UA125551C2 - Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника - Google Patents

Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника Download PDF

Info

Publication number
UA125551C2
UA125551C2 UAA202007907A UAA202007907A UA125551C2 UA 125551 C2 UA125551 C2 UA 125551C2 UA A202007907 A UAA202007907 A UA A202007907A UA A202007907 A UAA202007907 A UA A202007907A UA 125551 C2 UA125551 C2 UA 125551C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
shi
sho
still
another embodiment
Prior art date
Application number
UAA202007907A
Other languages
English (en)
Inventor
Вей Лі
Вей Ли
Дуейн Д Міллер
Дуэйн Д Миллер
Шаньшань Ден
Шаньшань Дэн
Рая Крутіліна
Рая Крутилина
Тіффані Сігроувс
Тиффани Сигроувс
Цзюньмин Юе
Гуаньнань Чжао
Ван Цинхуей
Мітчелл С. Штайнер
Митчелл С. Штайнер
Original Assignee
Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн
Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн
Веру Інк
Веру Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн, Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн, Веру Інк, Веру Инк filed Critical Юніверсіті Оф Теннессі Рісерч Фаундейшн
Publication of UA125551C2 publication Critical patent/UA125551C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника із застосуванням терапевтично ефективні кількості сполук, представлених структурою формули I.

Description

Перехресне посилання на споріднені заявки
Дана заявка претендує на пріоритет попередніх заявок на патенти США МоМо 62/671824, поданої 15 травня 2018 р.; 62/741494, поданої 4 жовтня 2018 р.; і 62/805826, поданої 14 лютого 2019 р., які включені в даний документ за допомогою посилання.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується нових способів лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що при цьому необов'язково включають фармацевтично прийнятний наповнювач.
Заява стосовно досліджень або розробки, що підтримуються на державному рівні
Даний винахід, описаний у даному документі, був здійснений за державної підтримки у межах гранту Ме СА148706, виданого Національним інститутом охорони здоров'я. Уряд має деякі права на даний винахід.
Предумови винаходу
Рак є другою за частотою причиною смерті в США, поступаючись лише хворобам серця. У
Сполучених Штатах на рак приходиться 1 із кожних 4 смертей. 5-річна відносна виживаність для усіх онкологічних хворих, діагностованих у 1996-2003 роках, становить 66 95 порівняно з 50 95 у 1975-1977 роках (Сапсег Расів 4 Рідитез Атегісап Сапсег Зосієїу: АМапіа, СА (2008)).. Це поліпшення виживаності відображає поступ у діагностиці на більш ранній стадії та поліпшення лікування. Відкриття високоефективних протиракових засобів із низькою токсичністю є основною метою досліджень раку.
Мікротрубочки являють собою філаменти цитоскелету, які складаються із с - та рД- тубулінових гетеродимерів і беруть участь у широкому спектрі клітинних функцій, у тому числі у підтримці форми, транспорті везикул, рухливості і поділі клітин. Тубулін є основним структурним компонентом мікротрубочок і добре перевіреною мішенню для багатьох дуже успішних протиракових препаратів. Сполуки, які здатні порушувати рівновагу мікротрубочок і тубуліну в клітинах, є ефективними під час лікування раку. Протиракові лікарські засоби, такі як таксол і вінбластин, які здатні порушувати рівновагу мікротрубочок і тубуліну в клітинах, широко використовуються під час хіміотерапії раку. Існує три основних класи антимітотичних засобів.
Зо Засоби, що стабілізують мікротрубочки, які зв'язуються з повністю сформованими мікротрубочками та попереджують деполімеризацію субодиниць тубуліну, представлені таксанами й епотилонами. Два інших класи засобів являють собою засоби, що дестабілізують мікротрубочки, які зв'язуються з димерами тубуліну й інгібують їх полімеризацію в мікротрубочки. Алкалоїди барвінку, такі як вінбластин, зв'язуються із ділянкою зв'язування алкалоїдів барвінку та представляють один із цих класів. Колхіцин та речовини, що зв'язуються із колхіциновим сайтом, взаємодіють в окремій ділянці на тубуліні та визначають третій клас антимітотичних засобів.
Як таксани, так і алкалоїди барвінку широко використовуються для лікування раку людини, тоді як у даний час для хіміотерапії раку не схвалені жодні речовини, що зв'язуються із колхіциновим сайтом. Однак засоби, що зв'язуються із ділянкою зв'язування колхіцину, такі як комбретастатин А-4 (СА-4) і АВТ-751, у даний час проходять клінічні дослідження як потенційні нові хіміотерапевтичні засоби (І цо еї аї., АВТ-751, "А помеї їШбиїїп-ріпаїпа адепі, дестєазе5 Штог репивіоп апа аївгирів їшштог мазсшайшге", Апіїсапсег ЮОгиде 2009, 20(6), 483-92; Машцег еї аї., "А рпазе ІІ зішау ої АВТ-751 іп райепів м/п адмапсед поп-5таї! сеї! їшпуд сапсег", у). Тногас. Опсо)., 2008, 3(6), 631-6; Вивійп єї аІ., "А Ріазе ІБ іа ої СА4Р (сотрьгеїавзіайп А-4 ріозрпаївє), саторіаїйнп, апа расійахеї! іп райепів м/їй адмапсей сапсег", Вг. У. Сапсег, 2010, 102 (9), 1355-60).
На жаль, протиракові лікарські засоби, що взаємодіють із мікротрубочками, під час клінічного застосування мають дві основні проблеми: розвиток резистентності до лікарських засобів і нейротоксичність. Загальний механізм резистентності до лікарських засобів пов'язаний із більами множинної лікарської резистентності (МОВ), а саме відтік лікарських засобів, опосередкований білком-переносником АТФф-зв'язуючої касети (АВС), обмежує ефективність цих лікарських засобів (Стеєп еї аї., "Вега-Тибшійп тиїайопе іп омагпап сапсег ивзіпуд віпдіє 5ігапа сопіоптаїйоп апаїувів-тізК ої Таіве ровіїме гезийв їот рагайіп етредавєа їїввцев", Сапсег І еЦегв, 2006, 236 (1), 148-54; УМ/апд еї аї., "Расійахе! гезівїапсе іп сеї м/ййп гтедисей Бреїа-їириїн",
Віоспітіса еї Віорпузіса Асіа, МоІесціаг Сеї! Везеагси, 2005, 1744 (2), 245-255; І евіїє еї аї., "Мийіа"цд гевівіапсе ргоїєїпв: гоЇїє ої Р-діусоргоївіп, МАРІ, МАР, апа ВСАР (АВС) іп їівзвце дегепзе", Тохісоіоду апа Арріїєд Рпнагтасо!іоду, 2005, 204 (3), 216-237).
Р-глікопротеїни (білок Р-др кодується геном МОВІ) є важливими представниками суперродини АВС. Р-яр попереджує внутрішньоклітинне накопичення багатьох протиракових бо лікарських засобів, активно виводячи лікарський засіб із ракових клітин, а також сприяючи нормальним печінковому, нирковому або кишковому шляхам виведення. Спроби спільного введення модуляторів або інгібіторів Р-др для збільшення клітинної доступності шляхом блокування дій Р-др мали обмежений успіх (соНезтанп еї а!., "Те тийагид ігапзропег, а доШбів- еддей зухога", у. Вісі. Спет., 1988, 263(25), 12163-6; РізНег евї аї., "Сіїпіса! вішаїевз мйй тоашіаютв ої тиШйаго гезівїапсе", Нетайю!іоау/Опсоіоду Сіїпісв ої МОНА Атегіса, 1995, 9 (2), 363-82).
Іншою основною проблемою таксанів, як і багатьох біологічно активних природних продуктів, є їхня ліпофільність і відсутність розчинності у водних системах. Це приводить до використання емульгаторів, таких як Стеторпог ЕЇ і Тмееп 80, у клінічних препаратах. Описаний ряд біологічних ефектів, пов'язаних із цими середовищами-носіями для складу лікарського засобу, у тому числі реакції гострої гіперчутливості та периферичні невропатії (Неппеп'епі, єї аї., "Моме
Топтиціайопв5 ої їахапезв: а геміему. Ой міпе іп а пем/ боше?" Апп. Опсої., 2006, 17 (5), 735-49; їеп
Те, еї аІ.,, "Рпаптасоіодіса! епесів ої Топтиайоп мепісіев: ітріїсайоп5 ог сапсег спетоїНегару",
Сіп. Рпаптасокіпеї., 2003, 42 (7), 665-85).
Порівняно зі сполуками, що зв'язуються із ділянкою зв'язування паклітакселу або алкалоїду барвінку, засоби, що зв'язуються із ділянкою зв'язування колхіцину, зазвичай демонструють відносно прості структури. Таким чином, забезпечується ліпша можливість для пероральної біодоступності за рахунок оптимізації структури для поліпшення розчинності та фармакокінетичних (РК) параметрів. Крім того, багато із цих лікарських засобів, очевидно, дозволяють уникнути резистентності до лікарських засобів, опосередкованої Р-одр. Відповідно, ці нові сполуки, націлені на ділянку зв'язування колхіцину, мають великі перспективи як терапевтичні засоби, зокрема тому, що вони мають поліпшену розчинність у воді та долають резистентність до лікарських засобів, опосередковану Р-ар.
Тричі негативний рак молочної залози виявляють у 15 95 усіх випадків раку молочної залози у Сполучених Штатах. Тричі негативний рак молочної залози визначається як пухлина, в якій відсутня експресія рецептора естрогену (ЕК), рецептора прогестерону (РК) та рецептора епідермального фактора росту людини (НЕК-2). Тричі негативний рак молочної залози характеризується агресивним клінічним перебігом і поганим прогнозом через швидко зростаючу резистентність до багатьох хіміотерапевтичних лікарських засобів і відсутність придатних мішеней. На даний момент не існує доступних схвалених цільових видів терапії. Класичні
Зо лікарські засоби, націлені на мікротрубочки (МТО), такі як паклітаксел і його напівсинтетичні похідні, досягли значних успіхів у клінічному контролі новоутворень у випадку раку молочної залози. Хіміотерапія на основі антрациклінів і таксанів є стандартним методом лікування тричі негативного раку молочної залози. Однак в кінцевому підсумку у більшості пацієнтів із тричі негативним раком молочної залози розвинеться резистентність до лікарських засобів, відбудеться рецидив пухлини та/або утворяться метастази після тимчасової відповіді на початкові цикли лікування. Існує гостра необхідність у розробці новаторських і ефективніших терапевтичних підходів, що забезпечують тривалішу відповідь на лікування тричі негативного раку молочної залози.
Метастатичний рак яєчника є найсмертельнішим гінекологічним захворюванням у жінок, і хіміотерапія є одним із стандартних варіантів лікування. Незважаючи на те, що існує декілька схвалених ЕОА антитубулінових засобів, в основному таксанів, які включені в ефективний контроль раку яєчника, резистентність до лікарських засобів, що являють собою таксани, часто призводить до прогресування захворювання.
Із ростом захворюваності тричі негативним раком молочної залози та раком яєчника і високою стійкістю до сучасних терапевтичних засобів розробка ефективніших лікарських засобів для лікування таких видів раку, які можуть ефективно уникнути МОК, принесе значну користь пацієнтам із раком.
Короткий опис винаходу
В одному варіанті здійснення даний винахід охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ХІ, де формула ХІ представлена за допомогою -( х (А)-х М о
Мео ОМе оМе (І, де
Х являє собою зв'язок, МН або 5;
О являє собою О, МН або 5; і
А являє собою кільце та являє собою заміщену або незаміщену насичену або ненасичену однокільцеву, з конденсованим кільцем або багатокільцеву, арильну або (гетеро)циклічну кільцеву систему; М-гетероцикл; 5-гетероцикл; О-гетероцикл; циклічний вуглеводень або змішаний гетероцикл; де кільце А необов'язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно являють собою О-алкіл,
О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СМ, -«СН»СМ, МН», гідроксил, -"СНг)МНеН»з, -««СНг) МН», - (СНгіМм(СНз)», -ОС(О)СЕз, лінійний або розгалужений С.і-Свалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; де, якщо О) являє собою 5, то Х не є зв'язком, та її фармацевтично прийнятних солей.
Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули МИ суб'єкту, де формула МІЇ представлена структурою
ОМе (Ф)
Х ОМе а ОМе
НМ пери
Кк
З (МИ), кожний із Ра, Н5 і Кє незалежно являє собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«"СНег)їМНеНз, -"СНг)МН», -«"СНг)М(СНвз)г, -ОС(О)СЕ:;, лінійний або розгалужений С:і-Сзалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНегРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -
С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
О являє собою 5, О або МН; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 3, та її фармацевтично прийнятних солей.
Ще один варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули Хі(Б) суб'єкту, де формула Х|І(Б) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
Шк ОМе
НМ й І і Кк
МН ( 4)п
ХВ),
Ко) де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, ВЕ, І, галогеналкіл, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«"СНег)їМНеНз, -"СНг)МН», -«"СНг)М(СНвз)г, -ОС(О)СЕ:;, лінійний або розгалужений С:-Сзалкіл, алкіламіно, аміносалкіл, -ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -
С(ОРИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4, та її фармацевтично прийнятних солей.
Один варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули Хі(с) суб'єкту, де сполука формули Х|І(с) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе - ОМе
НМ К5 (Када
МН
5 Х(с), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, ВЕ, І, галогеналкіл, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«"СНег)їМНеНз, -"СНг)МН», -«"СНг)М(СНвз)г, -ОС(О)СЕ:;, лінійний або розгалужений С:-Сзалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНегРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -
С(ОРИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4, та її фармацевтично прийнятних солей.
Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення сполуки формули ХІ(є), де формула ХіІ(є) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
НМ. .АМ ОМе й Во
НМ в ( дп ХІ(в), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, ВЕ, І, галогеналкіл, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«"СНег)їМНеНз, -"СНг)МН», -«"СНг)М(СНвз)г, -ОС(О)СЕ:;, лінійний або розгалужений С:-Сзалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНегРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -
С(ОРИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4, та її фармацевтично прийнятних солей.
Ще один варіант здійснення даного винаходу охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї з наступних сполук: (2- (феніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (Ба), (2-(п-толіламіно)тіазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (55), (2-(п-фторфеніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (Бс), (2-(4-хлорфеніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5-
Зо триметоксифеніл)метанону (59), (2-(феніламіно)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (5е), 2-(1Н-індол-3-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (17уа) і (2-(1Н-індол-5-іламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5-
триметоксифеніл)метанону (55).
В іншому варіанті здійснення сполука за даним винаходом являє собою її стереоізомер, фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, М-оксид або їх комбінації. Даний винахід включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій.
Короткий опис графічних матеріалів
Предмет, що розглядається як даний винахід, особливим чином виділений і чітко заявлений у заключній частині опису. Однак даний винахід як щодо організації, так і щодо способу реалізації, а також його об'єктів, ознак і переваг, може бути найкраще зрозумілий із посиланням на наступний опис під час читання із доданими графічними матеріалами, на яких показано наступне.
На фігурах 1А-18 проілюстровані два графіки для протиракової активності сполуки 17уа іп міо. На фігурі ТА проілюстровані результати для сполуки 17уа, тестованої за допомогою лінії клітин МОА-МВ-231, порівняно з колхіцином і паклітакселом. На фігурі 18 проілюстровані результати для сполуки 17уа, тестованої за допомогою лінії клітин МОА-МВ-468, порівняно з колхіцином і паклітакселом.
На фігурах 2А-2В проілюстроване порівняння активності колхіцину, паклітакселу та сполуки 17уа в лінії клітин МО5-МВ-231 за концентрацій 0, 8, 16 і 32 нМ (фігура 2А), і результати представлені у вигляді гістограми (фігура 2В).
На фігурі ЗА-3З3В проілюстрована протидія міграції для сполуки 17уа. На фігурі ЗА проілюстрований ефект протидії міграції для сполуки 17уа на лініях клітин ТМВС порівняно з контролем, колхіцином (16 нМ) і сполукою 17уа (16 нМ) на лініях клітин МОА-МВ-231 і МОС-МВ- 468. На фігурі ЗВ у вигляді гістограми проілюстровані результати тестів.
На фігурах 4А-4В проілюстроване порівняння із застосуванням лінії клітин МВА-МО-231 (16
НМ) між контролем, колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа через 0 годин, 12 годин і 24 години, як спочатку показано на фігурі 4А. На фігурі 48 проілюстровані чисельні результати, показані у вигляді гістограми.
На фігурах 5А-58 проілюстроване порівняння із використанням лінії клітин МВА-МО-468 (16
НМ) між контролем, колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа через 0 годин, 24 години та 48
Зо годин. На фігурі БА проілюстрований ефект протидії міграції. На фігурі 58 проілюстровані чисельні результати у вигляді гістограми.
На фігурах 6А-68 проілюстрована протидія інвазії для сполуки 17уа. На фігурі бА показана протиінвазивна дія сполуки 17уа (40 нМ) на лінії клітин ТМВС порівняно з контролем в МОА-МВ- 231 і сполуки 17уа (32 нМ) порівняно з контролем і колхіцином (32 НМ) в лініях клітин МОС-МВ- 468. На фігурі 68 у вигляді гістограми проілюстровані результати тестів.
На фігурах 7А-7В проілюстрований апоптоз клітин, зумовлений сполукою 17уа (100 нМ), на клітинах ТМВС. На фігурі 7А проілюстрований апоптоз клітин, зумовлений сполукою 17уа (100
НМ), на клітинах ТМВС, лінії клітин МОА-МВ-231 порівняно з контролем через 24 години, 48 годин і 72 години. На фігурі 7В проілюстровані результати порівняння у вигляді гістограми.
На фігурі 8 проілюстрований апоптоз, зумовлений сполукою 17уа, залежно від дози та часу через 48 годин на клітинах ТМВС, лінії клітин МОА-МВ-231 порівняно з контролем, колхіцином (200 нМ) і паклітакселом (200 нМ) і сполукою 17уа за 50 нМ, 100 нМ, 150 нМ ії 200 нМ. На фігурі також проілюстровані результати порівняння у вигляді гістограми.
На фігурах 9А-9В проілюстровано за допомогою двох графіків інгібування за допомогою сполуки 17уа росту пухлини ТМВС дозозалежним чином без впливу на масу тіла мишей. На фігурі УА порівнюється ріст пухлини у відсотках (об'єм) із плином часу, коли вводили середовище-носій, 5 мг/кг сполуки 17уа і 10 мг/кг сполуки 17уа. На фігурі 98 проілюстрована маса тіла щура з плином часу (дні) у разі введення середовища-носія, 5 мг/кг сполуки 17уа і 10 мг/кг сполуки 17уа.
На фігурі 10 проілюстровані вага пухлини або кінцева вага пухлини (як визначено на фігурі 9) у вигляді гістограми та порівняння розмірів, оскільки сполука 17уа пригнічує ріст пухлини
ТМВС дозозалежним чином.
На фігурі 11А-118 проілюстрована протиракова активність сполуки 17уа порівняно з середовищем-носієм і паклітакселом. На фігурі 11А проілюстрована протиракова активність сполуки 17уа порівняно зі середовищем-носієм і паклітакселом за 12,5 мг/кг шляхом вимірювання ваги пухлини. На фігурі 118 проілюстрована протиракова активність сполуки 17уа порівняно зі середовищем-носієм і паклітакселом у дозі 12,5 мг/кг шляхом вимірювання кінцевого об'єму пухлини.
На фігурі 12 проілюстрований антиметастатичний ефект сполуки 17уа іп мімо з бо використанням зрізів легень, забарвлених за допомогою НУЕ, порівняно з контролем, 10 мг/кг паклітакселу та 10 мг/кг сполуки 17уа.
На фігурах 13А-В проілюстрований ефект сполуки 17уа на клітини раку яєчника, що демонструє значне пригнічення виживання клітин. На фігурі 13А проілюстрована виживаність клітин, визначена по колоніям/полям 350 клітин 5КОМЗ, оброблених сполукою 17уа за 0, 1,25, 2,5,5,10130 НМ, де "р «0,01 і р «0,001. На фігурі 138 проілюстрована виживаність клітин, визначена по колоніям/полям клітин ОМСАКЗ, оброблених сполукою 17уа за 0, 1,25, 2,5, 5,10 і
ЗО НМ, дер «0,01 іх р «0,001.
На фігурах 14А-148 проілюстровано пригнічення за допомогою сполуки 17уа міграції та інвазії клітин раку яєчника. На фігурі 14А показаний результат для міграції клітин БКОУЗ та
ОМСАКЗ, оброблених сполукою 17уа (20 НМ) і контролем (середовищем-носієм), з використанням планшетів Тгапв5м/еїЇ. Клітини, що мігрували, забарвлювали кристалічним фіолетовим і підраховували, де "7 р «0,01 їі их р «0,001. На фігурах 148 проілюстровані результати для інвазії клітин БКОМЗ і ОМСАКЗ, оброблених сполукою 17уа (20 нМ) і контролем (середовищем-носієм) протягом 5 годин, із використанням планшетів, покритих матригелем (клітини забарвлювали за допомогою Н.Е. і підраховували), і при цьому "р «0,01 р «0,001.
На фігурах 15А-15С проілюстровано пригнічення за допомогою сполуки 17уа росту та метастазування пухлини яєчника іп мімо. На фігурі 15А проілюстрований ефект сполуки 17уа щодо самок мишей М5 у віці 2 місяців, які одержували ін'єкцію інтрабурсально 5 х 105 клітин
ЗКОМЗ-Іис2 дикого типу після обробки протягом п'яти днів на тиждень протягом 4 тижнів. На фігурі 158 графічно проілюстрована вага пухлини в яєчниках, оброблених сполукою 17уа і контролем. На фігурі 15с проілюстровано, що пухлини не були видимі в яєчниках, печінці та селезінці мишей, оброблених сполукою 17уа.
На фігурах 16А-В графічно проілюстрована життєздатність клітин після обробки колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа. На фігурі 16А проілюстрована життєздатність клітин МОА-МО- 231 після обробки колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа із ІСв5о (НМ) 17,46, 3,05 і 8,23, відповідно, і ЗЕМ, що становить 3,40, 0,42 і 1,34 відповідно. На фігурі 168 проілюстрована життєздатність клітин МОА-МО-468 після обробки колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа із
ІСво (НМ) 9,80, 4,61 та 9,59 відповідно, і ЗЕМ 1,45, 0,63 та 1,78 відповідно.
На фігурі 17А-В проілюстроване пригнічення міграції клітин сполукою 17уа і колхіцином. На
Зо фігурі 17А проілюстрований ефект колхіцину або сполуки 17уа на міграцію клітин порівняно із контролем. На фігурі 178 проілюстрований ефект колхіцину, РТХ, сполуки 17уа на міграцію клітин через мембрану, покриту матригелем.
На фігурі 18 проілюстроване імунофлуоресцентне забарвлення, використовуване для візуалізації порівняння мережі мікротрубочок між контролем, колхіцином, паклітакселом і Меги- 111 (сполукою 17уа), усі за 32 НМ, із застосуванням клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468.
На фігурі 19 проілюстрований ефект сполуки 17уа (МЕКИО-111) на індукцію апоптозу в клітинах ТМВС, де клітини МОА-МВ-231 обробляли 100 нМ сполукою 17уа залежним від часу чином, і сполука індукувала апоптоз клітин порівняно з контролем через 24 години, 48 годин і 72 години із застосуванням різних періодів часу і значень концентрацій.
На фігурі 20 проілюстрована протиракова активність сполуки 17уа (МЕКО-111) на ортотопічній мишиній моделі ТМВС, з визначенням, чи можна спостерігати сильний ефект сполуки 17уа іп мімо, як визначено з плином часу, у тому числі через 33 дні обробки, де сполука 17уа пригнічувала ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином, не впливаючи на масу тіла мишей.
На фігурі 21 проілюстроване порівняння ефективності сполуки 17уа (МЕКИ-111) із паклітакселом на моделі, оскільки паклітаксел є одним із стандартних засобів лікування ТМВС у клініці, при цьому сполука 17уа і паклітаксел значно знижували розмір пухлини та вагу пухлини.
На фігурі 22 проілюстроване забарвлення НЕУЕ пухлин у порівняльному дослідженні сполуки 17уа (МЕНО-111), і паклітакселу під час індукованого некрозу пухлини ТМВС у тканині легень, де в групі обробки середовищем-носієм спостерігали заповненість метастазами (позначені жовтою стрілкою), тоді як у легенях в групі обробки сполукою 17уа і паклітакселом їх містилась невелика кількість, що дозволяє припустити, що сполука 17уа значно знижує ступінь метастазування ТМВС.
На фігурі 23 проілюстроване забарвлення ІНС пухлин у порівняльному дослідженні сполуки 17уа (МЕНО-111), і паклітакселу під час індукованого некрозу пухлини ТМВС у тканині легень, де в групі обробки середовищем-носієм спостерігали заповненість метастазами (позначені жовтою стрілкою), тоді як у легенях в групі обробки сполукою 17уа і паклітакселом їх було мало, що дозволяє припустити, що сполука 17уа значно знижує ступінь метастазування ТМВС.
На фігурі 24 проілюстрована коротка інформація щодо сполуки, яка демонструє, що сполука
МЕНИ-111 (сполука 17уа) являє собою новий пероральний інгібітор тубуліну наступного бо покоління, націлений на с- та В-субодиниці мікротрубочок, із низьким наномолярним інгібуванням полімеризації тубуліну, високою біодоступністю під час перорального введення, високою проникністю в головний мозок, і має ефективністю щодо раку простати, молочної залози і інших видів раку іп мімо і іп міїго.
На фігурі 25 проілюстровано, що в основі дії МЕКИО-111 (сполуки 17уа) лежить доведений механізм інгібування збірки мікротрубочок, а також порівнюються мікротрубочки, форма яких змінена на форму веретена (контроль), порівняно з глобулярною формою (сполука 17уа).
На фігурах 26А-В проілюстроване молекулярне моделювання МЕКИ-111 (сполуки 17уа) із комплексом тубуліну (сполука 17уа-ба)» На фігурі 26А проілюстроване молекулярне моделювання сполуки 17уа з ділянкою зв'язування колхіцину, де сполука знаходиться ближче по своєму положенню зв'язування до ТМ-16, ніж для самого колхіцину. На фігурі 268 проілюстровано, що сполука 17уа є більш лінійною і проникає глибше в зв'язувальну кишеню мономера В-тубуліну, ніж ТМ-16 і утворює водневий зв'язок, який приводить до диференційного та сильнішого зв'язування з а- і ВД-тубуліном.
На фігурі 27 проілюстровані властивості, подібні таким для лікарського засобу, для МЕКО- 111 (сполуки 17уа) і МЕКО-112 (сполуки 55).
На фігурі 28 проілюстровані фармакокінетичні параметри МЕКИО-111 (сполуки 17уа) і МЕКО- 112 (сполуки 55) у мишей, щурів і собак.
На фігурі 29 проілюстрований метаболічний шлях для МЕКИО-111 (сполуки 17уа) у людини та собак, де поширений метаболіт М ї- 34 був виявлений лише в мікросомах печінки собаки, що привело до високого кліренсу у собак іп мімо.
На фігурі 30 проілюстроване проникнення у головний мозок для МЕКИ-111 (сполуки 17уа) і
МЕНИ-112 (сполуки 55). МЕКО-112 (сполука 55) продемонструвала високу ступінь проникнення у головний мозок. Співвідношення концентрації в головному мозку та плазмі крові через 4 години після пероральної обробки становило приблизно 2095. Співвідношення концентрації в головному мозку та плазмі крові залишалось відносно постійним із плином часу для МЕКО-111 (сполуки 17уа) і МЕКО-112 (сполуки 55), що дозволяє припустити, що значення концентрації у головному мозку стосувалися того самого фармакокінетичного компартменту, що і в плазмі крові, і вони не будуть накопичуватися в головному мозку; можливо, зменшуючи можливість нейротоксичності.
Зо На фігурі 31 проілюстрована активність сполуки щодо р-глікопротеїнової АТФази (Рар
АТФази). МЕКО-111 (сполука 17уа) не була субстратом для р-глікопротеїну, де р «0,05.
На фігурі 32 проілюстрована коротка інформація щодо цитотоксичної активності МЕКО-111 (сполуки 17уа) іп мій і іп мімо, що демонструє ідентичну або більшу ефективність, ніж паклітаксел і доцетаксел в батьківських лініях; тоді як паклітаксел і доцетаксел втрачають активність у лініях клітин, резистентних щодо таксану, МЕКО-111 (сполука 17уа) має сильну антипроліферативну активність; і сполука є цитотоксичною щодо декількох типів раку: раку передміхурової залози, раку передміхурової залози, резистентного щодо таксану, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку легені, меланоми, гліоми, раку товстої кишки, раку матки, раку яєчника та раку підшлункової залози.
На фігурі 33 проілюстрована цитотоксичність іп міго для МЕКИО-111 (сполуки 17уа) через 96 годин (значення ІСво - НМ). МЕКИО-111 (сполука 17уа) має подібну ефективність із паклітакселом і доцетакселом у батьківській лінії клітин РС-3. МЕНО-111 (сполука 17уа) зберігає свою ефективність в клітинах РО-3, резистентних щодо паклітакселу, тоді як паклітаксел і доцетаксел втрачають ефективність.
На фігурах 34А-О проілюстроване пригнічення за допомогою МЕКО-111 (сполуки 17уа) (Ії) ї
МЕНИ-112 (ІАТ) росту ксенотрансплантату раку передміхурової залози, резистентного щодо паклітакселу. На фігурі 34А проілюстрована протидія росту РО-3, де обробку починали, коли пухлини досягали 150-300 мм3. На фігурі 348 проілюстрована протидія росту ТХК (РСО-З/ЛХК є резистентними щодо таксану), де обробку починали, коли пухлини досягали 150-300 мм3. На фігурі 34С проілюстрована протидія росту ТХК (РС-З/ТХхК є резистентними щодо таксану), де обробку починали, коли пухлини досягали 150-300 мм3. На фігурі 340 проілюстрована протидія росту ТХхК (РС-З/ТХК є резистентними щодо таксану), де обробку починали, коли пухлини досягали 150-300 мм3.
На фігурі 35 проілюстрована протипухлинна активність МЕКО-111 (сполуки 17уа) та МЕКО- 112 порівняно з доцетакселом іп мімо. На відміну від відсутності ефективності для доцетакселу у випадку пухлин РОС-З/ЇХА, МЕНИО-111 (сполуку 17уа) вводили перорально і вона характеризувалась » 100 95 ТО без впливу на масу тіла.
На фігурі 36 проілюстрована МЕКО-111 (сполука 17уа), тестована на додаткових моделях ксенотрансплантатів. бо На фігурі 37 проілюстрована протиракова активність МЕКИО-111 (сполуки 17уа) у випадку тричі негативного раку молочної залози (ТМВС) іп міш, де в МОА-МВ-231 колхіцин характеризувався ІСзо, що становить 17,46 (ЗЕ 0,05); паклітаксел характеризувався ІСв5о, що становить 3,05 (ЗЕ 0,04); і МЕКО-111 (сполука 17уа) характеризувалась ІСвхо, що становить 8,23 (ЗЕ 0,053. В МОА-МВ-468 колхіцин характеризувався ІСв5о, що становить 9,80 (5Е 0,02); паклітаксел характеризувався ІСво, що становить 4,61 (ЗЕ 0,03); та МЕКИО-111 (сполука 17уа) характеризувалася ІСво, що становить 22,96 (ЗЕ 0,02).
На фігурі 38 проілюстрована протипухлинна активність МЕКИ-111 (сполуки 17уа) в ТМВС іп мімо, де МЕКО-111 (сполука 17уа) пригнічує ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином, не впливаючи на масу тіла мишей.
На фігурі 39 проілюстровано, що МЕКИО-111 (сполука 17уа) пригнічувала ріст ксенотрансплантатів тричі негативного раку молочної залози у мишей.
На фігурі 40 проілюстровано, що МЕКО-111 (сполука 17уа) пригнічувала метастази тричі негативного раку молочної залози у мишей.
На фігурі 41 проілюстровано, що МЕКИ-111 (сполука 17уа) пригнічувала рак яєчника в ортотопічній моделі раку яєчника (їх 5 разів на тиждень протягом 4 тижнів).
На фігурі 42А-О проілюстровано, що МЕКИО-111 (сполука 17уа) пригнічувала рак підшлункової залози. На фігурі 42А (і-ї) проілюстрований дозозалежний ефект МЕКИ-111 (сполуки 17уа) на лінії клітин Рапс-1, А5РО-1 і НРАР-ЇЇ у вигляді відсотка життєздатності клітин.
На фігурі 428 (і-ї) проілюстрований залежний від часу ефект МЕКО-111 (сполуки 17уа) за 5 нМ, 10 нМ і 20 нМ порівняно з контролем. На фігурі 423 проілюстрований ефект МЕКИ-111 (сполуки 17уа) за 1,25 нМ, 2,5 нМ ї 5 нМ порівняно з контролем із застосуванням ліній клітин Рапс-1 (фігура С (ї)), АБРСО-1 (фігура С (ії) або НРАРЕ-ІЇ (фігура С (іїї)). На фігурі 420 проілюстрований ефект МЕКИО-111 (сполуки 17уа) за 1,25 нМ, 2,5 нМ і 5 нМ порівняно з контролем із застосуванням Рапс-1 (фігура О (ї)), А5РС-1 (фігура 0 (ії)) або НРАР-П (фігура О (іїї)) у вигляді гістограми.
На фігурі 43 проілюстровано, що МЕКИ-111 (сполука 17уа) пригнічувала рак підшлункової залози.
На фігурі 44 проілюстрована МЕКИ-111 (сполука 17уа) стосовно доклінічної безпеки (менша мієлосупресія, менша нейротоксичність, підтримка маси тіла), де на фігурі 44 показані
Зо дослідження токсичності стосовно ваги печінки і кількості лейкоцитів (МУ/ВС) у мишей у разі використання МЕКО-111 (3,3 мг/кг або 6,7 мг/кг) і МЕКО-112 (10 мг/кг ї 30 мг/кг) порівняно з контролем і ОТХ (10 мг/кг і 20 мг/кг).
На фігурі 45 проілюстрована МЕКИ-111 (сполука 17уа) стосовно доклінічної безпеки (менша мієлосупресія, менша нейротоксичність, підтримка маси тіла), на фігурі 45 показані тести на нейротоксичність (тест гарячою пластиною за 5-52,5 "С і час, необхідний для вилизування лапи, записаний як латентний період для больового порогу) у мишей у разі використання МЕКИ-111 (3,3 мг/кг або 6,7 мг/кг) ії МЕКО-112 (10 мг/кг і 30 мг/кг) порівняно з контролем і ОТХ (10 мг/кг та 20 мг/кг).
На фігурах 46 проілюстровано, що МЕКО-111 (сполука 17уа) є антипроліферативною і підтримує масу тіла, на відміну від відсутності ефективності для доцетакселу у випадку пухлин
РО-З/Тхі, МЕВО-111 (сполука 17уа) вводили перорально і вона характеризувалася» 100 95 ТО без впливу на масу тіла.
На фігурі 47 проілюстровані доклінічні результати оцінки блокади калієвих каналів НЕКС, які стабільно експресуються в клітинах НЕК293, і дослідження безпеки щодо центральної нервової системи у щурів із ІСго 9,23 НМ, і пероральне введення МЕКИ-111 (сполуки 17уа) в дозах до 10 мг/кг і включно не було пов'язане з будь-якими побічними ефектами на нейроповедінкову функцію у щурів.
На фігурі 48 проілюстровані доклінічні результати МЕКО-111 (сполуки 17уа) в оціночному дослідженні серцево-судинної та дихальної систем у собак породи бігль, де МЕКИ-111 (сполуку 17уа) вводили собакам у дозах 2, 4 і 8 мг/кг, і це не призводило до летального наслідку або впливу на кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень або оцінювані електрокардіограму або параметри дихальної системи. Підвищення температури тіла (максимальна зміна х0,7 "С) спостерігали за всіх доз МЕКО-111 (сполуки 17уа) приблизно від 3,5 до 11 годин після введення дози. Блювоту відмічали між 4 і 24 годинами після прийому дози 8 мг. Пероральне введення
МЕВИ-111 (сполуки 17уа) у дозах до 8 мг/кг включно не було пов'язане з будь-якими побічними ефектами на серцево-судинну або респіраторну функцію у собак.
На фігурі 49 проілюстровано, що фармакокінетичні параметри для МЕКИ-111 (сполуки 17уа) у собак представлені середнім значенням (550) і СМ9У5 для фармакокінетичних параметрів
МЕНИ-111 (сполуки 17уа) у дні 1 і 7 після перорального введення капсул із 5 та 10 мг/кг МЕКО- 60 111 самцям собак.
На фігурі 50 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування на МЕКО-111 (сполуки 17уа) собаках породи бігль, яке виявило, що вона не впливає на виживаність собак, виявило відсутність офтальмоскопічних зауважень; відсутність змін гематологічних, коагуляційних параметрів і аналізу сечі; відсутність клінічних або макроскопічних патологічних спостережень; за 4 і 8 мг/кг легкі прояви відсутності апетиту, блювоти та діареї; у собак за дози 8 мг/кг/день втрата маси тілах подовження ОтТс перевищувало зміну 10 95; і зниження ваги органу, що являє собою тимус, і зменшення кількості лімфоцитів у тимусі; рівень відсутності спостережуваних побічних ефектів (МОАЕЇ) становив 4 мг/кг/день; і після 28 днів прийому дози 4 мг/кг7/"день середні значення Стах і АШСо-12 год. становили 23,2 нг/мл і 71,7 год." нг/мл відповідно.
На фігурах 51А та 5188 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКО-111 (сполуки 17уа) на собаках - вага. На фігурі 1А проілюстроване середнє значення маси тіла у самців собак відносно часу (тижні) від дати початку. На фігурі 518 проілюстроване середнє значення маси тіла у собак відносно часу (тижні) від дати початку.
На фігурі 52 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКИ-111 (сполуки 17уа) на собаках - інтервал ОТ.
На фігурі 53 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКИ-111 (сполуки 17уа) на собаках - гематологія.
На фігурі 54 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКИ-111 (сполуки 17уа) на собаках - гематологія.
На фігурі 55 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКИ-111 (сполуки 17уа) на собаках- функціональні проби печінки.
На фігурі 56 проілюстроване 28-денне дослідження токсичності капсул для перорального застосування МЕКО-111 (сполуки 17уа) на собаках- функціональні проби печінки.
На фігурі 57А-В проілюстроване 28-денне дослідження токсикокінетики капсул для перорального застосування сполуки 17уа на собаках породи бігль. На фігурі 57А проілюстровані окремі та середні значення Стах для сполуки 17уа у дні 1 ії 28 після щоденного перорального введення капсул із 2, 4 і 8 мг/кг сполуки 17уа собакам (разом самцям і самкам). На фігурі 578
Зо проілюстровані окремі та середні значення АШсСо-12 год. для сполуки 17уа у дні 1 ї 28 після щоденного перорального введення капсул із 2, 4 і 8 мг/кг сполуки 17уа собакам (разом самцям і самкам).
На фігурах 58А-В проілюстрований ефект сполуки 17уа з колхіцином, що дестабілізує тубулін, і паклітакселом, засобом, що стабілізує тубулін. На фігурі 58А проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та опаклітакселу у лінії клітин МОА-МВ-231. На фігурі 588 проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу у лінії клітин МОА-МВ-486.
На фігурах 59А-В проілюстрований ефект сполуки 17уа порівняно з колхіцином і паклітакселом в аналізі утворення колоній. На фігурі 59А проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу щодо МОА-МВ-231. На фігурі 598 проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу щодо МОА-МВ-486.
На фігурі 60 проілюстроване імунофлуоресцентне забарвлення мережі мікротрубочок, у якому порівнюють контроль, сполуку 17уа, колхіцин і паклітаксел.
На фігурі 61 проілюстрований ефект сполуки 17уа щодо пригнічення здатності клітин ТМВС мігрувати через мембранний вкладиш у присутності 16 нМ концентрації за середнього рівня міграції 40 956 в клітинах МОА-МВ-231 ї 34 95 в клітинах МОА-МВ-468 порівняно з контрольною групою.
На фігурі 62 проілюстрований ефект сполуки 17уа щодо зниження здатності клітин ТМВС проникати через покриту матригелем мембрану із середнім рівнем інвазії 55 95 і 36 95 у клітинах
МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 порівняно з контролем.
На фігурах 63ЗА-В проілюстровані результати аналізу методом заростання подряпини з використанням сполуки 17уа, паклітакселу та колхіцину як позитивних контролей на лініях клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-486. У дозі 16 нМ сполука 17уа, колхіцин та паклітаксел продемонстрували ефективне пригнічення міграції клітин, як показано на фігурі 63ЗА для МОА-
МВ-231. Ефект для тих же сполук і доз показаний на фігурі 63В для МОА-МВ-486.
На фігурі 64А-В проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу щодо накопичення клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-486 в б2- і М-фазах. На фігурі 64А проілюстрований дозозалежний ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу (використовуваних як позитивні контролі) на популяцію клітин у С1- та 5-фазах на клітинах МОА-МВ-231 у с2-/М-фазі. На фігурі 6488 проілюстрований дозозалежний ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу бо (використовуваних як позитивні контролі) на популяцію клітин у 51- та 5-фазах на клітинах
МОА-МВ-486 у 52-/М-фазі.
На фігурах 65А-В проілюстрована здатність сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу ініціювати апоптотичну загибель клітин дозозалежним чином. На фігурі 65А проілюстрований ефект щодо лінії клітин МОА-МВ-231. На фігурі 658 проілюстрований ефект щодо лінії клітин
МОА-МВ-486.
На фігурі 66А-В проілюстрована ефективність сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу щодо індукції апоптозу клітин ТМВС. На фігурі 66А проілюстровані результати з використанням лінії клітин МОА-МВ-231 під час обробки за допомогою 100 нМ сполуки 17уа протягом 24, 48 та 72 годин. На фігурі 66В проілюстровані результати з використанням лінії клітин МОА-МВ-486 під час обробки за допомогою 100 нМ сполуки 17уа протягом 24, 48 та 72 годин.
На фігурі 67А-В проілюстрований ефект сполуки 17уа, колхіцину та паклітакселу щодо апоптотичної загибелі клітин шляхом регулювання шляху каспази-3/РАВР, експресії розщепленої каспази-3 і розщепленої РАКР у клітинах ТМВС. На фігурі 67А проілюстрований ефект щодо клітин МОА-МВ-231 після 24 годин обробки, проаналізований за допомогою вестерн-блотингу. На фігурі 67В проілюстрований ефект щодо клітин МОА-МВ-486 після 24 годин обробки, проаналізований за допомогою вестерн-блотингу.
На фігурі 68 проілюстрований ефект сполуки 17уа і контролю на збільшення кількості розщепленої каспази-3 і розщепленої РАКР залежно від часу на МОА-МВ-231 і МОА-МВ-486.
На фігурі 69 проілюстрований ефект сполуки 17уа і контролю щодо експресії активності каспази 3/7, оцінюваний на клітинах МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468 з використанням системи аналізу Сазразе Со 3/7.
На фігурі 70 проілюстрований ефект середовища-носія, сполуки 17уа та паклітакселу щодо процента збільшення об'єму пухлини після обробки.
На фігурі 71 проілюстрований ефект середовища-носія, сполуки 17уа та паклітакселу щодо маси тіла миші після обробки.
На фігурі 72 проілюстрований кінцевий об'єм пухлини після обробки сполукою 17уа у дозі 10 мг/кг.
На фігурі 73 проілюстрована кінцева вага пухлини після обробки за допомогою сполуки 17уа у дозі 10 мг/кг.
Зо На фігурі 74 проілюстрований ефект сполуки 17уа, контролю та паклітакселу щодо частки у відсотках некротичних клітин.
На фігурі 75 проілюстрований ефект контролю, сполуки 17уа та паклітакселу щодо Кіб?7.
На фігурі 76 проілюстрований ефект контролю, сполуки 17уа та паклітакселу щодо СОЗ1.
На фігурі 77 проілюстрований ефект контролю, сполуки 17уа та паклітакселу щодо розщепленої РАКР.
На фігурі 78 проілюстрований ефект контролю, сполуки 17уа та паклітакселу щодо розщепленої каспази-3.
Слід взяти до уваги, що для простоти і ясності ілюстрації елементи, показані на фігурах, необов'язково намальовані у масштабі. Наприклад, для ясності розміри деяких елементів можуть бути збільшені відносно інших елементів. Крім того, якщо це вважається доцільним, посилальні позиції можуть повторюватись на фігурах для позначення відповідних або аналогічних елементів.
Докладний опис винаходу
Даний винахід охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (І) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (І) характеризується формулою 5-83) (), де кожний із А і С незалежно являє собою заміщені або незаміщені однокільцеві, з конденсованими кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені М-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені 5-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені О- гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли;
В являє собою
(Ко (вч) я в хв в Ви ов
МУ" МОЙ у ! Ми (тіазол), 11 (тіазол), н (тіазолідин), (оксазол), (ло оо, (оо) о АСВ
М.В 5 У па а пара - Ки (оксазолін), Н (оксазолідин), лм (бензол), (Во Р (Ко то хе нс я -У З ви м (Ко З М -/ - 11
Ки (бензол) лм (піримідин), Що (імідазол), лм (піридин), (вл) (во) о (ой 10л 10 "М -к ! З; -, 1 - М МІ і-б ви ів вч і
Ор у - 10л Е - х (фуран), (тіофен), 11. (ізоксазол), ям я
КЕ М- в. в. и 10) 5 0 "чн ( сх, р вим рас г 11 х . (Во во. оди я (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (чої Ки я Ше 1 - хм тям (Іізохінолін);
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Х являє собою зв'язок, МН, С1і-С«вуглеводень, О або 5;
М являє собою зв'язок, -0-0, -0-5, -С-М-МНг, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -С-М-СМ, -
Ссн-СНн-, -С-б(СНз)», -С-М-ОМе, -(С-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), -(СН2г)1-5-(0-90), (С-0)-(СНег) 5, -(5052)-МН-, -МН-(502)-, 50», ЗО або 5; де вказані кільця А і С необов'язково заміщені 1-5 замісниками, які незалежно являють собою О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН».СМ, МН», гідроксил, - (СНгІМНеН», -(СНг)МН», -(СНегМ(СНз)», -ОС(О)СЕз, лінійний або розгалужений С|і-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСО-алкіл, СООН, -С(О)РИ, С(О)О-алкіл,
С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; де якщо В являє собою бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, то Х не є зв'язком або Сну, і А не є індолом; якщо В являє собою індол,тоХ неє о; і або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Тричі негативний рак молочної залози може являтись таксан-резистентним ТМВС, таксан- чутливим ТМВС та/або метастатичним.
Зо В одному варіанті здійснення якщо В у формулі І являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
В одному варіанті здійснення А у сполуці формули І являє собою індоліл. В іншому варіанті здійснення А являє собою 2-індоліл. В іншому варіанті здійснення А являє собою феніл. В іншому варіанті здійснення А являє собою піридил. В іншому варіанті здійснення А являє собою нафтил. В іншому варіанті здійснення А являє собою ізохінолін. В іншому варіанті здійснення С у сполуці формули І являє собою індоліл. В іншому варіанті здійснення С являє собою 2-індоліл.
В іншому варіанті здійснення С являє собою 5-індоліл. В іншому варіанті здійснення В у сполуці формули І являє собою тіазол. В іншому варіанті здійснення В у сполуці формули І являє собою тіазол; У являє собою СО, і Х являє собою зв'язок. Необмежувальні приклади сполуки формули
І вибрані з (2-(1Н-індол-2-іл)тіазол-4-ілІ1Н-індол-2-іл)метанону (8) та (2-(1Н-індол-2-іл)тіазол-4- іл)1 Н-індол-5-іл)метанону (21).
Даний винахід також охоплює спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (Іа) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, і при цьому сполука формули (Іа) характеризується структурою
Кз х- У 59;
Кк ( 1)т (Іа), де
А являє собою заміщені або незаміщені однокільцеві, з конденсованими кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені М-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені 5- гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені О-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли;
В являє собою (Рой 5/ 8-7 (чої (Во) й О./ мол -8 -К (В Р Туи й.
МУ Еф ох жа ув (тіазол), Ки (тіазол), н (тіазолідин), я (оксазол),
Кк отой оо, ой
Ви ра 5-4 па а пара - Ки (оксазолін), н (оксазолідин), лм (бензол), (Ко Ка (Ко (Рой МІХ нм фУуви --У ви /-М (Ко : М -/ - 11
КУ (бензол), лм (піримідин), у (імідазол), лм (піридин), (вло) (вчо) о (ой 1ол 1ол -М -8 її в - КД 3-й ви е-удви ві У чі
Ор» ик В, , (фуран), (тіофен), 11 (ізоксазол), ям, я
Е М. в. в и 10) 5 0 "чн ( сх, р ура АК г 11 х . (Ві во. Ди ям (піперидин), 11 (піразол), М (індол) або (Ко Ки а Ше
І р хи лим (Іізохінолін);
Ві, В2 ії Аз незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, РЕ, СІ, Вкг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Ко) Х являє собою зв'язок, МН, С1і-С«вуглеводень, О або 5;
М являє собою зв'язок, -С0-0, -0-5, -С-М-МНг, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -б-Мм-СМ, -СН-СН-, -С-С(СНз)», -С-М-ОМе, -(С-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), - (СНег)1-5-(С-0), (С-0)-(СНгег) в, -(502)-МН-, -МН-(5О»)-, 5О», ЗО або 5; де вказане кільце А необов'язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно являють собою
О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, - (СНгІМНеН», -(СНг)МН», -(СНегМ(СНз)», -ОС(О)СЕз, лінійний або розгалужений С|і-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСО-алкіл, СООН, -С(О)РИ, С(О)О-алкіл,
С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; т являє собою ціле число від 1 до 3; де якщо В являє собою бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, то Х не є зв'язком або Сну, і А не є індолом; якщо В являє собою індол, то Х не є О; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо В у формулі Іа являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ІЇ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (Ії) характеризується формулою
Ко
Ко к-(ву
У
(Кап
Ко КЕ
Кк ( 1)т І, де
В являє собою (Ко
З/ 8-7 (Кох (Во) й О./мол -їд8 -К (В ува я
МУ Еф ой жа ув (тіазол), Ки (тіазол), н (тіазолідин), най (оксазол),
Кк сої оо, ой па а пара - Ки (оксазолін), н (оксазолідин), лм (бензол), (Ко Ка (Ко (Рой МІХ нм7- фуви -ГУз яй- рем Во) ас -/ - 11
Ки (бензол), лм (піримідин), у (імідазол), лм (піридин), (Ко (Ачой вої зм ІУВи -ї А Е-фудви в ХАІ у у о ! (Ко в, (фуран), я (тіофен), 11 (ізоксазол), ям, я
ЕЕ М- в -и ло 5 0 "чн (Ной ль, а
В.М ЛК, ря но 11 х . (Во во. Фо я (піперидин), 11 (піразол), М (індол) або (Ко Ки і Ме:
І ро хи лим (Іізохінолін);
Ві, В», НВ», Ва, В5 та Кє незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг,
І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН».СМ, МН», гідроксил, -"(СНг)МНеОН», -«(СНг)МН», -«(СНег)М(СнНвз)», -
ОС(О)СЕ:з, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Х являє собою зв'язок, МН, С1і-С«вуглеводень, О або 5;
М являє собою зв'язок, -С0-0, -С0-5, -С-М-МН»г, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -С-М-СМ, -
Сн-СНн-, С-б(СНз)», -С-М-ОМе, -(С-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), -(СН2г)1-5-(0-0), (С-0)-(СНег) 5, -(5052)-МН-, -МН-(502)-, 50», ЗО або 5; і являє собою ціле число від 0 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; п являє собою ціле число від 1 до З; і т являє собою ціле число від 1 до 3; де якщо В являє собою індол, то Х не є О; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо В у формулі ІІ являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ІІЇ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ІІ) характеризується формулою сполуки формули (ІІ),
Ко
Ко «(ву
У
(Ка)п
Мео ОМе
ОМе (1), де
В являє собою (Ріо з, у, 5 (Ро (Во) т з 8-й оо - --ї - -(8 А т. ; М і М Ной оку ув
Зо (тіазол), Ки (тіазол), Н (тіазолідин), я (оксазол),
Кк пох от тк
АВ ра - па ов аа - (оксазолін), Н (оксазолідин), т (бензол), (Во ЕК (Ро о ух не ти -У З я /ем (Ко З м - 11 дае (бензол), лм (піримідин), й (імідазол), лм (піридин), (Ко (Ачой вої зм ІУВи 8-й т Е-фудви (В У и
Ор» ик В, у (фуран), (тіофен), 11 (ізоксазол), ям,
я
М. В
УА-Х (Во МН (Во м вих на я
ЩІ х . (Во в. оди лм (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (Ко Ки я з)
І ро хи лим (Іізохінолін);
Ва, Во і Нє незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, РЕ, СІ, Вкг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Х являє собою зв'язок, МН, С1і-С«вуглеводень, О або 5;
М являє собою зв'язок, -С0-0, -0-5, -С-М-МНг, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -б-М-СМ, -СН-СнН-, С-О(СНз)г, -С-М-ОМе, -(С0-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), - (СНег)1-5-(С-0), (С-0)-(СНгег) в, -(502)-МН-, -МН-(5О»)-, 5О», ЗО або 5; і являє собою ціле число від 0 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; і п являє собою ціле число від 1 до 3; де якщо В являє собою індол, то Х не є О; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо В у формулі І являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
Даний винахід охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ІМ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ІМ) характеризується формулою
Кк, (Кт (ІМ), де кільце А являє собою індоліл;
В являє собою (Ріо з, 5, 5 (Кох (чо)
В вай З Одллол - -6Кк - 5-8 АК о і М і Мх ой оку ув
Зо (тіазол), Ки (тіазол), Н (тіазолідин), т (оксазол),
Кк отой оо, пе
Хати ре -с3 3 па а пара - Ки (оксазолін), н (оксазолідин), лм (бензол),
Ро Ки (Ко (чої ( 10 У з ке Нм а 5 фо --У3 в м (Ко) М - 11
Ки (бензол) лм (піримідин), Що (імідазол), лм (піридин), (вчо) (вчо) о (Той 10Л 1ол -М -8 й 5 - КД 8-4 3 Е-фудви ві У чі
Ор» лик ОД ЯИ у (фуран), (тіофен), 11 (ізоксазол), ям,
я в М. в )жх 1оХ з (МН (Рой ль, ку п ! (Во во, ЦИ лм (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (Ко де
І ро хи лим (Іізохінолін);
В: ії Б2 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Х являє собою зв'язок, МН, С1і-С«вуглеводень, О або 5;
У являє собою зв'язок, С-О, -0-5, -С-М-МНег, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -б-М-СМ, -СН-СнН-, С-О(СНз)г, -С-М-ОМе, -(С0-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), - (СНег)1-5-(С-0), (С-0)-(СНгег) в, -(502)-МН-, -МН-(5О»)-, 5О», ЗО або 5; де вказане А необов'язково заміщене О-алкілом, О-галогеналкілом, РЕ, СІ, Вкг, І, галогеналкілом, СЕз, СМ, -СН»СМ, МНа», гідроксилом, -(СНг)зМНеНз, -(СНег)МН», -«"«СНг)М(СНз)», -
ОС(ОСЕ:», лінійним або розгалуженим Сі-Сзалкілом, галогеналкілом, алкіламіно, аміноалкілом, -ОСНРИ, -«МНОСО-алкілом, СООН, -С(О)РНИ, С(О)О-алкілом, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і і являє собою ціле число від 0 до 5; | являє собою ціле число від 0 до 2; і т являє собою ціле число від 1 до 4; де якщо В являє собою бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, то Х не є зв'язком або СНег; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо В у формулі ІМ являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
В іншому варіанті здійснення індоліл кільця А формули ІМ приєднаний по одному зі своїх
Ко) положень 1-7 до Х або безпосередньо до В, якщо Х являє собою зв'язок (т. е. нічого).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника за допомогою введення щонайменше однієї сполуки формули ІМ(а) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ІМ(а) характеризується формулою дп Кк й «-(ву
У
(Каа
Ко
Кк от ІМ(а),
В являє собою (Ро з, 5, 5 (Ко (Во)
ПІ вай З Од ---в -Х (Во) АВ т. і Мб і М ук 2 (тіазол), а (тіазол), Н (тіазолідин), я (оксазол),
Кк пох ото тк
АВ ра 5-0 З па а пара - (оксазолін), Н (оксазолідин), лл (бензол), (Ко Ка (Ро о не нс уки --3 ви /-м (Кчо З М -/ - 11
Ку (бензол) лм (піримідин), ох (імідазол), лм (піридин), (вчо) (вчо) о (Той 10Л 1ол -М -8
І. З, -4 - ра 3-й зви Е-фудви ві У чі
Ор» лик в, , (фуран), (тіофен), 11 (ізоксазол), ям, й
М- в
УА-Х (Во МН (Во м ху Ко, ши бу»
М, . (Во во. ди лм (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (Ко Ки жа М
І р хи ля (ізохінолін);
Ві, В2, На і Во незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Х являє собою зв'язок, МН, Сі-С«вуглеводень, О або 5;
М являє собою зв'язок або С-О, -С0-5, -С-М-МНе, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -б-М-СМ, -СН-СнН-, С-О(СНз)г, -С-М-ОМе, -(С0-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), - (СНег)1-5-(С-0), (С-0)-(СНгег) в, -(502)-МН-, -МН-(5О»)-, 5О», ЗО або 5; і являє собою ціле число від 0 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; п являє собою ціле число від 1 до 2; і т являє собою ціле число від 1 до 4; де якщо В являє собою бензольне кільце, тіофенове кільце, фуранове кільце або індольне кільце, то Х не є зв'язком або СНег; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо В у формулі ІМа являє собою тіазольне кільце, то Х не є зв'язком.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози
Зо та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (У) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (М) характеризується формулою ко й (ві -о (Ко
Мео ОМе
ОМе (М),
В являє собою (чої з, 5/ 8-7 (КЧчої (Во) - О./;мол --їв - (8 РУ Ви а ! Му ; Мой жа ув (тіазол), Ки (тіазол), н (тіазолідин), я (оксазол), ве ох оо, ло
АВ ра 5-3 па ов аа - (оксазолін), н (оксазолідин), т (бензол), чо ЕК (Рой (Ко (ло лк-з де й, - -й вд - 11
Ки (бензол) у (піримідин), т (імідазол), лм (піридин), (вло) (во) о (ой 10л 10 "М -к
І; З; - дО"
Ор и чле . х (фуран), (тіофен), 11 (ізоксазол), мо, о
КЕ М- в. в. -я 10) 5 0 "чн ( толк, р
В.М ЛК, ря но п ! (Во в Й, ял (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (Кох Ка
І - ХМ тям (Іізохінолін);
Ва, Во і Кє незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, РЕ, СІ, Вкг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
Віо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 1 до 5; являє собою ціле число від 0 до 2; і п являє собою ціле число від 1 до 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Кк в/ 10) 5- А В
Му
В іншому варіанті здійснення В у формулі М не є тіазолом . В іншому варіанті здійснення В у формулі М не є оксазолом. В іншому варіанті здійснення В у формулі М не є оксазоліном. В іншому варіанті здійснення В у формулі М не є імідазолом. В іншому варіанті здійснення В у формулі М не є тіазолом, оксазолом, оксазоліном або імідазолом.
Сполуки, що охоплюються способом за даним винаходом, включають наступні сполуки.
Сполука | В ЇЇ щ(к: /////////77 вьЬ вів и ши є
М-х лі 8-4 З с М- Н лм
От
М
5 55, 5 "М -К. н й сі
Мео ОМе
МеО
Формула М в В
У св) А Мо - 19 Н (Ка М
СА 7
МеО ОМе Мео ОМе
ОМе Мео
З м, НИ іі ХІІ Н -к,
ОМе (Ф)
ОМе я НМ Х и
ІК у. Ма ОМе Н
М. м -5 ще х е)
НО
(о) 1 5-6 з гу Н
Х о) 9) / (Ф) в) (9) зБа -А Н
А
/ А (о) (9) / (в) о (9) зва -К . н
А
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (МІ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (МІ) характеризується формулою
ОМе (о 5 М ОМе «б
Кк ? (МО), де
Ва, Во і Кє незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, РЕ, СІ, Вкг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і
У являє собою зв'язок або С-О, -С0-5, -С-М-МН»г, -С-М-ОН, -«СН-ОН, -С-СН-СМ, -С-М-СМ, -
Сн-СНн-, С-б(СНз)», -С-М-ОМе, -(С-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), -(СН2г)1-5-(0-0), (С-0)-(СНег) 5, -(5052)-МН-, -МН-(502)-, 50», ЗО або 5; п являє собою ціле число від 1 до З; і і являє собою ціле число від 1 до 5; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід охоплює способи із наступними сполуками.
-С-С(СНв)» -Сн-оН транс) -С-М-МН»е цисіітрано) транс) транс) -(С-0)-МН- -МНА(С-0)- 2 -С-М-СМ (цис і Н
Формула МІ І транс)
ОМе Ш Ва4-Вв-Н
М ОМе й в.-Вв-Н --
ВА-Не-Н
ОМ. -
ВА-Не-Н (Ка Ко Ва- Вв-Н
В Ва-т-Е;
Ш Ав5-р-Е; гр сб-0 Ве-т-Е: п-1
ВА-Не-Н га сб-0 В5- р-СНг-(С-О)МНег
ВА-Не-Н
ВА-Не-Н
Ва-т-ОМе; й Нь-р-ОМе; 2 0-0 Вв-т-ОМе; п-1
ВА-Не-Н
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на сполуку За, т ОМе су
ОМе
Мео 5 За.
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на сполуку Збр,
Мео е ОМе о Що
ЗАМ
; зр.
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на сполуку формули (МІЇ),
ОМе «о
ОМе 4 (МИ), де
М являє собою зв'язок або С-О, -С0-5, -С-М-МНе, -С-М-ОН, -СН-ОН, -С-СН-СМ, -б-М-СМ, -СН-СнН-, С-О(СНз)г, -С-М-ОМе, -(С0-0)-МН, -МН-(С-0), -(0-0)-0, -0-(0-0), - (СНег)1-5-(С-0), (С-0)-(СНгег) в, -(502)-МН-, -МН-(5О»)-, БО», 5О або 5; або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, поліморф, метаболіт, таутомер або ізомер.
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на наступні сполуки.
Формула МІЇ
ОМе х ОМе (А ОМе да -(5052)-МН-
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на сполуку формули (МІЇ|),
ОМе (Ф)
Х ОМе й М ОМе
НМ ер Ко
Кк
З (МИ), де
Ва, Нь і Кє незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вк, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»;
О являє собою 5, О або МН; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 3; або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, поліморф, метаболіт, таутомер або ізомер.
В одному варіанті здійснення даний винахід направлено на наступні сполуки.
Формула МІЇ | Сполука | А | В | В | О
ГФ) п-1
ЩІ Бс Н р-г Н З
ОМ ОМе п-1 йо Н ні вою 3: п-1
Ко
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ІХ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ІХ) являє собою
Ех
Ко
С й
МН як А 4/1 (І), де
Ва і Е5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, СОН, -«О)МН» або МО»;
А" являє собою галоген; заміщені або незаміщені однокільцеві, з конденсованими кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені М-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені 5- гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені О-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де вказане кільце А" необов'язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно являють собою О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або
Зо ізомеру.
В одному варіанті здійснення сполука формули ІЇХ представлена структурами наступних сполук.
нд
Нзе Осн»
Осн
АЖ і 7 Х
МН АД МН
(Ка бс Н ва Її 71179171 ноосщш у
В іншому варіанті здійснення А" у формулі ЇХ являє собою галоген. В одному варіанті 5 здійснення А" у формулі ІХ являє собою феніл. В іншому варіанті здійснення А" у формулі ЇХ являє собою заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення заміщення А" являє собою галоген.
В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 4-Е. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 3,4,5-(ОСНз)з. В іншому варіанті здійснення А" у формулі ЇХ являє собою заміщений або незаміщений 5-індоліл. В іншому варіанті здійснення А" у формулі ІХ являє собою заміщений або незаміщений 2-індоліл. В іншому варіанті здійснення А" у формулі
ЇХ являє собою заміщений або незаміщений 3-індоліл.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ІХа) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ІХа) являє собою хх (Кп
Ж а і. ХО й й (Ха), де
Ва і Е5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -«О)МН» або МО»;
А" являє собою галоген; заміщені або незаміщені однокільцеві, з конденсованими кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені М-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені 5- гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені О-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де вказане кільце А" необов'язково заміщене 1-5 замісниками, які незалежно являють собою О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний
Ко) або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 1 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 3; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В іншому варіанті здійснення А" у формулі ЇХа являє собою галоген. В одному варіанті здійснення А" у формулі ЇХа являє собою феніл. В іншому варіанті здійснення А" формули ІХа являє собою заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення заміщення А" являє собою галоген.
В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 4-Е. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 3,4,5-(ОСНз)з. В іншому варіанті здійснення А" у формулі ІЇХа являє собою заміщений або незаміщений 5-індоліл. В іншому варіанті здійснення А" у формулі ЇХа являє собою заміщений або незаміщений 2-індоліл. В іншому варіанті здійснення А" у формулі
ЇХа являє собою заміщений або незаміщений З-індоліл.
В іншому варіанті здійснення сполука формули Ха являє собою 1-хлор-7-(4- фторфеніл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 7-(4- фторфеніл)-1-(1 Н-індол-5-іл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 7-(4-фторфеніл)-1-(3,4,5-триметоксифеніл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 1,7-біс(4-фторфеніл)ізохінолін (40). В іншому варіанті здійснення сполука формули ІЇХа являє собою 1,7-біс(3,4,5-триметоксифеніл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 1-(4-фторфеніл)-7-(3,4,5- триметоксифеніл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 1- (ІН-індол-5-іл)-7-(3,4,5-триметоксифеніл)ізохінолін. В іншому варіанті здійснення сполука формули ІХа являє собою 1-хлор-7-(3,4,5-триметоксифеніл)ізохінолін.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХІ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХІ) представлена структурою о
Ода
М
Мео ОМе
ОМе (ХІ), де
Х являє собою зв'язок, МН або 5;
О являє собою О, МН або 5; і
А являє собою заміщені або незаміщені однокільцеві, з конденсованими кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені М-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені 5- гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені О-гетероцикли; заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені циклічні вуглеводні; або заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені змішані гетероцикли; де вказане кільце А необов'язково заміщене 1-5 1-5 замісниками, які незалежно являють собою О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл,
СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -«(СНг)МНеН»з, -(СНег)МН», -««(СНгзМм(СНз)г, -ОС(ОСЕ:», лінійний або розгалужений Сі-Свалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНСОО-алкіл,
СООН, -С(ОРИН, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і і являє собою ціле число від 0 до 5; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення якщо О у формулі ХІ являє собою 5, то Х не є зв'язком.
В одному варіанті здійснення А у сполуці формули ХІ являє собою РІ. В іншому варіанті здійснення А у сполуці формули ХІ являє собою заміщений Рі. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 4-Е. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою 4-Ме. В іншому варіанті здійснення СО у сполуці формули Хі являє собою 5. В іншому варіанті здійснення Х у сполуці формули ХІ являє собою МН. Необмежувальні приклади сполук формули
ХІ вибрані з /(2-(феніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (ба), (2-(п- толіламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (56), (2-(п-фторфеніламіно)тіазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (Бс), (2-(4-хлорфеніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (59), (2-(феніламіно)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (бе), хлористоводневої солі (2-(феніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону(5На), хлористоводневої солі (2-(п-толіламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (БНО), (2-(п-фторфеніламіно)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)уметанону (5Нс), хлористоводневої солі (2-(4-хлорфеніламіно)тіазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (5На), хлористоводневої солі (2-(феніламіно)-1 Н-імідазол- 4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (5Не).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули Хі(а) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ХІс(а) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
Шк ОМе
НМ Ко (Кап
МН
- ХІ(а), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Ву, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:з, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули ХІ(Б) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ХІ(Б) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
Шк ОМе
НМ й І і Кк
МН ( 4)п
ХВ), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Ву, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули Хі(с) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули Х|І(с) представлена структурою
ОМе (0);
Х ОМе - ОМе
НМ К5 (Каода
МН ше ХІ(с), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули ХІі(4) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ХІ(а) представлена структурою
ОМе (0); х ОМе а ОМе
НМ й 5 (Када
Ми Хк), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Ву, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -С(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули Хі(є) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули Х|І(е) представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
НМ. Ам ОМе й В5
НМ
(Ка)да Хв), де В. і В5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Ву, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -С(О)РИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення сполуки 55 у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука 55 представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе - ОМе
НМ
МН
-- (55).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення сполуки 17уа у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука 17уа представлена структурою
ОМе (Ф) х ОМе
НМ. .,М ОМе й
НМ
(17уа).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки з наступних структур у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука вибрана з наступних структур.
Структура (в) на й ---М М
Шх
ОО не у в) й 5 (в) 5 ЯМ о-сн, но м | з чо (в) 7 | й м. ге
ДІ
(в) (в);
Е пе-Я
З
-М 11 не ож я і 2--М 12 5
Ве
З м-
ІФ)
Ши 13 -М (в) пд ді 5 2-2 14
Е е Е (в)
Е
8 Е Е 16 де"
Е
Е
Е
Е Е о
Е
17 ; о Е Е нс х оо СІ о У є) 4 пе-о
В Ж о--сн, о о В о
М не -ї
Х
9) М о Рї- о! о с-м о--сн,
Ів) пд:
Шин дщКкх 272 М 21
Ох шо
Ів) Ф і
М
22 | ) не
Х о 0 Е о) М
Ге) Е 23 ше 5 ик о--сн, ях
Ге) 2
МАМ
24
Ге)
Е
Х
(Фе) о / (Ф) п- т ї - (Ф) (Ф) - в/з --М й 26 ів) о.
НьЬМ ія й
У у 27 и о-- о 28 о
Е
Хе р ш- (о) і
Е сн у дош М о (в) / о- о,
Мо ОМе
М
)- у 32 5. М ОМе
Н о)
Н
З А он во о
Н ши ро о-сн, но-о вед, не о - о сн, я нс 9 о-сн, сн
З й
Й С.
Е
Е
М
(Ф)
Е
Е
42 рф. СУ
Вг реа оо
Вг7 | М 43 Ов //
Е
«2-2
Есе 44 М о
Н
Е
Же
М і ща щоцов
М с 46 Н
Е
Зх
М хх «1 0ж 4
Е
З
Ж 2 48 с МН г
ХМ кн
Сл
Же м
МН
18 С Ан
С
Же М 5о до Ф нзсо Осн
Осн т --7
Б о чго-(7 нНзсОо /оснз
М
С
М М
Б2 о нзсо нзсОо осн
Н
Шо,
ЧЕ
Се 5З о нко-(7 нНзСОо /ОосНнз
О00-
М хи (о) 54 нко-(7) нзсОо осн
Зрозуміло, що в структурах, представлених у даному винаході, у яких атом азоту має менше ніж З зв'язків, присутні атоми Н для завершення валентності азоту.
В одному варіанті здійснення групи А, А" та/або С в формулі І, Іа), ІМ, ІХ, ІХ(а) і ХІ незалежно являють собою заміщений і незаміщений фураніл, індоліл, піридиніл, феніл, біфеніл, трифеніл, дифенілметан, адамантаніл, флуореніл, й інші гетероциклічні аналоги, такі як, наприклад, піроліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, тетразиніл, піролізиніл, індоліл, ізохінолініл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, індазоліл, хінолізиніл, цинолініл, хіналолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, фураніл, пірилій, бензофураніл, бензодіоксоліл, тираніл, тієтаніл, тетрагідротіофеніл, дитіоланіл, тетрагідротіопіраніл, тіофеніл, тієпініл, тіанафтеніл, оксатіоланіл, морфолініл, тіоксаніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазіоліл).
В одному варіанті здійснення групи А, А" та/або С являють собою заміщений і незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення групи А, А'"та/або С являють собою феніл, заміщений СІ, Е або метилом. В одному варіанті здійснення групи А, А" та/або С являють собою заміщений та незаміщений ізохінолініл. В одному варіанті здійснення групи А, А' та/або С включають заміщені та незаміщені індолільні групи; найбільш переважно заміщений і незаміщений З-індоліл і 5- індоліл.
В одному варіанті здійснення групи А, А" та/або С в формулі І, І(а), ІМ, ІХ, ІХ(а) і ХІ можуть бути заміщеними або незаміщеними. Таким чином, хоча ілюстративні групи, перераховані у попередньому абзаці, є незаміщеними, фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що ці групи можуть бути заміщені одним або більше, двома або більше, трьома або більше замісниками та навіть до п'яти замісниками (окрім водню).
В одному варіанті здійснення найбільш переважні групи А, А" та/або С заміщені 3,4,5- триметоксифенілом. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені алкокси. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені метокси. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені алкілом. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені метилом. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені галогеном. В іншому варіанті здійснення групи А, А" та/або С заміщені Р. В іншому варіанті здійснення групи
А, А" та/або С заміщені СІ. В іншому варіанті здійснення кільця А, А" та/або С заміщені Вг.
Замісники даних груп А, А" та/або С в формулі І, Ма), ІМ, ІХ, ІХ(а) і ХІ незалежно вибрані з групи, що складається із водню (наприклад, відсутність заміщення в певному положенні), гідроксилу, аліфатичного С1-Стіовуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, алкіл-СМ, галогену (наприклад, Е, СІ, Вг, І), галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, СООН,
С(ОРИ, С(О)-алкілу, С(О)О-алкілу, СОН, С(О)МН», -ОС(О)СЕз, ОСНОРИ, аміно, аміноалкілу, алкіламіно, мезиламіно, діалкіламіно, ариламіно, амідо, МНС(О)-алкілу, сечовини, алкілсечовини, алкіламідо (наприклад, ацетаміду), галогеналкіламідо, ариламідо, арилу та Св5-
С7циклоалкілу, арилалкілу та їх комбінацій. Одинарні замісники можуть бути присутні в орто-, мета- або пара-положеннях. Якщо присутні два або більше замісників, один із них знаходиться переважно, хоча необов'язково, у пара-положенні.
В одному варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), ПЇ, ПІ, ІМ, Ма і М вибрана з заміщеного або незаміщеного тіазолу, тіазолідину, оксазолу, оксазоліну, оксазолідину, бензолу, піримідину,
Зо імідазолу, піридину, фурану, тіофену, ізоксазолу, піперидину, піразолу, індолу та ізохіноліну, де вказане кільце В зв'язане за допомогою будь-яких двох положень кільця до Х і У або безпосередньо до кілець А та/або С.
В одному варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), ІІ, ІП, ІМ, ЇМа та М не заміщена. В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), ІЇ, ПІ, ІМ, Ма та М являє собою
З Кя 8 (в) 4 8 ї м, | ну м (тіазол), М (тіазол), Н (тіазолідин), (оксазол), 6) (в) до «Ку ва --3 я (оксазолін), Н (оксазолідин), я (бензол), (бензол),
М нм 5
Ох ваша, ща п М- - т (піримідин), ти, (імідазол), т (піридин), з (фуран), я ж 059 о - АК дише Ж у" (тіофен), 5 (ізоксазол), лю лм (піперидин), У (піразол), ча -. М: чок
М о (індол) або лем (ізохінолін).
В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, (а), ПІ, ПІ, ІМ, Ма та М заміщена. В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), Ії, ПІ, ІМ, Ма та М являє собою (Код (Кчої ств, 1 ; Фів Руви ов му Мх жа ви (тіазол), Ки (тіазол), н (тіазолідин), я (оксазол),
Кк оо ой, ло
АВ ра 5-0 З па а пара - (оксазолін), Н (оксазолідин), лл (бензол), чо) ЕК (Ко в (Ро ра бно М нм фути --3 ви /-м (Ко З « -/ - 11
Кт (бензол) лм (піримідин), ох (імідазол), лм (піридин), (вчо) (вчо) о (Той 10Л 1ол -М -8
І. З, -4 - ра 3-й зви Е-фудви ві У чі
Ор» лик в, , (фуран), (тіофен), 11. (ізоксазол), Ам, я в М. в )жх 10) 8 чн (Вод, а 1 х . (Во в. оди лм (піперидин), 11 (піразол), М о (індол) або (Ко Ки жа Ше
І р хи ля (ізохінолін); де ВНіо і Вії незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, ВГ, І, галогеналкіл, СЕз, СМ, -СН»2СМ, МН», гідроксил, -(СНг)МНеоН», -(СНгМН», -(СНег)М(СНз)», -
ОС(О)СЕ:, лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, галогеналкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -
ОСНеРИ, -МНСОСО-алкіл, СООН, -Ф(О)РНИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО».
З
Ж
В іншому варіанті здійснення група В являє собою У (тіазол). В іншому варіанті 8-х г здійснення група В являє собою М (тіазол). В іншому варіанті здійснення група В являє
З собою н (тіазолідин). В іншому варіанті здійснення група В являє собою і) іо) - -А
М туя ! я Му ! (оксазол). В іншому варіанті здійснення група В являє собою (оксазолін). В о) іншому варіанті здійснення група В являє собою Н (оксазолідин). В іншому варіанті - здійснення група В являє собою ул (бензол). В іншому варіанті здійснення група В являє собою ; а Ї (бензопі). В іншому варіанті здійснення група В являє собою ха тлі (піримідин). В іншому варіанті здійснення група В являє собою ти, (імідазол). В 5-3
М- іншому варіанті здійснення група В являє собою лм (піридин). В іншому варіанті - здійснення група В являє собою с (фуран). В іншому варіанті здійснення група В являє
З
КІ собою з (тіофен). В іншому варіанті здійснення група В являє собою - о т ; у" (ізоксазол). В іншому варіанті здійснення група В являє собою лм (піперидин). я
З
В іншому варіанті здійснення група В являє собою лм (піперидин). В іншому варіанті -О -- здійснення група В являє собою У (піразол). В іншому варіанті здійснення група В являє собою ОМ (індолу. В іншому варіанті здійснення група В являє собою ах
НС
«ля (ІзОХінОлін).
В одному варіанті здійснення група В у формулі І, Іа), ІЇ, ПШ, ІМ, Ма і М заміщена Ко і Кч1. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї одночасно являють собою водень. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко ії Кч1 незалежно являють собою О-галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко та Кі: незалежно являють собою РЕ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі: незалежно являють собою І. В іншому варіанті здійснення Ко і К«ї: незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Ко і
Вії незалежно являють собою -СНа.СМ. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою МН». В іншому варіанті здійснення Ко ії Киї: незалежно являють собою гідроксил.
В іншому варіанті здійснення Но і Киї незалежно являють собою -(СНг)МНОН». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -(СНг) МН». В іншому варіанті здійснення
ВАіо і Киї незалежно являють собою -(СНег)М(СНз)». В іншому варіанті здійснення Ко і Кі: незалежно являють собою -ОС(О)СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К1 незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.і-С5галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С:і-Сзалкіламіно. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С1-
Сваміноалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -ОСНеРИ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою -МНСОСО-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою СООН. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою -С(О)РІ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють
Зо собою С(О)О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою С(О)Н. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -С(О)МН». В іншому варіанті здійснення Ро і БЕ«ї незалежно являють собою МО».
В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), ІІ, ІПШ, ІМ, Ма та М являє собою в'Аої / 8-К ЕР
Мор (тіазол), де Ко і Кії незалежно являють собою Н, і І дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К1 незалежно являють собою О-галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко та Кії незалежно являють собою РЕ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою І. В іншому варіанті здійснення Ко і К«ї: незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Кб і
Вії незалежно являють собою -СНа.СМ. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою МН». В іншому варіанті здійснення Ко ії Киї: незалежно являють собою гідроксил.
В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -(СНг)МНОН». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -(СНг) МН». В іншому варіанті здійснення
Ато і Киї незалежно являють собою -(СНг)М(СНз)» В іншому варіанті здійснення Кіо і Кі незалежно являють собою -ОС(О)СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К1 незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.і-С5галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/їх незалежно являють собою лінійний або розгалужений С:і-Сзалкіламіно. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С1-
Сваміноалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -ОСНеРІИ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою -МНСОСО-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою СООН. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою -С(О)РІ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою С(О)О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою С(О)Н. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -С(О)МН». В іншому варіанті здійснення Ро і БЕ«ї незалежно являють собою МО».
В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), Ії, Ш, ІМ, Ма і М являє собою
Кі нм735у- рем Но) пах, (імідазол), де Ко і Киї незалежно являють собою Н, і | дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення
Віо і Киї незалежно являють собою О-галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко та Кі: незалежно являють собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко і К«ї: незалежно являють собою
СІ. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою І. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -СН».СМ. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою МН»е. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою гідроксил. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї: незалежно являють собою -(СНг)МНОН». В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -
Коо) (СНег)МН». В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою -(СНег)М(СНз)». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -ОС(О)СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.:-Сзалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений Сі-
Свгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко ї Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С:-Сзалкіламіно. В іншому варіанті здійснення Ко і К1ї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.і-Сваміноалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -ОСНеРІ. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою -
МНСО-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою СООН. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -С(О)РИ. В іншому варіанті здійснення
Віо ії Кії незалежно являють собою С(0)О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі: незалежно являють собою С(О)Н. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -С(О)МН». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою МО».
В іншому варіанті здійснення група В у формулі І, Ма), Ії, Ш, ІМ, Ма і М являє собою (Ко а -д ХМ лям (ізохінолін), де Ко та Кі: незалежно являють собою Н, і | дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення
Віо і Киї незалежно являють собою О-галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко та Кі: незалежно являють собою Р. В іншому варіанті здійснення Ко і К«ї: незалежно являють собою
СІ. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою І. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -СН».СМ. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою МНе. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі незалежно являють собою гідроксил. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї: незалежно являють собою -(СНг)МНОН». В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою - (СНег)іМН». В іншому варіанті здійснення Ко ії Кії незалежно являють собою -(СНг)М(СНз)». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -ОС(О)СЕз. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.:-Сзалкіл. В іншому варіанті здійснення Кіо і Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений Сі1-
Свгалогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ко ї Киї незалежно являють собою лінійний або розгалужений С:-Сзалкіламіно. В іншому варіанті здійснення Ко і К1ї незалежно являють собою лінійний або розгалужений Сі-Сзаміноалкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою -ОСНеРІ. В іншому варіанті здійснення Ко і К/ї незалежно являють собою -
МНСО-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою СООН. В іншому варіанті здійснення Ко і Кії незалежно являють собою -С(О)РИ. В іншому варіанті здійснення
Віо ії Кії незалежно являють собою С(0)О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ко і Кі: незалежно являють собою С(О)Н. В іншому варіанті здійснення Ко і Киї незалежно являють собою -С(О)МН». В іншому варіанті здійснення Ко і Киї: незалежно являють собою МО».
В одному варіанті здійснення місток Х у формулі І, Та, ІЇ, ПІ, ІМ, Ма і ХІ являє собою зв'язок. В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою МН. В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою Сі-Свовуглеводень. В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою СН». В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою -СНо-СНо-. В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою 0. В іншому варіанті здійснення місток Х являє собою 5.
В одному варіанті здійснення місток М у формулі І, Та, ІЇ, ШІ, ІМ, Ма, МІ і МІЇ являє собою С-0.
В іншому варіанті здійснення місток У являє собою С-5. В іншому варіанті здійснення місток У являє собою С-М(МН2)-. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -С-МОН. В іншому варіанті здійснення місток У являє собою -СН-ОН. В іншому варіанті здійснення місток У являє собою -С-СН-(СМ). В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -С-М(СМ). В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -С-С(СНз)». В іншому варіанті здійснення місток У являє собою -С-М-ОМе. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -(С-О)МН-. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -МН(С-О0)-. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -(С-0О)-0. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -0-(С-0). В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -(СНг)1-5-(С-О). В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -(С-0)-(СНег):-5. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою 5. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою 50. В іншому варіанті здійснення місток У являє собою 502. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -СН-СН-. В іншому варіанті здійснення місток М являє собою -(502)-МН-. В іншому варіанті здійснення місток У являє собою -МН-(502)-.
В одному варіанті здійснення Ні, Н», Нз, Ва, Нб5б і Кє у формулі Іа, ПІ, ПІ, ІМ, ІМ(а), М, МІ, МП, ІХ,
ЇХ(іа), ХіІ(а), ХІ(Б), ХіІ(с), ХІ(а) ії ХІ(е) незалежно являють собою водень. В іншому варіанті здійснення Ві, Н2, Нз, На, Н5 і Ке незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ві, В», Вз, Ве, Н5 і Кв незалежно являють собою О-галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ні, Р», Вз, Ва, НВ5 і Кє незалежно являють собою Р. В іншому варіанті здійснення Ні,
В», В», На», Кб і Кеє незалежно являють собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ні, В», Нз, Ва, В5 і
Ве незалежно являють собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ві, В», Вз, Ва, Н5 і Кє незалежно являють собою І. В іншому варіанті здійснення Ні, Р», Нз, Ва», К5 і Кє незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ві, Р», Нз, Ва, Н5 і Кє незалежно являють собою СЕз.
В іншому варіанті здійснення В:, В», Вз, Ва, В5 і Ке незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Рі, В», з, Ва, НВ5 і Кє незалежно являють собою -СНоСМ. В іншому варіанті здійснення Ві, Р», НВз, Ве, Н5 і Кє незалежно являють собою МН». В іншому варіанті здійснення
Ви, В», В», Ва, В5 і Кє незалежно являють собою гідроксил. В іншому варіанті здійснення Ні, Р»,
Вз, Ва, В5 і Кє незалежно являють собою -(СНг)МНеН». В іншому варіанті здійснення Ні, В», Вз,
Ва», В5 і Кє незалежно являють собою -(СНг) МН». В іншому варіанті здійснення Рі, Р», Вз, Ва, В5 і
БО Ве незалежно являють собою -(СНг)М(СНвз)». В іншому варіанті здійснення Ві, Р», Вз, Ва, В5 і Кє незалежно являють собою -ОС(О)СЕз. В іншому варіанті здійснення Ні, Н2, Аз, Ва, В5 і Ке незалежно являють собою лінійний або розгалужений С.і-Свалкіл. В іншому варіанті здійснення
Ви, В», В», В», Н5 і Кє незалежно являють собою галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення Ні,
В», В», Ва, Кб і Кє незалежно являють собою алкіламіно. В іншому варіанті здійснення Ні, В», Вз,
Ва, В5 і Кє незалежно являють собою аміноалкіл. В іншому варіанті здійснення Ві, НЕ», Вз, Ва, К5 і
Вє незалежно являють собою -ОСНеРІИ. В іншому варіанті здійснення Н:, В», Нз, Ва, Н5 і Ке незалежно являють собою -МНОСО-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ві, В», Вз, Ви, Н5 і Ке незалежно являють собою СООН. В іншому варіанті здійснення Ві, НЕ», з, Ва, К5 і Кє незалежно являють собою -С(О)Р. В іншому варіанті здійснення Ві, В», Вз, Ва, К5 і Вє незалежно являють 60 собою С(0)О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ви, Р», Нз, Ва, В5 і Кє незалежно являють собою С(О)Н. В іншому варіанті здійснення Ві, В», Вз, Вае, Н5 і Кє незалежно являють собою -
С(О)МН». В іншому варіанті здійснення Рі, Р», В», Ва, В5 і Ке незалежно являють собою МО».
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули ХІЇ у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ХІЇ представлена структурою (Коа М кА
Во М о сс, де
Р їО незалежно являють собою Н або
ДИ
МУ
Ко
М являє собою С-О, С-5, 50» або 5-0; де щонайменше один із О або Р не є воднем;
Ві і Ва. незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, амінсалкіл,
ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОО-алкіл, СООН, -(СНгМНеН»з, -(СНег)МН»е, -«СНгІМ(СНз)г; С(О)О- алкіл або С(О)Н; де щонайменше один із К. і Ка не є воднем;
Вг і В5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, амінсалкіл,
ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О-алкіл або С(О)Н; т являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули ХІЇЇ у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули ХІІ представлена структурою 7 (Ко М 5- | (Вт
К5 ЇЙ ві ві (ХП), де 7 являє собою О або 5;
Ві і Ва. незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, амінсалкіл,
ОСНоРИ, ОН, СМ, МО», -МНСО-алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, -("СНг)МНеН», -(СНег)МН», - (СнгМ(СНз)г; СООН, С(О)О-алкіл або С(О)Н; де щонайменше один із К. і Ка не є воднем;
Ве і В5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)»г; ОСНоРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або СОН; т являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХІМ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХІМ) представлена структурою
(0; (Кап М 5- | (Вт (ХІМ), де В: і В. незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ОС)Н; де щонайменше один із К. і Ка не є воднем;
Вг і В5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл,
ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНСОСО-алкіл, СООН, С(О)О-алкіл або С(ІО)Н; т являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Ні у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою ОСнН»з. В іншому варіанті здійснення Ні у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою 4-РЕ. В іншому варіанті здійснення НВ: у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою ОСН», і т дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення НК. у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою 4-РЕ. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення РН. у сполуці формули ХІМ являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХІЇ, ХПІ ї ХІМ являє собою 4-СІ. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою 4-М(Ме)». В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення В». у сполуці формули ХІЇ,
ХІІ ї ХІМ являє собою 4-Вг. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХІЇ, ХП ї ХІМ являє собою 4-СЕз. Необмежувальні приклади сполук формули ХІМ вибрані з: (2-феніл-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (1г2аа), (4-фторфеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-4- іл)уметанону (12аї), (2-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12ба), (2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12са), (4-фторфеніл)(2- (4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12с5), (2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12ада), (4-фторфеніл)(2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (1206), (4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл)(2-(п-толіл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (12ас), (2-(4-хлорфеніл)- 1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (121а), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4-
Зо фторфеніл)метанону (1205), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4-гідрокси-3,5- диметоксифеніл)метанону (12гс), (2-(4--диметиламіно)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (129а); (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4- фторфеніл)метанону (1296), (2-(3,4-диметоксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12па), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4- фторфеніл)метанону (1215), (2-(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12Іа), (2-(4--трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12ра).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХіМа) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХімМа) представлена структурою 0; (Кап М 5- | (Вот
М
5 | Ко
Ко (ХІМма), де В: і В. незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ОС)Н; де щонайменше один із К. і Ка не є воднем;
Ве і АВ5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О-
алкіл або С(ІО)Н;
В» являє собою Н, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений арил, СНеРІ, заміщений бензил, галогеналкіл, аміноалкіл, ОСНОРИ, заміщений або незаміщений 5ЗОг-арил, заміщений або незаміщений -(С-0О)-арил або ОН; де заміщення незалежно вибрані з групи, що складається із водню (наприклад, відсутність заміщення у певному положенні), гідроксилу, аліфатичного Сі-Сіовуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, алкокси, галогеналкокси, арилокси, нітро, ціано, алкіл-СМ, галогену (наприклад, Е, СІ, Вг, І), галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, СООН, С(О)РИ, С(О)- алкілу, С(Ф)О-алкілу, С(О)Н, С(О)МН», -ОС(О)СЕз, ОСНОРІ, аміно, аміноалкілу, алкіламіно, мезиламіно, діалкіламіно, ариламіно, амідо, МНС(О)-алкілу, сечовини, алкілсечовини, алкіламідо (наприклад, ацетаміду), галогеналкіламідо, ариламідо, арилу та С5-Суциклоалкілу, арилалкілу та їх комбінації; т являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Не у сполуці формули ХІМа являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення Нео у сполуці формули ХіІМа являє собою СНР. В іншому варіанті здійснення Р» у сполуці формули ХіМа являє собою (5О2)РІ. В іншому варіанті здійснення Р» у сполуці формули ХіІМа являє собою (502)-РА-ОСН». В іншому варіанті здійснення В» у сполуці формули ХіМа являє собою Н. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХіІМа являє собою Н. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХіІМа являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХіІМа являє собою ОСнНаз. В іншому варіанті здійснення
Ва у сполуці формули ХіМа являє собою ОН. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули
ХіІМа являє собою 4-СІ. В іншому варіанті здійснення В. у сполуці формули ХіМа являє собою 4-
М(Ме)». В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХіІМа являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення Ні у сполуці формули ХІМа являє собою ОСНз; т дорівнює 3, і В» являє собою Н. В іншому варіанті здійснення В; у сполуці формули ХіМа являє собою Е; т дорівнює 1,
Зо і В» являє собою Н. Необмежувальні приклади сполук формули ХіМа вибрані з (4-фторфеніл)(2- феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (11аї), (4-фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)- 1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (11срБ), (4-фторфеніл)(1-(фенілсульфоніл)-2-(п- толіл)-1Н-імідазол-4-ілуметанону (1145), (2-(4-хлорфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4- іл)(4-фторфеніл)метанону (1115), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11да), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1195), (2-(3,4-диметоксифеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11па), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1- (фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (111Б), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1- ((4-метоксифеніл)сульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)х(4-фторфеніл)метанону (12дра), (1-бензил-2-(п- толіл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12ааа), (1-метил-2-(п-толіл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12дар), (4-фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)-1- метил-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12сба).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХМ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХУ) представлена структурою (Ф) (де М ОСНз ка
К5 МН ОСН»
ОСН» (ХМ), де Ва і В5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або СОН; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Р. у сполуці формули ХМ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення В. у сполуці формули ХМ являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення Ва. у сполуці формули ХМ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В. у сполуці формули ХМ являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення МР. у сполуці формули ХМ являє собою І. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХМ являє собою М(Ме)». В іншому варіанті здійснення
Ва у сполуці формули ХМ являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули
ХМ являє собою ОСнН». В іншому варіанті здійснення В. у сполуці формули ХМ являє собою СН».
В іншому варіанті здійснення НК. у сполуці формули ХМ являє собою СЕз. Необмежувальні приклади сполук формули ХМ вибрані З (2-феніл-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12аа), (2-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12Ба), (2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12са), (2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12аа), (3,4,5-триметоксифеніл)(2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (12еа), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12га), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12аа), (2-(3,4-диметоксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12Па), (2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12)а), (2-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12Ка), (2-(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа), (2-(4--'трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12ра).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХМ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХМІ) представлена структурою (0; (Ка М хи
К5 ЇМ ві КЕ (ХМІ), де Ва і В5 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, -
Коо) (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ІО)Н;
Вз являє собою І, Вг, СІ, або Е; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Нз у сполуці формули ХМІ являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення Вз являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Нз являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Нз являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення Вз являє собою І. В іншому варіанті здійснення В. являє собою Н. В іншому варіанті здійснення Р. являє собою ОСН»з. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою ОСННз; п дорівнює 3, і К5 являє собою Н. В іншому варіанті здійснення На являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення На. являє собою Е. В іншому варіанті здійснення В. являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В. являє собою ВГ.
В іншому варіанті здійснення ВН. являє собою І. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою
М(Ме)г. В іншому варіанті здійснення На являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення Вз являє собою Е; В5 являє собою водень; п дорівнює 1, і В« являє собою 4-СІ. В іншому варіанті здійснення Вз являє собою Е; Н5 являє собою водень; п дорівнює 1, і В. являє собою 4-ОСН»з. В іншому варіанті здійснення Нз являє собою Е; Н5 являє собою водень; п дорівнює 1, і Ва являє собою 4-СНз. В іншому варіанті здійснення Кз являє собою Е; Н5 являє собою водень; п
БО дорівнює 1, і Ва являє собою 4-М(Ме)». В іншому варіанті здійснення Вз являє собою Е; Н5 являє собою водень; п дорівнює 1, і РВ«. являє собою 4-ОВп. Необмежувальні приклади сполук формули ХМ! вибрані з (4-фторфеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-ілуметанону (12аї), (4- фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12с5), (4-фторфеніл)(2-(п-толіл)-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (12а6), 4-фторфеніл)(2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-
іл)метанону (12ер), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1210), (2-(4- (диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)х(4-фторфеніл)метанону (1296Б), (2-(4-(бензилокси)феніл)- 1Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (125).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХМІЇ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХМІЇ) представлена структурою (0;
М ш-5Х- | (Вт
МН ві (ХМІЇ), де Ва являє собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, ОСНеРИ, ОН, СМ,
МО», -МНОО-алкіл, СООН, С(О)О-алкіл або СОН; де НВ: і В2 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, амінсалкіл,
ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНСОСО-алкіл, СООН, С(О)О-алкіл або С(ІО)Н; і т являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Р. у сполуці формули ХМІЇ являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою Р. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В». являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою І. В іншому варіанті здійснення На являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення На являє собою СНз. В іншому варіанті здійснення В. являє собою М(Ме)». В іншому варіанті здійснення Ва являє собою СЕз. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою ОН. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення В; у сполуці формули ХМІЇ являє собою галоген.
В іншому варіанті здійснення Рі у сполуці формули ХМІІ являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення В: у сполуці формули ХМІЇ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В; у сполуці формули ХМІЇ являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення ЯН: у сполуці формули ХМІЇ являє собою І. В іншому варіанті здійснення В: у сполуці формули ХМІЇ являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення Рі у сполуці формули ХМІІ являє собою ОСН»з, т дорівнює 3, і Ко? являє собою Н. В іншому варіанті здійснення В: у сполуці формули ХМІЇ являє собою ЕЕ, т дорівнює 1,
Ко) і Рг являє собою Н. В іншому варіанті здійснення На. являє собою Е; В» являє собою водень; п дорівнює 3, і Ві являє собою ОСНз. В іншому варіанті здійснення На являє собою ОСНз; В2 являє собою водень; п дорівнює 3, і Ві являє собою ОСН»з. В іншому варіанті здійснення НА являє собою СНз; Во являє собою водень; п дорівнює 3, і Ві являє собою ОСН»з. В іншому варіанті здійснення Ва являє собою Сі; Во являє собою водень; п дорівнює 3, і Ві являє собою
ОСН:». В іншому варіанті здійснення На являє собою М(Ме)»г; Рг являє собою; п дорівнює 3, і Кі являє собою ОСНаз. В одному варіанті здійснення На. у сполуці формули ХМІЇ являє собою галоген, В: являє собою Н, і В2 являє собою галоген. В одному варіанті здійснення В. у сполуці формули ХМІ!Ї являє собою галоген, Ні являє собою галоген, і В2 являє собою Н. В одному варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХМІЇ являє собою алкокси, Ві являє собою галоген, і
АВг2 являє собою Н. В одному варіанті здійснення На. у сполуці формули ХМІЇ являє собою метокси, Ві являє собою галоген, і Р2 являє собою Н. Необмежувальні приклади сполук формули ХМ! вибрані з (2-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12ба), (2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)уметанону (12са), (4- фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12сБ), (2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12аа), (4-фторфеніл) (2-(п-толіл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (12а5), (4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл)(2-(п-толіл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (124с), (2-(4- хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12га), (2-(4-хлорфеніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1205), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- тригідроксифеніл)метанону (1Зга), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12да), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4- фторфеніл)метанону (12965), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)х«4-фторфеніл)метанону (125), | (2-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)уметанону (12Ка), (2-(4- бромфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12іа), (2-(4- (трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12ра).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХМІІ представлена структурою формули 1206, (в) тус.
Е
СІ (1215).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХМІІ представлена структурою формули 5 12с5, і) й
Е
Нзсо (12сб).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХМ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХМІ) представлена структурою (Кап М
К5 т
М
Кк (а (ХМ), де
М/ являє собою С-О, С-5, 50» або 5-50;
Ва і В незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, амінсалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ІО)Н;
В5 і Вв незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ІО)Н; п являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і а являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення М/ у сполуці формули ХМ являє собою С-О. В іншому варіанті здійснення МУ у сполуці формули ХМ являє собою 50». В іншому варіанті здійснення
Ва у сполуці формули ХМ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули
ХМ являє собою МО». В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХМІЇЇ являє собою
ОВп. В іншому варіанті здійснення В; у сполуці формули ХМІЇ являє собою Н. В іншому варіанті
Зо здійснення Н7 у сполуці формули ХМІІЇ являє собою ОСнНз. В іншому варіанті здійснення НВ; у сполуці формули ХМ являє собою ОСН», і 4 дорівнює 3. Необмежувальні приклади сполук формули ХМІЇ вибрані з (4-метоксифеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-1-іл)уметанону (1г2аба), (2-феніл- 1Н-імідазол-1-іл)(3,4,5-триметоксифенілуметанону (12ааа), 2-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазолу (ба), 2-(4-нітрофеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазолу (10х), 2-(4- (бензилокси)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазолу (101).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХІХ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХІХ)
представлена структурою (0; (Кап М м се
К5 Щ Во
М
(К7)а (ХІХ), де
М являє собою С-О, С-5, 50», 5-0;
Ві, Ва і В7 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(О)Н;
В», В5 і Вв незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або СОН; т являє собою ціле число від 1 до 4; п являє собою ціле число від 1 до 4; і являє собою ціле число від 0 до 5; і а дорівнює від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Ні, На і А; у формулі ХІХ незалежно являють собою Н. В іншому варіанті здійснення Ні, Ва і В7 у формулі ХІХ незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення Ні, Ра і В; у формулі ХІХ незалежно являють собою галоген. В іншому варіанті здійснення Ні, В»; ї В? у формулі ХІХ незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення В, Ва і В7 у формулі ХІХ незалежно являють собою ОН. В іншому варіанті здійснення Ні, На. і АВ? у формулі ХІХ незалежно являють собою алкіл. В іншому варіанті здійснення Ні, Ва і АВ? у формулі ХІХ незалежно являють собою ОСНеРІ. В одному варіанті здійснення Р», К5 і Рз у формулі ХІХ незалежно являють собою Н. В іншому варіанті здійснення
В», В5 і Вв у формулі ХІХ незалежно являють собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення В», Н5 і Вв у формулі ХІХ незалежно являють собою галоген. В іншому варіанті здійснення Р», Е5 і Рв у формулі ХІХ незалежно являють собою СМ. В іншому варіанті здійснення Р», Е5 і Рв у формулі
ХІХ незалежно являють собою ОН. В іншому варіанті здійснення Н2, Н5 і Рв у формулі ХІХ незалежно являють собою алкіл. В іншому варіанті здійснення В», Н5 і Ав у формулі ХІХ
Зо незалежно являють собою ОСНеРІ. В іншому варіанті здійснення В5, Н2 і Кв у формулі ХІХ являють собою Н, Ва являє собою 4-М(Ме)г, Ві являє собою ОСН»з, т дорівнює 3, і В7 являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення 5, Не, НВ? і Кв у формулі ХІХ являють собою Н, Ва являє собою 4-Вг, Рі являє собою ОСнНу», і т дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою 50». В іншому варіанті здійснення М/ являє собою С-О. В іншому варіанті здійснення МУ являє собою С-5. В іншому варіанті здійснення М/ являє собою 5-0. Необмежувальні приклади сполук формули ХІХ вибрані з (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-((4-метоксифеніл)сульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11Тдаа); (2-(4-бромфеніл)-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11Іа), (4-фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)-1- (фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-ілуметанону (11ср), (2-(4-хлорфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1115), (4-фторфеніл)(2-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (1таї), (4-фторфеніл)31-(фенілсульфоніл)-2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4- іл)метанону (1145), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (1 да), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол- 4-іл)уу4-фторфеніл)метанону (11960), (2-(3,4-диметоксифеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4- іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11На), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1115), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-((4- метоксифеніл)сульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (129ра).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХІХ представлена структурою формули 11с6, ів)
М мо-/7У 0
М Е о-5-0 о (11сб).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХІХ представлена структурою формули 11160, (в)
М а-435 Ї
М Е о-5-50 о (115).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХХ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХХ) представлена структурою (0;
ОМе
М
-( У-
МН ОМе
Ме (ХО), де
Ва являє собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, -("СНг)МНеН», - (СНг)іМН», -«"СНе)зМ(СНз)2г, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОО-алкіл, СООН, С(О)О-алкіл або С(О)Н; і і являє собою ціле число від 0 до 5; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення Р. у сполуці формули ХХ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення МР. у сполуці формули ХХ являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення ВА являє собою Р. В іншому варіанті здійснення ВН». являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення В. являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення В». являє собою І. В іншому варіанті здійснення ВА являє собою алкіл. В іншому варіанті здійснення НН. являє собою метил. Необмежувальні приклади сполук формули ХХ вибрані З (2-феніл-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12аа), (2-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12Ба), (2-(4-метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12са), (2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12аа), (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12га), (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12да), (2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа), (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-
Зо триметоксифеніл)метанону (12)а), (2-(4-гідроксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12Ка), (2-(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа), (2-(4--'трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12ра).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХХ представлена структурою формули 12аа,
ре о - М (в) і ; о.
Нзс (12да).
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХХ представлена структурою формули 121а, (0) до
М
(6) і ; о. |!
СІ (121га).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХХІ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХХІ) представлена структурою (в)
Кк,
М 7 (о х (Кт (ХХІ), де
А являє собою індоліл;
О являє собою МН, О або 5;
Ві ії В2 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(О)Н; і де вказане А необов'язково заміщене заміщеним або незаміщеним О-алкілом, О- галогеналкілом, Е, СІ, Вг, Ії. галогеналкілом, СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксилом, -«"СНг)МНеН», - (СНг)іМна, -««СНг)Мм(СНз)2, -ОС(О)СЕ», заміщеним або незаміщеним -5О2-арилом, заміщеним або незаміщеним лінійним або розгалуженим Сі-Свалкілом, заміщеним або незаміщеним галогеналкілом, заміщеним або незаміщеним алкіламіно, заміщеним або незаміщеним аміноалкілом, -ОСНеРІї, заміщеним або незаміщеним -МНСО-алкілом, СООН, заміщеним або незаміщеним -С(О)РІИ, заміщеним або незаміщеним С(0)О-алкілом, С(О)Н, -С(О)МН», МО» або їх комбінацією; і являє собою ціле число від 0 до 5; і т являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення В: у сполуці формули ХХІ являє собою ОСН»з; т дорівнює 3, їі
Вг2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення Ні являє собою Е; т дорівнює 1, і К2 являє собою водень. В одному варіанті здійснення ОО у формулі ХХІ являє собою 0. В іншому
Зо варіанті здійснення С формули ХХІ являє собою МН. В іншому варіанті здійснення ОО формули
ХХІ являє собою 5.
В одному варіанті здійснення А кільце у сполуці формули ХХІ являє собою заміщений 5- індоліл. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою -(С-0О)-арил. В іншому варіанті здійснення арил являє собою 3,4,5-("ОСНз)з-Ри.
В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХІ являє собою З-індоліл. В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХІ являє собою 5-індоліл. В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХІ являє собою 2-індоліл. Необмежувальні приклади сполук формули ХХІ вибрані з (5-(4-(3,4,5-триметоксибензоїл)-1 Н-імідазол-2-іл)-1 Н- індол-2-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (15хаа); (1-«(фенілсульфоніл)-2-(1- (фенілсульфоніл)-2-(3,4,5-триметоксибензоїл)-1 Н-індол-5-іл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (16хаа); 2-(1Н-індол-3-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-
триметоксифеніл)метанону (17уа); (2-(1Н-індол-2-іл)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (62а) та (2-(1Н-індол-5-іл)тіазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (бба).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХХіа) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХХіІа) представлена структурою (в)
М ї (Відя
М
«КЕ (бра (ХХІа), де
М являє собою С-О, С-5, 50», 5-0;
А являє собою індоліл;
Ві ії В2 незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ІО)Н;
В; і Вз незалежно являють собою Н, О-алкіл, І, Вг, СІ, Е, алкіл, галогеналкіл, аміноалкіл, - (СНгІМНенН:», -(СНг)МН», -«(СНгхМ(СНз)2, ОСНеРИ, ОН, СМ, МО», -МНОСО-алкіл, СООН, С(О)О- алкіл або С(ІО)Н; де вказане А необов'язково заміщене заміщеним або незаміщеним О-алкілом, О- галогеналкілом, Е, СІ, Вг, Ії. галогеналкілом, СЕз, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксилом, -«"СНг)МНеН», - (СНг)іМна, -««СНг)Мм(СНз)2, -ОС(О)СЕ», заміщеним або незаміщеним -5О2-арилом, заміщеним або незаміщеним лінійним або розгалуженим Сі-Свалкілом, заміщеним або незаміщеним галогеналкілом, заміщеним або незаміщеним алкіламіно, заміщеним або незаміщеним аміноалкілом, -ОСНеРІї, заміщеним або незаміщеним -МНСО-алкілом, СООН, заміщеним або незаміщеним -С(О)РІИ, заміщеним або незаміщеним С(0)О-алкілом, С(О)Н, -С(О)МН», МО» або їх комбінацією; і являє собою ціле число від 0 до 5; і т являє собою ціле число від 1 до 4; а являє собою ціле число від 1 до 4; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або
Зо ізомеру.
В одному варіанті здійснення В: у сполуці формули ХХіІа являє собою ОСНз; т дорівнює 3, і
Вг2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення Ні являє собою Е; т дорівнює 1, і К2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХіа являє собою заміщений 5-індоліл. В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХіІа являє собою З-індоліл. Необмежувальні приклади сполук формули ХХіа вибрані з (1- (фенілсульфоніл)-2-(1-(фенілсульфоніл)-2-(3,4,5-триметоксибензоїл)-1Н-індол-5-іл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (16бхаа); (1-«(фенілсульфоніл)-2-(1- (фенілсульфоніл)-1 Н-індол-3-іл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (17уаа).
Даний винахід також охоплює способи лікування тричі негативного раку молочної залози та/лабо раку яєчника шляхом введення щонайменше однієї сполуки формули (ХХІ) у терапевтично ефективній кількості суб'єкту, який потребує цього, де сполука формули (ХХІЇ) представлена структурою о Осн,
М осн 7 | й
МН
ОСН» (ХХІ), де
А являє собою індоліл; де вказане А необов'язково заміщене заміщеним або незаміщеним О-алкілом, О- галогеналкілом, РЕ, СІ, Вг, І, галогеналкілом, СЕз, СМ, -«СНоСМ, МН», гідроксилом, -(СНег)МНе НН», - (СНг)іМна, -««СНг)Мм(СНз)2, -ОС(О)СЕ», заміщеним або незаміщеним -5О2-арилом, заміщеним або незаміщеним лінійним або розгалуженим С:і-Свалкілом, заміщеним або незаміщеним галогеналкілом, заміщеним або незаміщеним алкіламіно, заміщеним або незаміщеним аміноалкілом, -ОСНеРІї, заміщеним або незаміщеним -МНСО-алкілом, СООН, заміщеним або незаміщеним -С(О)РІИ, заміщеним або незаміщеним С(0)О-алкілом, С(О)Н, -С(О)МН», МО» або їх комбінацією; і являє собою ціле число від 0 до 5; або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, поліморфу, метаболіту, таутомеру або ізомеру.
В одному варіанті здійснення А кільце у сполуці формули ХХІЇ являє собою заміщений 5- індоліл. В іншому варіанті здійснення заміщення являє собою -(С-0О)-арил. В іншому варіанті здійснення арил являє собою 3,4,5-("ОСНз)з-Ри.
В іншому варіанті здійснення кільце А у сполуці формули ХХІЇ являє собою З3-індоліл.
Необмежувальні приклади сполук формули ХХІЇ вибрані з (5-(4-(3,4,5-триметоксибензоїл)-1 Н- імідазол-2-іл)-1Н-індол-2-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)уметанону (15хаа); (2-(1Н-індол-З3-іл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (17уа),
В іншому варіанті здійснення сполука формули ХХІ або ХХІЇ представлена структурою формули 17уа, і)
М
"ча оМе -- / ни
ОМе
ОМе (17уа).
В одному варіанті здійснення СО у сполуці формули Хі! являє собою Н, і Р являє (Кот
А собою Во . В іншому варіанті здійснення Р у сполуці формули ХІЇ являє собою Н, і (Кот - являє собою Во . В іншому варіанті здійснення Р у сполуці формули ХІЇ являє собою (Кт -У
Ко 19 являє собою 5О2-РІ. В одному варіанті здійснення. О у сполуці формули ХІЇ (Кт
М
. Кк . с. являє собою Н, і Р являє собою ,де М являє собою С-О. В іншому варіанті
Зо здійснення М/ у сполуці формули ХІЇ, ХМІІІЇ, ХІХ або ХХіІа являє собою С-О. В іншому варіанті здійснення М/ у сполуці формули ХІЇ, ХМ, ХІХ або ХХіа являє собою 50». В іншому варіанті здійснення М/ у сполуці формули ХІЇ, ХМІЇЇ, ХІХ або ХХіа являє собою С-5. В іншому варіанті здійснення МУ у сполуці формули ХІЇ, ХМІЇЇ, ХІХ або ХХіІа являє собою 5-0.
В одному варіанті здійснення 7 у сполуці формули Хі являє собою кисень. В іншому варіанті здійснення 72 у сполуці формули ХІЇЇ являє собою сірку.
В одному варіанті здійснення Н5 у сполуці формули ХІІ-ХМІ, ХМ або ХІХ являє собою водень, п дорівнює 1, і Ва знаходиться у пара-положенні.
В одному варіанті здійснення Р. у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою алкіл. В іншому варіанті здійснення В. у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою Н. В іншому варіанті здійснення
Ва у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою метил (СНз). В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою О-алкіл. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою ОСН». В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою І. В іншому варіанті здійснення На. у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення На. у сполуці формули ХІЇ-ХХ являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення МР. у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ва у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою М(Ме)г. В іншому варіанті здійснення На. у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою ОВп. В іншому варіанті здійснення На у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою ОН. В іншому варіанті здійснення В». у сполуці формули ХІІ-ХХ являє собою СЕз.
В одному варіанті здійснення В2 у сполуці формули ХІЇ, ХІЇ, ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або
ХХіІа являє собою водень; Ні являє собою ОСН», і т дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення
В у сполуці формули ХІЇ, ХІЇ, ХІМ, ХІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіа являє собою водень; т дорівнює 1, і Аї знаходиться у пара-положенні. В іншому варіанті здійснення Не» у сполуці формули ХІЇ, ХП, ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіа являє собою водень; т дорівнює 1, і Ві являє собою І. В іншому варіанті здійснення В2 у сполуці формули ХІЇ, ХП, ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ,
ХХІ або ХХіа являє собою водень; т дорівнює 1, і Рі являє собою Вг. В іншому варіанті здійснення Р» у сполуці формули ХІЇ, ХІЇЇ, ХІМ, ХіІмМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХхХіа являє собою водень; т дорівнює 1, і В: являє собою РЕ. В іншому варіанті здійснення В» у сполуці формули ХІЇ, ХІПІ,
ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіа являє собою водень; т дорівнює 1, і Р: являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ві у сполуці формули ХІЇ, ХІІ, ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіІа являє собою І. В іншому варіанті здійснення НВ; у сполуці формули ХІЇ, ХП, ХІМ, ХІМа, ХМІЇ, ХІХ,
ХХІ або ХХІіа являє собою ВГ". В іншому варіанті здійснення НВ: у сполуці формули ХІЇ, ХП, ХІМ,
Зо ХІмМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіа являє собою СІ. В іншому варіанті здійснення Ні у сполуці формули ХІЇ, ХІІ, ХІМ, ХіІМа, ХМІЇ, ХІХ, ХХІ або ХХіа являє собою РЕ.
В одному варіанті здійснення СО у сполуці формули Хі! являє собою Н, і Р являє я
М
І . собою , де М/ являє собою С-О. Необмежувальні приклади сполуки формули
ХІІ-ХМІІ ї ХХ-ХХІЇ вибрані з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (1г2аа); (4-метоксифеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12аб); (З-метоксифеніл)(2-феніл-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (гас); (3,5-диметоксифеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-4-ілуметанону (12ад); (34-диметоксифеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12ає); (4-фторфеніл)(2-феніл-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (12аї); (3-фторфеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-ілуметанону (12ад); (2- феніл-1Н-імідазол-4-іл)(п-толілуметанону (1г2ай); (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)(м-толіл)уметанону (Іга); /(2-(4-фторфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифенілуметанону (12Бра); (2-(4- метоксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)уметанону (12са); (4-фторфеніл)(2-(4- метоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12с5); (2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12да); (4-фторфеніл)(2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (1265); (4-фторфеніл)(2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-ілуметанону гідрохлориду (12аБ-НОСЇ); (4-гідрокси-3,5- диметоксифеніл)(2-(п-толіл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (12ас); (3,4,5-триметоксифеніл)(2-(3,4,5- триметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12еа); (4-фторфеніл)(2-(3,4,5-триметоксифеніл)- 1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12еб); (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (121а); (2-(4-хлорфеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1216); (2-(4-хлорфеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл)метанону (121с); (2-(4- (диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (129а); (2-(4- (диметиламіно)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (12965); (2-(3,4-диметоксифеніл)- 1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12На); (2-(3,4-диметоксифеніл)-1 Н-імідазол- 4-іл)уу4-фторфеніл)метанону (126); (2-(2-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа); (4-фторфеніл)(2-(2-«(трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4- ілуметанону (1215); (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12)а); (2-(4-(бензилокси)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)х(4-фторфеніл)метанону (125); (2-(4-
гідроксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12Ка); (2-(4-(гідроксифеніл)- 1Н-імідазол-4-іл)х(4-фторфеніл)метанону (12КБ); (2-(4-бромфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12іа); (2-(4--'трифторметил)феніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (12ра); (3,4,5-тригідроксифеніл)(2-(3,4,5-тригідроксифеніл)-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (1Зеа); (2-(4-хлорфеніл)-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- тригідроксифеніл)метанону (1Зга) та 2-(3,4-дигідроксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- тригідроксифеніл)метанону (13ЗпПа). я
МУ вод . Юю .
В одному варіанті здійснення Р у сполуці формули ХІЇ являє собою ше) являє собою 5О2-РІ. Необмежувальні приклади сполуки формули ХІЇ, де Р у сполуці формули в
МУ
ХІЇ являє собою Ко ХО являє собою 5О2-РІ, вибрані з (4-метоксифеніл)(2- феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (1таб); (З-метоксифеніл)(2-феніл-1- (фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (1Тас); (2-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4- іл)(п-толіл)уметанону (тан); (4-фторфеніл)(2-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4- іл)уметанону (1Таї); (З-фторфеніл)(2-феніл-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-ілуметанону (11а9); (4-фторфеніл)(2-(4-метоксифеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-ілуметанону (11с5); (1- (фенілсульфоніл)-2-(п-толіл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону - (11да); (4- фторфеніл)(1-(фенілсульфоніл)-2-(п-толіл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (1таб); (1- (фенілсульфоніл)-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (ІТеа);. (4-фторфеніл)(1-(фенілсульфоніл)-2-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (1тТер); (2-(4-хлорфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1116); (2- (4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (1тда); (2-(4-(диметиламіно)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(4-фторфеніл)метанону (1196); (2-(3,4-диметоксифеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанону (11Па); (2-(3,4-диметоксифеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-імідазол-4- іл)(4-фторфеніл)метанону (11пБ); (1-(фенілсульфоніл)-2-(2-«трифторметил)феніл)-1Н-імідазол- 4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11їіа);. (1-(фенілсульфоніл)-2-(2-«(трифторметил)феніл)- 1Н-імідазол-4-іл)х«4-фторфеніл)метанону (11ір) ї (2-(4-(бензилокси)феніл)-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-імідазол-4-іл)х(4-фторфеніл)метанону (1115); (2-(4-бромфеніл)-1-(фенілсульфоніл)-1 Н- імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (1 а); (1-«(фенілсульфоніл)-2-(4-
Зо (трифторметил)феніл)-1 Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (11ра).
В одному варіанті здійснення Ка і К5 у сполуках формули ХІП-ХМІ являють собою атоми водню. Необмежувальні приклади сполук формули ХІП-ХМІ, де Ка і К5 являють собою атоми водню, вибрані з (2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (12аа); (4- метоксифеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-4-іл)уметанону (12аб); (З-метоксифеніл)(2-феніл-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (гас); (3,5-диметоксифеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-4-ілуметанону (12ад); (34-диметоксифеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-іл)уметанону (12ає); (4-фторфеніл)(2-феніл-1 Н- імідазол-4-іл)уметанону (12аї); (3-фторфеніл)(2-феніл-1Н-імідазол-4-ілуметанону (12ад); (2- феніл-1Н-імідазол-4-іл)(п-толілуметанону (12аПй) та (2-феніл-1 Н-імідазол-4-іл)(м-толіл)уметанону (12аї).
В одному варіанті здійснення Р у сполуці формули Хі! являє собою Н, і 0 являє я
МУ
Ко . дя . р. собою . В іншому варіанті здійснення М/ являє собою С-О. В іншому варіанті здійснення МУ у сполуці формули ХМ являє собою С-О. Необмежувальні приклади сполуки формули ХМІЇЇ, де МУ являє собою С-О, вибрані з (4-метоксифеніл)(2-феніл-1 Н-імідазол-1- іл)уметанону (12аба) і (2-феніл-1 Н-імідазол-1-іл)(3,4,5-триметоксифеніл)метанону (1 2ааа).
В іншому варіанті здійснення М/ сполуки формули ХМІІІ являє собою 50». Необмежувальні приклади сполуки формули ХМІЇЇ, де МУ являє собою 50», вибрані з 2-феніл-1-(фенілсульфоніл)- 1Н-імідазолу (ба); 2-(4-нитрофеніл)-1-(фенілсульфоніл)-іН-імідазолу (10х) ії (2-(4- (бензилокси)феніл)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-імідазолу (101).
Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку передміхурової залози, раку передміхурової залози, резистентного щодо таксану, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку легені, меланоми, гліоми, раку товстої кишки, раку матки, раку яєчника та раку підшлункової залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі, наприклад, сполуки формул МІ, ХІ, ХІ(Б), ХІ(с), ХІС(е) і сполук 5а, 56, 5с, 540, 5е, 17уа і 55. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку передміхурової залози, раку передміхурової залози, резистентного щодо таксану, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку легені, меланоми, гліоми, раку товстої кишки, раку матки, раку яєчника та раку підшлункової залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку передміхурової залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку передміхурової залози, резистентного щодо таксану, із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку легені із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку молочної залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування меланоми із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування гліоми із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку товстої кишки із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку передміхурової залози, раку передміхурової залози, резистентного щодо таксану, раку молочної залози, тричі негативного раку молочної залози, раку легені, меланоми, гліоми, раку товстої кишки, раку матки, раку яєчника та раку підшлункової залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку матки із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. Даний винахід додатково охоплює способи лікування раку підшлункової залози із застосуванням сполуки, описаної в даному документі. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку формул МІЇ, ХІ, ХІ(Б), ХІ(с) і ХІ((е) і сполуки 5а, 50, 5с, 54, 5е, 17уа і 55. В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку формули ХІ.
В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку формули Хі(є). В одному варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 17уа. В іншому варіанті здійснення сполука являє
Зо собою сполуку 55.
Застосовувані в даному документі терміни "однокільцеві, з конденсованим кільцями або багатокільцеві, арильні або (гетеро)циклічні кільцеві системи" можуть являти собою будь-яке таке кільце, у тому числі без обмеження феніл, біфеніл, трифеніл, нафтил, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклодієніл, рлуорен, адамантан тощо. "Насичені або ненасичені М-гетероцикли" можуть являти собою будь-який такий гетероцикл, що містить М, у тому числі без обмеження аза- і діазациклоалкіли, такі як азиридиніл, азетидиніл, діазатидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і азоканіл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, тетразиніл, піролізиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, індазоліл, хінолізиніл, цинолініл, хінололініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл тощо. "Насичені або ненасичені О-гетероцикли" можуть являти собою будь-який такий гетероцикл, що містить ОО, у тому числі без обмеження оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, діоксаніл, фураніл, пірилій, бензофураніл, бензодіоксоліл тощо. "Насичені або ненасичені 5-гетероцикли" можуть являти собою будь-який такий гетероцикл, що містить 5, у тому числі без обмеження тираніл, тієтаніл, тетрагідротіофеніл, дитіоланіл, тетрагідротіопіраніл, тіофеніл, тієпініл, тіанафтеніл тощо. "Насичені або ненасичені змішані гетероцикли" можуть являти собою будь-який гетероцикл, що містить два або більше гетероатомів, що являють собою 5, М або О, у тому числі без обмеження оксатіоланіл, морфолініл, тіоксаніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазіоліл тощо.
Застосовуваний у даному документі термін "аліфатичний вуглеводень із прямим або з розгалуженим ланцюгом" стосується як до алкіленових груп, які містять один атом вуглецю до певної верхньої межі, так і до алкенільних груп і алкінільних груп, які містять два атоми вуглецю до верхньої межі, незалежно від того, чи присутні атоми вуглецю в одному ланцюгу або в розгалуженому ланцюгу. Якщо конкретно не вказане інше, вуглеводень може включати не більше ніж приблизно атомів 30 вуглецю, або не більше ніж приблизно 20 вуглеводнів, або не більше ніж приблизно 10 вуглеводнів. Алкенільні й алкінільні групи можуть бути мононенасиченими або поліненасиченими. В іншому варіанті здійснення алкіл включає С1-Св атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл включає Сі-Св атомів вуглецю. В іншому бо варіанті здійснення алкіл включає С1-С1іо атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл передбачає С.1-С:і2 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл передбачає С:-С5 атомів вуглецю.
Застосовуваний у даному документі термін "алкіл" може являти собою будь-яку алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить не більше ніж приблизно 30 атомів вуглецю, якщо не вказано інше. В іншому варіанті здійснення алкіл включає С:і-Свє атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл включає С1-Св атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл включає С1-С1о атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл передбачає
С1-С:і2 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення алкіл передбачає С1-Сго атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення циклічна алкільна група містить 3-8 атомів вуглецю. В іншому варіанті здійснення розгалужений алкіл являє собою алкіл, заміщений алкільними боковими ланцюгами з 1-5 атомів вуглецю.
Алкільна група може бути єдиним замісником або може бути компонентом більшого замісника, такого як алкокси, галогеналкіл, арилалкіл, алкіламіно, діалкіламіно, алкіламідо, алкілсечовина тощо. Переважні алкільні групи являють собою метил, етил і пропіл, і, таким чином, галогенметил, дигалогенметил, тригалогенметил, галогенетил, дигалогенетил, тригалогенетил, галогенпропіл, дигалогенпропіл, тригалогенпропіл, метокси, етокси, пропокси, арилметил, арилетил, арилпропіл, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, диметиламіно, діетиламіно, метиламідо, ацетамідо, пропіламідо, галогенметиламідо, галогенетиламідо, галогенпропіламідо, метилсечовину, етилсечовину, пропілсечовину тощо.
Застосовуваний у даному документі термін "арил" стосується будь-якого ароматичного кільця, яке безпосередньо зв'язане з іншою групою. Арильна група може бути єдиним замісником, або арильна група може бути компонентом більшого замісника, такого як арилалкіл, ариламіно, ариламідо тощо. Ілюстративні арильні групи включають без обмеження феніл, толіл, ксиліл, фураніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тіазоліл, оксазоліл, ізооксазоліл, піразоліл, імідазоліл, тіофеніл, піроліл, фенілметил, фенілетил, феніламіно, феніламідо тощо.
Застосовуваний у даному документі термін "аміноалкіл" стосується аміногрупи, заміщеної алкільною групою, як визначено вище. Аміноалкіл стосується моноалкіламіну, діалкіламіну або триалкіламіну. Необмежувальні приклади аміноалкільних груп являють собою -М(Ме)»г, -МНМе, -
Зо МН».
В іншому варіанті здійснення "галогеналкільна" група стосується алкільної групи, як визначено вище, яка заміщена одним або більше атомами галогену, наприклад Е, СІ, Вг або І.
Необмежувальними прикладами галогеналкільних груп є СЕз, СЕ2СЕз, СНоСЕз.
В одному варіанті здійснення в даному винаході передбачена сполука, застосовувана у даному винаході, або її ізомер, метаболіт, фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтичний продукт, таутомер, гідрат, М-оксид, поліморф або кристал або їх комбінації. В одному варіанті здійснення в даному винаході передбачений ізомер сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений метаболіт сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачена фармацевтично прийнятна сіль сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений фармацевтичний продукт сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений таутомер сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений гідрат сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений М-оксид сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений поліморф сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачений кристал сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення в даному винаході передбачена композиція, що містить, сполуку за даним винаходом, описану в даному документі, або в іншому варіанті здійснення комбінацію ізомеру, метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, таутомеру, гідрату, М-оксиду, поліморфу або кристалу сполуки за даним винаходом.
В одному варіанті здійснення термін "ізомер" включає без обмеження оптичні ізомери й аналоги, структурні ізомери й аналоги, конформаційні ізомери й аналоги тощо.
В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являть собою чисті (Е)-ізомери. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являють собою чисті (7)-ізомери. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являють собою суміш (Е)- і (2)- ізомерів. В одному варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являють собою чисті (НК)- ізомери. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являють собою чисті (5)- ізомери. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом являють собою суміш (В)- і (5)-ізомерів. бо Сполуки за даним винаходом також можуть бути присутні у формі рацемічної суміші, що містить по суті еквівалентні кількості стереоізомерів. В іншому варіанті здійснення сполуки за даним винаходом можуть бути одержані або виділені іншим чином з використанням відомих процедур з одержанням стереоізомеру, що по суті не містить його відповідного стереоізомеру (тобто по суті чистого). Під "по суті чистим" мається на увазі, що стереоізомер є чистим на щонайменше приблизно 9595, більш переважно чистим на щонайменше приблизно 98 965, найбільш переважно чистим на щонайменше приблизно 99 95.
Сполуки за даним винаходом також можуть знаходитися у формі гідрату, що означає, що сполука додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язану нековалентними міжмолекулярними силами.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати у формі одного або декількох можливих таутомерів, і залежно від конкретних умов буде можливо розділити декілька або всі таутомери на індивідуальні й окремі речовини. Слід розуміти, що даним описом охоплюються усі можливі таутомери, у тому числі усі додаткові енольні та кето-таутомери та/або ізомери. Наприклад, включені без обмеження наступні таутомери.
Таутомеризація імідазольного кільця ну ж у /- уд м м
Даний винахід включає "фармацевтично прийнятні солі" сполуки за даним винаходом, які можна одержувати за допомогою реакції сполуки за даним винаходом з кислотою або основою.
Деякі сполуки, зокрема сполуки, що містять кислотні або основні групи, також можуть знаходитись у формі солі, переважно фармацевтично прийнятної солі. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, а- толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн тощо. Інші солі відомі фахівцям у даній галузі і можуть бути легко адаптовані для застосування відповідно до даного винаходу.
Придатні фармацевтично прийнятні солі амінів сполук за даним винаходом можуть бути одержані з неорганічної кислоти або з органічної кислоти. В одному варіанті здійснення приклади неорганічних солей амінів являють собою бісульфати, борати, броміди, хлориди, гемісульфати, гідробромати, гідрохлорати, 2-гідроксиетилсульфонати (гідроксиетансульфонати), йодати, йодиди, ізотіонати, нітрати, персульфати, фосфати, сульфати, сульфамати, сульфанілати, сульфонові кислоти (алкілсульфонати, арилсульфонати, галогензаміщені алкілсульфонати, галогензаміщені арилсульфонати), сульфонати та тіоціанати.
В одному варіанті здійснення приклади органічних солей амінів можуть бути вибрані з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових класів органічних кислот, прикладами яких є ацетати, аргініни, аспартати, аскорбати, адипати, антранілати, альгінати, алканкарбоксилати, заміщені алканкарбоксилати, альгінати, бензолсульфонати, бензоати, бісульфати, бутирати, бікарбонати, бітартрати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклогексилсульфамати, циклопентанпропіонати, едетати кальцію, камсилати, карбонати, клавуланати, цинамати, дикарбоксилати, диглюконати, додецилсульфонати, дигідрохлориди, деканоати, енантуати, етансульфонати, едетати, едисилати, естолати, езилати, фумарати, форміати, фториди, галактуронати, глюконати, глутамати, гліколяти, глюкорат, глюкогептаноати, гліцерофосфати, глюцептати, гліколіларсенілати, глутарати, глутамат, гептаносати, гексаноати, гідроксималеати, гідроксикарбонові кислоти, гексилрезорцинати, гідроксибензоати, гідроксинафтоати, гідрофторати, лактати, лактобіонати, лаурати, малати, малеати, метиленбіс(бета-оксинафтоат), малонати, манделати, мезилати, метансульфонати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфонати, малеати монокалію, мукати, монокарбоксилати, нафталінсульфонати, 2- нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, напсилати, М-метилглюкаміни, оксалати, октаноати,
олеати, памоати, фенілацетати, пікрати, фенілбензоати, півалати, пропіонати, фталати, фенілацетат, пектінати, фенілпропіонати, пальмітати, пантотенати, полігалактурати, пірувати, хінати, саліцилати, сукцинати, стеарати, сульфанілати, субацетати, тартрати, теофіліну ацетати, п-толуолсульфонати (тозилати), трифторацетати, терефталати, танати, теоклати, тригалогенацетати, триетіодид, трикарбоксилати, ундеканоати та валерати.
В одному варіанті здійснення приклади неорганічних солей карбонових кислот або гідроксилів можуть бути вибрані з солей амонію, лужних металів, у тому числі літію, натрію, калію, цезію; лужноземельних металів, у тому числі кальцію, магнію, алюмінію; цинку, барію, холінів, солей четвертинного амонію.
В іншому варіанті здійснення приклади органічних солей карбонових кислот або гідроксилу можуть бути вибрані з аргініну, органічних амінів, у тому числі аліфатичних органічних амінів, аліциклічних органічних амінів, ароматичних органічних амінів, бензатинів, трет-бутиламінів, бенетамінів (М-бензилфенетиламін), дициклогексиламінів, диметиламінів, діетаноламінів, етаноламінів, етилендіамінів, гідрабамінів, імідазолів, лізинів, метиламінів, меглюмінів, М-метил-
О-глюкамінів, М, М'-дибензилетилендіамінів, нікотинамідів, органічних амінів, орнітинів, піридинів, піколінів, піперазинів, прокаїну, трис(гідроксиметил)метиламінів, триетиламінів, триєетаноламінів, триметиламінів, трометамінів і сечовин.
В одному варіанті здійснення солі можуть бути утворені за допомогою звичайних способів, таких як взаємодія форми продукту вільної основи або вільної кислоти з одним або більше еквівалентами відповідної кислоти або основи у розчиннику або середовищі, у яких сіль є нерозчинною або у розчиннику, такому як вода, який видаляють у вакуумі або сублімаційним висушуванням, або заміною іонів існуючої солі на інший іон або придатну іонообміну смолу.
Сполуки, використовувані у способі за даним винаходом, синтезують відповідно до опублікованих способів. Зокрема, сполуки синтезують відповідно до способів, описаних у публікаціях згідно з РСТ МоМо УМО 2010/74776, опублікованої 1 липня 2010 р.; УМО 2011/19059, опублікованої У вересня 2010 р.; і МО 2012/027481, опублікованої 1 березня 2012 р., які включені у даний документ за допомогою посилання.
Фармацевтична композиція
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиція для застосування у
Зо лікуванні тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника, що включає фармацевтично прийнятний носій і щонайменше одну сполуку, описану вище. Як правило, фармацевтична композиція за даним винаходом буде включати сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, а також фармацевтично прийнятний носій. Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується будь-яких придатних допоміжних речовин, носіїв, наповнювачів або стабілізаторів і може знаходитися у твердій або рідкій формі, такій як таблетки, капсули, порошки, розчини, суспензії або емульсії.
Як правило, композиція буде містити від приблизно 0,01 до 99 відсотків, переважно від приблизно 20 до 75 відсотків активної(активних) сполуки(сполук) разом із допоміжними речовинами, носіями та/(або наповнювачами. Хоча індивідуальні потреби можуть змінюватися, визначення оптимальних діапазонів ефективних кількостей кожного компонента знаходиться у межах компетенції фахівців у даній галузі. Типові дозування становлять від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг маси тіла. Переважні дозування становлять від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла. Найбільш переважні дозування становлять від приблизно 1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла. Схему лікування для введення сполук за даним винаходом також можуть легко визначити фахівці в даній галузі. Тобто частоту введення і розмір дози можна встановити за допомогою звичайної оптимізації, переважно з мінімізацією будь-яких побічних ефектів.
Тверді стандартні лікарські форми можуть бути традиційного типу. Тверда форма може являти собою капсулу тощо, наприклад звичайного желатинового типу, що містить сполуки та носій, наприклад, змащувальні речовини та інертні заповнювачі, такі як лактоза, сахароза або кукурудзяний крохмаль. Сполуки можуть бути піддані таблетуванню зі звичайними основами для таблеток, такими як лактоза, сахароза або кукурудзяний крохмаль, разом із зв'язувальними речовинами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або альгінова кислота, і змащувальною речовиною, такою як стеаринова кислота або стеарат магнію.
Таблетки, капсули тощо також можуть містити зв'язувальну речовину, таку як трагакантова камедь, аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як фосфат дикальцію; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувальну речовину, таку як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, бо лактоза або сахарин. Якщо стандартна лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, окрім матеріалів вищевказаного типу, рідкий носій, такий як жирне масло.
Різні інші матеріали можуть бути присутні як покриття або для модифікації фізичної форми одиниці дозування. Наприклад, таблетки можуть бути покриті шелаком, цукром або обома.
Сироп може містити окрім активного інгредієнта сахарозу як підсолоджувач, метил- і пропілпарабени як консерванти, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизувальний засіб.
Для перорального терапевтичного введення активні сполуки можна об'єднувати із наповнювачами та використовувати у формі таблеток, капсул, настоянок, суспензій, сиропів тощо. Такі композиції та препарати повинні містити щонайменше 0,1 95 активної сполуки.
Процентний вміст сполуки у цих композиціях, звісно, може варіюватися й зазвичай може становити від приблизно 2 95 до приблизно 60 95 від ваги одиниці. Кількість активної сполуки у таких терапевтично застосовуваних композиціях є такою, щоб одержувати придатне дозування.
Переважні композиції відповідно до даного винаходу одержують таким чином, щоб доза для перорального застосування містила від приблизно 1 до 800 мг активної сполуки.
Активні сполуки або склади на їх основі можна вводити перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або з засвоюваним їстівним носієм, або вони можуть бути поміщені в капсули з твердою або м'якою оболонкою, або вони можуть бути спресовані у таблетки, або вони можуть бути включені безпосередньо з їжею раціону.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного використання, включають стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для екстемпорального приготування стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і рідкою до такої ступені, щоб її можна було легко набрати за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах виробництва і зберігання і повинна бути захищена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибки. Носій може являти собою розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь), їх придатні суміші та рослинні олії.
Сполуки або фармацевтичні композиції за даним винаходом можна також вводити в ін'єкційних лікарських формах шляхом розчинення або суспендування цих матеріалів у фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичною допоміжною речовиною, носієм або наповнювачем. Такі допоміжні речовини, носії та/"або наповнювачі включають без обмеження, стерильні рідини, такі як вода та масла, з додаванням поверхнево-активної речовини та інших фармацевтично та фізіологічно прийнятних компонентів або без додавання. Ілюстративні масла являють собою масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія або мінеральне масло. У цілому, вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози і спорідненого цукру і гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, є переважними рідкими носіями, зокрема для ін'єкційні розчини.
Активні сполуки або склади на їх основі також можна вводити парентерально. Розчини або суспензії таких активних сполук можуть бути одержані у воді, відповідно змішані з поверхнево- активною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії також можна одержувати у гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах у маслах. Ілюстративні масла являють собою масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія або мінеральне масло. У цілому, вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози і спорідненого цукру і гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, є переважними рідкими носіями, зокрема для ін'єкційні розчини. За звичайних умов зберігання та застосування такі препарати містять консервант для попередження росту мікроорганізмів.
Для застосування у вигляді аерозолей сполуки або склади на їх основі у розчині або суспензії можуть бути упаковані в аерозольний контейнер під тиском разом із придатними пропелентами, наприклад, вуглеводневими пропелентами, такими як пропан, бутан або ізобутан, з традиційними допоміжними речовинами. Матеріали за даним винаходом також можна вводити у формі не під тиском, наприклад, для небулайзера або розпилювача.
Сполуки, застосовувані у способах за даним винаходом, вводять у комбінації з протираковим засобом. В одному варіанті здійснення протираковий засіб являє собою моноклональне антитіло. У деяких варіантах здійснення моноклональні антитіла застосовуються для діагностики, контролю або лікування раку. В одному варіанті здійснення моноклональні антитіла реагують на конкретні антигени на ракових клітини. В одному варіанті здійснення моноклональне антитіло виконує функцію антагоніста рецептора ракових клітин. В одному варіанті здійснення моноклональні антитіла посилюють імунну відповідь пацієнта. В одному варіанті здійснення моноклональні антитіла діють на фактори росту клітин, таким чином блокуючи ріст ракових клітин. В одному варіанті здійснення протиракові моноклональні антитіла бо кон'юговані або зв'язані з протираковими лікарськими засобами, радіоіїзотопами, іншими модифікаторами біологічної відповіді, іншими токсинами або їх комбінацією. В одному варіанті здійснення протиракові моноклональні антитіла кон'юговані або зв'язана із сполукою, описаною у даному документі вище.
Ще один аспект даного винаходу стосується способу лікування тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчника, який включає здійснення вибору суб'єкта, який потребує лікування раку, і введення суб'єкту фармацевтичної композиції, що містить щонайменше одну сполуку та фармацевтично прийнятний носій в умовах, ефективних для лікування раку.
Під час введення сполук їх можна вводити системно або, як альтернатива, їх можна вводити безпосередньо у конкретне місце, де присутні ракові клітини або передракові клітини. Таким чином, введення можна здійснювати будь-яким чином, ефективним для доставки сполук або фармацевтичної композиції до ракових клітин або передракових клітин. Ілюстративні способи введення включають без обмеження введення сполук або композицій перорально, місцево, трансдермально, парентерально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, за допомогою інтраназальної інгаляції, внутрішньопорожнинної або інтравезикальної інстиляції, інтраокулярно, внутрішньоартеріально, внутрішньоосередковим способом введення або шляхом нанесення на слизові оболонки, такі як оболонки носа, горла та бронхіоли.
Біологічна активність
Даний винахід охоплює сполуки та композиції для застосування у лікуванні тричі негативного раку молочної залози та/або раку яєчників. Щонайменше одна сполука або композиція, що її містить, будуть корисними в |інгібуванні, стримуванні, посиленні або стимулюванні необхідної відповіді у суб'єкта, як буде зрозуміло фахівцю у даній галузі.
Композиції можуть додатково містити додаткові активні інгредієнти, активність яких корисна для конкретного застосування, для якого вводять сполуку за даним винаходом.
Резистентність до лікарських засобів є основною причиною неефективності хіміотерапії раку. Одним із основних факторів множинної лікарської резистентності є надекспресія Р- глікопротеїну (Р-др). Даний білок є клінічно важливим білком-переносником, що належить до родини переносників АТФф-зв'язуючих касет на клітинній мембрані. Він може перекачувати субстрати, у тому числі протипухлинні лікарські засоби, з пухлинні клітини через АТФ-залежний механізм. ТМВС може являти собою ТМВС, резистентний щодо таксану, ТМВС, чутливим щодо таксану, та/або метастатичним.
Спосіб лікування ТМВС був проілюстрований дослідженнями сполуки 17уа іп мйго для визначення протиракової активності сполуки. Активність сполуки 17уа щодо ТМВС порівнювали із активністю колхіцину та паклітакселу щодо ліній клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468. У тестах із застосуванням МОА-МВ-231 визначили, що ІСвзо (НМ) становила 17,46, 3,05 і 8,23 для колхіцину, паклітакселу та сполуки 17уа відповідно, та ЗЕ становила 0,05, 0,04 та 0,05 відповідно. У тестах із застосуванням МОА-МВ-468 визначили, що ІСв5о (НМ) становила 9,80, 4,61 і 22,96 для колхіцину, паклітакселу та сполуки 17уа відповідно, та 5Е становила 0,02, 0,03 та 0,02 відповідно. На фігурі 1 графічно проілюстровані результати для протиракової активності сполуки 17уа іп міо порівняно з колхіцином і паклітакселом для ліній клітин МОА-МВ-231 і МОА-
МВ-468. На фігуру 2 проілюстрований ефект протидії міграції для сполуки 17уа (16 нМ) на клітинах ТМВС порівняно з колхіцином (16 нМ) і контролем у лініях клітин МОА-МВ-231 ії МОА-
МВ-468. Протиінвазійні властивості сполуки 17уа (40 нМ) також визначали на ліній клітин ТМВС
МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 порівняно з контролем, колхіцином (32 НМ) і паклітакселом (32 НМ).
Індукцію апоптозу клітин, зумовлену сполукою 17уа, на клітинах ТМВС, також визначали порівняно з контролем, де сполуку 17уа у концентрації 100 нМ досліджували через 24 години, 48 годин і 72 години. Див. фігуру 7 для ілюстрації. Сполука 17уа індукувала апоптоз клітин
ТМВС дозозалежним і залежним від часу чином порівняно з контролем, де сполуку 17уа досліджували за концентрації 50 НМ, 100 нМ, 150 нМ і 200 нМ протягом 48 годин і порівнювали з колхіцином (200 НМ, 48 годин) і паклітакселом (200 нМ, 48 годин). Результати показані на фігурі 8. Протиракову активність сполуки 17уа досліджували іп мімо в дозах 5 мг/кг і 10 мг/кг і порівнювали з контролем, і було визначено, що сполука 17уа пригнічує ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином, не впливаючи на масу тіла. На фігурі 9 проілюстроване порівняння росту пухлини у відсотках і маси тіла (г) для сполуки 17уа у дозі 5 мг/кг і 10 мг/кг з контролем. На фігурі 10 проілюстроване порівняння розмірів пухлин, оскільки сполука 17уа пригнічувала ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином.
Протиракову активність сполуки 17уа порівнювали відносно паклітакселу. Було визначено, що сполука 17уа значною мірою пригнічувала ріст пухлини ТМВС порівняно з контролем і подібно до обробки паклітакселом. На фігурі 11 проілюстроване графічне порівняння ефекту бо середовища-носія, сполуки 17уа (12,5 г/кг) і паклітакселу (12,5 г/кг) на вагу пухлини (г) і кінцевий бо об'єм пухлини (мм).
Також була досліджена антиметастатична активність сполуки 17уа іп мімо. Активність сполуки 17уа (10 мг/кг) порівнювали з контролем і паклітакселом (10 мг/кг) у зрізах легень, забарвлених за допомогою Н 7 Е. На фігурі 12 проілюстровані результати даного дослідження, де сполука 17уа приводила до дуже невеликої кількості метастазів, як і паклітаксел, на відміну від контролю, для якого спостерігали велику кількість метастазів.
Ефективність сполуки 17уа іп міо визначали з використанням ортотопічної мишиної моделі раку. Через два тижні після трансплантації клітин ЗКОМЗ у ліві яєчники самок мишей МО мишам уводили середовище-носій або сполуку 17уа (10 мг/кг) перорально протягом 4 тижнів (5 обробок на тиждень). Для дослідження активності сполуки 17уа у клітинах БКОУЗ і ОМСАНЗ здатність клітин до виживання досліджували за допомогою аналізу утворення колоній. Міграцію й інвазію клітин досліджували з використанням модифікованої камери системи ТгапзмеїЇ.
Попередньо покриті матригелем вкладиші Тгапзу"еї! використовували для дослідження здатності клітин до інвазії.
Обробка сполукою 17уа значно інгібувала ріст пухлини яєчника ЗКОУЗ і метастазування в основні органи (печінку та селезінку) іп мімо порівняно з контролем із середовищем-носієм (таблиця 1). Після обробки сполукою 17уа протягом 2 тижнів за концентрації 10 нМ або 30 нм ріст як БКОМЗ, так і в ОМСАКЗ клітин значно знижувався. Відповідно до даного відкриття здатність до міграції й інвазії клітин раку яєчників значно пригнічувалась за допомогою обробки 20 нМ сполуки 17уа як у клітинах 5КОМЗ, так і в клітинах ОМСАКЗ. Результати коротко наведені у наступній таблиці 1.
Таблиця 1 зді Деннтичоні ють | ВИНЕН | пінттн.
Перелік Середовище-носій| Сполука 17уа й й (відн. контролю) | (відн. контролю)
Вагапухлини | 175,85359мг / 244жт2Ммг | 8610 | КГ (Змінамасимишей| 1,86:0,65г / 246б:4132г | 9 | 7096 ше Го 16 17711011 печінку ре: ДНИНИ ЗИ ПОН: ЗАНО ПОЛОН ПОН селезінку " Примітка: для цього набору даних у знаменнику наведена кількість досліджених мишей, а в числівнику - кількість мишей з метастазами.
Результати досліджень продемонстрували, що сполука 17уа, доступна для перорального введення, ефективно пригнічує ріст пухлини та метастазування на мишиній ортотопічній моделі раку яєчника, не має гострої токсичності та знижує виживаність, здатність до міграції та інвазії клітин раку яєчника, і зроблений висновок, що сполука 17уа є інгібітором тубуліну для лікування раку яєчника.
В одному варіанті здійснення у даному винаході передбачені способи для лікування тричі
Зо негативного раку молочної залози та/або раку яєчника, що включають введення суб'єкту щонайменше однієї сполуки, описаної вище та/або ізомеру, метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, таутомеру, гідрату, М-оксиду, поліморфу або кристалу вказаної сполуки або будь-якої їх комбінації у терапевтично ефективній кількості для лікування тричі негативного раку молочної залози.
Даний винахід охоплює спосіб лікування суб'єкта, який страждає тричі негативним раком молочної залози та/лабо раком яєчника, що включає введення суб'єкту щонайменше однієї сполуки, описаної вище, або її ізомеру, метаболіту, фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичного продукту, таутомеру, гідрату, М-оксиду, поліморфу, кристалу або будь-якої їх комбінації у кількості, ефективній для лікування тричі негативного раку молочної залози у суб'єкта. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 12д50. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 11с0. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 1115. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 12аа. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 12іа. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 1210. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 12сЬ. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 55. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 60. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою сполуку 17уа.
Ще один додатковий аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження ракового стану, який включає одержання щонайменше однієї сполуки, описаної вище, і потім введення ефективної кількості сполуки пацієнту способом, ефективним для лікування або попередження ракового стану.
Відповідно до одного варіанту здійснення пацієнт, який підлягає лікуванню, характеризується наявністю передракового стану, і введення сполуки є ефективним для попередження розвитку передракового стану в раковий стан. Це може відбуватися шляхом руйнування передракової клітини до або одночасно з її подальшим розвитком у раковий стан.
Відповідно до іншого варіанту здійснення пацієнт, який підлягає лікуванню, характеризується наявністю ракового стану, і введення сполуки ефективно або у забезпеченні регресу ракового стану, або для пригнічення росту ракового стану, тобто для повної зупинки його росту або зниження швидкості його росту. Це переважно відбувається шляхом знищення ракових клітин, незалежно від їх розташування у тілі пацієнта. Тобто, незалежно від того, розташовані ракові клітини у місці первинної пухлини чи ракові клітини метастазували й утворили вторинні пухлини у тілі пацієнта.
Застосовуваний у даному документі термін суб'єкт або пацієнт стосується будь-якого пацієнта-ссавця, у тому числі без обмеження, людей й інших приматів, собак, котів, коней, корів, овець, свиней, щурів, мишей і інших гризунів. В одному варіанті здійснення суб'єкт є суб'єктом чоловічої статі В іншому варіанті здійснення суб'єкт є суб'єктом жіночої статі. У деяких варіантах здійснення способи, описані в даному документі, можуть бути корисні для лікування як чоловіків, так і жінок.
Під час введення сполук їх можна вводити системно або, як альтернатива, їх можна вводити безпосередньо у конкретне місце, де присутні ракові клітини або передракові клітини. Таким чином, введення можна здійснювати будь-яким чином, ефективним для доставки сполук або фармацевтичної композиції до ракових клітин або передракових клітин. Ілюстративні способи введення включають без обмеження введення сполук або композицій перорально, місцево, трансдермально, парентерально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, за допомогою інтраназальної інгаляції, внутрішньопорожнинної або інтравезикальної інстиляції, інтраокулярно, внутрішньоартеріально, внутішньоосередковим
Ко) способом введення або шляхом нанесення на слизові оболонки, такі як оболонки носа, горла та бронхіоли.
Спосіб охоплює введення щонайменше однієї сполуки у комбінації з протираковим засобом шляхом введення сполук, описаних у даному документі, окремо або у комбінація з іншими засобами.
Якщо сполуки або фармацевтичні композиції за даним винаходом вводять для лікування, стримування, зниження тяжкості, зниження ризику або пригнічення ракового стану, фармацевтична композиція також може містити або може вводитися разом із іншими терапевтичними засобами або у складі схеми лікування, відомих у даний час або що розробляється далі, для лікування різних типів раку. Приклади інших терапевтичних засобів або схем лікування включають без обмеження променеву терапію, імунотерапію, хіміотерапію, хірургічне втручання та їх комбінації.
Наступні приклади представлені для більш повної ілюстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу. Однак їх жодним чином не слід тлумачити як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.
Приклади
Приклади викладені нижче винятково для ілюстративних цілей і не призначені для обмеження будь-яким чином обсягу даного винаходу.
Матеріали і способи
Клітинна культура. Лінії клітин раку яєчника 5КОМЗ і ОМСАКЗ одержували з АТСС (Американська колекція типових культур, Манассас, Вірджинія, США) і культивували в модифікованому за Дюльбекко середовищі Ігла (ОМЕМ), доповненого 10 95 ЕВ5 (МІОЗСІ; Сент-
Луїс, США), 100 Од./мл пеніциліну і 100 мг/мл стрептоміцину (Іпмігодеп; Карлобад, Каліфорнія,
США). Клітини культивували в інкубаторі при 5 95 діоксиду вуглецю (СО) і 37 "С.
Загальна частина. Усі реагенти придбавали в компаніях бідта-Аїйагісй Спетіса! Со., ЕРівзпег
Зсіепійіс (Пітсбург, Пенсильванія, США), АК Зсіепіййс (Маунтин-В'ю, Каліфорнія, США), СаКмосй
Ргодисів (Західна Колумбія, Південна Кароліна, США) і т. д. і використовували без додаткового очищення. Чутливі до вологи реакції здійснювали в атмосфері аргону. АВТ-751 одержували згідно зі способами, описаними Моз5йпіпо еї аІ26 Звичайну тонкошарову хроматографію (ТІ С) виконували на алюмінієвих пластинах Опіріа(ез (Апайесі, Ньюарк, Делавер, США). Точки бо плавлення вимірювали за допомогою приладу для визначення точки плавлення Фішера-Джонса
(без поправки). Спектри ЯМР одержували на спектрометрі Вгикег АХ 300 (Біллерика,
Массачусетс, США) або Магіап Іпома-500 (Вернон Хіллз, Іллінойс, США). Хімічні зсуви вказані в мільйонних частках (ррт) відносно ТМ5 у СОСІз. Мас-спектральні дані збирали на обладнанні
Вгикег ЕБОШІКЕ з електророзпилюванням/онною пасткою в режимах позитивних і негативних іонів. Елементний аналіз виконувався компанією Айапіїс Місгоїаб Іпс.
Приклад 1
Пригнічення росту пухлини раку яєчника
Аналіз клоногенної виживаності клітин. Висівали 350 клітин БКОМЗ або ОМСАКЗ в б-лункові планшети і культивували протягом З днів із ОМЕМ, що містило 10 95 ЕВ5 (тобто ростовим середовищем). На третій день культивування середовище заміняли свіжим ростовим середовищем, яке містило концентрації, що варіюють, сполуки 17уа в діапазоні від 0, 1,25, 2,5, 5, 10 до 30 нм. Кожні З дні середовище заміняли свіжим ростовим середовищем, яке містило сполуку 17уа, до 13-го дня культивування. Потім клітини фіксували 7095 етанолом і забарвлювали кристалічним фіолетовим. Для статистичного аналізу підраховували колонії з лунок у трьох повторностях.
Аналіз міграції клітин. Аналіз міграції клітин проводили з використанням модифікованої камери системи ТгапзхугеїЇ (ВО БА СОМ, Сан-Хосе, Каліфорнія, США). Камери вставляли в 24- лункові планшети для культивування клітин. У верхню камеру додавали З х 104 клітин БКОМУЗ або ОМСАКЗ зі сполукою 17уа (20 нМ) і обробкою середовищем-носієм у 300 мкл безсироваткового середовища ЮМЕМ. ОМЕМ, що містило 1095 ЕВ5 (як хемоаттрактант), додавали в нижню камеру кожної лунки та інкубували протягом 8 год. Середовище і клітини, що не мігрували, у верхній камері видаляли, тоді як клітини, що мігрували, на нижній стороні мембран фіксували метанолом і забарвлювали кристалічним фіолетовим. Робили знімки при 10Х збільшенні і підраховували клітини у щонайменше трьох різних полях.
Аналіз клітинної інвазії. Клітини БКОМЗ або ОМСАКЗ (5 х 105) зі сполукою 17уа (20 нМ) і обробкою середовищем-носієм висівали в 300 мкл безсироваткового середовища ОМЕМ на вкладиші, попередньо покриті матригелем (ВО ВІОСОАТ із використанням 24-лункової системи
Титог Іпмазіоп Зузіет (ВО Віозсіепсе5, Сан-Хосе, Каліфорнія, США). ОМЕМ, що містило 10 95
ЕВ5, додавали в нижню камеру інвазійної системи як хемоатрактанта й інкубували протягом 24
Зо год. Середовище і клітини, що не мігрували, у верхній камері видаляли, тоді як клітини, що мігрували, на нижній стороні мембран фіксували метанолом і забарвлювали протягом 5 хв. гематоксиліном та еозином. Робили знімки при 10Х збільшенні. Інвазивні клітини підраховували у щонайменше трьох різних полях.
Мишача ортотопічна модель раку яєчника. 5 х 105 клітин БКОУЗ, мічених лентивірусним вектором, що експресує люциферазу (рі епіі-ОВС-Ї ис2-Т2А-ткКаїгїе), інтрабурсально ін'єктували 10 двомісячним самкам мишей МОЮ.Сд-Ргкасвесій П2гоаїйт1УМІ/52) із сильно ослабленим імунітетом (МО). Через два тижні після трансплантації клітин 5КОМЗ у ліві яєчники самок мишей МЗС мишам уводили середовище-носій або сполуку 17уа (10 мг/кг) перорально протягом 4 тижнів (5 обробок на тиждень). Для кожної групи використовували по п'ять мишей.
Ініціювання пухлини і метастазування контролювали один раз на тиждень за допомогою системи візуалізації Хеподеп. Усіх мишей умертвляли через два місяці; яєчники й органи з метастазами збирали і візуалізували за допомогою системи візуалізації Хеподеп; пухлини зважували, а тканини обробляли для забарвлювання НЕ.
Обробка сполукою 17уа інгібувала виживаність клітин раку яєчника. Для тестування дії сполуки 17уа на клітини раку яєчника виживаність клітин досліджували шляхом аналізу утворення колоній клітин, як описано вище. Культивували 350 клітин яєчника БКОУЗ і ОМСАКЗ в б-лункових планшетах і обробляли сполукою 17уа в шести дозах: 0, 1,25, 2,5, 5,10 і 30 нМ. На 13-й день колонії забарвлювали кристалічним фіолетовим. Сполука 17уа значно інгібувала виживаність як клітин ЗКОМЗ, так і клітин ОМСАКЗ, як проілюстровано на фігурі 13 ("р «0,01, тр « 0,001).
Обробка сполукою 17уа інгібувала міграцію та інвазію клітин раку яєчника. З використанням планшетів ТгапзугеіРЇ тестували міграцію клітин порівняно з клітинами, обробленими сполукою 17уа і середовищем-носієм. З'ясували, що міграція клітин була значно знижена як у клітинах
ЗКОМЗ, так і в клітинах ОМСАКЗ зі сполукою 17уа, як показано на фігурі 14А. Інвазію клітин оцінювали з використанням покритих матригелем планшетів Тгапзугеій. Обробка сполукою 17уа значно зменшувала кількість клітин порівняно з обробленими середовищем-носієм клітинами як
ЗКОМЗ, так і ОМСАКЗ, як показано на фігурі 148.
Сполука 17уа інгібувала ріст і метастазування пухлини яєчника іп мімо. Створювали мишачу ортотопічну модель раку яєчника. Ін'єктували інтрабурсально 5 х 105 клітин ЗКОМЗ3-Ї ис2 дикого бо типу 2-місячним самкам мишей МЗС і мишей обробляли п'ять днів на тиждень протягом 4 тижнів. Пухлини збирали і візуалізували з використанням системи Хеподеп. Клітини 5КОМЗ, трансдуковані лентивірусним вектором люциферази, ін'єктували в ліві яєчники двомісячним мишам МОСС, мишей обробляли середовищем-носієм або сполукою 17уа (10 мг/кг) протягом 4 тижнів. Обробка сполукою 17уа значно інгібувала ріст пухлини яєчника 5КОМЗ, як показано на фігурі 158. Обробка сполукою 17уа інгібувала метастазування в основні органі (печінку і селезінку) іп мімо порівняно з контролем із середовищем-носієм, як показано на фігурі 15А.
Забарвлювання Н.Е на яєчниках, пухлинах і печінці показало, що обробка сполукою 17уа інгібувала ріст і метастазування пухлини яєчника, як показано на фігурі 15С. Пухлини не були помітні в яєчниках, печінці і селезінці мишей, оброблених сполукою 17уа.
Приклад 2
Матеріали і способи
Хімічні сполуки і лінії клітин. Колхіцин придбавали в компанії Зідта (Сент-Луїс, Міссурі,
США). Паклітаксел придбавали в компанії І С І арогайгієз5 (Уоберн, Массачусетс, США). Сполуку 17уа синтезували, як описано (Спеп еї аї., "Сізсомегу ої помеї 2-агуІ-4-бепгоуї-ітідагоїє (АВІ-ПІ) апаіодицев їагдеїйпу шШвиїййп роіутегігайоп ав апіїргоЇїегайме адепіб." ). Мей. Спет., 2012, 55. 7285-7289.), із чистотою (х» 98 95) та ідентичністю, підтвердженою за допомогою НРІ С, НА-М5 (Ууаїет5, Мілфорд, Массачусетс, США) ії протонного ядерного магнітного резонансу (Вгикег",
Біллерика, Массачусетс, США). У даному дослідженні використовували дві лінії клітин тричі негативного раку молочної залози (ТМВС) людини: МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468, придбані в
АТСС (Манассас, Віргінія, США) й автентифіковані перед застосуванням у даному дослідженні.
Ці клітини культивували в середовищі ЮОМЕМ (Меаіасесп, Іпс., Манассас, Віргінія, США), доповненому 1095 ембріональною бичачою сироваткою (АйЦапіа ВіоіІодісаі5, Лоуренсвілл,
Джорджія, США) і 1 95 розчином антибіотика-антимікотика (бідта-Аїагісп, Сент-Луїс, Міссурі,
США) при 37 "С у вологій атмосфері, що містила 5 95 СО».
Аналіз життєздатності клітин. Антипроліферативний ефект сполуки 17уа досліджували на ракових лініях клітин меланоми людини (АЗ375 і М14), НЕК2-позитивного раку молочної залози людини (МОА-МВ-453 і ЗКВКЗ) ії ТМВС (МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468) із використанням рутинного аналізу МТ5, як описано І і евї а!., "А Роїепі, МеїабоїїсаПу єтаріє Тибиїїп Іппіріюг Тагдеїв СоіІспісіпе
Віпаіпа 5йе апа Омегсотез Тахапе Кезівєїапсе, » Сапсег Вез., 2018, 78, 265-277. Значення ІСво
Зо (5095 інгібування росту клітин) розраховували за допомогою програмного забезпечення
Сгарпраа Ргіхт 7 із використанням нелінійної регресії.
Аналіз утворення колоній. Клітини МОА-МВ-231 або МОА-МВ-468 висівали в 12-лункові планшети зі щільністю клітин 200 клітин/лунка та інкубували протягом 24 год. Потім клітини обробляли колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа за різних концентрацій. Середовище кожної групи оновлювали один раз на тиждень. Після культивування протягом 7 днів (МОА-МВ- 231) і 14 днів (МОА-МВ-468) клітини промивали за допомогою РВ5, фіксували метанолом і забарвлювали 0,595 кристалічним фіолетовим. Морфологію колоній реєстрували під мікроскопом і площу колоній визначали кількісно з використанням програмного забезпечення
Ітадеу (МІН, Бетесда, Меріленд, США). Обробку лікарським засобом виконували в трьох повторностях.
Аналіз активності каспази 3/7. Апоптоз, індукований сполукою 17уа, вимірювали з використанням аналітичної системи Сазразе біо 3/7 (Рготеда, Мадисон, Вісконсин, США) згідно з інструкціями виробника, як описано в /ї єї аї., "Оезідп, Зупіпезіз апа Бігисіште-Асіїмну
Веїайопепір Бішаїевз ої Моме! Зигміміпу Іппірйоге мА Роїепі Апіїі-РгоїїїТегайме Ргорепієв," Ріо5 Опе, 2015, 10, е0129807. Висівали 5000 клітин у кожну лунку 96-лункового планшета і обробляли 20
НМ сполуки 17уа протягом 24 год. у трьох повторностях. Активність каспази 3/7 нормалізували за загальним вмістом білка в кожному зразку.
Аналіз міграції та інвазії клітин. Хемотаксичну міграцію клітин проводили з використанням 9б-лункового планшета Тгап5меїЇ, що містив мембранний вкладиш (розмір пор 8 мкм) і лоток (ВО Віозсіепсе5, Каліфорнія, США), а ефект сполуки 17уа щодо клітинної інвазії оцінювали з використанням камери для інвазії з матригелем (Корнінг, штат Нью-Йорк, США). В обох аналізах клітини МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 у безсироватковому середовищі виснажували протягом 24 год., після чого клітини суспендували в безсироватковому середовищі, що містило 16 нМ колхіцину і сполуку 17уа, і висівали їх у верхню частину камери мембранного вкладиша або покритої матригелем мембрани в трьох повторностях. Середовище, що містило сироватку, додавали в нижню камеру як хемоаттрактант. Після 24 год. інкубації клітин МОА-МВ-231 і 48 год. інкубації клітин МОА-МВ-468, клітини, які не мігрували через мембрану і не проникали через матригель, видаляли ватними тампонами, тоді як клітини, які мігрували або проникали на нижню поверхню камери, фіксували в 495 забуференому розчині фосфату формаліну, бо забарвлювали 0,595 розчином кристалічного фіолетового та візуалізували за допомогою мікроскопа. Кількість клітин, що мігрували або проникали, підраховували вручну за допомогою програмного забезпечення Ітаде».
Міграцію клітин також аналізували за допомогою аналізу методом подряпин. Коротко, клітини МОА-МВ-231 (105 клітин/лунка) і МОА-МВ-468 (2 х 105 клітин/лунка) висівали в 12- лункові планшети й інкубували протягом ночі. Наступного дня на моношар клітин наносили подряпину з використанням стерильного наконечника піпетки на 200 мкл. Після змивання плаваючих клітин середовище для культивування клітин заміняли на середовище, що містило середовище-носій ЮМ5О, колхіцин, паклітаксел або сполуку 17уа за певної концентрації (наприклад, 16 нМ). Через 12 год., 24 год. і 48 год. визначали ширину насічки і візуалізували її за допомогою системи візуалізації Емо5 РІ (І їе Тесппоіодіеє5, Карлобад, Каліфорнія, США). Ступінь заростання насічки показана як відсоток зменшення вихідної ширини подряпини в кожний момент часу вимірювання. Експерименти виконували в трьох повторностях.
Імунофлуоресцентне забарвлювання. Висівали 105 клітин МОА-МВ-231 або 2 х 105 клітин
МОА-МВ-468 у б-лункові планшети на стерильні покривні стекла за 24 год. до обробки за допомогою 32 нМ колхіцину, паклітакселу і сполуки 17уа протягом 18 год. Для візуалізації тубуліну клітини тричі промивали за допомогою РВ5, фіксували 4 95 параформальдегідом протягом 15 хв. і підвищували проникність за допомогою 0,2 95 ТИйоп Х-100 у РВ5 протягом 15 хв. Потім клітини блокували в 1,5 956 бичачому сироватковому альбуміні (В5А), 0,1 95 Тмееп 20 у
РВЗ протягом 1 год. та інкубували з антитілом до а-тубуліну (ТПпепто Різпег 5сіепійіс, Волтем,
Массачусетс, США) в 1 95 бичачому сироватковому альбуміні (ВЗА), 0,1 95 Тмееп 20 у РВЗ протягом ночі при 4 "С. Наступного дня клітини промивали та інкубували з антитілом кози до
ІцО миші Аїеха Ріног 647 (МоїІесцаг Ргоре5, Юджин, Орегон, США) у темряві протягом 1 год. за кімнатної температури з наступним додаванням реагенту Ргоїопд Оіатопа Апійаде з ОАРІ (Іпмігодеп, Карлсобад, Каліфорнія, США), а потім накривали предметними скельцями.
Зображення, представлені на фігурах, одержували за допомогою мікроскопа Кеуепсе В2-Х700 (Кеуепсе, Осака, Японія).
Виявлення апоптоза. Клітини МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 висівали в б-лункові планшети (2 х 105/лунка). Після інкубації протягом ночі клітини обробляли 100 нМ сполуки 17уа протягом 24 год., 48 год. і 72 год. Дослідження залежності від дози проводили шляхом обробки клітин зростаючими дозами протягом 48 год. Потім клітини двічі промивали за допомогою РВ5 і 1095 клітин суспендували в 200 мкл зв'язувального буфера Аппехіп М-РІТС (еВіозсіепсе, Гранд
Айленд, штат Нью-Йорк, США). Додавали 185 мкл клітинної суспензії в суспензію клітин із 5 мкл
Аппехіп У-РІТС і 10 мкл йодиду пропідію, після перемішування та інкубації протягом 10 хв. за кімнатної температури клітини аналізували за допомогою аналізатора клітин Віо-Най 7Е5 (Віо- гад, Геркулес, Каліфорнія, США).
Аналіз клітинного циклу, вестерн-блотинг, ортотопічну модель ксенотрансплантата іп мімо.
Усі дослідження на тваринах проводили згідно з Принципами догляду за лабораторними тваринами МІН і протоколами, затвердженими Комітетом з догляду і використанню інституційних тварин при Науковому центрі охорони здоров'я Університету Теннессі. Самок мишей Мод-5сіа-у (М5С) віком 5-6 тижнів утримували в середовищі без специфічних патогенів із 12712-годинним циклом світло-темрява. Температуру підтримували при 20-26 "С, а відносну вологість при 30-70 95. Інокулювали хірургічним шляхом 2,5 х 105 клітин МОА-МВ-231 в 10 мкл
НВЗ5З у жирові подушечки лівої і правої пахових молочних залоз мишей МО, як описано в роботі Ріеїег єї а!., "СотргеНепвзіме апаїувзів ої тістогпа (тігпа) іагоєїв іп Бгєавзі сапсег сеїІв8", ).
Віої. Спет., 2013, 288, 27480-27493, включеної в даний документ за допомогою посилання.
Мишей щотижня оглядали щодо появи пухлини до досягнення середнього розміру пухлини 100 мм3. Потім мишей рандомно ділили на З групи (п-5 на групу) і починали обробку лікарським засобом. Контрольній групі вводили середовище-носій (співвідношення РЕС З00:вода 1:1) перорально, групам обробки лікарським засобом уводили 5 мг/кг сполуки 17уа або 10 мг/кг сполуки 17уа перорально п'ять разів на тиждень, відповідно. Розмір первинної пухлини контролювали двічі на тиждень із використанням цифрового штангенциркуля і під час обробки реєстрували масу тіла мишей. Об'єм пухлини розраховували з використанням формули об'єм - (ширина? х довжина)/2. Після З3 днів обробки, коли розмір пухлини в групі обробки середовищем-носієм досягав 1000 ммуУ, пухлини і основні органі візуалізували і збирали в 10 95 забуферений розчин фосфату формаліну для гістологічного аналізу. Іншу подібну ортотопічну модель ксенотрансплантата для порівняння ефективності сполуки 17уа з паклітакселом створювали, як описано вище. Мишей рандомно ділили на З групи, по 8 мишей на групу.
Аналогічним чином, контрольній групі вводили середовище-носій (співвідношення РЕС 300: вода 1:1) перорально, групі обробки паклітакселом уводили 12,5 мг/кг паклітакселу за бо допомогою внутрішньоочеревинної ін'єкції через день і групі обробки сполукою 17уа вводили
12,5 мг/кг сполуки 17уа перорально п'ять разів на тиждень, пухлини і основні органі збирали в 10 95 забуферений розчин фосфату формаліну для гістологічного аналізу, коли розмір пухлини в групі обробки середовищем-носієм досягав 1000 мм3.
Експериментальна модель метастазису легені Мишей Ме віком 7-8 тижнів використовували для дослідження ефективності сполуки 17уа щодо інгібування метастазису
ТМВС. Інокулювали 2 х 105 клітин МОА-МВ-231 у 100 мкл НВ5О5 кожної миші за допомогою ін'єкції у хвостову вену. Обробки середовищем-носієм, 10 мг/кг сполуки 17уа і 10 мг/кг паклітакселу, з тією ж частотою введення доз, що й на ортотопічній моделі ксенотрансплантата, починали через 24 год. Під час обробки щотижня контролювали стан здоров'я і масу тіла тварин. Через 23 дні мишей умертвляли, усі основні органи візуалізували і збирали в 10 95 забуферений розчин фосфату формаліну для наступного гістологічного та імуногістохімічного аналізу.
Гістологічний та імуногістохімічний (ІНС) аналіз. Фіксовані пухлини й органи поміщали в парафін і нарізали кілька зрізів для подальшого забарвлювання гематоксиліном/еозином (НЕЕ) і
ІНС-забарвлювання. Забарвлювання НУЕ і ІНС-забарвлювання проводили, як описано раніше.
Первинні антитіла, використовувані при ІНС-забарвлюванні, включали антитіло кролика до Кіб7 (1:400), антитіло кролика до СОЗ31 (1:100), антитіло кролика до розщепленої Рагр (1:50) і антитіло кролика до розщепленої каспази З (1:200) (Мо 9027; Мо 77699; Мо 5625; Мо 9661, СеїЇ 5ідпа! ТесппоЇоду, Денверс, Массачусетс США), а біотинільоване антитіло коня до Їдс кролика (ВА-1100, Месіог І арогафогієз Іпс., Берлінгейм, Каліфорнія, США) використовували як вторинне антитіло. ІНС-забарвлювання проти мітохондрій проводили для візуалізації метастазису клітин
МОА-МВ-231 на експериментальній моделі метастазису легені. Зображення одержували за допомогою мікроскопа Кеуепсе В2-Х700.
Сполука 17уа зменшувала проліферацію різних клітин раку молочної залози. Сполуку 17уа раніше тестували на панелі ліній ракових клітин меланоми з ІСхо 10 нМ, як описано в роботі / і єї а!., "Рівсомегу ої помеї 2-агуІ-4-бепгоуї-ітідагоїе (АВІ-І) апаіодиез їагдеїїпа швиїйп роїутегігайоп ав апіїргоіїегайме адепів," У. Мед. Спет., 2012, 55 7285-7289. Сполуку 17уа оцінювали з використанням аналізу МТ5, щоб визначити, чи може вона також інгібувати ріст клітин раку молочної залози. У таблиці 2 показано, що сполука 17уа виявляла антипроліферативну ефект
Зо щодо ліній клітин раку молочної залози, особливо в ТМВС. Тестування передбачало два добре відомі інгібітори тубуліну - колхіцин і паклітаксел, щоб порівняти ефективність сполуки 17уа щодо росту клітин ТМВС. Результати тесту показано на фігурі 16. Усі три інгібітори тубуліну були потужними інгібіторами проліферації ТМВС. Аналіз утворення колоній завжди використовується для оцінки проліферації клітин шляхом визначення росту колоній від мікроколоній до макроколоній. Результати утворення колоній показали, що сполука 17уа послаблювала здатність до проліферації клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468 дозозалежним чином.
Таблиця 2
Сполука 17уа зменшувала проліферацію різних ракових захворювань молочної залози
Мопочна залоза
Сполука 17уа інгібувала міграцію та інвазію клітин ТМВС. Досліджували ефект сполуки 17уа щодо міграції та інвазії клітин ТМВС після 24 або 48 годин обробки лікарським засобом. На фігурі 17 проілюстровані результати. Сполука 17уа інгібувала здатність клітин мігрувати через мембранний вкладиш у присутності концентрації 16 нМ, демонструючи ефективність, аналогічну колхіцину. Подібним чином, сполука 17уа знижувала здатність клітин ТМВС проникати через мембрану, покриту матригелем. Для подальшого підтвердження цих результатів проводили аналіз методом подряпин із використанням паклітакселу їі колхіцину як позитивного контролю.
При дозі 16 нМ сполука 17уа, колхіцин і паклітаксел демонстрували ефективне інгібування міграції клітин. На підставі цих даних автори даного винаходу дійшли висновку, що сполука 17уа значно пригнічувала міграцію клітин, що підкреслює потенційну роль, яку сполука 17уа відіграє в інгібуванні метастазування ТМВС.
Сполука 17уа впливала на складання мікротрубочок і організацію мітотичного веретена.
Сполуку 17уа використовували з імунофлуоресцентним забарвлюванням для візуалізації мережі мікротрубочок і порівнювали з відомим засобом колхіцином, що дестабілізував мікротрубочки, і засобом паклітакселом, що стабілізував мікротрубочки. Клітини ТМВС у групі негативного контролю демонстрували інтактні волокна мікротрубочок і організацію мікротрубочок. На фігурі 18 проілюстровані ці результати. Обробка паклітакселом приводила до появи мультиполярних веретен із сильно конденсованими хромосомами через посилення полімеризації тубуліну в клітинах ТМВС. Як і при обробці колхіцином, клітини, оброблені сполукою 17уа, зморщувалися і форма клітин змінювалася з веретена на круглу і неправильну, що підтверджувало те, що сполука 17уа було націлена на тубулін і перешкоджала полімеризації тубуліну.
Сполука 17уа індукувала підвищений апоптоз у клітинах ТМВС. Оскільки повідомлялося, що багато інгібіторів тубуліну мають проапоптотичний ефект щодо ракових клітин, - досліджували сполуку 17уа для визначення ефекту щодо індукування апоптозу в клітинах ТМВС. Клітини
МОА-МВ-231 обробляли 100 нМ сполуки 17уа залежно від часу. Сполука 17уа індукувала апоптоз клітин, як показано на фігурі 19. Клітини обробляли зростаючими концентраціями сполуки 17уа протягом 48 год. Сполука 17уа ініціювала загибель апоптотичних клітин дозозалежним чином і, таким чином, викликала апоптоз клітин ТМВС.
Сполука 17уа інгібувала ріст і метастазування пухлини ТМВС іп мімо. Для підтвердження результатів іп міо досліджували протиракову активність сполуки 17уа на мишачій ортотопічній моделі ТМВС, щоб визначити, чи можна спостерігати іп мімо потужний ефект сполуки 17уа іп міо. Після 33 днів обробки, обробка сполукою 17уа інгібувала ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином без впливу на масу тіла мишей. Результати показані на фігурі 20.
Ефективність сполуки 17уа у мишей, що несли пухлини ТМВС, була продемонстрована зменшенням розміру пухлини і маси пухлини порівняно з контрольними (обробленими середовищем-носієм) мишами. Зміна форми всіх пухлин у цих трьох групах показало, що розмір пухлини зменшувався зі збільшенням дози сполуки 17уа. Забарвлювання НаЕ зрізів пухлини визначило, що сполука 17уа індукувала некроз пухлини ТМВС, що було аналогічним тому, що
Зо спостерігалося іп міго. У дослідженні порівнювали ефективність сполуки 17уа і паклітакселу на одній і тій же моделі, оскільки паклітаксел є одним зі стандартних засобів лікування ТМВС у клініці. І сполука 17уа, і паклітаксел значно зменшували розмір пухлини і масу пухлини.
Результати показані на фігурі 21. Загальна картина пухлини підтвердила, що розмір пухлини зменшувався в мишей, оброблених як сполукою 17уа, так і паклітакселом. Хоча сполука 17уа було менш ефективною, ніж паклітаксел щодо регресії росту пухлини, її краще розчиняти і вводити при лікуванні раку порівняно з паклітакселом. Забарвлювання Н 4 Е пухлин у порівняльному дослідженні також дозволило припустити, що і сполука 17уа, і паклітаксел індукували некроз пухлини ТМВС. Дослідження хвостової вени визначило ефективність сполуки 17уа у боротьбі з метастазуванням ТМВС іп мімо. На фігурі 22 і фігурі 23 показано, що легені в групі обробки середовищем-носієм були повністю метастазованими (позначено жовтою стрілкою), тоді як легені в групі обробки сполукою 17уа і паклітакселом були не сильно ураженими, що дозволило припустити, що сполука 17уа значно знижувала метастазування
ТМВС. Подібні результати одержували в тканинах печінки, нирки і селезінки, що додатково демонструє те, що сполука 17уа інгібувала метастазування ТМВС.
Приклад З
Додатково до описаних вище матеріалів і способів, у наступних прикладах використовували наступні процедури.
Аналіз клітинного циклу. Для визначення профілю клітинного циклу в мітотичній фазі (особливо у 02- і М-фазах) клітини обробляли колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа.
Клітини збирали за допомогою трипсинізації, фіксували, пермеабілізували, забарвлювали антитілом до фосфо-гістону НЗ-АІехаБіпог» 488 на льоду протягом 1 год. у темряві та інкубували зі свіжоприготованим розчином йодиду пропідію/РНКази протягом 30 хв. за кімнатної температури в темряві згідно з протоколом виробника (Мо ЕССНОг25103, ЕМО МіПроге Согр.,
Берлінгтон, Массачусетсе, США). Потім забарвлені клітини аналізували за допомогою аналізатора клітин Віо-Вай 2Е5 (Віо-Кайд, Геркулес, Каліфорнія, США). Обробку даних і побудову графіків виконували за допомогою ЕіІомло (Біоуліо, Г.С, Ашленд, Орегон, США).
Вестерн-блотинг. Клітини інкубували зі зростаючими дозами сполуки 17уа і 100 нм колхіцину і паклітакселу протягом 24 год. або 100 нМ сполуки 17уа протягом 24 год., 48 год. і 72 год., як у дослідженні залежно від часу. Потім клітини збирали, промивали охолодженим до 60 температури льоду РВ5, забезпечували лізис в буфері КІРА (25 нМ Тті5, рН 7,6, 150 нм масі,
195 МР-40, 1 95 дезоксихолату натрію, 0,1 95 505) протеазою На! "м та інгібітором фосфатази (Тпегто Різспег Зсієпійіс), а потім центрифугували при 13000 об./хв. при 4 "С протягом 10 хв.
Білок у надосадовій рідині визначали за допомогою аналізу більа ВСА (Тнпепто РівсНег
Зсієепійіс). Завантажували рівні кількості кожного зразка денатурованого білка і розділяли в градієнтних гелях 505-РАСЕ (Віо-Кай, Мо 456-1083). Білок переносили способом вологого боксу на РМОЕ-мембрани. Потім мембрани блокували в 5 95 знежиреному молоці в розчині ТВ5Т за кімнатної температури протягом 1 год., інкубували з первинними антитілами протягом ночі при 4 С ї після цього зв'язували зі вторинними антитілами протягом 1 год. Використовували наступні первинні антитіла: антитіло кролика до полі(АДФ-рибоза)полімерази (РАКР, 1:1000), антитіло кролика до розщепленої РАКР (1:1000), антитіло кролика до розщепленої каспази З (1:1000) і антитіло кролика до кон'югату САРОН із НЕР (Мо 9532; Мо 5625; Мо 9661; Мо 3683, СеїЇ бідпаї Тесппоїоду, Денверс, Массачусетс США). Зв'язані білюм виявляли з використанням
УМевієгтп ЕС Зибзігагє СіІагіу"м (Віо-Кай, Мо 1705060) і візуалізували за допомогою системи
Спетібос-І2 Ітадег (ОМР, СС, Упланд, Каліфорнія, США).
Іп мімо модель ортотоксичного ксенотрансплантата. Усі дослідження на тваринах проводили згідно з Принципами догляду за лабораторними тваринами МІН і протоколами, затвердженими
Комітетом з догляду і використанню інституційних тварин при Науковому центрі охорони здоров'я Університету Теннессі. Самок мишей Моа-5сіа-у (МО) віком 5-6 тижнів утримували в середовищі без специфічних патогенів із 12:12-годинним циклом світло-темрява. Температуру підтримували при 20-26 "С, а відносну вологість при 30-70 95. Інокулювали хірургічним шляхом 2,5 х 105 клітин МОА-МВ-231 в 10 мкл НВ5З у жирові подушечки лівої і правої пахових молочних залоз мишей М5О, як описано в роботі Ріепйег евї а)., "Сотргепепвіме апаїузів ої тістогпа (тігпа)
Тагуеїв іп ргєавзі сапсег сеїІ5", у). ВіоЇ. Спет., 2013, 288, 27480-27493, включеної в даний документ за допомогою посилання. Мишей щотижня оглядали щодо появи пухлини до досягнення середнього розміру пухлини 100 мм3. Потім мишей рандомно ділили на 5 груп (п-14 у контрольній групі обробки середовищем-носієм, п-8 у групі обробки лікарським засобом) і починали обробку лікарським засобом. Контрольній групі вводили середовище-носій (співвідношення РЕС 300:вода 1:1) перорально, групам обробки лікарським засобом уводили 5 мг/кг сполуки 17уа, 10 мг/кг сполуки 17уа, 12,5 мг/кг сполуки 17уа перорально п'ять раз на
Зо тиждень і 12,5 мг/кг паклітакселу за допомогою внутрішньоочеревинної ін'єкції через день, відповідно. Розмір первинної пухлини контролювали двічі на тиждень із використанням цифрового штангенциркуля і під час обробки реєстрували масу тіла мишей. Об'єм пухлини розраховували з використанням формули об'єм - (ширина: х довжина)/2. Після 18 днів обробки, коли розмір пухлини в групі обробки середовищем-носієм досягав 1000 мм3, пухлини і основні органі візуалізували і збирали в 1095 забуферений розчин фосфату формаліну для гістологічного аналізу.
Сполука 17уа підсилювала проліферацію різних клітин раку молочної залози і перешкоджала складанню мікротрубочок і організації мітотичного веретена. Сполуку 17уа раніше тестували на панелі ліній ракових клітин меланоми із середньою ІСзхо 4 нМ, а тепер його оцінювали, щоб визначити з використанням аналізу МТ5, чи може сполука 17уа інгібувати ріст ракових клітин молочної залози. Результати показали, що сполука 17уа чинила антипроліферативний ефект щодо ліній клітин раку молочної залози зі значенням ІСзо 14 нМ у
НЕВ2-позитивних клітинах раку молочної залози і 8 нМ у клітинах ТМВС. Колхіцин, що дестабілізував тубулін, і засіб паклітаксел, що стабілізував тубулін, включали для порівняння ефективності колхіцину, паклітакселу і сполуки 17уа щодо росту клітин ТМВС. (Див. фігуру 58А для МОА-МВ-231 і фігуру 588 для МОА-МВ-486). Усі три інгібітори тубуліну були діючими в інгібуванні проліферації ТМВС, при цьому значення ІСво сполуки 17уа варіювали від 8,2 до 9,6
НМ. Результати аналізу утворення колоній показали, що сполука 17уа послаблювала здатність до проліферації клітин ТМВС дозозалежним чином. (Див. фігуру 59А для МОА-МВ-231 і фігуру 598 для МОА-МВ-486). Паклітаксел продемонстрував найбільш помітний ефект із відносним відсотком покриваючих колоній 27,5 90 порівняно з колхіцином (100 95) при 8 нМ, а сполука 17уа (5595) була більш ефективною, ніж колхіцин. У клітинах МОА-МВ-468 зниження утворення колоній спостерігали з колхіцином (51 95), паклітакселом (7,4 95) і сполукою 17уа (37,7 95) при дозі 8 нМ, що вказувало на те, що всі три інгібітори тубуліну інгібували утворення колоній клітинами ТМВС.
Імунофлуоресцентне забарвлювання використовували для візуалізації мережі мікротрубочок порівняно з колхіцином і паклітакселом. Клітини ТМВС у групі негативного контролю продемонстрували інтактні волокна мікротрубочок і організацію мікротрубочок, як показано на фігурі 60. Обробка паклітакселом приводила в результаті до появи мультиполярних бо веретен із сильно конденсованими хромосомами через посилення полімеризації тубуліну в клітинах ТМВС. Як і при обробці колхіцином, клітини, оброблені сполукою 17уа, зморщувалися і форма клітин змінювалася з веретена на круглу і неправильну, що підтверджувало те, що сполука 17уа було націлена на тубулін і перешкоджала полімеризації тубуліну.
Приклад 4
Сполука 17уа інгібувала міграцію та інвазію клітин ТМВС. У прикладі звертається увага на ефект сполуки 17уа щодо міграції та інвазії клітин ТМВС після 24 або 48 годин обробки. Сполука 17уа інгібувала здатність клітин ТМВС мігрувати через мембранний вкладиш у присутності концентрації 16 нМ при середньому ступені міграції 40 95 у клітинах МОА-МВ-231 ї 34 95 у клітинах МОА-МВ-468 порівняно з контрольною групою (ступінь міграції 100 95), як показано на фігурі 61. Сполука 17уа знижувала здатність клітин ТМВС проникати через покриту матригелем мембрану із середнім рівнем інвазії 5595 і 3695 серед клітин МОА-МВ-231 і МОА-МВ-468, відповідно, при цьому рівень інвазії в контрольній групі приймали за 100 95. Результати показані на фігурі 62. Проводили аналіз методом подряпин із використанням паклітакселу і колхіцину як позитивних контролів. При дозі 16 нМ сполука 17уа, колхіцин і паклітаксел продемонстрували ефективне інгібування міграції клітин, як показано на фігурі ЗА для МОА-МВ-231 і фігурі 63В для МОА-МВ-486. Через 24 години середні ступені міграції клітин МОА-МВ-231, оброблених
ОМ5О, колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа, становили 100 95, 67,3 95, 13,3 90 і 44,9 Ор, відповідно. Подібним чином, після 48 годин обробки колхіцином, паклітакселом і сполукою 17уа вдалося знизити міграцію клітин МОА-МВ-231 із середніми ступенями міграції 15,8 95, 14,5 905 і 17,9 95, відповідно. Результати дозволяють заключити, що сполука 17уа значно пригнічувала міграцію клітин.
Приклад 5
Сполука 17уа блокувала клітини ТМВС у 52/М-фазі та індукувала апоптоз клітин. Динаміка мікротрубочок відіграє важливу роль у поділі клітин. Її порушення може призвести до зупинки мітозу зростаючих клітин у метафазі і в остаточному підсумку викликати загибель клітин. У даному прикладі було визначено, що сполука 17уа може впливати на зупинку клітинного циклу.
Аналіз проточної цитометрії проводили для клітин, оброблюваних протягом 24 годин за допомогою 100 нМ колхіцину, 100 нМ паклітакселу і різних концентрацій сполуки 17уа. Різні сполуки демонстрували різні ефекти щодо прогресування клітинного циклу в різних лініях
Зо клітин. Обробка сполукою 17уа індукувала скупчення клітин МОА-МВ-231 у б2- і М-фазах зі зменшенням популяції клітин у 51- і 5-фазах дозозалежним чином. Колхіцин і паклітаксел, використовувані як позитивні контролі, також зупиняли клітини МОА-МВ-231 у 52/М-фазі, як показано на фігурі 64А. Сполука 17уа індукувала зупинку 52-фази у клітинах МОА-МВ-468 і зменшувала популяцію клітин у (31-фазі, при цьому вона чинила невеликий ефект щодо процентного вмісту клітин у 5-фазі, як показано на фігурі 648. Спостерігалося невелике збільшення клітин у М-фазі. Колхіцин зупиняв клітини МОА-МВ-468 у (с2-фазі, паклітаксел зупиняв клітини у як 2-, так і в М-фазі, як показано на фігурі 648. Концентрація сполуки 17уа приводила в результаті до великого скупчення клітин у з2/М-фазі, починаючи з 20 нМ у клітинах
МОА-МВ-231, 50 нМ у клітинах МОА-МВ-468, при цьому максимальне скупчення спостерігалося при 100 нМ. Таким чином, сполука 17уа індукувала зупинку 52/М-фази клітин ТМВС, що приводило до інгібування росту.
Досліджували проапоптотичний ефект сполуки 17уа щодо клітин ТМВС. Ефект сполуки 17уа щодо індукування апоптозу в клітинах ТМВС досліджували з використанням способу подвійного забарвлювання Аппехп УМ-РІТС-РІ. Клітини МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 обробляли зростаючими концентраціями сполуки 17уа протягом 24 год. Кількісно сполука 17уа ініціювала загибель апоптотичних клітин дозозалежним чином, на що вказує поява Аппехіп-У-/РІ- клітин, Аппехіп-
М/РІ» клітин ї Аппехіп-М/РІ" клітин, показаних на типових гістограмах на фігурах 65 А-В.
Ефективність сполуки 17уа щодо індукування апоптозу клітин ТМВС була ідентична ефективності колхіцину, але вище ніж у паклітакселу. Результати показують, що клітини МОА-
МВ-231 (фігура 66А) і МОА-МВ-468 (фігура 668), оброблені 100 нМ сполуки 17уа протягом 24, 48 і 72 годин, переносили апоптоз залежним від часу чином.
Каспази і РАКР відіграють важливу роль в ініціації та здійсненні запрограмованої загибелі клітин. Автори даного винаходу визначали ефект сполуки 17уа щодо того, чи запускає вона загибель апоптотичних клітин за допомогою регуляції шляху каспази-3/РАЕР, експресії розщепленої каспази-3 і розщепленої РАКР у клітинах ТМВС, оброблених сполукою 17уа, згідно з аналізом вестерн-блотингу. Результати показали, що експресія розщепленої каспази-3 і розщепленої РАЕР підсилювалася дозозалежним чином після 24 годин обробки сполукою 17уа, хоча їх експресія була нижчою, ніж у групі обробки паклітакселом, серед клітин як МОА-МВ-231 (фігура 67А), так і МОА-МВ-468 (фігура 678). Колхіцин також був здатний індукувати бо підвищувальну регуляцію розщепленої каспази-3 і розщепленої РАКР у клітинах МОА-МВ-468 після 24 годин обробки. Сполука 17уа підвищувала вміст розщепленої каспази-3 і розщепленої
РАКР залежно від часу, як показано на фігурі 68. Щоб підтвердити ефект сполуки 17уа щодо експресії розщепленої каспази-3 і розщепленої РАКР на рівні білка, активність каспази 3/7 оцінювали на клітинах МОА-МВ-231 ії МОА-МВ-468 з використанням аналітичної системи
Сазразе Сіо 3/7. Результати показані на фігурі 69. Колхіцин і паклітаксел використовували як позитивні контролі. Порівняно з клітинами контрольної групи сполука 17уа, колхіцин і паклітаксел заміщали до 4 разів більш високу активність каспази 3/7, що узгоджувалося із посиленим індукуванням апоптозу клітин ТМВС.
Приклад 5
Сполука 17уа інгібувала ріст пухлини ТМВС іп мімо. Сполука 17уа впливала на ріст іп мімо ліній ракових клітин людини, як було досліджено за допомогою протиракової активності на мишачій ортотопічній моделі ТМВС. Оскільки паклітаксел є одним із широко використовуваних хіміотерапевтичних засобів для лікування ТМВС у клініці, - він був включений як порівняння.
Мишей М5О, що несли ксенотрансплантати МОА-МВ-231, обробляли середовищем-носієм, 5 мг/кг сполуки 17уа, 10 мг/кг сполуки 17уа, 12,5 мг/кг сполуки 17уа і 12,5 мг/кг паклітакселу протягом 18 днів. Порівняно з групою обробки середовищем-носієм відсоток збільшення розміру пухлини був значно знижений у групах обробки 10 мг/кг і 12,5 мг/кг сполуки 17уа і паклітакселу, тоді як пероральне введення 5 мг/кг демонструвало відносно слабке інгібування росту пухлини, як показано на фігурі 70. Під час обробки в групах обробки сполукою 17уа не спостерігали втрату маси тіла, що свідчило про відсутність токсичності. Тоді як обробка 12,5 мг/кг паклітакселу значно знижувала масу тіла мишей, що свідчило про накопичену токсичність паклітакселу під час обробки, як показано на фігурі 71. Порівняно з контрольною групою обробки середовищем-носієм, сполука 17уа при 5 мг/кг зменшувала середній обсяг пухлини і масу пухлини на 38,66 95 і 26,83 95, відповідно. Сполука 17уа при 10 мг/кг зменшувала середні значення об'єму і маси пухлини на 55,73 95 і 56,10 95, відповідно, а доза 12,5 мг/кг зменшувала середні значення об'єму пухлини і маси пухлини на 61,32 95 і 62,6 95, відповідно. Результати показали, що сполука 17уа інгібувала ріст пухлини ТМВС дозозалежним чином, як показано на фігурах 72 і 73. Група обробки 12,5 мг/кг сполуки 17уа була порівнянна з паклітакселом за середньою кінцевою масою пухлини (0,46 г проти 0,38 г). Ефективність сполуки 17уа і
Зо паклітакселу проти пухлин була очевидною на зображеннях пухлин, при цьому обробка продемонструвала значне зменшення об'єму пухлини порівняно з групою обробки середовищем-носієм.
Приклад 6
Сполука 17уа індукувала некроз пухлини, антиангіогенез і апоптоз іп мімо. Пухлини висікали, забарвлювали НУЕ і експресію маркера проліферації клітин Кіб7, прогностичного ангіогенного маркера СОЗ31, апоптотичних маркерів розщепленої РАКР і розщепленої каспази-3 визначали за допомогою ІНС-забарвлювання. Усередині пухлини відбувається природній некроз, викликаний внутрішньою гіпоксією, при цьому візуалізували за допомогою як НЕ, так і ІНС поруч із краєм пухлини. Обробка як сполукою 17уа, так і паклітакселом збільшувала кількість некротических пухлинних клітин із пікнозом, на що вказувало зморщування ядер. Кількість некротичних клітин збільшувалася при дозі сполуки 17уа від 5 мг/кг до 12,5 мг/кг. Підвищений відсоток площі некротичних клітин для цілих пухлин спостерігали в групі обробки сполукою 17уа порівняно з аналогом, обробленим середовищем-носієм, як показано на фігурі 74. Пухлини в групі обробки сполукою 17уа (12,5 мг/кг; мали площу некротичних клітин 49,5 95, що є порівнянним із відсотком некрозу пухлини, індукованого паклітакселом (41,5 90), що продемонструвало здатність сполуки 17уа індукувати некроз пухлини, який був більш ефективним для індукування некрозу пухлини, ніж паклітаксел. ІНС-аналіз показав, що обробка сполукою 17уа значно зменшувала кількість Кіб7-позитивних клітин (фігура 75) ії СО31- позитивних клітин (фігура 76) у пухлинних тканинах, що продемонструвало зниження на 71 95 і 87 95 пухлин, оброблених сполукою 17уа (12,5 мг/кг), порівняно з пухлинами в контрольній групі обробки середовищем-носієм, відповідно, що дозволило припустити, що сполука 17уа інгібувала проліферацію клітин ТМВС і руйнувала судинну мережу пухлини іп мімо. Результати продемонстрували явне дозозалежне підвищення вмісту клітин, що експресують розщеплену
РАРКР (фігура 77) і розщеплену каспазу-3 (фігура 78), що підтверджувало посилення апоптозу внаслідок обробки сполукою 17уа. Пригнічення росту пухлини, порушення судинної мережі пухлини та індукування загибелі апоптотичних клітин після обробки паклітакселом були очевидними з гістологічних результатів ІНС, і при цьому протиракова активність паклітакселу була подібна до такої у сполуці 17уа. У сукупності, результати показали, що сполука 17уа проявляла протиракову активність, подібну до такої у паклітакселу, яка значно пригнічувала ріст бо пухлини на рівні іп мімо.
Приклад 7
Сполука 17уа інгібувала спонтанний метастазис ТМВС і рак на мишачій моделі метастазису легені. В експерименті тестували інгібування спонтанного метастазису легені в мишей у середовищі-носії, сполуці 17уа при 5 мг/кг, 10 мг/кг і 12,5 мг/кг і паклітакселі 12,5 мг/кг. У групі обробки середовищем-носієм вогнища метастазису легені були збільшені в частці легені (у чотирьох мишей були більші метастази, в 10 мишей було більше ніж п'ять метастазів у легенях).
Сполука 17уа інгібувала спонтанне метастазування клітин ТМВС із декількома вогнищами метастазису в групі обробки 5 мг/кг (шість мишей із невеликою кількістю метастазів, дві миші без метастазів), одне або два невеликі вогнища метастазису в групі обробки 10 мг/кг (чотири миші з невеликою кількістю метастазів, чотири миші без метастазів), при цьому метастазис або відсутність метастазису спостерігали в групі обробки 12,5 мг/кг (одна миша з одним метастазом легені, сім без метастазів) і відсутність метастазису спостерігали в групі обробки 12,5 мг/кг паклітакселу (усі вісім мишей не мали метастазису), що вказувало на значну роль сполуки в інгібуванні метастазису ТМВС.
Оскільки сполука 17уа зменшувала кількість і розмір метастазів ТМВС на мишачій ортотопічній моделі, для оцінки антиметастазувального ефекту сполуки використовували експериментальну модель метастазису легені. Через слабкість мишей після інокуляції у хвостову вену, як дозування для даного дослідження вибирали 10 мг/кг паклітакселу і 10 мг/кг сполуки 17уа. Після 22 днів обробки мишей умертвляли, легені, печінки, нирки і селезінки збирали, фіксували та досліджували за допомогою антимітохондріального ІНС- і НаЕ- забарвлювання. Легені в групі обробки середовищем-носієм були повні метастазів (позначені коричневими крапками), тоді як у легень груп обробки сполукою 17уа і паклітакселом спостерігали значне інгібування в легенях метастазису ТМВС. Результати в тканинах печінки і селезінки були подібними. Метастази з підвищенням температури виявляли в нирках мишей, оброблених середовищем-носієм, тоді як нирки в групах обробки сполукою 17уа і паклітакселом були чистими, що продемонструвало те, що сполука 17уа інгібувала метастази ТМВС. Значення маси тіла і фізичної активності мишей були нормальними в групі обробки сполукою 17уа, тоді як значення маси тіла і фізичної активності мишей у групі обробки паклітакселом були трохи зниженими, що продемонструвало токсичність паклітакселу під час тривалого лікування. НУЕ-
Зо забарвлювання показало, що множинні метастази різного розміру спостерігалися в легені, печінці, нирці і селезінці мишей, оброблених середовищем-носієм, тоді як метастази в мишей, оброблених сполукою 17уа і паклітакселом, були рідкими і меншого розміру. Результати дослідження легенів показали, що сполука 17уа продемонструвала ефективність, порівняну із такою в паклітакселу, у пригніченні метастазису клітин ТМВС без значної токсичності в мишей.
Усі описані в даному документі ознаки (у тому числі в прикладених формулі винаходу, рефераті і графічних матеріалах), та/або всі стадії будь-якого розкритого способу або процесу можуть бути об'єднані з кожним із вищевказаних аспектів у будь-якій комбінації, за винятком комбінацій, де щонайменше деякі з таких ознак та/"або стадій є взаємовиключними. Хоча переважні варіанти здійснення були зображені і докладно описані в даному документі, фахівцям у відповідній галузі буде очевидно, що різні модифікації, доповнення, заміни і т. п. можуть бути виконані без відступу від суті даного винаходу, і в таким чином вони вважаються такими, що попадають в обсяг даного винаходу, визначений нижченаведеною формулою винаходу.

Claims (3)

45 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої структурою формули Х|І(е):
ОМе (0) х ОМе НМ М ОМе р й Во НА в ( 4)п ; Х((є) де Ра і Е5 незалежно являють собою водень, О-алкіл, О-галогеналкіл, Е, СІ, Вг, І, галогеналкіл, Сез, СМ, -СН»СМ, МН», гідроксил, -"«СНг)МНеНз, -««(СНег)МН», -««СНгзМ(СНз)2, -ОС(ОСЕ;», лінійний або розгалужений Сі-Сзалкіл, алкіламіно, аміноалкіл, -ОСНеРИ, -МНОСО-алкіл, СООН, -С(О)РИ, С(О)О-алкіл, С(О)Н, -С(О)МН» або МО»; і являє собою ціле число від 0 до 5; і п являє собою ціле число від 1 до 4, або ізомеру, фармацевтично прийнятної солі, гідрату або їх комбінації для лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника.
2. Спосіб за п. 1, де вказана сполука являє собою сполуку 17уа, представлену структурою: ОМе (0) Х ОМе НМ М ОМе р ХХ НА (17уа).
3. Спосіб за п. 1, що додатково включає додатковий засіб терапії раку.
4. Спосіб за п. 1, де вказаний тричі негативний рак молочної залози або рак яєчника є метастатичним.
5. Спосіб за п. 1, де вказаний тричі негативний рак молочної залози або рак яєчника є таксан- резистентним.
6. Спосіб за п. 1 або 2, де вказаний тричі негативний рак молочної залози або рак яєчника є таксан-резистентним та метастатичним.
7. Спосіб за п. 1 або 2, де вказаний тричі негативний рак молочної залози або рак яєчника є таксан-резистентним та метастатичним і лікування відбувається без значної токсичності.
8. Спосіб за будь-яким із пп. 4-7, що додатково включає додатковий засіб терапії раку.
МА МН
Та. -К - Колаїщин зв. тва о ер Сполука І7уа ле «о пер --ТПаклітаюсех
Фів. А ге Ши Е СВ в щі: дод В : ун -5 -4 -й 0 е 4 БГевінМ)
Фіг. ТА Мпа мА Яви ІМ шу не КолюШщне -тр- Сполука 17 жа і2- ! і в лин нн Ж зннучннн Паклітаксвя Б о ит 14» Ох Ден " ккд до : : -В -а -а В) а 4 тав
Фіг. 1
Лінія клітни: МОА-МВ-231 о ій 16 32 ща й. що щш Колхіщин що ш- щ її че ше щ Пакліаксвяї ше. ш- '/
Я. с: »х я ЕЕ і Як Ме КО ШОК ве ОН Сполукаії?їв 0. с поко п о. - в. шо
Фіг. 2А МОА-МВ-231 До сонтроль - 01 ще Е ! з 0-й ГІ | ншшши щи ще ОКХ Е | ШЕ шк 8 ше ще щ 5
Е . я: ЩЕ ШЕ ий І у І Баш я . Ева ЕК. Її | Щщ -- (ее і, і ЯН і І . ПІ же Е Е ж как Колющин Паклітаксел Сполука 17у3
Фіг. 28
Ковтроль Колешнні БМ 0 Сполука Гуз 016 МО МрА-МЕИ - с с Кентрать КозкіпннібнУу» 0 Снолтука та б нАЙ вен А о 000 МоА-ме-ва г с . | шо 000
Фіг. ЗА МОА-М8-231 ї Кожіпин ЖЕ 003 в Сполука туя х ща важ т Контроль Колхішнно Сполука 17у8 МОА-МВ-231 ї Копхіцнн х 1005 шк Сполука жа Контроль Бодхіцнно Сполука Г/уа
Фіг. ЗВ год Мк МВА МОЗ Пе І год. ІЗ год. за гол. А-МН ХНН о ОВ ОВ ОО ОВ
6. ОМ ОК ВО КО Б В с с о З тк БЕ о. СКЖИ ОО ОО ЕХ. Контроль . с с Конрольї Бо и. Бо с ЗЕ у ОО З ОКО ОЗ ОК А о Ж ТЕ ВХ Я КОХ ОО ОО З о 5 зе З о Ох ОО Ох с с п ке МКК РАКУ КК Я ММ є о с с - | п п о лк ЗО ОО ОККО с 5 у 5 с с. с ОО о а о Ко Я ОХ ВВ КОМ ВК НО о Ко ооя попи мно ХК ОП Ох ПО ОХ її ще о о 5 о о ОХ ОО Я як ЩО ХО МК п КО ОКО ОУН Я тт шо ХОМ ОО вк с с ОКО дм о с Зоо Кв; хо о ВН З с с . с ПКС ї ОККО Се ОО Сполука Гуд о є о . ВЕУ В КУ ОКО ї ХО ОККО ОККО по К ТОК . 5 с шо ОО КО У 3 о с с с 0 МО ОО ОК УК ОВЯ ОКОМ ОО о а ОО
Фіг. 4А МОд-МВ-231 ік ши ке. (50 ШО Контроль - І схо ШІ їх ї жати ! і поз слі Е 00 З | ЗІаклітаюсел х | 7. сли КОТ Ж ! «а ГТ Сполука Гу шо х С, І Е 11 СЕ ояжа о воза, | пе ш ! СК жен і. т і МОЖ де рН |і ПИ :
й . ПІ І і У ЕНН. р НЯ ; СО ЕНН ІЗ НЕ Я а ШЕ НЕННЯ я х т т
Фіг. 4АЕ
! й гол. жа год. «ЗВ гол. МВА МО-І68 6 ЯМ) похо ко пон пох Контроль о : с !
НА .--
. о . с
11. Сполука Гра о с 1
Фіг. БА ваз ШИ Кохуюль ї й ще нн ГО Паклітаксех Е ав ше й 1 СТР Сполука І гуд г з... ШЕ ПП МІ Гетєтиш ГНЕ
Фіг. 58
Конкроть Єполуюа 17ха СО МИ песо веееесоое 00 щі МОА-МВ-231 с с с о є с 00 ши Кантроль Колхшнніїй НМ Сполука ув 3 МУ с
ЕЕ. о Модем 000000. о с о її с с с 100 мож, с ЦП мкм;
Фіг. бА ак Зк Кз МЕ Е 1503 ШІ хонтроль З Сполука Гуд
Е . ! В 100- Що ! Се щозе ! вах 2 БО Вивих в | ШШНоЕЕ р Я ииИСБРИЦІЙ ії Я ТЕТ ТИ т ще ВИННІ і Воантроль Сполука Ка 1503 ЩО Контроль г: КГ Кетоцик імя й Ї -х - Кк ши: ее | Сполука 17уа ш - Я ї-Я з , ш т) | жжж ! ніші сирен і ОККО ПЕНИИл, Контроль Колющин Сполука Тл
Фіг. 66
«Зінія клітинні: ЗЕЗА-ІВА-Я3І перен п; нин не щас | Не в за Пе: МК С ШИ ша и ши я шк БВ ши и шк - дн - З п й днини З зв ннннньннн НИ ЕЕ. ЕК. ен «де с хі ! Ж х . ЗК ЕЕ КЕ я Як : Ж І "ХМК ; Ж і ОКХ . : шви, ЕЕ да зві; ЕЕ м о. о й ОЗ шле З. 965 п во а вва у 130. 15 Й пиши ши шини г Зунюх хво кроку воріт хихомюр: І: ше м бою Сер БІО3 А с аннексннв У ТЕС А Сон Еї03 А с авнекснноК ЕГРС- А, Кентрель 180 нм сполуют ЇТка с в Озамо! й кі ай ше Ши й З : - М ее АНІ ШЕ, шк ЗОШ дк З ня : не: 20 КК В : п ї коти. ОВ м п: 4 і жі ОК у и ШЕ ЧИ Ми Ок ОБ ЗВАШ т «Й ко ОК яз дн ня Коенйх я ше 0 ши ж. 7 7, ЕЕ. М, сш Й її г : Е З Не Й ой 3 ШЩеХ ЗІ ї КЕ: 5 : ж ие ї їе ї о. В ше : меті у 5 ИН і их в Ох вини б'є оз ВМ ов ттаа и Ба 13 с З ще и Ки Є ВИС Мч: Шк; НА НИ: 5 й 16 зо тою р М та з МИТ ЕН Єотвр-ЕТОЗ А с оаннексни У КТС А Сешр-Бі 035 А с Аннексни Х ЕЕТС А нМ сполтукн Г7та МО нм сполуки З7уа З5 гол. Та гад.
Фіг. 7А хв Е ЯО о кижх ж р 2 ВО ви - роту ш их Е ей роя Е певна ши я З : ПИ Бек - : ЛІДДИЦ Кия : щи я | о шише С о | . ПД Кия я І - й є я ї З й ї- ї- ше їж Есе - че ре є у шк - щ Ех ї Бей Кк г г де чек: че Е Е ї ще У ех Ж Е в щ ще о
Фіг. 78 5 0 зоба и Ше кеш Ей МН: ко Й пи ее БИ
«ЕН. шини ше ий ша иа ШК ше 8 поета раком аа іде «окон совно й кни нн в ев їз з Уевчяк каш і кт нини ниє ніс х охо а НН з З х по ВК и : мих ше Я и: НИ шк ще ї Ч ве З ОПЕК ще ї - Ж - С КИ, ї Е4 о, ше о віх, я СС о НЕ х З Б і з О Ба я т ах УА пох А ло ще ї зн шани 00 ше Б ши МИ Я НЕ 195.
3 ВЕ 138: я Мох кит (У ДЕД шо т гу я: ТО ше а а и ЗВ У НІ: Бак и ма меж шин ЗНО 0 | Я й в 4АЯ чи ши ни ИН бо зоб орі зо зо бою? зо! о Снф-БЕЛЯ А с: аннекснн У ІТС Єчнав-ЕТ05 А с Аннекснної ЕС А. Контроль 5 ни сполуки іт, 8 год,
Фіг. 8
Шан ни води роду мч с : в Ше. ча Си єї. ск Ше. те о А, за ж Мате ШЕ ее З ВШ сі 4877 ох 0: Е -- с п ОН Е х ДИ За СН - НУ г в - о. ша. ох 4 її жк ПК ї З - З належ ВОВК зх х КЗ Я ЕЕ ОО ті: НН о БАН х ше : ТЕ 5 ДН - їм. коси АВ и - ї Ко м т- ї. св ОК др Жая
КТ. як АН 19 ве 0 щі ШЕ я А У : 2 ї ке зе трі А ин : стлвие кннНнННииє 000 НН КУ ж Ко ВННИНЕ ще В Шо -ї Ябтаєи ов М Ко о НЕ ЗИ . : їж Во ОВ - -- шви ее ННЯ вів їх; : й пефрок рн «скор зшели с: вне 1 її й нн нн о анонй х: миша вив» Її а Ж яна чий пк п А Я 2 Ето 30 то їж ча 10 10 100 ЄСошр-ББоЗ ас: аннекснно У БІТЄ- а 0 Сошр-РЕЙЗА с Аннекснн У ЕЕГС-А. Ким сполуки г Тув, б год. ізн сполуки Г7та, 8 год. 1 0 С ие о а ох ше Як 8; й шо ей Н ад ве Як АВМ я Ї Я що й ех ше ОН ОЗИЯ : во Е їв! ПО п Ми : ле її зи т Ов ВИ НЕ : пе А БЕ МНН АНЕ і ї едикт сих ку ков ря -Е А хе чай чай жна яні ЕЕ т є ВИ Ге Не Те нм з ИН СКИ Сенр-гЕ 3 А с: аннекснн У ЕІТС-А З М сполеукн ог 7ха, 45 год.
Фіг. 8 (продовження!
ши и и 5 си І Е Й ос о ес о ВОНО ОО: ве «Бо ИВ : п 5-00 Ше КИ Бе то» нин НН ШИ ши ж ШЕ з х зок ВК 100 х ша о ЗАД іх я: | і (В їв 5 шр З И -к НН НН ОН М ак М В з жд кя : х їі З я я, : а ї шко 00 НН НЕ З | з : ни шши 00 НШШШЕН 0 НН ЕБ и Ех : КЗ че! И. ше шлю оф зм с щи ж пи ше ен ши и ше 10 су скроюрек у К ое ше ай 15 вах шви сно М В а ї 7 к й 5 як З й Я «Ай 5 то чо зо и о моло и зоб о? о Сотр-БаОБА ; Анлексни У БЕТС А 0 бошр-ї103-А:: Аннекснн У БІТС-А 200 ні колхіннну, ЇВ гол. 300 НМ паклітакселу, ЇХ год. ш Ж Е І Мат не ї вже жк Е 4 т руч шо жк с Ч ЕЯ БЕЗ ш вва. ж ЕЯ УВК Зо ж в Ж 304 тд, Е т р й . ОС Ж од ОР Я я Б ди о Нори о 204 . Ор Се Е Я . енНр Кн 5 1 Крем: ШЕ ї з Х ИН! ги
"ж . по рив зх о . БІО БЯ ї ю 1 я о Ше Е пови КЕТІ Ез Її ші ШЕВНННШООХ, : 3 и ки ЗІ КН Е Ж тІТ:1ІК па
Ж в. шк - Вч | пор ве в ва г Ш В зе ї г - Гм -- с Е Ко З Е їх же --е ме Я - Ще ш - ж З - З як з ЗИ ЗШ Ж Ф ж ж й Є Е 2 же - -- С та
Фіг. 8 (ПРОДОБЖЕННЯ!
З збільшення об'єму пухлини - 800 і -в- Кереловишще-носні рі сущнни г. че Маг З е я- тідне «З МЕУКГ СПОЛУЮМ ОЇ У 2800 /д. шо в. : пннннірнню І мговг сполуки ої Ба - щі он ЖЕ я. ша - , й Ше каже ЗЕ А «лий он вит 7 во КЖднтт ще ж й ше Кк яв - чо хх - с 3 я їй М й г й Е й х - Е ш 5 в
ОМ. ОМ по 5 їх Щ - - ре -ї КЕ Щщ тає ілні
Фіг. ЗА Маса тіла сенедютт Сереловние-носій ст ШИН ен ня В МіукРсполеТекн Туз чере 1 мгжг сполукн 7 та . 25 ше Пре ее Пенні -Ї й: Ь о СЯБіем т у КАТ ень Я она са ска ний зе. МВ ді З 22 ло тебе кі й Ша зику сс і "Бі ке та ще н-- Гея зве я СІЯ гу р хи ко ни ИН НИ НН хх о з НН НН о НН НН АН НИМ - сові - - - с ХЕ с і СХ - ст шт ЕЙ си «з у я з я я м з ма я з ве Ге й ху я БЕ 5 Б 5 Ж Ж ї Ж БЕ 5 Б Ж СУУШАКЯ ЩО Я яко що. Ф БВ СЕЯ З Сей Я
Фіг. ЗЕ
Вага пухлини за жк я х М пив Е 15 12 Шу Середовнше-носія ру В я яння тн х завк З маскг спочуюя 1 ув -к ин г пов ; 150 : . цк ш їв ни 1Омпгокгтсполукни 17 кв - п вх Б о. пи Нкне й о. рик ЗХ мини о КиЛЕРБО: ше ов КО В нчнніранннні Середовніце- Зк і мш'ткг насій сполуки К/ув спольки 173 Кінневнй об єм пухлини 1000 - Ка ШІ Ссословише-носій Бл Е 5 укр сполуки 17 Уа Х - енега Е я Німговтсполукно1 уд й 500 Кк пи в о. Е ОВ У ПИКА
- . пиши ииЙ ОО :ИНгИНІ о ПИДІНИЦІЯ . МОМ ННЕННННННе о БІДНИМ КОВО ПІіДЧНий хередонние- ЗМЕКЕ 1О мкг
Фіг. 10
«Бо « Свреловище- є . х - «5 «ще - сш ва Є Її, ге ж мгікгснолтуки 17ка с. Що . |! і її і ( вдегвевов шин ше щі о і о
Фіг. 10 продовження! Вага нухливи а ї ЖД Ссредовище-носій : н ря «ЩО згокгсполукн ту Є що КО 15 мгжг паклігаксету х в ї
Фіг. 11А
Кінцевннооб'єм пухлини 1000 жкаж жах Е ЩІ Ссреловище-носій
Ж. х БО 12 5 мпукг сполуки 1 Туз х БЮ 12,5 мг/кг наклітакселу В о ВЕ 000 ше 00 ша хо за ва К Кк ХЕ чк зе як гі в х Щі ш Е й у
Фіг. 11Е Ох ОВК ЗАКО їй - Кк их ква х кл з як о я яву тету сих ко о с їх оо се в ВО ОХ я хх ОВО пОжЖ Ол ЖК ж жож м сромж йж о Я о Хх хм ХК М ПТАХ Контроль іОмгжк паклітакселу І хпуУкг сполуки ЕВ Пк ОВВВВя кон ш-ь й: по КК, ОО В С ше іх пу МО ; шоб - її ши: 00 Ше зві її: 5 5 і: ВІЗИ легень, зе ОН Б ОО ОО ку он Я забарвлені НИ. заварвле ММ у та о ля Є о я 0 КО о а в В, депемегою НАЕК і й я шо ЗБ Значна кількість Дуже ненелика дуже нененнка Метастав кількість метастази жількість Метастазів
Фіг. 12
5кКОоУЗ до реетн в Ж во шщш шщ їй . ше же З ОДН ке Я вже
0 1.25 2,5 5 чо зо
Фіг. 13А ОУСАНІ 250, Е і 00 | ї г ж ди ши ши шк ши ше
Фіг. 13Е
Сереловище-носій Єпнолука 17та шеф же и В ВН Б я п КА ЩЕ. ДО: ЖИ. де КОШІ ПЕ щ СИХ КУ з и 6-6 Б ШЕ нн и Б ШЕ жа о ЗИ ее ин Не Й Я кН шу Ши і В и я Я Ох ве ХХ, Код КК т. ДИ п ї Ж НИ ен вини ВК тво ВО зн о и ПЕЖО СК ЖК Б пил но и о Я Ех ШОН НИ и Б-Уй она нн в А а Ноя й СВК Ж с В о В а я КІНО НІЙ я и КО; п. Кр и НН в и ява и а их суден хо сво и М Й пон ЗВ пов За о Ба в ми ев НН нн НН и ИН КК ТОЙ КЇ ран пищош ДНА ей пан па ле в БУВ да ОК В а ж м Под ТІ я код ВЕК Ки по 8. ВОМ КТ иВх а 1 О СЕ ЗЕ В Ж вас ж ян В ой ни В З УОЗ в с ЄСереловніне-носій Єполука га нн З НН в ав ло ВДЕ опо ск и и ВК т ві о Ж сш шини МН ши Я ша Вес З: я ее Ва о о о: НЯ ще а и а и М о ко ОВ ще шо НК В ож в, м он С: з 5 БЕ ЕС оно ж ан В свв ВВ на ни ОЇ І нн Й Фет ск В: З УЮ и В ока КУЦ НЕ НК ВО во ВИНИК Мов НА ЛЕ лу Я шт шо Бо с боже в Шо; сосна, НН о о у НН МН: Зв А й ОКОМ а з шо А с Б Ши й. и: ее и 5 НН НО. НН ОО ня пес НВ о ше в Ко жов ши я З йти - 5 5 Н щі кине; ЗИ ва е то ЖК Ше кв в ов НН КН и а В в: у о я в З шана ее ее ЕМ Я о: ме М пн ТК ВК ОХ ЗУ КВН в ме сов: ЗМО до сво у Те с о с и І я а ие ни ря БОНН ши вк І: КН ОВ МВ я ех НН НН й Ка: иа я п. но о З В о В ак Тл ВЕ по Я се ЕН, тк ВВ КО ноя й ЕН: НЕ ВВ В М ТУ в ня в сх нах ХВ з ан ев що и: ша Ева щ овес щи м и нан
Фіг. 14А
КОМ й 150 зрсоввнся жк Ю00 Е жаеж оо 3 В шин Єерезавище- Я полука 17та насін ОУСАНЗ Ка; 200 ососкрєкос: Ж 150 жжж х : Й я ш 5о на 0 | сирі Єсредевнще- ЄСнелука 1Тттуа настій
Фіг. 14А (продовження!
Сережовишщечносій Єналека ЕТта Ж ж КОТ НН и НК я про ВКМ КДЖ т Кт КМТ пит ВК тх М Не ще ще ОКО й о: про З зва я я Ще КК оо я я НК МВ НЕ На і. ХВ ж шо В В т В ОН и в и ОН В Не А С НВ Я КВ НН НК М НН ОМВК ВИ ж З и с и А и в В В олив В КЗ БЕ. тв Ах а Еш ан ух З ну В В оо пою вв Б Ме ОК В о КК СО Ко с ох ш ПМК ОК ВЕ Ше о ВЗ Жов СОН В В НН Я Ки КН НН я ПЕТ о, . т б. з ли ва ПОЖК ж КВ З ОО НН В КВ в ЗУ - т ОО ЕМ Як: с. В збо тк сок ЗО КВ ки ин се ВОЗ Я п З о Е пи МАВ ж ки у ВК МОДИ т КЗ Ор НИК КК ТК, Ве СОЯ Б У ОВ МК т роса МОХ в КЕ З и ЕІ В ВИ, ШЕ ПВК ТЕ ОН М НН о НВ ОО НН НН а Бо З о ЯК ВВ СУМИ ОО п ШИ ПИЛИ не Кс вв п я МОХ . М С МКУ КК З В ВК тихо АК «а ПЕ Ко КоО Нв ія ТИХ КЗ ОО У Нв ВВ х в в в в У Не М МО ж Я КО КЗ со КК, ЕЙ ВАК: УуДНН вино НЯ У вк нс ВК кають МУК В КК а НИ НН о о Я ме Я Жах Загта в МУК кое МК Ми КК: пог жде пи т Пак Ве я КЕ 5. Се й зе ик реве - ередОонние СЕ Сполука 1 в М М М М М М Ю Овни В оо и оо ни є ко МО а ОО и КО Оу КД ПИТИ ВК ПИ НКИ т.е Ва кВ ДЕКО КИ ЯКИХ ПОКОВЖЕОК ТИХ Бо т КО а о КО В ШПИНАТ ДИВ пи ке я ЕЕ в нн. : св Б ПО ПЕ екв НО М М Я Ви вн НН КН ОКУ В ЕК ВЖИ МИ КЕ ВК НИ Кн Ж с ВЕ о КО В ОК ПОМКИПИКККИ ПОПИПЛНИИНИ НИ ПИТ ПОКИ ППП ПИШЕ п У п НН УМ я г ООН о МК КН ВВВЯ Пи ПЕ ОО ОО КИ ШИК Ек КК КОТ, У ЯК В ОКО ННЯ ПЕДНЛИ ЛЕ ОЖЕ НПК КВ ИЕ МКК З ЗУ КК ЕМ. ЕШЛІ ПИ ДЖ, С Уа КК ОД КН й В в В В КО ОО В ЕКО ЕН Но МН ОО у не В КЕ СО ПЕ ШИН ПЕК ПК ВАК Ву М КК АК В еВе ПК в во КН ВВЕ Кн До МАК УАНМ Ж ПОМКНКК МЕНЕ. Но еВ Во ен он ЗВ еВ ВІКО СХ ково К а и ПИЛИ ЩО ПЕН ПЕК ПОКИ В М ШИ КК в ОО о о В о а шо во пн и он в Во В В В и вн ПД ПЕК КИ Вк ИН КИ ПАПИ н.с Пед ок вия о ПІК КК КК ОО У Я МИЛИЙ ПН ШИНТИИПИПИОКИ ПЕЛИІ ТК. т М ОПИСИ, В п ЖК. в ко оо СУ Я КК КК ПІШЛИ т кни вн джин ВК ЕММА в ОК Ки о нн ВИ ПИШИ ПИ КИТ о Я с ЕКЗ. ДЕ ШИ ВТО отв и ПН ТИХ В ав в и ПИТИ ИИКИ ПИ лиш еп ШИ НМА ТИПИ ДК ПМДИК и В а и ПЕ
Фіг. 146
5КОУЗ То а Е ІФ 1: Середовніце- Єполука 17та несій ОУСАНЗ 400 о е й І Е 20о я "7 Б 00 ши в Бишене ШИ Середовище- Ялнолука і7та
Фіг. 148 (продовження!)
МЕ ща
, п. ще й косо ! 1550Ю с З зБОрО 0 с і. ша шо . 0. і. с - М С с М ПЕК а БВ ши. З с 3 с
Б. с і. с її ши Її с с -- ш-ш- с Ь о 5 В с с | с ще Б М ЩЕ Ох хи В МНК ХК ЖЕ ВОМ с с с ЩЕ ОО 3 Я ЗОМ . с с о і. нн Од ШК п п ов Я КВК їїеЕ щ З ОККО У ж Євелуюв ІТкв Я МВ ХО ще ВОВО п а ПОМ г. ко її гу 5. с КЕ с З з МНН Я ОО 5 ДИ
Фіг. 15А х- ОКОМ ХО ОК КМ ще УМО ОХ ОКО КВ ЩЕ М М З шо ще іа в й її шЕ ЖЕ ЗБ КК М в ОКХ КЕ ще 5550 с ШК ЩЕ ЗМО а М В ЩЕ М ОМ ОО ОО вся ЩЕ Я ОО ЩЕ БО МО ОО щ гоз фетутум ММ ПО З ж НЕ Е0000 ШО Є ережеавкще Єизатиа ха же х ї с З ї ; г ЕУ ї Е ї х З ї ща їх Єеревавнц Янолука ТВ якій
Фіг. 715
Осо о. о. З ЩО Е ЗМВсооко вв ітув. ВЕ с. ьо ! 5 ОК хе ЗУ жо ОК В КОХ С пе В КК ОМ ЗОМ ОКХ о. ЗОВ МЖК - а КОЖ КОКО ОКО СКУ Хе ЗХ ХО ХХ . хх ОХ КК, ЗО ОН Е Зх ОО ЗБ ЗК й. о о о ЖечаНЕ ОО Кшкет ЕЕ БО з ї и : ши я п веноннн ооо Яйзчек й ЕВ с п о. Сех с З ЕХ КВ ОО КО ВО ОКХ оо ЩЕ х пече а Б п у ве кача У З БОЖЕ с о. ; оКероюжнив них о. З ех пе з Б ! ще З х ОО 5 0 воювати по. ЗІ ННЕ Е ; ОХ Косово ОХ М з : СО ОКХ КК ХО ВЕ с я з Мун ОО Же ОК щи
Фіг. 15С МПА "К Жим сю ре т а рик ке
Во. -ш- АННИ - ВО. о Е ЩІ - НЕ Ех Ж 5 Я о о. бе» З «4 2 в з 4 Тон)
Фіг. 15А
- ! Щ - чан Калющин І : ее ув г «ж Паклітакоел з | ко «ке Сполука Га Е ЩО щі «Ж З ШЕ я - ши ши м й Тас(нМі
Фіг. 1685 Жежлравх Хаскі зв Крозжка а КЕ Ж ТОН, ументонев: певен . 3 й с Ковомме Казка Те я катка ТВ ЛЕ НО а г
Фіг. 17А
МОд-МВ-231 шо їю ! ШИ Конпюль ї | Каплун У БО ! кжжж жиж в | . Кі МОд-Ммв-468 що ШИ Боктроль ї Кодющни Е 100 ше Сполука Га Е - ! жов я а ш ше
Фіг. 17А (Продовження)
за Не вм ка Б КВ ! ЕК НЯ СЕ под. тези кв - щі | шип: ЗР ш ікте. щертвр ЗК КОС ВЕ о КК ЕКО Кок КК Е ВИННИХ МИЖ КОС КККМх о ККУ з казок вано: пово оо пан Я . ; КАМЯ ВО Ух Б ХХ с Зх о У ОК КО 55 . ОК п : 00 ЕС: о 00000000 й 0 с п с ооо ЕФЕ В о В ПЕК Я Е п М А о ОМ Е п. ОА і о с и с З МОЗОК ОБУ КО щи с с с 00000, с п. З ОК ОА І КО КХ БК а 5 я о . о. ! о о ї о. п З Со п ОО К. 0 Я 8 6 6НЩф С с п ОКО ОК ВВ ЗК КК вв ПК о фен ння нн ВЕ шо й с " В ОК ЗВО В ко З о : . о в М ОО м ее Б В С С В Ба КВ ЗАКО ВМ МВ ВК М ОО ие оя ОХ Свелукн туя . . ОО КК ОК ОХ ие пев шт НН, с 000 й ооо (Є с 0 й, с ПЕОМ Б КО ОК в о ОВ М В па о х; ОО КК и шин З п 1
Фіг. 178
МОд-МВ-231 що 150» М Контроль - рення ке пПаклітаюсет хз ; н Зений ВМ АК ЧО; ще Е: каш ве | ГО Сполука Туз Ж і | ! що і кі м І | . -х зх Стели І Й о ії я МОд-м. ав щ ФК Колоцин й Ка» | ГО БПаюютаксел Е с й ГО Сполука І Ууа їй Кк ваше ЩІ В тан й
Фіг. 178 (продовження!)
Мак ГБадзвля Колю розтовкти окт Мово й у косив МИ ові сен с шжшю ОН севвени п 6 0 ОО шо о о 555 ШЕ с п А ЕК с У Ве ОХ ! с 0 ШЕ с с мама с с с с МЕ МКК У ПМК КОХ ЗО о ВЕ ОХ Ко ХМК ОО КОКО У о МАХ ВО З с о МО п Б М ОКХ КО КО 0 . с с о ОХ І МО 5 З ВМ ЕОЕК Кн Б с с | о 1 555 ОО ПгТгДгГгпГ с о. о с шо М ВЕУ Ох ї по СЯ и АК ша шк шНе несе зе ОА кпк ос ОО УДО ПИЛКИ МОУ й з М ОО с щ З ПО УК З МО ЗУ ЧК . о МОН ОЕМ ЗК ОХ с 0 с о о й ОК ЕК КУ ОБ ее ОКХ Ко, мел-ми-аеВ с с с с я с І о ОКО У сх КО ОО о но о о. с ПОМ ЗХ ОН СУ ОКХ В с ш ОКО ОКХ ще їх ЗК ХО М ДО У о о. ї о о с Мох СУ о. Б с . о
Б. ОО Ня УК КО КОКО УНН СХ ЗО СУ 0 о ОО Я ЗХ ВМ ХХ ОН ОКХ ВО о. МО не с с с с с В НЕ ОЗ СУК МОМ Те ОО КУ АК о Я с с УК ВПО що нини ах 5: ЖК ЯК
Фіг. 18 с ши ШЕ о, ве ше ШЕ - вої КЕ и тю ши ша ша НН с ї КО їж ї м СН - НН ; пил пн - нт і ин я : кон о не х МОХ і-й кдем о Хор : ОЗ Кк: ТБ ОО ТЯ ше ЗБЕ : ще х - Ж : с і. НОЯ : ів! я В В е «о В о о У : ся вх З НЕЯ 1 сх 5 Ще ОХ Ж Й : ми ша шо , Кей АК Е НЕ й ж ни НИ Б то рРИШО НИ и ши т жврнх ормюр ок евкщех ек нн З ІЗ у я Я Е | Я : 5 зай ни ю он и щу Сеєбв-КЕОМ А с Аннексня У БЕК А 0 Сотшв-Рі б А с аннексни У БЕІС-А Контроль і нм сполуки ЕТуВ ка гол. в змо кана нив У ан друкує емо ше тей ща ЛЬ 00 Кк і й о ЖУКИ ЩЕ ЕХ КИ : «я ще ШИ ех й щ МО й "Ле ОК Б КО з ї ши ко А Я : 000 Я ще ДК преннененннетінтін КДОК нення б ру? рення о ення МОЖ «я. : з їх Ж й о: о УМ НЯ 1 Баг ї в ВИ І о. са я що Ав. Ме зма ж ві ши Я : - Я ни ен : ве ї Ах СК З ї
2. т НО ОО ОН 10 З Не Бе : ш їх ВИШ о ОВ я НК : ї бак. В ЕЕ. СОСНИ ши ШЕ ие ЕКО ВН й : Збім о озют оз, о М САН шої Шо ЗИОСДИ Ох ооо вААЯ А роде вая М ЗАНЕ КК ан о м В о чу нн и в во нн НН В и 2 З 3 5 о, з З 5 зо я я о Фо зо божв-БІВя А с аннекснин У ТС А Сошр ЕЕ А зх аннекснно У БЕТЄ-А. іп0 нм сполукноЇ7ка 1Об ня. сполуют 175 З газ. ТА гад.
Фіг. 19 к В. Ко ЕЕ аю ВО Пе Ж Тк 5 М Ж з а - Я же 00 ПЕК З се 00 БЕК Е БИК» З щшее ШО ОН я хо шили вно шо Я я ше 00 шш х сек ОА БК Ж вн ше ШО. в ши . А пен ми к фея т кс за неннннннн нки нн и ке». я ; С 2 їж її а щт-- КЗ Е Кк ву - -- о я па нку -е г в щ їх Ж 5 ях ше ре - де я че ї- ще ча ши ше ту Ей Од оатм М бадо ке В алі і Я 5 оо ЕІ КМ х я : ї ПК АННИ зай Е 7 : Н-ЩЕ МИ Со ЗА НИНН ж ЩЕ ше ше Ж ої ї г. ї - що: ОО : ру р в КОМИ НН -е їй « шко Ж ви: й х о Б Ж ОК З ОО ОМ М х КЗ ЗШ : КОХ оо КОС ооННЕ в З Би В Ток 5 ше: п. З Н - щої ЛК ї - Е кВ ї ка Б й и я і 000 ЩЕ а Б Е МКК ї х ЛЕК п МОЖ. ї во се й - ши ши ши. с ох хі ЕС В ї З ж ет З: и ї се ше зм шк Хар М х «жк Бош ЗБ і ни ес вис а М. ти її сіння за Ки и нин имени а БК нн У зн пек ння чо о сш ше нн о Єопр-КЕЛА Ас: Аннекснв У БІС А слихна- КСВ с: Аннеюсни У КТС А Жора Кн сполткн ТУ, Голо СУ Ен
Фіг. 19 (продовження!
че й: ше. Кк ера ее МИ НЕ Є ша Мк ЗКУ ЕК ї хм ЕВ ЗИ МЕ ї Б тоже В НУ В : ох : ОБО НВ Як Др Ло КОФЕ ї «зх ей ДК УК юю хо КК МУК ВО ВЕ ВВЕ кун ж Б КОМ НИ Б ОВ ї КУ ше Х а її ї Ох «ЖЕК КОХ ОМХ соя о у Хо БОЯХ ЗУ ї Я 3 НА ОЙ : те ХК он ШИ, М о ке руч с Кл ОК БИ ше КК : Кк я І ПМК, В щЕ ВЕ Зх пок я : я Еш ЛІВ ЗК УІии оно НИ ВІ х ї и ОХ пар ї За: ХХ ПЕК, Ж ОК Я й х ех ЗБ Зник ї - я НО ПОЖИТИ Ї шк 4 ЕНН МО ї. ТИСНИ ЕЕ ше ОБ вія ОВК : ЩЕ що гне то ЗВ а ЗЕ НН ке а чи ЕЗ ЩЕ 2 паж МІК КО ше в І з ПНО Ех А 3 в и в нен я ня й ши Ж я, с с - " - Е є Кз х с вшиех ВИ МИ НИ ШИЯ б ше ША Ве МН, че Нр ше не ча за з з НИ з я Сетв- КОЗА с ннекснноК БЕТЄ-АЬ Соште ЕЕ В3 А с Аннексни У БЕРО-А ФЕН полу 1 7узь Я гов, ЗО на сполуки ГУрву ЗВ г. тт кит пкт ча ем не ща Щи 5 НЕ за вк йо «пи В : хі У, ко ХМ си ЕТИКИ ОО : х ну ЛО ЛИ АТО ль : - СЕ тихе Ох : ток их ОН Я в: НАШ . ОБ ЕН ї с я ГИ о рай І нн 0005 А 00 ОО а ОК о в аа хи ОВ ЯМ хресну ее ша завхтя Сорок Рб5 А: Аннекени У БІБ-А МН нм сполуки ка Зб пос.
фіг. 19 (продовження!
нн відд р тд 10чсн ше АН ай Б ще - де ОХ » Хто х ХА і хх в 15 ах ДВ М х яв з х ПІТ ах їх о ОБ Н 5 ЗК «и ша 0 ШЕ 4 ! ши ШЕ М з УВО 193 не НВ ж я й жк т о АННИ в п в ще ОАЕ я 080 В в ї ше Б ЗБ ОН сон. о М пох ши я Я. КС ке ї ще В ки : Я шо КАК ї вам БУ 0 ЛК ах ЗУ пани й Ем ичА е» ооо Баділам ши щі Іва М. Я Ек ИН Б 4 Я с СІЙ и МКК Пи ма : Тв. - До дежетму стем не й хе шк ї ЗКУ ебмнчкуютдті т крок рид тн 18 З й ха занс » С: 4 ЕЕ Ше в в й 1 й З 4 Кі ЯМ оз! жде ЗИ Шик ЗО ото Ми опа о ча о Сотр-КЕ 03 а с аннексни ох БІС-А 0 Севр-БЕО3 А с Аннеюснн У ВЕТО А М колін, ЗВ геж, ЗОВ НЕ пазлітаксеть, В Гал» Е В ОВО 0 ТЕ т Я Ж КУ Ж ке З Ж й ЖЖ, Се - вв Я ов. ше - З0- хв ОБ ВН Кк що роек з ес ши а В МН ж : о ЕАЖНННН ик Я Е торф КК - | 3 Кий в 0 БНО 5 0 ши:
ж . ЕВ ШЕ Кн ЩЕ Ж ій . ПНЯ Б Ж ОБО рик Б 5 чия и и щ 135. . тож: фу Ж ВО . ; ІВ форми ш ВЕ ри ГУ ! ро Ки
Ж . ге Я КЕ Б . перо З х 5 і: ї " же к х зе 5 х - Ес Я ї ко 2» ни ше ши о Е й х 5 в - п б їх З б Х 5 ЕЕ БЕ БЕ БЕ Б ово х ща х, х 5, К Х Ж Кі З ж я 5 5 5 - ши ШИ ШЕ я ЕЕ й Е Е - х Ж Ж Ж Ф
Фіг. 19 (продовження!
го. шжттлтиця Зе збільшення по єму пухлини : гесссссфірессссє. ТС еутОВНІЬ-НОСН : щ ЩЕ т. тв: ще т х ВО в. А ех фуєх ох ЖЕК СПОЛУК ГТК І-4 ІЗ х Е ІЗ Зх : : - : й сонеефрсях ЗО) жтУвт сполуки ух ех. х ЩО " 5. х ж е ЩЕ: зе А тх «а о З це : ЯК кн - ши ння : ш-о Ж рр обоедееенотето корсо етос Й кт, г чо т я - я хх с я я т а і Е - в ш Ж ЩО що що 5 Чве їлні) Бзга пухлини Й Я
ОК. скк 125 Е іл т і за ЖИ Сепезовиенося Е ІІ КО 5 мгокгсполуюн і Туд Ба Бен Щ щі й ів подач по їх х З Я и х - : . МОЗ 1 меувт сполуюн І 7ра ек хх Х 5 Мох що я ї Х З ВІДЕТИЗ х Ки п, ; ОО Х КОН ГУ щх хх СО - ї- й я я м ке
Фіг. 20
Кінневни об'єч нухлини Е ннжннНнж жа НН а ж а а а : 5 жк Середовише-носій нище СХ озпкрополукніїта вої 75 ГІ іо мгжесподуюної Гута Ф | ще Е Е В й Як Е юю ЕІ Е : й ! | От Їх з : Я: ва Е : хв х ши З ЗОЗ - щі аж шоу Во Коня В й та свжтм сук сптлюті В їй дупоют яти ї ке мереловнете- З мижкопотуюи Етуа БО тт ололукюн І ТуВ Маса тіла що ссоіеюх Сереловнизе-нося Же г х к- Зоя 5Ммгтеполукн Зк ї с - Же ібмгюгсполукн о ув ї З. З : т Ж ж Зк і же Ж З ххх че х ще: ПИШЕ НН «5 в Ж в Шен ла х хх Ж ох ЕМ Я й х ї ЕЗ БУ як Х щх я 75 Ж. га ЕЕ ех ві нн КЕ «ай ОЇ М з» Ж ох Я З ЗВ М я « Зк: ЗЕ М ЗЕ І ІЗ ї Я в з НК Я - ж Ж ОХ У Ще х ї ЖЕ їх ї - Х х Я мент унеетреєррчте рунечвнрнут рнчнвреннрнх «З «Е МОЖ и ка ях ее а А, Ша хх м з ни ник М и НЯ І а ВИ аг А А НА А А АНА А. Ж У У зба
Фіг. 20 (продовження)
КИШОК Ед вики тт КК ПЕД КК ех ТК КК НН КК и ПКП я ин ОН и ПО о ПЕ ЕД Ки ПИБОКЕЛМ и УК М ЖОВЕК ОКО ЕХ пт р ИН и МИ КК ПЕ О ОО о г 3 с т сема ко а Я ОМ Коптране . о о п. і. с я о ОаВева ПЕ М ОН у Ех КО АХ В о КИ МКК 5 Кр ОККО КК НЕ КК КК я ОО С ОО КО ХО МКК А КВ СО З Пи поши НН В я г о КУТ ПОКИ ЕК ОЕМ ОК ПМК Ве КВ ПИ ВОК ВОК я ОО я пох шо шо и око о МИ и ОВО з а и я ОЕМ ПО КЕ ВК МеВ ОК о о Я я З ЕКО КН КК о и МИНЕ п еВ ПО о в М Я ОО АН РМ ОН Я ПЕККО АК ЕМКОН ок ПЕК в о ар ше ОКО Кох КМ ОВ я МБО В о ОК ОН о У ПА я БО ск етеррр о Ко КК АВ М Я о о ЕК спопуюН їУивВ КЗ о. В пи Б п її о о Я ; - о о ОХ КО МЕ ВК ОК ж У ДК С Я у А КЕ о ОО В В КО и по п ОО о ВН ОО ОО Зо ПШОНА ПН Кн ПЕ в и Ки М ех З ВО в Во ІЕЕ ОС я о щи У і о пе ее и пен Но КН КИ ОО ОКО НУ пе ЕК КК МЕ ЕК КК МКМ ВО ПОН МК КВН с г х ОО ОВ МОН и Я пр В ТО ШЕЛЖОМА КК ЛК ЛИХ КК з ; ШИЛУЙТ ШИПИ ПИШНІ КЕЛИХ УКХ КК КАХ п КА мч Ко ПЕ ВК МКК ОВК КЕ КО ОК В ГП омечо пе АХ Кв о по ПЕК нн М ЗЕ ОБО прямі Ко Беж Ка КИ КК ОО и о ПЕ спалив о . с о ке ОО Я ПЕК КЕН, МЕ о еВ, ї т? МОМ КК КВ и я КД КВ МКК ООН ПЕВ я КОКО ЗБ ОО т Ох ОК ВЕК в Би У і п в о з ОО В А
0. щи о Пе ви ит Тех КА КУ ОО ВО о я пи с с о Я Ме по вх По ох о о В пен КН Ко о а в ПЕК ОН я о я пн у ШЕКО КТК Є ОВУ ООН КК ОО я НК ШЕКОВ КК ВОК КК
Фіг. 20 (продовження)
г. 20 (продовження!) КМ КК Ви ПЕК их МУШИМІ пн: 0 ПУ пп ов ШЕ АХ По А ПИ ОО КОКС КВН ПЛИТИ ОО ОККО Он полу с. 0. п о о соте с в ї о З ск в, ОО С ПИ Х ЗЕД я о я ШЕ с о п п щ ще КК ЗЯае ПК о КЕ Коня ЛІЖКО я УЗН ОО З о ЗО пш ПН В: ОКХ ях ОК п КОКО М о ООН У ЕКО В лк В во Ех Ох ЗМО По ОО КО ОК: Б я КОХ ОК Ух УК ОЯ КОДО МКУ КМ З п. п ЕЕ. ЗА КО ОО В У ТА ХК ОКО ск ХО ЗО В 5 ОО ОО ПК ОК Сех 0 ЕЕ ДФ (М. ш« КБ: ОКХ х ЗО ОМ ЗК п ОККО КВ ОО ПУ НН ОО о КЕ о М ВО с КК МАМ с М ОК ІМ МУК ОО: МКУ СО ОК ЗМ Со СЯ ІКОН ОА У о о. ; о. й ве п . щу З. с. 0. шт о с Х. МО ОК КОКО ОЛЯ ХХ х о УЗКОВННЙ ЛВ ЗК З ОК ке ОВ ХО У ПО ОККО КОКЯ п МК ХО КОКО ПОПИ СОУ ДУ ОО и зе Вино» КУ х ав ПОХОХ ХОМ ен а ОК : ЗУСО й ше пот ОО Я Упр АКУКе З : в Б шт ОО І ми МЕ З Я ММ МАК Товару «ІН св слі «кри еволуКи а ВК яв : те я ТИ жиріж снелуюю тка В Ї " З ; коеф х і .
: . ве їх і; ОО Бе зх З й - ж ху РН НН ЗТ ЕК ФА Во : дююдех Ма Е передовненВя м ася ух ОККО
85. Я зма МОЙ З х СК хсяк ОВ ско ОККО МО дов Ко ще я З КУ й паж Я УМО ЗК 5 5 Ту Кт Шо о. о НЕО зумов БО Я КК МО З - Я Ох МОЯ МОХУ Те Е ПМК ОКО М З п 10 арк сі г в Е ММ Зх ЗО Мен 15 мк аполуюа т ув й ії ооо Я а ї ОО КО о. З Ії В 5 Ж Її КО КЕКВ КОХ КОКО В о й КОКО же 5 х З З ї Кн М МОХ . г ш- шщш ї п й ден шо і іні КК ККУ Мк КВК аюююх Керпезовнжие СХ між ІКЕВеН : Ж хіт : ; яка те й і: ІТ їв Маск ой хв Кави. тиолЕна Ей ЕВ ітта
Фіг. 20 вже . 20 (продовження) ї зе збільшення об'єму пухлини 1000. теє кнсе Мерелювише-ногія РИС 5 яенідння 13 5 межг сполукн З Тув Во а: ПИ й БО Фе оххнефрглне ЇЙ З МОВІ ШДКПІТВВСЕТУ й й й 7 ш ще ра 2е я Б Я Кк) Ж яко й ще с подсоовнт ав хе . мон и ман с пев ВЕ ж 00 де х ж в 0 ! : : з Вага пухлини І веж ккаж ШИ Середовишеносій ее | г ШИ ш БМ Й Бу ШЕ! ж ! - ! о я5 і о. БОЛІ, ат Е о ДЕНАНИК Е ж ш «У НА с п
Фіг. 21
БКінцевні об'єм пувлиня ЖЖ «ооо ооо сового ооо че жвже 05 "чн ІЗ я - сл : од а Сереловиише-носі Ше с з каті : - ! ж І; у зпзкгсполукн Г5ув вк. ІЗ ї те ; й Е Тон ЇВ Б) мікс паклитаюсету Е ІЗ К во У ра сени М С сх ща о в ІЗ - Я В роя УК Ки Ку ІЗ ОК ркссе ен м | Ка: БЕХ і Бо й і 276 за ! з зі ВУ МУКУ ДУМУ КМУ УМ роми Середевитще- ід зжт 1 жи же вОСЩЕ сподукноїтуа нашнтавоеяле Маса тіла зх ой фохох Середовннте-ностї КК хеюнфюднкск ЇД МЕКР слов Гуз земеюрйнкоме 32, МЕЖГ ПОКЛІТИЮСВОХ
- В. й - х. В -Я ке з В 0 зах Зоо Ген, зт Шо с сх. КК щ йехя ек Я тою Ох З Ка о ТУ ше р Ек мм Мджжнюі Волккх ЗАЙ їв ях ей В м Бе - Е Е Б ще ок з зе З в як Ей Шк зме В ,
ІОВ. ше з ЗХ щ ЕЕЕк ЕЕЕЕЕЕЕ ВЕЕЕЕКЕКЕ ЕЕЕЕЕЕЕ ВЕЕЕЕКЕЕЕ ЕЕЕЕЕЕКЕ ЕЕЕЕЕКЕ; ЕЕЕЕЕЕЕ; ЕЕЕЕЕЕК; ВЕЕЕЕЕКЕ; ЕЕЕЕЕЕКЕ ЕЕЕЕЕЕЕЕ: ЗЕЕЕЕЕЕЕЕ: ЕЕЕЕЕКЕЕ: ЗБЕЕЕЕЕК: СЕБЕ хе ни ІН в: НН «І ІБ НН Но НН НК НЯ І а и ях п ее З с З М з п о з п я ПИ - 8 а в 8 я ж є «є 8 в 5 я я г З 5 ЕК я З од 3 м з кох Ех
Фіг. 21 (продовження!)
У и НН Кн в о НН НН жи я ше 0 Тл овен ПЕК и МЕ КЕ ДИМ, КН НН пох по У АНЯ ДК Ки ВК Кт ОН и и Й
О.О а ВО А т ОПО Ки СН а пп 5 УН й ЗОВ Ме пи АБО Ковтун на їй я ОМ Пк о ших ПИЖИУ и КЕ
«М. з ПИ ММ пи ТИ тд пи ВЕК КЕ ИН Пн я ПОВЕ ШИПИ, САДОК А КИ КА в ОВ А ОО КН р в в ; дію сови У г ТАКИ» сек КК ДИ М Ж ЯКЕ КИШОК: пи кр ПКТ ни ШІ ВО ВИЙ ен а ОН о в п і и и од т ох п в НК ЖяЖиКг певен М Вер В о В НН о ОН ОО Я ше ве Б пи 0. НЯ о ва щ а ЕХ МО ПВ. ЕХ о іте СОКИ Ки ВИХ ТОВ ОМ В я ПН и Во Ме х ПОКИ ПК СО ПЕ ОХ ОО ОО І . о МЕ В ОН я КЕ ЕЕ коп в ВО В Зоо одн НК Де А Мем ХУАМИМТМИ МИМО КИМ ДК МАК, я СЕ й нш ко по ПИ КК ДИВ КК КК ЕК Еш т ТОК ЕНН ОК а о ОО ВН ВН ОНИ в в я ПЕМЖУ Пл пом ЖК Дер ПИ ТЕКИ ПММ ОДА НК ШИ ЖЕО, ПИТНЕ і ВЕ Мн КОХ ник е раз ї й пев ши Бе Я ММ У Пежо Ве о я по ян о З а я Зв КЕ с нн КВ ЕХ и Пн ЕЕ и ЕК МИ Ох ПЕ дек о Ме вдо кВ о ши а вх аж тому Сх КУ В КК о в НН ПЕ Я МОЗ КИ я КМ Мне ВЕ в в З нн я ие рові ЕН ПМК в я В ОМОАЕВ КЕ ви ОВ ОО ОК ШИМИ их ПЕС ОИКТ ЕЕ КЕ ЕК В В ЕЕ ЕН
Ом. пе ве їх о Ме МОЯ З 5 а КУ оо ЗК о Я ПО Ах КОН Я Ат А ВИХ ВОК А ОО о г і (((ь» п ЖУК СХ КОМУ я КОП ОО У ОО У ОККО ве НЯ З о ЕМО ОО ВА в о СО М ще ХО МОЯ по п Оу ОХ х КОВКА ЗА УК У ШО Не я МО о ОК КИЯ ОМ Ве тя МЕТА Х Б а КОКО КК о УКВ що ОК Е ОКУ 0. о в ех Й СК днлняяннння ЕК КК оц, ко Зх «ми МВ ЗМ й х о па пи Я КІ Ми. Б шо Ям міх Н : п хоміткї смол Ла ж нн я га ломихе аннки СХ Конлроіь оо ск АН Я ї :
Я я : ; : ща Ер сполуки Гук ту - ЗО ктукт паклітаксати КЕмгтжт сполушя 115 Контроль 19 мг/кг пакли т "Ж о ХК Он КАК МКК КОКО АВОя дим НЕ хек у. СИМ К пи, МАТ МЕМ шок ян - ду ВО БЕ я В х ВКВОк С а МИ ОМ ех В . и ПЕЖО ВЖИ ВЕЖ КЗ кеш, т жен 0 ОК, с а ОБОВ КУ пише Б: ПК с КО ОА ж Не дві ВК Се се Я І ШУ НЯ т- - МО КОЮ ОК З ВК В ОО ся М ТІЕГеНЯ о у Я БО Соя у п ще ВИ ВКА А ще ПЕН КК КК ШУ Ж ЕК ДИНЯ в в. по МК о ПВ фу моя ОК В КО щк З ОК МА о КН о в Й ЖЖ Я Жде Зх ЗК ШИК СПК КЕ ен х о У М У ОК ОК ВОВК. В о 0 5 бе з я що ж КЕ з я ння КО «ИН ПИШУ ОН о. Ех Х ОН Пес ши че КО МЕ вай СвЖжя сов
Б. їх БОЯ ЕК СОЖКТ СВ МЕ І й ще СУ, Я М СО ОК М МОМ Зо БО з а же 5 ОВ СВ, Б ОО У ОО, Б В ЖОМУ ХОМ СО СХ М ОХ СО ПМ КА, од. ЗОМ . ОО У ОО нн ОК ЗО Печінка ВО ОЬ ОО ще ОХ МОМ ОК ТНЕчЕВКХ що о: с за 5 ші о ОКО З ОК ОО КМ ОК ОО У УКХ ОН Ж КК КО о ОК Ба ве й КОХ ВХ КК КОМ Мн МО М ОО МОВ п ОО КК ОО ОО ХВ ЗБ МОМ З ЗМК ЗХ в: КК Ме ох лихим х о о ОН СОККОК Кк п: т ОО ан пове ша ен УК тм, КН З ОКУ В ОО ПУ В НН ОО ОВО Не ОХ о. І ОК ОК ОМ АХ й 0000000 жЄ й що г он Й ОКО ОО ПО Я Кирка о о. шо ОО н ХХ ХХ ОХ : ОККО КО ОК КОМ : З УОЯ Б М ММК ОК ОК ОЗ СОМ п Ще ОКО о о ОК В ВМО ЗКООМО ОО МОХ ОККО ОК АК У 5 о я М ВЕК Є . ОО ОКО ОО 5 с МО КОХ МК ОККО : у М й ща КО ЕКО БО хх Зник. ПОКИ ЕК ОК Я ПК Я СУМ: ОС о п ХО п ОХ Я ОС о В МО ОХ ОКО МЕ Ки В МОЯ КУ о Я Бе ХО ПЕМЕНКК ВК МО 50000000 Е.С 5. о ща ж СОКИ М ОВК оо У ОАЕ В ше 0. КИ По ОВО Кох ЕК ОО МВ КО пвх шо де ПЕ ОС с ж в ЕК Ко ОК НК ОО ННЯ ВО ВО Ка ПОВ о Ше В а в М Кв ОМ СО ОО ХОМ ХХ Я КК щ НО Ох ОК МО З ше. С В У Во в о ОА у М ЗВ ОМ в ОО Нв Б
ОБ си До зЕкЕ вис НО мгокг паклітях У повен зияксету - МОЖ А ПУЕ ВО сх понят нах ге К ЛЧег: шко о ЕЕ ОКККЕВЯ ПМ - ібтовт ст «кеш аЯ ВЕ до ВО В, Шк С С - ак 55 о Бк Пот длетх суки 1 Ту п ШЕ: о у я й
Е п. БО Кя я пе Я Я ЗОЗ ЙО Ко МКАС, я ШО По й я СМ ОО па пет Кх УК ве ТТ ЗК п п п мя 5 Во М Я ях ВЖЕ пови КАМ ко с кжи -кх ПИШИ ше ПМК я аж. МИ Ве ПЕ Имя У 7 Менникннннно ЕН ВЕ М ЯНХ НАСЕ Мои Іди, К СМОЛ ніщо 5 й ШИ ки Я со ас щея ТТ у С Ве КЕ ВН ках ОО М ВО ск же Б Ме Б ОХ ЕК М сх БЕЗ СО ОК рух с с ХО м ЕКО ТИКИ я МОХ ОКО ОС Ж я кмукике -е Еречено БО ОККО ОО ще ше. хо ОО ОО о ВК я о СО її. Я МО 6. ОО ОО ХО ВАК БВ СО ОО ПК о жо ово Но К ЗК Бохжжжляжитткх . її пу Сх Б б о о. Я шт що --к Мк З ЯК хтсьой З Ж ПСО ВОК АК ке ОХ оклжжлжжжня КЗ ВВ 5 З и с ще ОЦ 200 мем с КО 0 Й ЗУ нах о Ох би он т. о МУ ще х. Б Б що глек вові БНихв ОМ ОО Е поз й В ОК у а ж оо оо а.с о: УКОКОЮ ОДЯ ВМ нн с ж ОК е. - ШИ КИ З. С, ПОВНА 0: Пекти п З у у сода нн п Я МК МО пе Моя ОО ОН Е о, і ши за УСС МКК СК не ККУ ее ПММ - ПЕКИ ЗА Ще я зх Кеткттктття няття п ЩІ НОЯ 0. БОЮ Що я АКІВОХ с й. М ня ; ЕНН Б їй ПАНИ Седезі с її ооо ск жор 3 ж г Ша с І ЗХ Сто М б ШО «ТЕКИ с ее МКК КОХ пня щ МЕ ПОВ косе б пе п 10 має о ШЕ шу ХОМОННх -- о ХО ОКО соді . о. ння | п. тя ої й що РМ моз Б С а ва КВ ля мкмі Ж мох ТЕО Бай пт. о. С Соя НЯ ; ВЕК ЩО - ХК ЩО ОВК
Фіг. 23 Є таки еНйе р ри зх рову БИчК х як КВ х пед В щЕ 8 Бо у ОККО ЕК ї ДИКИХ КК. яешеяк, ще хх К І пом, КК БОСКЯ СУД Ше кр. СОНЯ ри ДЕКО Же ва КОН ше Я ГУК А ЖЕ ТО УВУ К й хх СОН: МАХ, Б
Б о. ке З БО й У я і Б ОХ ОХ З КВ Бе КЗ хе МУЖА ж що БОМ Я ВО ОО Кк к.е шо СК. КО ОХ о. ся ЗЕ ОХ С
8. і що ее 'і м Се 5 ЗНА К З дЕ МО о Ж ОШШНЕ: ОВ ЗОМ кер ух ОНИ іх Я Ко на ее Ж шов ОК Сх оих ОК В п. З 5 М о Бей 5 а дис о ох ЗАКО о ШИ о З о. КМ у о То Ж з шиї бод не Ж Б 5 пд І ЗО, с КО о МЕ 5 КО А с ЗО АН У жа КО для С -- о З 5 Ся ЖЕ ВХ - ке жо гу Б КУТ ее х Бо я ще ЗКУ КЕНЕ ши А м КЕ АМЕВЕВЕЕКЕ я пи ЯК Нхя У
000 Зб евнмікаафуючю 00000000 чату цачак о ее мне зу! -к ЗК І й Б па ба спс ВІ бррю. Метр й ння РУ ОЛВН СВІ ура шк тех 7 оояєтногі ващретруєкиоя кі в КК та Ду КИ У Ко ; ї : есурсикнком вав сені Ме що (клжів вт» о В Й ак, о п КеЕ Св, ШТЕКК що я 5 в Оь є - РМ БОБ ТеВ Ех Б КА сляжнтАтня В й. / Об яння о РМІЇ
К-. чи У о. а Бівець хе ШМЖ ММА КЕ ків :
8. с : ЧАН Си ще У Не С Я щи ЗО й и п ше суків ще п хе Й Со МК що Те . о о в Ко ще о В ЕВ, з з ях. ж Ж со З х вну с о іумилеке Ше ш я. ен и. Ше Же В ме зубу с. п кол ці у чо С, ; и і ТЕ кор Стонукн «ВИТ я шко най: г ій І ОС КІеЦ овен Ох З МОМ З г ОО жо с АК п с с с о 2 ОО Ко а с 8 с с МОУ 5 КО о Ж СУ МОХ ЗОВ С ОМ ОХ У СО ЗО оо ОО САКа о шо 5 с ОКУ ОБО ОХ ОО ОН ОО ВХ У о. с У о ОО с МУ У ОК ОХ у щі ши СОЮ ща КИ т б, екв я рою А ТЕ Комірник п но я мокра курвЕвУ хфрорима вен Фі
Фіг. 55 те ЕЕ ощя ее ЗО Конні сяк ТОН М сі ї . у її 0. й КК ТА З ОО хе і о с Сх Ес УМХ І 0 ОО п. о о ; СЖМОКЯ я МО ко Я ! о Пливе о -. МКУ а. снвннн с о САМЕ од В У : о с о. с с. г с СХ, СоАХ ОКУ о Я М пк нм Ж дО У ОМ Ох й о с с о сх о ї п. М еВ а СО о ОД З ко о я пе СО я Ох о ЗК севаух В ОХ ЗОНУ о с а т У в. і с ше Шо З Ве о о он 5 КО о о з, Яни ж. п о ОХ ЖК ех ЕК ОВК й Он п. КЕКВ У дя З як ОВ в : шо хх сх КЕ С - шк УК о жа СУ, Ох лк ОКО Кс сен й Же ри же Ка Зк -- З КЕ с о о. . ЗК Бо п. Ж; с ще її. ж ОО во а, її я 0 с о. я о о п 5 ВК о. а ОО АХ ке ОХ п с с о 5. о о с . с 5 ОН КАК ПО я КО в с с о Ех сш КК В ОК 0 -
о і. с. ОК С у о с
5. і г с с ой в 5 с ОО. У За я ВОЗ мк я у СО. с о п. я ЗКУ п, Я В ОО с У ЕС В ЕКО У ОК ОА 6 У о зу с М о сх с с Зла МО КОеХ ОБО . КИ СО ЗХ СОЯ КО шо г о г о ще с ВО ОХ МОВ ОМА ОХ Ве М щ Ох БВ 0; Ох 0 о З о с» с ж ОВК АХ ЗХ х КК ЕС ОО ОМ 1 МВ ОК СК ХО З що о я ХО Ж і с о о ї Ме Же ХО СКАХ од ОО Вис с се . о В ОХ еще усяке МК о ЕКяК ша КН СИХ ОН Я с о с ї пе кове с М сш. Ок СЯ я ЕЕ с УВО я Кк: Ва 3 дев с п с о - СХ хе с СК МОХ Хмнн а ККУ ЗКУ п МО ну ох ВК ОО . КОВО КО а : ша пня М з з о М МОХ МОЖ и. а ЗМ ще ОК КК хх. ОО возя М МЖК Ф ' сові ОО с о с я є ; с зіщи шт Ки я ЗМОЕЕНЯ ХЕНЖИЕИИ ПКИЖКИЛНВ СО КЕ ЕК ПН ПИТНЕ поенннввтня с Б МК п. - о . о ще о. що я. ля ще с міння КВУ хх ШК СК жі ща іш во с 3 В я жа с о ка й дах о с ЕВ Еш а: с о БО ЕЕ В, ОХ пон В Соня . . о СОЯ о КЕЛННИ я У о п п и п по зе шо
Б. прод; Ох с с З со й п ОК КУ ЕК с ВО Я ще КОООя ВВ ОХ В ОБ, с КК в БО с З: СО КЕ КЕ МИ В с я М с о - С 1 шви с ЕХ Бу ООН зв а ОВ с -ш- 55. о ОО о с о о
0. с с ІОВ с пн с ох ОКО с с 5. Око и с пав 0 с он у В же У с ННЯ ж Ме ок: се й п. СО кока о о Ах НИЖ ОО МОМ ОО СКМ ТО і с
В. НС с; с с т . с о о 5. а с шин с б с с Я: с с З З У оС с п . с с НЕО п п. п ЇЇ с Є Фіг, 268
Викідналяня СКунянщ сСнаяскаіїїттх МЕНЕ Чон кв ких тя говнедве значен Хкетапилеря ня гад тькть Лемки мюроси мох песихн ХВ. - Б КЗ Бчадами сонній. п Зронвеність сени Во Козій АВ в знання Ше ж вес За лря пемлоянХ Ся) . шк сі 5 Ко рат: 1 і Фогнанвсть у з мире В 19 яМАКІИ ; з ї й СИ Візежодня пек Вуж все Мничення Дизжелахв в теупитих тостаєтни ж ге а кет ТКУ ВежКО ТЗЯ ЕН ве ВАН ЕОМ В А яв Хікс Майо пекар етф МЕМ в'я м п снзаеиня С вла сир й й . с о "Тесс яв Се бет ем ПУХ мере тні че Б 2. Ед краяни Код Кр й ше й ск З Я: Ельф оп рт деки фан мкм її Зв І те й. |: В - ПЕВ Хначення Ка дях ус УЗ І | кв що ва урякілии плебочнях факти М М ши їжу й НІ : - Мов Фіг 7 Хевітаюсея Сполука З7ув УВО ст кА АН Не А ОКА КАК ТАТ АК КН АКТІ л КК АКТ АН КАК КАК ЯН інді АН АК Ні ВАК НА ІАА НКо Н В пд півник їй ГУ вок Я і «ленні ножні тік оті нні сн ніж тіні кінні кін то нні нт ті комітент нд тонн нік кінні ніж тн Ж ЕЕ т тіні т т ненні ж нні но нік нн Кн кокон тіні іт тн кн нж тт нетю я нен ВК кля мн С Доза мхе З ід за іа дк Юпіряно, мкіжв Ме Як їв ще а Мк чі в я; ія ва ЩА о ща ках; в рю, пек яв зе БК ях АМС, ХА МКеЦе 15 я в в. м й КО ж нос Гук ка ик кня п ще Доза мух Із 1 В щ Кирепе ми ек пря М: 16 жк моя ї г Те Грижа МЕ. Блок Б яна аю : Е ; : цесохв, ее ще Пе Ох ще о шк се ах р ж Зі КОЮ ях З Я о ЯК АС, хв вхоїви У ж аз 33 х т ще я т х ГКУ Вк ШІ я я ВК арія сем мех Доза мук Ку 5 Ка В Клрхне; мкіхвок; Блек че за не Копрюу межи МИ же НЕ і чевж аку: зе ке пи я Мк ци. вожння Зк В па Бетую За я дис хв Бучми неї віях іа ке ча ж и пров 5. З
Фіг. 28 тю М еевакни: по айкжмо В в ще пре Хший нею вва ат ди се КЕ Її; Я й КІ га 1 Н ее Ї Ме ви и я УК в ! й уж «3, ха ся ж г ке як Я ей ж Кан: ее х Жду Й У и емо ЕІ я нку Ме зе Є ща сон Дод сяк В : пи Му скежу Ж. ї пежуні Мн скрияких с я МЕ жи Ж що : вро но ші 7 | їз щу Вк Я ше ен, Ву В - ї в у Но ; І: ШК ет. вл рн пе чт Я Ки Бе: о ювбруя : с р г : бок хну ой З й і Енея : дк й ! их іх ї Ки ВН ун Ме УНК са Внйе ЕК я тре і ї я х Н ' еВ. З ЕМ 3. й В. І х ОЗ а Кк ес я ос я ксж ов й Я ЗЕ в рт ква: З аа іковіненна ЗА, Скло аю нии Ех, кОм Кен чахня БУЛУ щі крово (побічний) гост івокічанйй побічних ї ;
Фіг. 29 Жезетаукет ія Важкі Созатка Еге ЖЕНЯ Со ЗО мк синя Е пов З вати) чна а и п в п в в п Жарти жи Хе Я тех Еред, жо Зк Я ках АТАКА АТ АСК птн кквжн ник кж ж іА АЖ АЖ ВК Я ЖАКА КК КАХ КК У ти КУ и ЧИХ ен МКК КА КАМ НІК Мис НДО Ок АНА АЖ КА дер КК МЕНА АО АКВКАВ НИ КА КВ СА КІ КІ Пеловней киникх 351 аж з жк 3. таж та (аг Пляжна кро ТО ВЕ зав он о МОЯ І о (жа Косюк здатна Я КО цохща арое а іт ред кравжєках каната а нн п и и
Фіг. 30 ї Б і до - 0 : Ко Ч М ; - НН о : - ї ОО ї зе. х ПК х Е : п : пк х ККІМИИИНИОИИИ х зво ще о ШК ц є: : В ово З г Пе 3 хемоа: ї і ї ї Е: ВО 00 оо : я ; : шк ше о що : Ж -к ї х І ВО с ЕХ 5 ОО ї в: «оо | шк б що : : їх : Ох МАО ЗО ЗК Ї ГУ ї 5 ЕЕ МОХ МОЗ ОХ ї з - Яке «АК. . жати т 8 ча че ово ІЗ
З й. Єполека г беаін й : ї Ех 5 і 5 З
Фіг. З Сполука Пк: Геугоюст чна вк новнесюь веж Бон мо . Подібна збо билина ефежтивинть шіж пакотаксесу ілоцетакоеєту у батьківських лініяк 2 Хоча наклеряке що і ХНЕТАККУ ори пити Вет й ляже НЕБІ їВЖКаКуУ ях КЛІ сполтха |та характерзнуттнся сжтвної янтнтулеракивнкв жетивн ти я Цитопокенчннй шодо багато тепів ряху: пякх перетнув залоз раки перелиюеровкої залоз, пехстевкноге жо талеяет, Баку зване: Засн. КреН ЗБК ЯткнОгмО маку ЗОЛечН запечи, раку легені зелвюоми, гли. раку тоБетОї кни яку матки. баку яечника ї ряхх пюннлтунково зала
Фіг. З зеоовововововноінкввовні і нісніоіі ні іні існісніоніані аніонів «Нині жа - пок Не : клітан їз Янка 17уВ ЯК елеичєатств чрериєтва» Дена чек ВСЕ, куме заявника з: ЖК ЕТО Тевилітвкови Данекактея а а вх з Ме Ма й іш А ан Мом щ г НМ о. Об. Я ма З но о он З : нен Ме т нас : ще ща и ам тре ее и не о КАК Ах ОТО те і і 7» й й КЕ ї Е я ск не У. ОСНО 0 хан Ко Кк Зк С пу ву. Мід АХ їм ІД А І ; М ши м о: : ос н ї р пе С Бо о З з нн нн с ВС Рак перхрвихууюв зву ек и їв515 ОО з КУКА Реклорунемоуратени ЩЕ НИ в Я хіх 3 іже ТЯ 0 Раклюрувехуумат дужий із ВН Я о умо ЇЖІ 0 Рактпреводкхі деки іо ле хі зда вх Роккі алу малюю шБав ЯКА, знак зла ІМК Гюже ні За а Вк МК
Фіг. 53 і прі п коор и і п в пи кв : з і З 28 ) ДУ тенет митне Е я й Е ї -кко й Ж ІН о ан Ї ква я: ШУ зі КОЖ ун тюєтлвччату вів Її «кер по е хх й Еге КеДОоцетаюевл ово РО хнокг: в: я ЩЕ : у Е КЕ же що З Я ще НИ ке х ж ї я "Потівтлисвт ві «Явно ї З х Ж Ба с ЖеДоцетавовя вв ЗО МОЖ - 3 ру Б свое ВИ " - - х Кк 5 щ Бадені пуп тихкннтхттькенотн я ї ш : о г З Н о х їв! : го ї Зак оо ШУ Ко ї п ВО я и х шЕ Н од х - І Ой Х з Н бу яні? ї ще оку. х шк В: а Се й ниж хо З Сей ї от ск ях с яко шк пня кн Да КЕ о оду УК пн КВН - й жк ПудеетТТ З : пн ПАЙ НВ ща Що г ЕЕ нен й а похо, Ж ЩО Ши о ель ї Ма ЗК : й Ще Е ї ї ї х х й ке о я УКХ АК КК ки Кк «кож оКюкюу, ше ше шк ШЕ ше ше: ше: ШЕ Є то
Фіг. ЗАА й нн вн нн нн нн нн нн Я у ще : В Ї дип ру хх я ут ту теУ ЮА Кк чук ун жк К ї ї ; ї КУ дджтовя - ож 5 я - ЕЕ їні СедедОоВинК- носій : ча Кі її Н Ж й : шо й'- що їй рт л ВВ НМ миро: Ж КЕ ХХ ШИ т т КІ й Ї ЖЕ х дао ЗТ. - ще -я-З І йо : Е оре кеДоцетакюосви вв М Мижк Ж в її пошану тот 2 КО Її Е ЖЖ дн жі б-й ск ї с в Е Е ее Н пі 67 може . би ш я ВУ й 5 Зо тк у УА В КУК уКАККуу ЮК ум ка Ка ЩІ - 5 ї йо ко й ве ї й ої - і шк їі ш х ж ЕЕ це : і ШЕ , й ЕЗ ех НЕЗ 3 ЩЕ: о; Ж шк х А КВ й ї ак Ї кожи - : ї шою що і : ой і ї дошки Ж ой ї ІЗ як їн ї 3 йо. ке дум СХ и? Що; з І она. М і З АК ї о інн пен : ї я о : ще - Її Гей ше со м и В Я Н ї Ж: й З ї
З. рнемесютрнютюс еко родом дра сєсео ворог отитом огохюродете осока перооа ее сего кто тю, ше 5 б ши ше ше ше ше: Ше Яні рег зв птн ко соколи с доню Кн Кк осссоснк о сон есте сто ік косе, Н речення Кт ! дня рез | Пи Я і : Би к х ї кое ТЕ ЗХ й Я х З0О00 000 дв. Сереловніще-носій | що ї союждо ОВ з ї КЕ і І оі-- НН по За мг у | К ї о рр ї жі» і ж . у зб яема о дежен АТ про і мрію З -е Ж. чу ви НЕ не ше ІАВТ по Бі мгжг ї чи ; х Х ї Й КЕ ГКУ : Їх Кк ІЗ ї- а щи с З хх У с Горе ІА по ЗЙ мое т й Кк тт -- я БУ й - й | З умннхимекекн нка коло кюкмкинкии г і Е 2000 А 5 ОХ Ще п їй г ї хо ї я Її К ї ше : й ї ху й : рей ; г Я Тих ї - з У ї С З " р - ск 5 г і й шк я тт и у зх і З ва. ЩЕ. й ! т і: М Я ди Кк х Ка ет дн х ї де Й як х ї дж ще З : вій Ка т хоп Я Що ше і СЕ: шк? дв З ї ша ще : х я шу о не: ан з 5 ї с ке Ж ТС диполь кн уко г. с. дн Х : ї Яр ше рон Ко ежн о ЗМИНН Ко фени КВК броні ї й оо КК В п ї ї - у о в ре 15 що ща треті Явні
Фіг. 54С
ЯК кн и а ж з : ! потен І ті . о соди 5 ; ча вк порт Середовнишечностя ї : Ж Го н- А ід ут : ! ї лк ЕН опо іфміжро З Е НО ! Е г Е ш х З д д ав ї ї ї КН ї Ук Е КУ ї ай З Я ї
Е . Кі - Е я ї - що І: я. се ї ши, а х ФУТ дики У . ке ї шк и яко дк Дн ї чий Бої ен фоняй Мюхен тя г г «Мер Леуку ПУХКУ т Ух Му т ун Кут дин ку КТ УК КК» «ККкютнти ух ЖК як Кн КК Кк КК В 5 10 15 о З ЗО
Фіг. 340 Т»жем ЖКінщенно Чею Зак ках Розмір жехланніям ро» ЗОЗ ННЯ ОК уінеувойісюток Печзток Кіень ЖЩечетУк 0 Жінвие ФО вже лов век аи т сврелавимцен ій тв Девіїз дежія В що 2 ЗвА -- дув ра -к ДМецетиковя в ій мок Девії? щетті? БО а жи даже В че ни в Лопатка п Ме ШЦевеії3 00 Девіз й БЖ АЖ оо» ту жва З О-У УК весен ов рюмасвкааах слов ноя оюїй. Дейлі сйенкій бб а жі вже ТИ Ж5У СОБІ В є Депеїтнюсез в: З кр Дені дені Я й ЗЕ зада БЕ НК ОО Децетивюют ви З мое Ценії» о Дежія У Зб ож У щеЄ еВ 56 Катару пн трек 0 ких ккуено День 15. че аа а ЗО 265300 300 Серцевина й Ма НАЕК Ж НЯ д|снк Я щи жи сви Зо еВ ей хх. УЕБИЛІХ це Збору 0 вібхеижнеє Лев й жажа вже лезжйй іо ВВ МЕВОЛІФ ме ЗО жене вадж знижкою Лев с б 8 ЗОбжЕ ЯЗЯ жа ТОТЕ ю Спонуютілив т яти? дах Уріжненно МеНЬ ОЗ МТ ж? дж За жяЯяя Я В Кеди пре то айс мен ен еЗ ща чашя Ж 299 240 1551 ЕВ т Сполявх 1х мог. ПьчТю: Я х яма МеВ ЇВ Б еще важе ЗБ ОБО й
Фіг. 35
КЕКС ТОК КК ТК те АК АХК КАК У УК КАК УА УКХ пек НН НИ В А ОК Е Де Е ЗК кову мех Е (вия З же. а пан В п НЕ їх в КК КАК КН ВХ Е У Ех інчжаев, да зе Ее ек НЕ НКИ з ілижаєнь 18 МЕ ВАДУ ЮД сект СХХНО Еш а і тиждень УЗ МУСАВЕ рок ження Я че Ненждень що див пакокорен ЕЕ 38 тиждень ща КК окт: з їФ ся ЕМАЛІ щк ке ! : Зк чне де ще Під ки КАК Е їЄ 15 ТЕЖ ЖЕВЬ. ФАХ ц Е: ке У бони ре ре КО о Е ТУ т ПЯЖкДеНЬ» ко НН НК НН НН нн нини Свазжжв ту ВО Кхк орех кошик Е У КЗ ЕТНО ЗЕ ТЕ рек Кук нереуні ку пон хикк ЗОБУ Та стнжНеНе 8 везе гук ери міхурокк нні о ОБО о ТогажНень ж ОУСАНЕ гак жчнеху ТО ік дУкнжЗевх ка МОНА ВВ гох хоч МОЖЕ ОКО ї5 теж еве У МЕБАВАНІУЮВ. рховєквімову ії У віз Клунжчень 505 МЕЗО гаком і ому та есть 54 дО їххк док і ко я Кен 5 що ук піно кщеМКи во ЕЕ КРОН ЕІ ПУХУ УЖ У У УК У КУМ те Ту АКА У УЮ УК КУ У УМХ он о и в ка ов міка й ві ОА Ми с . міх Мийхии Не: так Калящян Ко АКУЛИ що З : шия ця х ни кука тка ДИТЯ свв оз сполука ГНЕ Е сло Кука 1 ху я а ще : Ше | сек Мжепутихшвл НІ шт Б ее Поюльтувовії я х й с за я хо ДАН сс с те 4 ЗК куки В Що -о ще й. я З даних х х ТК З як 1 Б ! З я | у це я. Ех хо ях ово КК х п УК Я а й г ЧЕКУ. | іх Б з З ! Ж Ген 7 ії. : шк о га З Я і. З ї с і зе Ж й с п в шнне в ЕВ НН І з ннремисьвннни ово ккіннннннннйвн сіней ін она "В З ка в г Я «В ях: -а З ї й ія МО Годі мі тчВс МАЯ тчве МАВ Ждлквнимо 0 ЗЕхвоктаксеї Конта і жа Жлихвия Наенхзмєтх глолука ЕТ істин М Гек СИН 3 поінМ КО Я.В. КВ ТКНЕ ох ВН для ак пола Още Ой ва збільшення об'єму пухлини 1 - се У дня Середовище носія ВО Я Е-3 Е ж БО й 3 с я х я кі і 7 б, ер шо НО: со їх нн я в Як ке що жкжи ї з ж не А грн З я ше з НИ «е о Си День День День Дейв о День о День Не І5 З 35 35 33 Жде дн Маса тіла зе сей СерпаловнІне-вості я межі З МЕУКТ СПОЛУК ІК оннннняе ЗО мтукг сполуют і Уа И: що в - ЖК - З З щі Я х щх а с соя - ши З "й ін; З тай Ше Ох 5. се соввве В, я й У о х І ЯК рив и пи пий пдв М ПН Зк пи пи ни З НИ Як ще у - а я У С К-Я г Ж ся з - ху х як. но вий Ук щи ве ях в вом я по са ДИ АХ
Фіг. 58 зд Вага нухлини я я 17 код о. о 15 задо» М Ссреловищшескосій Ж В ее 5 , й ж ій кій І Й - Е С н Й Е - ЕТ 1бмлвтополуюч 1 Тук - З . аа га У с з щ що щш що Ж щ- ще ж Щ т В Бай їх М з а Вага пухлини т ке зба юю М к Ж, меренги ій х Е Я ще З Е ШО Сеселовніпе-ностй я ж зх є; ВИ Е зе ЩО Свт сополукн 178
М. сових зом - Е Е . ТТ о мкг сполукн З Тув Ж Е Е вин У 5 ки Е ї ВИ Ха, Е ї ПІЗНІ шо ХЕ ше б т вх СУ се хх я шо г с ї- що Е В БОЯУ
Фіг. 59 ее МОХОХ м З Ме ОХ я ї : Бе ОВ со СЕ і. : Єврезовиневнасн З З о Ше ОХ Ко мете о о ко 5 Б й 55. жк З М Х Ко е КВ. МО ЗХ МЕС п й 5 хх я Ж. МОМ МО БО КОКО ОО А ЗД СЯ Б ша оо: ЗІ с о АХ В БОМ МО ХО УК КО ЗО що У ЗА ОЖИНИ ЕК ОО ВХ що. УК КВ Ох ДО З щу хо ; ; З муукржти г я му кеейслуюнКтхй т і З ки ОХ ох ща ї : Зоо КОКО. Х с КОХ ех у К . є, ї ШЕ. ВА ВОЗ ОКО; Ше с 5 Й ОО В МО 5 МОН вх 5 й 5 5: Я оо Ше НЕ У ОХ І ще ОХ Аа Б ОО а що о ОО щи й. с ПКУ ї З ОО ше М аклях смак те і г. зжвніїта Б З щщ :
і. що с. Х ККУ - о ; МОХ їх и х о а їх ВХ МК З. ОО: КО з Ж ЕК ЗМ КО ще ХХ я і хи ОМ сх В ОХ ЗМ ще і о що У ЧК (продовження! «ЕСЕ ВК ВДВ р ще п лх до кв ШКО, ЖЕ МЕ хе ЖЕ ОВ ЖОВ ВИ То КВ о З ко п с. С ї о - хе . зак ення х «ї по ОК ОО Ж ОВ "ЗД п о з . о . с жа я Б ще ОБ Ж Ме ОК с СУКИ ху 4 о о БУ ОХ жит - КОКО САОЙ її (о я ОК я (З ОО СХ КОКО ОО Я . КО Я І КО ОО ОВ я. о вве шов о екв о а: С їх ДОЖОЖ Мох ОХ В Коти х тв . ; з їх ЕТ и Ки Пот Ук ; ще З нтролая КЕ о : Е Я луки яко кожен яко Ме ку вах кжях їв ях Це я Ах ОВД й 7 т ОД Ех СТО ВО шо п ! Б» ще ко Кох пи КОХ УА КОЛА СКЖИ ХХ ОКККОКК АХ, їх ОКО ІК Б з МДЕ КОМ КУ х. ВОСЕНИ ПЕОМ Я с Зріз м що. В СЮКУ КОХ Я КЕКВ ЗТ шо З ЩЕ люк юн чи ; я ОВО ПИКА ШКО ПЕН Ве Ка пряжі я; ЕЕ з ОО ТИ ся ОУН дл. СІК, дипоноге На стек я с: ВО Ох хх ОКО КЕ ТЕЖ ПЕК я п муки НА Зв КОВО КС. ВОК ою п ККУ щ 55 о КО ОО Вон Ж пошн . Ох ПЕ ще МК ОХ СЯ Етно, и ос ЕК ПНЯ во а МЕ Я ОЕМ ПИКА КК КК М У ПЕК в ме КОКО КОМ В А КК п й с ОО ще п Ше. п: п о ШЕ п. я и . ЗКУ У й нн ВО я Оу ко ща о ОС : КАШОКе а оо я ОО оо ООН й ПМК ПОМ КК ; КУ дк ЕМ УК я Ко, ПД яко чик ОСПЕКЯ ее 1 ї СКК КВ що КЕКЕ Я как о НК МАРКА Зиччн сіль рми 5 НН Явмачеи кільніст Дуже: ; ! ак мкл жи зівквгтаців ільшнть | лика, Е КЗЗ ще пи кож ки Я клемієть ХА
. с с - ЩО Я ОК ООН В хо а. - ох ОВ КК Кн, ОВК . і « ВОМ ПЕ ОЛЕНЯ КЕН ЗХ ПЕ оон і сх рю. ХО КИЙ МКК КОХ ПИ ПОВ иХ МОЯ . ШІ. 00000 ат . а п В й с сш 0 ші ще МО: ЗО ОХ Кос ОВ ПЕНЯ ОО ще с 1 й 5 й т до й: 3 ши її оо АВ ТИНИ КОП У КП ПИНХОТОВВВН КОХ У її Пн ОВК З БОС СТЕ ПЕТ КВ г ях МЕ с ЗХ ОО КО ОоВ Е о й ЕЙ МО З т ок ОН КОХ м ШИЯ 5, о що
ЖК. ПЕ ОВ ВХ МНН СН НК ОН Ж ща 15 БЕ со ВН ОВ МО с о їх т о с с о. с . 5 с цк о. с їй Д6Й6ЙД МИ ОКО ОК п а МА ква . 3, 3 Бк с З (с Ф - ав ЩО Ме ВК ОМ хх Ш м и Щ : носій Сполукн ІТк Єерехловнне-ноств ; ОМ ПО ВХ ВО Б по паз ин нн нини ниннни нн КОХ КК КК ЕКЗ КВК ЖЕК КВ ВК ОКО: КУ ї Ж: ху ХУ хх ми а ОХ ХОМ ОО с є УЗ . с с ШОК КЕ ОКО с М о. КЕКВ . КЕ ОВ о. ШКО ІП Ех ЗОМ ЗХ З ПАХ КОХ КО се о о с с о. 5 КК . КОКС КО я о . о. с а ІЕМ КВ ОКО ОО ПЕК Ох
0. с о о. о МОЗ У с се с о. ЗХ ще оо ЇЇ п . І ОО х В ні Сполука 7та Єережавнне носій у
Фіг. 41 і В ж Я З є дов. ш ншш ях : о - Ї ОО т ; ОО ОК ж ї КК КК кередовише- носій Сполука 1Тух т г щщ - Ж пра нІчення | з пригнртення Середовище | Єемлдоннше- | Сполука Гтуа відн (відн на нас КЕ атокту Шк Шк х. сет х Міетастази і ких пря» пенцнку Міетастази у зе дя селецнку
Фіг. 4Ї (продовження!) Так нідпнлункової і. залози їй - 1505 104 З знкі ода - 4 Шен во КО бе, З Ж дя Ше ДН Е Й; Здену ж ЗИ Кн я Е ЩО Я ес по ОЇ ме ча що БО Ше: еф Е до яння Радея! в ши ШИ ше ке КО ун доро ОБОВ ДОЮ таня Радо з Ж зм й і чрАЕ ії вх Зах нене ДОС ! М рон ра ЩА МЕ ж см. ЩЕ ши БО яння НРАКЯІ а Ук т Сполука Ітта (нм б полука гтуаінМі
Фіг. 42А й ї. ї, 3й- Контроть пек, | за КЕ рот ней чан п НВ ів пен щи 4 ве Шен З я о есе - Я хе Я авеню кої Я ЕН Е й ок ГУ і е ЯОЯЇОНМ он, и АВ: ЯНВ осн, ша жі щ іще шо 00 С М Гете б ока ож НИ А НМЕ щі шк ще щи М пом в о р З БО бо в кре Е 5 і хай : що б Ко но Щі шо - « Й СУ ще | ! сно теж ! 404 я ях З ше фе, Я шої дЖХ В Е Е ню й ш | р ан Е ! З ИеНЙ дикої Ве й | Не НВ Я давня В ртуттю рон МО За ай БО БО що ПОН ОЖК З дп Або ОО Часігоднниї Часігодння)
Фіг. 428 Щ 125 35 5 0120555 5 015 35 5 Кен ннкнкннкнкнк , хе т «Арон кю ккккккккжкжюкжюкжних " Єполука І7уд
Фіг. 426 ь. -к ГУ кує Її, шко Щ.. зх ВІ Тр еВАЄї ія 0 АВ Її 0 НРАКЛІ Е 5 мк ї ва Ж БЕ Я Во 3 1 5 що ях АЖ т В Я х в, 05 х я ов. я ШК за х 4 шк и ніше ше ВИН З НІШІ Сполука І7ха (НМ) Сполука І7уа (НМ Єпнолеука І7уа (НМ
Фіг. 420
Рапюні « ї Контроль Сполука Студ Я) : я ПЛебрне і Дебрнє 15 | лесрне ЕСЕ З де : ! Агрегати Ї Акрегати а Е дпоптох 8 | І! р аАноптоя 1 ет ВК» ЕЕ г- Інв КЗ Е р шк їй що Ся з її ян-Гни ІЗ я | Я тт Зх 1 ПО Ша о го | й дою ке Есе К-Т ве Пий що й ої ке ий з В і : КАК х я скін, Ї х шк К ДЕ ЩИ сзвь о винну 23 кі і: є б, КО ши а ки ня ля зи пи 0 вини нших прес в ЕВ В ЕТ: Осо ТА БВ Спонука б тув 1 НО Сполука Гтув 2 в) З Ки ; ! Лев чі пив, Лейрне я; - ОО й : ее Дебрне. . Агрегати "м з; й і Й о її я фл Агрегати - БИЙ тт внонтоЗ 2 І й яп ОО Е ї о- Щоки Е ра вил Ароптов ря й и нн ви С я о ТІ Жоееетна і - У де ще не ах сни ін лі здо 117 ее ТВЕЙ - ПЕК и Пи ша її : - р м ЖІ й Кона КЕУИ Уж тв АН ри з жи Ме фо в 5 ще А щі ДЕ р с мех нЇ У ї 2 с СКК ж. БИ ї ее п ре аа новой й , ка БВ ж
Фіг. ЗА т. ся ЧК Мас мене дик, Й - он т Ух те їх З Ах нем ХХКУУЮ жан х ПН ТІ Ж КК С З У УК ККИННИТ ПДМ ВЕДЕ ПДЕНИНЦИЙ. кити сппипини дека ВК вв ШИШКИ Шин с екз БК ВВ Б З М М Б ОО ОЕМ САЖА т ща вн ПЕККНЕЧН ЕН ПОШНК ЗОХЕЕ М КК шо КОКО в пу ех 0 ше
ШЕ. о М о. ще ОХ М о КВ . ще я БО В ДНИНИ МИ КОХ ОКО с 7 МІ І ТЕ п с Я ВН ЕДЕМ В ї ЕКО дн ЕК КЕ ПДК ВК ПЕК о САРІ юс в ОК ПК ПК ВК КПК Во ПІШИЛИКМ ПИТ МИ ТИКИ ИСИКИСИО ПК КК КН Контроль р концОоль ж тла З т ик пл Ей С Сполука Гута (5 МО) Не тку ин виш УК дян г вдо СИ Ве ! ОМ. и КІ СБ сх же н с. ! Ох х МОСК ін : у «лозою : ково ж ї ти : бо 1 у ї 15.5 Кі Я кВ : вк шк: ї - вв ше пе щ 165 ее: 1 ІКТ їх пи Бах: Ї ЕВ: гу ї ДЗ ї - 2 ї ее о то ю ШКО Е с « |! Я Р дідо тест жестом стен я КК Ж т Б к же х я її ІЕЕ ях ще ї -й А ко Ї МАК то І ї Мк І че СЕ Ме: й і ма Ох і те ЕЕ ї я сі Ж г ї Ну ЛЬ, ; ОК а ї га ОМ ет уд ї ра цк ЗХ ж ОК Же ї ЕІ па а : їх 15 Е ес х м - юю ї І, ї в; що Ж рі: ас ТЕР зеінтемучт ну тн чтение їа; 53 їх Зв ЗРБрУ УК жи КУЖ ТМ. «нуту ем і а це . до де ОА АЙ що х кн Я: ке НЕ Е Я кр ж ЯК пра і и О7Е но и ТО нене нене ну й є я й РА КА ту Спрлука ії тча 10 на й ср пл Щі Й си с тотлука ТУЖа (ОМ) ок? Сполука І Руз (20 М) СЕК ше КЕ шин ї Й 1 КЗ З ож їх ЗК ТАКУ и Ох зла ак ШИ х я НЕ бе : яку ЕК ЕЛ : зі те й т ще УшЗ Мох ї 7 шо ії а «М ї щи НН З й ї ЯК: їх Не і - Ж ІН їх 7 і - КЗ зі с. г м но Її ще 3 КЕ: х й й ник В ктиметтессютссяй хо: ОБ і щі це й ; у : ех ЕХ З ше нн щч ПАН: З Ми: их ЕН У «. Я чо х З Б: М: на | ЯК ПАНЕ А : ги «Ж кое З жа а ля МК ЕТК ї Ба (1565275 33 Б «Без ле 00 лютм В ее ер ее ділив ї те І і тура кимя АН ни З х ! пере ки ренсиреят, ек во в в ва вя з Бра не о То ка зн жо Ше пе НО ЕЕ МЕ ТЕ нн вн Бк га ж ке хх Кая му кох Гея па
Фіг. 436
ВЕК НН ВЕК й ВОМ и еВ, ОКО в ІМ У МО я Мох не МОМ о ПЕК ОК СО т ОБОВ о КЕКВ в с: всю її: Бе п Ж ОПЕК А я Ве КО Пп т жду ВО ООО ЗАРОН Ше ее БО в пПЙпКЩГОЗ
Фіг. 430 і Контроль Сполука І7уз (5 ЯМИ НІ З З По Кк о В З шо ех і ко ен ун.
М Б. : о, в и о а Є с с с І 5 ек і В ММ С КК Ех ОО В Я Ок о. . ЗК ж с Як а М ОН ОО С как в сш. ВСЯ о Ма ОК В НО Оу ЗК НН ЕН. у М ЗБ С щ Сполука Га (ПО 0 Сполука ува СХЕМИ ЄєєЄєФгє г ' ь 2Ї'Їв4о4тнСинсФос сьо нин я її. па с 5 ЕЕ ОО А и М В а и с п ОН НН и ООН В ЗОВ и її ОО и В иа я В ня їх Ку кри те с. Ух. ХЕ Й БЕ шиї то що з куме ї шов ї дк сок задом. знов Ен З ї | ї Е ШЕ А ш 5 зом ІЧ Е; З виш Ше г Х і ї З ї Я ші шищ Єполека гтуа(нМ
Фіг. АЗЕ
Тева кеочеїнев СИ Кунвіст, зейконя зів ух : х лу І - | ко - : З ї КО х т і ; 34 й ! пек ше не ня ї БО і що же В ОО ев я шщ Б ШЕ Ш ши | З що КЕ . ши ш ж щи нини Ще х НЕ т ОК х я І М й З і ККУ Еш. . . . . і ях . п о Е ня . . В. и щі ще щі ще ще щої ші щі що щ ще ЩЕ й
Е. хх ЕХ . що ДИ У ше: 5 ШЕ З З щі ПАПИ ШЕ ННЯ АННИ, БУ Фо ще ой ха з т шк - щ Фе БУ СОЯ « ву їх - че ником: ШИ НН о м с нин З НН НН й я де БУ й х шо Ох де Ж КІ у Й В и З БЗз ей прах ГОКу ща
Фіг. 44 Карачі певен уееко Б вро люгввечєввваа Зігек. й Я рненннненнеенннчнннненннтенкю нен єннкнєтннюсн нює ксннксн нки чкнкк нн ччннннв Фтттттт тт куту ктттнтнннв І В ; | У зкваенВ; і - ЩЕ і ши не ши НЕ шен ши ши чн и шк вш й шик й пише и ж ІННИ ши и рин о . і. щі | З Е и ше ші шк шк ше ше ШЕ ШЕ шини ши вини ии "і ро оннннтотаонтавнпооіоасон тата ластоссовотеноаочовоавто сного я Ж Я д 5 5 5 5 5 сш шк нин ши ши ни Мод г Во я г я шо еп не НИ о ня шош оо
Фіг. 45 рик нн тн - чаю ! Васа тів Н Роза пеклнннімм п хижх яв Е ї ! Божим Жрнровх о ууукзереввх! І і даху ваени ами Я Ккевщежк Ї Проза Кінець Ткача Хі Коскавенотрамевя них ї ' Середновнсеснекій щх Ям Хеель їв що їжа СЗШ ДУБ УЧЕ ле Мометахова вв фмітке Дан 15 Лень Бо Її Хне зай | Бо Ж оз Денеенисся в ЗО МТУ ве ЯНЕКУ День 15 В ! и ЗЕ; ою Тезе ра: Кох бокових винних Ї НІ клередпемицаемосій сх ДЕнК І ДрпьіЗ ЗЕ І ще за | ТК СОБІ НА че Зашетазкил же Мрхе ке не їі Деньії ве її ОЗ зк- і заз теТажіда 14 АКоцетихоєя клю Мі аиуюе День 15 Депьіз а Ї ХЕ ща ! МЕНІ НА 5 Я івааука бтув пек т ке щйхХнимеюнь 0 Дені 44 ! ЖЕ З ; ЗЕ ЗНО ЗУ Кер дивний тк візі х Мунждень День їй Б І ХЕ Ж ТЮ МОНЕ я УЕКИ ОХ лі ПАК Мій жеуажлеме Людо КЕ ї ЯКЕ БАЗ і я ТО ВХ ЖЕБІ 1472 о обме Валі х мтниждень о День за т І ВО жо | ТВЕН НИЖ КУ Стихи ГТух дво З маук? зах нати 0 МДедь ся т ! дНе Зо ! ще жна 87 пох ї вм - я І кита Кк Кк Керодоментюднухйй дах чі тиж Ледь 2 а І ЯКЕ хіх і ха ТЕЗ - тлюмаукь КТуз п'я Зб митке ах Муююдевь зн у 5 з Кая «І ; Жан ВЕНИ НЕ
Фіг. 46 г ілкнка спловазе каланх канал НЕВЄЮ я стадьно клю В клтинах НЕКОВЗІ є Юнг З ми я Аролідження безпеки вими певтральної нервової свстеми ж пурня сх свучексту зм се ткач смт бою очи сручоуюут сах Я фжиейют» естзічегічух київ кряж до бахитак о дя и. « СОШероральне ведезня спеки туз у дозшх до БО ан'ке зклачно пе була пов'язане з будьениями зи имчннми соску на нейровсвенюємах фукЦІне У кар.
Фіг. 47 "1 спукохом о Таблиця б панна а а ан нн а а а 3 : 3 с - х : НА ке г тоже жу кт ую т се І Номер обробки о Відень лозн іме Ки Мисио самців тварини" 3 і ; НІ ж : З Ка З ІЗ БУ хе З хх | ту Е ж їк і « - 3 з Х Я : З ! щі Я ІЗ З І х ІЗ : ІЗ З 4 КІ
Тащкнщя З інно нин Зо нн пі : дея ух нн нн нн нн нон К: я в Гсннсния й ши тео Ї ; нон зн інн они и 1 їмітУкех екю пцЕ Скрмюо 10 Кінаю ЛЕК ШИ ШЕ; НЕ Кох же та ! ! ! У тигляай ід: німа з НВ їж: : птоасвемнц ЗК люк Ан во К Обді Н З позиви НТ З КК Ве гКІ У ТЕ УЗА В ВКМ хз ВМ Не з АК й; інн ше варенете Що | З ла еВ З ТОЧУд КТ пок Хелм Щ. ; ПВ 2 є з сосни МНН нн ння ї. - я я т з : г : МНН я : З й Еш я Ба ; ї і і ; З ше и ШЕ І ЩК фгесеечтвссвессоов о влуєдне ї я.
НИК Е ї Ї 3 З та ї щ : сн В кни М ддккх НЯ рр 1 | А Н КА МА ЕЕ СК : ке ще : не с оаккінк Н их МА МАР МА, ССС сесикх докт ше ще м КА їй | Я г се сон о пвх : ! А | іх : НА МА та | Чай ! ї ! ! М тх : ке КК КК КА т КК я іх али ша ї х ! і сш т ї з есе есе З 1 с І : ку І Н ! ї З 1 1 ШІ 1 КрАЗ їх їі ! 3 ї І і і : я у х ІЗ кА Я А В І 3 ! ех ї і |: во и т й ї І | КТ їй 153 пл ох деєеєєеєеюєюєєкєкя з 3 п ' НАХ мк З иеМ УЗ Е - ще лосдння : нин нн нано В а КА й Е Ка Ма ! : ше ння нання нс иа нами Ї ой ій кв рома Дуюхууууюькя бух 53 Н ха МА М Кк шину ши нини шина хв р А Н УУХУУУУХУУУУ Ек УУУУУУУУхУУю пу им мимумим духумх й со і й А Е ї її шия я її я : й се шен ння подана ная щік кА А | МА ШЕ : з Я зх лож : : оо о паза ооо оо а о под я фут ПО ПО ох ПА СИ З : З ї С ШИ дання Ре ше ТЕ т Ше нку Енн ми Мей пли Ма щі.
Ї нин них кома иа нах мо їй Ї нг лостй у Е 155 са АК ТК і РА, ї поовованннво нелнин Яр і ж Н Те ТЕ МА МК і Ох я ме Мк МА і пн як снення ЕЕ КК ОК К с ї я ТА панна ї БІБ во у ц ' 1 й ! Я КЕ КК КК КК соте ї що й и х її | 5 ї я ї нон нн пінних ній ден Х р х 3 зе дхс ІЗ а ' - н ї хо й Е ще Н Сушкдме З гія | з й І «5 Я ЕН Е РІЧ хх 4 під Н ши я ШК НЕ ; х ї КЕ ки Н 1 1я ГК: Бі роя з МА Я гпоцу? тех МА Ї: 5 то пе іі ! їх аа аа вада З і З Я Є ЩО іа . ; : пк пд по а аа ЩА Е М Ка с ' ГЕ Ух ї нн не а о 5 м ща М ЕН, нн Е: КУ Б С МА 1 МА | му знан пн мні вн се ше ПО Па КЕ па ол ас А і кА МА ши ЯК ДК А АВ КА АД «А А АКА па І НА і па А Ма х же п - ЯЩЖК З СЯ ЖЕ. з ДЕН і, жор КІ ни деслплжЖення Нам с груп їз я і кі КТ руни гіІвень ДОЗ салькістьст ! й дози Кількість ВИНИ Моє кулею й покжежа Ж їщ ч: день Самих Ї Са Е : ії: З , " з й К; ШЕ; а з Зк ЕН ії М я Й м ме я жк х КУ ке В ;
Сполука ГТун: З5-Денне дослідження тахенчнаєті р капста дав перовального застосування ни собаках ода Значення середньо маси тіпа. оо : ШИ Е го їх їЕ і я КУ , Й Е т- щ Со соссоооооооосоосоос щш В ран : і та | нні ПИШИ. ПТажаеньстин відносно дже початку тен Й МТК ДеВЬ -е Х МУКИ ДеНЬ Самці
Фіг. 51А Сполука Тра 25-Денне доснідження ракснчнасті п- с жщиюфуд для перерильного застосування на сосаких ре ев ди Й Й хх Й сі с Значення сере маси тів Е кед дення Е НК денним АН ВН ННВ анадім ; Мох КА А -о Ку а «4 ; Тижленьстижни відносно ляти початку оотаеО муюгень о се Я мекв день он Я МОМЮУДЕМЬ ее ЖК МуЛЮТДеНЬ
Фіг. Е
Сотатк: запловохя сДенвотюв валноско датк хочатку | жтютдете | З мтовтонеюнь | Є мовець | У му ктіденв Ііередній зестігі 5 З їі 5.3 ія снаже ера о. «В зах я 73 па б т 5 ЕД З 7.і3 ІВ ввеленняв дов ті Кк 4 з З з Лань 5 піст Середнє 5 ло 4 15 діб, зе ляже тя. «в 5ЛО 425 уза8 ле ззазсентя жахи ГЕ к З х з 3 пе с Середнє ШАБО СОВИХ ЗК ЗЕ? ОУВ ГАЗ дяекв, Пере й «тд дочт док здо прлкь, сво 5 11В З ха 15.то введенням дозн г з З що а м ззаленкя шажн гії Ка 3 ї з з СольвжЕ Стать ваноча Денвідні вілюосно дети початку З мговютденьо| З мтктудень | З мговтоденв | З миуктіденн Середнє ки ІВ МЕЖ ЗМ БКереден теєтіг! | 5) 15.8 ЗВ З з Я Зеньі перед Єерневє За ЗІБ аа 17 введенням лози | 5 ІЙ за 5.33 Я ; Сезеднє З о ва За і: еньі нісля середнє І: я ел і яЕ й ние акелення пон РОГ ІЕЕ іх Б.Я З хе чі ІН ПОЗ І т є Ка з - шо Сея ГУ 3 ї в) Х Стан лень, Севелне ВСЯКА ШО ТО я ВЖЕ ЯКИ пемлаивененням | ЗІ) 5327 7,352 ща М дюешЕ сті М 3 3 3 З Єктанні лень, Середнє 251 КД ЩО 3 ЗАТВ після двБелення 5 5 Б 53 КЗ дюешЕігі М 3 3 3 3 Хата
Фіг. 52 Єтвтв: чоловеча Деньідні відкосно дет початку | Й хоки день| 2 муютдень | мо вгідень | З мг кголень Лек | 10 шередня НІ БУ ІБУ Мав НЕ ТЕТ ЗБ 1573 ід вд НД оо ТІ КАС З ЗАВ ЇЕн х з З Е З Середнє З 5.4 38 щ.23
Фіг. 53
ЄСтатво чолові ТИТВ: ОДОВІтВ Тов З у. Денволні) відвос яг пе ДНІ) відносно дати почате Кг де шов 7 щи ІК Є мгоктулень | 7 , тро т як - ЛЕК ШК я . : й РВЕ нерв ще С З вУютілЕНЬ | З мповтідЕнь | Х т, КУ З | кт КУН т МІТБТІДВ: МК, клітннімклх | ще їх Я -- шо милі | Є ; оахав І її М ЯКЕ їх З.ЯВО ЗлЯЗ - «Я З та кита 2 Як пут ЗЛ Зі мере ; ша 5 З ШЕ , : й 5 я 4 Б ще -х 4 ще 5 о ; ; Пец КЕ Ра і 3709 хи ц ї ляти ті К 3 1305 1апню 435 коп її С вЕрея 2 З МАЕ птах ца ТВВТІЗ ох Й ЗЛ 7 ї св пкт їх ща - г де й ; ктітенамиті 1 І: пе паля г, тій о -- 3 я Я 2545 їй 303 ХО Зх у 7 кі дез 36 а З55 з 1550 З яра ГІЯ - я 23 я ; Вже: х ав днів ЕВ ї : : тя т в ШЕУ р - : КЗ ее : соч ВІ я ІК р вл : м а пло реа Я те з ДТ пк вт у се но коки ВІ пен Середнє БІкакі З ШЕ звтй С 7 з. 7 ї КБ 2 Рось Я З ІЗ / : я кох ; М пд137 лік ІЗ Б: М 057 -20а до з не п бак 4 я од хм У Е А пк Ь і Коетеет шк пи Пат пеловря почне шо Ї ших МАН це ВІН | | ШИ я | | попу тя і чкхевор : : І бкудень їз й. - Е. Ко КІ и ие х кре: ; ікв'дяї ій юне і Хань З 4 межи Її а 1 ли НІ вок ВОК ЛНь х і Я Еш ів | ЗА пи: нава сно : Е: ї У В гоже Н Б. ї шин от : 19 а ва. їй : АК ! ї І чі паї т не ІЗ Кк . К: ра БУ м ї Кр жи пак Е Пе 1 4 М емелце і Н зі НАС по І ха. ві п ладеут ня -ередне | я ш ло тк г я рий Б ї ці -ї ї Я М п щи хо | СУНЕКНН віл: я т
Е. т, шк Є ій Й : : ! їх 13 че ще х Е. Гени КІ т мя ой ї й й й Не Е Е ї З -ї ГЕ ї 197 яри ІЗ К: м ЕЕ В ї НЕД пЕля : і з єудтеу Середнє | т : с й Е 4 ВТ и ХК і т БУ ЖЕ І Я Уея ; КАН Іо і ЦЯ па КУ В: х, : Е І ук г ГНорюзмтци З спжпнляжнтнятитнятятт? ї Я з й ; ІВЦ Сірманю п нини м З ШЕ КУ В: СУ ї: А г слллллллиамя й ї РІЗ 1су і МІ г Що : НК Я доротух а. як Е: нн - ; | й : згальин іп Е: пиши нн | : | я | - Е й ; Щ ! ї ех в пеня Сея і ; | й ; ке млі І лвамУчх Середи ше що ї не . в й Св тах І іст ЩЕ ва | шк я ННІ Ре З й г Ш ! В | ук Е М ій ; ШИ іх . ІЩЕ ТЕН : їн ШОЕ . ! | З п ТТ ще ї 1 а Чен 4 ЕЕ ТОЇ ва 7 І Її а ут ня РЕЄМЕНЕ З ч - ш тики ен | о. | х х КЕ: ож їх жк З ок ї з м | : Е Е: їжу З пові ОО : й М МК: ОН: пі и й 3. щ " й рин шини 3. 3 ЩЕ тя
Е. м , СОКАХ Я ЩЕ " і пай перен у онофенннн Е ЩЕ шк Ї: | ие пан З ЩЕ се ; : - що гу АХА й : ї : | | її а. з т АТАК З : | т ее» поссооссссс ко війки НН осо ї я, а 17 Зі 3 «ЯК ЇХ вах
1. ках й КИСОАЖЬ З З
ЄСтатв: чоловеив. Денвілні) відносно дзвін почаІвх | Машокг день| с знзктодень| З мговттдень | Х мкг день га: УКУВІ «в Середнє ХА 3 ІВ за о -5:3 -. тк -т сь Блоті стурюте вот | ІЗ пла їЕ 058 до а) | евтая | 2е що бл3 йо АВ Й | 3 в 4 Ж ЗВТ Керелих 3 З Кн; ра щит | Кг М.В 58 ЕКЯВ ПЕ ух -ВАЕ жест - я Фо тод ке іБдоя) вт 2 ТАК 115 Злі 12ю -ІГЖ мет шо Ж жах -ожт ток пд З 5 25 БВ КН ке - й шк ож їв! х 3 З З з Середне КІ 50 53 543 Мор ОО БВЛТІТЕ | 50 З 65 її х.Д ТЕдпй їі 5 Б 15 За 4.16 М 1 3 З 1 М ї 3 З І:
Фіг. 56 Слвох Сн йнесвнмЕне) Ковремне жжюве 0 СКремеевева зно Ї і й ай за пе Ж Я ГК Ж і-й Ж -к їк що . Ж щ в ж раку Мет й й
ЩЕ . ж В, , ж Е В джкнтя й 5 Е; і де В В ЗВ. яв 2 я що а. З Ще ; : г Уа х г З іа Не я й гі В 1 Люка мета Є ких
Фіг. ТА
АЕН то : - СБіннійнесніниїнеє) 000 Сереннежююхю жк зневиння шк М ші й ії ГУ -4 ЩО Ява НЕ й шк і ОА НН: ОО дит й зва мак) БО
Фіг. 578 ги пише 2 : ЕЕ -- : жу вечне Е: - 3 п" 40 т - Ка ГовінмМі Колхіцнніо1 7,16 НМ Паклітяксел: 305 НМ Сполука 17ув: 5.33 нм й як Ба
Фіг. Б8А
МОА-МВ-468 120 яе Колящшин -м "Я Паклітаксел гг Я ко 4 ее 4 яд «НЩИ - їх «Сполука 17ув хх В тк ах Ук їх Гай 5 Ух йо х «84 802 4 Колхінни: ЗО БМ Тізклітаксел: 3.61 НМ Сполука 17тув: 95,59 нм
Фіг. Б8В ДУМОК ЮК КУМ КЕ ЕК ХХ МК М ХК М ях пвх МОА-МЕ г ше В 16 З (М). х хо соолікч ех ІЕУКИК, їх зе 2 їх ОМА ЗК бос ЕНН ВВ х ЖКолхінцнно шо о и ШЕ ЕЕ ЕФ її їж . ще - КУ М ДІДИ ШИТИ УИИ. ЗШ. СОЛОДУ, ї Паклітаксел: о ЕЕ я ЩЕ и її її ш ї че Ши: ; 1 з ЗВ 00 шо 0 МОВ ї ск, - шо Ше : Снелука ІТуа «за її ж п о. пишне и коді кити кю ит ня: Я
Чиг. 59Ад
ДРУК КК КУМ ХК КМ УМ ККУ КК УМ КУМ УК ми ї ку мейоз х х жо х Ден їх ї Її с. я х ї іч г ї Б З га ж їх і : Я ж ЯМ с З о В ; екн ІА
І . сах хх пк ї 3 АК ХО. ДОК ООФКК Х їх, о о о х ї ЗК ЕЕ ЖОВ ОМ ЗШ В я х з ОА КО У ПЕН МНИХ КЕПКИ гу 3 о ОК пе КК х 3 Бод С з КВ ПДПЛЕНЕ ФУ ЕЕ їх х ЖЖ ЗЕ ХИКІНЕЩИНИИХО ОК, х їв. СОУ о: КВАОНВ х 3 Ж ЖЖ. ЕК, БЕ ДМА ее ї к ШИК і: ФФЕЛИМЛЕЖИИСИИИМ КАЖЕ СК ОКОМ, ї КЗ ОК ОН х х ЕХ КК дж ПЕЙСПХХ МЕ КУЖЕКИИК КУКИ КУ КЛІК х їх Ох ОХ з ШОК ИИ МЕ ЕЕ УВК х х СУПТЖМИНИНИМИ СМИТЮХ 0 ОИМФЦИНОВИШИ ОХ Е ій я МД ІЗ КН ОМ Ви х 2 БО Ух соя водно ре ї ї КУ КУ МЕН КК їх їЕ ки ЕЗ КЗ 3 В х Е хх ВЕК КО ОО ; У вд ЗК. Ко и я х її. Мои СКК сохне МАК Х їх ХК МОМ см ША ї х БУХ ОН ОХ ПОКТМ Я її ОКХ Я ММК ПО АХ ПИКА ї у ООН У в о ШМК ї В ЖЕ УОХМЙ СЕ. ШЕУ НИМИ. Ж М х З КО ВН ВН о НН гу : І жи я Ба ї и по ВК М о о ПЕ А ИН
Фіг. 5ОБ ЗО фе жтт 0 Контроль ще. що Кри к Ж є - КО ще она. ща а ВВ, тк ЩО у МмОод-амвооЗ 0 бієнм оз зінМ ; і Щ: зелене ; фе ккеєкки юю ктюкснк С І У 1 КЗ 5 1 фуехсехютетеюкихсяї Е У ПОПИ : зл ; жкЯ Н х Й і ї нин ЕЗ Ж ТО зеччнккюхккчнкккт і фу : ї : і е: І ї Я ї Н х де, З 23 З й : : х ї ї и В ї ши шен ; ни шшшЕ - Е 5 «ОО о иебох ї ї вх 7 З їх ПИ 2 ВІ Н х ЗЕ Ж с МО : і Ми З ї ОЗ З з ОС ММЗ З ВО ї Е ПО ї ї ек КОС Й ЕЕ ї ШО З ПЕ : ВАК, Е 3 Е КОКС З : г кі шшш ши: КЕ з шо ЕЕ : с ШИНИ ШЕ ще р ре дО КО : ШИМИ ї 1 ї Бе З 3 рої х дО В ОК : ВЕЖ ОХ З Е ОМНИМ Х ЕІ : ше її БО п Еш же КО М дав Й ШЕ ї Ши МОЖУ І І! Ох НО ЗЕ ПИ ж Е ШЕ: - їі. пиши : я-о РО БО ВО ЗБ ее І ї в КИ ЕОМ ОО жа 0 КО Б : БК пам ОС її. ВО Б в 0 ШОН я Б МЕ М наше МО МЕЖ шк ШТ МА МЕ в Ек ;: ши є ши Би ох х є й й х. М я Колхічни Наклітаксел Сполука 17уа
Фіг. БОС
МОМ ЯЄВ І нт тек нт нн : ! ух З сих ще т ще Он Дня і 0000 Контроль 7Е З: Н Кшнянх : і денне, роя у ОХ ; М: 5 | нення Н 1 со з прючншш ни ши 10) 0 8вМ З Пе ЩЕ ШЕ ШИ. ее І ! сх СН ШЕ | МО ж Я а ШО 000 ЗБЕ щи пе З НУ Н СЕ і і ПОЇ і З. : Е і ши ше п) ібн М ; КО ї ШЕ і НН Ж ях ї і миши шшшше ше зам чі Каши шини кош рах о В ЩО: дж Я КОЖ ОКХ ов Козхщние Наклітаксел Єтнюхука 17та
Фіг. зар Єлювевка тка Кинтроль Бенхівви Вб МЕ; 00 Мевабкаюєвю ОНЕЖМЕ пеям) ЕНН В кН имя КОМИ ние ОО ИМЯ ОО КО ККУ ОО шо о ос с М с с с о. о ев ВК ПЕК ОО ЗО п ОО ОХ ОО ОВО КПК МОМ З ХУ ЕКО ХХ ака Б АХ ОХ ЗХ ОХ КОХ КК КК В мА п КО ЗО о. Б а ке и я КОМ КМ ХХ МК: і з. З Я ОМ В ОО о. 5 ши 0000 ПОВ МОМ ОМ КОЛИ х З М МАК ОО В ПО ОО ОО МО КИМ ХОМ ХК НН СХ ОО ЗХ заїза жук зи о еВ ї МО ОО ЕОМ З ам о. с о З о о. о. о. о п о З І о ПОВ о З г о о с М ЦО І ОК я В МО МІ ОО М я ОО ВО
Фіг. 60
МАО шо 0 Контроль В ЗП Сполука КТуз - ва й БОНН то Ж ше Ж : о чн яко шо ше їх ї ПЕОМ ОККО ше ; и о МАМИ БВ ї щ 0 Контроль ш . С Севлукн 17та ї мото ч : В ОВ і . 0:
в . п ше г й ш- ш - й щ с ш- щ
Фіг. 61
КОАМЕИ 1 ТІЇ Контроль ї п Ес і МО Сполука Зтуз 8 Я В і УНН пе : ПЕД Е Ї ВИШНЕВЕ н в 5 ПИТМА ТИВИ Е ве пет в то п. ях Ж ше ШИ ше ще 1501 7 Жонтроль Н щк . 8 ! похріння ЧО Свелука Га Е 100- шия їх ше с ї ї шо оо. е я ; о охтідннкнх и пек: ов в. ши
Фіг. 52 МОА-МЕ КИ ння
С. | я г нишш хі : Е ЕЙ : : | рт | ОЗ ва ги ія шк чи С ше. й ІЙ и ще . с. В ки я й Я сіті й вн я м
Фіг. ЗА
UAA202007907A 2018-05-15 2019-05-15 Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника UA125551C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862671824P 2018-05-15 2018-05-15
US201862741494P 2018-10-04 2018-10-04
US201962805826P 2019-02-14 2019-02-14
PCT/US2019/032468 WO2019222385A1 (en) 2018-05-15 2019-05-15 Compounds for treatment of triple negative breast cancer and ovarian cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125551C2 true UA125551C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=68540988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202007907A UA125551C2 (uk) 2018-05-15 2019-05-15 Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20190389841A1 (uk)
EP (1) EP3793549A4 (uk)
JP (1) JP7114745B2 (uk)
KR (1) KR20210020022A (uk)
CN (1) CN112512522A (uk)
AU (1) AU2019270089B2 (uk)
CA (1) CA3099919A1 (uk)
MX (1) MX2020012291A (uk)
UA (1) UA125551C2 (uk)
WO (1) WO2019222385A1 (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021041744A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 University Of Tennessee Research Foundation Ryl benzoyl imidazole compounds for the treatment of lung cancer
WO2021203100A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Veru Inc. Methods of treating coronavirus
WO2022216308A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-13 Veru Inc. Methods of treating inflammation
JP2024537811A (ja) * 2021-11-16 2024-10-16 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・アン・インディアン・レジスタード・ボディ・インコーポレイテッド・アンダー・ザ・レジストレーション・オブ・ソサエティーズ・アクト・(アクト・21・オブ・1860) ピラゾールアミド系化合物及び乳がんに対するその使用
CN115504964A (zh) * 2022-04-12 2022-12-23 海创药业股份有限公司 氘代杂环酮类化合物及其用途
CN114805307B (zh) * 2022-04-29 2024-08-09 南京雷正医药科技有限公司 一种用于制备冠状病毒治疗药物的吲哚类化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029408B2 (en) * 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) * 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) * 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
RU2514427C2 (ru) 2008-06-16 2014-04-27 Юниверсити Оф Теннесси Рисёч Фаундейшн Соединения для лечения рака
JP4643734B1 (ja) 2009-08-12 2011-03-02 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 移動通信システム
AU2010347233B2 (en) * 2010-03-01 2015-06-18 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
JP5997156B2 (ja) 2010-08-24 2016-09-28 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物
ES2638179T3 (es) * 2013-01-16 2017-10-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos
RU2708247C2 (ru) * 2013-03-05 2019-12-05 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн Соединение для лечения рака

Also Published As

Publication number Publication date
AU2019270089B2 (en) 2022-11-10
KR20210020022A (ko) 2021-02-23
MX2020012291A (es) 2021-03-25
AU2019270089A1 (en) 2020-12-24
JP2021523204A (ja) 2021-09-02
EP3793549A4 (en) 2022-03-09
US20190389841A1 (en) 2019-12-26
CA3099919A1 (en) 2019-11-21
JP7114745B2 (ja) 2022-08-08
WO2019222385A1 (en) 2019-11-21
CN112512522A (zh) 2021-03-16
EP3793549A1 (en) 2021-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125551C2 (uk) Спосіб лікування тричі негативного раку молочної залози або раку яєчника
ES2621944T3 (es) Medicamento para la regeneración hepática y para el tratamiento de insuficiencia hepática
CN102027113B (zh) 用于诊断与治疗目的的微小rna(mirna)和下游靶标
KR20150081422A (ko) mTOR 경로 관련 질병 치료를 위한 화합물
ES2886935T3 (es) Inhibidores de FASN para su uso en el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica
EP3498274B1 (en) Application of phosphodiesterase 4 inhibitor zl-n-91 in preparation of medicament for treating prostate cancer proliferation and metastasis
US20170239266A1 (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting angiogenesis comprising plant-derived natural compound
ES2414861T3 (es) Uso del FTS para el tratamiento de trastornos malignos
JP2013501808A (ja) アポトーシスを促進し、かつ転移を阻害する方法
Huang et al. Phyllanthus urinaria’s inhibition of human osteosarcoma xenografts growth in mice is associated with modulation of mitochondrial fission/fusion machinery
CN112675174A (zh) 多聚adp核糖聚合酶抑制剂治疗乙肝病毒相关疾病的新用途
US10959977B2 (en) Application of phosphodiesterase 4 inhibitor ZL-n-91 in preparation of medications for lung cancer proliferation and metastasis
Chen et al. RNA interference of hypoxia-inducible factor-1 alpha improves the effects of transcatheter arterial embolization in rat liver tumors
US20130324520A1 (en) Rxrg modulators for the treatment of cancer
JP7016883B2 (ja) リンゴ酸－アスパラギン酸シャトル抑制剤および抗癌剤を有効成分として含有する癌の予防および治療用薬学的組成物
WO2019109594A1 (zh) 以植物环肽为有效成分的肿瘤细胞异常脂代谢抑制剂及其应用
Chiu et al. Recombinant viral capsid protein VP1 suppresses migration and invasion of human cervical cancer by modulating phosphorylated prohibitin in lipid rafts
KR102260995B1 (ko) Plk1의 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN106928230B (zh) N-芳基、苄基色胺酮及其衍生物在制备hIDO2抑制剂中的用途
US20180318388A1 (en) Compositions and methods for sensitizing low responsive tummors to cancer therapy
CN114177169B (zh) 一种使用硫化氢缓释供体adt-oh抑制黑色素瘤转移的方法及其应用
CN103599111A (zh) 用于治疗胰腺癌的组合药物
US20190216858A1 (en) Composition comprising myoblasts for tumor growth inhibition and prevention of cancer cell metastasis by implantation
JPWO2016190310A1 (ja) タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物
Xu et al. Schisandrin C prevents Regorafenib-Induced cardiotoxicity by recovering EPHA2 expression in cardiomyocytes