), -N(alquil C1-3)2, -C(=O)O(alquil C1-3), -C(=O)OH, -C(=O)(alquilo C1-3), -C(=O)H, -OC(=O)(alquilo C1-3), -NC(=O)(alquilo C1-3) u oxo.
42.

Un compuesto seleccionado entre
43.

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
44.

La composición de acuerdo con la reivindicación 43, que adicionalmente comprende un agente terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia.
45.

Un procedimiento para inhibir in vitro la actividad de la ROCK quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 o con una composición que comprende dicho compuesto.
46.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para inhibir, en un paciente, la actividad de la ROCK quinasa.
47.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para tratar o disminuir, en un paciente, la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmunológicamente mediado, una enfermedad viral o un trastorno óseo.
48.

El uso de la reivindicación 47, para el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad, afección o trastorno que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente adicional terapéutico seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente antisicótico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia, en el que:

dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como una sola forma de dosificación o por separado, como parte de una forma de dosificación múltiple, de dicha composición.
49.

El uso de cualquiera de las reivindicaciones 47 ó 48, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, cáncer, hepatomegalia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, cardiomegalia, fibrosis quística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, restenosis, soriasis, inflamación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, trastornos de circulación periférica, parto prematuro, ateroesclerosis, vasoespasmo, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, retinopatía, glaucoma, disfunción eréctil (DE), SIDA, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis, crecimiento neurítico o enfermedad de Raynaud.
50.

El uso de cualquiera de las reivindicaciones 47 ó 48, en el que la enfermedad, afección o trastorno es hipertensión, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo coronario, asma bronquial, parto prematuro, disfunción eréctil, glaucoma, proliferación celular en la musculatura lisa vascular, hipertrofia miocárdica, tumor maligno, lesión inducida por isquemia/reperfusión, disfunción endotelial, enfermedad de Crohn, colitis, crecimiento neurítico, enfermedad de Raynaud, angina de pecho, enfermedad de Alzheimer, hiperplasia prostática benigna, hipertrofia cardiaca, fibrosis perivascular o aterosclerosis.
51.

El uso de la reivindicación 50, en el que dicha enfermedad, afección o trastorno es aterosclerosis, hipertensión, disfunción eréctil (DE), reperfusión/isquemia, ictus, vasoespamo cerebral, vasoespasmo coronario, hipertrofia cardiaca o glaucoma.
52.

Un procedimiento para inhibir in vitro la actividad de la JAK quinasa en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42 o con una composición que comprenda dicho compuesto.
53.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para inhibir, en un paciente, la actividad de la JAK quinasa.
54.

El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-42, o de una composición que comprenda dicho compuesto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o disminución, en un paciente, de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad autoinmune, una afección asociada con trasplante de órgano, un trastorno inflamatorio, una enfermedad mieloproliferativa o un trastorno mediado inmunológicamente.
55.

El uso de la reivindicación 54, para el tratamiento o disminución de la gravedad de la enfermedad o afección que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de la diabetes o un agente para el tratamiento de trastornos relacionados con la inmunodeficiencia en el que:

dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que va a tratarse; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición.
56.

El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54 ó 55, en el que la enfermedad o trastorno son reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tipo I, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada al SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM), esquizofrenia, hipertrofia cardiomiocítica, reperfusión/isquemia, ictus, calvicie, rechazo por trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, tumores sólidos y hematológicos, leucemia o linfomas.
57.

El uso de acuerdo con el cualquiera de las reivindicaciones 54 ó 55, en el que la enfermedad o trastorno es un trastorno mieloproliferativo seleccionado del grupo que consiste en policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis idiopática crónica, metaplasia mieloide con mielofibrosis, leucemia mieloide crónica, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eosinófila crónica, síndrome hipereosinófilo y mastocitosis sistémica.
58.

El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en el que dicha enfermedad o trastorno es asma o rechazo de trasplante.