KR20080016659A - 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘 - Google Patents

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘

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KR20080016659A
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마리온 더블유. 와너메이커
룩 제이. 파머
티안성 왕
앨버트 씨. 피어스
가브리엘 마르티네스-보텔라
랜디 에스. 베티엘
가이 더블유. 베미스
졘 왕
프란세스코 쥐. 살리튜로
마이클 제이. 아르노스트
존 에이취. 컴
제레미 그린
미쉘 스튜워트
크레이그 마레프카
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Abstract

본 발명은, 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제 및 ROCK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료시 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Q, Z, R1, R2 및 R3은 청구항 1에서 정의한 바와 같다.

Description

단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘{Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase}
본 발명은 자누스 키나제(JAK) 및 Rho-관련 코일링된 코일 형성 단백질 세린/트레오닌 키나제(ROCK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료시 상기 조성물의 사용방법을 제공한다.
자누스 키나제(JAK)는 JAKl, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 계열이다. JAK는 시토킨 시그널링시 중요한 역할을 수행한다. 키나제의 JAK 계열의 다운스트림 기질은 시그널 변환제 및 전사(STAT) 단백질의 활성제를 포함한다. JAK3은 알러지, 천식, 자가면역 장애(예: 이식 거부), 류마티스성 관절염, 근위축성 측방 경화증 및 다발성 경화증과 같은 다수의 비정상 면역 반응의 매개와 연루될 뿐만 아니라, 고형 및 혈액 악성 종양(예: 백혈병 및 림프종)에도 연루된다. JAK2는 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 만성 특발성 골수 섬유증, 골수 섬유증을 갖는 골수양화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구성 상태 및 전신계적 비만 세포 질환을 포함하는 골수증식 질환에도 연루되었다.
Rho-관련 코일링된-코일 형성 단백질 세린/트레오닌 키나제(ROCK) 계열은 Ras-관련 소형 GTP아제 Rho의 효능제이다. ROCK 계열은 p160OROCK(ROCK-1), ROKα/Rho-키나제/ROCK-II, 단백질 키나제 PKN 및 시트론 및 시트론 키나제를 포함한다. ROCK는 고혈압, 뇌 혈관연축, 관상 혈관연축, 기관지 천식, 발기 부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근비대, 악성 종양, 허혈/재관류-유도된 손상, 내피세포 기능이상, 크론 질환 및 대장염, 뉴라이트 생장, 레이노드 질환, 협심증, 알츠하이머 질환, 아테롬 경화증, 및 심 비대 및 혈관주위 섬유증을 포함하는 다양한 질환 및 장애와 연루된다.
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 크게 요구된다. 특히, JAK 계열 키나제 및 ROCK 계열 키나제의 억제제로서 유용한 화합물들을 개방하는 것이 바람직할 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 키나제 및 ROCK 계열 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, Z 및 Q는 후술되는 바와 같다.
이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알러지, 천식, 자가면역 질환(예: 이식 거부), 류마티스성 관절염, 근위축성 측방 경화증, 다발성 경화증, 고형 및 혈액 악성 종양(예: 백혈병 및 림프종), 골수증식 장애, 고혈압, 뇌 혈관연축, 관상 혈관연축, 기관지 천식, 발기 부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근비대, 악성 종양, 허혈/재관류-유도된 손상, 내피세포 기능이상, 크론 질환 및 대장염, 뉴라이트 생장, 레이노드 질환, 협심증, 알츠하이머 질환, 아테롬 경화증, 및 심 비대 및 혈관주위 섬유증을 포함하는 다양한 질환을 치료하거나 상태를 경감시키는 데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 시그널 변환 경로의 연구, 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
정의 및 일반적인 용어
별도의 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 다음 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표에 따라 확인된다[참조: CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리들은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌에 기술되어 있다[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001].
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 위에서 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류로 예시한 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 "임의로 치환된"이란 "치환되지 않거나 치환된"으로 호환하여 사용된다. 통상, "치환된"이란 용어는 "임의로"라는 용어가 앞에 붙거나 붙지 않는지가 특정한 치환체의 라디칼을 갖는 소정 구조물에서 하나 이상의 수소 라디칼의 대체를 지칭한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다. 소정의 구조물에 하나 이상의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기술되는 바와 같이, "임의로 치환된"이란 용어가 목록 앞에 사용되는 경우, 이러한 용어는 목록에서 후속하는 치환 가능한 그룹 전부를 지칭한다. 치환체 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"으로 확인 및 정의되지 않는 경우, 치환체 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다. 예를 들면, X가 할로겐, 임의로 치환된 C1 -3 알킬 또는 페닐인 경우, X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 오는 경우, 이러한 용어는 또한 별도의 언급이 없는 한 이전 목록에서의 치환 가능한 그룹 전부를 지칭한다. 예를 들면, X가 할로겐, C1 -3 알킬 또는 페닐이고 X가 JX로 임의로 치환된 경우, C1 -3 알킬 또는 페닐은 둘 다 JX로 임의로 치환될 수 있다. 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3과 같은 그룹들은 이들이 치환 가능한 그룹들을 갖지 않기 때문에 포함되지 않는다.
본 발명에 의해 구상되는 치환체들의 조합은 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물들을 형성시키는 것들이 바람직하다. 본원에서 사용되는 "안정한"이란 용어는, 제조, 검측 및, 바람직하게는 본원의 목적 중의 하나 이상을 위한 회수, 정제 및 사용을 허용하는 조건으로 처리되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 및 화학적으로 가능한 화합물은 습기 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재하에 1주일 이상 동안 40℃ 미만의 온도로 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는, 선형이거나(즉, 분지되지 않거나) 분지되고 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 틴소 원자를 함유한다. 일부 양태들에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태들에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태들에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은 선형이거나 분지되고 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 지방족 그룹의 추가 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 비닐, 및 2급-부틸을 포함한다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지에 단 하나의 결합점을 갖는, 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소를 지칭하며, 여기서 비사이클릭 환 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 갖는다. 적합한 지환족 그룹은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 지방족 그룹의 추가 예는 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은, 하나 이상의 환원이 독립적으로 헤테로원자로부터 선택되고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지에 단 하나의 결합점을 갖는, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 일부 양태들에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은, 하나 이상의 환원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환원을 가지며, 상기 시스템에서 각각의 환은 3개 내지 7개의 환원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예는, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐 및 5-이미다졸리디닐과 같은 모노사이클; 및 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온과 같은 비사이클을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중의 하나 이상을 의미하며, 이는 질소, 황, 인 또는 규소의 산화된 형태, 염기성 질소의 4급화된 형태, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴 중에서의 N, 피롤리디닐에서의 NH, 또는 N-치환된 피롤리디닐에서의 NR+을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은, 산소("알콕시) 또는 황("티오알킬) 원자를 통해 기준 탄소쇄에 부착된, 전술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"은 각각의 경우 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은, 총 6개 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 상기 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 환은 3개 내지 7개의 환원을 함유하고 분자의 나머지에 단 하나의 결합점을 갖는다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 환"이라는 용어와 호환하여 사용될 수 있다. 아릴 환의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함한다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 총 5개 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 상기 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 환은 3개 내지 7개의 환원을 함유하고 분자의 나머지에 단 하나의 결합점을 갖는다. "헤테로아릴"이라는 용어는 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어와 호환하여 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 추가 예는, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3- 이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2- 피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5- 티아디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐과 같은 모노사이클; 및 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐(예: 2- 퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3- 이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)과 같은 비사이클을 포함한다.
일부 양태들에서, 아릴 (아르알킬, 아르알콕시 및 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 대한 적합한 치환체는 하기 JQ, JR, JV, JU 및 JX의 정의에 열거된 것들로부터 선택된다. 기타 적합한 치환체들은 할로겐; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; 치환되지 않거나 R°로 치환된 페닐(Ph); 치환되지 않거나 R°로 치환된 -0(Ph); 치환되지 않거나 R°로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 치환되지 않거나 R°로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°) R°; -C(N0R°)R°; -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2; 또는 -(CH2)O-2NHC(O)R°를 포함하며, R°는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립적인 R°는, 각각의 R°가 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R°의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1 -4 지방족) 또는 할로 C1 -4 지방족으로부터 선택되며, R°의 상기 각각의 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태들에서, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에서 열거된 것들로부터 선택되며, 추가로 =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*를 포함하며, 여기서 R*은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 선택된다. R*의 지방족 그룹 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, 0(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 선택되며, R*의 상기 각각의 C1 -4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
일부 양태들에서, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+을 포함하고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 치환되지 않거나 치환된임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 독립적인 R+는, 각각의 R+이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, 0(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로 C1 -4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 선택되며, R+의 상기 C1 -4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
상술한 바와 같이, 일부 양태들에서, 2개의 독립적인 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의되는 기타 변수)는, 각각의 변수가 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환이나 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 2개의 독립적인 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의되는 기타 변수)가 각각의 변수가 결합하고 있는 원자(들)과 함께 형성되는 환의 예는, a) 동일한 원자에 결합되고 상기 원자와 함께 환을 형성하는 2개의 독립적인 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의되는 기타 변수), 예를 들면, N(R°)2(여기서, R°는 둘 다 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다); 및 b) 상이한 원자에 결합되고 이들 원자 둘 다와 함께 환을 형성하는, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 OR°로 치환되는 경우, 화학식 의 환(여기서, 2개의 R°는 이들이 결합하고 있는 산소 원자와 함께 화학식 의 융합된 6원 산소 함유 환을 형성한다)을 형성하는 2개의 독립적인 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의되는 기타 변수)을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 2개의 독립적인 R°(또는 R+ 또는 본원에서 유사하게 정의되는 기타 변수)가 각각의 변수가 결합하는 원자(들)과 함께 다양한 기타 환들이 형성될 수 있으며, 상기 상세한 예들은 제한되지 않는다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
일부 양태들에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 쇄 중간에 또 다른 원자 또는 그룹이 임의로 개입될 수 있다. 이는, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 기타 ㅇ원자 또는 그룹으로 임의로 대체됨을 의미한다. 이러한 원자 또는 그룹의 예는 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같다)를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 개입은 쇄 내부에서와 쇄 말단에서 모두 이루어질 수 있다. 즉, 결합점에서 및/또는 말단에서 이루어질 수 있다. 2개의 임의의 대체는 이들이 화학적으로 안정한 화합물을 제공하는 한 서로 인접할 수도 있다. 달리 명시되지 않는 한, 대체 또는 개입이 말단에서 이루어지는 경우, 대체 원자는 말단 상의 H에 결합된다. 예를 들면, -CH2CH2CH3에 임의로 -0-가 개입되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
본원에서 기술되는 바와 같이, 치환체로부터 다중 환 시스템(하기 도시됨) 내부의 환의 중심으로 그려진 결합은, 다중 환 시스템 내부의 임의의 환에 임의의 치환 가능한 위치에 치환체가 치환됨을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 a는 화학식 b에 도시한 위치들 중의 임의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.
화학식 a
화학식 b
이는 임의의 환 시스템(점선으로 나타냄)에 융합된 다중 환 시스템에도 적용된다. 예를 들면, 화학식 c에서, X는 환 A와 환 B 둘 다에 대한 임의의 치환체이다.
화학식 c
그러나, 다중 환 시스템에서 2개의 환이 각각의 환의 중심으로부터 그려진 상이한 치환체를 갖는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환체는 이들이 결합하고 있는 환에만 치환됨을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 d에서, Y는 환 A에 대해서만 임의의 치환체이고, X는 환 B에 대해서만 임의의 치환체이다.
화학식 d
달리 기술하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 구조의 모든 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태 이성체)), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및(E) 이중결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체도 포함한다. 그러므로, 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태 이성체) 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다.
달리 기술하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 기술하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 화합물의 존재만이 상이한 화합물들을 포함함을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 C13 또는 C14 풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 상기 구조를 갖는 화합물들도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 탐침으로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 비사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 JQ로 1 내지 10회 치환되며,
Z는 결합, NH, N(C1 -3 지방족) 또는 C=CH2이고,
R1은 -(C1 -2 지방족)p-R4이고, 이때 각각의 R1은 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
R2는 -(C1 -2 지방족)d-R5이고, 이때 각각의 R2는 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
R3은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -(U)m-X(여기서, U는 C1 -6 지방족이고, 이의 두개 이하의 메틸렌 단위가 독립적으로 GU로 대체될 수 있고, U는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JU로 치환되고; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R 또는 C1 -4 할로지방족이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JX로 치환되고, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이다)이고,
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -N(C=O)CH3 또는 OH이고,
R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고,
JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이고, 이때 JQ는 H가 아니며,
V는 C1 -10 지방족이고, 이의 3개 이하의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV에 의해 1 내지 6회 치환되고,
R"는 H이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 임의로 치환된 R" 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 6회 치환되고,
R은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R 그룹은, 각각의 R 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 4회 치환되고,
JV, JU, JX 및 JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5원 내지 1O원 헤테로아릴), -(Ln)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Un)NO2, -(Nn)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' 또는 -NC(O)R'로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹은, 각각의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
R'는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3원 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R*, - OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C1 -6 지방족이다)로 치환되고,
L은 C1 -6 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중 3개 이하가 -NH-, -NR6-, -O- , -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되고,
R6은 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R6 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
J는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족이거나, 2개의 J는, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O을 형성하고,
m, n, d 및 p는 각각 독립적으로 O 또는 1이고,
단 R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 결합인 경우, Q는
(여기서, X는 -NH-tBu, -NH-페닐 또는 페닐이다)이 아니고,
R1 및 R2가 H이고 R3이 H, COOEt 또는 COOH이고 Z가 결합인 경우, Q는 이 아니고,
R1이 I이고 R2가 H이고 R3이 Br이고 Z가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 H, Cl, F, Me 또는 CF3이고 Z가 NH인 경우, Q는 2-플루오로-4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 H 또는 Me이고 Z가 NH인 경우, Q는 2,6-플루오로-4-아미노페닐, , 또는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 Me이고 Z가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 NH인 경우, Q는 3,5-디플루오로 페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로 페닐, 2-클로로-4-아미노페닐, 2-클로로-4-니트로 페닐, 3,4-메톡시페닐, , , 또는 이 아니고,
R1 및 R2가 H이고 R3이 C(=O)NH2이고 Z가 NH인 경우, Q는 2-에틸페닐이 아니고,
R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 NCH3인 경우, Q는 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로-4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 Ia에서,
Q, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
단 R1, R2 및 R3이 H인 경우, Q는
(여기서, X는 -NH-tBu, -NH-페닐 또는 페닐이다)이 아니고,
R1 및 R2가 H이고 R3이 H, COOEt 또는 COOH인 경우, Q는 이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 Ib에서,
Q, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
Z'는 NH, N(C1 -3 지방족) 또는 C=CH2이고,
단 R1이 I이고 R2가 H이고 R3이 Br이고 Z'가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 H, Cl, F, Me 또는 CF3이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2-플루오로-4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 H 또는 Me이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2,6-플루오로-4-아미노페닐, , 또는 이 아니고,
R1 및 R3이 H이고 R2가 Me이고 Z'가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
R1, R2 및 R3이 H이고 Z'가 NH인 경우, Q는 3,5-디플루오로 페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로 페닐, 2-클로로-4-아미노페닐, 2-클로로-4-니트로 페닐, 3,4-메톡시페닐, , , 또는 이 아니고,
R1 및 R2가 H이고 R3이 C(=O)NH2이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2-에틸페닐이 아니고,
R1, R2 및 R3이 H이고 Z'가 NCH3인 경우, Q는 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로- 4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니다.
본 발명의 한 양태에서, p는 0이다. 추가의 양태에서, R1은 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 또는 OH이다. 또 다른 양태에서, R1은 H, 할로겐 또는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R1은 H이다.
한 양태에서, d는 O이다. 추가의 양태에서, R2는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 또는 OH이다. 또 다른 양태에서, R2는 H, 할로겐 또는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R2는 H이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는 둘 다 H이다.
또 다른 양태에서, m은 0이고, R3은 H, 할로겐, -CN, -NO2 또는 X이다. 또 다른 양태에서, R3은 H, 할로겐 또는 C1 -3 지방족이다. 또 다른 양태에서, R3은 H 또는 Cl이다.
다른 양태에서, m은 1이고, U는 임의로 치환된 C1-3 지방족이고 이의 메틸렌 단위 중의 2개 이하는 임의로 0 내지 2개의 GU 그룹으로 대체된다. 또 다른 양태에서, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -CO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)-로부터 선택된다. 추가의 양태에서, X는 H, C1 -6 지방족, 할로겐, CN, NO2, S(O)0-2R 또는 C1 -4 할로알킬로부터 선택된다. 다시 추가의 양태에서, X는 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐이다. 또 다른 양태에서, X는 H 또는 Cl이다. 추가의 양태에서, R1 및 R2는 H이고, R3은 H 또는 Cl이다.
한 양태에서, Z는 결합이고, R3은 H, Cl, Br, F, -CN, - COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')C0R', -N(R')C(0)0R', -SO2NH2 또는 -SO2N(R')2, 또는 C1-C4 지방족, C1-C4 알킬옥시 또는 -C≡C-C1-C4 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R3은 H, Cl, -Br, -CN, - COOH, -COOMe, -CONHR1, -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족으로부터 선택된다. 다시 추가의 양태에서, R3은 Cl, -Br, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R3은 Cl이다.
또 다른 양태에서, JU는 할로겐, CN, NO2, C1 -2 할로알킬, OH, C1 -3 알킬, -O-(C1-2 알킬), NH2, -NH-(C1 -2 알킬), -N(C1 -2 알킬)2, -O-(C1 -2 할로알킬) 또는 옥소로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, JX는 할로겐, CN, NO2, C1 -2 할로알킬, OH, C1 -3 알킬, -O-(C1-2 알킬), NH2, -NH-(C1 -2 알킬), -N(C1 -2 알킬)2, -O-(C1 -2 할로알킬) 또는 옥소로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, Q는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ 그룹으로 치환된 5원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다. 추가의 양태에서, Q는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ 그룹으로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환이다.
또 다른 양태에서, Q는 하기 화학식 a 내지 w로부터 선택된 5원 또는 6원 환이다:
추가의 양태에서, Q는 페닐(a), 피리딜(b), 피리미딜(c), 피라지닐(d), 트리아지닐(e) 또는 피리다지닐(f)로부터 선택된 6원환이다. 다시 추가의 양태에서, Q는 2-피리딜, 4-피리딜, 2,6-피리미딜 또는 페닐이다. 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, R1 및 R2는 H이다. 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, R3은 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족이다. 다시 추가의 양태에서, R3은 H 또는 Cl이다. 다시 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, Z는 결합이다. 상이한 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, Z는 NH이다.
또 다른 양태에서, Q는 피라졸릴(h), 티오페닐(v), 푸라닐(u) 또는 피롤릴(w)로부터 선택된 5원환이다. 추가의 양태에서, Q는 피라졸릴(h) 또는 티오페닐(v)이다. 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, R1 및 R2는 H이다. 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, R3은 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족이다. 다시 추가의 양태에서, R3은 H 또는 Cl이다. 다시 추가의 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, Z는 결합이다. 상이한 양태에서, Q가 본원에서 기술된 바와 같은 경우, Z는 NH이다.
또 다른 양태에서, Q는 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ로 치환된 5원 내지 12원 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템이다. 추가의 양태에서, Q는 5원 내지 12원 완전 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 지환족 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, Q는 화학식 II의 모노-불포화 환이다.
또 다른 양태에서, Q는 5원 또는 6원 완전 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 지환족 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, Q는 5원 내지 8원 부분 포화 헤테로사이클릴 환이다. 추가의 양태에서, Q는 질소 원자를 1개 또는 2개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클이다. 추가의 양태에서, Q는 질소 원자를 1개 함유한다. 추가의 양태에서, Q는 화학식 III의 환이다.
발명의 또 다른 양태에서, Z가 결합 또는 NH이다. 추가의 양태에서, R1 및 R2는 H이다. 추가의 양태에서, R3은 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족이다. 추가의 양태에서, R3은 H 또는 Cl이다. 발명의 또 다른 양태에서, 환 Q의 질소 원자에 부착된 JQ 치환체는 -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)(여기서, V는 C(=O) 또는 C(=O)O이고, n은 1이다)이다.
발명의 양태에서, JQ는 각각 독립적으로 R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -COR", -COR8R", -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -C(O)OR", -NR'COR", -NR5COR8R", -NR'COOR", -NR'C00R8R", -CON(R')R", -CON(R')R8R", -SO2N(R')R", -SO2N(R')R8R", -CON(R')R8N(R')R", -OR8OR", -0R8N(R')R", -NR'CH(R8)R", -NR'CH(R8)C(O)OR", -N(R')R8R", -N(R')R8R", -N(R')R8N(R')R", -N(R')R8OR", -NR'CH(R8)R", -NR' CH2C(O)N(R')R" 또는 -NR'CH(R8)C(O)N(R')R"(여기서, R8은 H 또는 치환되지 않거나 JV로 1 내지 4회 치환된 C1 -6 알킬이다)로부터 선택된다.
추가의 양태에서, JQ가 각각 독립적으로 R", -CH2R", 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'COR", -NR5COCH2R", -NR'CO(CH2)2R", -NR'COOR", -CON(R')R", -SO2N(R')R", -CONR'(CH2)2N(R')R", -CONR(CH2)3N(R')R", -CONR'(CH2)4N(R')R", -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R')R", -O(CH2)3N(R')R", -O(CH2)4N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)R", -NR'CH(CH2CH2OR8)R", -NR'CH(CH3)R", NR'CH(CF3)R", -NR'CH(CH3)C(O)OR", -NR'CH(CF3)C(O)OR", -NR'(CH2)R", -NR'(CH2)2R", -NR'(CH2)3R", -NR'(CH2)4R", -NR'(CH2)N(R')R", -NR'(CH2)2N(R')R", -NR'(CH2)3N(R')R", -NR'(CH2)4N(R')R", -NR'(CH2)OR", -NR'(CH2)2OR", -NR'(CH2)3OR", -NR'(CH2)4OR", -NR'CH(CH2CH3)R", -NR'CH2C(O)N(R')R", -NR'CH(CH3)C(O)N(R')R", NR'CH(CF3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)C(O)N(R')R" 또는 -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')R"로부터 선택된다.
또 다른 추가의 양태에서, R"가 수소, 치환되지 않거나 R7로 1 내지 6회 치환된 C1- C6 지방족 그룹이거나, R"가
로부터 선택된 환이거나, 2개의 R'가, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께,
(여기서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 R', -CH2R', 할로겐, CH2CH, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', - COOR', -COR', -NR9COR', -NR9COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -NR9SO2R', -CONR9(CH2)2N(R9)R', -CONR9(CH2)3N(R9)R', -CONR9(CH2)4N(R9)R', -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R9)R', -O(CH2)3N(R9)R', -O(CH2)4N(R9)R', -NR9CH(CH2OH)R', -NR9CH(CH2CH2OH)R', -NR9(CH2)R', -NR9(CH2)2R', -NR9(CH2)3R', -NR9(CH2)4R', -NR9(CH2)N(R9)R', -NR9(CH2)2N(R9)R', -NR9(CH2)3N(R9)R', -NR9(CH2)4N(R9)R', -NR9(CH2)OR', -NR9(CH2)2OR', -NR9(CH2)3OR' 또는 -NR9(CH2)4OR'(여기서, R9는 H 또는 R6이다)로부터 선택된 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, JQ는 H, 할로겐, OCF3, R", CN, NO2 또는 C1 -4 할로지방족이다. 또 다른 양태에서, JQ는 -V-R", -V-CN, -V-NO2 또는 -V-(C1 - 4할로지방족)이다. 추가의 양태에서, V는 C1 -6 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 중의 2개 이하가 GV로 대체되며, GV는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, - CO2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -NHCO- 또는 -NRCO-로부터 선택된다. 추가의 양태에서, V는 C1 -6 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 중의 어느 것도 GV로 대체되지 않는다. 추가의 양태에서, V는 CH2이다. 추가의 양태에서, V는 2개의 JV 그룹으로 치환되고, 이때 JV는 C1 -3 알킬이거나 2개의 JV 그룹은, 이들이 결합하고 있는 메틸렌 단위와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성한다.
추가의 양태에서, 1개의 메틸렌 단위는 GV로 대체된다. 추가의 양태에서, V는 C1 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 1개가 GV로 대체된다. 또 다른 양태에서, GV는 R"에 직접 결합한다.
또 다른 양태에서, JV는 할로겐, NH2, NO22, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -O-(C1 - 3알킬), -NH-(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=0)0H, -C(=O)(C1 -3 알킬), -C(=0)H, -OC(=O)(C1 -3 알킬), -NC(=O)(C1 -3 알킬) 또는 옥소로부터 선택된다.
발명의 한 양태에서, Z가 O이고 R1 및 R3이 H이며 R2가 H 또는 CH3인 경우, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이 아니다.
발명이 또 다른 양태에서, Z는 C=O이다.
발명의 양태에서, Z가 NH, C=O 또는 O인 경우, Q는 치환되지 않은 5원 내지 7원 사이클로알킬 환으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, Z는 NH이다. 추가의 양태에서, Q는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환이다.
또 다른 양태에서, Z는 NH, C=O 또는 O인 경우, Q는 치환되지 않거나 JQ로 0회 내지 4회 치환된 5원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클이다. 추가의 양태에서, Z는 NH이다.
또 다른 양태에서, Q는 치환되지 않거나 JQ로 0회 내지 4회 치환된 5원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이고, JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-CN, -(Vn)-N02 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이다. 추가의 양태에서, JQ는 -(Vn)-R"이고, 이때 V는 C2 -10 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중의 3개 이하가 GV로 대체되며, GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV로 1 내지 4회 치환된다. 또 다른 양태에서, V는 C1 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중의 1개 이하가 GV로 대체되며, GV는 -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, - SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된다.
추가의 양태에서, R"는 H, 또는 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, 나프틸, 5원 헤테로아릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 3,5-피리미디닐, 트리아지닐, 8원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 또는 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 임의로 치환된 R" 그룹은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1회 내지 4회 치환된다.
또 다른 양태에서, Z는 O, NH, N(C1 -3 지방족), S, CH2, C=CH2 또는 C=O이고, Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 1개 내지 5개의 JQ로 치환된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 표 1 또는 표 2로부터 선택된다.
용도, 조성물 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 비사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 JQ로 1 내지 10회 치환되며,
Z는 결합, O, NH, N(C1 -3 지방족), S, CH2, C=CH2, C=O, SO 또는 SO2이고,
R1은 -(C1 -2 지방족)p-R4이고, 이때 각각의 R1은 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
R2는 -(C1 -2 지방족)d-R5이고, 이때 각각의 R2는 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
R3은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -(U)m-X(여기서, U는 C1 -6 지방족이고, 이의 두개 이하의 메틸렌 단위가 독립적으로 GU로 대체될 수 있고, U는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JU로 치환되고; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R 또는 C1 -4 할로지방족이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JX로 치환되고, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이다)이고,
R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -N(C=O)CH3 또는 OH이고,
R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고,
JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이고, 이때 JQ는 H가 아니며,
V는 C1 -10 지방족이고, 이의 3개 이하의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV에 의해 1 내지 6회 치환되고,
R"는 H이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 치환되지 않거나 치환된 R" 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 6회 치환되고,
R은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R 그룹은, 각각의 R 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 4회 치환되고,
JV, JU, JX 및 JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5원 내지 1O원 헤테로아릴), -(Ln)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Un)NO2, -(Nn)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' 또는 -NC(O)R'로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹은, 각각의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
R'는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3원 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R*, - OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C1 -6 지방족이다)로 치환되고,
L은 C1 -6 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중 3개 이하가 -NH-, -NR6-, -O- , -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되고,
R6은 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R6 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
J는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족이거나, 2개의 J는, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O을 형성하고,
m, n, d 및 p는 각각 독립적으로 O 또는 1이고,
단 R1 및 R2가 H이고 R3이 C(=O)NH2이고 Z가 NH인 경우, Q는 2-에틸페닐이 아니다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은 R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 결합인 경우 Q가
이 아닌 화합물을 포함하지 않는다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은, R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 O인 경우, Q가 3,4-디아미노페닐, 4- 벤질옥시페닐, 3-아미노-4-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2-플루오로-4-아미노페닐, 3-플루오로-4-아미노페닐, 2,6-디플루오로-4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐; , 및 (여기서, Cy는 페닐 또는 피페리딘으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)로부터 선택된 임의로 치환된 그룹; 또는 화학식 X의 화합물을 포함하지 않는다.
화학식 X
위의 화학식 X에서,
PY는 임의로 치환된 아미노피리미딘 그룹이고,
PH는 불소로 일치환 또는 이치환된 페닐이다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은, R1 및 R2가 H이고 R3이 메틸이고 Z가 O인 경우, Q가 2-플루오로-4- 아미노페닐이 아닌 화합물을 포함하지 않는다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은, R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 NCH3인 경우, Q가 치환되지 않은 페닐인 화합물을 포함하지 않는다.
추가의 양태에서, 상기 조성물은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경 영양성 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제, 특히 JAK 계열 또는 ROCK 계열 키나제를 측정 가능하게 억제하는 데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합하게 제형화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기에 적합하도록 제형화된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기한 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료용 유리 형태로서, 또는 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이에 제한되지 않지만, 약제학적으로 허용되는 프로드럭, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본원에서 다르게 기술된 화합물 또는 이의 대사물질 또는 잔사를 제공할 수 있는 기타 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 하용되는 염"은 전문의의 판단 범위내에서 사람 또는 하등 동물과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 유도하지 않고 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비인 것들을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 억제적으로 이의 활성 대사물질 또는 잔사를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 무독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에서 언급된 "억제적으로 이의 활성 대사물질 또는 잔사"는 이의 대사물질 또는 잔사가 또한 JAK 계통 또는 ROCK 계통 키나제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예를 들어, 염산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오디드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에서 기술된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 예상한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하고, 이는, 본원에 사용된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산액 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장성제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 목적하는 특정 투여 제형에 적합하도록 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 각종 담체 및 공지된 이의 제조 기법을 기술한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화성인 것을 제외하고, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 기타 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용함으로써, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 예상한다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 일부 물질의 예는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세라이드 혼합물, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 울 지방, 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가간트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 면실유; 홍화유; 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 에를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 드렁, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 부재 물; 등장성 식염; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 뿐만 아니라, 기타 무동성 상용성 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설레이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 제셩업자의 판단에 따라서 당해 조성물에 또한 존재할 수 있는 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 "측정 가능하게 억제한다"라는 용어는 본 발명의 화합물을 포함하는 샘플과 JAK 또는 ROCK 키나제 및 당해 화합물 부재하에 JAK 또는 ROCK 키나제를 각각 포함하는 등가 샘플 사이에서 키나제 활성, 특히 JAK 계통 또는 ROCK 계통에서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장 비내, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "비경구"란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 안내, 간장내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 임의의 무독성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 변형물 중의 천연 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 피마자유처럼 주사가능물의 제제화에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 유액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 제형의 제형화에 통상적으로 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분석제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 투여 제형의 제조에서 통상 사용되는 트윈스, 스팬스 및 기타 유화제 또는 생물학적 이용 효율 개선제가 제형화 목적으로 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요할 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 혼합된다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함할 경우 국소 투여될 수 있다.
하부 장관의 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중의 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명이 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또는, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과용으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 방부제, 예를 들어, 벤질알코늄 클로라이드를 사용하거나 사용하지 않고, 예를 들어, 등장성 pH 조절된 멸균 염수 또는 기타 수용액 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성 pH 조절된 멸균 염수 또는 기타 수용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과용으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들어, 바셀린으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸로 또는 흡입 치료될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 기법에 따라서 제조될 수 있고, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생물학적 이용 효율을 개선시키기 위한 흡입 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 당해 기술 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 비버향 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한, 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균성 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의로 무독성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산은 주사 가능한 제형의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 멸균화제를 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해시킬 수 있거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 효과를 연장시키기 위해서, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 당해 화합물의 흡수 속도는 또한, 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있는 이의 용해 속도에 좌우된다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 당해 화합물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 제형은 생체분해성 중합체 중의 화합물의 미세캡슐 매트릭스, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜라이드를 형성시킴으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라서, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 당해 화합물을 신체 조직과 적합한 리포좀 또는 미세에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 상기한 부형제를 락토스 또는 유당으로써 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 제형은 피복물 및 셸, 예를 들어, 장용제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 피복물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)을 단지, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 이러한 부형제를 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 미세 캡슐화 형태로 사용될 수 있다. 고체 투여 제형인 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 피복물 및 셸, 예를 들어, 장용제, 방출 조절 피복제 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타 피복물을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 제형에서 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 제형은 또한, 통상적인 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 조제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 활성 성분(들)을 단지, 또는 우선적으로, 임의로 지연된 방식으로 장관의 특정 부분으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 필요 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제는 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 예상된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 예상하고, 이는 화합물을 신체에 조절 전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 제형은 당해 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 개선제는 또한 사용되어 피부를 교차하는 화합물의 유동을 증가시킨다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 용이하게 투여하고 균질하게 투여하기 위한 투여 단위 제형으로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "단위 투여 제형"은 치료할 환자에게 적합한 제제의 물리적 불연속 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 전문의에 의해 결정될 것으로 이해된다. 특정 환자 또는 유기체에 특이적으로 효과적인 투여 수준은 치료할 질환 및 질환의 증세; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합물로 또는 이와 동시에 사용되는 약물, 및 의학 분야에 익히 공지된 유사 인자를 포함하는 각종 인자에 좌우된다.
단일 투여 제형으로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따를 것이다. 바람직하게는, 당해 조성물은 1일당 체중 1kg당 억제제 0.01 내지 100mg의 투여량이 이들 조성물을 수용하는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료하거나 억제하려는 특정 상태, 또는 질환에 따라, 그러한 상태를 치료하거나 억제하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한"으로서 공지되어 있다.
예를 들어, 화학요법제 또는 기타 항증식제를 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합할 수 있다. 공지된 화학요법제의 예에는 글리벡(GleevecTM), 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 억제제와 또한 배합될 수 있는 제제의 기타 예는 알츠하이머병 치료제, 예를 들어, 아리셉트(AriceptR) 및 엑셀론(ExcelonR); 파킨슨병 치료제, 예를 들어, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜드릴 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들어, 베타 인터페론(예: 아보넥스(AvonexR) 및 레비프(RebifR)), 코팍손(CopaxoneR) 및 미토크산트론; 천식 치료제, 예를 들어, 알부테롤 및 싱굴레어(SingulairR); 정신분열증 치료제, 예를 들어, 자이프렉사, 리스퍼달, 세로쾰 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들어, 코티코스테로이드, TNF 차단제, IL-I RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 항신경성 인자, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 경련 방지제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병 제제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들어, 베타-차단제, ACE 억제제, 당뇨병약, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴: 간 질환 치료제, 예를 들어, 코티코스테로이드, 콜레스티라미드, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들어, 감마 글로불린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에 통상 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 현재 기술된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 그 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%일 것이다.
화합물 및 조성물의 사용
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 중의 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 ROCK 키나제 활성을 억제하는 방법을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 ROCK 키나제-매개된 상태 또는 질환을 치료하거나 경감시키는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "ROCK-매개된 상태" 또는 "질환"은 ROCK가 역할을 하는 것으로 공지된 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 용어 "ROCK-매개된 상태" 또는 "질환"은 또한 ROCK 억제제에 의한 치료로 경감되는 질환 또는 상태를 의미한다. 이러한 상태는 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 암, 발기 부전, 아테롬성 동맥경화증, 연축(뇌 혈관 연축 및 관상동맥 혈관연축), 망막증(예: 녹내장), 염증성 장애, 자가면역 질환, AIDS, 골다공증, 심근 비대, 허혈/재관류 유도 손상 및 내피세포 기능 부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 양성 전립선 비대 또는 당뇨병을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 증식성 질환, 심장 질환, 신경변성 질환, 정신병 질환, 자가면역 질환, 기관 이식과 관련된 상태, 염증성 질환, 자가면역적으로 매개된 질환, 바이러스 질환 및 골 질환으로부터 선택되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 증세를 경감시키는 방법을 포함한다.
추가의 양태에서, 화학요법제 또는 항증식성 제제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 항신경성 인자, 항정신병제, 실혈관 질환 치료제, 파괴적 골 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결힙 질환 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가 단계를 포함하고, 이때 상기한 추가의 치료제는 치료될 질환에 적합하고 당해 조성물과 함께 단일 투여 제형으로서 또는 다중 투여 제형의 일부로서 당해 조성물과 별도로 투여된다.
추가의 양태에서, 상기 질환, 상태 또는 장애는 알러지, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 혈관 평활근 세포 증식, 재관류/허혈, 발작, 대머리, 암, 간종대, 고혈압, 심혈관 질환, 심장비대, 낭포성 섬유종, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 재협착증, 건선, 염증, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 말초 순환 장애, 조산, 아테롬성 동맥경화증, 혈관경련, 뇌 혈관연축, 관상 혈관경련, 망막증, 녹내장, 발기 부전(ED), AIDS, 골다공증, 크론병, 대장염, 뉴라이트 생장 또는 레이노드병이다.
또 다른 양태에서, 상기 질환, 상태 또는 장애는 고혈압, 대뇌 혈관경련, 관상 혈관경련, 기관지 천식, 조산, 발기 부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근 비대, 악성 종양, 허혈/재관류 유도된 손상, 내피세포 기능부전, 대장염, 뉴라이트 생장, 레이노드병, 협심증, 알츠하이머병, 양성 전립선 비대, 심 비대, 혈관주위 섬유증 또는 아테롬성 동맥경화증이다. 추가의 양태에서, 상기한 질환, 상태 또는 장애는 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 발기 부전(ED), 재관류/허혈, 발작, 대뇌 혈관경련, 관상 혈관경련, 심 비대 또는 녹내장이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고혈압 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 폐색성 폐 질환(COPD) 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 녹내장 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 심 비대 및/또는 혈관주위 섬유증 치료 방법에 관한 것이다.
일부 양태들에서, 본 발명은 암을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 뇌(신경교종)암, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 또는 갑상선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 취장암, 전립선암 또는 난소암을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플의 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 JAK 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 JAK-매개된 상태 또는 질환을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 "JAK-매개된 질환"은 JAK 계통 키나제, 특히 JAK2 또는 JAK3가 역할을 하는 것으로 공지된 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태는 면역 반응, 예를 들어, 알러지 또는 타입 I 과민성 반응, 천식, 자가면역 질환, 예를 들어, 이식 거부, 이식 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측색 경화증 및 다발성 경화증, 신경변성 장애, 예를 들어, 가족성 근위축성 측색 경화증(FALS) 뿐만 아니라, 고형 및 악성 혈액암, 예를 들어, 백혈병 및 임파종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 증식성 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 기관 이식 관련 상태, 염증성 장애, 면역 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택되는 상태의 질환을 치료하거나 증세를 경감시키는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 당해 방법은 화학요법제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 항신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가 단계를 포함하고, 이러한 추가의 치료제는 치료될 질환에 적합하고, 당해 조성물과 단일 투여 제형으로서 또는 다중 투여 제형의 일부로서 당해 조성물과 별도로 투여된다.
하나의 양태에서, 질환 또는 장애는 알러지 또는 타입 I 과민성 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS, 루 게릭병(Lou Gehrig's disease)), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증, 재관류/허혈, 발작, 대머리, 이식 거부, 이식 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 및 고형 및 악성 혈액암이다. 추가의 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 천식이다. 또 다른 양태에서, 상기 질환 또는 장애는 이식 거부이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 골수증식성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 공수증식성 장애는 진성 다혈증, 본태성 혈소판증가증 또는 만성 특발성 골수섬유증이다. 또 다른 양태에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증을 동반한 공수 양화생, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구 증후군, 전신 비만 세포 질환, 비전형 CML 또는 연소성 골수단핵구성 백혈병이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 생체밖 샘플을 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 조직 또는 기관 샘플 및 이의 추출물, 포유류로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 이의 추출물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
생물학적 샘플 중의 키나제 활성, 특히 JAK 또는 ROCK 키나제 활성을 억제하는 것은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예에는 생물학적 검정 및 생물학적 표본 제조 및 저장이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 양태에서, 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기한 장애 하나 이상을 치료하거나 증세를 경감시키기에 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따라 당해 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환을 치료하거나 증세를 경감시키기에 유효한 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 나이 및 일반적 조건, 감염의 증세, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 가변적이다.
다른 양태에서, 본 발명의 방법은 추가의 치료제를 환자에게 별도로 투여하는 추가 단계를 포함한다. 이들 추가의 치료제가 별도로 투여되는 경우, 이들은 본 발명의 조성물의 투여 전에, 순차적으로 또는 후속적인 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식가능한 의학 장치, 예를 들어, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식체, 스텐트 및 카테터를 피복하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관벽의 재협소화)을 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 괴상 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 바람직하지 않은 효과는 장치를 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비피복시킴으로써 예방하거나 완화시킬 수 있다.
적합한 피복물 및 피복된 이식가능한 장치의 일반적 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호; 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기술되어 있다. 피복물은 통상적으로 생체적합성 중합체성 물질, 예를 들어, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물이다. 피복물은 조성물에 조절 방출 특성을 제공하기 위해 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 배합물의 적합한 탑코트로 임의로 추가로 피복될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식가능한 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다. 당해 화합물은 이식가능한 의학 장치, 예를 들어, 비드 상에 피복되거나 중합체 또는 기타 분자로 공제형화되어 "약물 데포"를 제공하여 약물이 약물 수용액을 투여한 경우보다 장시간 동안 방출되도록 할 수 있다.
화합물의 합성 및 특성화 방법론
본 발명의 화합물은 유사한 화합물에 대해 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 국제공개공보 제WO 2005/095400호에 기술된 실시예를 참조한다.
실시예에 제공된 모든 참조문헌은 본원에 참조로 인용된다. 본원에 사용된 모든 약어, 기호 및 규정은 당대 과학 문헌에 사용된 것들과 일치한다. 본원에 이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]를 참조한다.
다음 정의는 본원에 사용되는 특정 용어 및 약어를 기술한다:
Ts-Cl: p-톨루엔설포닐 클로라이드(토실 클로라이드)
DMF: 디메틸포름아미드
Tf: 트리플레이트
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센
Ac: 아세틸
DME: 1,2-디메톡시에탄
atm: 대기
EDC: l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로폭시)카보디이미드 하이드로클로라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
KHMDS: 칼륨 헥사메틸실라잔
THF: 테트라하이드로푸란
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
Glu: 글루타메이트
Tyr: 티로신
ATP: 아데노신 트리포스페이트
Ph: 페닐
Me: 메틸
BSA: 소 혈청 알부민
DTT: 디티오트레이톨
DMF: 디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
DMSO: 디메틸 설폭사이드
TFA: 트리플루오로아세트산
NMP: N-메틸피롤리돈
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸
DCM: 디클로로메탄
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석
실시예 1 : 화합물 및 이의 전구체의 합성
4-브로모-l-토실-1H[2,3-b]피리딘(A)의 합성
4-브로모-1-토실-1H[2,3-b]피리딘(A)을 토실 클로라이드를 사용하여 문헌[참조: Thibault, C. Org. Lett. 5(26):5023-5025, 2003]에 기술된 방법을 변형시켜 제조하였다. 구체적으로, DMF(40mL) 중의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.7g, 13.7mmol)의 용액을 질소하에 0℃에서 60% NaH(0.55g, 13.7mmol)로 처리하였다. 10분 후, 토실 클로라이드(2.61g, 13.7mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 메탄올(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트(200mL)로 희석시키고, 물(3 ×75mL), 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성되는 오일을 10% 내지 15% 에틸아세테이트:헥산의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제시켜 화합물(A)를 백색 발포체로서 3.66g(수율: 76%)을 수득한다. LC-MS 3.7분, ES+ 352.6, 1H NMR(500 MHz, CDCl3) d 8.22(d, 1H), 8.10(d, 2H), 7.80(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.28(d, 2H), 6.65(d,1H), 2.42(s, 3H).
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(B)의 합성
화합물(A)(1.65g, 4.7mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-l,3,2-디옥사보롤란(1.43g, 5.64mmol), 칼륨 아세테이트(1.38g, 14.1mmol) 및 PdCl2(dppf)2(195mg, 0.24mmol)의 혼합물을 20mL 전자파 용기 중의 무수 DME(12mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 20분 동안 160℃에서 전자파로 가열하고, 그 시간에 HPLC 분석은 완전한 반응을 보여주었다. 생성되는 혼합물을 셀라이트 상에 흡수시킨 다음, 실리카-겔의 패드(15mL)에 적용하고, 생성물을 30% 에틸아세테이트:헥산(250mL)을 사용하여 용출시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 LC-MS로 표제 화합물 B로 확인되는 황갈색 고체 1.83g(수율: 97%)을 수득하였다: 4.81분, 398.92 ES+. 당해 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥사이드(C)
0℃에서 EtOAc(70mL) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0g, 65.6mmol)에 15시간 동안 EtOAc(80mL) 중의 m-클로로퍼벤조산(57%, 17.9g, 104mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 고체를 여과제거하고 차거운 EtOAc로 세정하였다. 고체를 물(70mL)에 용해시키고, pH가 11이 될 때까지 30% 수성 K2CO3로 적가 처리하였다. 당해 용액을 30분 동안 가온시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 건조시켰다. 분석(NMR)은 m-클로로퍼벤조산의 존재를 지시한다. 고체를 DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, 모든 m-퍼클로로벤조산이 제거될 때까지 30% 수성 K2CO3로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2.61g(수율: 24%)의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥사이드(C)를 수득한다. 합한 모액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(5% MeOH-DCM)를 제공하고, 추가의 1.49g(수율: 13%)을 약 10%의 벤조산으로 오염시켰다. LC/MS(M + H+) 168.76.
4-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(D)
0℃에서 DMF(50mL) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥사이드(C)(5.23g, 31.0mmol) 및 테트라메틸암모늄 브로마이드(7.16g, 46.5mmol)에 매탄설폰산 무수물(10.8g, 62.0mmol)을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 포화된 NaHCO3로 pH를 7로 조정하였다. 용액을 물(400mL)로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고 여과시켰다. 고체를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 4.92g의 갈색 고체를 수득하여 정제하지 않고 사용하였다. 갈색 교체를 0℃로 냉각된 DMF(40mL)에 용해시키고, NaH(오일 중 60%, 750mg)로 처리하고, 톨루엔설포닐 클로라이드(3.92g, 20.5mmol)를 첨가하였다. 추가 분량의 NaH(오일 중 60%, 2 ×750mg)을 1시간 간격으로 첨가하였다. 4시간 후, EtOAc를 첨가하고, 반응물을 포화된 NaHCO3로 급냉시켰다. 혼합물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중이 20 내지 50% EtOAc, 구배 용출)로 4-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(D)(1.89g)을 제공하였다. LC/MS Tret = 3.3분,(M + H+) 232.7.
4-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(E)
0℃에서 DMF(15mL) 중의 4-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(D)(1.89g, 8.16mmol)에 NaH(오일 중 60%, 328mg)에 이어, 톨루엔설포닐클로라이드(1.72g, 8.98mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 NaH(오일 중 60%, 2 ×200mg)를 1시간 간격으로 첨가하였다. 추가로 1시간 후, EtOAc를 첨가하고, 반응물을 포화된 NaHCO3로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 7% EtOAc)로 4-브로모-5-클로로-l-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(E)(1.81g, 58%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC/MS Tret = 4.8분,(M + H+) 386.6.
상응하는 1-알케닐 트리플레이트로부터 1-알케닐 보로네이트를 문헌[참조: (a) Takagi, J.; Ishiyama, T. T.; Miyaura, N. J. Am. Chem. Soc. 124:8001- 8006, 2002 및 (b) Comins, D. L.; Dehghani, A. Tetrahedron Let. 33:6299-6302, 1992]에 기술된 바와 같이 제조하였다.
방법 A: 아릴 보론산의 화합물(A)로의 커플링에 대한 무수 절차
화합물(A)(70mg, 0.2mmol, 1당량), 아릴 보론산(또는 피나콜보란)(1.2당량), 칼륨 아세테이트(3당량) and Pd(PPh3)4(0.1당량)의 혼합물을 무수 DME(2 내지 3mL)에 현탁시킨 다음, HPLC 분석에 의해 완료될 때까지(일반적으로 20 내지 30분) 150 내지 180℃에서 전자파로 가열시켰다. 생성되는 혼합물을 4.5m 필터를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척시켰다. p-톨루엔설포닐 그룹의 제거는 화합물 47에 대해 기술한 바와 같이 수행하였다. 이어서, 생성되는 생성물을 예비 HPLC로 정제시켰다.
방법 B: 불균질성 염기성 조건하에 아릴 보론산의 화합물(1)에 의한 커플링 절차
화합물(A)(70mg, 0.2mmol, 1당량) 및 아릴 보론산(또는 피나콜보란)(1.2당량)의 혼합물을 DME(2mL) 및 2M Na2CO3(1mL)에 용해시켰다. 당해 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1당량)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 HPLC 분석에 의해 완료될 때까지(일반적으로 20 내지 30분) 150 내지 180℃에서 전자파로 가열시켰다. 생성되는 혼합물을 4.5m 필터를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척시켰다. p-톨루엔설포닐 그룹의 제거는 화합물 47에 대해 기술한 바와 같이 수행하였다. 이어서, 생성되는 생성물을 예비 HPLC로 정제시켰다.
디메틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-아민(화합물 31): 표제 화합물(31)을 방법 A를 사용하여 제조하여 황색 분말 41mg(수율: 62%)을 수득하였다.
4-사이클로펜테닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 27); 4-사이클로헥세닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 30); 5-클로로-4-사이클로펜테닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 28); 5-클로로-4-사이클로헥세닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 29); 4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3b]피리딘-4-일)-1H-피롤로-2-카복실산(화합물 81); 5-클로로-4-(l-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 70); 5-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 80); 4-(3-메틸피리딘-2-일)-1H- 피롤로[2,3b]피리딘(화합물 74); 및 5-클로로-4-(티오펜-3-일)-1H-피롤로[2,3b]피리딘(화합물 82)을 방법 A로 제조하였다.
4-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 39): 표제 화합물(39)을 방법 A를 사용하여 제조하여 황색 분말 1.1mg을 수득하였다.
4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 40): 표제 화합물(40)을 방법 A를 사용하여 제조하여 백색 고체 14.2mg을 수득하였다.
4-(3,4-디클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 41): 표제 화합물(41)을 방법 A를 사용하여 제조하여 고체 6.6mg을 수득하였다.
4-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 42): 표제 화합물(42)을 방법 A를 사용하여 제조하여 백색 고체 18.8mg을 수득하였다.
N-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-아세트아미드(화합물 43): 표제 화합물(43)을 방법 A를 사용하여 제조하여 백색 고체 1.1mg을 수득하였다.
3-[l-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-벤조산 에틸 에스테르(화합물 F): 표제 화합물(F)을 방법 A를 사용하여 토실 그룹을 제거하지 않고 제조하여 백색 고체 59mg(수율: 70%)을 수득하였다.
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조산 에틸 에스테르(화합물 46) 및 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조산(화합물 47): 나트륨 금속(50mg, 2.2mmol)을 에탄올(2ml) 중의 화합물(F)의 용액(22mg, 0.05mmol)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 질소하에 가열시켰다. 10분 후, 반응물을 산-염기 분리에 적용하여 에스테르(46) 8.8mg을 수득하였다. 수성 층은 pH 5로 조정 및 에틸아세테이트로 추출시킨 후 산(47) 3.3mg을 함유한다.
[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-메탄올(화합물 49)의 합성
{3-[l-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-페닐}-메탄올(G)을 다음과 같이 제조하였다: Dibal-H(0.89mL, 0.89mmol, 1M)를 -10℃에서 무수 THF 중의 화합물(F) 37mg(0.089mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, HPLC 및 LC-MS로 판단하여 완전해질 때까지(1.5시간) 교반시킨다. 반응물을 에틸아세테이트(30mL)로 급냉시키고, 1N NaOH로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트:헥산(1:1)을 사용하여 실리카-겔 크로마토그래피로 정제시켜 37mg의 {3-[l-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-페닐}-메탄올(G)을 발포체로서 수득한다.
12mg의 샘플을 60℃에서 메탄올 중의 나트륨 금속으로 처리하였다. 완전한 반응 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하여 농축시켜 표제 화합물(49) 7.4mg을 담황갈색 고체로서 수득하였다.
4-(3-클로로메틸-페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(H)
디클로로메탄(5mL) 중의 화합물(G)(0.25g, 0.66mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드(0.5mL, 6.9mmol)를 첨가하였다. 당해 용액을 HPLC로 판단하여 완전해질 때까지(1시간) 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 화합물(H) 0.26g(수율: 99%)을 백색 고체로서 수득한다. C21H17ClN2O2S에 대한 FIA MS: m/e 396.07, 실측치: 396.8 ES+. 당해 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
4-(3-메톡시메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 62)
나트륨 금속을 메탄올(2mL) 중의 화합물(H) 35mg(0.09mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소하여 60℃에서 가열시켰다. 완전한 반응후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시켜 표제 화합물(62)을 16mg(수율: 76%) 수득하였다.
[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-아세토니트릴(화합물 63)
무수 아세톤 중의 화합물(51) 87mg(0.22mmol)의 용액을 KCN(71mg, 1.1mmol) 및 KI(10mg)로 처리한 후, 질소하에 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하고, 메탄올을 가하고, 상기한 바와 같이 토실 그룹을 제거하였다. 완전한 반응 후, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시켜, 잔사를 수득하고, 이를 예비 HPLC 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물(63) 23mg(수율: 45%)을 백색 분말로서 수득하였다.
4-(3-클로로메틸-페닐)-l-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(H)으로부터 아민을 제조하는 일반적 방법
디클로로메탄(2ml) 중의 화합물(H)(43mg, 0.11mmol) 및 아민(3당량)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 메탄올을 첨가하고, 토실 그룹을 상기한 바와 같이 제거시켰다. 완전한 반응 후에, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 예비 HPLC 크로마토그래피로 정제시켰다.
메틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤질]-아민(화합물 84): 메틸아민을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(84) 3.2mg을 수득하였다.
디메틸-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤질]-아민(화합물 85): 디메틸아민을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(85) 21.4mg을 수득하였다.
사이클로프로필-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤질]-아민(화합물 86): 사이클로프로필아민을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(86) 27.5mg을 수득하였다.
4-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 87): 피페리딘을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(87) 8.3mg을 수득하였다.
4-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 88): 모르폴린을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(88) 30.6mg을 수득하였다.
4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 89): N-메틸피레라진을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(89) 15.7mg을 수득하였다.
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤조산(I)으로부터 아미드를 제조하는 일반적 방법
DMF(2mL) 중의 화합물(I)(31mg, 0.13mmol) 및 아민(3당량), HOBT(3당량) 및 EDC(3당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 용액을 물로 세척시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 메탄올에 용해시키고, 토실 그룹을 상기한 바와 같이 제거하였다. 완전한 반응 후에, 메탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 예비 HPLC 크로마토그래피로 정제시켰다.
N-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 91): 메틸아민을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(91) 1.1mg을 수득하였다.
N,N-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-벤즈아미드(화합물 92): 디메틸아민을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(92) 1.7mg을 수득하였다.
피페리딘-1-일-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-메탄온(화합물 93): 피레라진을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(93) 2.6mg을 수득하였다.
모르폴린-4-일-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-메탄온(94): 모르폴린을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(94) 0.9mg을 수득하였다.
(4-메틸-피페라진-1-일)-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-메탄온(95): N-메틸피레라진을 사용하는 상기 절차로 표제 화합물(95) 0.7mg을 수득하였다.
4-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘: 방법 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 11.8mg을 수득한다.
4-피리미딘-5-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 104): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(104)을 제조하여 6.9mg을 수득한다.
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페놀(화합물 105): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(105)을 제조하여 18.9mg을 수득한다.
4-(2H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 106): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(106)을 제조하여 2.8mg을 수득한다.
N-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐]-아세트아미드(화합물 107): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(107)을 제조하여 11.6mg을 수득한다.
4-푸란-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(133) VRT-757779: 방법 A를 사용하여 표제 화합물(133)을 제조하여 12.8mg을 수득한다.
5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-티오펜-2-카보니트릴(화합물 108): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(108)을 제조하여 2mg을 수득한다.
4-(3-이소프로필-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 109): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(109)을 제조하여 10.3mg을 수득한다.
4-(3,4-디메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 110): 방법 A를 사용하여 표제 화합물(110)을 제조하여 12.3mg을 수득한다.
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 111): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(111)을 제조하여 7.5mg을 수득한다.
4-(3,5-디메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 112): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(112)을 제조하여 백색 고체로서 2.9mg을 수득한다.
4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 113): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(113)을 제조하여 10.4mg을 수득한다.
3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-페닐아민(화합물 114): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(114)을 제조하여 호박색 오일 6.8mg을 수득한다.
4-벤조푸란-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 115): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(115)을 제조하여 황색 오일로서 5.5mg을 수득한다.
4-(4-이소프로폭시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 116): 방법 B를 사용하여 표제 화합물(116)을 제조하여 회백색 고체로서 0.7mg을 수득한다.
4-티오펜-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘: 방법 B를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 황갈색 고체로서 6.8mg을 수득한다.
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘(화합물 124): 표제 화합물(124)은 방법(B)를 사용하여 제조되어 백색 고체 24mg을 생성한다.
6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민 유도체의 일반적인 합성방법
4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘(J)의 합성방법
20mL 전자파 관 20mL 내에서, 2-브로모-6-플루오로피리딘(L)(682mg, 3.3mmol, 1.2당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H- 피롤[2,3-b]피리딘(B)(1.1g, 2.8mmol, 1당량) 및 Pd(PPh3)4(323mg, 0.28mmol, 0.1 당량)을 DME(10mL) 및 수성 Na2CO3 2M(3mL) 혼합물 내에서 유지시켰다. 상기 용기를 봉인시키고 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 전자파 조사시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 물로 세척시키고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 원료 물질을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(90:10 내지 60:40)로 용출시켰다. 표제 화합물(J)를 담황색 고체(2.1g, 50%)로 분리시켰다.
4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘의 합성방법(화합물 50)
THF(6mL) 내의 4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘(J) 용액(700mg, 1.9mmol, 1 당량)에 수용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 15분 동안 전자파 조사시켰다. 반응 원료를 에틸 아세테이트 내에서 희석시키고, 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거시킨 후에, 표제 화합물(50)을 담황색 고체(800mg, 67%)로 분리시켰다.
6-플루오로피리딘-2-일-2-보론산(M)의 합성방법
질소 환경하에서, 2-브로모-6-플루오로피리딘(L)(2.5g, 14.2mmol, 1 당량) 및 B(1PrO)3(4mL)을 톨루엔(50mL) 및 THF(12.5mL)의 혼합물에서 용해시키고 -78℃에서 냉각시켰다. n-BuLi(10.8mL, 헥산 내에서 1.6M)를 1.25시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 이후 2시간에 걸쳐 0℃까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 HCl 2M(10mL) 수용액으로 켄칭(quenching)시키고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 유기층을 분리시키고 HCl 0.5M 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 질소 스트림 하에서 용매를 제거시켰다. 목적하는 생성물의 2차 수확물을 수성층을 NaHCO3의 포화수용액으로 중화시켜 수득하고 에틸 아세테이트를 추출시키고, 이어서 무수 Na2SO4로 건조시키고 질소 스트림 하에서 유기 용매를 제거시켰다. 표제 화합물(M)을 백색 고체(1.27g, 64%)로 분리시켰다.
5-클로로-4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘(화합물 48)의 합성방법
6-플루오로피리딘-2-일-2-보론산(M)(91mg, 0.62mmol, 1.2 당량), 4-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘(E)(200mg, 0.5mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4(15mg, 0.012mmol,0.025 당량)을 디옥산(2.5mL) 및 Na2CO3 2M(1.25mL) 수용액의 혼합물에 유지시켰다. 생성된 혼합물을 180℃에서 30분 동안 전자파 조사시켰다. 반응 원료를 셀라이트를 통해 여과시키고 잔류물을 실리카에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트(65:35) 혼합물로 용출시켰다. 표제 화합물(48)을 담황색 고체(100mg, 39%)로 분리시켰다. LC/MS: 2.8분; 247.8 ES+; 246.0 ES-. 1HNMR(500MHz, DMSO-d6)δ6.31(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.67(m, 1H), 8.20(dt, 1H), 8.36(s, 1H), 12.1(s, 1H).
6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민 유도체(K 및 O)의 합성방법
NMP(1.5mL) 내의 4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘(50)(38mg, 18mmol, 1 당량) 용액에 , 목적하는 아민(0.54mmol, 3 당량)을 가하였다. 당해 용기를 봉인시키고 생성된 혼합물을 220℃ 내지 250℃에서 15분 내지 3시간 동안 전자파 조사시켰다. 원료 혼합물을 DMSO(1mL)로 희석시키고 역상 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켰다. 용매를 제거시킨 후 목적하는 화합물 K 또는 O를 분리시켰다.
상기한 공정에 의해 제조된 화합물은 다음을 포함한다:
1-(4-(6-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-l,4-디아제판-1-일)에타논(화합물 18).
3-(4-(6-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-3- 옥소프로판니트릴(화합물 19).
1-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피롤린-3-올(화합물 51).
N-이소부틸-6-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 20).
1-((2R,6S)-4-(6-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에타논(화합물 22).
3-(N-(6-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸아미노)-1-페닐프로판-1-올(화합물 53).
4-(6-((S)-2-(피롤리딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-피롤[2,3- b]피리딘(화합물 54).
N,N-디에틸-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 52).
N-사이클로펜틸-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아닐린(화합물 24).
6-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-사이클로펜틸피리딘-2-아민(화합물 32).
4-(6-(3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 25).
1-(4-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에타논(화합물 26).
(S)-2-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-4-메틸펜탄-1-올(화합물 59).
N-((벤조[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 60).
N-(2-클로로펜에틸)-6-(5-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 75).
N-이소프로필-N-메틸-6-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 61).
1-(4-(6-(5-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에타논(화합물 76).
2-(N-(5-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸아미노)
에탄올(화합물 77).
N-(3-메톡시벤질)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 73).
6-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-이소부틸피리딘-2-아민(화합물 78).
5-클로로-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(화합물 79).
6-(5-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸-N-메틸피리딘-2-아민(화합물 83).
N-(2-메틸부틸)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 72).
N-메틸-N-((피리딘-3-일)메틸)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2- 아민(화합물 56).
N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 58).
N-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2- 아민(화합물 37).
2-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(화합물 38).
3-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,2-디메틸프로판-1-올(화합물 57).
2-(N-(6-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸아미노)1-페닐에탄올(화합물 55).
N-(2-클로로벤질)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 33).
N-(2-클로로펜에틸)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 34).
2-(N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-N-메틸아미노)에탄올(화합물 35).
N-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(화합물 36).
N-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아세트아민의 일반적인 합성방법
6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(Q)의 일반적인 합성방법
표제 화합물을 4-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(J)(162.5mg, 55%)에 기재되어 있는 공정에 따라 합성하였다.
N-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아세트아민(화합물 98)의 합성방법
피리딘(1.5mL) 내의 6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민(Q)(43mg, 0.12mmol, 1 당량) 용액에, 염화 아세틸(47mg, 0.6mmol, 5 당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 내에서 반응 혼합물을 희석시킨 후, 상기 혼합물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 원료 물질을 DMSO에 용해시키고 역상 HPLC에 의해 정제시키고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜, N-(6-(1-토실-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)아세트아민(R)을 수득하였다. R을 메탄올에 용해시키고 NaOMe 0.5M(1.5mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 온화시켰다. 원료를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 원유를 DMSO(2mL)에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켰다. 용제 화합물(98)을 동결 건조제(샘플의 분해를 이끄는 진공 및 열)를 사용하여 용매를 제거시킨 후 분리시켰다. (2.4mg, 8%).
다음의 화합물은 상기한 방법에 의해 제조된다:
N-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(화합물 100)(3.5mg, 9%).
N-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)페닐아세트아미드(화합물 99)(1.4mg, 3.5%).
2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴(U)의 일반적인 합성방법
0℃에서의 톨루엔(16mL) 내의 이소부티로니트릴(T)(830mg, 12mmol, 1 당량) 용액에, 톨루엔(26mL, 13mmol, 1.05 당량) 내의 KHMDS 0.5M 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가열시키고 15분 동안 교반시켰다. 이후 상기 혼합물을 톨루엔(10mL) 내의 2,6-디클로로피리딘(S)(4.39g, 29.7mmol, 2.5 당량) 용액에 가하고 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭시킨 후, 수성 NaHCO3을 가하였다. 원반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 이후 용매를 감압하에서 제거시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 디클로로메탄/헥산(2:1) 혼합물로 용출시켰다. 표제 화합물 U를 백색 고체로(1.1g, 51%)로 분리시켰다. 1-(6-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(V), 1-(6-클로로피리딘-2-일)사이클로펜탄카보니트릴(W), 1-(6-클로로피리딘-2-일)사이클로헥산카보니트릴(X) 및 에틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트(Y)를 2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴(U)을 위한 공정에 따라 제조하였다.
2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판에트릴(Z)의 일반적인 합성방법
2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴(U)(45mg, 0.25mmol, 1 당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘(B)(1OOmg, 0.25mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4(29mg, 0.025mmol, 0.1 당량)를 DME(2mL)과 수성 Na2CO3 2M(1mL)의 혼합물에 유지시켰다. 반응 혼합물을 160℃에서 20분 동안 전자파 조사시켰다. 원료 현탁액을 여과시키고 DMSO(1mL)에 희석시키고 역상 HPLC로 정제시키고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켰다. 용매를 제거시킨 후, 표제 화합물 Z를 백색 고체(29mg, 28%)로서 분리시켰다. LC/MS: 3.7 분.; 416.9 ES+. 1-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(AA), 1-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카보니트릴(BB), 1-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카보니트릴(CC), 에틸 2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로파노에이트(DD) 및 2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(EE)을 2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판에트릴(Z)로 기재된 바와 같이 제조하였다.
2-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판에트릴(화합물 71)의 합성방법
메탄올 내의 2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판에트릴(Z)(29mg, 0.07mmol, 1 당량) 용액에 나트륨(20mg)을 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열시켰다. 상기 혼합물을 TFA로 켄칭시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 DMSO에 용해시켰다. 이후 원용액을 역상 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물 71을 수득하였다(14.9mg, 57%).
다음의 화합물은 상기한 방법에 의해 제조하였다:
1-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카보니트릴(화합물 101).
1-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로펜탄카보니트릴(화합물 102).
1-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로헥산카보니트릴(화합물 103).
2-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(화합물 123).
2-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-2- 메틸프로판산(화합물 96) 및 4-(6-이소프로필피리딘-2-일)-1H- 피롤[2,3-b]피리딘(화합물 97)의 합성방법
TBDF(2mL) 내의 2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로판에트릴(Z)(80mg, 0.19mmol, 1 당량) 용액에, HCl 6M(5mL) 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후 농축 H2SO4(0.5mL)을 가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 환류를 유지시켰다. 용매를 감압하에 제거시키고 원유를 DMSO에 용해시키고 역상 HPLC로 정제시키고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜, 산 96(5.4mg, 10%) 및 산 97(9.3mg, 20%)을 수득하였다.
4-(6-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(화합물 125)의 합성방법
질소 대기하의 TBDF(5mL) 내의 에틸 2-메틸-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)프로파노에이트(DD)(45mg, 0.097mmol, 1 당량) 및 아세토니트릴(0.1mL) 용액에, NaH 60%(15.6mg, 0.39mmol, 4 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 1.4시간 동안 가열시켰다. 상기 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜 백색 고체로서 표제 화합물 125를 수득하였다(10.5mg, 34%).
(S)-2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 하이드로클로라이드(FF)의 제조방법
Boc-Ala-OH(14.24g, 75.3mmol), HOBT(1.35g, 10mmol), EDC(17.3g, 90.4mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(10.2g, 75.3mmol)를 온도를 유지시키기 위해 수욕을 이용하여 DMF(100mL)에 용해시켰다. 고체를 용해시킨 후, 트리에틸아민(20mL, 150mmol)을 가하고 생성된 이성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트(350mL)에 붓고, 1N HCl 및 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거시키고 생성된 오일을 메탄올(50mL) 및 에테르 내의 2M HCl(95mL)에 용해시킨 후 5O℃에서 0.5시간 동안 가열시켰다. 용매를 제거시키고 잔류물을 진공상태의 45℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(FF) 12.2g(수율 78%)을 수득하였다. C5H9F3N2O의 FIA: 170.9 ES+.
(S)-2-(6-브로모피리딘-2-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(GG)의 제조방법
NMP(10mL) 내의 2-브로모-6-플루오로피리딘(1.23g, 7mmol) 및 (S)-2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 하이드로클로라이드(FF)(1.44g, 7mmol) 용액을 DIPEA(2.4mL, 14mmol)로 처리하고 22O℃에서 전자레인지에서 40분 동안 가열시켰다. 반응을 완료시킨 후, 상기 혼합물을 에틸아세테이트(100mL)로 희석시킨 후 물(5 ×25mL) 및 염수(1 ×25mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거시키고 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 1.5g(수율 66%), GG. LC-MS: 2.8 min, 327.8 ES+; IH NMR(500 MHz, dmso-d6) d 8.56(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.13(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.36(m, 1H), 3.90(m, 2H), 1.30(d, 3H).
(S)-2-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(HH)의 일반적인 합성방법.
이소-프로판올(10mL) 내의 (S)-2-아미노-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(FF)(1g, 3.35mol, 1 당량) 용액에, 휴닝의 염기(Huning's base)(1.5mL)를 가하고, 2,4-디클로로피리미딘(JJ)을 가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석시키고, HCl 0.5M 및 물의 수용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이후 원유를 실리카 겔에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100:0 내지 0:100)로 용출시켰다. 표제 화합물 HH를 백색 고체로서 분리시켰다(600mg, 63%).
(S)-2-(2-(1-토실-lH-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(II)의 일반적인 합성방법.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘(B)(72mg, 0.18mmol, 1 당량), S)-2-(2-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(HH)(50mg, 0.18mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4(21mg, 0.018mmol), 0.1 당량)를 DME(2mL) 및 Na2CO3 2M(1mL)의 혼합물에 유지시켰다. 상기 혼합물을 160℃에서 20분 동안 전자기파 조사시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고 상기 고체를 여과에 의해 제거시켰다. 감압하에서 용매를 제거시킨 후, 원유를 역상 HPLC에 의해 정제시키고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜 표제 화합물 II(50mg, 53%)을 수득하였다.
(S)-2-(5-플루오로-2-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(LL) 및 (S)-2-(6-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(MM)를 상기 공정에 의해 합성시켰다.
(S)-2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(KK)를 상기한 공정에 의해 합성시켰다.
(S)-2-(2-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(화합물 120)의 일반적인 합성방법
(S)-2-(2-(1-토실-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(50mg, 0.096mmol, 1 당량)을 메탄올(2mL)에 용해시켯다. 이후 메탄올(1mL) 내의 나트륨 메톡사이드 용액 0.5M을 가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 TFA로 켄칭시키고, 상기 용매를 감압하에서 제거시킨 후 원유를 DMSO에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴/물/1%TFA 혼합물로 용출시켜 표제 화합물 120(17.4mg, 37%)을 수득하였다.
다음의 화합물을 상기한 공정에 따라 제조하였다:
(S)-2-(5-플루오로-2-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(화합물 121). 8.9mg.
(S)-2-(6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(화합물 122). 27.8mg.
5-클로로-N-사이클로펜틸-1H- 피롤[2,3-b]피리딘-4-아민(화합물 127)의 일반적인 합성방법
밀봉된 관 내에서 4-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(D)에 사이클로펜틸아민(0.5mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 11O℃에서 24 내지 48시간 동안 가열시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 예비 HPLC는 TFA 염으로서 5-클로로-N-사이클로펜틸-1H-피롤[2,3-b]피리딘-4-아민(127)(7.4mg)을 제공하였다.
다음의 화합물을 상기한 공정에 따라 제조하였다:
S-클로로-N-사이클로헥실-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-아민(126)(3.8mg).
4-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘(화합물 1)
4-초로아진돌(lOOmg, 0.65mmol)을 DMF 1mL 및 톨루엔 1mL 내에서 용해시켰다. 3,4-디메톡시페닐보론산(130mg,0.71mmol) 및 2M 탄산나트륨 용액 65㎕을 가하였다. 상기 용액을 질소로 세척시키고 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐(50mg)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 하의 100℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 질소 스트림으로 증발시키고 잔류물을 예비 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: 5%MeOH/DCM)에 의해 정제시켰다. 거의 순수한 생성물을 추가로 예비 HPLC에 의해 추가로 정제시켜 담황색 고체로서의 4-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘(TFA 염) 60mg을 수득하였다.
화합물 A(2.0g, 5.7mmol), 디피나콜보란(1.8g, 7.125mmol), 나트륨 아세테이트(1.7g, 17.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.142g)을 디옥산 내에서 유지시키고 질소로 플러쉬(flush)시켰다. 현탁액을 질소하의 90℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트로 여과시켰다. 유기층을 10%의 시트르산으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물(화합물 B)을 원료로서 사용하였다.
B(5.7mmol), 2-브로모-5-메톡시티오펜(1.8g, 8.55mmol),
탄산 나트륨(3.9g, 28.5mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.200g)을 디옥산/물(1:1)에 보유시키고 질소로 플로슁시켰다. 상기 현탁액을 질소하의 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트로 여과시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-50% 에틸 아세테이트/헥산)은 황색 고체(SS)(0.570g, 1.38mmol, 수율 24.3%)를 산출하였다.
SS(0.57g, 1.38mmol) 및 수산화리튬(0.35g, 8.29mmol)을 THF:물(1:1)에 용해시켰다키고 15O℃에서 10분 동안 전자레인지로 가열시켰다. 상기 반응물을 농축시키고 잔류물을 물(20mL) 및 아세트산(2mL)으로 희석시켰다. 침전물을 물로 세척하여 TT(0.35g, 1.43mmol, 수율 >100%)를 산출하였다.
TT(0.030g, 0.12mmol), EDC(0.070g, 0.37mmol), HOBT(0.027mg, 0.18mmol), 및 (+/-) 2-아미노-1-부탄올(0.021g, 0.24mmol)을 DMF에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 질소하에서 2시간 동안 교반시켰다. 예비 HPLC는 화합물 14(0.0315g, 0.10mmol, 수율 83.3%)를 제공하였다.
4-브로모티오펜-2-카복실산:
4-브로모티오펜-2-카브알데히드(NN)(1.9g, 10mmol)를 t-BuOH 40mL 및 2-메틸-2-부텐에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 NaClO2(1.1g, 12mmol) 1M NaH2PO4 12mL에 용해된 NaClO2(1.1g, 12mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가열시키고 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 용적의 약 반으로 농축시키고 1N NaOH 20mL 및 Et2O 50mL에 부었다. 수성층을 6N의 HCl으로 산성화시키고 EtOAc으로 추출하였다. 본 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고체의 생성물(OO)(1.75g, 8.5mmol, 수율 85%)을 수득하였다. 1H NMR 500 MHz(DMSO-d6) 8.02(IH, s), 7.78(IH, s).
t-부틸 4-브로모티오펜-2-일카바메이트:
4-브로모티오펜-2-카복실산(OO)(1.75g, 8.5mmol)을 t-BuOH 40mL에 용해시켰다. 이들 용액에 디페닐포스포릴 아지드(2.8g, 10.2mmol)와 트리에틸아민(1.4mL, 10.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 오일로 되도록 농축시키며, 이를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 PP(1.3g, 4.7mmol, 55%)를 수득하였다. 1H NMR 500 MHz (CDCl3) 6.96 (1H, br s), 6.83 (1H, s), 6.43 (1H, s), 1.54 (9H, s).
B(3.525mmol), Pd(Cl)2(PPh3)2(0.12g), K2CO3(1.46g, 10.6mmol) 및 3-브로모-5-(N-BOC)-아미노티오펜(PP)(1.47g, 5.29mmol)을 디옥산:물(1:1)에 현탁시키고, 질소하에 밤새 8O℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하며, Mg2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)하여 UU(0.697g, 1.485mmol, 42.1% 수율)를 수득하였다.
TFA(10mL)를 메틸렌 클로라이드 중의 UU(0.6965, 1.49mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 농축시켜, VV(0.568g, 1.5mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
VV(0.050g, 0.13mmol), EDC (0.074g, 0.39mmol), HOBt (0.029g, 0.195mmol) 및 2-메톡시아세트산(0.023g, 0.26mmol)을 DMF에 용해시키고, 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 WW(0.044g, 0.10mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
WW(0.044g, 0.10mmol) 및 수산화리튬(0.084g, 0.40mmol)을 THF:물(1:1)에 용해시키고, 150℃에서 10분 동안 전자파로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)하여 화합물 23(0.005g, 0.02mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
VV(0.075g, 0.2mmol)를 질소하에 DMF에 용해시켰다. DIEA(0.003mg, 0.02mmol)와 아세트산 무수물(0.033g, 0.3mmol)을 가하고, 반응물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 예비 HPLC하여 YY(0.0104g, 0.025mmol, 12.6% 수율)를 수득하였다.
YY(0.067g, 0.16mmol)와 탄산칼륨(0.044g, 0.32mmol)을 DMF에 현탁시켰다. 벤질 클로라이드(0.040g, 0.32mmol)를 상기 현탁액에 가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 요오드화나트륨(0.023g, 0.16mmol)을 반응물에 가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 교반하거나 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 물, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 35% 에틸 아세테이트/헥산)하여 ZZ(0.043g, 0.08mmol, 50% 수율)를 수득하였다.
ZZ(0.043g, 0.08mmol)와 수산화리튬(0.008g, 0.32mmol)을 THF:물(1:1)에 용해시켰다. 반응물을 150℃에서 10분 동안 전자파로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 예비 HPLC하여 화합물 21(0.0058g, 0.017mmol, 20.9% 수율)을 수득하였다.
4-(7H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 아미드(E')의 합성을 위한 일반적인 과정
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(C')
N2하에, 화합물 A'(1.65g, 8.49mmol)와 화합물 B'(1.1당량, 9.34mmol) 및 K2CO3(3.3당량, 28mmol)을 전자파에서 디옥산 9mL 및 H2O 3mL에 용해시키고, 이러한 반응 혼합물에 촉매량의 Pd(Pph3)4를 가하여, 튜브를 170℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 분쇄하고 고체를 여과하며, H2O와 CH3CN로 각각 세척하여 표제 화합물 3을 정량적으로 수득하였다. MS +1 = 396.2.
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(D')
상기 단계로부터의 화합물 C'를 갖는 전자파 튜브에 LiOH(4당량, 33.96mmol)를 가한 다음, THF(8mL) 및 H2O(4mL)를 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 비이커에 붓고, 2N HCl을 반응 혼합물에 적가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 용액을 산성화하는 과정에서, 침전물이 형성되며, 고체를 여과제거하고, H2O만으로 세척한 다음 소량의 CH3CN으로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물 D'를 정량적으로 수득하였다. MS+1 = 228.1
4-(7H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 아미드(E')
DMF(1mL) 중의 화합물 D'(0.1mmol)를 갖는 바이알에 EDC(2당량, 0.2mmol) 및 HOBt(0.5당량, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아민(1.2당량, 0.12mmol)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물을 정제하였다.
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(H')
N2하에, 화합물 D(1.95g, 8.49mmol)와 화합물 G'(1.1당량, 9.34mmol) 및 K2CO3(3.3당량, 28mmol)를 전자파 속에서 디옥산 9mL와 H2O 3mL에 용해시키고, 이들 반응 혼합물에 촉매량의 Pd(Pph3)4를 가하며, 튜브를 170℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 분쇄하고 고체를 여과제거하며, H2O 및 CH3CN로 각각 세척하여 표제 화합물 H'를 정량적으로 수득하였다. MS +1 = 430.5.
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(J')
상기 단계로부터의 화합물 9를 갖는 전자파 튜브에 LiOH(4당량, 33.96mmol)를 가한 다음, THF(8mL) 및 H2O(4mL)를 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 비이커에 붓고, 2N HCl을 반응 혼합물에 적가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 용액을 산성화하는 과정에서, 침전물이 형성되며, 고체를 여과제거하고, H2O만으로 세척한 다음 소량의 CH3CN으로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물 J'를 정량적으로 수득하였다. MS+1 = 262.6
4-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 아미드(K')
DMF(1mL) 중의 화합물 J'(0.1mmol)를 갖는 바이알에 EDC (2당량, 0.2mmol) 및 HOBt(0.5당량, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아민 (1.2당량, 0.12mmol)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물을 정제하였다.
4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일-1H-피롤-2-카복실산 아미드(O')의 합성을 위한 일반적인 과정
4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스테르(M')
N2하에, 화합물 L'(1.8Og, 8.49mmol)와 화합물 G'(1.1당량, 9.34mmol) 및 K2CO3(3.3당량, 28mmol)을 전자파 속에서 디옥산 9mL 및 H2O 3mL에 용해시키고, 이들 반응 혼합물에 촉매량의 Pd(Pph3)4를 가하여, 튜브를 170℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 분쇄하고 고체를 여과하며, H2O와 CH3CN로 각각 세척하여 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다. MS + 1 = 414.2
4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산(N')
상기 단계로부터의 화합물 M'를 갖는 전자파 튜브에 LiOH(4당량, 33.96mmol)를 가한 다음 THF(8mL) 및 H2O(4mL)를 가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 전자파로 조사하였다. 반응 혼합물을 비이커에 붓고, 2N HCl을 반응 혼합물에 적가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 용액을 산성화하는 과정에서, 침전물이 형성되며, 고체를 여과제거하고, H2O만으로 세척한 다음 소량의 CH3CN으로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다. MS+1 = 246.2
4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-피롤-2-카복실산 아미드(O')
DMF(1mL) 중의 화합물 N'(0.1mmol)를 갖는 바이알에 EDC(2당량, 0.2mmol) 및 HOBt(0.5당량, 0.05mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아민(1.2당량, 0.12mmol)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 역상 HPLC를 사용하여 최종 화합물을 정제하였다.
N-치환된-5-클로로-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 합성을 위한 일반적인 과정
지방족 및 액상 아민의 경우에는 방법 C가 사용되고(반응식 3), 반면에 고체 및 방향족 아민에 대해서는 Pd-촉매된 커플링이 사용되었다(반응식 4).
Q'의 합성을 위한 방법 C
Q'의 합성을 위한 방법 D
E에서 P'로의 Pd 커플링(부흐발트 반응; Buchwald reaction)을 위해, 다양한 포스핀이 사용되지만, 톨루엔 중의 (±)-BINAP 및 Cs2CO3에 의해 최선의 결과가 수득되었다. 화합물 P'를 MeOH 중의 KOH 또는 K2CO3로 처리한 후, 탈토실화된 화합물 Q'가 수득되었다.
클로로포르메이트, 산 클로라이드 및 설포닐 클로라이드로부터의 S'의 합성
1-Boc-3-아미노피페리딘 또는 N-Boc-3-아미노피롤리딘 및 E를 사용하여 방법 B에 기재된 과정에 따라 합성한 상응하는 P' 중간체(R')로부터 아미노피페리딘 및 피롤리딘 유도체(S')를 수득하였다. 토실 및 Boc 그룹의 연속적인 탈보호를 실시하였다. 필요에 따라, 토실 그룹의 탈보호 후에 수득된 중간체를 크로마토그래피로 정제할 수 있다. Boc 제거 반응은, 혼합물을 디클로로메탄에 희석시킬 경우, 더욱 깨끗하였다. 이어서, 상응하는 산 클로라이드로 처리하여, 표제 화합물 S'를 이치환된 생성물과의 혼합물로 수득하였다. 부산물을 수산화칼륨으로 처리하여 S'로 전환시켰다. 인돌 질소상의 아미드 부분을 피페리딘 /피롤리딘 질소 상의 아미드의 존재하에 선택적으로 가수분해하였다.
이러한 이치환된 생성물의 형성으로 인해, 산 클로라이드와의 반응후 토실 그룹르 제거하는 것이 바람직하다.
산으로부터의 S'의 합성
인돌 질소상의 토실 그룹의 존재하에서 Boc 탈보호 후에 산을 커플링시킬 수 있지만 이러한 보호 그룹을 제거하려는 시도는 성공적이지 못하였다. 새로 도입된 아미드를 가수분해하였다. 토실 및 Boc 보호 그룹을 순서대로 탈보호한 후 커플링제를 사용한 후에 3,3,3- 트리플루오로프로피온산과 시아노아세트산으로부터 생성물이 수득되었다.
5-클로로-N-사이클로펜틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민(화합물 127)의 합성
방법 C: N2로 수세한 압력 튜브 속에서 D(20mg, 0.086mmol)에 아민(0.5ml)을 가하였다. 혼합물을 23O℃(욕 온도)에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 예비 HPLC하여, 5-클로로-N-사이클로펜틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민(7.4mg)을 TFA 염으로서 수득하였다.
방법 D: Pd(OAc)2(3.9mg, 0.015mmol)와 (±)-BINAP(20mg, 0.052mmol)를 질소 살포된 톨루엔(0.5mL)에 용해시키고, 질소 대기하에 15분 동안 교반하였다. 이들 혼합물에 톨루엔(1mL), 화합물 E(30mg, 0.078mmol), Cs2CO3(127mg, 0.39mmol) 및 아민(5당량, 아미노산 유도체를 THF 또는 Et2O의 용액에 가하였음)을 순서대로 가하였다. 혼합물을 7O℃에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 가하고, 용매를 진공에서 제거하며, 고체를 컬럼에 붓고 적당한 용매를 용출시킨 후에 생성무을 수득하였다. 정제방법은 a) 헵탄:EtOAc 2:1 농도 구배 순수한 EtOAc, b) 5% MeOH/CH2Cl2 및 c) 예비 HPLC를 포함한다.
아미노산 유도체의 합성
실온에서 CH2Cl2 중의 BocNH-산(T', 1당량)의 교반 용액(5mL, 1mmol)에 TBTU 또는 T3P(1.3당량)를 가한 다음 Et3N(2당량)과 아민(1.2당량)을 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, CH2Cl2 및 H2O로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물(U')을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 10:1 또는 헵탄:EtOAc 1:1)로 정제하였다. Boc-NH-R 화합물을 IPA 중의 6N HCl의 표준 용액(4mL 중의 화합물 1mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 Boc를 제거하고, 용매를 진공에서 제거한 후에 분리하였다. 디클로로메탄 중의 아미노산의 현탁액에 트리에틸아민(3당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 물을 가하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 아민을 정제하지 않고서 사용하였다.
방법 D를 사용하여 E 및 N-Boc-3-아미노피롤리딘 또는 N-Boc-3-아미노피페리딘으로부터 R' 화합물을 90% 수율로 수득하였다. 필요에 따라, 화합물 R'를 CH2Cl2:EtOAc 20:1로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 BINAP 불순물로부터 ㅂ부분리할 수 있다.
산 클로라이드를 사용한 합성
화학식 S'의 화합물(30mg)을 실온에서 2-프로판올 중의 5N HCl 2ml에 용해시켰다. 1시간 후, 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 이어서, 염을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 과량의 트리에틸아민(0.5ml)을 가하였다. 5분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 산 클로라이드(또는 클로로포르메이트 또는 설포닐 클로라이드)를 가하였다(1.5당량). 0℃에서 10분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 조 혼합물을 2:1 THF:MeOH 혼합물(3ml)에 용해시키고, 6N KOH 수용액(0.6ml)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 헵탄:EtOAc 내지 순수한 EtOAc의 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제한 다음, 고체를 EtOAc 및 메탄올(2 ×)로 세척하였다.
산을 사용한 합성
화학식 S'의 화합물(60mg)을 2:1 THF:MeOH 혼합물(4ml)에 용해시키고, 6N KOH 수용액(0.8ml)을 가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키며, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 1:2 혼합물)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 2-프로판올(0.7ml) 중의 5N HCl을 가하였따. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 백색 염을 수득하였다. 이어서, 염을 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 과량의 트리에틸아민(0.4ml)을 가하였다. 5분 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 산(1당량)을 가한 다음 T3P(프로필 포스폰산 무수물, EtOAc 중의 50%, 1.3당량)를 가하였다. O℃에서 40분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척하며, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하여 농축시켰다. 트리플루오로프로피온산으로부터의 화합물을 순수한 EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하였다. 시아노아세트산으로부터의 화합물을 EtOAc 및 메탄올(3 ×)로 세척하였다.
4-티아졸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 유도체의 합성을 위한 일반적인 과정
DCM 중의 화합물 A"(30g, 0.253mol)의 냉각 용액(O℃)을 DCM 800mL 중의 55% MCPBA에 30분 동안 적가하여 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 고체 NaHSO3를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하며, 건조될 때까지 증발시키고, 물로 희석시키며, 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 pH = 8-9로 조절하고, CHCl3(8 ×900mL)로 추출하며, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 B"를 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다. 조 화합물 B"를 헥산 중의 20% EtOAc로 세척하였다.
DMF 중의 화합물 B"의 냉각 용액(0℃)을 DMF(100mL) Me4NBr(92g, 0.597mol) 및 Ms2O(129.6g, 0.745mol)에 30분 동안 적가하여 실온으로 가온시키고 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 졸을 사용하여 pH = 7로 조절하며, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 진공에서 건조시켜, 화합물 C"를 수득하였다. 화합물 C"를 추가로 정제하지 않고서 그대로 후속 단계에 사용하였다.
NMP 중의 화합물 C"(10Og, 0.507mol)의 교반 용액을 Zn(CN)2(35.7g, 0.304mol)에 가하고, 30분 동안 아르곤으로 퍼징시키며, dppf(7.04g, 0.012mol) 및 Pd2(dba)3(9.28g, 0.010mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 퍼징시키고, 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키며, 셀라이트 상을 통해 여과하였다. 여액을 물(3 ×500ml) 및 NH4Cl/NH3 수용액/H2O(1:2:1), 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜, 화합물 D"를 수득하였다. 화합물 D"를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60-120 메스 실리카 겔, 60% EtOAc/헥산)로 정제하였다.
화합물 D"를 진한 H2SO4로 서서히 처리하여 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, pH =7(NH3 수용액)로 조절하며, 아세톤(6 ×500ml)으로 추출하고, 톨루엔으로 동시증발시켜, 화합물 E"를 수득하였다. 화합물 E"를 헥산으로 수회 세척하여 그대로 후속 단계에 사용하였다.
THF 중의 화합물 E"(14g, 0.086mol)의 교반 용액에 실온에서 로우슨 시약(Lawesson's reagent)을 가하여 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액(100ml)에 붓고, EtOAc(3 ×300ml)로 추출하며, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 증발시켜, 화합물 F"를 황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물 F"를 DCM로 세척하여 후속 단계에 그대로 사용하였다.
EtOH 중의 F"(8g, 0.045mol)의 용액을 에틸 브로모피루베이트(9.56g, 0.049mol)로 30분 동안 처리하여 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용적이 1/2로 되도록 농축시키고, 이때 침전된 고체를 여과하고, EtOH로 세척하며, 진공에서 건조시켜, 화합물 G"를 수득하였다. 화합물 G"를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 그대로 사용하였다.
THF, 물 중의 화합물 G"의 교반 용액에 실온에서 LiOH(3.68g, 0.087mol)를 가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 물(50ml)로 희석시키고, 2N HCl 수용액으로 산성화시키며, pH = 5-6으로 조절하고, 침전된 고체를 여과하며, 물로 세척하고 건조(톨루엔으로 동시증발시켜 미량의 물을 제거함)하여 화합물 H"를 수득하였다. 화합물 H"를 디에틸 에테르로 세척하여 목적하는 순도를 수득하였다.
DMF 중의 H"(5.2g, 0.021mol)의 냉각 용액(O℃)에 Et3N 및 DPPA를 30분에 걸쳐 가하고, 실온으로 가온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응 매쓰를 물(100ml)에 붓고, 침전된 고체를 여과하여 EtOAc에 가용성으로 되게 하며, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 U/V 농축시켰다. 정제가 필요한 것으로 여겨지지는 않았으며 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
tBuOH 중의 J"(5.2g, 0.019mol)의 용액을 85℃에서 42시간 동안 교반하였다. 조 화합물 K"를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 100-200메쉬, MeOH/CHCl3 → 1% MeOH/CHCl3)로 정제하였다. K"로부터의 Boc 그룹을 표준 과정으로 제거하여 L"를 수득할 수 있었다.
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-티아졸-4-카복실산(2-시아노-에틸)-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-아미드(화합물 405)
무수 피리딘 2mL에 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-티아졸-4-카복실산(H") 60mg(0.225mmol)을 EDCl 72mg(0.367mmol) 및 N(2-트리플루오로메틸 에틸)아미노-프로피오니트릴 60mg(0.367mmol)과 함께 용해시켰다. 이 반응물을 300W에서 15O℃에서 10분 동안 전자파에서 가열하였다. LC를 통해 반응이 완료되었는지 측정한 다음, 용매를 무수 질소 스트림하에서 증발시켰다. 조악한 잔류물을 DMSO 1mL에 용해시키고, 진한 HCl로 산성화시킨 다음, 물질을 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산의 용출제 시스템을 사용하여 C18 SiO2 상에서 길슨 액체 핸들러(Gilson liquid handler)로 정제하고, 수집된 분획을 동결건조시킨 후 황색 고체 38mg을 분리하여 모노TFA 염을 30% 수율로 수득하였다.
특정의 예시적인 양태들이 상기한 본원에 서술되고 기재되어 있지만, 적당한 출발 물질을 사용하여 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 일반적으로 이용 가능한 방법으로 위에 일반적으로 기재한 방법에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 2: 화합물들의 NMR 및 질량 분광계
본 발명의 특정 화합물에 대한 분석 데이타를 수집 및 기록하였다. 표 3에서의 화합물의 경우, 단백질 NMR은 브루커(Bruker) AMX 500 설비 및 적합한 용매를 사용하여 수집하였다. LC/MS 방법은 적합한 구배를 갖고 유속이 1.0ml/분인 하이퍼실(Hypersil) BDS C18 5㎛ 2.1 ×50mm 컬럼을 사용한다. 질량 분광계 샘플은, 전자분무 이온화되는 단일 MS 모드로 작동하는 마이크로매쓰(MicroMass) ZQ 또는 쿠아트로(Quattro) II 질량 분광계 상에서 분석한다. 모든 질량 분광계 분석을 위한 이동 상은 일부 예에서 아세토니트릴-물 혼합물 또는 TFA로 이루어진다. 하기 표 3은 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시되는 LC 질량 분광계 데이타(LC/MS), 보유 시간(RT) 및 1H-NMR 데이타를 기술하며, 표 3에서 화합물 번호는 표 1에서 기술한 화합물에 상응한다(빈칸은 시험이 수행되지 않았음을 나타낸다).
하기 표 4는 본 발명의 특정 화합물에 대한 예시되는 LC 질량 분광계 데이타(LC/MS), 보유 시간(RT) 및 1H-NMR 데이타를 기술하며, 표 4에서 화합물 번호는 표 2에서 기술한 화합물에 상응한다(빈칸은 시험이 수행되지 않았음을 나타낸다). 표 4에서의 화합물에 대해, 양성자 NMR은 지시된 바와 같이 사용하여 수집하였다.
실시예 3: JAK3 억제 검정
화합물들은 하기 제시한 검정을 사용하여 JAK 억제 능력에 대해 스크리닝하였다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25 mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충제 속에서 수행하였다.
상기 검정에서의 기질 농도는 5μM ATP (200uCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이다. 반응은 25℃ 및 1nM JAK3에서 수행하였다.
96웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 후보 JAK3 억제제를 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP와 함께 첨가하였다. 이어서, 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 키나제 완충제 50㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온(25℃)에서 20분 후, 역시 0.4mM ATP를 함유하는 20% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕를 사용하여 반응을 중지시켰다. 각각의 웰의 전체 내용물을 톰텍 셀 하비스터(TomTek Cell Harvester)를 사용하여 96웰 유리 섬유 필터 플레이트에 옮겼다. 세척 후, 신틸레이션 유체 60㎕를 첨가하고, 33P 혼입량을 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 상에서 검측하였다.
실시예 4: JAK2 억제 검정
상기 실시예 3에서 기술한 바와 같이 검정하되, JAK-2 효소를 사용하고, 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도는 15μM이고, 최종 ATP 농도는 12μM이었다.
실시예 5: ROCK -I 억제 검정
화합물들은 표준 방사선활성 효소 검정을 사용하여 ROCK 억제 능력에 대해 스크리닝하였다. 검정은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2mM DTT 및 1.5% DMSO를 함유하는 용액 속에서 수행하였다. 상기 검정에서의 최종 기질 농도는 13μM[γ-33P] ATP (25mCi33P/ATP/mmol ATP, Perkin Elmer, Cambridge, MA/Sigma CHemicals, St Louis, MO) 및 27μM 마이엘린 염기성 단백질(MBP)이다. 반응은 25℃ 및 1nM JAK3에서 수행하였다. 검정에서 최종 효소 농도는 5nM ROCK이었다. 검정은 실온에서 수행되었다. 본 발명의 화합물의 연속 희석액을 함유하는 DMSO 스톡 1.5㎕(10μM 내지 2.6nM 범위의 농도)를 96개의 웰에 둔다.
50㎕의 용액 1(100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 26mM[γ-33P]ATP)을 플레이트에 첨가하였다. 반응은 50㎕의 용액 2(100 mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 4 mM DTT, 54mM MBP 및 10nM ROCK)를 첨가함으로써 개시되었다. 2시간 후, 9mM ATP를 함유하는 30% 트리클로로아세트산(TCA, 피셔) 50㎕로 반응을 켄칭시켰다. 켄칭된 반응물 140㎕를 유리 섬유 필터 플레이트(코닝, 촉매 제3511호)에 옮긴 다음, 5% TCA로 3회 세척하였다. 옵티마 골드 신틸레이션 유체(Optima Gold scintillation fluid(Perkin Elmer))를 첨가하고, 판을 탑 카운트(Perkin Elmer) 상에 탑재하였다. 모든 데이타 포인트에 대한 평균 배경값을 제거한 후, 데이타를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 보정하여 Ki(app)를수득하였다.
표 5 및 표 6은 특정한 예시되는 화합물에 대한 효소 억제 데이타(Ki)를 기술한다. 표 5에서 화합물 번호는 표 1에서 기술한 화합물에 상응하며, 표6에서의 화합물 번호는 표 2에서 기술한 화합물에 상응한다. 표 5에서, "A"는 소정의 효소에 대하여 Ki가 0.5μM 미만임을 나타내고, "B"는 Ki가 0.5 내지 5.0μM임을 나타내며, "C"는 Ki가 5.0μM를 초과함을 나타낸다(표 6의 경우, "C"는 Ki가 5.0μM을 초과함을 나타낸다).

Claims (100)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 비사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 JQ로 1 내지 10회 치환되며,
    Z는 결합, NH, N(C1 -3 지방족) 또는 C=CH2이고,
    R1은 -(C1 -2 지방족)p-R4이고, 이때 각각의 R1은 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R2는 -(C1 -2 지방족)d-R5이고, 이때 각각의 R2는 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R3은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -(U)m-X(여기서, U는 C1 -6 지방족이고, 이의 두개 이하의 메틸렌 단위가 독립적으로 GU로 대체될 수 있고, U는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JU로 치환되고; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R 또는 C1 -4 할로지방족이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JX로 치환되고, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이다)이고,
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -N(C=O)CH3 또는 OH이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고,
    JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이고, 이때 JQ는 H가 아니며,
    V는 C1 -10 지방족이고, 이의 3개 이하의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV에 의해 1 내지 6회 치환되고,
    R"는 H이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 치환되지 않거나 치환된 R" 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 6회 치환되고,
    R은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R 그룹은, 각각의 R 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 4회 치환되고,
    JV, JU, JX 및 JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5원 내지 1O원 헤테로아릴), -(Ln)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Un)NO2, -(Nn)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' 또는 -NC(O)R'로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹은, 각각의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
    R'는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3원 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R*, - OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C1 -6 지방족이다)로 치환되고,
    L은 C1 -6 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중 3개 이하가 -NH-, -NR6-, -O- , -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되고,
    R6은 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R6 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
    J는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족이거나, 2개의 J는, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O을 형성하고,
    m, n, d 및 p는 각각 독립적으로 O 또는 1이고,
    단 R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 결합인 경우, Q는
    (여기서, X는 -NH-tBu, -NH-페닐 또는 페닐이다)이 아니고,
    R1 및 R2가 H이고 R3이 H, COOEt 또는 COOH이고 Z가 결합인 경우, Q는 이 아니고,
    R1이 I이고 R2가 H이고 R3이 Br이고 Z가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 H, Cl, F, Me 또는 CF3이고 Z가 NH인 경우, Q는 2-플루오로-4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 H 또는 Me이고 Z가 NH인 경우, Q는 2,6-플루오로-4-아미노페닐, , 또는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 Me이고 Z가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
    R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 NH인 경우, Q는 3,5-디플루오로 페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로 페닐, 2-클로로-4-아미노페닐, 2-클로로-4-니트로 페닐, 3,4-메톡시페닐, , , 또는 이 아니고,
    R1 및 R2가 H이고 R3이 C(=O)NH2이고 Z가 NH인 경우, Q는 2-에틸페닐이 아니고,
    R1, R2 및 R3이 H이고 Z가 NCH3인 경우, Q는 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로- 4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니다.
  2. 화학식 Ia의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 비사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 JQ로 1 내지 10회 치환되며,
    R1은 -(C1 -2 지방족)p-R4이고, 이때 각각의 R1은 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R2는 -(C1 -2 지방족)d-R5이고, 이때 각각의 R2는 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R3은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -(U)m-X(여기서, U는 C1 -6 지방족이고, 이의 두개 이하의 메틸렌 단위가 독립적으로 GU로 대체될 수 있고, U는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JU로 치환되고; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R 또는 C1 -4 할로지방족이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JX로 치환되고, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이다)이고,
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -N(C=O)CH3 또는 OH이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고,
    JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이고, 이때 JQ는 H가 아니며,
    V는 C1 -10 지방족이고, 이의 3개 이하의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV에 의해 1 내지 6회 치환되고,
    R"는 H이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 치환되지 않거나 치환된 R" 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 6회 치환되고,
    R은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R 그룹은, 각각의 R 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 4회 치환되고,
    JV, JU, JX 및 JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5원 내지 1O원 헤테로아릴), -(Ln)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Un)NO2, -(Nn)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' 또는 -NC(O)R'로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹은, 각각의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
    R'는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3원 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R*, - OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C1 -6 지방족이다)로 치환되고,
    L은 C1 -6 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중 3개 이하가 -NH-, -NR6-, -O- , -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되고,
    R6은 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R6 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
    J는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족이거나, 2개의 J는, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O을 형성하고,
    m, n, d 및 p는 각각 독립적으로 O 또는 1이고,
    단 R1, R2 및 R3이 H인 경우, Q는
    (여기서, X는 -NH-tBu, -NH-페닐 또는 페닐이다)이 아니고,
    R1 및 R2가 H이고 R3이 H, COOEt 또는 COOH인 경우, Q는 이 아니다.
  3. 화학식 Ib의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ib에서,
    Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 모노사이클릭 환이거나 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 비사이클릭 환이고, 이때 Q는 치환되지 않거나 JQ로 1 내지 10회 치환되며,
    Z'는 NH, N(C1 -3 지방족) 또는 C=CH2이고,
    R1은 -(C1 -2 지방족)p-R4이고, 이때 각각의 R1은 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R2는 -(C1 -2 지방족)d-R5이고, 이때 각각의 R2는 치환되지 않거나 J로 1 내지 3회 치환되고,
    R3은 할로겐, -CN, -NO2 또는 -(U)m-X(여기서, U는 C1 -6 지방족이고, 이의 두개 이하의 메틸렌 단위가 독립적으로 GU로 대체될 수 있고, U는 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JU로 치환되고; X는 H, 할로겐, CN, NO2, S(O)R, SO2R 또는 C1 -4 할로지방족이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 치환되지 않거나 1 내지 4개의 JX로 치환되고, GU는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-이다)이고,
    R4는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -N(C=O)CH3 또는 OH이고,
    R5는 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, C1 -3 지방족, 사이클로프로필, NCH3, OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)CH3, -NC(=O)CH3 또는 OH이고,
    JQ는 할로겐, OCF3, -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)이고, 이때 JQ는 H가 아니며,
    V는 C1 -10 지방족이고, 이의 3개 이하의 메틸렌 단위가 GV에 의해 대체되고, 여기서 GV는 -NH-, -NR-, -0-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O- , -SO2NH-, -SO2NR-, -NHSO2-, -NRSO2-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO2NH-, -NRSO2NH-, -NHSO2NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택되고, V는 치환되지 않거나 JV에 의해 1 내지 6회 치환되고,
    R"는 H이거나 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R" 그룹은, 각각의 R" 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 치환되지 않거나 치환된 R" 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 6회 치환되고,
    R은 C1 -6 지방족, C3 -10 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R 그룹은, 각각의 R 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 R 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나 JR로 1 내지 4회 치환되고,
    JV, JU, JX 및 JR은 각각 독립적으로 할로겐, L, -(Ln)-R', -(Ln)-N(R')2, -(Ln)-SR', -(Ln)-OR', -(Ln)-(C3 -10 지환족), -(Ln)-(C6 -10 아릴), -(Ln)-(5원 내지 1O원 헤테로아릴), -(Ln)-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), 옥소, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, -(Un)NO2, -(Nn)-CN, -(Ln)-OH, -(Ln)-CF3, -CO2R', -CO2H, -COR', -COH, -OC(O)R' 또는 -NC(O)R'로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹은, 각각의 JV, JU, JX 또는 JR 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 5원 내지 7원 포화, 불포화 또는 부분 포화 환을 형성하고,
    R'는 H 또는 C1 -6 지방족이거나, 2개의 R' 그룹은, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, 3원 내지 6원 지환족 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이때 지방족, 지환족 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R*, - OR*, -SR*, -NO2, -CF3, -CN, -CO2R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*(여기서, R*는 H 또는 C1 -6 지방족이다)로 치환되고,
    L은 C1 -6 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중 3개 이하가 -NH-, -NR6-, -O- , -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR6-, -C(=N-CN), -NHCO-, -NR6CO-, -NHC(O)O-, -NR6C(O)O-, -SO2NH-, -SO2NR6-, -NHSO2-, -NR6SO2-, -NHC(O)NH-, -NR6C(O)NH-, -NHC(O)NR6-, -NR6C(O)NR6, -OC(O)NH-, -OC(O)NR6-, -NHSO2NH-, -NR6SO2NH-, -NHSO2NR6-, -NR6SO2NR6-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되고,
    R6은 C1 -6 지방족, C3 -1O 지환족, C6 -10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R6 그룹은, 각각의 R6 그룹이 결합하고 있는 원자(들)과 함께, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고,
    J는 할로겐, OCH3, OH, NO2, NH2, SCH3, NCH3, CN 또는 치환되지 않은 C1 -2 지방족이거나, 2개의 J는, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, 사이클로프로필 환 또는 C=O을 형성하고,
    m, n, d 및 p는 각각 독립적으로 O 또는 1이고,
    단 R1이 I이고 R2가 H이고 R3이 Br이고 Z'가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 H, Cl, F, Me 또는 CF3이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2-플루오로-4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 H 또는 Me이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2,6-플루오로-4-아미노페닐, , 또는 이 아니고,
    R1 및 R3이 H이고 R2가 Me이고 Z'가 NH인 경우, Q는 이 아니고,
    R1, R2 및 R3이 H이고 Z'가 NH인 경우, Q는 3,5-디플루오로 페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로 페닐, 2-클로로-4-아미노페닐, 2-클로로-4-니트로 페닐, 3,4-메톡시페닐, , , 또는 이 아니고,
    R1 및 R2가 H이고 R3이 C(=O)NH2이고 Z'가 NH인 경우, Q는 2-에틸페닐이 아니고,
    R1, R2 및 R3이 H이고 Z'가 NCH3인 경우, Q는 치환되지 않은 페닐, 2-플루오로- 4-아미노페닐, 2-플루오로-4-니트로 페닐 또는 이 아니다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 또는 OH인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 H, 할로겐 또는 CF3인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, d가 0인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, R2가 H, 할로겐, CN, NH2, NO2, CF3, CH3, NCH3, OCH3 또는 OH인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 H, 할로겐 또는 CF3인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, R3이 H, 할로겐, -CN, -NO2 또는 X인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서, R3이 H, 할로겐 또는 C1 -3 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제14항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, U가 치환되지 않거나 치환된 C1 -3 지방족이고, 이의 메틸렌 단위 중의 2개 이하가 0 내지 2개의 GU 그룹으로 대체될 수 있는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제16항에 있어서, GU가 -NH-, -NR-, -O-, -CO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)-로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서, X가 H, C1 -6 지방족, 할로겐, CN, NO2, S(O)0-2R 또는 C1 -4 할로알킬인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제18항에 있어서, X가 H, C1 -6 알킬 또는 할로겐인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제19항에 있어서, X가 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제13항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제21항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제2항에 있어서, R3이 H, Cl, Br, F, -CN, - COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')C0R', -N(R')C(0)0R', -SO2NH2 또는 -SO2N(R')2이거나 C1-C4 지방족, C1-C4 알킬옥시 또는 -C≡C-C1-C4 지방족으로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 그룹인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제23항에 있어서, R3이 H, Cl, -Br, -CN, - COOH, -COOMe, -CONHR1, -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-C4 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제24항에 있어서, R3이 Cl, -Br, -CN 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-C4 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제25항에 있어서, R3이 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제23항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, JU가 할로겐, CN, NO2, C1 -2 할로알킬, OH, C1 -3 알킬, -O-(C1 -2 알킬), NH2, -NH-(C1 -2 알킬), -N(C1 -2 알킬)2, -O-(C1 -2 할로알킬) 또는 옥소로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, JX가 할로겐, CN, NO2, C1 -2 할로알킬, OH, C1 -3 알킬, -O-(C1 -2 알킬), NH2, -NH-(C1 -2 알킬), -N(C1 -2 알킬)2, -O-(C1 -2 할로알킬) 또는 옥소로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ 그룹으로 치환된 5원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 제30항에 있어서, Q가 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ 그룹으로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  32. 제31항에 있어서, Q가 하기 화학식 a 내지 w로부터 선택된 5원 또는 6원 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제32항에 있어서, Q가 페닐(a), 피리딜(b), 피리미딜(c), 피라지닐(d), 트리아지닐(e) 또는 피리다지닐(f)로부터 선택된 6원환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제33항에 있어서, Q가 페닐(a), 피리딜(b) 또는 피리미딜(c)인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제34항에 있어서, Q가 2-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제35항에 있어서, Q가 2-피리딜 또는 페닐인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제33항에 있어서, Q가 2,6-피리미딜인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제32항에 있어서, Q가 피라졸릴(h), 티오페닐(v), 푸라닐(u) 또는 피롤릴(w)로부터 선택된 5원환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염
  39. 제38항에 있어서, Q가 티오페닐(v)인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제31항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제40항에 있어서, R3이 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제41항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 제31항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 결합인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제31항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, Z 또는 Z'가 NH인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제32항에 있어서, Q가 피라졸릴(h), 티오페닐(v), 푸라닐(u), 피롤릴(w) 또는 티아졸릴(o)로부터 선택된 5원환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제45항에 있어서, Q가 티오페닐(v), 피롤릴(w) 또는 티아졸릴(o)인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제47항에 있어서, R3이 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제48항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  50. 제45항에 있어서, Z가 결합인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  51. 제45항 또는 제46항에 있어서, Z 또는 Z'가 NH인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  52. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 치환되지 않거나 1 내지 5개의 JQ로 치환된 5원 내지 12원 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  53. 제52항에 있어서, Q가 5원 내지 12원 완전 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 지환족 환 시스템인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제53항에 있어서, Q가 5원 내지 12원 부분 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 사이클로알케닐 환 시스템인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  55. 제52항에 있어서, Q가 화학식 II의 모노-불포화 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
  56. 제55항에 있어서, Q가 5원 또는 6원 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  57. 제52항에 있어서, Q가 5원 내지 8원 부분 포화 헤테로사이클릴 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  58. 제57항에 있어서, Q가 질소 원자를 1개 또는 2개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  59. 제58항에 있어서, Q가 질소 원자를 1개 함유하는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  60. 제59항에 있어서, Q가 화학식 III의 환인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
  61. 제52항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 결합인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  62. 제52항 내지 제 60항 중의 어느 한 항에 있어서, Z 또는 Z'가 NH인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  64. 제63항에 있어서, R3이 H, 할로겐 또는 C1 -6 지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  65. 제64항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  66. 제60항에 있어서, 환 Q의 질소 원자에 부착된 JQ 치환체가 -(Vn)-R", -(Vn)-CN, -(Vn)-NO2 또는 -(Vn)-(C1 -4 할로지방족)(여기서, V는 C(=O) 또는 C(=O)O이고, n은 1이다)인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  67. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, JQ는 각각 독립적으로 R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -COR", -COR8R", -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -C(O)OR", -NR'COR", -NR5COR8R", -NR'COOR", -NR'C00R8R", -CON(R')R", -CON(R')R8R", -SO2N(R')R", -SO2N(R')R8R", -CON(R')R8N(R')R", -OR8OR", -0R8N(R')R", -NR'CH(R8)R", -NR'CH(R8)C(O)OR", -N(R')R8R", -N(R')R8R", -N(R')R8N(R')R", -N(R')R8OR", -NR'CH(R8)R", -NR' CH2C(O)N(R')R" 또는 -NR'CH(R8)C(O)N(R')R"(여기서, R8은 H 또는 치환되지 않거나 JV로 1 내지 4회 치환된 C1 -6 알킬이다)로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  68. 제67항에 있어서, JQ가 각각 독립적으로 R", -CH2R", 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')R", -CH2N(R')R", -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR'COR", -NR5COCH2R", -NR'CO(CH2)2R", -NR'COOR", -CON(R')R", -SO2N(R')R", -CONR'(CH2)2N(R')R", -CONR(CH2)3N(R')R", -CONR'(CH2)4N(R')R", -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R')R", -O(CH2)3N(R')R", -O(CH2)4N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)R", -NR'CH(CH2CH2OR8)R", -NR'CH(CH3)R", NR'CH(CF3)R", -NR'CH(CH3)C(O)OR", -NR'CH(CF3)C(O)OR", -NR'(CH2)R", -NR'(CH2)2R", -NR'(CH2)3R", -NR'(CH2)4R", -NR'(CH2)N(R')R", -NR'(CH2)2N(R')R", -NR'(CH2)3N(R')R", -NR'(CH2)4N(R')R", -NR'(CH2)OR", -NR'(CH2)2OR", -NR'(CH2)3OR", -NR'(CH2)4OR", -NR'CH(CH2CH3)R", -NR'CH2C(O)N(R')R", -NR'CH(CH3)C(O)N(R')R", NR'CH(CF3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')R", -NR'CH(CH2OR8)C(O)N(R')R" 또는 -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')R"로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  69. 제67항에 있어서, Q가 티오페닐이고, Z가 결합이고, JQ가 C(0)N(R')R8N(R')R", C(O)R", NR'COR8R", C(0)N(R')R" 또는 NR'COR"인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  70. 제69항에 있어서, R1 및 R2가 H인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, R3이 H 또는 Cl인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  72. 제67항에 있어서, R"가 수소, 치환되지 않거나 R7로 1 내지 6회 치환된 C1- C6 지방족 그룹이거나, R"가
    로부터 선택된 환이거나, 2개의 R'가, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께,
    (여기서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 R', -CH2R', 할로겐, CH2CH, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', - COOR', -COR', -NR9COR', -NR9COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -NR9SO2R', -CONR9(CH2)2N(R9)R', -CONR9(CH2)3N(R9)R', -CONR9(CH2)4N(R9)R', -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R9)R', -O(CH2)3N(R9)R', -O(CH2)4N(R9)R', -NR9CH(CH2OH)R', -NR9CH(CH2CH2OH)R', -NR9(CH2)R', -NR9(CH2)2R', -NR9(CH2)3R', -NR9(CH2)4R', -NR9(CH2)N(R9)R', -NR9(CH2)2N(R9)R', -NR9(CH2)3N(R9)R', -NR9(CH2)4N(R9)R', -NR9(CH2)OR', -NR9(CH2)2OR', -NR9(CH2)3OR' 또는 -NR9(CH2)4OR'(여기서, R9는 H 또는 R6이다)로부터 선택된 치환되지 않거나 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  73. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, JQ가 H, 할로겐, OCF3, R", CN, NO2 또는 C1 -4 할로지방족인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  74. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, JQ가 -V-R", -V-CN, -V-NO2 또는 -V-(C1 - 4할로지방족)인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  75. 제74항에 있어서, V가 C1 -6 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 중의 2개 이하가 GV로 대체되며, GV는 -NH-, -NR-, -O-, -S-, - CO2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -NHCO- 또는 -NRCO-로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  76. 제75항에 있어서, V가 C1 -6 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 중의 어느 것도 GV로 대체되지 않는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  77. 제76항에 있어서, V가 CH2인, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  78. 제76항에 있어서, V가 2개의 JV 그룹으로 치환되고, 이때 a) JV는 C1 -3 알킬이거나 b) 2개의 JV 그룹은, 이들이 결합하고 있는 메틸렌 단위와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 환을 형성하는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  79. 제75항에 있어서, 1개의 메틸렌 단위가 GV로 대체되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  80. 제79항에 있어서, V가 C1 알킬이고, 이의 메틸렌 단위 1개가 GV로 대체되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  81. 제75항에 있어서, GV가 R"에 직접 결합하는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  82. 제75항에 있어서, JV가 할로겐, NH2, NO22, CN, OH, C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -O-(C1 - 3알킬), -NH-(C1 -3 알킬), -N(C1 -3 알킬)2, -C(=O)O(C1-3 알킬), -C(=0)0H, -C(=O)(C1 -3 알킬), -C(=0)H, -OC(=O)(C1 -3 알킬), -NC(=O)(C1 -3 알킬) 또는 옥소로부터 선택되는, 화학식 I, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  83. 표 1로부터 선택되는 화합물.
  84. 표 2로부터 선택되는 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경 영양성 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  87. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 중의 ROCK 키나제 활성 억제방법.
  88. 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 ROCK 키나제 활성 억제방법.
  89. 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 정신 장애, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증 장애, 면역학적으로 매개된 장애, 바이러스 질환 또는 골 장애로부터 선택된 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 증세 경감 방법.
  90. 제89항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경 영양성 인자, 정신병치료제, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 이때 추가의 치료제가 치료될 질환에 적합하고, 추가의 치료제가 단일 투여 제형으로서 조성물과 함께 투여되거나 다중 투여 제형 중의 일부로서 상기 조성물과 별도로 투여되는, 치료 또는 증세 경감 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 알러지, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 당뇨병, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, AIDS-관련 치매, 근위축성 측방 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대, 혈관 평활근 세포 증식, 재관류/허혈, 뇌졸증, 대머리, 암, 간 비대, 고혈압, 심혈관 질환, 심 비대, 낭포성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 재관류, 건선, 염증, 고혈압, 협심증 병인, 뇌혈관 수축, 말초 순환 장애, 조기 출산, 아테롬 경화증, 혈관연축, 뇌 혈관연축, 관상 혈관연축, 망막증, 녹내장, 발기 부전 (ED), AIDS, 골다공증, 크론 질환, 대장염, 뉴라이트 생장 또는 레이노드 질환인, 치료 또는 증세 경감 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 고혈압, 뇌 혈관연축, 관상 혈관연축, 기관지 천식, 조산, 발기 부전, 녹내장, 혈관 평활근 세포 증식, 심근비대, 악성 종양, 허혈/재관류-유도된 손상, 내피세포 기능이상, 크론 질환, 대장염, 뉴라이트 생장, 레이노드 질환, 협심증 병인, 알츠하이머 질환, 양성 전립선 비대, 심 비대, 혈관주위 섬유증 또는 아테롬 경화증인, 치료 또는 증세 경감 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 아테롬 경화증, 고혈압, 발기 부전(ED), 재관류/허혈, 뇌졸증, 뇌 혈관연축, 관상 혈관연축, 심 비대 또는 녹내장인, 치료 또는 증세 경감 방법.
  94. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플 중의 JAK 키나제 활성 억제방법.
  95. 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 JAK 키나제 활성 억제방법.
  96. 제1항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 증식 장애, 심장 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 상태, 염증 장애, 골수증식 장애 또는 면역학적으로 매개된 장애로부터 선택된 상태의 질환의 치료 또는 증세 경감 방법.
  97. 제96항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경 영양성 인자, 정신병치료제, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 추가의 단계를 포함하고, 이때 추가의 치료제가 치료될 질환에 적합하고, 추가의 치료제가 상기 조성물과 함께 투여되는, 치료 또는 증세 경감 방법.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 질환, 상태 또는 장애가 알러지성 또는 타입 I 과민 반응, 천식, 당뇨병, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, AIDS-관련 치매, 근위축성 측방 경화증(AML, 루 게릭 질환), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대, 재관류/허혈, 뇌졸증, 대머리, 이식 거부, 그래프트 대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 고형 및 혈액 악성 종양, 백혈병 또는 림프종인, 치료 또는 증세 경감 방법.
  99. 제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 만성 특발성 골수 섬유증, 골수 섬유증을 갖는 골수양화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 과호산구성 상태 및 전신계적 비만 세포 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 골수증식 질환인, 치료 또는 증세 경감 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 천식 또는 이식 거부인, 치료 또는 증세 경감 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2550361C (en) 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
EP2786995A1 (en) 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
EP1910358A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
EP2251341A1 (en) * 2005-07-14 2010-11-17 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic Janus kinase 3 inhibitors
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
AU2015201850B2 (en) * 2005-12-13 2017-03-02 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
KR101081293B1 (ko) * 2006-01-18 2011-11-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 11 베타-에이치에스디1 억제제로서 티아졸
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
MX2008014450A (es) * 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
ATE523499T1 (de) * 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8148361B2 (en) * 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
RU2009122670A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению
WO2008079346A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
CA2681516A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of janus kinases
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
SG10201509887UA (en) 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
TWI450720B (zh) 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
US8377937B2 (en) * 2007-07-05 2013-02-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
WO2009089352A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CN101965347B (zh) * 2008-01-09 2013-01-02 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡唑并吡啶
ES2401685T3 (es) * 2008-01-09 2013-04-23 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT
AU2009204025B2 (en) * 2008-01-09 2014-02-20 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
GB0801416D0 (en) * 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
ES2602577T3 (es) 2008-03-11 2017-02-21 Incyte Holdings Corporation Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK
GB0804592D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2009001152A1 (es) * 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2927660T3 (es) 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compuestos para el tratamiento del cáncer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
SG176111A1 (en) * 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
CN102574857B (zh) 2009-07-08 2015-06-10 利奥制药有限公司 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011017142A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Merck Patent Gmbh Novel bicyclic urea compounds
MX2012001413A (es) * 2009-08-07 2012-03-21 Merck Patent Gmbh Compuestos azaheterociclicos novedosos.
PL2467387T3 (pl) 2009-08-20 2015-08-31 Karus Therapeutics Ltd Tricykliczne związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy 3-fosfoinozytydu
WO2011028685A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101481872B1 (ko) 2009-09-10 2015-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｊａｋ의 억제제
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
KR20120130777A (ko) 2010-03-01 2012-12-03 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
MX347851B (es) 2010-03-10 2017-05-16 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
EP2397482A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
WO2012068450A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
AU2012219395B2 (en) 2011-02-18 2017-05-25 Incyte Corporation mTOR/JAK inhibitor combination therapy
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
CN103874689B (zh) 2011-04-01 2016-04-27 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和威罗菲尼的组合及使用方法
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
DK3141548T3 (da) 2011-07-05 2020-07-06 Vertex Pharma Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af azaindoler
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
GB201204125D0 (en) 2012-03-08 2012-04-25 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EP3216792B1 (en) 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
NZ707366A (en) 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
FR3001219A1 (fr) * 2013-01-22 2014-07-25 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de kinases
WO2014138212A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allosteros Therapeutics, Inc. CaMKII INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
US9527857B2 (en) 2013-03-15 2016-12-27 GI Therapeutics, Inc. HSPC-sparing treatments for RB-positive abnormal cellular proliferation
WO2014144740A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
JP6118453B2 (ja) * 2013-04-02 2017-04-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤
WO2014178426A1 (ja) * 2013-05-02 2014-11-06 富士フイルム株式会社 エッチング方法、これに用いるエッチング液およびエッチング液のキット、ならびに半導体基板製品の製造方法
AU2014264370B2 (en) 2013-05-10 2017-12-14 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
SG10201804021TA (en) 2013-11-13 2018-07-30 Vertex Pharma Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK3070086T3 (en) * 2014-02-04 2019-02-04 Taiho Pharmaceutical Co Ltd AZAINDOLD DERIVATIVE
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
US20150297606A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells Against Ionizing Radiation
AU2015265696B2 (en) * 2014-05-28 2018-01-18 Astrazeneca Ab Processes for the preparation of AZD5363 and novel intermediate used therein
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
AU2015311730A1 (en) 2014-09-05 2017-04-20 Allosteros Therapeutics, Inc Camkii inhibitors and uses thereof
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
CN105837572B (zh) * 2015-02-02 2019-04-19 四川大学 N-取代苯基酰胺衍生物及其制备方法和用途
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
JP6857617B2 (ja) 2015-05-13 2021-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.
GB201514754D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201514760D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds and method of use
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
GB201514751D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Compounds
ES2830446T3 (es) 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
CN106928252B (zh) * 2015-12-31 2019-09-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
WO2018019222A1 (zh) 2016-07-26 2018-02-01 张文燕 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
KR101896568B1 (ko) 2017-03-23 2018-09-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 피롤로-피리딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems
CN110573501B (zh) 2017-06-30 2023-09-29 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN117343049A (zh) 2017-06-30 2024-01-05 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
JP7199738B2 (ja) * 2017-08-23 2023-01-06 スプリント バイオサイエンス アクティエボラーグ アザインドリルピリドンおよびジアザインドリルピリドン化合物
WO2019057103A1 (zh) * 2017-09-21 2019-03-28 上海华汇拓医药科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
US10981906B2 (en) 2017-11-03 2021-04-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridine JAK inhibitors and methods of making and using the same
US10800775B2 (en) * 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
EP3768661B1 (en) 2018-03-23 2024-05-01 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as rock inhibitors
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
JP2021534244A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
WO2020212395A1 (en) 2019-04-16 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
BR112021021477A2 (pt) 2019-05-02 2021-12-21 Aclaris Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak em um indivíduo necessitando do mesmo
JP2022540881A (ja) * 2019-07-12 2022-09-20 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 脳血管攣縮を治療するための組成物および方法
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
CN113402523B (zh) * 2021-07-13 2022-07-12 西安交通大学 一种靶向肥大细胞MrgX2小分子荧光探针及制备方法和应用
CN113735859A (zh) * 2021-08-12 2021-12-03 安徽医科大学 一种激酶抑制剂
WO2023145372A1 (ja) * 2022-01-28 2023-08-03 日本曹達株式会社 アミド化合物の製造方法
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
CA2699568C (en) 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0202679D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7304061B2 (en) * 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
US7737153B2 (en) 2002-10-28 2010-06-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
GB0227240D0 (en) * 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1581526B1 (en) 2002-12-18 2009-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0407493A (pt) * 2003-02-14 2006-02-14 Wyeth Corp derivados heterociclil-3-sulfinilazaindol ou -azaindazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857661B1 (fr) * 2003-07-15 2006-09-22 Snc Eurokera Produit en vitroceramique avec joint(s) de soudure; fabrication
US20050043346A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
FR2861729B1 (fr) * 2003-10-31 2006-09-08 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Monomere d'alkyl-rhamnose ou d'alkyl-fucose, medicament comprenant un monomere d'alkyl-sucre reducteur
FR2862363B1 (fr) * 2003-11-18 2007-01-26 Antonov Automotive Europ Dispositif de transmission a rapports multiples, notamment pour l'automobile
RU2006121990A (ru) * 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
CA2550361C (en) * 2003-12-19 2014-04-29 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of ret modulators
FR2868273B1 (fr) * 2004-03-30 2006-07-07 Parfums Christian Dior Sa Presentoir d'articles tels que des produits cosmetiques
EP2786995A1 (en) 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
CA2561724A1 (en) 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
DE102004020570A1 (de) * 2004-04-27 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminopyrimidine
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0514094A (pt) 2004-08-02 2008-05-27 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
US7605168B2 (en) * 2004-09-03 2009-10-20 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors
FR2874920B1 (fr) * 2004-09-09 2006-10-20 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-spiro-indolin-2-one comme ligand des recepteurs de la vasopressine
JP5156378B2 (ja) 2004-09-22 2013-03-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤
WO2006044687A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
MY179032A (en) * 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) * 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
WO2006052568A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Eli Lilly And Company Tgf-beta inhibitors
EP1814883A1 (en) 2004-11-22 2007-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic inhibitors or rho kinase
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
ES2368338T3 (es) * 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN101142218B (zh) 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
US20080300267A1 (en) * 2005-05-16 2008-12-04 Barun Okram Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
SG151327A1 (en) 2005-09-30 2009-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incopor Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009532475A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
WO2008079346A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
JP2009123635A (ja) * 2007-11-19 2009-06-04 Nissan Diesel Motor Co Ltd ハーネス組立体
PE20120508A1 (es) 2009-06-17 2012-05-09 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la gripe
CN103562205A (zh) 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу

Also Published As

Publication number Publication date
EP2354139A1 (en) 2011-08-10
JP2009179644A (ja) 2009-08-13
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CN101228161B (zh) 2012-10-10
JP2013253114A (ja) 2013-12-19
RU2435769C2 (ru) 2011-12-10
CN101228161A (zh) 2008-07-23
EP2354140A1 (en) 2011-08-10
WO2006127587A1 (en) 2006-11-30
AU2006251623A1 (en) 2006-11-30
ATE540948T1 (de) 2012-01-15
ES2380795T3 (es) 2012-05-18
RU2011133825A (ru) 2013-02-20
EP1881983B1 (en) 2012-01-11
MX2007014619A (es) 2009-02-13

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