KR20210020022A

KR20210020022A - 삼중 음성 유방암 및 난소암 치료용 화합물

Info

Publication number: KR20210020022A
Application number: KR1020207035807A
Authority: KR
Inventors: 웨이 리; 두앤 디 밀러; 샨샨 뎅; 라야 크루틸리나; 티파니 시그로베스; 준밍 유에; 구안난 자오; 왕 큉후이; 미첼 에스. 스테이너
Original assignee: 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션; 베루 인코퍼레이티드
Priority date: 2018-05-15
Filing date: 2019-05-15
Publication date: 2021-02-23
Also published as: MX2020012291A; JP7114745B2; WO2019222385A1; US20190389841A1; AU2019270089B2; CN112512522A; AU2019270089A1; EP3793549A1; EP3793549A4; JP2021523204A; UA125551C2; CA3099919A1

Abstract

본 발명은 식 I의 구조로 표시되는 화합물의 치료적 유효량을 사용해 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

삼중 음성 유방암 및 난소암 치료용 화합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 5월 15일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/671,824호; 2018년 10월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/741,494호; 및 2019년 2월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/805,826호의 이익을 주장하고, 이들 문헌은 참조에 의해 본원에 통합한다.

기술분야

본 발명은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 또는 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다.

연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술

본원에 기술된 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 보조금 번호 CA148706에 따라 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.

암은 미국에서 심장 질환에 이어서 두 번째로 흔한 사망 원인이다. 미국의 경우, 암 사망자는 사망자 4명 중 1명 꼴이다. 1996~2003년에 진단된 모든 암 환자의 5년 상대 생존율은 66%로, 1975~1977년 대비 50%에서 증가했다(Cancer Facts & FiguresAmerican Cancer Society: Atlanta, GA (2008)). 이러한 생존율의 개선은 조기 진단에 있어서의 진전과 치료에 있어서의 개선을 반영한다. 독성이 낮으면서 매우 효과적인 항암제를 발견하는 것이 암 연구의 주된 목표이다.

미세관(microtubule)은 α 및 β-튜불린 이종이량체로 이루어지는 세포골격 필라멘트이며, 형상 유지, 소포 수송, 세포 운동성, 및 분열을 포함하는 광범위한 세포 기능에 관여한다. 튜불린(tubulin)은 미세관의 주요 구조 성분이면서 매우 성공적인 다양한 항암 약물의 검증된 표적이다. 세포에서 미세관-튜불린 평형을 방해할 수 있는 화합물은 암 치료에 효과적이다. 세포에서 미세관-튜불린 평형을 방해할 수 있는 탁솔(taxol) 및 빈블라스틴(vinblastine)과 같은 항암 약물은 암 화학요법에 광범위하게 사용된다. 세 가지 주요 부류의 항유사분열제(antimitotic agents)가 있다. 완전히 형성된 미세관에 결합하여 튜불린 서브유닛의 탈중합화를 방지하는 미세관 안정화제는 탁산 및 에포틸론(epothilones)으로 대표된다. 다른 두 가지 부류의 제제는, 튜불린 이량체에 결합하여 미세관으로의 중합화를 억제하는 미세관-불안정화제(microtubule-destabilizing agent)이다. 빈블라스틴과 같은 비나 알칼로이드(vina alkaloid)는 빈카 부위에 결합하며, 이들 부류 중 하나를 대표한다. 콜히친(colchicine)과 콜히친-부위 결합제는 미세관 상의 구별되는 부위에서 상호작용하며, 세 번째 부류의 항유사분열제를 정의한다.

탁산과 빈카 알칼로이드는 모두 인간 암 치료에 널리 사용되는 반면, 현재 암 화학요법제로 승인된 콜히친 부위 결합제는 아직 없다. 그러나, 콤브레타스타틴 A-4(Combretastatin A-4, CA-4) 및 ABT-751과 같은 콜히친 결합제가 잠재적인 신규 화학요법제로서 임상 시험 중에 있다(Luo 등의 문헌[ABT-751, "A novel tubulin-binding agent, decreases tumor perfusion and disrupts tumor vasculature," Anticancer Drugs 2009, 20(6), 483-92]; Mauer 등의 문헌["A phase II study of ABT-751 in patients with advanced non-small cell lung cancer," J. Thorac. Oncol., 2008, 3(6), 631-6]; Rustin 등의 문헌["A Phase Ib trial of CA4P (combretastatin A-4 phosphate), carboplatin, and paclitaxel in patients with advanced cancer," Br. J. Cancer, 2010, 102(9), 1355-60] 참조).

유감스럽게도, 임상에 사용되는 미세관 상호작용 항암 약물은 약물 내성 발생과 신경독성이라는 두 가지 공통의 문제를 안고 있다. 약물 내성의 일반적인 메커니즘은 다중 약물 내성 단백질(MDR) 때문인데, 말하자면, ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 단백질 매개 약물 유출이 이들 약물의 효능을 제한한다(Green 등의 문헌["Beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strand conformation analysis-risk of false positive results from paraffin embedded tissues," Cancer Letters, 2006, 236(1), 148-54]; Wang 등의 문헌["Paclitaxel resistance in cells with reduced beta -tubulin," Biochimica et Biophysica Acta, Molecular Cell Research, 2005, 1744(2), 245-255]; Leslie 등의 문헌["Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense," Toxicology and Applied Pharmacology, 2005, 204(3), 216-237]).

P-당단백질(P-gp 단백질은 MDR1 유전자에 의해 암호화됨)은 ABC 상과의 중요한 구성원이다. P-gp는 암세포에서 약물을 적극적으로 방출할 뿐만 아니라 정상적인 간, 신장 또는 장 청소 경로에 기여함으로써 많은 암 약물의 세포내 축적을 방지한다. P-gp 조절제 또는 억제제를 공동 투여하여 P-gp의 작용을 차단함으로써 세포 가용성을 증가시키려는 시도는 제한적인 성공을 거두었다(Gottesman 등의 문헌["The multidrug transporter, a double-edged sword," J. Biol. Chem., 1988, 263(25), 12163-6]; Fisher 등의 문헌["Clinical studies with modulators of multidrug resistance," Hematology/Oncology Clinics of North America, 1995, 9(2), 363-82]).

생물학적으로 활성인 많은 천연 생성물과 마찬가지로, 탁산(taxane)의 다른 주요 문제점은 이의 친유성 및 수성 시스템에서의 용해도 부족이다. 이로 인해 임상 제제에는 Cremophor EL 및 Tween 80과 같은 유화제를 사용한다. 급성 과민반응 및 말초 신경병증을 포함하여, 이러한 약물 제형 비히클과 관련된 많은 생물학적 영향이 기술되어 왔다(Hennenfent, 등의 문헌["Novel formulations of taxanes: a review. Old wine in a new bottle?" Ann. Oncol., 2006, 17(5), 735-49]; ten Tije, 등의 문헌["Pharmacological effects of formulation vehicles : implications for cancer chemotherapy," Clin. Pharmacokinet., 2003, 42(7), 665-85]).

파클리탁셀-결합 부위 또는 빈카 알칼로이드 결합 부위에 결합하는 화합물과 비교해, 콜히친-결합제는 일반적으로 비교적 간단한 구조를 나타낸다. 따라서, 구조 최적화를 통해 용해도 및 약동학(PK) 파라미터를 개선함으로써 경구 생체이용률을 위한 더 나은 기회를 제공한다. 또한, 이들 약물 중 다수는 P-gp 매개 약물 내성을 우회하는 것으로 보인다. 따라서, 이들 신규한 콜히친 결합 부위 표적화 화합물은, 특히 수용성도가 개선되었고 P-gp 매개 약물 내성을 극복하기 때문에 치료제로서 큰 가능성을 갖는다.

삼중 음성 유방암은 미국에서 모든 유방암 증례의 15%에서 발견된다. 삼중 음성 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장인자 수용체(HER-2)의 발현이 없는 종양으로서 정의된다. 삼중 음성 유방암은, 많은 화학요법 약물에 대한 빠른 내성과 적절한 표적 부족으로 인한 공격적인 임상 거동과 불량한 예후를 특징으로 한다. 현재, 이용 가능한 승인된 표적 요법은 없다. 파클리탁셀 및 이의 반합성 유도체와 같은 고전적 미세관 표적화 약물(MTD)은 유방암 신생물의 임상 조절에서 상당한 성공을 달성했다. 안트라사이클린계 및 탁산계 화학요법은 삼중 음성 유방암에 대한 표준 요법이다. 그러나, 결국에는 대부분의 삼중 음성 유방암 환자에서 초기 요법에 대한 일시적 반응 후 약물 내성, 종양 재발 및/또는 전이가 발생한다. 삼중 음성 유방암 치료에 대해 보다 지속적인 반응을 달성하는 혁신적이고 보다 효과적인 치료적 접근방식을 시급하게 개발해야 할 필요가 있다.

전이성 난소암은 여성에게 가장 치명적인 부인과 암이며 화학요법은 표준 치료 옵션 중 하나이다. 난소암의 효과적인 관리에 포함되는 여러 FDA 승인 항-튜불린 제제(주로 탁산)가 있지만, 탁산에 대한 약물 내성이 종종 질환 진행을 동반하여 발생한다.

삼중 음성 유방암과 난소암의 발생률이 증가하고 현행 치료제에 대한 내성이 높아짐에 따라, MDR을 효과적으로 우회할 수 있는 이러한 암을 치료하는 데 보다 효과적인 약물을 개발하면 암 환자들에게 상당한 혜택이 제공될 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하고, 화학식 XI은 다음으로 표시되며:

식 중,

X는 결합, NH 또는 S이고;

Q는 O, NH 또는 S이고;

A는 고리이고, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 단일-, 축합- 또는 다중-고리, 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; N-헤테로사이클; S-헤테로사이클; O-헤테로사이클; 시클릭 탄화수소; 또는 혼합 헤테로사이클이고;

여기서, A 고리는 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1~5개의 서브유닛으로 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

여기서, Q가 S인 경우, X는 결합이 아니다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 VIII은 다음의 구조로 표시되고:

R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 각각 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

Q는 S, O 또는 NH이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 XI(b)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XI(b)는 다음의 구조로 표시되고:

식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 XI(c)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XI(c)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 XI(e)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XI(e)는 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 다음 화합물 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함한다: (2-(페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5a), (2-(p-톨릴아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5b), (2-(p-플로우로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5c), (2-(4-클로로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5d), (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5e), 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (17ya); 및 (2-(1H-인돌-5-일아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (55).

또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, N-산화물, 또는 이들의 조합이다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

본 발명으로 간주되는 주제는 특히 본 명세서의 결론 부분에서 강조되고 분명하게 청구된다. 그러나, 본 발명은, 그 목적, 특징, 및 이점과 함께, 구성 및 작동 방법 둘 다에 관하여, 첨부 도면과 함께 읽을 때, 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1a 내지 도 1b는 시험관 내에서 화합물 17ya의 항암 활성에 관한 2개의 그래프를 도시한다. 도 1a는 콜히친 및 파클리탁셀과 비교해 MDA-MB-231 세포주로 시험한 화합물 17ya를 도시한다. 도 1b는 콜히친 및 파클리탁셀과 비교해 MDA-MB-468 세포주로 시험한 화합물 17ya를 도시한다.
도 2a 내지 도 2b는 MDS-MB-231 세포주에서 0, 8, 16 및 32 nM 농도의 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya의 활성 비교(도 2a), 및 결과에 대한 막대 그래프(도 2b)를 도시한다.
도 3a 내지 도 3b는 화합물 17ya의 이동 방지(anti-migration)를 도시한다. 도 3a는 MDA-MB-231 및 MDC-MB-468 세포주에서 대조군, 콜히친(16 nM) 및 화합물 17ya(16 nM)와 비교했을 때, 화합물 17ya가 TNBC 세포주에 미치는 이동 방지 효과를 도시한다. 도 3b는 시험 결과를 막대 그래프로 도시한 것이다.
도 4a 내지 도 4b는, 도 4a에 처음 도시된 MBA-MD-231(16 nM) 세포주를 사용해, 0시간차, 12시간차, 및 24시간차에 대조군, 콜히친, 파클리탁셀, 및 화합물 17ya 간에 비교한 것을 도시한다. 도 4b는 수치 결과를 막대 그래프로 도시한 것이다.
도 5a 내지 도 5b는, MBA-MD-468(16 nM) 세포주를 사용해, 0시간차, 24시간차, 및 48시간차에 대조군, 콜히친, 파클리탁셀, 및 화합물 17ya 간에 비교한 것을 도시한다. 도 5a는 이동 방지 효과를 도시한다. 도 5b는 수치 결과를 막대 그래프로 도시한 것이다.
도 6a 내지 도 6b는 화합물 17ya에 의한 항침윤을 도시한다. 도 6a는 MDA-MB-231 세포주에서 대조군과 비교했을 때 화합물 17ya(40 nM)가 TNBC 세포주에 미치는 항침윤 효과, 및 MDC-MB-468 세포주에서 대조군 및 콜히친(32 nM)과 비교했을 때 화합물 17ya(32 nM)가 TNBC 세포주에 미치는 항침윤 효과를 도시한다. 도 6b는 시험 결과를 막대 그래프로 도시한 것이다.
도 7a 내지 도 7b는 화합물 17ya(100 nM)가 TNBC 세포의 세포자멸사에 미치는 영향을 도시한다. 도 7a는 MDA-MB-231 세포주에서 24시간차, 48시간차, 및 72시간차에 대조군과 비교했을 때 화합물 17ya(100 nM)가 TNBC 세포의 세포자멸사에 미치는 영향을 도시한다. 도 7b는 비교 결과를 막대 그래프로 도시한 것이다.
도 8은 MDA-MB-231 세포주에서 대조군 콜히친(200 nM) 및 파클리탁셀(200 nM)에 대해 화합물 17ya(50 nM, 100 nM, 150 nM, 및 200 nM)를 비교했을 때, 화합물 17ya가 48시간 후에 투여량 및 시간 의존적 방식으로 TNBC 세포의 세포자멸사에 미치는 영향을 도시한 것이다. 이 도면은 비교 결과를 막대 그래프로도 도시한다.
도 9a 내지 도 9b는 화합물 17ya가 마우스의 체중에 영향을 주지 않고 투여량 의존적 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제하는 2개의 그래프로 도시한다. 도 9a는 비히클, 5 mg/kg 화합물 17ya 및 10 mg/kg 화합물 17ya를 투여한 후 시간 경과에 따른 종양 성장(부피, %)을 비교한 것이다. 도 9b는 비히클, 5 mg/kg 화합물 17ya 및 10 mg/kg 화합물 17ya를 투여했을 때 시간(일) 경과에 따른 랫트의 체중을 도시한다.
도 10은 화합물 17ya가 용량 의존적 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제함에 따라 (도 9에서 결정된 것과 같은) 종양 중량 또는 최종 종양 중량을 막대 그래프 형태로 도시하고, 그 크기 비교를 도시한다.
도 11a 내지 도 11b는 비히클 및 파클리탁셀과 비교해 화합물 17ya의 항암 활성을 도시한다. 도 11a는 12.5 mg/kg을 투여했을 때, 비히클 및 파클리탁셀과 비교해 화합물 17ya의 항암 활성을, 종양 중량을 측정함으로써 도시한다. 도 11b는 12.5 mg/kg을 투여했을 때, 비히클 및 파클리탁셀과 비교해 화합물 17ya의 항암 활성을, 최종 종량 부피를 측정함으로써 도시한다.
도 12는 대조군, 10 mg/kg의 파클리탁셀 및 10 mg/kg 화합물 17ya을 투여했을 때, 대조군 및 파클리탁셀 대비 화합물 17ya의 항-전이 효과를 폐의 H&E 섹션을 사용해 도시한다.
도 13a 내지 도 13b는 난소암 세포에 대한 화합물 17ya의 효과를 도시한 것으로서, 세포 생존률의 유의한 억제를 입증한다. 도 13a는 0, 1.25, 2.5, 5, 10 및 30 nM의 화합물 17ya로 치료했을 때, 350 SKOV3 세포의 콜로니/시야별로 결정한 세포 생존률을 도시하며, 여기서 **p<0,01 및 ***p<0.001이다. 도 13b는 0, 1.25, 2.5, 5, 10 및 30 nM에서 화합물 17ya로 치료했을 때, OVCAR3 세포의 콜로니/시야별로 결정한 세포 생존률을 도시하며, 여기서 **p<0,01 및 ***p<0.001이다.
도 14a 내지 14b는 화합물 17ya에 의한 난소암 세포의 이동 및 침윤 억제를 도시한다. 도 14a는 트랜스웰 플레이트를 사용하여 화합물 17ya (20 nM) 및 대조군(비히클)으로 치료한 SKOV3 및 OVCAR3 세포의 세포 이동 결과를 도시한다. 이동된 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 계수하였으며, 여기서 **p<0.01 및 ***p<0.001이다. 도 14b는 매트리겔(Matrigel)로 코팅한 플레이트(세포를 H.E.로 염색하고 계수함)를 사용해 5시간 동안 화합물 17ya (20 nM) 및 대조군(비히클)으로 치료한 SKOV3 및 OVCAR3 세포의 침윤 결과를 도시한 것이며, 여기서 **p<0.01 및 ***p<0.001이다.
도 15a 내지 15c는 생체 내에서 난소 종양 성장 및 전이에 대한 화합물 17ya의 억제 효과를 도시한다. 도 15a는 5 x 105 야생형 SKOV3-Luc2 세포를 낭 내 주입한 2개월령 NSG 암컷 마우스를 4주에 걸쳐 매주 5일 동안 화합물 17ya로 치료한 후 상기 화합물의 효과를 도시한다. 도 15b는 화합물 17ya 및 대조군으로 치료한 난소의 종양 중량을 그래프로 도시한 것이다. 도 15c는 화합물 17ya로 치료한 마우스의 난소, 간 및 비장에서 종양이 보이지 않았음을 도시한다.
도 16a 내지 도 16b는 콜히친, 파클리탁셀, 및 화합물 17ya로 치료한 후의 세포 생존률을 그래프로 도시한 것이다. 도 16a는 IC₅₀(nM)이 각각 17.46, 3.05 및 8.23이고, SEM이 각각 3.40, 0.42 및 1.34인 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 치료한 후 MDA-MD-231 세포의 생존률을 도시한 것이다. 도 16b는 IC₅₀(nM)이 각각 9.80, 4.61, 및 9.59이고, SEM이 각각 1.45, 0.63, 및 1.78인 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 치료한 후 MDA-MD-468 세포의 생존률을 도시한 것이다.
도 17a 내지 도 17b는 화합물 17ya 및 콜히친에 의한 세포 이동 억제를 도시한다. 도 17a는 대조군과 비교했을 때 콜히친 또는 화합물 17ya가 세포 이동에 미치는 효과를 도시한다. 도 17b는 콜히친, PTX, 화합물 17ya가 매트리겔로 코팅된 막을 통한 세포 이동에 미치는 효과를 도시한다.
도 18은 세포 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468에 대해, 대조군, 콜히친, 파클리탁셀 및 Veru-111(화합물 17ya)이 모두 32 nM일 때, 이들 간의 비교를 위해 미세관 네트워크 비교를 시각화하기 위해 사용된 면역형광 염색을 도시한다.
도 19는 MDA-MB-231 세포에서 화합물 17ya(VERU-111)가 TNBC 세포의 세포자멸사 유도에 미치는 효과를 도시한 것으로서, MDA-MB-231 세포는 100 nM의 화합물 17ya를 이용해 시간 의존적 방식으로 치료하였고, 상기 화합물은 24시간, 48시간 및 72시간의 다양한 시점에 다양한 농도의 대조군과 비교했을 때 세포의 세포자멸사를 유도하였다.
도 20은, 33일의 치료 후를 포함하여, 시간 경과에 따라 결정했을 때, 화합물 17ya의 강력한 효과가 생체 내에서 관찰될 수 있는지 여부를 결정하기 위한 동소(orthotopic) TNBC 마우스 모델에서 화합물 17ya(VERU-111)의 항암 활성을 도시한 것으로서, 여기서 화합물 17ya는 마우스의 체중에 영향을 주지 않으면서 투여량 의존적인 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제하였다.
도 21은, 파클리탁셀이 임상에서 TNBC 치료의 표준 치료법 중 하나이므로, 모델에서 화합물 17ya(VERU-111)의 효능을 파클리탁셀과 비교하여 도시한 것으로서, 여기서 화합물 17ya와 파클리탁셀은 종양 크기와 종양 중량을 유의하게 퇴행시켰다.
도 22는 폐 조직에서 유도된 TNBC 종양 괴사를 대상으로 한 화합물 17ya(VERU-111)와 파클리탁셀의 비교 연구에 있어서 H&E 염색을 도시한 것으로서, 여기서 비히클군은 완전히 전이된 반면(노란색 화살표로 표시됨), 화합물 17ya와 파클리탁셀 군에서의 폐는 전이가 거의 없었는데, 이는 화합물 17ya가 TNBC의 전이를 유의하게 감소시켰음을 시시한다.
도 23은 폐 조직에서 유도된 TNBC 종양 괴사를 대상으로 한 화합물 17ya(VERU-111)와 파클리탁셀의 비교 연구에 있어서 IHC 염색을 도시한 것으로서, 여기서 비히클군은 완전히 전이된 반면(노란색 화살표로 표시됨), 화합물 17ya와 파클리탁셀 군에서의 폐는 전이가 거의 없었는데, 이는 화합물 17ya가 TNBC의 전이를 유의하게 감소시켰음을 시시한다.
도 24는 간단한 화합물 요약을 도시한 것으로서, 화합물 VERU-111(화합물 17ya)이 미세관의 α 및 β 서브유닛을 표적으로 하는 신규한 차세대 튜불린 억제제이고, 낮은 나노몰의 튜불린 중합화 억제력, 높은 경구 생체이용률, 높은 뇌 침투성을 가지며, 생체 내 및 시험관 내에서 전립선, 유방암 및 기타 암에 대한 효능을 갖는다는 것을 보여준다.
도 25는 VERU-111(화합물 17ya)이 입증된 메커니즘-억제 미세관 조립체 상에 구축된다는 것을 도시한 것으로서, 축 모양(대조군)으로부터 파괴된 미세관을 구 모양(화합물 17ya)으로부터 파괴된 것과 비교해 보여준다.
도 26a 내지 도 26b는 튜불린 복합체(화합물 17ya = 6a)를 갖는 VERU-111(화합물 17ya)의 분자 모델링을 도시한다. 도 26a는 콜히친 결합 부위를 갖는 화합물 17ya의 분자 모델링을 도시하며, 여기서 화합물은 그 결합 포즈가 콜히친 자체보다는 TN-16에 더 가깝다. 도 26b는 화합물 17ya가 TN-16보다 더 선형이고 β-튜불린 단량체의 결합 포켓에서 더 깊이 침투하며, α 및 β 튜불린에 대해 차등적이고 더 강한 결합을 유도하는 수소 결합을 갖는다는 것을 도시한다.
도 27은 VERU-111(화합물 17ya) 및 VERU-112(화합물 55)의 약물 유사 속성을 보여준다.
도 28은 마우스, 랫트, 및 개에서 VERU-111(화합물 17ya) 및 VERU-112(화합물 55)의 약동학적 파라미터를 보여준다.
도 29는 인간 및 개에서 VERU-111(화합물 17ya)의 대사 경로를 도시한 것으로서, 여기서 풍부한 대사물질 M+34는 개의 간 마이크로좀에서만 발견되었는데, 이는 개를 대상으로 한 높은 생체 내 제거율을 의미한다.
도 30은 VERU-111(화합물 17ya) 및 VERU-112(화합물 55)의 뇌 침투를 도시한 것이다. VERU-112(화합물 55)는 높은 뇌 침투를 입증하였다. 뇌/혈장 농도 비는 경구 치료 후 4시간차에 약 20%였다. 뇌/혈장 농도 비는, VERU-111(화합물 17ya) 및 VERU-112(화합물 55)의 경우 시간 경과에 따라 비교적 일정하게 유지되었는데, 이는 뇌 농도가 혈장과 동일한 약동학적 구획에 있었으며 뇌에 축적되지 않을 것임을 시사하며, 신경독성의 가능성을 감소시킬 수도 있을 것이다.
도 31은 p-당단백질 ATPase (Pgp ATPase)에 미치는 화합물의 활성을 도시한다. VERU-111(화합물 17ya)은 p-당단백질의 기질이 아니었으며, p < 0.05였다.
도 32는 VERU-111(화합물 17ya)의 시험관 내 및 생체 내 세포독성 활성을 요약해 도시한 것으로서, 부모 세포주에서는 효능이 파클리탁셀 및 도세탁셀과 유사하거나 더 크다는 것을 입증하며; 여기서, 파클리탁셀과 도세탁셀은 탁산 내성 세포주에서 활성을 상실하는 반면, VERU-111(화합물 17ya)은 강력한 항증식 활성을 가지고; 이 화합물은 다수의 암 유형(전립선암, 탁산 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 폐암, 흑색종, 신경교종, 결장암, 자궁암, 난소암 및 췌장암)에 대해 세포독성이다.
도 33은 96시간 후 VERU-111(화합물 17ya)의 시험관 내 세포독성을 도시한 것이다(IC₅₀ 값은 nM 단위). VERU-111(화합물 17ya)은 부모 PC-3 세포주에서 파클리탁셀 및 도세탁셀과 유사한 효능을 갖는다. VERU-111(화합물 17ya)은 파클리탁셀 내성 PC-3 세포에서 효능을 유지하는 반면, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 효능을 상실한다.
도 34a 내지 도 34d는 VERU-111(화합물 17ya) (II) 및 VERU-112 (IAT)가 파클리탁셀 내성 전립선암 이종이식 성장을 억제했음을 보여준다. 도 34a는 PC-3에 대한 내성을 보여주며, 여기서 치료는 종양이 150~300 mm³에 도달했을 개시하였다. 도 34a는 PC-3에 대한 내성을 보여주며, 여기서 치료는 종양이 150~300 mm³에 도달했을 때 개시하였다. 도 34c는 TxR (PC-3/TxR은 탁산 내성)에 대한 내성을 보여주며, 여기서 치료는 종양이 150~300 mm³에 도달했을 때 개시하였다. 도 34d는 TxR (PC-3/TxR은 탁산 내성)에 대한 내성을 보여주며, 여기서 치료는 종양이 150~300 mm³에 도달했을 때 개시하였다.
도 35는 생체 내에서 도세탁셀 대비 VERU-111(화합물 17ya) 및 VERU-112의 항종양 활성을 보여준다. PC-3/TxR 종양에서 도세탁셀의 효능 부족과는 대조적으로, VERU-111(화합물 17ya)을 경구 투여한 결과, 체중에 영향을 미치지 않고 > 100% TGI가 나타났다.
도 36은 추가 이종이식 모델에서 시험한 VERU-111(화합물 17ya)을 보여준다.
도 37은 시험관 내에서 삼중 음성 유방암(TNBC)을 대상으로 한 VERU-111(화합물 17ya)의 항암 활성을 도시한 것으로서, MDA-MB-231에서 콜히친의 IC₅₀은 17.46(SE 0.05)이었고; 파클리탁셀의 IC₅₀은 3.05(SE 0.04)였으며; VERU-111(화합물 17ya)의 IC₅₀은 8.23(SE 0.05)이었다. MDA-MB-468에서 콜히친의 IC₅₀은 9.80(SE 0.02)이었고; 파클리탁셀의 IC₅₀은 4.61(SE 0.03)이었으며; VERU-111(화합물 17ya)의 IC₅₀은 22.96(SE 0.02)이었다.
도 38은 TNBC를 대상으로 한 VERU-111(화합물 17ya)의 생체 내 항종양 활성을 도시한 것으로서, 여기서 VERU-111(화합물 17ya)은 마우스의 체중에 영향을 주지 않고 TNBC 종양 성장을 투여량 의존적 방식으로 억제한다.
도 39는 마우스에서 VERU-111(화합물 17ya)이 삼중 음성 유방암 이종이식편을 억제했음을 보여준다.
도 40은 마우스에서 VERU-111(화합물 17ya)이 삼중 음성 유방암 전이를 억제했음을 보여준다.
도 41은 동소 난소암 모델에서 VERU-111(화합물 17ya)이 난소암을 억제했음을 보여준다(4주 동안 주당 tx 5회).
도 42a 내지 도 42d는 VERU-111(화합물 17ya)이 췌장암을 억제했음을 보여준다. 도 42a(i-ii)는 세포주 Panc-1, AsPC-1, 및 HPAF-II에 대한 VERU-111(화합물 17ya)의 투여량 의존적 효과를 세포 생존률(%)로서 도시한다. 도 42b(i-ii)는 대조군과 비교했을 때 5 nM, 10 nM, 및 20 nM의 VERU-111(화합물 17ya)의 시간 의존적 효과를 도시한다. 도 42c는 Panc-1(도 42c(i)), AsPC-1(도 42c(ii)), 또는 HPAF-II(도 42c(iii)) 세포주를 대상으로 대조군과 비교했을 때 1.25 nM, 2.5 nM, 및 5 nM의 VERU-111(화합물 17ya)의 효과를 도시한다. 도 42d는 Panc-1(도 42d(i)), AsPC-1(도 42d(ii)), 또는 HPAF-II(도 42d(iii)) 세포주를 대상으로 대조군과 비교했을 때 1.25 nM, 2.5 nM, 및 5 nM의 VERU-111(화합물 17ya)의 효과를 막대 그래프로 도시한다.
도 43은 VERU-111(화합물 17ya)이 췌장암을 억제했음을 보여준다.
도 44는 VERU-111(화합물 17ya)의 전임상 안전성(골수억제 감소, 신경독성 감소, 체중 유지)을 보여주며, 여기서 도 44는 대조군 및 DTX(10 mpk 및 20 mpk)와 비교해 VERU-111(3.3 mpk 또는 6.7 mpk) 및 VERU-112(10 mpk 및 30 mpk)를 사용했을 때 마우스에서의 간 중량 및 백혈구 수(WBC)에 대한 독성 시험을 보여준다.
도 45는 VERU-111(화합물 17ya)의 전임상 안전성(골수억제 감소, 신경독성 감소, 체중 유지)을 보여주며, 여기서 도 45는 대조군 및 DTX(10 mpk 및 20 mpk)와 비교해 VERU-111(3.3 mpk 또는 6.7 mpk) 및 VERU-112(10 mpk 및 30 mpk)를 사용했을 때 마우스에서의 신경 독성 시험(통증 임계치에 대한 지연 시간으로 기록된 5~52.5℃에서의 핫플레이트 시험 및 발바닥을 핥을 때까지의 시간)을 보여준다.
도 46은 VERU-111(화합물 17ya)이 항증식성이며, PC-3/Txr 종양에서 도세탁셀의 효능이 부족한 것과 대조적으로, 체중을 유지한다는 것을 도시한 것으로서, 여기서 VERU-111(화합물 17ya)은 경구 투여되었고, TGI는 체중에 영향을 미치지 않고 >100%이었다.
도 47은 HEK293 세포에서 안정적으로 발현되는 HERG 칼륨 채널의 차단 평가, 및 IC₂₀이 9.23 nM일 때, 랫트를 대상으로 한 중추 신경계 안전성 연구의 평가에서의 비임상적 결과를 도시한 것으로서, 10 mg/kg을 포함하여 최대 투여량으로 경구 투여한 VERU-111(화합물 17ya)은 랫트의 신경 거동 기능에 대한 임의의 부작용과 관련이 없었다.
도 48은 비글견을 대상으로 한 심혈관 및 호흡기 평가 연구에서의 VERU-111(화합물 17ya)의 비임상 결과를 도시한 것으로서, 여기서 VERU-111(화합물 17ya)은 2, 4, 및 8 mg/kg 투여량으로 개에게 투여되었고, 치명률을 생성하거나, 혈압, 심박수 또는 평가된 심전도 또는 호흡기 파라미터에 대해 아무런 영향을 생성하지 않았다. VERU-111(화합물 17ya)의 모든 투여량에서, 투여 후 약 3.5시간 내지 11시간차에 체온 상승(최대 변화 ≤0.7℃)이 관찰되었다. 8 mg 투여량 투여 후 4~24시간 사이에 구토가 관찰되었다. 8 mg/kg을 포함하여 최대 투여량으로 경구 투여한 VERU-111(화합물 17ya)은 개에서 심혈관 또는 호흡기 기능에 대한 임의의 부작용과 관련이 없었다.
도 49는 개를 대상으로 한 VERU-111(화합물 17ya)의 약동학을 도시한 것으로서, 수컷 개에게 5 및 10 mg/kg의 VERU-111을 경구 캡슐로 투여한 후 1일 및 7일차에 VERU-111(화합물 17ya)에 대한 평균(±SD) 및 CV(%) 약동학적 파라미터를 보여준다.
도 50은 비글견을 대상으로 한 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것으로서, 상기 화합물이 개의 생존에 영향을 미치지 않았고, 검안경 상으로 소견이 없었고; 혈액학적 변화, 응고, 소변검사 파라미터에 변화가 없었고; 임상적으로 또는 육안으로 병리학적 특이점이 관찰되지 않았고; 4 및 8 mg/kg에서 약간의 식욕부진, 구토 증상, 및 설사가 있었고; 8 mg/kg/일로 투여된 개에서 체중 감소가 있었고; 10% 변화율을 초과하는 QTc 연장이 있었으며; 흉선 기관 중량의 감소 및 흉선 림프구의 감소가 있었고; 무독성량(NOAEL)은 4 mg/kg/일이었으며; 4 mg/kg/일의 투여량으로 28일 동안 투여 후, 평균 C_max 및 AUC_0~12시간 값은 각각 23.2 ng/ml 및 71.7시간*ng/mL인 것으로 밝혀졌다.
도 51a 및 도 51b는 개의 체중을 대상으로 한 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다. 도 51a는 시작 날짜(주) 대비 수컷 개의 평균 체중을 도시한다. 도 51b는 시작 날짜(주) 대비 개의 평균 체중을 도시한다.
도 52는 개-QT 간격에 있어서 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다.
도 53은 개-혈액학에 있어서 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다.
도 54는 개-혈액학에 있어서 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다.
도 55는 개-간 기능 시험에 있어서 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다.
도 56은 개-간 기능 시험에 있어서 28일 간의 VERU-111(화합물 17ya)의 경구 캡슐 독성 연구를 도시한 것이다.
도 57a 내지 도 57b는 비글견을 대상으로 한 28일 간의 화합물 17ya의 경구 캡슐 독성동태학(toxicokinetics) 연구를 도시한 것이다. 도 57a는 개(수컷 및 암컷 구분 없음)에게 2, 4 및 8 mg/kg의 화합물 17ya를 매일 경구 캡슐 투여한 후 1일차 및 28일차에 화합물 17ya의 개별 및 평균 C_max 값을 도시한 것이다. 도 57b는 개(수컷 및 암컷 구분 없음)에게 2, 4 및 8 mg/kg의 화합물 17ya를 매일 경구 캡슐 투여한 후 1일차 및 28일차에 화합물 17ya의 개별 및 평균 AUC_0~12시간 값을 도시한 것이다.
도 58a 내지 도 58b는 튜불린-탈안정화제 콜히친 및 튜불린-안정화제 파클리탁셀과 함께 화합물 17ya의 효과를 도시한 것이다. 도 58a는 MDA-MB-231 세포주에서 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀의 효과를 도시한다. 도 58b는 MDA-MB-468 세포주에서 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀의 효과를 도시한다.
도 59a 내지 도 59b는 콜로니 형성 검정에서 콜히친 및 파클리탁셀과 비교해 화합물 17ya의 효과를 도시한 것이다. 도 59a는 MDA-MB-231에서 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀의 효과를 도시한다. 도 59b는 MDA-MB-486에서 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀의 효과를 도시한다.
도 60은 미세관 네트워크의 면역형광 염색을 도시한 것으로서, 대조군, 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀을 비교한 것이다.
도 61은 대조군과 비교했을 때, 화합물 17ya가 16 nM 농도의 존재할 때, TNBC 세포가 막 삽입체를 통해 이동하는 능력을 MDA-MB-231 세포에서 40%의 평균 이동 속도만큼 억제하고, MDA-MB-468 세포에서는 34%의 평균 이동 속도만큼 억제하는 효과를 도시한 것이다.
도 62는 대조군과 비교했을 때, 화합물 17ya가, TNBC 세포가 매트리겔 코팅된 막을 통해 침윤하는 능력을 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포에서 각각 55% 및 36%의 평균 침윤 속도로 감소시키는 효과를 도시한 것이다.
도 63a 내지 도 63b는 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주 상에서 양성 대조군으로서 화합물 17ya, 파클리탁셀, 및 콜히친을 사용한 스크래치 검정 결과를 도시한다. 16 nM 투여량에서, 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀은 도 63a에 도시된 바와 같이, MDA-MB-231 상에서 세포 이동의 효과적인 억제를 나타냈다. 동일한 화합물과 투여량의 경우, MDA-MB-486 상에서의 효과는 도 63b에 도시되어 있다.
도 64a 내지 도 64b는 G2 및 M 단계의 MDA-MB-231 및 MDA-MB-486 세포의 축적에 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀이 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 64a는 G2/M 단계의 MDA-MB-231 세포 상에서, G1 및 S 단계 세포의 분포에 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀(양성 대조군으로 사용됨)이 투여량 의존적 방식으로 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 64b는 G2/M 단계의 MDA-MB-486 세포 상에서, G1 및 S 단계 세포의 분포에 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀(양성 대조군으로 사용됨)이 투여량 의존적 방식으로 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 65a 내지 도 65b는 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀이 투여량 의존적 방식으로 세포자멸성 세포 사멸을 개시하는 능력을 도시한 것이다. 도 65a는 MDA-MB-231 세포주에 미치는 효과를 도시한다. 도 65b는 MDA-MB-486 세포주에 미치는 효과를 도시한다.
도 66a 내지 도 66b는 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀이 TNBC 세포의 세포자멸사를 유도하는 효능을 도시한다. 도 66a는 MDA-MB-231 세포주를 대상으로 100 nM의 화합물 17ya로 24, 48 및 72시간 동안 치료했을 때의 결과를 도시한 것이다. 도 66b는 MDA-MB-486 세포주를 대상으로 100 nM의 화합물 17ya로 24, 48 및 72시간 동안 치료했을 때의 결과를 도시한 것이다.
도 67a 내지 도 67b는 TNBC 세포에서의 카스파제-3/PARP 경로의 조절, 절단된 카스파제-3의 발현, 및 절단된 PARP를 통해 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀이 세포자멸성 세포 사멸에 미치는 효과를 도시한 것이다. 도 67a는 24시간의 치료 후에 MDA-MB-231 세포에 미치는 효과를 도시한 것으로서, 웨스턴 블롯팅에 의해 분석한 것이다. 도 67b는 24시간의 치료 후에 MDA-MB-486 세포에 미치는 효과를 도시한 것으로서, 웨스턴 블롯팅에 의해 분석한 것이다.
도 68은 MDA-MB-231 및 MDA-MB-486 상에서, 화합물 17ya 및 대조군이 절단된-카스파제-3 및 절단된-PARP의 증가에 투여량 의존적 방식으로 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 69는 화합물 17ya 및 대조군이 카스파제 3/7 활성의 발현에 미치는 효과를 도시한 것으로서, MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포 상에서 카스파제 Glo 3/7 검정 시스템을 사용해 평가한 것이다.
도 70은 비히클, 화합물 17ya, 및 파클리탁셀이 치료 후 종양 부피의 증가율에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 71은 비히클, 화합물 17ya 및 파클리탁셀이 치료 후 마우스의 체중에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 72는 10 mg/kg의 화합물 17ya로 치료한 후의 최종 종양 부피를 도시한 것이다.
도 73은 10 mg/kg의 화합물 17ya로 치료한 후의 최종 종양 중량을 도시한 것이다.
도 74는 화합물 17ya, 대조군 및 파클리탁셀이 괴사 세포의 백분율에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 75는 화합물 17ya, 대조군 및 파클리탁셀이 Ki67에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 76은 화합물 17ya, 대조군 및 파클리탁셀이 CD31에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 77은 화합물 17ya, 대조군 및 파클리탁셀이 절단된-PARP에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도 78은 화합물 17ya, 대조군 및 파클리탁셀이 절단된-카스파제-3에 미치는 효과를 도시한 것이다.
도시의 간결성과 및 명료성을 위해, 도면에 도시된 요소들이 반드시 축척대로 그려지지는 않았다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 요소 중 일부의 치수는 명료성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 또한, 적절하다고 간주되는 경우, 도면 부호가 상응하는 요소 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 도면들 중에서 반복될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

A 및 C는 각각 독립적으로 치환되었거나 치환되지 않은 단일-, 축합- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 S-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 O-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소; 또는 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 혼합형 헤테로사이클이고;

B는

R ₁₀ 및 R ₁₁ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합, -C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

-C=N-CN, -CH=CH-, -C=C(CH₃)₂, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), -(C=O)-O, -O-(C=O), -(CH₂)_1-5-(C=O), (C=O)-(CH₂)_1-5, -(SO₂)-NH-, -NH-(SO₂)-, SO₂, SO 또는 S이고;

여기서, 상기 A 및 C 고리는, 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

여기서,

B가 벤젠 고리, 티오펜 고리, 푸란 고리 또는 인돌 고리인 경우, X는 결합 또는 CH₂가 아니고, A는 인돌이 아니며;

B가 인돌인 경우, X는 O가 아니다.

삼중 음성 유방암은 탁산 내성 TNBC, 탁산 감수성 TNBC 및/또는 전이일 수 있다.

일 구현예에서, 화학식 I의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 A는 인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, A는 2-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, A는 페닐이다. 또 다른 구현예에서, A는 피리딜이다. 또 다른 구현예에서, A는 나프틸이다. 또 다른 구현예에서, A는 이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 C는 인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, C는 2-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, C는 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 B는 티아졸이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 B는 티아졸이고; Y는 CO이며, X는 결합이다. 화학식 I의 화합물의 비제한적인 예는 다음으로부터 선택된다: (2-(1H-인돌-2-일)티아졸-4-일)(1H-인돌-2-일)메탄온 (8) 및 (2-(1H-인돌-2-일)티아졸-4-일)(1H-인돌-5-일)메탄온 (21).

본 발명은 또한, 화학식 Ia의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 Ia의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

A는 치환되었거나 치환되지 않은 단일-, 축합- 또는 다중-고리, 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 S-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 O-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소; 또는 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 혼합형 헤테로시클릴이고;

B는

R ₁ , R ₂ 및 R ₃ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합, -C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

여기서, 상기 A 고리는, 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

식 중,

B가 인돌인 경우, X는 O가 아니다.

일 구현예에서, 화학식 Ia의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

본 발명은 또한, 화학식 II의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 II의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

B는

R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합, -C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

-C=N-CN, -CH=CH-, C=C(CH₃)₂, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), -(C=O)-O, -O-(C=O), -(CH₂)_1-5-(C=O), (C=O)-(CH₂)_1-5, -(SO₂)-NH-, -NH-(SO₂)-, SO₂, SO 또는 S이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

식 중,

B가 인돌인 경우, X는 O가 아니다.

일 구현예에서, 화학식 II의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

본 발명은 또한, 화학식 III의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 III의 화합물은 화학식 III의 화합물을 가지고:

식 중,

B는

R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이며;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합, -C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

-C=N-CN, -CH=CH-, C=C(CH₃)₂, -C=N-OMe, -(C=O)-NH, -NH-(C=O), -(C=O)-O, -O-(C=O), -(CH₂)_1-5-(C=O), (C=O)-(CH₂)_1-5, -(SO₂)-NH-, -NH-(SO₂)-, SO₂, SO 또는 S이다.

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

여기서,

B가 인돌인 경우, X는 O가 아니다.

일 구현예에서, 화학식 III의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체 또는 이성질체를 치료적 유효량으로 대상체에게 투여함으로써 삼중 음성 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 IV의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중, 고리 A는 인돌릴이고;

B는

R ₁ 및 R ₂ 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합, C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

식 중, 상기 A는 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이며;

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

식 중,

B가 벤젠 고리, 티오펜 고리, 푸란 고리 또는 인돌 고리인 경우, X는 결합 또는 CH₂가 아니다.

일 구현예에서, 화학식 IV의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 고리 A의 인돌릴은 X에 대한 그의 1~7 위치 중 하나에 부착되거나, X가 결합인 경우(즉, 아무 것도 아닌 경우), B에 직접 부착된다.

본 발명은 또한, 화학식 IV(a)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 IV(a)의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

B는

R ₁ , R ₂ , R ₄ 및 R ₅ 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

X는 결합, NH, C₁ 내지 C₅ 탄화수소, O, 또는 S이고;

Y는 결합이거나 C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

i는 0 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

n은 1 내지 2의 정수이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

식 중,

일 구현예에서, 화학식 IVa의 B가 티아졸 고리인 경우, X는 결합이 아니다.

본 발명은 또한, 화학식 V의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 V의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

B는

R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

i는 1 내지 5의 정수이고;

l은 0 내지 2의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 V의 B는 티아졸

이 아니다. 또 다른 구현예에서, 화학식 V의 B는 옥사졸이 아니다. 또 다른 구현예에서, 화학식 V의 B는 옥사졸린이 아니다. 또 다른 구현예에서, 화학식 V의 B는 이미다졸이 아니다. 다른 구현예에서, 화학식 V의 B는 티아졸, 옥사졸, 옥사졸린 또는 이미다졸이 아니다.

본 발명의 방법에 포함되는 화합물은 하기 화합물을 포함한다:

본 발명은 또한, 화학식 VI의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 VI의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

Y는 결합이거나 C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

n은 1 내지 3의 정수이고;

i는 1 내지 5의 정수이다.

본 발명은 하기 화합물을 이용하는 방법을 포함한다:

일 구현예에서, 본 발명은 화합물 3a에 관한 것이다:

.

일 구현예에서, 본 발명은 화합물 3b에 관한 것이다:

.

일 구현예에서, 본 발명은 화합식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체 또는 이성질체에 관한 것으로서:

식 중,

Y는 결합이거나 C=O, -C=S, -C=N-NH₂, -C=N-OH, -CH-OH, -C=CH-CN,

일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:

일 구현예에서, 본 발명은 화합식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체 또는 이성질체에 관한 것으로서:

식 중,

Q는 S, O 또는 NH이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

일 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:

본 발명은 또한, 화학식 IX의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 IX의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

R ₄ 및 R ₅ 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂,

-(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

A'은 수소; 치환되었거나 치환되지 않은 단일-, 축합- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 S-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 O-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소; 또는 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 혼합형 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 A' 고리는, 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;

i는 1 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 IX의 화합물은 다음 화합물의 구조로 표시된다:

또 다른 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 할로겐이다. 일 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, A'의 치환은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 치환기는 4-F이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 3,4,5-(OCH₃)₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 2-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IX의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 3-인돌릴이다.

본 발명은 또한, 화학식 IXa의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 IXa의 화합물은 다음의 화학식을 가지고:

식 중,

i는 1 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 할로겐이다. 일 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 페닐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, A'의 치환은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 치환기는 4-F이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 3,4,5-(OCH₃)₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 2-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 A'은 치환되었거나 치환되지 않은 3-인돌릴이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1-클로로-7-(4-플루오로페닐)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 7-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-5-일)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 7-(4-플루오로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1,7-비스(4-플루오로페닐)이소퀴놀린(40)이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1,7-비스(3,4,5-트리메톡시페닐)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1-(4-플루오로페닐)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1-(1H-인돌-5-일)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소퀴놀린이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IXa의 화합물은 1-클로로-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)이소퀴놀린이다.

본 발명은 또한, 화학식 XI의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XI의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

X는 결합, NH 또는 S이고;

Q는 O, NH 또는 S이고;

A는 치환되었거나 치환되지 않은 단일-, 축합- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 S-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 O-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소; 또는 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 혼합형 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 A 고리는, 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XI의 Q가 S이면, X는 결합이 아니다.

일 구현예에서, 화학식 XI의 화합물의 A는 Ph이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XI의 화합물의 A는 치환된 Ph이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 4-F이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 4-Me이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XI의 화합물의 Q는 S이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XI의 화합물의 X는 NH이다. 화학식 XI의 비제한적인 예는 다음으로부터 선택된다: (2-(페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5a), (2-(p-톨릴아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5b), (2-(p-플루오로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5c), (2-(4-클로로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5d), (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5e), (2-(페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 하이드로클로라이드 염 (5Ha), (2-(p-톨릴아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 하이드로클로라이드 염 (5Hb), (2-(p-플루오로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 하이드로클로라이드 염 (5Hc), (2-(4-클로로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 하이드로클로라이드 염 (5Hd), (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 하이드로클로라이드 염 (5He).

본 발명은 또한, 화학식 XI(a)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 식 XI(a)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중, R ₄ 및 R ₅ 는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화학식 XI(b)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 식 XI(b)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.　

본 발명은 또한, 화학식 XI(c)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 식 XI(c)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화학식 XI(d)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 식 XI(a)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화학식 XI(e)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 식 XI(e)의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화합물 55를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화합물 55는 다음의 구조로 표시된다:

본 발명은 또한, 화합물 17ya를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화합물 17ya는 다음의 구조로 표시된다:

본 발명은 또한, 다음의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화합물은 다음의 구조로부터 선택된다:

질소 원자가 3개 미만의 결합을 갖는 본 발명에 제시된 구조에서, 질소의 원자가를 완성하기 위해 H 원자가 존재한다는 것이 잘 이해된다.

일 구현예에서, 화학식 I, I(a), IV, IX, IX(a) 및 XI의 A, A' 및/또는 C 기는 독립적으로 치환되었거나 치환되지 않은 푸라닐, 인돌릴, 피리디닐, 페닐, 바이페닐, 트리페닐, 디페닐메탄, 아다만탄-일, 플루오렌-일, 및 다른 헤테로시클릭 유사체, 예컨대, 피롤리딘, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈아미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴날올리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 푸라닐, 피릴륨, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 티라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-일, 디티올라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오펜-일, 티에피닐, 티아나프테닐, 옥사티올라닐, 모르폴리닐, 티옥사닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아지올릴 등이다.

일 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 Cl, F 또는 메틸로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환되지 않은 이소퀴놀리닐이다. 일 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 치환된 이돌릴기 및 치환되지 않은 인돌릴 기; 가장 바람직하게는, 치환된 3-인돌릴 및 5-인돌릴기 및 치환되지 않은 3-인돌릴 및 5-인돌릴기를 포함한다.

일 구현예에서, 화학식 I, I(a), IV, IX, IX(a) 및 XI의 A, A' 및/또는 C 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 따라서, 전술한 단락에서 인용된 예시적인 기는 치환되지 않지만, 당업자는 이들 기가 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 및 심지어 최대 5개의 (수소가 아닌) 치환기로 치환될 수 있음을 이해해야 한다.

일 구현예에서, 가장 바람직한 A, A' 및/또는 C 기는 3,4,5-트리메톡시페닐로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 알콕시로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 메톡시로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 알킬로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 메틸로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 F로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 기는 Cl로 치환된다. 또 다른 구현예에서, A, A' 및/또는 C 고리는 Br로 치환된다.

화학식 I, I(a), IV, IX, IX(a) 및 XI의 이들 A, A' 및/또는 C 기의 치환기는 수소(예를 들어, 특정 위치에서는 치환되지 않음), 하이드록실, 지방족 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₀ 탄화수소, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 알킬-CN, 할로 (예: F, Cl, Br, I), 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, COOH, C(O)Ph, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, C(O)H, C(O)NH₂, -OC(O)CF₃, OCH₂Ph, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 메실아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, NHC(O)-알킬, 우레아, 알킬-우레아, 알킬아미도 (예: 아세트아미드), 할로알킬아미도, 아릴아미도, 아릴, 및 C₅ 내지 C₇ 시클로알킬, 아릴알킬, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 단일 치환기들은 오르토(ortho), 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 존재할 수 있다. 2개 이상의 치환기가 존재할 때, 이들 중 하나는 파라 위치에 존재하는 것이 바람직하지만 반드시 필요한 것은 아니다.

일 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는 치환되었거나 치환되지 않은 티아졸- 티아졸, 티아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 벤젠, 피리미딘, 이미다졸, 피리딘, 푸란, 티오펜, 이속사졸, 피페리딘, 피로졸, 인돌 및 이소퀴롤린으로부터 선택되며, 상기 B 고리는 고리의 2개의 위치를 통해 X 및 Y에 연결되거나 A 및/또는 C 고리에 직접 연결된다.

일 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는:

또 다른 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는 치환된다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는:

식 중, R ₁₀ 및 R ₁₁ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이다.

또 다른 구현예에서, B 기는

(티아졸)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(티아졸리딘)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(옥사졸)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(옥사졸린)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(옥사졸리딘)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(벤젠)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(피리미딘)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(이미다졸)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(피리딘)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(푸란)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(티오펜)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(이속사졸)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(피페리딘)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(피라졸)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(인돌)이다. 또 다른 구현예에서, B 기는

(이소퀴놀린)이다.

일 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는 R₁₀ 및 R₁₁로 치환된다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 모두 수소이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 F이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Br이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 I이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -CH₂CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNHCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iN(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OC(O)CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NO₂이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I, I(a), II, III, IV, IVa 및 V의 B 기는

(티아졸)이고, 식 중, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H이고 l은 1이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 F이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Br이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 I이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -CH₂CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNHCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iN(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OC(O)CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NO₂이다.

(이미다졸)이고, 식 중, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H이고 l은 1이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 F이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Br이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 I이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -CH₂CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNHCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iN(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OC(O)CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NO₂이다.

(이소퀴놀린)이고, 식 중, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 H이고 l은 1이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 F이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 Br이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 I이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -CH₂CN이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNHCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iNH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -(CH₂)_iN(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OC(O)CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 -C(O)NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 NO₂이다.

일 구현예에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, IVa 및 XI의 X 브리지는 결합이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 NH이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 C₁ 내지 C₅ 탄화수소이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 CH₂이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 -CH₂-CH₂-이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 O이다. 또 다른 구현예에서, X 브리지는 S이다.

일 구현예에서, 화학식 I, Ia, II, III, IV, IVa, VI, 및 VII의 Y 브리지는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 C=S이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 C=N(NH₂)-이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -C=NOH이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -CH-OH이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -C=CH-(CN)이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -C=N(CN)이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -C=C(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -C=N-OMe이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -(C=O)NH-이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -NH(C=O)-이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -(C=O)-O이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -O-(C=O)이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -(CH₂)_1-5-(C=O)이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -(C=O)-(CH₂)_1-5이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 S이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 SO이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 SO₂이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -CH=CH-이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -(SO₂)-NH-이다. 또 다른 구현예에서, Y 브리지는 -NH-(SO₂)-이다.

일 구현예에서, 화학식 Ia, II, III, IV, IV(a), V, VI, VIII, IX, IX(a), XI(a), XI(b), XI(c), XI(d) 및 XI(e)의 R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 수소이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 O-할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 F이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 Br이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 I이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -CH₂CN이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 하이드록실이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -(CH₂)_iNHCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -(CH₂)_iNH₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -(CH₂)_iN(CH₃)₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -OC(O)CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 할로알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 아미노알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -NHCO-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 COOH이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -C(O)Ph이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 C(O)O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 C(O)H이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 -C(O)NH₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 NO₂이다.

본 발명은 또한, 화학식 XII의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XII의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

P 및 Q는 독립적으로 H이거나

이고,

W는 C=O, C=S, SO₂ 또는 S=O이고

(Q 또는 P 중 적어도 하나는 수소가 아님);

R ₁ 및 R ₄ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂; C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고(R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 수소가 아님;

R ₂ 및 R ₅ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

i은 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화학식 XIII의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XIII의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

Z는 O 또는 S이고;

R ₁ 및 R ₄ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂ ; COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고(R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 수소가 아님);

R ₂ 및R ₅ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂; OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명은 또한, 화학식 XIV의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XIV의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중, R ₁ 및 R ₄ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고(R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 수소가 아님);

m은 1 내지 4의 정수이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₁ 은 4-F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이고 m은 3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 4-F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIV의 화합물의 R ₄ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 4-Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 4-N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 4-Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII 및 XIV의 화합물의 R ₄ 는 4-CF₃이다. 화학식 XIV의 비제한적인 예는 다음으로부터 선택된다: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aa), (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12af), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12cb), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)메탄온 (12fc), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ga); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12jb), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12pa).

본 발명은 또한, 화학식 XIVa의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XIVa의 화합물은 다음의 화학식으로 표시되고:

식 중, R ₁ 및 R ₄ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고; 여기서 R₁ 및 R₄ 중 적어도 하나는 수소가 아니고;

R ₂ 및 R ₅ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

R ₉ 는 H, 선형 또는 분지형의 치환되었거나 치환되지 않은 알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 아릴, CH₂Ph, 치환된 벤질, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 SO₂-아릴, 치환되었거나 치환되지 않은 -(C=O)-아릴 or OH이고;

여기서, 치환은 수소(예: 특정 위치에서의 치환이 없음), 하이드록실, 지방족 직쇄 또는 분지쇄 C₁ 내지 C₁₀ 탄화수소, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 알킬-CN, 할로(예: F, Cl, Br, I), 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, COOH, C(O)Ph, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, C(O)H, C(O)NH₂, -OC(O)CF₃, OCH₂Ph, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 메실아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, NHC(O)-알킬, 우레아, 알킬-우레아, 알킬아미도(예: 아세트아미드), 할로알킬아미도, 아릴아미도, 아릴, 및 C₅ 내지 C₇ 시클로알킬, 아릴알킬, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₉ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₉ 는 CH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₉ 는 (SO₂)Ph이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₉ 는 (SO₂)-Ph-OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₉ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 4-Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 4-N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이고; m은 3이고, R ₂ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIVa의 화합물의 R ₁ 은 F이고; m은 1이고, R ₂ 는 H이다. 화학식 XIVa의 화합물의 비제한적인 예는: (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11cb), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11db), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gba), (1-벤질-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12daa), (1-메틸-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12dab), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12cba)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XV의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XV의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중, R ₄ 및 R ₅ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

i은 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 I이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XV의 화합물의 R ₄ 는 CF₃이다. 화학식 XV의 비제한적인 예는: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ca), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12da), (3,4,5-트리메톡시페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ea), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ga), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ha), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ia), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12pa)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XVI의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XVI의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

R ₃ 은 I, Br, Cl, 또는 F이고;

i은 0 내지 5의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XVI의 화합물의 R ₃ 은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 Br이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 I이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OCH₃이고; n은 3이고, R₅는 H이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 F이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 I이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이고; R ₅ 는 수소이고; n은 1이고, R ₄ 는 4-Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이고; R ₅ 는 수소이고; n은 1이고, R ₄ 는 4-OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이고; R ₅ 는 수소이고; n은 1이고, R ₄ 는 4-CH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이고; R ₅ 는 수소이고; n은 1이고, R ₄ 는 4-N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₃ 은 F이고; R ₅ 는 수소이고; n은 1이고, R ₄ 는 4-OBn이다. 화학식 XVI의 화합물은 비제한적인 예는: (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12cb), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12db), 4-플루오로페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12eb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gb), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12jb)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XVII의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XVII의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중, R ₄ 는 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

R ₁ 및 R ₂ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;　

m은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₄ 는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 F이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 I이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 CH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 CF₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OH이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 I이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이고, m은 3이고, R₂는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₁ 은 F이고, m은 1이고, R2는 H이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 은 F이고; R ₂ 는 수소이고; n은 3이고, R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 OCH₃이고; R ₂ 는 수소이고; n은 3이고, R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 CH₃이고; R ₂ 는 수소이고; n은 3이고, R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Cl이고; R ₂ 는 수소이고; n은 3이고, R ₁ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 N(Me)₂이고; R ₂ 는 수소이고; n은 3이고, R₁은 OCH₃이다. 일 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₄ 는 할로겐이고, R ₁ 은 H이고 R ₂ 는 수소이다. 일 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₄ 는 할로겐이고, R ₁ 은 할로겐이고이고 R ₂ 는 H이다. 일 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₄ 는 알콕시이고, R ₁ 은 할로겐이고 R ₂ 는 H이다. 일 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물의 R ₄ 는 메톡시이고, R ₁ 은 할로겐이고 R ₂ 는 H이다. 화학식 XVII의 화합물의 비제한적인 예는: (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12cb), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리하이도록시페닐)메탄온 (13fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gb), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12jb), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12pa)로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물은 화학식 12fb의 구조로 표시된다:

또 다른 구현예에서, 화학식 XVII의 화합물은 화학식 12cb의 구조로 표시된다:

본 발명은 또한, 화학식 XVIII의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XVIII의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

W는 C=O, C=S, SO₂ 또는 S=O이고

R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

n은 1 내지 4의 정수이고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

q는 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 W는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 W는 SO₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₄ 는 NO₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₇ 은 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₇ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 R ₇ 은 OCH₃이고, q는 3이다. 화학식 XVII의 화합물의 비제한적인 예는: (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메탄온 (12aba), (2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aaa), 2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10a), 2-(4-니트로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10x), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10j)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XIX의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XIX의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

W는 C=O, C=S, SO₂, S=O이고;

R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

n은 1 내지 4의 정수이고;

i은 0 내지 5의 정수이고;

q는 1 내지 4이다.

일 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₁ , R ₄ 및 R ₇ 은 독립적으로 OCH₂Ph이다. 일 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₂ , R ₅ 및 R ₈ 은 독립적으로 OCH₂Ph이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₅ , R ₂ 및 R ₈ 은 H이고, R ₄ 는 4-N(Me)₂이고, R ₁ 은 OCH₃이고, m은 3이고, R ₇ 은 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 R ₅ , R ₂ , R ₇ 및 R ₈ 은 H이고, R ₄ 는 4-Br이고, R ₁ 은 OCH₃이고, m은 3이다. 또 다른 구현예에서, W는 SO₂이다. 또 다른 구현예에서, W는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, W는 C=S이다. 또 다른 구현예에서, W는 S=O이다. 화학식 XIX의 화합물의 비제한적인 예는: (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11gaa); (2-(4-브로모페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11la), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11cb), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11fb), (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11af), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11db), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gba)로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 11cb의 구조로 표시된다:

또 다른 구현예에서, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 11fb의 구조로 표시된다:

본 발명은 또한, 화학식 XX의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XX의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

R ₄ 는 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

i는 0 내지 5의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XX의 화합물의 R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XX의 화합물의 R ₄ 는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 F이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 I이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R ₄ 는 메틸이다. 화학식 XX의 화합물의 비제한적인 예는: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ca), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12da), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ga), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ia), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12pa)로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XX의 화합물은 화학식 12da의 구조로 표시된다:

또 다른 구현예에서, 화학식 XX의 화합물은 화학식 12fa의 구조로 표시된다:

본 발명은 또한, 화학식 XXI의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XXI의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

A는 인돌릴이고;

Q는 NH, O 또는 S이고;

R ₁ 및 R ₂ 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

여기서, 상기 A는, 치환되었거나 치환되지 않은 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, 치환되었거나 치환되지 않은 -SO₂-아릴, 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되었거나 치환되지 않은 아미노알킬, -OCH₂Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 -NHCO-알킬, COOH, 치환되었거나 치환되지 않은 -C(O)Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂, NO₂ 또는 이들의 조합으로 임의 치환되고;

i은 0 내지 5의 정수이고;

m은 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XXI의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이고; m은 3이고, R ₂ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ 은 F이고; m은 1이고, R₂는 수소이다. 일 구현예에서, 화학식 XXI의 Q는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXI의 Q는 NH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXI의 Q는 S이다.

일 구현예에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 -(C=O)-아릴이다. 또 다른 구현예에서, 아릴은 3,4,5-(OCH₃)₃-Ph이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 3-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 2-인돌릴이다. 화학식 XXI의 화합물의 비제한적인 예는: (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (15xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (16xaa); 2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (17ya); (2-(1H-인돌-2-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (62a); and (2-(1H-인돌-5-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (66a)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XXIa의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XXIa의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

W는 C=O, C=S, SO₂, S=O이고;

A는 인돌릴이고;

R ₇ 및 R ₈ 은 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, OCH₂Ph, OH, CN, NO₂, -NHCO-알킬, COOH, C(O)O-알킬 또는 C(O)H이고;

여기서, 상기 A는 치환되었거나 치환되지 않은 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, 치환되었거나 치환되지 않은 -SO₂-아릴, 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되었거나 치환되지 않은 아미노알킬, -OCH₂Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 -NHCO-알킬, COOH, 치환되었거나 치환되지 않은 -C(O)Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂, NO₂ 또는 이들의 조합에 의해 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이고;

m은 1 내지 4의 정수이고;

q는 1 내지 4의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XXIa의 화합물의 R ₁ 은 OCH₃이고; m은 3이고, R ₂ 는 수소이다. 또 다른 구현예에서, R ₁ 은 F이고; m은 1이고, R₂는 수소이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXIa의 화합물의 A 고리는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XXIa의 화합물의 A 고리는 치환된 3-인돌릴이다. 화학식 XXIa의 화합물의 비제한적인 예는: (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (16xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (17yaa)로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 XXII의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 대사산물, 호변 이성질체를 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여함으로써 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 포함하며, 화학식 XXII의 화합물은 다음의 구조로 표시되고:

식 중,

A는 인돌릴이고;

여기서, 상기 A는 치환되었거나 치환되지 않은 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, 치환되었거나 치환되지 않은 -SO₂-아릴, 치환되었거나 치환되지 않은 C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되었거나 치환되지 않은 알킬아미노, 치환되었거나 치환되지 않은 아미노알킬, -OCH₂Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 -NHCO-알킬, COOH, 치환되었거나 치환되지 않은 -C(O)Ph, 치환되었거나 치환되지 않은 C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂, NO₂ 또는 이들의 조합으로 임의 치환되고;

i는 0 내지 5의 정수이다.

일 구현예에서, 화학식 XXII의 화합물의 A 고리는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 -(C=O)-아릴이다. 또 다른 구현예에서, 아릴은 3,4,5-(OCH₃)₃-Ph이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XXII의 화합물의 A 고리는 3-인돌릴이다. 화학식 XXII의 화합물의 비제한적인 예는: (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (15xaa); (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (17ya)로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XXI 또는 XXII의 화합물은 화학식 17ya의 구조로 표시된다:

일 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 Q는 H이고 P는

이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 P는 H이고 Q는

이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 P는

이고 Q는 SO₂-Ph이다. 일 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 Q는 H이고, P는

이며, 여기서 W는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XVIII, XIX 또는 XXIa의 화합물의 W는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XVIII, XIX 또는 XXIa의 화합물의 W는 SO₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XVIII, XIX 또는 XXIa의 화합물의 W는 C=S이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XVIII, XIX 또는 XXIa의 화합물의 W는 S=O이다.

일 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물의 Z는 산소이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물의 Z는 황이다.

일 구현예에서, 화학식 XII-XVI, XVIII 또는 XIX의 화합물의 R ₅ 는 수소이고, n은 1이고, R ₄ 는 파라(_para) 위치에 있다.

일 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 H이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 메틸(CH₃)이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 O-알킬이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 OCH₃이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 I이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 N(Me)₂이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 OBn이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII-XX의 화합물의 R ₄ 는 CF₃이다.

일 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; R ₁ 은 OCH₃이고 m은 3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; m은 1이고 R ₁ 은 파라(para) 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; m은 1이고 R ₁ 은 I이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; m은 1이고 R ₁ 은 Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; m은 1이고 R ₁ 은 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₂ 는 수소이고; m은 1이고 R ₁ 은 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₁ 은 I이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₁ 는 Br이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₁ 은 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XII, XIII, XIV, XIVa, XVII, XIX, XXI 또는 XXIa의 화합물의 R ₁ 은 F이다.

일 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 Q는 H이고, P는

이고, 식 중, W는 C=O이다. 화학식 XII-XVII 및 XX-XXII의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aa); (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ab); (3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ac); (3,5-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ad); (3,4-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ae); (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12af); (3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ag); (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(p-톨릴)메탄온 (12ah); (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(m-톨릴)메탄온 (12ai); (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ba); (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ca); (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12cb); (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12da); (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12db); (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 하이드로클로라이드 (12db-HCl); (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12dc); (3,4,5-트리메톡시페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ea); (4-플루오로페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12eb); (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12fa); (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12fb); (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)메탄온 (12fc); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ga); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12gb); (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ha); (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12hb); (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ia); (4-플루오로페닐)(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ib); (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ja); (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12jb); (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12ka); (2-(4-(hydroxy페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (12kb); (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12la); (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12pa); (3,4,5-트리하이드록시페닐)(2-(3,4,5-트리하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (13ea); (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리하이드록시페닐)메탄온 (13fa); 및 2-(3,4-디하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리하이드록시페닐)메탄온 (13ha)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 P는

이고, Q는 SO₂-Ph이다. 화학식 XII의 화합물의 P가

이고 Q가 SO₂-Ph인 화학식 XII의 화합물의 비제한적인 예는 (4-메톡시페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11ab); (3-메톡시페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11ac); (2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(p-톨릴)메탄온 (11ah); (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11af); (3-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11ag); (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11cb); (1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11da) ; (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11db); (1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ea); (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (11eb); (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11fb); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ga); (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11gb); (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ha); (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11hb); (1-(페닐설포닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11ia); (1-(페닐설포닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11ib); and (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (11jb); (2-(4-브로모페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11la); (1-(페닐설포닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (11pa)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 화학식 XIII-XVI의 화합물의 R₄ 및 R₅는 수소이다. R₄ 및 R₅가 수소인 화학식 XIII-XVI의 화합물의 비제한적인 예는 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aa); (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ab); (3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ac); (3,5-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ad); (3,4-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ae); (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12af); (3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 (12ag); (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(p-톨릴)메탄온 (12ah); 및 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(m-톨릴)메탄온 (12ai)로부터 선택된다.

일 구현예에서, 화학식 XII의 화합물의 P는 H이고, Q는

이다. 또 다른 구현예에서, W는 C=O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 W는 C=O이다. W가 C=O인 화학식 XVIII의 화합물의 비제한적인 예는 (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메탄온 (12aba) 및 (2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (12aaa)로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 XVIII의 화합물의 W는 SO₂이다. W가 SO₂인 화학식 XVIII의 화합물의 비제한적인 예는 2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10a); 2-(4-니트로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10x) 및 2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10j)로부터 선택된다.

본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 VIII, XI, XI(b), XI(c), XI(e) 및 화합물 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 17ya, 및 55를 사용해 전립선암, 탁산 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 폐암, 흑색종, 신경교종, 결장암, 자궁암, 난소암 및 췌장암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 전립선암, 탁산 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 폐암, 흑색종, 신경교종, 결장암, 자궁암, 난소암 및 췌장암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 전립선암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 탁산 내성 전립선암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 폐암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 유방암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 흑색종을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 신경교종을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 결장암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 전립선암, 탁산 내성 전립선암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 폐암, 흑색종, 신경교종, 결장암, 자궁암, 난소암 및 췌장암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 자궁암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 사용해 췌장암을 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 VIII, XI, XI(b), XI(c), 및 XI(e)의 화합물 및 화합물 5a, 5b, 5c, 5d, 5e, 17ya, 및 55이다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XI의 화합물이다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XI(e)의 화합물이다. 일 구현예에서, 화합물은 화합물 17ya이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 55이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "단일-, 축합- 또는 다중-고리 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템"은 페닐, 바이페닐, 트리페닐, 나프틸, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로디에닐, 플루오렌, 아다만탄 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 이러한 고리일 수 있다.

"포화 또는 불포화 N-헤테로사이클"은 아자- 및 디아자-시클로알킬(예: 아지리디닐, 아제티디닐, 디아자티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 아조카닐), 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤리지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈아미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴놀롤리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임이의 이러한 N-함유 헤테로사이클일 수 있다.

"포화 또는 불포화 O-헤테로사이클"은 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 푸라닐, 피릴륨, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 이러한 O-함유 헤테로사이클일 수 있다.

"포화 또는 불포화 S-헤테로사이클"은 임의의 티라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오펜-일, 디티올라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오펜-일, 티에피닐, 티아나프테닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않은 임의의 이러한 S-함유 헤테로사이클일 수 있다.

"포화 또는 불포화 혼합형 헤테로사이클"은 옥사티올라닐, 모르폴리닐, 티옥사닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아지올릴 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 2개 이상의 S-, N-, 또는 O-헤테로원자를 함유하는 임의의 헤테로사이클일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "지방족 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소"는, 탄소가 단일 사슬 또는 분지쇄에 존재하는지의 여부에 상관없이, 최대 정의된 상한까지 단일 탄소를 함유하는 알킬렌기뿐만 아니라, 최대 상한까지 2개의 탄소를 함유하는 알케닐기 및 알키닐기 모두를 지칭한다. 구체적으로 식별되지 않는 한, 탄화수소는 최대 약 30개의 탄소, 최대 약 20개의 탄화수소, 또는 최대 약 10개의 탄화수소를 포함할 수 있다. 알케닐기 및 알키닐기는 일불포화(mono-unsaturated) 또는 다불포화(polyunsaturated)될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₆ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₈ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₁₀ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₁₂ 탄소이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₅ 탄소이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 최대 약 30개의 탄소를 함유하는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₆ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₈ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₁₀ 탄소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₁₂ 탄소이다. 또 다른 구현예에서, 알킬은 C₁-C₂₀ 탄소이다. 또 다른 구현예에서, 시클릭 알킬기는 3~8개의 탄소를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 분지형 알킬은 1 내지 5개의 탄소로 이루어진 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다.

알킬기는 단독 치환기일 수 있거나, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도, 알킬우레아 등과 같은 더 큰 치환기의 성분일 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 및 프로필이므로, 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 할로에틸, 디할로에틸, 트리할로에틸, 할로프로필, 디할로프로필, 트리할로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아릴메틸, 아릴에틸, 아릴프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미도, 아세트아미도, 프로필아미도, 할로메틸아미도, 할로에틸아미도, 할로프로필아미도, 메틸-우레아, 에틸-우레아, 프로필-우레아, 등이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 다른 기에 직접 결합되는 임의의 방향족 고리를 지칭한다. 아릴기는 단독 치환기일 수 있거나, 아릴기는 아릴알킬, 아릴아미노, 아릴아미도 등과 같은 더 큰 치환기의 성분일 수 있다. 예시적인 아릴기는 페닐, 톨릴, 크실릴, 푸라닐, 나프틸, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐아미노, 페닐아미도, 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 치환된 아민기를 지칭한다. 아미노알킬은 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민을 지칭한다. 아미노알킬기의 비제한적인 예는 -N(Me)₂, -NHMe, -NH₃이다.

"할로알킬"기는, 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 비제한적인 예는 CF₃, CF₂CF₃, CH₂CF₃이다.

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 사용되는 화합물 또는 이의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 다형체, 또는 결정 또는 이들의 조합을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적 생성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변 이성질체을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 N-산화물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 결정을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하거나, 또 다른 구현예에서는, 본 발명의 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 다형체 또는 결정의 조합을 제공한다.

일 구현예에서, 용어 "이성질체"는 광학 이성질체 및 유사체, 구조적 이성질체 및 유사체, 입체 이성질체 및 유사체 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (E)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (Z)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (E)-이성질체와 (Z)-이성질체의 혼합물이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 혼합물이다.

본 발명의 화합물은 또한 실질적으로 동등한 양의 입체이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 이의 상응하는 입체 이성질체가 실질적으로 없는(즉, 실질적으로 순수한) 입체 이성질체를 수득하기 위해 알려진 절차를 사용해 제조되거나 달리 단리될 수 있다. 실질적으로 순수하다는 말은, 입체이성질체가 적어도 약 95% 순수함, 더 바람직하게는 적어도 약 98% 순수함, 가장 바람직하게는 적어도 약 99% 순수함을 의미한다.

본 발명의 화합물은 수화물의 형태일 수도 있는데, 이는 화합물이 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함한다는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 가능한 호변 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 특정 조건에 따라, 호변 이성질체의 일부 또는 전부를 개별 엔티티와 구별되는 엔티티로 분리하는 것이 가능할 수 있다. 모든 추가의 에놀 및 케토 호변 이성질체를 포함하는 가능한 호변 이성질체 및/또는 이성질체의 모두가 본 명세서에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 하기의 호변 이성질체가 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"을 포함하며, 상기 염은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 특정 화합물, 특히 산성 기 또는 염기성 기를 보유하는 것들도 염의 형태, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 불쾌하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산(예: 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등), 및 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥시산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 다른 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명에 따라 사용하도록 쉽게 구성할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 적절한 아민 염은 무기산 또는 유기산으로 제조할 수 있다. 일 구현예에서, 아민 무기염의 예는 중황산염, 붕산염, 브롬화물, 염화물, 반황산염, 하이드로브롬산염, 하이드로염소산염, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오드산염, 요오드화물, 이소티오네이트, 질산염, 과황산염, 인산염, 황산염, 설파메이트, 설파닐산염, 설폰산(알킬설폰산염, 아릴술폰산염, 할로겐 치환된 알킬설폰산염, 할로겐 치환된 아릴설폰산염), 설폰산염, 및 티오시안산염이다.

일 구현예에서, 아민 유기산의 예는 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지환족, 헤테로시클릭, 카르복시 및 설폰산 계열로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 아세트산염, 아르기닌, 아스파르트산염, 아스코르브산염, 아디핀산염, 안트라닐산염, 알게네이트(algenate), 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알긴산염, 벤조설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 부티르산염, 중탄산염, 중주석산염, 구연산염, 캄포산염, 캄포설폰산염, 시클로헥실설파민산염, 시클로펜탄프로피온산염, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 클라불란산염, 신남산염, 중탄산염, 중글루콘산염, 도데실설폰산염, 중염산염, 데칸산염, 에난트산염, 에탄설폰산염, 에데테이트산염, 에디실산염, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 포름산염, 불소, 갈루투론산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글루코레이트, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글루셉토네이트, 글리콜릴아르사닐산염, 글루타르산염, 글루탐산염, 헵탄산염, 헥사노에이트, 하이드록시말레인산염, 하이드록시카르복실산, 헥실레졸실산염, 하이드록시벤조산염, 하이드록시나프토에이트, 하이드록시플로오르산염, 젖산염, 락토바이온산염, 라우린산염, 말산염, 말레인산염, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말론산염, 만델산염, 메실산염, 메탄 설폰산염, 브롬화 메틸, 질산 메틸, 설폰산 메틸, 모노포타슘 말레인산염, 뮤케이트(mucates), 모노카르복실레이트, 나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 납실산염, N-메틸글루카마인, 수산염, 옥타논산염, 올레산염, 파모에이트, 아세트산 페닐, 피크르산염, 벤조산 페닐, 피발산염, 프로피온산염, 프탈산염, 아세트산 페닐, 펙틴산염, 프로피온산 페닐, 팔미트산염, 판토텐산염, 폴리갈락투레이트, 피루브산염, 퀴닌산염, 살리실산염, 숙신산염, 스테아르산염, 설파닐산염, 아아세트산염, 타르타르산염, 아세트산 테오필린, p-톨루엔설폰산염 (토실레이트), 트리플루오로아세트산염, 테레프탈레이트, 타닌산염, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에틸요오드, 트리카르복실산, 운데카노에이트 및 발레르산염이다.

일 구현예에서, 카르복실산 또는 하이드록실의 무기염의 예는 암모늄, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 포함); 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘, 알루미늄 포함); 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄으로부터 선택될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 카르복실산 또는 하이드록실의 유기염의 예는 아르기닌, 유기 아민(지방족 유기 아민, 지환식 유기 아민, 방향족 유기 아민 포함), 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 디시클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜리(picolies), 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.

일 구현예에서, 염은 종래의 수단에 의해, 예를 들어, 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를, 염이 녹지 않는 용매나 매질 중 또는 물과 같은 용매 중에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 상기 용매 또는 매질을 진공에서 제거하여 형성되거나; 기존의 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적절한 이온-교환 수지와 교환함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 공개된 방법에 따라 합성된다. 특히, 화합물은 2010년 7월 1일자로 공개된 PCT 공개 제WO 2010/74776호; 2010년 9월 9일자로 공개된 PCT 공개 제WO 2011/19059호; 및 2012년 3월 1일자로 공개된 PCT 공개 제WO 2012/027481호에 기술된 방법에 따라 합성된다.

약학적 조성물

본 발명의 또 다른 양태는 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 적어도 하나의 전술한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체도 포함할 것이다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 적합한 보조제, 담체, 부형제, 또는 안정화제를 지칭하며, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 유화액과 같은 고형분 또는 액체 형태일 수 있다.

일반적으로, 조성물은 보조제, 담체 및/또는 부형제와 함께 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 20 내지 75%의 활성 화합물(들)을 함유할 것이다. 개별적인 요구는 달라질 수 있지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정하는 것은 당 기술분야에 포함된다. 일반적인 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg(체중)을 포함한다. 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg(체중)을 포함한다. 가장 바람직한 투여량은 약 1 내지 약 100 mg/kg(체중)을 포함한다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 요법은 당업자에 의해서도 쉽게 결정될 수 있다. 즉, 투여 빈도 및 투여량의 크기는, 바람직하게는 임의의 부작용을 최소화하면서, 일상적인 최적화에 의해 확립될 수 있다.

고형분 단위 투여 형태는 종래의 유형일 수 있다. 고형분 형태는 화합물 및 담체(예를 들어, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전문)를 함유하는 통상적인 젤라틴 유형의 캡슐 등일 수 있다. 화합물은 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴), 붕해제(예: 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘)과 함께 종래의 정제용 염기(예: 락토오스, 수크로오스, 또는 옥수수 전분)를 사용해 정제화될 수 있다.

정제, 캡슐 등은 또한 껌 트라가칸스, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스, 또는 사카린과 같은 감미료를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.

다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당류, 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분 외에도, 감미제로서의 수크로오스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료(예: 체리 또는 오렌지 향)를 함유할 수 있다.

치료제의 경구 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 혼입할 수 있고, 정제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물 중 화합물의 백분율은 당연히 달라질 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 치료적으로 유용한 이러한 조성물 중 활성 화합물의 양은 적절한 투여량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 경구 투여 단위가 약 1 mg 내지 800 mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.

활성 화합물 또는 이의 제형은, 예를 들어 불활성 희석제와 함께, 또는 동질성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식단의 음식과 함께 직접 혼입될 수 있다.

주사용으로 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 이러한 형태는 무균 상태여야 하며, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성을 가져야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 같은 미생물의 오염 작용에 대항하도록 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중에 약학적 보조제, 담체 또는 부형제와 함께 이들 물질을 용해시키거나 현탁시킴으로써 주사 가능한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 보조제, 담체 및/또는 부형제는 물 및 오일과 같은 멸균액을 포함하되 이들로 한정되지는 않으며, 계면활성제 및 다른 약학적으로 및 생리학적으로 허용 가능한 성분들이 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다. 예시적인 오일은 석유, 동물유, 식물유, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 바람직한 액체 담체이며, 특히 주사 용액으로서 바람직하다.

활성 화합물 또는 이의 제형은 비경구로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 예시적인 오일은 석유, 동물유, 식물유, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 또는 미네랄 오일이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 바람직한 액체 담체이며, 특히 주사 용액으로서 바람직하다. 정상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.

에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액 중의 화합물 또는 이의 제형은 적절한 추진제, 예를 들어, 프로판, 부탄과 같은 탄화수소 추진제, 또는 종래의 보조제가 포함된 이소부탄과 함께 가압된 에어로졸 용기 내에 포장될 수 있다. 본 발명의 물질은 가압되지 않은 형태로 네블라이저(nebulizer) 또는 분무기(atomizer)를 이용해 투여될 수도 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 항암제와 병용 투여된다. 일 구현예에서, 항암제는 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 단클론 항체는 암의 진단, 모니터링 또는 치료에 사용된다. 일 구현예에서, 단클론 항체는 암세포 상의 특이적 항원에 대해 반응한다. 일 구현예에서, 단클론 항체는 암 세포 수용체 길항제로서 작용한다. 일 구현예에서, 단클론 항체는 환자의 면역 반응을 향상시킨다. 일 구현예에서, 단클론 항체는 세포 성장 인자에 대해 작용하여, 암세포 성장을 차단한다. 일 구현예에서, 항암 단클론 항체는 항암 약물, 방사성 동위원소, 다른 생물학적 반응 조절제, 다른 독소, 또는 이들의 조합에 접합되거나 결합된다. 일 구현예에서, 항암 단클론 항체는 본원에서 전술한 바와 같은 화합물에 접합되거나 결합된다.

본 발명의 또 다른 양태는 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 암 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계, 및 암을 치료하기에 효과적인 조건 하에서 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

화합물을 투여할 때, 이들 화합물은 전신 투여되거나, 대안적으로는, 이들 화합물은 암세포 또는 전암성 세포가 존재하는 특정 부위에 직접 투여될 수 있다. 따라서, 투여 단계는 화합물 또는 약학적 조성물을 암세포 또는 전암성 세포에 전달하기에 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은, 화합물 또는 조성물을 경구 투여, 국소 투여, 경피 투여, 비경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 점적주입에 의한 비강내 투여, 점적주입에 의한 복강내 또는 방광내 투여, 안구내 투여, 동맥내 투여, 병변내 투여, 또는 코, 인후 및 기관지 관의 점막과 같은 점막에 대한 도포에 의한 투여를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

생물학적 활성

본 발명은 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 포함한다. 적어도 하나의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 대상체에서 원하는 반응을 억제, 저해, 강화 또는 자극하는 데 유용할 것이다. 조성물은, 본 발명의 화합물이 투여되는 특정 응용 분야에 유용한 활성을 가진 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.

약물 내성은 항암 화학 요법이 실패하는 주된 원인이다. 다중 약물 내성의 한 가지 주된 요인은 P-당단백질(P-gp)의 과발현이다. 이러한 단백질은 세포막 수송체의 ATP-결합 카세트 계열에 속하는 임상적으로 중요한 수송체 단백질이다. 이는 ATP 의존적 메커니즘을 통해 항암제를 포함한 기질을 종양 세포 밖으로 펌핑할 수 있다. TNBC는 탁산 내성 TNBC, 탁산 감수성 TNBC 및/또는 전이일 수 있다.

TNBC를 치료하는 방법은 화합물의 항암 활성을 결정하는 화합물 17ya의 시험관 내 연구에 의해 예시하였다. MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주에 대한 화합물 17ya의 항-TNBC 활성을 콜히친 및 파클리탁셀과 비교하였다. MDA-MB-231을 이용한 시험에서, IC₅₀(nM)은 콜히친, 파클리탁셀, 화합물 17ya의 경우 각각 17.46, 3.05, 및 8.23으로 결정되었고, SE는 각각 0.05, 0.04, 0.05였다. MDA-MB-468을 이용한 시험에서, IC₅₀(nM)은 콜히친, 파클리탁셀, 화합물 17ya의 경우 각각 9.80, 4.61, 및 22.96으로 결정되었고, SE는 각각 0.02, 0.03, 0.02였다. 도 1은 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포주에 대한 화합물 17ya의 항암 활성의 결과를 콜히친 및 파클리탁셀과 비교하여 그래프로 도시한다. 도 2는 MDA-MB-231 및 MDC-MB-468 세포주에서 콜히친(16 nM) 및 대조군과 비교했을 때, 화합물 17ya(16 nM)가 TNBC 세포에 미치는 이동 방지 효과를 도시한다. TNBC 세포주 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468에서, 대조군, 콜히친(32 nM) 및 파클리탁셀(32 nM)과 비교해 화합물 17ya(40 nM)의 항-침윤 특성을 또한 결정하였다.

100 nM 화합물 17ya를 24시간, 48시간 및 72시간차에 조사하여, TNBC 세포에 대한 화합물 17ya의 세포자멸사 유도를 대조군과 비교하여 결정하였다. 예시에 관해서는 도 7을 참조한다. 화합물 17ya는 대조군과 비교해 투여량 및 시간 의존적 방식으로 TNBC 세포의 세포자멸사를 유도하였으며, 여기서 화합물 17ya를 48시간 동안 50 nm, 100 nM, 150 nM 및 200 nM에서 연구하고, 콜히친(200 nM, 48시간) 및 파클리탁셀(200 nM, 48시간)과 비교하였다. 결과가 도 8에 도시되어 있다. 화합물 17ya의 생체 내 항암 활성을 5 mg/kg 및 10 mg/kg에서 연구하고 대조군과 비교하였는데, 화합물 17ya는 체중에 영향을 미치지 않고 투여량 의존적인 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제한 것으로 결정되었다. 도 9는 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물 17ya이 종양 성장률 및 체중(g)에 미치는 효과를 대조군과 비교하여 도시한다. 도 10은 화합물 17ya가 투여량 의존적 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제할 때의 따른 종양의 크기를 비교하여 도시한다.

화합물 17ya의 항암 활성을 파클리탁셀과 비교하였다. 화합물 17ya가 대조군에 비해 TNBC 종양 성장을 유의하게 억제하였고, 파클리탁셀 치료와는 유사하게 억제한 것으로 결정하였다. 도 11은 비히클, 화합물 17ya(12.5 g/kg), 및 파클리탁셀(12.5 g/kg)이 종양 중량(g) 및 최종 종양 부피(mm³)에 미치는 영향을 그래프로 비교한 것이다.

생체 내에서 화합물 17ya의 항-전이 활성도 연구하였다. 폐의 H&E 절편을 대상으로 화합물 17ya(10 mg/kg)의 활성을 대조군 및 파클리탁셀(10 mg/kg)과 비교하였다. 도 12는 본 연구의 결과를 도시한 것으로서, 여기서 화합물 17ya는 파클리탁셀과 유사하지만 전이가 많이 발생한 대조군과는 대조적으로, 전이를 거의 발생시키지 않았다.

동소 난소암 마우스 모델을 사용하여 화합물 17ya의 시험관 내 효능을 결정하였다. NSG 암컷 마우스의 좌측 난소에 SKOV3 세포를 이식한 후 2주차에, 마우스에게 비히클 또는 화합물 17ya(10 mg/kg)를 4주 동안 경구 투여하여 치료하였다(매주 5회 치료). SKOV3 및 OVCAR3 세포에서 화합물 17ya의 활성을 시험하기 위해, 콜로니 형성 검정을 수행하여 세포 생존률을 연구하였다. 세포 이동 및 침윤은 변형된 트랜스웰 챔버를 사용하여 조사하였다. 매트리겔로 미리 코팅한 트랜스웰 삽입체를 사용해 세포의 침윤 능력을 시험하였다.

화합물 17ya를 사용한 치료는, 비히클 대조군과 비교했을 때, 생체 내에서 SKOV3 난소 종양의 성장 및 주요 장기(간 및 비장)로의 전이를 유의하게 억제하였다(표 1). 10 nM 또는 30 nM 농도의 화합물 17ya를 사용해 2주 동안 치료한 결과, SKOV3 및 OVCAR3 모두에서 세포 성장이 유의하게 감소하였다. 이러한 소견과 일치하게, 20 nM의 화합물 17ya로 치료했을 때 난소암의 세포 이동 및 침윤 능력이 SKOV3 및 OVCAR3 세포 모두에서 실질적으로 억제되었다. 그 결과를 하기 표 1에 요약하였다:

[표 1]

*참고: 이들 데이터세트의 경우, 분모는 시험된 마우스의 수이고, 분자는 전이된 마우스의 수이다.

시험 결과를 통해, 경구로 이용 가능한 화합물 17ya가 급작스런 독성 없이 동소 난소암 마우스 모델에서 종양 성장 및 전이를 효과적으로 억제하고, 난소암 세포의 생존률, 이동 및 침윤 능력을 감소시킨다는 것을 입증하였으며, 이를 통해 화합물 17ya가 난소암 치료를 위한 튜불린 억제제라는 결론을 내렸다.

일 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 적어도 하나의 화합물 및/또는 상기 화합물의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, N-산화물, 다형체, 또는 결정, 또는 이들의 임의의 조합을 삼중 음성 유방암을 치료하기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명은 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 대상체에서 삼중 음성 유방암을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 대상체에게 적어도 하나의 전술한 화합물, 또는 이의 이성질체, 대사산물, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물, 다형체, 결정 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 12db이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 11cb이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 11fb이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 12da이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 12fa이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 12fb이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 12cb이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 55이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 6b이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 화합물 17ya이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 암성 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은: 전술한 적어도 하나의 화합물을 제공하는 단계; 그런 다음, 화합물의 유효량을 암성 병태를 치료하거나 예방하는 데 효과적인 방식으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일 구현예에 따르면, 치료 대상 환자는 전암성 병태가 존재하는 것을 특징으로 하며, 화합물의 투여는 전암성 병태가 암성 병태로 발전하는 것을 방지하는 데 효과적이다. 이는 전암성 세포가 암성 상태로 더 발전하기 전에 또는 이와 동시에 전암성 세포를 파괴함으로써 이루어질 수 있다.

또 다른 구현예에 따르면, 치료 대상 환자는 암성 병태가 존재하는 것을 특징으로 하며, 화합물의 투여는 암성 병태의 퇴행을 야기하거나 암성 병태의 성장을 억제하는 데, 즉 이의 성장을 완전히 중단시키거나 성장 속도를 감소시키는 데 효과적이다. 이는 바람직하게는, 환자의 신체 내 암 세포의 위치에 관계없이 암세포를 파괴함으로써 이루어진다. 즉, 암세포가 원발성 종양 부위에 위치하거나, 암세포가 전이되어 환자 신체 내에 이차 종양을 생성하는지 여부를 불문한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체 또는 환자는 임의의 포유류 환자를 지칭하며, 이에는 인간 및 기타 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 랫트, 마우스, 및 기타 설치류가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 일 구현예에서, 대상체는 수컷이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 암컷이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 수컷 또는 암컷을 치료하는 데 유용할 수 있다.

상기 방법은, 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여함으로써 적어도 하나의 화합물을 항암제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.

암성 병태를 치료하거나, 저해하거나, 그 중증도를 감소시키거나, 위험을 감소시키거나 억제하기 위해 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여할 때, 약학적 조성물은 다양한 유형의 암 치료용으로 현재 알려져 있거나 이후에 개발될 다른 치료제 또는 치료 요법을 함유하거나, 이와 함께 투여될 수도 있다. 다른 치료제 또는 치료 요법의 예는, 방사선 요법, 면역요법, 화학요법, 외과적 중재, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 더욱 완전하게 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이들이 어떤 방식으로도 본 발명의 넓은 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예

아래에 제시된 실시예는 단지 예시적인 목적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.

물질 및 방법 :

세포 배양. 난소암 세포주인 SKOV3 및 OVCAR3을 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 입수하여, 10% FBS(MIDSCI; St. Louis, USA), 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신(Invitrogen; Carlsbad, CA)으로 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 배양하였다. 세포는 5% 이산화탄소(CO₂) 하에 37

의 인큐베이터에서 배양하였다.

일반 사항. 모든 시약은 Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), AK Scientific (Mountain View, CA), Oakwood Products (West Columbia, SC) 등으로부터 구매하여, 추가 정제 없이 사용하였다. 수분에 민감한 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행하였다. ABT-751은 Yoshino 등에 의해 보고된 방법에 따라 제조하였다²⁶. 일상적인 박층 크로마토그래피(TLC)는 알루미늄 뒷판이 구비된 Uniplates(Analtech, Newark, DE)에서 수행하였다. 융점은 Fisher-Johns 융점 장치(무보정)로 측정하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker AX 300 (Billerica, MA) 분광기 또는 Varian Inova-500(Vernon Hills, Illinois) 분광기를 이용해 얻었다. 화학적 이동은 CDCl3 중에서 TMS 대해 ppm(백만분의 일)로 보고된다. 질량 스펙트럼 데이터는 Bruker ESQUIRE 전기분무/이온 트랩 기기를 이용해 양 및 음 이온 모드에서 수집하였다. 원소 분석은 Atlantic Microlab Inc.에서 수행하였다.

실시예 1

난소암 종양 성장 억제

세포 클론원성 생존 분석. 350개의 SKOV3 또는 OVCAR3 세포를 6-웰 플레이트 상에 시딩하고 10% FBS가 포함된 DMEM(즉, 성장 배지)를 이용해 3일 동안 배양하였다. 배양 3일차에, 배지를 0, 1.25, 2.5, 5, 10 및 30 nM 범위의 다양한 농도의 화합물 17ya를 함유하는 새로운 성장 배지로 교체하였다. 배지는 배양 13일차까지 3일마다 화합물 17ya를 함유하는 새로운 성장 배지로 교체하였다. 이어서, 세포를 70% 에탄올로 고정시키고 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 통계 분석을 위해 3배의 웰에서 콜로니를 계수하였다.

세포 이동 분석. 세포 이동 분석은 변형된 트랜스웰 챔버(BD FALCON, San Jose, CA)를 사용해 수행하였다. 챔버를 24-웰 세포 배양 플레이트에 삽입하였다. 300 μl 무혈청 DMEM 중 3 Х 104개의 SKOV3 또는 OVCAR3 세포를 화합물 17ya (20 nM) 및 비히클 치료제와 함께 상부 챔버에 첨가하였다. 10% FBS가 포함된 DMEM(화학유인물질로서 작용함)을 각 웰의 하부 챔버에 첨가하고 8시간 동안 인큐베이션하였다. 상부 챔버 내의 배지 및 비이동 세포를 제거하고, 막의 하부에서 이동된 세포를 메탄올로 고정시키고 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 사진은 10배 비율로 촬영하였으며, 최소 3개의 서로 다른 시야에서 세포를 계수하였다.

세포 침윤 검정. 300 μl의 무혈청 DMEM 중 SKOV3 또는 OVCAR3 (5 Х 10⁵개) 세포를 화합물 17ya (20 nM) 및 비히클 치료제와 함께, 매트리겔로 미리 코팅된 삽입체(24-웰 Tumor Invasion System을 사용하는 BD BIOCOAT(BD BioSciences, San Jose, CA)) 상에 시딩하였다. 10% FBS가 포함된 DMEM을 화학유인물질로서 침윤 시스템의 하단 챔버에 첨가하고 24시간 동안 인큐베이션하였다. 상부 챔버 내의 배지 및 비이동 세포를 제거하고, 막의 하부에서 이동된 세포를 메탄올로 고정시키고 헤마톡실린과 에오신으로 5분 동안 염색하였다. 사진은 10배 배율로 촬영하였다. 침윤 세포는 최소 3개의 상이한 시야에서 계수하였다.

동소 난소암 마우스 모델. 루시페라아제(pLenti-UBC-Luc2-T2A-mKate)를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 표지된 5 Х 10⁵개의 SKOV3 세포를 심각하게 면역력이 손상된 10마리의 2개월령 NOD.Cg-Prkdcscid　Il2rgtm1Wjl/SzJ 암컷 마우스(NSG)에게 방광내 주입하였다. NSG 암컷 마우스의 좌측 난소에 SKOV3 세포를 이식한 후 2주차에, 마우스에게 비히클 또는 화합물 17ya(10 mg/kg)를 4주 동안 경구 투여하여 치료하였다(매주 5회 치료). 각 그룹에 대해 5마리의 마우스를 사용하였다. Xenogen 영상 시스템을 사용해 종양 개시와 전이를 주 1회 모니터링했다. 2개월차에 모든 마우스를 2개월에 희생시키고; 난소 및 전이된 기관을 채취하여 Xenogen 영상 시스템을 사용해 영상을 촬영하고; 종양을 칭량하고, H&E 염색을 위해 조직을 처리하였다.

화합물 17ya를 사용한 치료는 난소암 세포의 생존을 억제하였다. 화합물 17ya가 난소암 세포에 미치는 영향을 시험하기 위해, 전술한 바와 같이 세포 콜로니 형성을 검정함으로써 세포 생존을 검사하였다. 350개의 SKOV3 및 OVCAR3 난소 세포를 6-웰 플레이트에서 배양하고, 6가지 투여량(0, 1.25, 2.5, 5, 10 및 30 nM)의 화합물 17ya로 치료하였다. 13일차에, 콜로니를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 화합물 17ya는 도 13에 도시된 바와 같이 SKOV3 및 OVCAR3 세포 모두에서 세포의 생존을 유의하게 억제하였다(**p<0.01, ***p<0.001).

화합물 17ya를 이용한 치료는 난소암 세포의 이동 및 침윤을 억제하였다. 트랜스웰 플레이트를 사용하여, 화합물 17ya 및 비히클 치료 세포에 대한 세포 이동을 시험하였다. 세포 이동은, 도 14a에 도시된 바와 같이, 화합물 17ya로 치료한 SKOV3 및 OVCAR3 세포 모두에서 유의하게 감소되었음을 발견하였다. 세포 침윤은 매트리겔로 코팅된 트랜스웰을 사용하여 평가하였다. 화합물 17ya를 이용한 치료는, 도 14b에 도시된 바와 같이, 비히클 세포와 비교했을 때 SKOV3 및 OVCAR3 모두에서 세포를 유의하게 감소시켰다.

화합물 17ya는 생체 내에서 난소 종양의 성장과 전이를 억제하였다. 동소 난소암 마우스 모델을 확립하였다. 5 x10⁵개의 야생형 SKOV3-Luc2 세포를 2개월령의 NSG 암컷 마우스에게 방광내 주입하고, 마우스를 4주 동안 매주 5일씩 치료하였다. 종양을 수집하고 Xenogen 시스템을 사용해 영상을 촬영하였다. 렌티바이러스 루시페라아제 벡터로 형질도입된 SKOV3 세포를 2개월령의 NSG 마우스의 좌측 난소에 주사하고, 마우스를 4주 동안 비히클 또는 화합물 17ya(10 mg/kg)로 치료하였다. 화합물 17ya를 이용한 치료는, 도 15b에 도시된 바와 같이, SKOV3 난소 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 화합물 17ya를 이용한 치료는, 도 15a에 도시된 바와 같이, 비히클 대조군과 비교했을 때, 생체 내에서 주요 기관(간 및 비장)으로의 전이를 억제하였다. 난소, 종양 및 간을 H.E 염색한 결과, 화합물 17ya를 이용한 치료가, 도 15c에 도시된 바와 같이, 난소 종양의 성장과 전이를 억제한 것으로 나타났다. 화합물 17ya로 치료한 마우스의 난소, 간 및 비장에서는 종양이 보이지 않았다.

실시예 2

물질 및 방법

화학적 화합물 및 세포주. 콜히친은 Sigma(St. Louse, MO)에서 구입하였다. 파클리탁셀은 LC Laboratories(Woburn, MA)에서 구입했다. 화합물 17ya는 문헌(Chen 등의 "Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazole (ABI-III) analogues targeting tubulin polymerization as antiproliferative agents." J. Med. Chem., 2012, 55. 7285-7289)에 기술된 바와 같이 합성하고, 순도(98%) 및 동일성은 HPLC, HR-MS (Waters, Milford, MA) 및 양성자 핵자기 공명(Bruker, Billerica, MA)으로 검증하였다. 본 연구에는 2개의 인간 삼중 음성 유방암(TNBC) 세포주를 사용했다: MDA-MB-231 및 MDA-MB-468은 ATCC(Manassas, VA)로부터 구입하고 본 연구에 사용하기 전에 인증하였다. 이들 세포를 10% 소태아 혈청(Atlanta Biologicals, Lawrenceville, GA) 및 1% 항생제-항진균 용액(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)으로 보충된 DMEM 배지에서 5%의 CO₂가 포함된 습유된 분위기 하에 37℃에서 배양하였다.

세포 생존력 검정. Li 등에 의해 기술된 바와 같이, 일상적인 MTS 검정을 사용해 인간 흑색종 세포주(A375 및 M14), 인간 HER2 양성 유방암 세포주(MDA-MB-453 및 SKBR3) 및 TNBC(MDA-MB-231 및 MDA-MB-468) 암 세포주에서 화합물 17ya의 항증식 효과를 조사하였다.(Li 등의 문헌[A Potent, Metabolically Stable Tubulin Inhibitor Targets Colchicine Binding Site and Overcomes Taxane Resistance," Cancer Res., 2018, 78, 265-277] 참조). IC₅₀(50%의 세포 성장 억제) 값은 비선형 회귀를 사용하여 GraphPad Prism 7 소프트웨어로 계산하였다.

콜로니 형성 검정. MDA-MB-231 또는 MDA-MB-468 세포를 200세포/웰의 세포 밀도로 12-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 상이한 농도의 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 치료하였다. 각 그룹의 배지는 일주일에 한 번 교체하였다. 7일 동안(MDA-MB-231) 및 14일 동안(MDA-MB-468) 배양한 후, 세포를 PBS로 세척하고, 메탄올로 고정시키고, 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 콜로니의 형태를 현미경으로 포획하고, ImageJ 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD)를 사용해 콜로니 면적을 정량화하였다. 약물 치료는 3회 실시했다.

카스파제 3/7 활성 검정. Li 등의 문헌["Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Novel Surviving Inhibitors with Potent Anti-Proliferative Properties," PLoS One, 2015, 10, e0129807.]에서 기술된 바와 같이, Caspase Glo 3/7 검정 시스템(Promega, Madison WI)을 제조자의 지침에 따라 사용해 화합물 17ya에 의해 유도된 세포자멸사를 측정하였다. 5000개의 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 20 nM의 화합물 17ya로 24시간 동안 3회 치료하였다. 카스파제 3/7 활성은 각 샘플 내 총 단백질 함량으로 정규화하였다.

세포 이동 및 침윤 검정. 막 삽입체(기공 크기 8 μm) 및 트레이(BD Biosciences, CA)가 포함된 Transwell 96-웰 플레이트를 사용해 화학주성 세포 이동(Chemotactic cell migration)을 수행하고, 세포 침윤에 화합물 17ya가 미치는 효과는 매트리겔 침윤 챔버(Corning, NY)를 사용해 검정하였다. 두 가지 검정 모두에서, 무혈청 배지 중의 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포를 24시간 동안 양분을 공급하지 않았고, 이어서 16 nM 콜히친 및 화합물 17ya가 포함된 무혈청 배지에서 세포를 현탁시키고, 이를 막 삽입체 또는 매트리겔 코팅 막의 상단 챔버 내에 3회 도말하엿다. 화학유인물질로서 혈청이 포함된 배지를 하부 챔버에 첨가하였다. MDA-MB-231 세포의 경우 24시간 인큐베이션하고 MDA-MB-468 세포의 경우 48시간 배양한 후, 막을 통해 이동하지 않았거나 매트리겔을 통해 침윤하지 않은 세포를 면봉으로 제거하고, 챔버의 이동하였거나 챔버의 하단면까지 침윤한 세포는 4% 완충된 포르말린 인산염 용액에 고정하고, 0.5% 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색한 후 현미경으로 영상 촬영했다. 이동하였거나 침윤한 세포의 수를 ImageJ 소프트웨어를 사용해 수동으로 계수하였다.

세포 이동은 스크래치 검정으로도 분석하였다. 요약하면, MDA-MB-231 세포(웰당 10⁵개 세포) 및 MDA-MB-468(웰 당 2 x 10⁵개 세포) 세포를 12-웰 플레이트에 시딩하고 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 멸균된 200 μl 피펫 팁을 사용해 세포 단층에 스크래치를 만들었다. 부유 세포를 세척한 후, 비히클 DMSO, 콜히친, 파클리탁셀 또는 특정 농도(예: 16 nM)의 화합물 17ya를 함유하는 배지로 세포 배양 배지를 교체하였다. 12시간, 24시간 및 48시간 후, 상처 폭을 확인하고 Evos Fl 이미징 시스템(Life Technologies, Carlsbad, CA)으로 촬영하였다. 상처가 아문 정도는 각 측정 시점에서 원래의 스크래치 폭 대비 감소 백분율로 나타냈다. 실험을 3회 수행하였다.

면역형광 염색. 10⁵개의 MDA-MB-231 세포 또는 2 x 10⁵개의 MDA-MB-468 세포를 멸균 커버슬립 상의 6-웰 플레이트에 24시간 동안 시딩한 후, 32 nM 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 18시간 동안 치료하였다. 튜불린의 시각화를 위해, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 15분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, 15분 동안 PBS 중 0.2% 트리톤 X-100으로 투과시켰다. 그런 다음, PBS 중 1.5% 소 혈청 알부민(BSA), 0.1% Tween 20 중에서 세포를 1시간 동안 차단하고, 1% 소 혈청 알부민(BSA) 중 항-α-튜불린 항체(Thermo Fisher Scientific, Waltham MA) 및 PBS 중 0.1% Tween 20과 함께 4°C에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 세포를 세척하고 Alexa Fluor 647 염소 항-마우스 IgG(Molecular Probes, Eugene OR)와 함께 실온의 암소에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, DAPI가 포함된 Prolong Diamond Antifade 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 참가하고, 슬라이드로 고정시켰다. 도면에 도시된 이미지는 Keyence BZ-X700 현미경(Keyence, Osaka Japan)을 사용해 얻었다.

세포자멸사 검출. MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포를 6-웰 플레이트에 시딩하였다(2 Х 10⁵/웰). 밤새 배양한 후, 100 nM 화합물 17ya로 세포를 24시간, 48시간 및 72시간 동안 치료하였다. 투여량 의존적 조사는, 48시간 동안 투여량을 증가시키면서 치료하여 수행하였다. 　이어서, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 10⁵개의 세포를 200 ul의 아넥신 V-FITC 결합 완충액(eBioscience, Grand Island, NY)에 현탁시켰다. 185 μl의 세포 현탁액에 5 μl의 아넥신 V-FITC 및 10 μl의 요오드 프로피듐 세포 현탁액을 첨가하고, 혼합한 다음, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, Bio-Rad ZE5 세포 분석기(Bio-rad, Hercules, CA)로 세포를 분석하였다.

세포 주기 분석, 웨스턴 블롯팅, 생체 내 동소 이종이식 모델.

모든 동물 연구는 테네시 대학 보건 과학 센터의 동물 실험 윤리 위원회가 승인한 실험실 동물 보호의 NIH 원칙과 프로토콜을 준수하여 수행하였다. 5~6주령의 암컷 Nod-Scid-γ(NSG) 마우스를 특정 병원체가 없고 명암 주기가 12:12시간인 환경에 수용하였다. 온도는 20~26℃로 유지하였고, 상대습도는 30~70%로 유지하였다. Pfeffer 등에 의해 기술된 바와 같이, 10 μl의 HBSS 중 2.5 x 10⁵개의 MDA-MB-231 세포를 NSG 마우스의 좌측 및 우측 서혜부 유선 지방 패드에 수술을 통해 접종하였다(Pfeffer 등의 문헌["Comprehensive analysis of microRNA (miRNA) targets in breast cancer cells," J. Biol. Chem., 2013, 288, 27480-27493]을 참조하고, 이는 참조에 의해 본원에 통합됨). 평균 종양 크기가 100 mm³에 도달할 때까지 종양 모양에 대해 매주 마우스를 검사하였다. 이어서, 마우스를 3개 그룹(그룹당 n=5)으로 무작위로 나누어 약물 치료를 시작했다. 대조군에게는 비히클(1:1 비율의 PEG 300:물)을 경구 투여하고, 약물 치료 그룹에게는 5 mg/kg 화합물 17ya 또는 10 mg/kg 화합물 17ya를 각각 주 5회 경구 투여했다. 일차 종양 크기는 디지털 캘리퍼를 사용하여 주 2회 모니터링했으며, 치료 기간 동안 마우스의 체중을 기록했다. 종양 부피는 다음의 식을 사용해 계산하였다: 부피 = (폭²Х길이)/2. 33일 동안의 치료 후, 비히클 그룹의 종양 크기가 1000 mm³에 도달했을 때, 종양과 주요 장기를 촬영하고, 10% 완충 포르말린 인산염 용액에 수집하여 조직학적 분석을 수행하였다. 화합물 17ya의 효능을 파클리탁셀과 비교하기 위한 또 다른 유사한 동소 이종이식 모델링을 전술한 바와 같이 수행하였다. 마우스를 그룹당 8마리씩 3개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 이상적으로, 대조군에게는 비히클(1:1 비율의 PEG 300:물)을 경구 투여하고, 파클리탁셀 그룹에게는 12.5 mg/kg의 파클리탁셀을 격일로 복강내 주사로 투여하고, 화합물 17ya 그룹에게는 12.5 mg/kg의 화합물 17ya를 주 5회 경구 투여하고, 비히클 그룹의 종양 크기가 1000 mm³에 도달했을 때 종양 및 주요 장기를 10% 완충 포르말린 인산염 용액에 수집하여 조직학적 분석을 수행하였다.

실험적 폐 전이 모델: TNBC의 전이를 억제하는 화합물 17ya의 효능을 조사하기 위해 7~8주령의 NSG 마우스를 사용하였다. 100 μl의 HBSS 중 2 x 10⁵개의 MDA-MB-231 세포를 꼬리 정맥 주사를 통해 각 마우스에게 접종하였다. 24시간 후, 동소 이종이식 모델과 동일한 투여 빈도로, 비히클, 10 mg/kg 화합물 17ya 및 10 mg/kg 파클리탁셀을 이용한 치료를 시작했다. 치료 기간 동안 매주 동물의 건강 상태와 체중을 모니터링했다. 23일 후, 마우스를 희생시키고 모든 주요 장기를 영상화하고, 후속 조직학 분석 및 면역조직화학 분석을 위해 10% 완충 포르말린 인산염 용액에 수집하였다.

조직학 및 면역조직화학(IHC) 분석: 고정시킨 종양과 장기를 파라핀에 포매하고, 추가의 헤마톡실린/에오신(H&E) 염색과 IHC 염색을 위해 여러 개의 절편 슬라이드를 절단했다. H&E 염색 및 IHC 염색은 전술한 바와 같이 수행하였다. IHC 염색에 사용된 일차 항체에는 토끼 항-Ki67(1:400), 토끼 항-CD31(1:100), 토끼 항-절단된 Parp(1:50) 및 토끼 항-절단된 카스파제 3(1:200)(#9027; #77699; #5625; #9661, Cell Signal Technology, Danvers MA)을 포함시켰고, 비오티닐화 말 항-토끼 IgG 항체(BA-1100, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA)는 2차 항체로서 사용하였다. 실험적 폐 전이 모델에서 MDA-MB-231 세포의 전이를 시각화하기 위해 항-미토콘드리아 IHC 염색을 수행하였다. 이미지는 Keyence BZ-X700 현미경으로 획득하였다.

화합물 17ya는 상이한 유방암 세포의 증식을 약화시킨다 Li 등의 문헌["Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazole (ABI-III) analogues targeting tubulin polymerization as antiproliferative agents," J. Med. Chem., 2012, 55 7285-7289.]에 기술된 바와 같은 IC₅₀을 갖는 10 nM의 흑색종 세포주 패널에서 화합물 17ya를 미리 시험하였다. 　 화합물 17ya가 유방암 세포의 성장도 억제시키는 지 결정하기 위해, MTS 검정을 사용해 화합물 17ya를 평가하였다. 표 2는 화합물 17ya가, 특히 TNBC에서 유방암 세포주에 대한 항증식 효과를 가졌음을 보여준다. TNBC 세포 성장에 대한 화합물 17ya의 효능을 비교하기 위해, 2개의 잘 알려진 튜불린 억제제인 콜히친 및 파클리탁셀을 시험에 포함시켰다. 시험 결과가 도 16에 도시되어 있다. 세 가지 튜불린 억제제 모두는 TNBC의 증식을 억제하는 데 효과적이었다. 마이크로콜로니에서 매크로콜로니로의 콜로니 성장을 확인함으로써 세포 증식을 평가하기 위해 항상 콜로니 형성 검정을 사용한다. 콜로니 형성 결과는, 화합물 17ya가 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468 세포의 증식 능력을 투여량 의존적 방식으로 약화시켰음을 보여주었다.

[표 2]

화합물 17ya는 상이한 유방암의 증식을 약화시킨다

화합물 17ya는 TNBC 세포 이동 및 침윤을 억제하였다. 24시간 또는 48시간의 약물 치료 후, 화합물 17ya가 TNBC 세포의 이동 및 침윤에 미치는 영향을 조사했다. 도 17은 그 결과를 도시한다. 화합물 17ya는 16 nM 농도로 존재할 때, 막 삽입체를 통해 이동하는 세포의 능력을 억제하여, 콜히친과 유사한 효능을 나타냈다. 마찬가지로, 화합물 17ya는 매트리겔 코팅된 막을 통해 침윤하는 TNBC 세포의 능력을 감소시켰다. 이러한 결과를 추가로 확인하기 위해, 파클리탁셀과 콜히친을 양성 대조군으로 사용하여 스크래치 분석을 실시했다. 16 nM 투여량에서, 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀은 세포 이동의 효과적인 억제를 나타냈다. 이러한 소견을 바탕으로, TNBC 전이를 억제하는 데 있어 화합물 17ya가 담당하는 잠재적 역할을 강조하면서, 화합물 17ya가 세포 이동을 유의하게 억제했다는 결론을 내렸다.

화합물 17ya는 미세관 조립체 및 유사분열 방추 구조를 방해하였다: 화합물 17ya를 면역형광 염색과 함께 사용하여 미세관 네트워크를 시각화하고, 알려진 미세관 탈안정화제인 콜키신 및 미세관 안정화제인 파클리탁셀과 비교하였다. 음성 대조군 중의 TNBC 세포는 온전한 미세관 섬유 및 미세관의 구조를 나타냈다. 도 18은 그러한 결과를 도시한다. 파클리탁셀로 치료한 결과, TNBC 세포에서 튜불린 중합화가 향상되어 고도로 농축된 염색체를 가진 다극성 방추체가 생성되었다. 콜히친 치료와 같이, 화합물 17ya로 치료한 세포는 수축되었고, 세포 형상은 방추형에서 불규칙한 구형으로 변경되었으며, 이를 통해 화합물 17ya가 튜불린을 표적화하고 튜불린 중합화를 방해함을 확인하였다.

화합물 17ya는 TNBC 세포에서 세포자멸사의 증가를 유도하였다: 많은 튜불린 억제제가 암세포에 친-세포자멸성 효과가 있는 것으로 보고되었으므로, TNBC 세포에서 세포자멸사 유도에 미치는 효과를 확인하기 위해 화합물 17ya를 연구했다. MDA-MB-231 세포를 100 nM 화합물 17ya로 시간 의존적 방식으로 치료하였다. 화합물 17ya는 도 19에 도시된 바와 같이 세포를 세포자멸사로 유도하였다. 화합물 17ya의 농도를 증가시키면서 세포를 48시간 동안 치료하였다. 화합물 17ya는 투여량 의존적 방식으로 세포자멸성 세포 사멸을 개시하였고, 따라서 TNBC 세포의 세포자멸사를 유도하였다.

화합물 17ya는 생체 내에서 TNBC 종양의 성장과 전이를 억제하였다. 시험관 내 결과를 검증하기 위해, 동소 TNBC 마우스 모델에서 화합물 17ya의 항암 활성을 연구하여, 화합물 17ya의 강력한 시험관 내 효과가 생체 내에서 관찰될 수 있는지 여부를 결정하였다. 33일간의 치료 후, 화합물 17ya를 이용한 치료는 마우스의 체중에 영향을 주지 않으면서 투여량 의존적인 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제하였다. 결과가 도 20에 도시되어 있다. TNBC 종양이 있는 마우스에서 화합물 17ya의 효능은 대조군(비히클로 치료됨) 마우스와 비교해 감소된 종양 크기 및 종양 중량에 의해 나타났다. 이들 세 그룹에서 모든 종양의 형상은, 화합물 17ya의 투여량이 증가함에 따라 종양 크기가 감소했음을 추가로 보여주었다. 종양 절편의 H&E 염색을 통해, 화합물 17ya가 시험관 내에서 관찰된 것과 유사하게 TNBC 종양 괴사를 유도했음을 확인했다. 파클리탁셀은 병원에서 TNBC 치료를 위한 표준 요법 중 하나이므로, 연구를 통해 동일한 모델에서 화합물 17ya의 효능을 파클리탁셀과 비교하였다. 화합물 17ya와 파클리탁셀 모두는 종양 크기 및 종양 중량을 유의하게 퇴행시켰다. 결과가 도 21에 도시되어 있다. 전체 종양 사진을 통해, 화합물 17ya 및 파클리탁셀 치료 마우스 모두에서 종양 크기가 감소했음을 확인하였다. 화합물 17ya이 종양 성장의 퇴행에 있어서 파클리탁셀보다 덜 강력했지만, 이를 용해시켜 암 치료에 투여하는 것이 파클리탁셀보다 더 나았다. 비교 시험에서 종양의 H&E 염색은, 화합물 17ya와 파클리탁셀 모두가 TNBC 종양 괴사를 유도하였음을 추가로 시사했다. 꼬리 정맥 연구를 통해서, TNBC의 생체 내 항전이에 대한 화합물 17ya의 효능을 확인했다. 도 22 및 도 23은, 비히클 그룹의 폐가 완전히 전이되었지만(노란색 화살표로 표시됨), 화합물 17ya 및 파클리탁셀 그룹의 폐는 전이가 거의 없음을 입증하였는데, 이는 화합물 17ya가 TNBC 전이를 유의하게 감소시켰음을 시사했다. 간, 신장 및 비장 조직에서도 유사한 결과가 관찰되었으며, 이를 통해 화합물 17ya가 TNBC의 전이를 억제한다는 것을 추가로 입증하였다.

실시예 3

전술한 물질 및 방법 이외에, 다음의 실시예에는 다음의 절차를 이용하였다.

세포 주기 분석. 유사분열 단계(특히 G2 및 M 단계)에서 세포 주기 프로파일을 결정하기 위해, 세포를 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 치료하였다. 트립신 처리에 의해 세포를 수확하고, 고정시키고, 투과화시키고, 암소의 얼음 위에서 항-포스포-히스톤 H3-AlexaFluor® 488 항체로 1시간 동안 염색하고, 제조자(#FCCH0225103, EMD Millipore Corp., Burlington MA)의 프로토콜에 따라, 새로 제조한 요오드화 프로피듐/Rnase 용액과 함께 실온의 암소에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 염색된 세포를 Bio-Rad ZE5 세포 분석기(Bio-Rad, Hercules, CA)로 분석하였다. 데이터를 처리하고, FlowJo(FlowJo, LLC, Ashland, OR)를 사용하여 그래프를 생성하였다.

웨스턴 블롯팅. 세포를, 증가하는 투여량의 화합물 17ya 및 100 nM의 콜히친 및 파클리탁셀과 함께 24시간 동안 배양하거나, 시간 의존적 조사의 일환으로 100 nM의 화합물 17ya와 함께 24시간, 48시간 및 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 수확하고, 얼음처럼 차가운 PBS로 세척하고, Halt? 프로테아제 및 포스파타아제 억제제(Thermo Fischer Scientific)가 포함된 RIPA 완충액(25 nM Tris pH 7.6, 150 nM NaCl, 1% NP-40, 1% 데옥시콜산나트륨, 0.1% SDS)에 용해시킨 다음, 4℃에서 10분 동안 13000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액 내 단백질은 BCA 단백질 검정(Thermo Fischer Scientific)을 통해 결정하였다. 동일한 양의 각각의 변성된 단백질 샘플을 로딩하고 SDS-PAGE 구배 겔(Bio-Rad, #456-1083)로 분리하였다. 단백질을 습식 상자(wet-box)로 PVDF 막에 옮겼다. 그런 다음, 막을 실온에서 1시간 동안 TBST 용액 중 5% 무지방 우유에서 차단하고, 4°C에서 밤새 일차 항체와 함께 인큐베이션한 후 1시간 동안 이차 항체와 결합시켰다. 다음 일차 항체를 사용했다: 토끼 항-폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP, 1:1000), 토끼 항-절단된 PARP(1:1000), 토끼 항-절단된-카파제-3(1:1000), 토끼 항-GAPDH HRP 접합체(#9532; #5625; #9661; #3683, Cell Signal Technology, Danvers, MA). 결합된 단백질은 Clarity? 웨스턴 ECL 기질(Bio-Rad, #1705060)을 사용하여 검출하고, ChemiDoc-It2 이미저 시스템(UVP, LCC, Upland, Ca)에 의해 시각화하였다.

생체 내 동소 이종이식 모델. 모든 동물 연구는 테네시 대학 보건 과학 센터의 동물 실험 윤리 위원회가 승인한 실험실 동물 보호의 NIH 원칙과 프로토콜을 준수하여 수행하였다. 5~6주령의 암컷 Nod-Scid-γ(NSG) 마우스를 특정 병원체가 없고 명암 주기가 12:12시간인 환경에 수용하였다. 온도는 20~26℃로 유지하였고, 상대습도는 30~70%로 유지하였다. Pfeffer 등에 의해 기술된 바와 같이, 10 μl의 HBSS 중 2.5 x 10⁵개의 MDA-MB-231 세포를 NSG 마우스의 좌측 및 우측 서혜부 유선 지방 패드에 수술을 통해 접종하였다(Pfeffer 등의 문헌["Comprehensive analysis of microRNA (miRNA) targets in breast cancer cells," J. Biol. Chem., 2013, 288, 27480-27493]을 참조하고, 이는 참조에 의해 본원에 통합됨). 평균 종양 크기가 100 mm³에 도달할 때까지 종양 모양에 대해 매주 마우스를 검사하였다. 그런 다음, 마우스를 5개의 그룹(비히클 그룹의 경우 n=14, 약물 치료군의 경우 n=8)으로 무작위로 나누고, 약물 치료를 시작했다. 대조군에게는 비히클(1:1 비율의 PEG 300:물)을 경구 투여하고, 약물 치료 그룹에게는 5 mg/kg 화합물 17ya, 10 mg/kg 화합물 17ya, 12.5 mg/kg의 화합물 17ya를 주당 5회 경구 투여하고, 12.5 mg/kg의 파클리탁셀을 각각 격일로 복강내 투여했다. 일차 종양 크기는 디지털 캘리퍼를 사용하여 주 2회 모니터링했으며, 치료 기간 동안 마우스의 체중을 기록했다. 종양 부피는 다음의 식을 사용해 계산하였다: 부피 = (폭²Х길이)/2. 18일 동안의 치료 후, 비히클 그룹의 종양 크기가 1000 mm³에 도달했을 때, 종양과 주요 장기를 촬영하고, 10% 완충 포르말린 인산염 용액에 수집하여 조직학적 분석을 수행하였다.

화합물 17ya는 상이한 유방암 세포의 증식을 약화시켰고 미세관 조립체 및 유사분열 방추 구조를 방해하였다. 화합물 17ya를 평균 IC₅₀이 4 nM인 흑색종 암 세포주 패널에서 이전에 시험하였고, 이제는 MTS 검정을 사용해 화합물 17ya가 유방암 세포의 성장을 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 평가하였다. 결과는 화합물 17ya가 유방암 세포주에 대해 항증식 효과를 가졌음을 입증하였는데, IC₅₀ 값은 HER2 양성 유방암 세포의 경우 14 nM였고, TNBC 세포의 경우 8 nM이었다. TNBC 세포 성장에 대한 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya의 효능을 비교하기 위해 튜불린 탈안정화제인 콜히친 및 튜불린 안정화제인 파클리탁셀을 포함시켰다. (MDA-MB-231의 경우 도 58a, MDA-MB-486의 경우 도 58b 참조). 세 가지 튜불린 억제제는 모두 TNBC의 증식을 억제하는 데 효과적이었으며, 화합물 17ya의 IC₅₀ 값은 8.2~9.6 nM 범위였다. 콜로니 형성 검정의 결과는, 화합물 17ya가 TNBC 세포의 증식 능력을 투여량 의존적 방식으로 약화시켰음을 보여주었다. (MDA-MB-231의 경우 도 59a, MDA-MB-486의 경우 도 59b 참조). 파클리탁셀은 8 nM에서 콜히친(100%)에 비해 27.5%를 차지하는 콜로니의 상대 백분율로 가장 현저한 효과를 보였으며, 화합물 17ya(55%)는 콜히친보다 더 강력했다. MDA-MB-468 세포의 경우, 콜히친(51%), 파클리탁셀(7.4%) 및 화합물 17ya(37.7%)을 8 nM 용량으로 사용했을 때 콜로니 형성의 감소가 관찰되었눈대, 이는 3가지 튜불린 억제제가 모두 TNBC 세포의 콜로니 형성을 억제한다는 것을 나타낸다.

콜히친 및 파클리탁셀과 비교해, 미세관 네트워크를 시각화하기 위해 면역형광 염색을 사용하였다. 음성 대조군 중의 TNBC 세포는, 도 60에 도시된 바와 같이, 온전한 미세관 섬유 및 미세관의 구조를 나타냈다. 파클리탁셀로 치료한 결과, TNBC 세포에서 튜불린 중합화가 증가되어 고도로 농축된 염색체를 가진 다극성 방추체가 생성되었다. 콜히친 치료와 같이, 화합물 17ya로 치료한 세포는 수축되었고, 세포 형상은 방추형에서 불규칙한 구형으로 변경되었으며, 이를 통해 화합물 17ya가 튜불린을 표적화하고 튜불린 중합화를 방해함을 확인하였다.

실시예 4

화합물 17ya는 TNBC 세포 이동 및 침윤을 억제하였다. 본 실시예는, 24시간 또는 48시간의 치료 후, 화합물 17ya가 TNBC 세포의 이동 및 침윤에 미치는 영향에 관한 것이다. 도 61에 도시된 바와 같이 대조군(이동 속도 100%)과 비교했을 때, 화합물 17ya는, 16 nM 농도의 존재할 때, TNBC 세포가 막 삽입체를 통해 이동하는 능력을 MDA-MB-231 세포에서 40%의 평균 이동 속도만큼 억제하고, MDA-MB-468 세포에서는 34%의 평균 이동 속도만큼 억제한다. 화합물 17ya는, 대조군의 침윤 속도가 100%일 때, TNBC 세포가 매트리겔 코팅된 막을 통해 침윤하는 능력을 MDA-MB-231 세포 및 MDA-MB-468 세포에서 각각 55% 및 36%의 평균 침입 속도로 감소시켰다. 결과가 도 62에 도시되어 있다. 파클리탁셀과 콜히친을 양성 대조군으로 사용하여 스크래치 분석을 실시했다. 16 nM 투여량에서, 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀은 MDA-MB-231에 대해 도 63a에 도시된 바와 같이, 및 MDA-MB-486에 대해 도 63b에 도시된 바와 같이, 세포 이동의 효과적인 억제를 나타냈다. 24시간 후, DMSO, 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 치료한 MDA-MB-231 세포의 평균 이동 속도는 각각 100%, 67.3%, 13.3% 및 44.9%였다. 유사하게, 콜히친, 파클리탁셀 및 화합물 17ya로 48시간 동안 치료한 결과, MDA-MB-231 세포의 평균 이동 속도를 각각 15.8%, 14.5%, 및 17.9%로 감소시킬 수 있었다. 이 소견을 통해, 화합물 17ya가 세포 이동을 유의하게 억제했다는 결론을 내렸다.

실시예 5

화합물 17ya는 G2/M 단계에서 TNBC 세포를 차단하고 세포 사멸을 유도하였다. 미세관 역학(Microtubule dynamics)은 세포 분열에서 중요한 역할을 한다. 이의 파괴는 중기에서 성장하는 세포의 유사분열 정지로 이어져 궁극적으로 세포 사멸을 유발할 수 있다. 본 실시예에서, 화합물 17ya가 세포 주기 정지에 영향을 미칠 수 있다는 것을 결정하였다. 100 nM 콜히친, 100 nM 파클리탁셀 및 다양한 농도의 화합물 17ya로 24시간 동안 치료한 세포에 대해 유세포 분석을 수행하였다. 상이한 화합물들은 상이한 세포주에서 세포 주기 진행에 대한 분기 효과(divergent effect)를 나타냈다. 화합물 17ya를 이용한 치료는 G2 및 M 단계에서 MDA-MB-231 세포의 축적, 및 G1 및 S 단계에서 세포 집단의 감소를 투여량 의존적 방식으로 유도하였다. 양성 대조군으로 사용된 콜히친과 파클리탁셀도 도 64a에 도시된 바와 같이 G2/M 단계에서 MDA-MB-231 세포를 정지시켰다. 화합물 17ya는 MDA-MB-468 세포의 G2 단계 정지를 유도하고, G1 단계 세포 집단을 감소시켰지만, 도 64b에 도시된 바와 같이 S 단계 세포 백분율에는 거의 영향을 미치지 않았다. M 단계에서는 약간의 세포 증가가 관찰되었다. 도 64b에 도시된 바와 같이, 콜히친은 G2 단계에서 MDA-MB-468 세포를 정지시켰고, 파클리탁셀은 G2 및 M 단계 모두에서 세포를 정지시켰다. 화합물 17ya은 농도에 따라 G2/M 단계에서 세포를 더 크게 축적시켰는데, 축적은 MDA-MB-231 세포의 경우 20 nM에서 시작하고, MDA-MB-468 세포의 경우 50 nM으로 시작하며, 최대 축적은 100 nM 전에 관찰되었다. 따라서 화합물 17ya는 TNBC 세포의 G2/M 단계 정지를 유도하여 성장 억제를 유도하였다.

화합물 17ya가 TNBC 세포에 미치는 친-세포자멸 효과를 연구하였다. 화합물 17ya가 TNBC 세포의 세포자멸사를 유도하는 데 미치는 영향은 Annexn V-FITC-PI 이중 염색 방법을 사용해 연구했다. 화합물 17ya의 농도를 증가시키면서 MDA-MB-231 세포와 MDA-MB-468 세포를 24시간 동안 치료하였다. 정량적으로, 화합물 17ya는 세포자멸성 세포 사멸을 투여량 의존적 방식으로 개시하였으며, 이는 도 65a 내지 도 65b의 대표적인 히스토그램에 도시된 Annexin-V⁺/PI^- 세포, Annexin-V⁺/PI⁺ 세포 및 Annexin-V^-/PI⁺ 세포의 출현으로 표시된다. 화합물 17ya가 TNBC 세포사멸사를 유도하는 효능은 콜히친과 동일했지만 파클리탁셀보다 높았다. 결과는, 100 nM의 화합물 17ya로 24, 48 및 72시간 동안 치료한 MDA-MB-231 세포(도 66a) 및 MDA-MB-468 세포(도 66b)가 시간 의존적 방식으로 세포자멸사 과정을 거쳤음을 보여준다.

카스파제 및 PARP는 세포 예정사의 개시 및 실행에 중요한 역할을 한다. 우리는, 웨스턴 블롯팅으로 분석한 바와 같이, 화합물 17ya가 화합물 17ya로 치료한 TNBC 세포에서 카스파제-3/PARP 경로, 절단된 카스파제-3의 발현, 및 절단된 PARP를 조절함으로써 세포자멸성 세포 사멸을 유발했는지 여부에 대해 화합물 17ya의 영향을 확인하였다. 결과는, MDA-MB-231 세포(도 67a) 및 MDA-MB-468 세포(도 67b) 세포 모두에서 파클리탁셀 치료 그룹에서의 발현보다는 낮았지만, 화합물 17ya로 24시간 치료한 후, 절단된-카스파제-3 및 절단된-PARP의 발현이 투여량 의존적으로 증가되었음을 입증하였다. 콜히친 또한, MDA-MB-468 세포에서 24시간의 치료 후 절단되-카스파제-3 및 절단된-PARP의 상향조절을 유도할 수 있었다. 화합물 17ya는 도 68에 도시된 바와 같이 절단된-카스파제-3 및 절단된-PARP를 시간 의존적 방식으로 증가시켰다. 절단된-카스파제-3 및 절단된-PARP의 단백질 수준 발현에 화합물 17ya이 미치는 효과를 확인하기 위해, Caspase Glo 3/7 검정 시스템을 사용해 MDA-MB-231 세포 및 MDA-MB-468 세포에 대한 카스파제 3/7 활성을 평가하였다. 결과가 도 69에 도시되어 있다. 콜히친과 파클리탁셀을 양성 대조군으로서 사용했다. 대조군의 세포와 비교하여, 화합물 17ya, 콜히친 및 파클리탁셀은 카스파제 3/7 활성을 최대 4배 더 높게 변위시켰으며, 이는 TNBC 세포의 강화된 세포자멸사 유도와 일치한다.

실시예 5

화합물 17ya는 생체 내에서 TNBC 종양의 성장을 억제한다. 화합물 17ya는 동소 TNBC 마우스 모델에서의 항암 활성에 의해 연구된 바와 같이, 인간 암 세포주의 생체 내 성장에 영향을 미친다. 파클리탁셀은 병원에서 TNBC 치료에 널리 사용되는 화학요법제 중 하나이므로, 이를 비교용으로 포함시켰다. MDA-MB-231 이종이식편이 있는 NSG 마우스를 18일 동안 비히클, 5 mg/kg 화합물 17ya, 10 mg/kg 화합물 17ya, 12.5 mg/kg 화합물 17ya, 및 12.5 mg/kg 파클리탁셀로 치료하였다. 비히클 치료 그룹과 비교했을 때, 종양 크기 증가 백분율은 10 mg/kg 및 12.5 mg/kg 화합물 17ya 및 파클리탁셀 투여 그룹에서 유의하게 감소한 반면, 5 mg/kg 경구 투여는 도 70에 도시된 바와 같이 비교적 낮은 종양 성장 억제를 보였다. 치료 기간 동안, 체중 감소가 화합물 17ya 치료 그룹에서 관찰되지 않았는데, 이는 독성이 없음을 나타낸다. 12.5 mg/kg 파클리탁셀을 이용한 치료는 마우스 체중을 유의하게 감소시켰는데, 이는 도 71에 도시된 바와 같이, 치료 중 파클리탁셀의 독성이 누적되었음을 시사한다. 비히클 치료 그룹과 비교했을 때, 5 mg/kg의 화합물 17ya는 평균 종양 부피 및 종양 중량을 각각 38.66% 및 26.83%만큼 감소시켰다. 10 mg/kg의 화합물 17ya는 평균 종양 부피 및 중량을 각각 55.73% 및 56.10%만큼 감소시켰고, 12.5 mg/kg의 투여량은 평균 종양 부피 및 중량을 각각 61.32% 및 62.6%만큼 감소시켰다. 결과는, 도 72 및 도 73에 도시된 바와 같이, 화합물 17ya가 투여량 의존적 방식으로 TNBC 종양 성장을 억제하였음을 나타낸다. 12.5 mg/kg 화합물 17ya를 이용해 치료한 그룹은 평균 최종 종양 중량에 있어서 파클리탁셀과 비슷하였다(0.46 g 대 0.38 g). 종양에 대한 화합물 17ya와 파클리탁셀의 효능은 종양 이미지에서 명백했으며, 여기서 치료는 비히클 그룹과 비교해 종양 부피가 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.

실시예 6

화합물 17ya는 생체 내에서 종양 괴사, 항-혈관신생, 및 세포자멸사를 유도한다. 종양을 절제하여 H&E로 염색하고, 세포 증식 마커 Ki67, 예후성 혈관신생 마커 CD31, 세포자멸성 마커인 절단된-PARP 및 절단된-카스파제-3의 발현을 IHC 염색을 통해 확인했다. 자연 괴사는 내부 저산소증으로 인해 종양 내에서 발생하며, H&E와 IHC는 종양 가장자리 근처에서 촬영하였다. 화합물 17ya 및 파클리탁셀 치료 둘 다는 핵 수축으로 표시되는 핵농축(pyknosis)을 통해 괴사 종양 세포의 수를 증가시켰다. 괴사 세포는 화합물 17ya의 투여량이 5 mg/kg에서 12.5 mg/kg으로 변함에 따라 증가하였다. 도 74에 도시된 바와 같이, 비히클 처리된 상대와 비교했을 때, 화합물 17ya으로 치료한 그룹의 경우, 전체 종양 중 괴사 면적의 백분율 증가가 관찰되었다. 화합물 17ya(12.5 mg/kg) 치료 그룹에서의 종양은 49.5%의 괴사 면적을 가졌는데, 이는 파클리탁셀 유도 종양 괴사의 백분율(41.5%)과 비슷했으며, 이는 화합물 17ya가 종양 괴사를 유도하는 효능을 입증하는 것으로서, 그 효능은 파클리탁셀이 종양 괴사를 유도하는 것보다 더 효과적이었다. IHC 분석을 통해, 화합물 17ya 치료는 종양 조직에서 Ki67-양성 세포(도 75) 및 CD31-양성 세포(도 76)의 수를 유의하게 감소시켰음을 입증하였고, 이는 비히클 대조군에서의 종양과 비교했을 때, 화합물 17ya(12.5 mg/kg)로 치료한 종양에서 각각 71% 및 87% 감소한 것으로 입증되었는데, 이는 화합물 17ya가 TNBC 세포의 증식을 억제하고 생체 내에서 종양 맥관구조를 파괴함을 시사한다. 결과는 절단된-PARP(도 77) 및 절단된-카스파제-3(도 78)을 발현하는 세포의 명백한 투여량 의존적 증가가 있음을 입증했으며, 이는 화합물 17ya 치료로 인한 세포자멸사의 증가를 통해 확인하였다. 파클리탁셀 치료 후의 종양 성장 억제, 종양 맥관구조 파괴, 및 세포자멸성 세포 사멸의 유도는 IHC 조직학 결과로부터 명백했으며, 파클리탁셀의 항암 활성은 화합물 17ya와 유사했다. 종합해 볼 때, 결과는 화합물 17ya가, 생체 내 수준에서 종양 성장을 유의하게 억제하는 파클리탁셀과 유사한 항암 활성을 나타냄을 입증하였다.

실시예 7

화합물 17ya는 폐 전이 마우스 모델에서 TNBC 자발성 전이 및 암을 억제하였다. 본 실험에서는, 비히클, 화합물 17ya 5 mg/kg, 10 mg/kg, 12.5 mg/kg 및 파클리탁셀 12.5 mg/kg을 대상으로 마우스의 자발적 폐 전이 억제를 시험하였다. 비히클 그룹의 경우, 폐엽에서 폐 전이 병소가 증가했다(4마리의 마우스에서 큰 전이가 있었고, 10마리의 마우스에서 5개가 넘는 전이가 있었다). 화합물 17ya는 TNBC 세포의 자발적 전이를 억제하였으며, 5 mg/kg 치료 그룹에서는 일부 전이 병소가 있었고(6마리의 마우스에서는 전이가 거의 없었고, 2마리의 마우스에서는 전이가 없었음), 10 mg/kg 치료 그룹에서는 1개 또는 2개의 작은 전이 병소가 있었고(4마리의 마우스에서는 전의가 거의 없었고, 4마리의 마우스에서는 전이가 없었음), 12.5 mg/kg 치료 그룹에서는 전이가 없거나 하나 있었고(한 마리의 마우스에서 하나의 폐 전이가 있었고, 7미라에서는 전이가 없었음), 12.5 mg/kg 파클리탁셀 치료 그룹에서는 전이가 관찰되지 않았는데(8마리 마우스 모두 전이가 없었음), 이는 TNBC 전이를 억제하는 화합물의 유의한 역할을 나타낸다.

동소 마우스 모델에서 화합물 17ya가 TNBC 전이의 수와 크기를 감소시켰으므로, 실험적 폐 전이 모델을 사용해 화합물의 항전이 효과를 평가했다. 꼬리 정맥 접종 후 마우스의 약화로 인해, 본 연구에는 10 mg/kg의 파클리탁셀과 10 mg/kg의 화합물 17ya를 투여량으로 선택하였다. 22일의 치료 후, 마우스를 안락사시키고 폐, 간, 신장, 및 비장을 수확하여, 고정시키고, 항-미토콘드리아 IHC 및 H&E 염색에 의해 검사하였다. 비히클 그룹의 폐는 완전히 전이된 반면(갈색 점으로 표시됨), 화합물 17ya 및 파클리탁셀 치료 그룹의 폐는 TNBC의 폐 전이가 유의하게 억제되었다. 간과 비장 조직 결과는 유사했다. 비히클 마우스의 신장에서 발열 전이가 검출된 반면, 화합물 17ya 및 파클리탁셀 치료 그룹의 신장은 투명했는데, 이는 화합물 17ya가 TNBC의 전이를 억제하였음을 입증하는 것이다. 마우스의 체중과 신체 활동은 화합물 17ya 치료 그룹에서 정상인 반면, 파클리탁셀 치료 그룹의 마우스의 체중과 신체 활동은 약간 감소하였는데, 이는 장기 치료 시 파클리탁셀의 독성을 입증하는 것이다. H&E 염색은 비히클 치료 마우스의 폐, 간, 신장 및 비장에서 크기가 다양한 다수의 전이가 관찰된 반면, 화합물 17ya 및 파클리탁셀 치료 마우스의 전이는 희박하고 더 작았음을 보여주었다. 폐 결과는 화합물 17ya가 마우스에서 유의한 독성을 초래하지 않고도, TNBC 세포의 전이 억제에 있어서 파클리탁셀과 유사한 유효성을 나타냈음을 보여주었다.

본원에 기술된 모든 특징(임의의 첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함), 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는, 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 전술한 임의의 양태 중 어느 하나와 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 바람직한 구현예가 본원에서 상세히 도시되고 설명되었지만, 다양한 변형, 첨가, 치환 등이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있으므로, 이러한 변형, 첨가, 치환 등은 이어지는 청구범위에서 정의된 바와 같이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하기 위해 화학식 XI의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되:

식 중,
X는 결합, NH 또는 S이고;
Q는 O, NH 또는 S이고;
A는 치환되었거나 치환되지 않은 단일-, 축합- 또는 다중-고리, 아릴 또는 (헤테로)시클릭 고리 시스템; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 N-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 S-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 O-헤테로사이클; 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소; 또는 치환되었거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 혼합형 헤테로시클릴이고;
여기서, 상기 A 고리는, 독립적으로 O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂인 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;
i는 0 내지 5의 정수이고;
여기서 Q가 S인 경우, X는 결합이 아닌, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIII의 구조로 표시되고:

R ₄ , R ₅ 및 R ₆ 은 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;
Q는 S, O 또는 NH이고;
i는 0 내지 5의 정수이고;
n은 1-3 사이의 정수인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 XI(b)의 구조로 표시되고:

식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;
i는 0 내지 5의 정수이고;
n은 1-4 사이의 정수인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 XI(c)의 구조로 표시되고:

식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;
i는 0 내지 5의 정수이고;
n은 1-4 사이의 정수인, 방법.
제4항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 구조로 표시되는 화합물 55인, 방법:
제2항에 있어서, 상기 화합물은 (2-(페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5a), (2-(p-톨릴아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5b), (2-(p-플루오로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5c), (2-(4-클로로페닐아미노)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5d), 또는 (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (5e)인, 방법.
제1항에 있어서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는, 방법.
제1항에 있어서, 추가 암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
삼중 음성 유방암 및/또는 난소암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 삼중 음성 유방암 및/또는 난소암을 치료하기 위해 화학식 XI(e)의 구조로 표시되는 화합물 또는 이의 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적 생성물, 호변 이성질체, 수화물, N-산화물 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되:

식 중, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, O-알킬, O-할로알킬, F, Cl, Br, I, 할로알킬, CF₃, CN, -CH₂CN, NH₂, 하이드록실, -(CH₂)_iNHCH₃, -(CH₂)_iNH₂, -(CH₂)_iN(CH₃)₂, -OC(O)CF₃, C₁-C₅ 선형 또는 분지형 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -OCH₂Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-알킬, C(O)H, -C(O)NH₂ 또는 NO₂이고;
i는 0 내지 5의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 구조로 표시되는 화합물 17ya인, 방법:
제9항에 있어서, 추가 암 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.