ES2927660T3 - Compuestos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Jianjun Chen
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: (2-(1-H-indol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1-H-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1-H-indol-4-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1-H-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; (2-(1-H-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y (2-(1-H-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, o una combinación de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para el tratamiento del cáncer
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad anticancerígena y su uso para tratar diversas formas de cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El cáncer es la segunda causa más común de muerte en los Estados Unidos, sólo superada por la enfermedad cardiaca. En los Estados Unidos, el cáncer representa 1 de cada 4 muertes. La tasa de supervivencia relativa a 5 años para todos los pacientes con cáncer diagnosticados en 1996-2003 es del 66 %, frente al 50 % en 1975-1977 (Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)). Esta mejora en la supervivencia refleja el progreso en el diagnóstico en una etapa más temprana y mejoras en el tratamiento. El descubrimiento de agentes anticancerígenos altamente efectivos con baja toxicidad es un objetivo principal de la investigación del cáncer.
[0003] Las amidas del ácido 2-aril-tiazolidina-4-carboxílico se han descrito como potentes agentes citotóxicos tanto para el cáncer de próstata como para el melanoma (Li et al., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma", Bioorg. Med. Chem Lett. 17:4113-7 (2007), Li y col., "Structure-Activity Relationship Studies of Arylthiazolidine Amides as Selective Cytotoxic Agents for Melanoma," Anticancer Res. 27:883-888 (2007), Lu y col., "Synthesis and Biological Evaluation of 2-Arylthiazolidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and Prostate Cancer", Abstracts of Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, Estados Unidos, 19 al 23 de agosto de 2007, MEDI-304; Gududuru et al., " SAR Studies of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides: A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:4010-4013 (2005); Gududuru et al., "Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer," J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005)). Estas amidas de ácido 2-ariltiazolidina-4-carboxílico se diseñaron a partir de una estructura de ácido lisofosfatídico (LPA) con una cadena lipídica. Esta elección de diseño se dirigió hacia la inhibición de la señalización de GPCR (receptor acoplado a proteína de unión a guanina), que está involucrado en la proliferación y supervivencia del cáncer de próstata (Raj et al., "Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer: A Review, J. Urol. 167:1458-1463 (2002); Kue et al., "Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling," J. Urol. 164:2162-7 (2000); Guo et al., "Expression and Function of Lysophosphatidic Acid LPA1 Receptor in Prostate Cancer Cells," Endocrinology 147:4883-4892 (2006); Qi et al., "Lysophosphatidic Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cancer Cells," J. Cell. Physiol. 174:261-272 (1998)).
[0004] La más potente de las amidas del ácido 2-aril-tiazolidina-4-carboxílico podría inhibir las células de cáncer de próstata con un CI50 promedio en el rango de 0,7 a 1,0 pM y los valores CI50 promedio contra las células de melanoma fueron 1,8-2,6 pM (Li y col., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007)). Un compuesto preferido, (2RS,4fíj-2-fenil-tiazolidina-4-hexadecilamida del ácido carboxílico, se envió al Instituto Nacional del Cáncer 60 de Estados Unidos para la detección de fármacos anticancerosos de líneas de células tumorales humanas (NCI-60). Los resultados del ensayo NCI-60 mostraron que este compuesto podría inhibir el crecimiento de los nueve tipos de células cancerosas con valores CI50 en el rango de 0,124 pM (leucemia, CCRF-CEM) a 3,81 pM (cáncer de pulmón de células no pequeñas, NCI-H522). Sería deseable una mejora adicional en la actividad anticancerígena de estos compuestos, en términos de sus valores CI50.
[0005] La presente invención está dirigida a superar estas y otras deficiencias de la técnica anterior.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0006] Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos según la fórmula
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en la que A es indolilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
[0007] En una forma de realización, el indolilo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, fluoro, bromo, ciano, nitro, trifluoro y amino.
[0008] En una forma de realización, el compuesto se selecciona del siguiente grupo:
(2-(1-H-indol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-4-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y
(2-(1-H-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona,
o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
[0009] La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0010] La presente invención también proporciona un compuesto de la invención como se define aquí para su uso como medicamento.
[0011] La presente invención proporciona además un compuesto de la invención como se define aquí para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal o cáncer del SNC. o una combinación de los mismos.
[0012] La presente invención también proporciona un compuesto de la invención como se define aquí o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del SNC o una combinación de los mismos.
[0013] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra sistémicamente.
[0014] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, intraocular, intraarterial, intralesional o por aplicación a las mucosas.
[0015] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra directamente en un sitio donde están presentes las células cancerosas.
[0016] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra a una tasa de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg del compuesto por kg de peso corporal.
[0017] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra periódicamente.
[0018] En una forma de realización, el compuesto, medicamento o composición farmacéutica se administra en combinación con otra terapia contra el cáncer.
[0019] La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que poseen potencia y selectividad mejoradas (en comparación con las tiazolidina carboxamidas de ácidos grasos anteriores) durante estudios in vitro contra varias líneas de células cancerosas diferentes, incluidas las células cancerosas de próstata y melanoma. Usando un miembro preferido de esta clase, también se demuestra en los ejemplos adjuntos que estos compuestos son inhibidores de la polimerización de tubulina. Se ha demostrado que uno de estos compuestos posee una actividad anticancerígena significativa durante estudios de xenoinjerto in vivo de melanoma en ratones. Basándose en estos datos y en la demostración de su modo de acción, se cree que los compuestos de la presente invención tienen una actividad significativa contra varias formas de cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0020]
La figura 1 es un dibujo de ORTEP del compuesto 8f con elipsoides térmicos representados con un nivel de probabilidad del 50 %. El dibujo se generó siguiendo estudios de cristalografía de rayos X.
La figura 2 ilustra los estudios de RMN que miden la auto-deshidrogenación de tiazolina al compuesto de tiazol 8f. En el día 0, la muestra de RMN contenía tiazolina y mezclas de tiazol en CDCh; la relación es de aproximadamente 3:2. Al noveno día, el compuesto de tiazolina se convirtió casi completamente en el compuesto de tiazol 8f.
Las Figuras 3A-B ilustran el efecto del compuesto 8f sobre la distribución del ciclo celular de las células de cáncer de próstata LNCaP.
Las Figuras 3A ilustran el efecto de varias dosis (10 nM, 50 nM, 200 nM y 500 nM) del compuesto 8f con respecto al control. Las cantidades que superan el valor CI50 ilustran un cambio significativo en la distribución del ciclo celular.
La figura 3B ilustra gráficamente el cambio en la distribución del ciclo celular G2/M frente a G1.
La figura 4 es un gráfico que ilustra el efecto del compuesto 8f sobre el ensamblaje de la tubulina.
Las Figuras 5A-B son gráficos que ilustran la capacidad de los compuestos 8f y 8n para inhibir significativamente la formación de colonias de melanoma A375 en un ensayo in vitro. A 0,3 pM o superior, la formación de colonias se inhibe por completo.
La figura 6 es un gráfico que ilustra la capacidad del compuesto 8n (6 mg/kg, inyección diaria IP) para inhibir el tumor de melanoma B16. crecimiento in vivo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0021] La presente invención se refiere a compuestos según la fórmula
Figure imgf000004_0001
en la que A es indolilo sustituido o no sustituido, o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
[0022] Los sustituyentes del grupo indolilo se pueden seleccionar del grupo de hidrógeno (p. ej., sin sustitución en una posición particular), hidroxilo, un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada C1 a C10, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, halo (p. ej., cloro, fluoro, bromo o yodo), haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, amino, alquilamino, mesilamino, dialquilamino, arilamino, amido, urea, alquil-urea, alquilamido (p. ej., acetamida), haloalquilamido, arilamido, arilo y cicloalquilo C5 a C7 , arilalquilo y combinaciones de los mismos. Los sustituyentes individuales pueden estar presentes en las posiciones orto, meta o para. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, uno de ellos está preferiblemente, aunque no necesariamente, en la posición para.
[0023] Como se usa en el presente documento, "hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada" se refiere tanto a grupos alquileno que contienen un solo carbono y hasta un límite superior definido, como a grupos alquenilo y grupos alquinilo que contienen dos carbonos hasta el límite superior definido. límite superior, ya sea que los carbonos estén presentes en una sola cadena o en una cadena ramificada. A menos que se identifique específicamente, un hidrocarburo puede incluir hasta aproximadamente 30 carbonos, o hasta aproximadamente 20 hidrocarburos, o hasta aproximadamente 10 hidrocarburos. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser monoinsaturados o poliinsaturados.
[0024] Como se usa aquí, el término "alquilo" puede ser cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta aproximadamente 30 carbonos a menos que se especifique lo contrario. El grupo alquilo puede ser un único sustituyente o puede ser un componente de un sustituyente mayor, como en un alcoxi, haloalquilo, arilalquilo, alquilamino, dialquilamino, alquilamido, alquilurea, etc. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo y propilo. y así halometilo, dihalometilo, trihalometilo, haloetilo, dihaloetilo, trihaloetilo, halopropilo, dihalopropilo, trihalopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, arilmetilo, ariletilo, arilpropilo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metilamido, acetamido, propilamido, halometilamido, haloetilamido, halopropilamido, metil-urea, etil-urea, propil-urea, etc.
[0025] Los sustituyentes preferidos de los grupos indolilo sustituidos son metilo, etilo, fluoro, bromo, ciano, nitro, trifluoro y amino.
[0026] Los compuestos ejemplares de la invención incluyen
(2-(1-H-indol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-4-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y
(2-(1-H-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona,
o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
[0027] Ciertos compuestos, particularmente aquellos que poseen grupos ácidos o básicos, también pueden estar en forma de sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Los expertos en la técnica conocen otras sales y se pueden adaptar fácilmente para su uso de acuerdo con la presente invención.
[0028] Los compuestos de la presente invención también pueden estar en forma de hidrato, lo que significa que el compuesto incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
[0029] Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de mezcla racémica, que contiene cantidades sustancialmente equivalentes de estereoisómeros. En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden preparar o aislar de otro modo, usando procedimientos conocidos, para obtener un estereoisómero sustancialmente libre de su estereoisómero correspondiente (es decir, sustancialmente puro). Por sustancialmente puro, se entiende que un estereoisómero tiene una pureza de al menos un 95 %, más preferiblemente una pureza de al menos un 98 %, lo más preferiblemente una pureza de al menos un 99 %.
[0030] También se describen en este documento métodos para preparar los compuestos de la invención. Además, la presente invención describe metodologías sintéticas para la preparación de derivados de amida, alcoxiamidas, cetona, hidracina y oxima de tiazolidinas, tiazolinas, tiazoles, imidazolinas, imidazoles, oxazolidinas, oxazolinas y oxazoles.
[0031] Como se describe en el presente documento, para sintetizar compuestos de la serie de tiazolina y tiazol, se puede hacer reaccionar L- o D-cisteína con benzonitrilo sustituido o no sustituido en metanol y solución tampón de fosfato de pH 6,4 a temperatura ambiente durante varios días (Bergeron et al., "Evaluation of Desferrithiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 34:2072-8 (1991); Bergeron y col., "Desazadesmethyldesferrithiocin Analogues as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 42:95-108 (1999); Zamri y col., "An Improved Stereocontrolled Synthesis of Pyochelin, Siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia," Tetrahedron 56:249-256 (2000)). Los intermedios de ácido carboxílico resultantes se pueden convertir fácilmente en las amidas de Weinreb correspondientes (Nahm et al., "N-Methoxy-Nmethylamides as Effective Acylation Agents", Tetrahedron Lett. 22:3815-18 (1981)) utilizando EDCI/HOBt como reactivos de acoplamiento. Los intermedios de tiazol se pueden obtener a partir de la deshidrogenación con BrCCta/DBU de las amidas de Weinreb. Los intermedios de tiazol se pueden hacer reaccionar con reactivos de litio apropiados o reactivos de Grignard (es decir, que lleven el anillo "C" correspondiente, véase el Esquema 3 infra) en THF anhidro para dar los tiazoles finales (Nahm et al., "N-Methoxy-N-methylamides as Effective Acylating Agents," Tetrahedron Lett. 22:3815-18 (1981)). Alternativamente, las amidas de Weinreb de tiazolina se pueden hacer reaccionar directamente con reactivos de litio apropiados o reactivos de Grignard, después de inactivar con solución saturada de NH4Cl, lo que produce mezclas de compuestos de tiazolina y los correspondientes compuestos de tiazol.
[0032] Como se describe en el presente documento, cuando las mezclas de tiazolina/tiazol se colocaron en el disolvente y se expusieron al aire en la atmósfera ambiente durante algún tiempo (de la noche a varios días), el anillo de tiazolina se deshidrogenó espontáneamente a tiazoles. Como ejemplo, en solución con cloroformo-deuterado, las mezclas de tiazolina/compuestos de tiazol se pueden convertir lentamente en compuestos de tiazol casi puros después de aproximadamente 9 días (ver, por ejemplo, la Figura 2).
[0033] La formación de compuestos de tiazolidina se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7.307.093 de Miller et al. y publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2007/0155807 de Miller et al.
[0034] Como se describe en el presente documento, los derivados de oxazolina (ácidos carboxílicos, carboxamidas, metanonas) según la presente invención se preparan mediante la condensación de derivados de imina (benzonitrilo y 1-fenil-2-metoxi-etanimina) con enantionéricos (L o D) o cisteína racémica o éster de serina mientras se usa trietilamina como base (Meyer et al., Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003)).
[0035] Los derivados de imidazolina, como los compuestos de la presente invención, se preparan utilizando ácido L-tartárico en una reacción de condensación con arilaldehído sustituido o no sustituido para formar el sistema de anillos de imidazolina (Anderson et al., J. Med. Chem. 32 (1), 119-127 (1989)).
[0036] Las síntesis de tiazol, oxazol e imidazol se pueden llevar a cabo por deshidrogenación de la correspondiente tiazolina, oxazolina e imidazolina. La deshidrogenación de acuerdo con la presente invención se puede lograr mediante la halogenación inicial de estos sistemas de anillos centrales (tiazolina, imidazolina y oxazolina) seguida de eliminación para producir los derivados de tiazol, oxazol e imidazol deseados.
[0037] La formación del grupo enlazador tiocarbonilo (a partir de carbonilo) se puede llevar a cabo utilizando el reactivo de Lawesson (Jesberger et al., Synthesis 1929-1958 (2003)). La estructura de tiacetona con anillos aromáticos conjugados es estable en relación con las ticetonas sin obstáculos.
[0038] El grupo conector carbonilo también se puede reducir a un alcohol usando la reacción de Grignard de un aldehído intermedio con los reactivos de Grignard correspondientes. Alternativamente, el grupo carbonilo se puede eliminar completamente con reducción de Clemmensen para formar el hidrocarburo correspondiente (p. ej., grupo metileno). Cuando el carbonilo se reduce a un alcohol o metileno, el fuerte aceptor de hidrógeno C=O se invierte en un fuerte donante de hidrógeno OH o hidrocarburo, que pierde totalmente los efectos de los enlaces de hidrógeno.
[0039] Los enlaces éster y carboxamida se pueden preparar a partir de los mismos ácidos intermedios utilizados para formar el enlace cetona, excepto que los reactivos (ácido y precursor del anillo "C") se exponen a condiciones adecuadas para la formación del éster respectivo (DCC, NMM) o enlaces amida (EDCl, HOBt, Et3N). Los enlaces carboxamida también se enseñan en la Patente de EE. UU. N° 7.307.093 de Miller et al. y publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2007/0155807 de Miller et al.
[0040] También se aprecia que los compuestos y los intermedios sintéticos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante procesos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica. Puede ser necesario proteger los grupos funcionales de los productos intermedios y compuestos de la presente invención mediante grupos protectores adecuados. Dichos grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (p. ej., f-butildimetilsililo, f-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen f-butoxicarbonilo (t-Boc o Boc), benciloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C(O)-R (donde R es alquilo, arilo o aralquilo), p-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o aralquilo.
[0041] Los grupos protectores pueden agregarse o eliminarse de acuerdo con técnicas estándar, que son bien conocidas por los expertos en la técnica y como se describe en el presente documento. El uso de grupos protectores se describe con detalle en Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., Wiley-Interscience (1991).
[0042] Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la presente invención. La composición farmacéutica puede contener uno o más de los compuestos de la presente invención identificados anteriormente. Normalmente, la composición farmacéutica de la presente invención incluirá un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier adyuvante, vehículo, excipiente o estabilizador adecuado, y puede estar en forma sólida o líquida, como comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones.
[0043] Típicamente, la composición contendrá de aproximadamente 0,01 a 99 por ciento, preferiblemente de aproximadamente 20 a 75 por ciento de compuesto(s) activo(s), junto con los adyuvantes, vehículos y/o excipientes. Si bien las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los rangos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de los conocimientos de la técnica. Las dosis típicas comprenden de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis preferidas comprenden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis más preferidas comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. El régimen de tratamiento para la administración de los compuestos de la presente invención también puede ser determinado fácilmente por los expertos en la materia. Es decir, la frecuencia de administración y el tamaño de la dosis pueden establecerse mediante optimización rutinaria, preferiblemente mientras se minimizan los efectos secundarios.
[0044] Las formas farmacéuticas unitarias sólidas pueden ser del tipo convencional. La forma sólida puede ser una cápsula y similares, como un tipo de gelatina común que contenga los compuestos de la presente invención y un vehículo, por ejemplo, lubricantes y rellenos inertes como lactosa, sacarosa o almidón de maíz. En otra forma de realización, estos compuestos se preparan en tabletas con bases de tabletas convencionales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz en combinación con aglutinantes como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico y un lubricante como el ácido esteárico o el estearato de magnesio.
[0045] Las tabletas, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
[0046] Pueden estar presentes varios otros materiales como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizantes como cereza o naranja.
[0047] Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1 % de principio activo. El porcentaje del compuesto en estas composiciones puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 60 % del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. Las composiciones preferidas según la presente invención se preparan de modo que una unidad de dosificación oral contenga entre aproximadamente 1 mg y 800 mg de compuesto activo.
[0048] Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de cubierta dura o blanda, o se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta.
[0049] Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una jeringa fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser preservado contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
[0050] Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en dosis inyectables mediante solución o suspensión de estos materiales en un diluyente fisiológicamente aceptable con un adyuvante, vehículo o excipiente farmacéutico. Dichos adyuvantes, vehículos y/o excipientes incluyen, entre otros, líquidos estériles, como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros componentes farmacéutica y fisiológicamente aceptables. Los aceites ilustrativos son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, los vehículos líquidos preferidos son agua, solución salina, dextrosa acuosa y solución de azúcar relacionada, y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, particularmente para soluciones inyectables.
[0051] Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Los aceites ilustrativos son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, los vehículos líquidos preferidos son agua, solución salina, dextrosa acuosa y solución de azúcar relacionada, y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, particularmente para soluciones inyectables. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
[0052] Para uso como aerosoles, los compuestos de la presente invención en solución o suspensión se pueden envasar en un recipiente de aerosol presurizado junto con propulsores adecuados, por ejemplo, propulsores de hidrocarburo como propano, butano o isobutano con adyuvantes convencionales. Los materiales de la presente invención también se pueden administrar en forma no presurizada, como en un nebulizador o atomizador.
[0053] La presente invención proporciona un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratar cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del SNC o una combinación de los mismos. La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del SNC, o una combinación de los mismos.
[0054] Cuando se administran los compuestos de la presente invención, pueden administrarse sistémicamente o, alternativamente, pueden administrarse directamente en un sitio específico donde están presentes células cancerosas o células precancerosas. Por lo tanto, la administración se puede realizar de cualquier manera eficaz para administrar los compuestos o las composiciones farmacéuticas a las células cancerosas o células precancerosas. Ejemplos de modos de administración incluyen, sin limitación, administrar los compuestos o composiciones por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, intraocular, intraarterial, intralesional o por aplicación a membranas mucosas, como la de la nariz, la garganta y los bronquios.
[0055] Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de varias formas de cáncer, particularmente cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel (p. ej., melanoma), cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del SNC (p. ej., glioma, glioblastoma). El tratamiento de estos diferentes tipos de cáncer está respaldado por los Ejemplos del presente documento. Además, en base a su supuesto modo de acción como inhibidores de la tubulina, se cree que otras formas de cáncer serán igualmente tratables o prevenibles tras la administración de los compuestos o composiciones de la presente invención a un paciente. Los compuestos preferidos de la presente invención alteran selectivamente las células cancerosas, provocando la ablación de las células cancerosas pero preferiblemente no de las células normales. Significativamente, se minimiza el daño a las células normales porque las células cancerosas son susceptibles de alteración a concentraciones mucho más bajas de los compuestos de la presente invención.
[0056] Según una forma de realización, el paciente a tratar se caracteriza por la presencia de un estado precanceroso, y la administración del compuesto es eficaz para prevenir el desarrollo del estado precanceroso en el estado canceroso. Esto puede ocurrir mediante la destrucción de la célula precancerosa antes o simultáneamente con su posterior desarrollo hasta un estado canceroso.
[0057] Según otra forma de realización, el paciente a tratar se caracteriza por la presencia de un estado canceroso, y la administración del compuesto es eficaz para provocar la regresión del estado canceroso o para inhibir el crecimiento del estado canceroso, es decir, detener su crecimiento por completo o reducir su tasa de crecimiento. Esto ocurre preferentemente mediante la destrucción de células cancerosas, independientemente de su ubicación en el cuerpo del paciente. Es decir, si las células cancerosas están ubicadas en un sitio de tumor primario o si las células cancerosas han hecho metástasis y han creado tumores secundarios dentro del cuerpo del paciente.
[0058] Como se usa en el presente documento, sujeto o paciente se refiere a cualquier paciente mamífero, incluidos, entre otros, seres humanos y otros primates, perros, gatos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratas, ratones y otros roedores.
[0059] Cuando los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran para tratar o prevenir una afección cancerosa, la composición farmacéutica también puede contener, o puede administrarse junto con otros agentes terapéuticos o regímenes de tratamiento actualmente conocidos o desarrollados en el futuro para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos o régimen de tratamiento incluyen, sin limitación, radioterapia, inmunoterapia, quimioterapia, intervención quirúrgica y combinaciones de los mismos.
EJEMPLOS
[0060] En la medida en que los siguientes ejemplos no se refieren a los compuestos reivindicados, son ejemplos comparativos.
[0061] Todos los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), AK Scientific (Mountain View, CA), Oakwood Products (West Columbia, SC), etc. y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones sensibles a la humedad se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón. La cromatografía en capa fina (TLC) de rutina se realizó en Uniplates con respaldo de aluminio. (Analtech, Newark, DE). Los puntos de fusión se midieron con un aparato de punto de fusión Fisher-Johns (sin corregir). Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker ARX 300 (Billerica, MA) o Varian Inova 500 espectrómetro. Los desplazamientos químicos se informan como partes por millón (ppm) en relación con TMS en CDCh. Los datos del espectro de masas se recogieron en un instrumento de trampa de iones/electropulverización Bruker ESQUIRE en modos de iones positivos y negativos. Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab Inc., (Norcross, GA).
Ejemplo 1 - Síntesis de carboxamidas de tiazol, tiazolina y tiazolidina
[0062] La síntesis de carboxamidas de tiazol y tiazolidina se describe en general en la patente de EE. UU. n° 7.307.093 de Miller et al. y publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2007/0155807 de Miller et al. La síntesis de varias carboxamidas de tiazol, dihidrotiazol y tiazolidina de la presente invención también se ilustra en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000009_0001
Reactivos y condiciones: (a) C2H5OH, H2O, t.a.; (b) B0 C2O, NaOH 1 N, 1,4-dioxano, H2O; (c) EDCI, HOBt, TEA, 3,4,5-trimetoxianilina; (d) TFA, CH2CÍ2.
[0063] Procedimiento general para la preparación de (2RS,4R)-2-aril-tiazolidina-4-carboxílico 1: una mezcla de L-cisteína (3,16 g, 26,11 mmol) y aldehido apropiado (26,15 mmol) en etanol (300 ml) y agua (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6-15 h, y el sólido que precipitó se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar ácido (2RS,4R)-2-aril-tiazolidina-4-carboxílico 1 correspondiente con rendimientos del 70-99 %. A 0 °C, se disolvió 1 (5,95 mmol) en 1N NaOH (6 ml) y 1,4-dioxano (15 ml), luego se añadió lentamente dicarbonato de di-ferc-butilo (2,80 g, 12,80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se lavó con acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se ajustó a pH=4 mediante la adición de HCl 1 N o KHSO 4 al 5 %, luego se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar los correspondientes ácidos protegidos con BOC como sólidos de espuma blanca, que se usaron para el siguiente paso sin más purificación.
[0064] Procedimiento general para la preparación de (2RS,4R)-2-aril-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazolidina-4-carboxamidas 2a,2b: Una mezcla de ácidos carboxílicos protegidos con BOC apropiados (0,3- 0,5 g), EDCI (1,2 equiv) y HOBT (1,05 equiv) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A esta solución se añadieron 3,4,5-trimetoxianilina (1,05 equiv) y Et3N (1,2 equiv) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 6-8 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se lavó secuencialmente con agua, solución sat. NaHCO3 , salmuera y secado sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite crudo, que se agitó con TFA (0,6-1 ml) en 20 ml de CH2Cl2 a temperatura ambiente. t durante 1-8 h para escindir el grupo BOC. La mezcla de reacción se concentró, se lavó con solución sat. NaHCO3 y se secó sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente para producir un sólido bruto y los compuestos 2a-2b se purificaron mediante cromatografía en columna. El rendimiento se informó como rendimiento de 2 etapas.
[0065] (2RS,4R)-2-Fenil-N-(3,4,5-frimefoxifenil)fiazolidina-4-carboxamida (compuesto 2a): Rendimiento: 69,5 %. M. p.
158-159°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 59,14 (s, 0,8 H), 8,61 (s, 0,2 H), 7,58-7,32 (m, 5 H), 6,90 (s, 1,6 H), 6,71 (s, 0,4 H), 5,71 (dd, 0,2 H, J = 9,0 Hz), 5,42 (dd, 0,8 H, J = 11,7 Hz), 4,53 (dt, 0,8 H), 4,19 (m, 0,2 H), 3,87, 3,80 (s, s, 6 H), 3,82,3,78 (s, s, 3 H), 3,80-3,78 (m, 0,4 H), 3,62-3,42 (m, 1,6 H), 2,96 (t, 0,2 H, J = 9,0 Hz), 2,74 (dd, 0,8 H, J = 11,7 Hz). EM (ESI) m/z 375,1 [M H]+, 397,1 [M Na]+. Anal. (C19H22N2O4S) C, H, N.
[0066] (2RS,4R)-N,2-bis(3,4,5-frimefoxifenil)fiazolidina-4-carboxamida (compuesto 2b): Rendimiento: 34,5 %. M. p. 147-149°C. 1H RMN (300MHz, CDCh) 59,10 (s, 0,7 H), 8,59 (s, 0,3 H), 6,90 (s, 1,4 H), 6,80 (s, 0,6 H), 6,74 (s, 1,4 H), 6,71 (s, 0,6 H), 5,66 (br, 0,3 H), 5,35 (d, br, 0,7 H, J = 7,5 Hz), 4,52 (br, 0,7 H), 4,21 (br, 0,3 H), 3,90, 3,87, 3,86, 3,84, 3,82,3,81, 3,79, 3,78 (todos s, 18 H), 3,66-3,61, 3,54-3,38 (m, 1,6 H), 2,98, 2,72 (br, 1 H). EM (ESI) m/z 465,1 [M H]+, 487,1 [M Na]+. Anal. (C22H28N2O7S) C, H, N.
[0067] Para potenciar la actividad y desarrollar agentes más selectivos, esta síntesis se amplió y, como se explica en los ejemplos posteriores, se realizaron estudios biológicos para examinar la naturaleza de los sustituyentes unidos al carbonilo en la posición 4. La síntesis de estos compuestos adicionales se muestra en el Esquema 2 a continuación.
Figure imgf000010_0001
Reactivos y condiciones: (a) MeOH/tampón de fosfato pH=6,4, t.a.; (b) EDCI, HOBt, TEA, 3,4,5-trimetoxianilina; (c) CBrCh, DBU.
[0068] Síntesis de 2-fenil-N-(3,4,5-trímetoxifenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamidas 4a-4b, 5: El benzonitrilo sustituido (40 mmol) se combinó con L- o D-Cisteína (45mmol) en 100 ml de solución tampón de fosfato 1:1 MeOH/pH6,4. La reacción se agitó a 40°C durante 3 días (Bergeron et al., "Evaluation of Desferrithiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 34:2072-8 (1991)). El precipitado se eliminó mediante filtración y el MeOH se eliminó mediante evaporación rotatoria. A la solución restante se le añadió HCl 1 M para ajustar pH=4 por debajo de 0°C. El precipitado resultante se extrajo en CH2C2 se secó y se concentró (Esquema 2). Los ácidos carboxílicos 3a, 3b se hicieron reaccionar con 3,4,5-trimetoxianilina utilizando los mismos procedimientos descritos para la preparación de los compuestos 2a, 2b, formando así los compuestos 4a, 4b. La conversión de los dihidrotiazoles 4a, 4b en la tiazolidina 5 se llevó a cabo por oxidación con BrCCh/DBU (Williams et al., "Studies of Mild Dehydrogenations in Heterocycle Systems", Tetrahedron Lett. 38:331-334 (1997)).
[0069] Ácido (4R)-2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (compuesto 3a): Rendimiento: 58,3 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 9,31 (br, 1 H), 7,88-7,85 (m, 2 H), 7,55-7,41 (m, 3 H), 5,38 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,75 (dt, 2H, J = 9,6 Hz, 2,7 Hz). EM (ESI) m/z 162,0 [M - COOH]-.
[0070] Ácido (4S)-2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (compuesto 3b): Rendimiento: 53,9 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,55-7,41 (m, 3 H), 5,38 (t, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,75 (dt, 2 H, J = 9,3 Hz, 2,7 Hz). EM (ESI) m/z 162,0 [M - COOH]-.
[0071] (4R)-2-Fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 4a): Rendimiento: 98,7 %. M. p.
121 -122°C. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,98 (s, 1 H), 8,02-7,94, 7,62-7,48 (m, 5 H), 6,93 (s, 2 H), 5,38 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,92-3,85 (m, 2 H), 3,87 (s, 6 H), 3,82 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 373,1 [M H]+. Anal. (C19H20N2O4S) C, H, N.
[0072] (4R)-2-Fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 4b): Rendimiento: 70,7 %. M. p.
122-123°C. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,62 (s, 1 H), 7,93-7,90 (m, 2 H), 7,55-7,45 (m, 3 H), 6,88 (s, 2 H), 5,31 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,86 (s, 6 H), 3,79 (s, 3 H), 3,83-3,70 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 395,1 [M Na]+, 370,9 [M-1]-. Anal. (C19H20N2O4S) C, H, N.
[0073] 2-fenil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-4-carboxamida (compuesto 5): Rendimiento: 89,7 %. M. p. 157-158°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 59,30 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,04-8,01 (m, 2 H), 7,53-7,51 (m, 3 H), 7,08 (s, 2 H), 3,92 (s, 6 H), 3,86 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 393,1 [M Na]+. Anal. (C19H18N2O4S) C, H, N.
Ejemplo 2 - Síntesis de derivados de tiazol y tiazolidina metanona
[0074] Intermedios de metoximetilamida del ácido 2-(fenil-sustituido)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico: Como se muestra en el Esquema 3 a continuación, se prepararon ácidos 2-(fenilo sustituido) y 2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico no sustituido 3 a partir de nitrilos apropiados (p. ej., benzonitrilo, piridinil-nitrilo, pirimidinil-nitrilo, tiofeno-il-nitrilo) y L-cisteína como se describe anteriormente. Los ácidos carboxílicos obtenidos se usaron luego para la síntesis de los intermedios de metoximetilamida. Una mezcla del ácido carboxílico apropiado 3 (5 mmol), EDCI (6 mmol) y HOBt (5 mmol) en CH2CL (50 ml) se agitó durante 10 min. A esta solución, se añadieron NMM (5 mmol) y H N C ^O C H (5 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CL (100 ml) y se lavó secuencialmente con agua, solución sat. NaHCO3, salmuera y secado sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un producto bruto 2, que se purificó por cromatografía en columna.
Esquema 3
Figure imgf000011_0001
carboxílico
Figure imgf000011_0002
C:
CN 8y:
81: Ph KS
í- O
8r:
8 ¡ - , Ph 6 R 82 :
COOH 6
* Compuesto 8j contiene un lípido en la posición "C"
* * R=3/4,5-trim etoxifenilo
Reactivos y condiciones: (a) MeOH/pH=6,4 tampón fosfato, ta; (b) EDCI, HOBt, NMM, HNCH3OCH3 ; (c) CBrCl3, DBU; (d) ArBr/BuLi o ArMgBr, THF; (e) HCl/HOAc; (f) MeOH/CH3COCl; (g) Fe/HOAc; (h) BBr3, CH2Cl2.
[0075] (R)-N-metoxi-N-metil-2-fenil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6a). Rendimiento: 92,0 %. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,85-7,83 (m, 2 H), 7,48-7,36 (m, 3 H), 5,66 (t, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,88-3,80 (br, 1 H), 3,55-3,47 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,0 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 251,0 [M H]+, 273,0 [M Na]+.
[0076] (R)-N-metoxi-N-metil-2-p-tolil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6b). Rendimiento: 55,8 %. 1H RMN (300MHz, CDCl3) 57,79 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 5,68 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 3,91 (s, 3 H), 3,80 (t, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,55 (t, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,30 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 265,0 [M H]+, 287,0 [M Na]+.
[0077] ( R)-2-(2-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6c). Rendimiento: 39,6 %. 1H RMN (300MHz, CDCla) 57,91 (dt, 1 H, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 5,63 (t, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,83 (br, 1 H), 3,48 (dd, 1 H, J = 11,1 Hz, 9,6 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 291,0 [M+Na]+.
[0078] (R)-2-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-4!5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6d). Rendimiento: 84,3 %. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,60-7,56 (m, 2 H), 7,38 (dt, 1 H, J = 8,1 Hz, 6,0 Hz), 7,16 (dt, 1 H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 5,67 (t, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,86-3,83 (br, 1 H), 3,52 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,3 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 291,0 [M+Na]+.
[0079] (R)-2-(4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6e). Rendimiento: 66,0 %. 1H RMN (300MHz, CDCh) 57,90 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 5,63 (t, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,83 (br, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 269,0 [M H]+.
[0080] (R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metoxi-N-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6f). Rendimiento: 36,7 %.
1H RMN (300MHz, CDCL) 58,11 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,19-7,09 (d, 1H), 5,41 (t, 1 H), 3,97 (s, 6H), 3,89 (s, 3 H), 3,73 (br, 1 H), 3,39 (dd, 1 H), 3,31 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 333,1 [M Na]+.
[0081] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(4-nitrofenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6g). Rendimiento: 53,7 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,25 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 5,73 (t, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,87 (br, 1 H), 3,59 (dd, 1 H, J = 11,1 Hz, 9,3 Hz), 3,31 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 318,1 [M Na]+.
[0082] (R)-2-(4-cianofenil)-N-metoxi-N-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6h). Rendimiento: 26,7 %. 1H RMN (300MHz, CDCh) 57,94 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,71 (t, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,89 (s, 3 H), 3,87 (br, 1 H), 3,56 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,3 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 298,0 [M Na]+.
[0083] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6i). Rendimiento: 62,0 %. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,95 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 5,70 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (br, 1 H), 3,55 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,6 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 341,0 [M Na]+.
[0084] (R)-2-(4-bromofenil)-N-metoxi-N-metil-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6j). Rendimiento: 20,0 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,71,7,53 (d, d, 4 H, J = 8,4 Hz), 5,63 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,88 (s, 3 H), 3,84 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,52 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,6 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 351,0 [M Na]+.
[0085] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(4-etil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6k). Rendimiento: 77,7 %. 1H RMN (300MHz, CDCh) 57,75 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,21 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 5,64 (t, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,48 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,3 Hz), 3,29 (s, 3 H), 2,67 (q, 2 H), 1,24 (t, 3 H). EM (ESI) m/z 301,0 [M Na]+.
[0086] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(piridin-4-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6l). Rendimiento: 66,6 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,70 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 5,71 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,73 (t, 1 H), 3,55 (dd, 1 H, J = 10,8 Hz, 9,6 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 252,1 [M H]+, 274,0 [M Na]+.
[0087] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(pirimidin-2-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6m). Rendimiento: 32,5 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,88 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 7,38 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 5,83 (t, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,87 (s, 3 H), 3,56 (dd, 2 H, J = 9,0 Hz), 3,30 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 275,0 [M Na]+.
[0088] (R)-N-metoxi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxamida (compuesto 6p). Rendimiento: 58,5 %. 1H RMN (300MHz, CDCh) 57,57 (br, 1 H), 7,49 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,09 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz, 4,8 Hz), 5,64 (t, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (br, 1 H), 3,57 (dd, 1 H, J = 9,9, 9,0 Hz), 3,29 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 279,0 [M Na]+.
[0089] N-metoxi-N-metiltiazol-4-carboxamida (compuesto 9a): Rendimiento: 58,7 %. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 58,82 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 194,9 [M Na]+.
[0090] Metoximetilamidas del ácido 2-(fenil-sustituido)-tiazol-4-carboxílico 7a-p: Una solución de las metoximetilamidas del ácido dihidrotiazol-4-carboxílico resultantes 6a-6p (1 equiv) en CH2Cl2 se enfrió a 0°C, y se añadió DBU destilada (2 equiv). A continuación, se introdujo gota a gota bromotriclorometano (1,7 equivalentes) mediante una jeringa durante 10 min. Las mezclas de reacción se dejaron calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante la noche. Al lavar con sat. NH4Cl acuoso (2 x 50 ml), la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash según fuera necesario proporcionando los compuestos 7a-p.
[0091] Metoximetilamida del ácido 2-fenil-tiazol-4-carboxílico (compuesto 7a): Rendimiento: 73,6 %. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,01 (s, 1 H), 7,99-7,96 (m, 2 H), 7,47-7,44 (m, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,49 (s, 3H). EM (ESI) m/z 271,0 [M Na]+.
[0092] (2-(fenil-sustituido)-tiazol-4-il)-(fenil-sustituido)-metanonas: Como se muestra en el Esquema 3 anterior, se utilizaron tres métodos diferentes para la síntesis de las metanonas 8a-8z.
[0093] Método 1: A una solución de n-BuLi (1,6 M, 0,713 ml) en 8 ml de THF se añadió una solución de 3,4,5-trimetoxibromobenceno (1,09 mmol) en 3 ml de THF a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 h y se cargó una solución de las amidas 6 o 7 (1,14 mmol) en 3 ml de THF. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución sat. NH4Cl, extraído con éter etílico, secado con MgSO4 y expuesto al aire atmósferas durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para obtener los compuestos puros 8a-8z.
[0094] Método 2: A una solución de los reactivos de Grignard correspondientes (0,5 M, 3 ml) en 2 ml de THF se cargó una solución de las amidas 6 o 7 (1 mmol) en 3 ml de THF a 0 °C. Las mezclas se agitaron durante 30 min a 2 horas hasta que desaparecieron las amidas en las placas de TLC. La mezcla de reacción se inactivó con solución sat. NH4Cl, se extrajo con éter etílico, se secó con MgSO4 y se dejó reposar en una atmósfera de aire durante la noche para producir 6 como material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 8a-8z puro.
[0095] También se prepararon sales de clorhidrato de los compuestos 8i, 8x y 8w. A 0 °C, a una solución de 10 ml de HCl en éter etílico (2 M) se le añadió una solución 8i, 8x u 8w (100 mg) en 5 ml de CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante la noche. El precipitado de clorhidrato se filtró y se lavó con éter etílico. Morir bajo alto vacío produjo las sales correspondientes.
[0096] Fenil(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8a): Rendimiento: 76,3 %. M. p.65-66°C. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 5 8,32-8,29 (m, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 8,04-8,00 (m, 2 H), 7,64-7,52 (m, 3 H), 7,50- 7,46 (m, 3 H). EM (ESI) m/z 288,0 [M Na]+. Anal. (C16H11NOS) C, H, N.
[0097] (4-metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8b): Rendimiento: 74,8 %. M. p. 105-106°C. 1H RMN (300MHz, CDCl3) 58,41 (d, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,02 (dd, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,01 (d, 2 H), 3,80 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 318,1 [M Na]+. Anal. (C17H13NO2S) C, H, N.
[0098] (3-metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8c): Rendimiento: 58,8 %. M. p. 43-44°C. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,23 (s, 1 H), 8,05-8,01 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,49-7,40 (m, 4 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 318,1 [M Na]+. Anal. (C17H13NO2S) C, H, N.
[0099] (2-metoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8d): Rendimiento: 57,4 %. Aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,03 (s, 1 H), 7,98-7,95 (m, 2 H), 7,57-7,47 (m, 2 H), 7,47-7,42 (m, 3 H), 7,08- 7,01 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 318,1 [M Na]+. Anal. (C17H13NO2S) C, H, N.
[0100] (3,4-Dimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8e): Rendimiento: 15,3 %. M. p. 89-91 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,24 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,04-8,02 (m, 2 H), 7,99 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,49­ 7,47 (m, 3 H), 6,98 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,99 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 348,0 [M Na]+. Anal. (C18H15NO3S) C, H, N.
[0101] (2-fenil-tiazol-4-il)-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-metanona (compuesto 8f): Rendimiento: 27,3 %. M. p. 133-135°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,29 (s, 1 H), 8,03 (q, 2 H), 7,80 (s, 2 H), 7,49-7,47 (m, 3 H), 3,96 (s, 6 H)), 3,97 (s, 3H). EM (ESI) m/z 378,1 [M Na]+. Anal. (C19H17NO4S) C, H, N.
[0102] (3, 5-Dimetoxifenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8g): Rendimiento: 41,5 %. M. p. 84-85°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,23 (s, 1 H), 8,04-8,01 (m, 2 H), 7,99 (d, 2 H, J = 2,4 Hz), 7,49-7,43 (m, 3 H), 6,72 (t, 1 H, J = 2,4 Hz), 3,87 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 348,3 [M Na]+. Anal. (C18H15NO3S) C, H, N.
[0103] (2-Fluorofenil)(2-feniltiazol-4-il)-metanona (compuesto 8h): Rendimiento: 66,4 %. M. p. 77-79°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,48-8,41 (m, 2 H), 8,28 (s, 2 H), 8,04-7,98 (m, 2 H), 7,50-7,46 (m, 3 H), 7,26- 7,16 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 306,0 [M Na]+, 283,9 [M-H]-. Anal. (C16H10FNOS) C, H, N.
[0104] (2-Feniltiazol-4-il)-(piridin-2-il)-metanona (compuesto 8i): Rendimiento: 20,7 %. M. p. 95-97°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 59,01 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 8,08-8,05 (m, 2 H), 7,92 (dt, 1 H, J = 7,8 Hz, 1,2 Hz), 7,52 (ddd, 1 H, J = 7,8 Hz, 4,8 Hz, 1,2 Hz), 7,48-7,46 (m, 3 H). (compuesto 8i sal HCl): Rendimiento: 70,6 %. M. p.
105-107°C. 1H RMN (300MHz, DMSO-ds) 59,03 (s, 1 H), 8,79 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 8,10 (br, 1 H), 8,08 (br, 1 H), 8,03-8,00 (m, 2 H), 7,73-7,69 (m, 1 H), 7,56-7,54 (m, 3 H). EM (ESI) m/z 267,0 [M H]+. Anal. (C15H10N2OS, C15H10N2OS HCl) C, H, N.
[0105] 1-(2-feniltiazol-4-il)-heptadecan-1-ona (compuesto 8j): Rendimiento: 66,4 %. M. p. 63-64°C. 1H RMN (300MHz, CDCh) 58,12 (s, 1 H), 8,02-7,99 (m, 2 H), 7,49-7,47 (m, 3 H), 3,16 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,26 (s, 26 H), O, 88 (t, 3 H, J = 6,9 Hz). EM (ESI) m/z 414,4 [M H]+. Anal. (C26H39NOS) C, H, N.
[0106] (2-p-toliltiazol-4-il)-(3,4,5-trímetoxifenil)-metanona (compuesto 8k): Rendimiento: 53,2 %. M. p. 116-119°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,25 (s, 1 H), 7,91 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,80 (s, 2 H), 7,28 (d, 2 H, J= 8,1 Hz), 3,96 (s, 3 H), 3,95 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 392,1 [M Na]+. Anal. (C20H19NO4S) C, H, N.
[0107] [2-(2-Fluorofenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trímetoxifenil)-metanona (compuesto 8l): Rendimiento: 39,6 %. M. p. 90-102°C.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,40 (s, 1 H), 8,33 (dt, 1 H, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 7,78 (s, 2 H), 7,49-7,44 (m, 1 H), 7,30-7,23 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 396,1 [M Na]+. Anal. (C19H16FNO4S) C, H, N.
[0108] [2-(3-Fluorofenil)-tiazol-4-il](3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8m): Rendimiento: 14,1 %. M. p. 122-124°C. 1H RMN (300MHz, CDCla) 58,31 (s, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 7,76-7,74 (m, 2 H), 7,45 (dt, 1 H, J = 6,0 Hz, 8,4 Hz), 7,18 (dt, 1 H, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 3,97 (s, 3 H), 3,96 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 396,1 [M Na]+. Anal. (C19H16FNO4S) C, H, N.
[0109] [2-(4-Fluorofenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8n): Rendimiento: 40,2 %. M. p. 153-155°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,27 (s, 1 H), 8,04-8,00 (dd, 2 H, J = 8,4 Hz, 5,7 Hz), 7,75 (s, 2 H), 7,21-7,15 (t, 3 H, J = 8,4 Hz), 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 396,1 [M Na]+. Anal. (C19H16FNO4S) C, H, N.
[0110] [2-(3,4-Dimetoxifenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8o): Rendimiento: 46,6 %. M. p. 145-147°C. 1H RMN (300MHz, CDCh) 58,20 (s, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,58-7,54 (m, 2 H), 6,94 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 3,96 (s, 6H), 3.95 (s, s, 9H). EM (ESI) m /z438,1 [M Na]+. Anal. (C21H21NOsS-1/4H2O) C, H, N.
[0111] [2-(4-Nitrofenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trímetoxifenil)-metanona (compuesto 8p): Rendimiento: 46,4 %. M. p. 199-200°C.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,38 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 8,34 (s, 1 H), 8,20 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,73 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3.95 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 423,1 [M Na]+. Anal. (C19H16N2O6S) C, H, N.
[0112] 4-[4-(3,4,5-trímetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzonitrílo (compuesto 8q): Rendimiento: 45,9 %. M. p. 181-182°C. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,37 (s, 1 H), 8,13 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,78 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,94 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 403,1 [M Na]+. Anal. (C20H16N2O4S) C, H, N.
[0113] Ácido 4-[4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzoico (compuesto 8r): Rendimiento: 61,9 %. M. p. >220°C (dec.).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,65 (s, 1 H), 8,00 (d, d, 4 H), 7,65 (s, 2 H), 3,88 (s, 6 H), 3,80 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 397,9 [M - H]-, 353,9 [M - COOH]-. Anal. (C20H17NO6S) C, H, N.
[0114] 4-[4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-tiazol-2-il]-benzoato de metilo (compuesto 8s): Rendimiento: 72,5 %. M. p. 172-174°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,35 (s, 1 H), 8,12 (dd, 4 H, J = 8,4 Hz), 7,78 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 6H). EM (ESI) m /z436,1 [M Na]+. Anal. (C21H19NO6S) C, H, N.
[0115] (2-(4-(Trifluorometil)-fenil)-tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8t): Rendimiento: 45,5 %. M. p.
144-145°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,35 (s, 1 H), 8,14, 7,65 (d, d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,76 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 6H). EM (ESI) m /z446,1 [M Na]+. Anal. (C2oH16FaNO4S) C, H, N.
[0116] [2-(4-Bromofenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8u): Rendimiento: 51,8 %. M. p. 149-150°C. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,28 (s, 1 H), 7,89, 7,62 (d, d, 4 H, J = 8,1 Hz), 7,75 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,94 (s, 6H). EM (ESI) m/z 456,0, 458,0 [M Na]+. Anal. (C19H1sBrNO4S) C, H, N.
[0117] [2-(4-etil-fenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (compuesto 8v): Rendimiento: 40,0 %. M. p. 86-87°C.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,25 (s, 1 H), 7,93, 7,31 (d, d, 4 H, J = 8,4 Hz), 7,81 (s, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,95 (s, 6H). EM (ESI) m/z 406,1 [M Na]+. Anal. (C21H21NO4S) C, H, N.
[0118] [2-(4-Amino-fenil)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (compuesto 8w): Rendimiento: 61,8 %. M. p. 177-179°C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,14 (s, 1 H), 7,82, 7,65 (d, d, 4 H, J = 8,4 Hz), 7,78 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,94 (s, 6H). (compuesto 8w sal de HCl): Rendimiento: 50,1 %. M. p. 166-169°C. 1H RmN (300 mHz, DMSo-d 6) 5 8,49 (s, 1 H), 7,84, 6,94 (d, d, 4 H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,79 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 393,1 [M Na]+. Anal. (C19H18N2O4S, C19H18N2O4S HCl) C, H, N.
[0119] [2-(Piridin-4-il)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8x): Rendimiento: 29,3 %. M. p. 178-180°C.
1H RMN (300MHz, CDCh) 58,77 (dd, 2 H, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz), 8,40 (s, 1 H), 7,87 (dd, 2 H, J = 6,0 Hz, 1,8 Hz), 7,75 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,95 (s, 6 H). (compuesto 8x sal de HCl): Rendimiento: 92,7 %. M. p. 182-184 °C. 1H RmN (300MHz, CDCh) 58,85 (br, 2 H), 8,52 (s, 1 H), 8,22 (br, 2 H), 7,66 (s, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 3,94 (s, 6H). EM (ESI) m/z 379,1 [M Na]+. Anal. (C18H16N2O4S, C18H16N2O4S HCl) C, H, N.
[0120] [2-(Pirimidin-2-il)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8y): Rendimiento: 51,9 %. M. p. 190­ 191 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,88 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 8,44 (s, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,37 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 3,95 (s, 3 H), 3,94 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 380,1 [M Na]+. Anal. (C17H15N8O4S) C, H, N.
[0121] [2-(Tiofen-2-il)-tiazol-4-il]-(3,4,5-trimetoxifenil)-metanona (compuesto 8z): Rendimiento: 30,5 %. M. p. 111-113°C.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,25 (s, 1 H), 7,90 (s, 2 H), 7,58 (dd, 1 H, J = 3,6, 0,9 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 5,4, 0,9 Hz), 7,12 (dd, 1 H, J = 5,4, 3,6 Hz), 3,98 (s, 6 H), 3,97 (s, 3 H). EM (ESI) m/z 384,1 [M Na]+. Anal. (C17H15NO4S2) C, H, N.
[0122] Tiazol-4-il-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metanona (compuesto 10a): Rendimiento: 49,4 %. M. p. 106-108°C. 1H RMN (300 MHz, CDCta) 58,92 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 8,34 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,61 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,93 (s, 6H). EM (ESI) m/z 302,0 [M Na]+. Anal. (C13H13NO4S) C, H, N.
[0123] Método 3: (2-fenil-tiazol-4-il)-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-metanona (11f) se sintetizado a partir del compuesto 8f. A una solución del compuesto 8f (123 mg, 0,35 mmol) en 5 ml de anh. Se añadió CH2Cl2 BBr3 (solución 1 M en CH2Cl2 , 1,75 ml, 5 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 2 h y se cargó una solución de amida 7 (1,14 mmol) en 3 ml de THF. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con solución sat. NH4Cl, se extrajo con acetato de etilo, se secó con MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto puro como un sólido cristalino rojo. Rendimiento: 50,9 %. M. p. 175-176°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,44 (d, 1 H), 8,07-8,04 (m, 2 H), 7,57-7,55 (m, 3 H), 7,33 (s, 2 H). EM (ESI) m/z 336,1 [M Na]+. Anal. (C16H11NO4S) C, H, N.
Ejemplo 3 Determinación de la estructura por cristalografía de rayos X para el compuesto 8f
[0124] El compuesto 8f se recristalizó en hexano y acetato de etilo, y se obtuvieron cristales incoloros individuales adecuados para la difracción de rayos X. Los datos cristalográficos de rayos X para 8f se recopilaron de un solo cristal montado con aceite de paratona en un crioloop de nailon. Los datos se recolectaron a 100K en un detector de área CCD Proteum de Bruker, controlado por el software Proteum2 (Proteum2, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EE. =1.54178Á). Los datos se redujeron usando SAINT (SAINT, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EE. UU. (1998)), con una corrección de absorción aplicada mediante SADABS (SADABS, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, EE. UU. (2000)) basada en reflexiones redundantes; esta corrección incluía un componente esférico. La estructura se resolvió utilizando métodos directos (SHELXS x4), que revelaron todos los átomos pesados. El refinamiento de la estructura con SHELXL (SHELXL-97, GM Sheldrick, Universidad de Gottingen, Alemania (1997)) se llevó a cabo utilizando métodos de matriz completa basados en F 2 y transcurrió sin problemas. Se agregaron átomos de hidrógeno al modelo estructural asumiendo distancias CH ideales y ADP isotrópicos restringidos para ser similares a los del átomo de carbono enlazado. En el modelo final, los ADP anisotrópicos se refinaron para todos los átomos pesados y los ADP isotrópicos para hidrógenos químicamente similares (p. ej., metil H) se restringieron para que fueran idénticos. Los parámetros de refinamiento final son: wR2=0,084 para 228 parámetros y 3066 observaciones independientes, R1=0,031, S (bondad de ajuste) = 1,057.
[0125] En la Figura 1 se muestra un dibujo ORTEP de 8f con el esquema de etiquetado de átomos. La estructura de rayos X mostró que la molécula de 8f contenía un sistema conjugado compuesto por tres anillos aromáticos y un enlazador de grupo carbonilo entre "B" y "C" anillo como se esperaba (anillo "A" = fenilo; anillo "B" = tiazol; anillo "C" = 3,4,5-trimetoxifenilo). Como resultado, se muestran dos enlaces CC adyacentes a C=O y enlace CC- entre el fenilo "A" y el anillo de tiazol "B" (C1-C7 = 1,496(2) Á; C7-C8 = 1,492(2) Á; C10 -C11 = 1,471 (2) Á) longitudes ele enlace más cortas que el enlace simple C-C normal (1,54 Á) y enlace doble C=C más largo que el normal (1,34 Á) (consulte la Tabla 1 a continuación). Por lo tanto, la conjugación del sistema n es posible para los anillos "A", "B", "C" y el grupo carbonilo. El grupo carbonilo es casi coplanario con el anillo de tiazol "B" adyacente (O-C7-C1-C6 16,2(2)°, O-C7 -C8 -C9 9,7(2)°).
Tabla 1: Parámetros geométricos seleccionados del compuesto 8f (Á, °)
C1-C7 1,496(2) O-C7-C1 120,1(2)
C7-O 1,224(2) C8-C7-C1 121,9(2)
C7-C8 1,492(2) C9-C8-N 115,1(2)
C8-C9 1,371(2) C9-C8-C7 121,7(2)
C8-N 1,380(2) N-C8-C7 123,0(2)
C9-S 1,711(2) C8-C9-S 110,0(1)
S-C10 1,747(2) C9-S-C10 89,6(1)
C10-N 1,303(2) N-C10-C11 123,5(2)
C10-C11 1,471(2) N-C10-S 113,9(1)
C2-C1-C6 121,2(2) C11-C10-S 122,6(1)
C2-C1-C7 122,3(2) C10-N-C8 111,4(2)
C6-C1-C7 116,4(2) C12-C11-C10 122,3(2)
O-C7-C8 118,0(2) C16-C11-C10 118,5(2)
Ejemplo 4 - Ensayos in vitro de citotoxicidad anticancerígena
[0126] Los ensayos in vitro se ensayaron contra líneas celulares de melanoma y líneas celulares de cáncer de próstata. En cada caso, se usó el ensayo estándar de sulforhodamina B. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos de 1000 a 5000 células/pocillo dependiendo de las tasas de crecimiento. Después de 12 horas, se cambiaron los medios y se añadieron diluciones en serie de los compuestos. Las células se incubaron con cada compuesto durante 48 horas. Los medios nuevos que contenían el compuesto de prueba se cambiaron cada 24 horas. A partir de entonces, la proteína celular total correspondiente al número de células (tanto células viables como no viables) se midió utilizando el ensayo de sulforhodamina B (SRB) de acuerdo con el protocolo del fabricante (Sigma-Aldrich, Inc.) (Rubinstein et al., "Comparison of in vitro Anticancer Drug-screening Data Generated with a Tetrazolium Assay Versus a Protein Assay Against a Diverse Panel of Human Tumor Cell Lines," J. Natl. Cancer Inst.82:1113-1118 (1990); Dothager et al., "Synthesis and Identification of Small Molecules that Potently Induce Apoptosis in Melanoma Cells Through G1 Cell Cycle Arrest," J. Am. Chem. Soc.
127:8686-8696 (2005)).
[0127] Para los ensayos de melanoma, se usaron una línea celular de melanoma humano (A375) y una línea celular de melanoma de ratón (B16-F1). Las células A375 y las células B16-F1 se adquirieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, EE. UU.). Se usaron células de fibroblastos como control para determinar la selectividad de estos compuestos frente al melanoma. Se adquirieron células de fibroblastos dérmicos humanos de Cascade Biologics, Inc., Portland, OR, EE. UU. Todas las líneas celulares se cultivaron en DMEM (Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA, EE. UU.), complementado con FBS al 5 % (Cellgro Mediatech), mezcla de antibiótico/antimicótico al 1 % (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, EE. UU.) e insulina bovina (5 pg/ml; Sigma-Aldrich). Los cultivos se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5 % de CO2. Las células se expusieron a una amplia gama de concentraciones durante 48 h en placas de 96 pocillos de fondo redondo. Las células se fijaron con ácido tricloroacético al 10 % y se lavaron cinco veces con agua. Después de que las células se secaron al aire durante la noche y se tiñeron con solución de SRB, se midieron las proteínas totales a 560 nm con un lector de placas. Los valores de se obtuvieron mediante análisis de regresión no lineal con GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA).
[0128] Para los ensayos de cáncer de próstata, se seleccionaron cuatro líneas celulares de cáncer de próstata humano (LNCaP, DU 145, PC-3 y PPC-1). Las células LNCaP, PC-3 y DU 145 se adquirieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA, EE. UU.). El Dr. Mitchell Steiner del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee proporcionó amablemente células PPC-1. Todas las líneas celulares de cáncer de próstata se cultivaron en RPMI 1640 (Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA, EE. UU.), complementado con FBS al 10 % (Cellgro Mediatech). Los cultivos se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5 % de CO2. Se sembraron de 1000 a 5000 células en cada pocillo de placas de 96 pocillos dependiendo de la tasa de crecimiento y se expusieron a diferentes concentraciones de un compuesto de prueba durante 96 h en tres a cinco repeticiones. El número de células al final del tratamiento con el fármaco se midió mediante el ensayo SRB. Brevemente, las células se fijaron con ácido tricloroacético al 10 % y se tiñeron con SRB al 0,4 %, y se midieron las absorbancias a 540 nm utilizando un lector de placas (DYNEX Technologies, Chantilly, VA). Se representaron gráficamente los porcentajes de supervivencia celular frente a las concentraciones de fármaco y los valores de CI50 (concentración que inhibió el crecimiento celular en un 50 % del control no tratado) se obtuvieron mediante análisis de regresión no lineal utilizando WinNonlin (Pharsight Corporation, Mountain View, CA).
[0129] Los resultados de estos ensayos se proporcionan en las Tablas 2-4 a continuación.
[0130] Modificaciones del anillo "B" de un sistema de tiazolidina a tiazol y el conector de una amida a una cetona. En compuestos ATCAA anteriores, se demostró que el anillo de tiazolidina, que contenía un NH libre en su posición 3, era importante para la citotoxicidad. Una vez que el resto de tiazolidina del anillo "B" se reemplazó por un anillo de tiazolina, la actividad antiproliferativa disminuyó drásticamente de 0,6 pM a más de 50 pM en las líneas celulares WM-164 (Li et al., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma", Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007)). Se examinó el derivado de amida grasa ATCAA-1 que era más eficaz contra el melanoma y las líneas celulares de cáncer de próstata y se demostró que tenía una CI50 de 0,4-2,2 pM (véase la Tabla 2). La sustitución de la cadena grasa larga por un cierto componente voluminoso aromático como el fluoreno (ATCAA-2) mostró actividad inhibidora en ambas líneas de células cancerosas (CI50 = 1,6-3,9 pM). El grupo fluoreno en la posición de amida 4-carboxílica también se reemplazó por el grupo 3,4,5-trimetoxilfenilo (2a y 2b), pero se perdió la potencia contra ambas líneas de células cancerosas. La posterior modificación del anillo "B" del compuesto de tiazolidina 2a saturado al tiazol 5 insaturado no mostró ninguna citotoxicidad contra ninguna de las líneas celulares de cáncer ensayadas. Pero los enantiómeros de tiazolina 4a y 4b (isómero R e isómero S, con actividades antiproliferativas similares) mostraron una actividad mejorada (CI50 = 3,4-38,3 pM) en comparación con 2a, 2b y 5. Cuando el enlace amida CONH entre "B" El anillo y el anillo "C" se reemplazó por un enlazador carbonilo, se obtuvieron las mezclas de tiazolina/tiazol cetona 8f en lugar de la tiazolina cetona deseada, debido a que se produjo la autodeshidrogenación entre la tiazolina y el tiazol (la conversión se muestra en la Figura 2). Sorprendentemente, la introducción del enlazador del grupo carbonilo y el anillo "B" de tiazol condujo a una mejora significativa de la inhibición del crecimiento de las líneas celulares de cáncer examinadas con un nivel nanomolar bajo (8f, CI50 = 0,021 - 0,071 pM) que es comparable al natural agente anticancerígeno colchicina. En consecuencia, se diseñaron y sintetizaron una serie de compuestos relacionados con "B" como anillo de tiazol basándose en el descubrimiento de 8f. Su actividad anticancerígena también se evaluó contra el melanoma y el cáncer de próstata.
[0131] Las modificaciones del anillo "C" también tuvieron efectos significativos. La variación de los sustituyentes fenilo tiene un efecto de cambio notable en la potencia. Los resultados del ensayo in vitro que se muestran en la Tabla 3 brindan resultados interesantes, pero solo el anillo "C" de 3,4,5-trimetoxifenilo (8f) mostró una excelente inhibición contra todas las células cancerosas (CI50 = 21 -71 nM, CI50 promedio = 41 nM). El compuesto 8g, con un grupo 3,5-dimetoxifenilo, mostró una citotoxicidad media ± veces menor que 8f frente a seis líneas celulares diferentes (CI50 = 170-424 nM, CI50 media calculada = 261 nM). Las modificaciones de 8f mediante la eliminación de un metoxi en la posición meta (8e) o dos grupos metoxi (8b, 8c y 8d) de 8f condujeron a una pérdida drástica de actividad (CI50 >20 pM). Aunque el compuesto monometoxi sustituido en orto 8d exhibió una actividad débil contra ciertas líneas celulares en comparación con el compuesto 8c/8b sustituido con meta- /para- MeO y dimetoxifenilo 8e, ninguno de ellos mostró una potencia significativa en la inhibición en comparación con 8f. También se observaron tendencias similares en 8h y 8j con 2-fluorofenilo y hexadecilo en modificaciones del anillo "C".
[0132] Las modificaciones del anillo "A" usando diferentes grupos atractores de electrones (EWG) y grupos donantes de electrones (EDG) sustituidos en para no mostraron una influencia clara sobre la actividad antiproliferativa. La introducción de un EWG débil (4-F en 8n, valores CI50 : 6 - 43 nM) o EDG débil (4 -CH3 en 8k, CI50 S: 5 - 21 nM), ambos aumentaron la potencia en comparación con 8f (ver Tabla 4). El reemplazo de la posición para con EWG fuerte como NO2 (8p), CN (8q), CF3 (8t) o la introducción de EDG fuerte (3,4-dimetoxi) en el anillo de fenilo "A" (8o) mostró actividad antiproliferativa comparable.
[0133] Para comparar los efectos de las sustituciones orto, meta y para, se introdujo un átomo de flúor en diferentes posiciones del anillo de fenilo "A" (8l, 8m y 8n). Los diversos sustituyentes o-, m-, p-no exhibieron actividades iguales. El 8n sustituido con p-fluoro tiene la mejor actividad para las células de cáncer de próstata examinadas (6-13 nM) mientras que el 8l sustituido con o-fluoro mostró los valores CI50 más bajos (27-30 nM) contra las células de melanoma. 8n tiene valores CI50 promedio similares (33 - 43 nM) contra el melanoma en comparación con 81. Pero el 8l sustituido con o-fluoro tiene la potencia más baja (valores CI50 : 52-114 nM) entre los tres compuestos sustituidos en células de cáncer de próstata. El compuesto 8m sustituido en meta mostró la actividad más baja en células de melanoma (valores de CI50: 287­ 304 nM) pero mostró una inhibición moderada en células de cáncer de próstata (valores de CI50 : 23-46 nM).
[0134] Volviendo a los efectos del grupo de impedimento estérico en los sustituyentes del anillo de fenilo "A", se encontró que el p-bromo (8u, valores CI50 : 18-44 nM) provocó una disminución en la actividad antiproliferativa en relación con el p-fluoro posición (8n, valores CI50 : 6-12 nM) pero solo contra células de cáncer de próstata. Se produjo una actividad reducida contra ambas líneas celulares de cáncer cuando p-metil (8k, valores CI50: 5-21 nM) se reemplazó con un grupo p-etilo (8v, valores CI50: 17-70 nM).
[0135] Para investigar si el anillo de fenilo desempeñaba un papel esencial en el sitio del anillo "A", se eliminó el fenilo en la posición 2-tiazol y se obtuvo el compuesto 10. Esta modificación provocó una pérdida total de actividad en comparación con 8f. La sustitución del anillo "A" por piridina (compuesto 8x) tuvo el mismo efecto. Además, la sustitución de 2-pirimidina en el anillo "A" (compuesto 8y) también provocó una pérdida significativa de actividad (CI50 s: 11,8- 41,0 pM). Sin embargo, la introducción del tiofeno en sustitución del fenilo (8z) en la posición "A" mejoró la potencia calculada. 1 -3 veces en todas las líneas celulares examinadas (Cl50s: 9-38 nM) en comparación con 8f (Cl50s: 21-71 nM).
[0136] Debido a que muchos de los compuestos muestran poca solubilidad en agua, se prepararon tres sales solubles en agua después de introducir un grupo hidrofílico como NH2 (8w) y COOH (8r) en el anillo "A" para formar HCl o sales de sodio. Otra modificación es reemplazar los anillos "A"/"C" en 8a con anillos de piridina (8i, 8x, 8y) o pirimidina, que también podrían convertirse en sales de HCl. Estas modificaciones redujeron los valores de LogP calculados (LogP = 2,74 -3,90) en comparación con 8a y 8f (LogP = 4,46 y 4,08; consulte la Tabla 5). La introducción de p-amino en fenilo "A" (8w) es el único caso que aumenta la actividad antiproliferativa (sal de HCl, valores CI50 : 11-29 nM) en comparación con 8f contra todas las líneas celulares. Aunque la sustitución de fenilo por pirimidina (8y) mantuvo una actividad parcial contra ambas células cancerosas, el rango de potencia se redujo notablemente de nM a pM en comparación con 8f.
Desafortunadamente, la introducción de COOH en el anillo de parafenilo "A" y de piridina en los anillos "A" o "C" (8i, 8r, 8x) dio como resultado la pérdida total de la actividad anticancerígena. Se observó una pérdida total de potencia en el éster metílico 8s del ácido 8r frente a ambas líneas de células cancerosas. La desmetilación del compuesto 8f produjo 3,4,5-trihidroxifenilo soluble en agua en el compuesto de anillo "C" 11f, pero esta desmetilación da como resultado la pérdida completa de la actividad antiproliferativa contra todas las células cancerosas analizadas, lo que también señala la importancia de 3,4, 5 -trimetoxifenilo en la posición "C" de las metanonas.
[0137] Dados estos resultados, el compuesto 8f también se sometió a pruebas in vitro en un ensayo de selección NCI-60, que mide la capacidad del compuesto para actuar contra seis líneas celulares de leucemia, ocho líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas, siete líneas celulares de cáncer de colon, seis líneas celulares de cáncer del SNC (p. e j, glioma/glioblastoma), ocho líneas celulares de melanoma, seis líneas celulares de cáncer de ovario, siete líneas celulares de cáncer renal, dos líneas celulares de cáncer de próstata y ocho líneas celulares de cáncer de mama. Los resultados del ensayo NCI-60 mostraron una amplia actividad contra todos estos cánceres, con valores de IG50 en el rango nanomolar (< 1,0 x 10-8) contra la mayoría de las líneas celulares y valores de TGI en el rango micromolar contra la mayoría de las líneas celulares. Se obtuvieron valores de TGI en el rango nanomolar frente a varias líneas celulares de leucemia, una línea celular de cáncer de pulmón, varias líneas celulares de cáncer de colon, varias líneas celulares de cáncer de ovario y varias líneas celulares de cáncer de mama.
Figure imgf000018_0001
Tabla 3: Efectos inhibidores del crecimiento in vitrode los compuestos 8a-8j con diferentes anillos "C" contra la proliferación de células de melanoma (A 375, B16-F1) y cáncer de próstata (DU145, PC­ _____________________________________ 3, LNCaP), PPC -1)_____________________________________ Compuestos 8 anillo C CI50 ± SEM (pM)
B16-F1 A375 DU 145 PC-3 LNCaP PPC-1 8 Ph >100 >100 >20 >20 >20 >20 8b 4-MeO-Ph >100 >100 >20 >20 >20 >20 8c 3-MeO-Ph >100 >100 >20 >20 >20 >20 8d 2-MeO-Ph 59,4 ± 21,2 70,3 ± >20 >20 >20 >20
32,5
8e 3,4-diMeO- >100 >100 >20 >20 >20 >20
Figure imgf000019_0001
Ph
8f 3,4,5- 0,055 ± 0,028 ± 0,071 ± 0,021 ± 0,028 ± 0,043 ± triMeO-Ph 0,005 0,005 0,004 0,001 0,004 0,005 8g 3,5-diMeO- 0,350 ± 0,2 0,170 ± 0,424 ± 0,301 ± 0,323 ± 0,242 ± Ph 0,1 0,098 0,030 0,041 0,014 8h 2-Fluoro-Ph >100 >100 >20 >20 >20 >20 8j hexadecilo a 18,6 ± 17,5 16,0 ± >20 >20 >20 >20
15,2
a. El compuesto 8j tiene una cadena lipídica en la posición del anillo "C".
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 5 - Síntesis y citotoxicidad in vitro de compuestos de metanona adicionales
[0138] El indol de anillo A de los compuestos 31 y 32 se sintetizó usando el mismo enfoque que 8f descrito en el Esquema 3 anterior a partir de 1 H-indol-5-carbonitrilo o 1 H-indol-2-carbonitrilo como material de partida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna.
[0139] (2-(1H-indol-5-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (Compuesto 31): Rendimiento: 36,3 %. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 58,36 (br, 1H), 8,31 (br, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92-7,89 (dd, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,64 (t, br, 1H), 3,98 (s, 3 H), 3,97 (m, 6 H). EM (ESI) m /z417,1 [M Na]+, 392,9 [M-H]-.
[0140] (2-(1H-indol-2-il)tiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (Compuesto 32): Rendimiento: 45,8 %. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 59,26 (br, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (m, 6H). EM (ESI) m/z 417,1 [M Na]+, 392,9 [M-H]-.
[0141] La actividad del compuesto 31 se evaluó mediante un ensayo de citotoxicidad in vitro como se describe en el Ejemplo 4 anterior. Se determinó que el compuesto 31 presentaba una actividad potenciada frente a las líneas celulares PC-3, A375 y B16.
Tabla 5: Efectos inhibidores del crecimiento in vitro de los compuestos 31-32 contra la proliferación de células de cáncer de próstata y melanoma
Figure imgf000021_0001
31 Y HN )-' ND ND 7’6 ND ND 25,0 8’3
C21H18N2O4S Peso molar:
394.44 C, 63,94; H, 4,60; N, 7,10;
O, 16,22; S, 8.13
OM»
Q C — OSA>
S N OM»
32 H" J ND ND ND ND ND ND ND O
C21H18N2O4S Peso molar:
394.44 C, 63,94; H, 4,60; N, 7,10;
________________ O, 16,22; S, 8,13___________________________________________________________
ND = no determinado
Ejemplo 6 - Determinación del mecanismo de acción del compuesto 8f
[0142] Para comprender el objetivo de estos compuestos altamente potentes, se realizó un análisis del ciclo celular usando el compuesto 8f. Las células de cáncer de próstata LNCaP fueron exquisitamente sensibles al compuesto 8f (CI50 = 29 nM). Las células LNCaP se trataron con el compuesto 8f (10 a 500 nM) durante 24 h antes de teñirlas con yoduro de propidio y realizar el análisis del ciclo celular. Aunque el compuesto 8f no tuvo efecto sobre la distribución del ciclo celular a 10 nM (por debajo de la CI50), la proporción de células en la fase G2/M aumentó en proporción a la concentración del compuesto 8f a concentraciones más altas. Alrededor del 10 % de las células no tratadas se observaron en fase G2/M, mientras que las células tratadas con más de 50 nM mostraron una mayor proporción de células en fase G2/M (57, 63 y 49 %, respectivamente, para 50, 200, y 500 nM). Los resultados se muestran en las Figuras 3A-B. El aumento de células en fase G2/M estuvo acompañado por una disminución en las poblaciones G1, en relación con el control. Estos datos indican que el compuesto 8f puede inhibir la acción de la tubulina de manera similar al paclitaxel, los alcaloides de la vinca y la cochicina (Margolis et al., "Addition of Colchicine--Tubulin Complex to Microtubule Ends: The Mechanism of Substoichiometric Colchicine Poisoning", Proc. Nat'l Acad. Sci. EE. UU. 74:3466-70 (1977)).
[0143] En base a estos resultados, se realizó un ensayo de polimerización de microtúbulos in vitro. Se mezcló tubulina de cerebro bovino (0,4 mg) (Cytoskeleton, Denver, CO) con varias concentraciones (0,625-20 pM) del compuesto 8f y se incubó en 120 pl de tampón de tubulina general (PIPES 80 mM, MgCl2 2,0 mM, 0,5 EgTA mM, pH 6,9 y GtP 1 mM). La absorbancia de la longitud de onda a 340 nm se controló cada 60 s durante 20 min mediante el lector de microplacas SYNERGY 4 (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT). El espectrofotómetro se fijó a 37 °C para la polimerización de tubulina. El valor CI50 se definió como la concentración que puede inhibir el 50 % de la polimerización de microtúbulos. Los resultados se muestran en la Figura 4. En comparación con el control no tratado, el compuesto 8f inhibe la polimerización de tubulina. Se examinó el efecto de 8f sobre el ensamblaje de tubulina a concentraciones de 0,625 pM a 20 pM. Los resultados observados demuestran que el compuesto 8f inhibía la polimerización de tubulina de manera dependiente de la dosis con un valor CI50 de 4,23 pM.
Ejemplo 7 - En Citotoxicidad in vitro de los compuestos 8f y 8n frente a la línea celular de melanoma A375
[0144] Se sembraron células de melanoma maligno humano A375 a una densidad de formación de colonias (200 células por pocillo en placas de seis pocillos). Las células se cultivaron en medio DMEM (GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) suplementado con suero bovino fetal carbonizado (HyClone, Logan, UT) y una solución de antibiótico-antimicótico (Sigma, St. Louis, MO) a 37°C en una atmósfera de 95 % aire y 5 % CO2. Las células se trataron con los compuestos 8f y 8n a diferentes concentraciones (0, 0,03, 0,3 y 3 pM). Las células se cultivaron durante 10 días y las colonias se fijaron con paraformaldehído al 4 % en PBS a 4 °C. Las colonias fijadas se lavaron con agua destilada, se tiñeron con azul cristalino al 0,1 % durante 30 min y se enjuagaron con agua destilada para eliminar el exceso de colorante. Las placas se fotografiaron y las formaciones de colonias se examinaron a simple vista y bajo el microscopio. Ambos compuestos 8f y 8n inhiben significativamente la formación de colonias de melanoma a 0,03 pM. En las dos concentraciones más altas probadas (0,3 y 3 pM), las formaciones de colonias se inhibieron por completo, sin colonias visibles bajo el microscopio (Figuras 5A-B).
Ejemplo 8: citotoxicidad in vivo del compuesto 8n contra el tumor de xenoinjerto de melanoma
[0145] La eficacia del compuesto 8n se evaluó usando células de melanoma de ratón B16-F1 inyectadas en ratones negros C57. Los tumores B16 crecerán en un huésped totalmente inmunocompetente, en cuyo caso la progresión del tumor puede replicar con mayor precisión el crecimiento del melanoma. Se inyectaron s.c. células B16-F1 (3,8 x 105) en fase de crecimiento logarítmico en el flanco dorsal derecho de ratones C57BL/6. Cuando los tumores eran palpables, los ratones se aleatorizaron en un grupo de control y otro de tratamiento (n = 9). Se administró a los ratones una inyección ip diaria con 30 pl de vehículo (grupo de control) o solución 8n (grupo de tratamiento, 6 mg/kg). El volumen del tumor se midió una vez al día con un calibrador digital electrónico Traceable® y se calculó utilizando la fórmula a x ó2 x 0,5, donde a y b representaban los diámetros mayor y menor, respectivamente. También se registraron los pesos corporales. El volumen del tumor se expresó en milímetros cúbicos. Los datos se expresaron como Media ± SE para cada grupo y se representaron en función del tiempo. Al final del tratamiento, todos los ratones fueron sacrificados por inhalación de CO2 seguido de dislocación cervical. El compuesto 8n mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral a esta dosis relativamente baja (6 mg/kg) como se muestra en la figura 6. No hubo una pérdida significativa de peso corporal (<5 %) y todos los ratones tuvieron actividades normales durante los experimentos.
Ejemplo 9 - Síntesis de derivados del Compuesto 8f con hidracina u oxima
[0146] Los enlazadores de grupo carbonilo se modificaron en enlazadores de oxima e hidracina (compuestos 33-36) como se ilustra en el Esquema 4. El compuesto 8f se usó como material de partida.
Figure imgf000022_0001
Reactivos (a) NH2OH. HCl, C2H5OH, H2O, NaOH, 51 %; (b) NH2NH2 xH2O, CH2Cl2 , C2H5OH, 57 %.
[0147] A una suspensión de 50 mg de 8f eN2ml de alcohol etílico se le añadió una solución acuosa de 0,5 ml de 34 mg de clorhidrato de hidroxilamina. Luego se añadieron 13 mg de hidróxido de sodio en 0,5 ml de H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. Los isómeros de oxima 33 y 34 se separaron de las mezclas de reacción mediante cromatografía flash como cristales blancos con un rendimiento total del 50 %.
[0148] Oxima de (Z)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 33): M.p 150-153°C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 11,94 (br, 1H), 8,35 (br, 1H), 7,91 -7,89 (m, 2H), 7,81 -7,75 (d, 1H), 7,50-7,49 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,71 (s, 3H). EM (ESI) m/z 393,3 [M Na]+, 368,9 [M-H]-.
[0149] Oxima de (E)-(2-feniltiazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (compuesto 34): M.p 176-177°C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,48 (br, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,64 (br, 1H), 7,52-7,48 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 6,75 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,72 (s, 3H). EM (ESI) m/z 393,1 [M Na]+, 368,9 [M-H]-.
[0150] A una solución de 2 ml de hidrazina en 6 ml de alcohol etílico se le añadió una solución de 230 mg de 8f en 2 ml de cloruro de metileno. Las mezclas se sometieron a reflujo durante la noche y se absorbieron en gel de silicona. Los isómeros de hidrazona 35 y 36 se separaron del cromatógrafo ultrarrápido como cristales blancos con un rendimiento total del 56,9 %.
[0151] (Z)-4-(hidrazono(3,4,5-trimetoxifenil)metil)-2-feniltiazol (compuesto 35): M.p 117-119 °C. 1H RMN (300MHz, CDCla) 58,01-7,98 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 6H). EM (ESI) m/z 370,1 [M H]+.
[0152] (E)-4-(hidrazono(3,4,5-trimetoxifenil)metil)-2-feniltiazol (compuesto 36): M.p 65-66 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 8,04-8,00 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,93 (s, 3 H), 3,87 (s, 6 H). EM (ESI) m/z 370,1 [M H]+.
Tabla 6: Efectos antiproliferativos de los compuestos 33-36
Compuesto CI50 (pM)
B16 A375 Fibroblasto DU145 PC-3 LNCaP PPC-1
0,32 0,18 0,36 0,10 0,12 0,19 0,16
11,4 7,8 10,1 >1 >1 >1 >1
2,0 0,9 1,9 1,21 1,12 1,80 0,87
Figure imgf000023_0001
1,8 0,6 1,0 1,21 1,04 1,30 0,97
Ejemplo 10 - Diseño de derivados adicionales
[0153] El compuesto 8f se modificará adicionalmente a los análogos de tiocetona 41 y 42 (Esquema 5 a continuación). Los compuestos 8a-z se modificarán de manera similar. El grupo carbonilo se puede convertir en un grupo tiocarbonilo por la acción del reactivo de Lawesson (Jesberger et al., Synthesis 1929-1958 (2003)). La estructura de tiacetona con anillos aromáticos conjugados es estable en relación con las ticetonas sin obstáculos. El compuesto de tiazol se puede obtener después de la deshidronación. (Riedrich et al., Angewandte Chemie, Edición Internacional, 46(15):2701-2703 (2007)). Esta conversión disminuirá la capacidad de aceptación de enlaces de hidrógeno de O...H en cetona a S - H en tiona. Será útil examinar la importancia de la posición del aceptor de hidrógeno en estas moléculas.
Figure imgf000024_0001
[0154] Se sintetizarán nuevos análogos en los que el carbonilo se ha reducido a un alcohol (43 y 44, Esquema 6A a continuación) o reducido a metileno (45 y 46, Esquema 6B a continuación). Los alcoholes 43 y 44 se pueden obtener utilizando la reacción de Grignard del aldehido intermedio con los reactivos de Grignard correspondientes. Los análogos 45 y 46 se pueden preparar con reducción de Clemmensen del grupo funcional cetona para producir el hidrocarburo correspondiente. Cuando el carbonilo se reduce a un alcohol o metileno, el fuerte aceptor de hidrógeno C=O se invierte en un fuerte donante de hidrógeno OH o hidrocarburo, que pierde totalmente los efectos de los enlaces de hidrógeno. Esta modificación proporcionará información sobre la importancia del grupo carbonilo y si tiene una función especifica en la actividad anticancerigena.
Figure imgf000024_0002
[0155] Para examinar la importancia de la cetona en la antiproliferación en células cancerosas, este conector se convertirá en análogos de amida y éster (47-50, Esquema 7 a continuación). Al encontrar actividad en cualquiera de estas series de análogos, los diferentes enlaces entre los anillos se optimizaron para mejorar la actividad y la estabilidad metabólica.
Como muestra el Esquema 7 a continuación, de acuerdo con los resultados demostrados en los ejemplos anteriores, se obtendrán anillos de tiazolina y tiazol a partir de la reacción de benzonitrilo (incluido el benzonitrilo sustituido) y cisteína (Bergeron et al., J. Med. Chem. 48: 821- 831 (2005)). Los intermedios ácidos resultantes se utilizarán para preparar los enlaces éster y amida. Se comparará la actividad antiproliferación de estos análogos en células de cáncer de próstata y/o células de melanoma, y células de control, y se compararán con los Compuestos 8f y 8n.
E s q u e m a 7
Figure imgf000025_0001
[0156] También se prepararán compuestos con el grupo trimetoxilfenilo reemplazado con diferentes anillos aromáticos sustituidos, alquilos saturados o insaturados y varios grupos heterocíclicos como se define aquí. Esto se puede lograr usando diferentes reactivos de Grignard. Estos análogos permitirán la optimización del anillo "C" con las mejores actividades, la toxicidad más baja y la mejor estabilidad metabólica para el cáncer de próstata, el melanoma y otros tipos de cáncer.
[0157] También se realizará la sustitución de los anillos centrales de tiazolina y tiazol con los correspondientes sistemas de anillos de imidazolina (51), imidazol (52), oxazolina (53) y oxazol (54). La sal de clorhidrato de bencimidato de etilo se hizo reaccionar con ácido 2,3-diaminopropanoico para dar un sistema de anillos de imidazolina (ver Esquema 8A a continuación). (Hsu y col., J. Med. Chem. 23(11), 1232-1235 (1980)). La deshidrogenación de imidazolinas producirá los compuestos de imidazol deseados. Las oxazolinas se pueden preparar según la condensación clásica de fenil imino éter con éster de serina usando trietilamina como base (ver Esquema 8B a continuación) (Meyer et al., Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003)). La deshidrogenación de oxazolinas dará los compuestos de oxazol deseados.
Esquema 8A
Figure imgf000026_0001
[0158] También se prepararán isómeros ópticamente puros de los compuestos 8a-8z para investigar la importancia de la quiralidad en la posición 4 de la tiazolina. Esto se llevará a cabo utilizando D- o L-cisteína para sintetizar las cetonas intermedias quirales a partir de D- o L-cisteína protegida. La condensación de las cetonas intermedias con benzonitrilo producirá isómeros de tiazolina R o S. Los tiazoles se pueden preparar por deshidrogenación.
[0159] A partir de estudios previos sobre la relación estructural de las amidas de ácido carboxílico de tiazolidina, los efectos electrónicos inversos de los sustituyentes en fenilo en la posición C-2 del anillo de tiazolidina dieron como resultado una actividad significativamente diferente en líneas celulares de cáncer de próstata. También se prepararán derivados con diferentes sustituciones de anillos aromáticos de varios reactivos de benzonitrilo sustituido (p. ej., 4-dimetilaminobenzonitrilo, 3-hidroxibenzonitrilo, 4-metoxibenzonitrilo, 3,4-dimetoxibenzonitrilo, 3,4,5-trimetoxibenzonitrilo, 4-acetamidobenzonitrilo, 4-fluorobenzonitrilo, 4-bromobenzonitrilo, 4-nitrobenzonitrilo, 4-cianobenzonitrilo, 3,5difluorobenzonitrilo, 4-metilbenzonitrilo, 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo, 2,6-diclorobenzonitrilo, fenilbenzonitrilo, indolenitrilo e indolilnitrilos sustituidos, piridina-nitrilo y piridinilnitrilos sustituidos, furano-nitrilo y furanilnitrilos sustituidos) para inducir tanto los sustituyentes atractores de electrones como los donadores de electrones en el sustituyente del anillo de la posición C-2 en el anillo de tiazolina. Se cree que los mejores sustituyentes de los grupos fenilo, indolilo, furanilo, tiofenilo y piridinilo C-2 se pueden encontrar después de seleccionar los análogos resultantes.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000028_0001
en la que A es indolilo sustituido o no sustituido,
o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el indolilo A está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, fluoro, bromo, ciano, nitro, trifluoro y amino.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del siguiente grupo:
(2-(1-H-indol-1-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-2-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-4-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-5-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
(2-(1-H-indol-6-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y
(2-(1-H-indol-7-il)imidazol-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona,
o una de sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para uso como medicamento.
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal o cáncer del SNC, o una combinación de los mismos.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra sistémicamente.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, intraocular, intraarterial, intralesional o por aplicación a membranas mucosas.
9. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra directamente en un sitio en el que están presentes las células cancerosas.
10. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra a una tasa de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg del compuesto por kg de peso corporal.
11. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra periódicamente.
12. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento se administra en combinación con otra terapia contra el cáncer.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 4, para uso en el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer de pulmón, cáncer de colon, leucemia, cáncer renal, cáncer del SNC cáncer, o una combinación de los mismos.
14. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, donde el compuesto se administra por vía oral, tópica, transdérmica, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por instilación intranasal, por instilación intracavitaria o intravesical, intraocular, intraarterial, intralesional, o por aplicación a las membranas mucosas.
15. El compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra a una tasa de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
16. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra sistémicamente.
17. El compuesto o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto se administra periódicamente.
18. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra en combinación con otra terapia contra el cáncer.
19. El compuesto o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra directamente en un sitio donde están presentes las células cancerosas.
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