CN112512522A - 用于三阴性乳腺癌和卵巢癌的治疗的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涵盖使用治疗有效量的由式I的结构表示的化合物来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法。

Description

用于三阴性乳腺癌和卵巢癌的治疗的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月15日提交的美国临时申请号62/671,824、2018年10月4日提交的美国临时申请号62/741,494和2019年2月14日提交的美国临时申请号62/805,826的权益，这些临时申请据此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及通过将治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地包含药学上可接受的赋形剂，施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的新方法。
关于由联邦政府支持的研究或开发的声明
本文所述的发明受政府支持在美国国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)颁发的授权号CA148706下进行。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
在美国，癌症是第二大常见的死亡原因，仅次于心脏病。在美国，每4例死亡就有1例是癌症。在1996年-2003年确诊的所有癌症患者的5年相对存活率为66％，高于1975年-1977年的50％(Cancer Facts&Figures American Cancer Society:Atlanta,GA(2008))。存活率的提高反映了早期诊断的进展和治疗的改善。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
微管是由α和β-微管蛋白异源二聚体组成的细胞骨架丝，并且涉及多种细胞功能，包括形状维持、囊泡运输、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分和许多非常成功的抗癌药物的可靠靶标。能够干扰细胞中的微管-微管蛋白平衡的化合物可有效治疗癌症。能够干扰细胞中的微管-微管蛋白平衡的抗癌药物(如紫杉醇和长春花碱)被广泛用于癌症化学治疗。抗有丝分裂剂有三种主要类别。微管稳定剂的代表是紫杉烷和埃博霉素，它们结合至完整形成的微管并且防止微管蛋白亚基的解聚。另两类药剂是微管去稳定剂，它们结合至微管蛋白二聚体并且抑制微管蛋白二聚体聚合为微管。长春花生物碱(诸如长春花碱)结合至长春花位点，是这些类别中的一种的代表。秋水仙素和秋水仙素位点结合剂在微管蛋白上的不同位点相互作用，并且定义了第三类抗有丝分裂剂。
紫杉烷和长春花生物碱二者都被广泛用于治疗人类癌症，而目前尚未批准将秋水仙素位点结合剂用于癌症化学治疗。然而，秋水仙素结合剂(如康布瑞汀A-4(CA-4)和ABT-751)作为潜在的新型化学治疗剂，目前正在临床研究中(Luo等人,ABT-751,"A noveltubulin-binding agent,decreases tumor perfusion and disrupts tumorvasculature,"Anticancer Drugs 2009,20(6),483-92；Mauer等人,"A phase II studyof ABT-751in patients with advanced non-small cell lung cancer,"J.Thorac.Oncol.,2008,3(6),631-6；Rustin等人,"A Phase Ib trial of CA4P(combretastatin A-4phosphate),carboplatin,and paclitaxel in patients withadvanced cancer,"Br.J.Cancer,2010,102(9),1355-60)。
不幸的是，临床使用的微管相互作用型抗癌药物存在两个主要问题，即耐药性产生和神经毒性。耐药性的常见机制是因为多药耐药蛋白(MDR)，即ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的药物外流限制了这些药物的功效(Green等人,"Beta-Tubulin mutations inovarian cancer using single strand conformation analysis-risk of falsepositive results from paraffin embedded tissues,"Cancer Letters,2006,236(1),148-54；Wang等人,"Paclitaxel resistance in cells with reduced beta–tubulin,"Biochimica et Biophysica Acta,Molecular Cell Research,2005,1744(2),245-255；Leslie等人,"Multidrug resistance proteins:role of P-glycoprotein,MRP1,MRP2,and BCRP(ABCG2)in tissue defense,"Toxicology and Applied Pharmacology,2005,204(3),216-237)。
P-糖蛋白(P-gp蛋白由MDR1基因编码)是ABC超家族的重要成员。P-gp通过使药物主动流出癌细胞来防止很多癌症药物的胞内积累，并且有助于正常的肝、肾或肠清除通路。共施用P-gp调节剂或抑制剂以通过阻断P-gp的作用来增加细胞利用率的尝试取得了有限的成功(Gottesman等人,"The multidrug transporter,a double-edged sword,"J.Biol.Chem.,1988,263(25),12163-6；Fisher等人,"Clinical studies withmodulators of multidrug resistance,"Hematology/Oncology Clinics of NorthAmerica,1995,9(2),363-82)。
正如很多生物学活性天然产物那样，紫杉烷的另一个主要问题是它们的亲脂性和在水性体系中的不溶性。这种问题的结果是在临床制备剂中使用乳化剂(如Cremophor EL和Tween 80)。很多涉及这些药物制剂媒介物的生物学作用(包括急性超敏反应和周围神经病变)已有所描述(Hennenfent等人,"Novel formulations of taxanes:a review.Oldwine in a new bottle？"Ann.Oncol.,2006,17(5),735-49；ten Tije等人,"Pharmacological effects of formulation vehicles:implications for cancerchemotherapy,"Clin.Pharmacokinet.,2003,42(7),665-85)。
与结合紫杉醇结合位点或长春花生物碱结合位点的化合物相比，秋水仙素结合剂通常表现出相对简单的结构。因此，经由结构优化来改善溶解度和药代动力学(PK)参数，为口服生物利用率提供了更好的机会。此外，很多这些药物似乎规避了P-gp介导的耐药性。所以，这些新型秋水仙素结合位点靶向化合物作为治疗剂具有广阔的前景，尤其是因为它们具有改善的水溶性并且克服了P-gp介导的耐药性。
据发现，在美国的所有乳腺癌病例中有15％是三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌被定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER-2)的表达的肿瘤。三阴性乳腺癌的特征在于侵袭性临床行为以及由于对多种化学治疗药物的快速耐药性和合适靶标的缺乏而导致的不良预后。目前，没有任何靶向疗法获得批准。经典微管靶向药物(MTD)(诸如紫杉醇及其半合成衍生物)在乳腺癌赘生物的临床控制方面已经取得了相当大的成功。基于蒽环和紫杉烷的化学治疗是三阴性乳腺癌的标准护理措施。然而，最终大多数三阴性乳腺癌患者在对最初几轮疗法的短暂反应后将产生耐药性、肿瘤复发和/或转移。迫切需要开发创新和更有效的治疗方法，以实现对三阴性乳腺癌治疗的更持久的反应。
转移性卵巢癌是女性最致命的妇科恶性肿瘤，并且化学治疗是标准治疗选择之一。虽然存在若干FDA批准的抗微管蛋白剂(主要是紫杉烷)(已被包括在卵巢癌的有效控制中)，但是对紫杉烷的耐药性通常随着疾病的进展而产生。
随着三阴性乳腺癌和卵巢癌的发病率上升以及对目前治疗剂的高耐药性，开发出可以有效规避MDR的、用于治疗此类癌症的更有效的药物将为癌症患者提供显著有益效果。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涵盖通过将治疗有效量的式XI化合物及其的药学上可接受的盐施用于受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中式XI由下式表示：
Figure BDA0002879259840000021
其中
X是键、NH或S；
Q是O、NH或S；以及
A是环并且是取代或未取代的饱和或不饱和的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；N-杂环；S-杂环；O-杂环；环状烃；或混合杂环；
其中A环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在0-5之间的整数；
其中如果Q是S，则X不是键。
本发明的另一个实施方案涵盖通过将治疗有效量的式VIII的化合物及其的药学上可接受的盐施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中式VIII由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000031
(VIII)
R4、R5和R6各自独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S、O或NH；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
本发明的又一个实施方案涵盖通过将治疗有效量的式XI(b)的化合物及其的药学上可接受的盐施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中式XI(b)由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000032
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明的一个实施方案涵盖通过将治疗有效量的式XI(c)的化合物及其的药学上可接受的盐施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中式XI(c)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000041
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明的另一个实施方案涵盖通过施用式XI(e)的化合物及其的药学上可接受的盐来治疗有需要的受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中式XI(e)由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000042
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明的又一个实施方案涵盖通过将治疗有效量的至少一种以下化合物施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法：(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；和(2-(1H-吲哚-5-基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(55)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或它们的组合。本发明包括包含本发明的化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。
附图说明
在说明书的结论部分特别指出和明确要求保护被视为本发明的主题。然而，当结合附图阅读时，参考以下具体实施方式，就组织和操作方法而言，可以最好地理解本发明，以及它们的目的、特征和优点，其中：
图1A-1B展示了化合物17ya在体外的抗癌活性的两幅图。图1A展示了用MDA-MB-231细胞系测试的化合物17ya，以及与秋水仙素和紫杉醇的比较。图1B展示了用MDA-MB-468细胞系测试的化合物17ya，以及与秋水仙素和紫杉醇的比较。
图2A-2B展示了在0、8、16和32nM浓度下MDS-MB-231细胞系中的秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya活性的比较(图2A)，以及结果的柱状图表示(图2B)。
图3A-3B展示了化合物17ya的抗迁移作用。图3A展示了在MDA-MB-231和MDC-MB-468细胞系中，与对照、秋水仙素(16nM)和化合物17ya(16nM)相比，化合物17ya对TNBC细胞系的抗迁移作用。图3B以柱状图形式展示了测试的结果。
图4A-4B展示了在0小时、12小时和24小时时使用MBA-MD-231(16nM)细胞系进行的对照、秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya之间的比较，这在图4A中首先示出。图4B以柱状图展示了数值结果。
图5A-5B展示了在0小时、24小时和48小时时使用MBA-MD-468(16nM)细胞系进行的对照、秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya之间的比较。图5A展示了抗迁移作用。图5B以柱状图展示了数值结果。
图6A-6B展示了化合物17ya的抗侵袭作用。图6A展示了在MDA-MB-231中，与对照相比，化合物17ya(40nM)对TNBC细胞系的抗侵袭作用，以及在MDC-MB-468细胞系中，与对照和秋水仙素(32nM)相比，化合物17ya(32nM)对TNBC细胞系的抗侵袭作用。图6B以柱状图形式展示了测试的结果。
图7A-7B展示了化合物17ya(100nM)对TNBC细胞的细胞凋亡作用。图7A展示了在24小时、48小时和72小时时，与对照相比，化合物17ya(100nM)对TNBC细胞、细胞系MDA-MB-231的细胞凋亡作用。图7B以柱状图形式展示了比较的结果。
图8展示了与50nM、100nM、150nM和200nM的对照秋水仙素(200nM)、和紫杉醇(200nM)以及化合物17ya相比，化合物17ya在48小时后以剂量和时间依赖性方式对TNBC细胞、细胞系MDA-MB-231的细胞凋亡作用。该图还以柱状图形式展示了比较的结果。
图9A-9B以两幅图展示了化合物17ya以剂量依赖性方式对TNBC肿瘤生长的抑制，而不干扰小鼠的体重。图9A比较了随时间推移施用媒介物、5mg/kg化合物17ya和10mg/kg化合物17ya的肿瘤生长(体积)百分比。图9B展示了当施用媒介物、5mg/kg化合物17ya和10mg/kg化合物17ya时，大鼠体重随时间推移(天)的变化。
图10以柱状图形式展示了肿瘤重量或最终肿瘤重量(如图9所示)，以及由于化合物17ya以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤生长的大小比较。
图11A-11B展示了与媒介物和紫杉醇相比，化合物17ya的抗癌活性。图11A通过测量肿瘤重量展示了与12.5mg/kg的媒介物和紫杉醇相比，化合物17ya的抗癌活性。图11B通过测量最终肿瘤体积展示了与12.5mg/kg的媒介物和紫杉醇相比，化合物17ya的抗癌活性。
图12展示了与对照、10mg/kg紫杉醇和10mg/kg化合物17ya相比，使用来自肺的H&E切片展示的化合物17ya在体内的抗转移作用。
图13A-B展示了化合物17ya对卵巢癌细胞的作用，该图展示了细胞存活率的显著抑制。图13A展示了通过用0、1.25、2.5、5、10和30nM的化合物17ya处理的350个SKOV3细胞的集落/视野确定的细胞存活率，其中**p<0.01和***p<0.001。图13B展示了通过用0、1.25、2.5、5、10和30nM的化合物17ya处理的OVCAR3细胞的集落/视野确定的细胞存活率，其中**p<0.01和***p<0.001。
图14A-14B展示了化合物17ya对卵巢癌细胞迁移和侵袭的抑制。图14A展示了使用Transwell平板进行的用化合物17ya(20nM)和对照(媒介物)处理的SKOV3和OVCAR3细胞的细胞迁移的结果。用结晶紫对迁移的细胞进行染色和计数，其中**p<0.01和***p<0.001。图14B展示了使用Matrigel涂覆的平板(对细胞进行H.E.染色和计数)进行的用化合物17ya(20nM)和对照(媒介物)处理SKOV3和OVCAR3细胞5h的侵袭结果，并且**p<0.01和***p<0.001。
图15A-15C展示了化合物17ya在体内对卵巢肿瘤生长和转移的抑制。图15A展示了化合物17ya对2月龄NSG雌性小鼠的作用，所述小鼠在每周处理五天、共4周后，用5×105个野生型SKOV3-Luc2细胞进行囊内注射。图15B以图解方式展示了化合物17ya和对照处理的卵巢的肿瘤重量。图15c展示了，在用化合物17ya处理的小鼠的卵巢、肝脏和脾脏中，肿瘤不可见。
图16A-B以图解方式展示了用秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理后的细胞活力。图16A展示了用秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理后的MDA-MD-231细胞活力，IC50(nM)分别为17.46、3.05和8.23，SEM分别为3.40、0.42和1.34。图16B展示了用秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理后的MDA-MD-468细胞活力，IC50(nM)分别为9.80、4.61和9.59，SEM分别为1.45、0.63和1.78。
图17A-B展示了化合物17ya和秋水仙素的细胞迁移抑制。图17A展示了与对照相比，秋水仙素或化合物17ya对细胞迁移的作用。图17B展示了通过Matrigel涂覆的膜进行的秋水仙素、PTX、化合物17ya对细胞迁移的作用。
图18展示了用于显示对照、秋水仙素、紫杉醇和Veru-111(化合物17ya)(均为32nM)之间的微管网络比较的MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的免疫荧光染色。
图19展示了化合物17ya(VERU-111)对TNBC细胞中的细胞凋亡诱导的作用，其中MDA-MB-231细胞以时间依赖性方式用100nM化合物17ya进行处理，并且与对照相比，所述化合物在24h、48h和72h在不同的时间和浓度下诱导细胞凋亡。
图20展示了化合物17ya(VERU-111)在原位TNBC小鼠模型中的抗癌活性，以确定是否可以随时间推移(包括33天处理后)确定体内观察到的化合物17ya的有效作用，其中化合物17ya以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤生长，而不干扰小鼠的体重。
图21展示了在模型中化合物17ya(VERU-111)与紫杉醇的功效比较，因为紫杉醇是临床上TNBC治疗的标准护理措施之一，化合物17ya和紫杉醇显著减小了肿瘤大小和肿瘤重量。
图22展示了在肺组织中的诱导TNBC肿瘤坏死中，化合物17ya(VERU-111)和紫杉醇的比较研究中肿瘤的H&E染色，其中媒介物组完全转移(以黄色箭头表示)，而化合物17ya和紫杉醇组中的肺则很少转移，这表明化合物17ya显著减少了TNBC的转移。
图23展示了在肺组织中的诱导TNBC肿瘤坏死中，化合物17ya(VERU-111)和紫杉醇的比较研究中肿瘤的IHC染色，其中媒介物组完全转移(以黄色箭头表示)，而化合物17ya和紫杉醇组中的肺则很少转移，这表明化合物17ya显著减少了TNBC的转移。
图24展示了化合物的简要汇总，该图显示化合物VERU-111(化合物17ya)是一种新型、口服、下一代靶向微管的α和β亚基的微管蛋白抑制剂，具有低纳摩尔的微管蛋白聚合抑制作用、高口服生物利用率、高大脑渗透率，并且具有体内和体外抗前列腺癌、乳腺癌和其他癌症的功效。
图25展示了，VERU-111(化合物17ya)基于经验证的机制抑制性微管组装，并且比较了从纺锤形(对照)与球形(化合物17ya)分离的微管。
图26A-B展示了具有微管蛋白复合物(化合物17ya＝6a)的VERU-111(化合物17ya)的分子建模。图26A展示了具有秋水仙素结合位点的化合物17ya的分子建模，其中所述化合物与TN-16结合的位置比它与秋水仙素本身结合的位置更近。图26B展示了，化合物17ya比TN-16更线性，在β-微管蛋白单体的结合袋中的渗透比TN-16更深，并且具有氢键，这导致了与α和β微管蛋白的具有差异的和更强的结合。
图27展示了VERU-111(化合物17ya)和VERU-112(化合物55)的类药物属性。
图28展示了VERU-111(化合物17ya)和VERU-112(化合物55)在小鼠、大鼠和犬中的药代动力学参数。
图29展示了在人和犬中的VERU-111(化合物17ya)的代谢通路，其中大量代谢物M+34仅存在于犬肝脏微粒体中，结果是在犬中产生体内高清除率。
图30展示了VERU-111(化合物17ya)和VERU-112(化合物55)的大脑渗透率。VERU-112(化合物55)展示出高大脑渗透率。在口服处理后4h大脑/血浆浓度比为约20％。VERU-111(化合物17ya)和VERU-112(化合物55)的大脑/血浆浓度比随时间推移保持相对恒定，这表明大脑浓度与血浆浓度在相同的药代动力学室内，不会积聚在大脑中；也许减少神经毒性的可能性。
图31展示了化合物对p-糖蛋白ATP酶(Pgp ATP酶)的活性。VERU-111(化合物17ya)不是p-糖蛋白的底物，其中p<0.05。
图32展示了VERU-111(化合物17ya)的体外和体内细胞毒性活性汇总，该图显示在亲本细胞系中具有与紫杉醇和多西他赛相似或更高的效力；而在紫杉烷耐受性细胞系中紫杉醇和多西他赛丧失活性，VERU-111(化合物17ya)具有有效的抗增殖活性；并且所述化合物对多种癌症类型具有细胞毒性：前列腺癌、紫杉烷耐受性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质瘤、结肠癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌。
图33展示了在96小时后VERU-111(化合物17ya)的体外细胞毒性(IC50值-nM)。VERU-111(化合物17ya)在亲本PC-3细胞系中具有与紫杉醇和多西他赛相似的效力。VERU-111(化合物17ya)在紫杉醇耐受性PC-3细胞中保持其效力，而紫杉醇和多西他赛则丧失效力。
图34A-D展示了，VERU-111(化合物17ya)(II)和VERU-112(IAT)抑制紫杉醇耐受性前列腺癌异种移植物的生长。图34A展示了对PC-3的耐受性，其中当肿瘤达到150-300mm3时开始处理。图34B展示了对TxR的耐受性(PC-3/TxR是紫杉烷耐受性的)，其中当肿瘤达到150-300mm3时开始处理。图34C展示了对TxR的耐受性(PC-3/TxR是紫杉烷耐受性的)，其中当肿瘤达到150-300mm3时开始处理。图34D展示了对TxR的耐受性(PC-3/TxR是紫杉烷耐受性的)，其中当肿瘤达到150-300mm3时开始处理。
图35展示了VERU-111(化合物17ya)和VERU-112与多西他赛在体内的抗肿瘤活性。与多西他赛在PC-3/TxR肿瘤中的功效缺乏相比，VERU-111(化合物17ya)口服给药，TGI>100％，对体重无影响。
图36展示了在另外的异种移植物模型中测试的VERU-111(化合物17ya)。
图37展示了在三阴性乳腺癌(TNBC)中VERU-111(化合物17ya)的体外抗癌活性，其中在MDA-MB-231中，秋水仙素的IC50为17.46(SE 0.05)；紫杉醇的IC50为3.05(SE 0.04)；以及VERU-111(化合物17ya)的IC50为8.23(SE 0.05)。在MDA-MB-468中，秋水仙素的IC50为9.80(SE 0.02)；紫杉醇的IC50为4.61(SE 0.03)；VERU-111(化合物17ya)的IC50为22.96(SE0.02)。
图38展示了在TNBC中VERU-111(化合物17ya)的体内抗肿瘤活性，其中VERU-111(化合物17ya)以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤生长，而不干扰小鼠的体重。
图39展示了，VERU-111(化合物17ya)抑制小鼠中的三阴性乳腺癌异种移植物。
图40展示了，VERU-111(化合物17ya)抑制小鼠中的三阴性乳腺癌转移。
图41展示了，VERU-111(化合物17ya)在原位卵巢癌模型中抑制卵巢癌(tx 5x/周，共4周)。
图42A-D展示了，VERU-111(化合物17ya)抑制胰腺癌。图42A(i-ii)展示了VERU-111(化合物17ya)对细胞系Panc-1、AsPC-1和HPAF-II的剂量依赖性作用(以细胞活力的百分比表示)。图42B(i-ii)展示了，与对照相比5nM、10nM和20nM的VERU-111(化合物17ya)的时间依赖性作用。图42C展示了，与Panc-1(图C(i))、AsPC-1(图C(ii))或HPAF-II(图C(iii))细胞系对照相比，1.25nM、2.5nM和5nM的VERU-111(化合物17ya)的作用。图42D以柱状图形式展示了，与Panc-1(图D(i))、AsPC-1(图D(ii))或HPAF-II(图D(iii))细胞系对照相比，1.25nM、2.5nM和5nM的VERU-111(化合物17ya)的作用。
图43展示了，VERU-111(化合物17ya)抑制胰腺癌。
图44展示了VERU-111(化合物17ya)的临床前安全性(骨髓抑制较少，神经毒性较少，维持体重)，其中图44展示了与对照和DTX(10mpk和20mpk)相比，在VERU-111(3.3mpk或6.7mpk)和VERU-112(10mpk和30mpk)的使用中，小鼠中的肝脏重量和白细胞计数(WBC)的毒性测试。
图45展示了VERU-111(化合物17ya)的临床前安全性(骨髓抑制较少，神经毒性较少，维持体重)，其中图45展示了与对照和DTX(10mpk和20mpk)相比，在VERU-111(3.3mpk或6.7mpk)和VERU-112(10mpk和30mpk)的使用中，小鼠中的神经毒性测试(在5.-52.5℃下的热板测试以及以疼痛阈值的潜伏期记录的舔爪所需的时间)。
图46展示了VERU-111(化合物17ya)具有抗增殖作用并且维持体重，与多西他赛在PC-3/Txr肿瘤中的功效缺乏相比，VERU-111(化合物17ya)口服给药，TGI>100％，对体重无影响。
图47展示了在HEK293细胞中稳定表达的HERG钾通道的阻断评估以及大鼠的中枢神经系统安全性研究的非临床结果(IC20为9.23nM)，并且剂量最高10mg/kg(包括10mg/kg)的VERU-111(化合物17ya)的口服施用与针对大鼠的神经行为功能的任何不良反应无关。
图48展示了在比格犬的心血管和呼吸评估研究中，VERU-111(化合物17ya)的非临床结果，其中VERU-111(化合物17ya)以2、4和8mg/kg的剂量施用于比格犬，并且不引起死亡或者对血压、心率或评估心电图或呼吸参数的影响。在给药后大约3.5至11小时内，在所有剂量的VERU-111(化合物17ya)中均观察到体温升高(最大变化≤0.7℃)。记录到在8mg剂量后4和24小时之间出现呕吐。最高8mg/kg(包括8mg/kg)剂量的VERU-111(化合物17ya)的口服施用与针对犬的心血管或呼吸功能的任何不良反应无关。
图49展示了，犬的VERU-111(化合物17ya)药代动力学是在给雄犬进行5和10mg/kgVERU-111的口服胶囊后第1天和第7天的VERU-111(化合物17ya)药代动力学参数的平均值(±SD)和CV％。
图50展示了对比格犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究，研究发现VERU-111不影响犬的存活，检眼镜检查未见异常；血液学、凝血和尿液分析参数无变化；临床或肉眼病理观察未见异常；在4和8mg/kg的情况下，观察到轻微的食欲不振、呕吐和腹泻；在8毫克/千克/天的情况下，犬的体重减轻；具有QTc延长超过10％的变化；以及胸腺器官重量减轻和胸腺淋巴细胞减少；无可见不良反应水平(NOAEL)为4毫克/千克/天；在以4毫克/千克/天的剂量给药28天后，平均Cmax和AUC0-12h值分别为23.2ng/ml和71.7h*ng/mL。
图51A和51B展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-体重。图51A展示了相对于从开始日期起的时间(周)的雄犬的平均体重。图51B展示了相对于从开始日期起的时间(周)的犬的平均体重。
图52展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-QT间隔。
图53展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-血液学。
图54展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-血液学。
图55展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-肝功能测试。
图56展示了对犬进行的VERU-111(化合物17ya)28天口服胶囊毒性研究-肝功能测试。
图57A-B展示了对比格犬进行的化合物17ya 28天口服胶囊毒代动力学研究。图57A展示了对犬(雄性和雌性组合)进行的2、4和8mg/kg化合物17ya的每日口服胶囊施用后第1天和第28天的单个和平均化合物17ya Cmax值。图57B展示了对犬(雄性和雌性组合)进行的2、4和8mg/kg化合物17ya的每日口服胶囊施用后第1天和第28天的单个和平均化合物17ya AUC0-12h值。
图58A-B展示了化合物17ya与微管蛋白去稳定剂秋水仙素和微管蛋白稳定剂紫杉醇的作用。图58A展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇在MDA-MB-231细胞系中的作用。图58B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇在MDA-MB-486细胞系中的作用。
图59A-B展示了在集落形成测定法中，与秋水仙素和紫杉醇相比，化合物17ya的作用。图59A展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇对MDA-MB-231的作用。图59B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇对MDA-MB-486的作用。
图60展示了与对照、化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇相比，微管网络的免疫荧光染色。
图61展示了化合物17ya在存在16nM浓度的情况下抑制TNBC细胞迁移通过膜孔的能力的作用，所述作用通过与对照组相比，在MDA-MB-231细胞中40％的平均迁移率以及在MDA-MB-468细胞中34％的平均迁移率来表示。
图62展示了化合物17ya降低TNBC细胞侵袭Matrigel涂覆的膜的能力的作用，与对照相比，在MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞中平均侵袭率为55％和36％。
图63A-B展示了使用化合物17ya、紫杉醇和秋水仙素(作为阳性对照)对MDA-MB-231和MDA-MB-486细胞系进行的划痕测定法的结果。对于MDA-MB-231，如图63A所示，在16nM剂量下，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇显示出对细胞迁移的有效抑制。对于MDA-MB-486，相同的化合物和剂量的作用如图63B所示。
图64A-B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇对G2和M期MDA-MB-231和MDA-MB-486细胞的积累的作用。图64A展示了，对于G2/M期MDA-MB-231细胞，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇(用作阳性对照)以剂量依赖性方式对G1期和S期细胞群体的作用。图64B展示了，对于G2/M期MDA-MB-486细胞，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇(用作阳性对照)以剂量依赖性方式对G1期和S期细胞群的作用。
图65A-B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇以剂量依赖性方式引发凋亡性细胞死亡的能力。图65A展示了对MDA-MB-231细胞系的作用。图65B展示了对MDA-MB-486细胞系的作用。
图66A-B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇诱导TNBC细胞凋亡的效力。图66A展示了当用100nM的化合物17ya处理24、48和72小时时MDA-MB-231细胞系的结果。图66B展示了当用100nM的化合物17ya处理24、48和72小时时MDA-MB-486细胞系的结果。
图67A-B展示了化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇对凋亡性细胞死亡的作用，所述作用通过调节半胱天冬酶-3/PARP通路、裂解的半胱天冬酶-3的表达以及TNBC细胞中裂解的PARP进行。图67A展示了通过蛋白质印迹分析的24小时处理后对MDA-MB-231细胞的作用。图67B展示了通过蛋白质印迹分析的24小时处理后对MDA-MB-486细胞的作用。
图68展示了化合物17ya和对照以时间依赖性方式对MDA-MB-231和MDA-MB-486的裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP的增加的作用。
图69展示了使用半胱天冬酶Glo 3/7测定法系统对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞进行化合物17ya和对照对半胱天冬酶3/7活性的表达的作用评估。
图70展示了媒介物、化合物17ya和紫杉醇对处理后肿瘤体积增加百分比的作用。
图71展示了媒介物、化合物17ya和紫杉醇对治疗后小鼠体重的作用。
图72展示了用10mg/kg化合物17ya处理后的最终肿瘤体积。
图73展示了用10mg/kg化合物17ya处理后的最终肿瘤重量。
图74展示了化合物17ya、对照和紫杉醇对坏死细胞百分比的作用。
图75展示了对照、化合物17ya和紫杉醇对Ki67的作用。
图76展示了对照、化合物17ya和紫杉醇对CD31的作用。
图77展示了对照、化合物17ya和紫杉醇对裂解的PARP的作用。
图78展示了对照、化合物17ya和紫杉醇对裂解的半胱天冬酶-3的作用。
将会理解的是，为了图示的简单和清晰起见，图中所示的要素未必按比例绘制。例如，为了清楚起见，一些要素的尺寸可以相对于其他要素而放大。此外，在认为适当的情况下，可以在附图中重复使用参考编号，以表示对应的或类似的要素。
具体实施方式
本发明涵盖通过将至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(I)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000091
其中
A和C各自独立地是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
B是
Figure BDA0002879259840000092
Figure BDA0002879259840000101
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中所述A环和C环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；
其中
如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH2，并且A不是吲哚；以及
如果B是吲哚，则X不是O。
三阴性乳腺癌可以是紫杉烷耐受性TNBC、紫杉烷敏感性TNBC和/或转移。
在一个实施方案中，如果式I的B是噻唑环，则X不是键。
在一个实施方案中，式I的化合物中的A是吲哚基。在另一个实施方案中，A是2-吲哚基。在另一个实施方案中，A是苯基。在另一个实施方案中，A是吡啶基。在另一个实施方案中，A是萘基。在另一个实施方案中，A是异喹啉。在另一个实施方案中，式I的化合物中的C是吲哚基。在另一个实施方案中，C是2-吲哚基。在另一个实施方案中，C是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式I的化合物中的B是噻唑。在另一个实施方案中，式I的化合物中的B是噻唑；Y是CO，并且X是键。式I的化合物的非限制性实例选自：(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(8)和(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(21)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(Ia)的化合物具有以下结构
Figure BDA0002879259840000102
其中
A是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；
B是
Figure BDA0002879259840000111
R1、R2和R3独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中所述A环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；
m是在1-3之间的整数；
其中
如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH2，并且A不是吲哚；以及
如果B是吲哚，则X不是O。
在一个实施方案中，如果式Ia的B是噻唑环，则X不是键。
本发明还涵盖通过将至少一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(II)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000121
其中
B是
Figure BDA0002879259840000122
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；
n是在1-3之间的整数；以及
m是在1-3之间的整数；
其中
如果B是吲哚，则X不是O。
在一个实施方案中，如果式II的B是噻唑环，则X不是键。
本发明还涵盖通过将至少一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(III)的化合物具有式(III)的通式化合物
Figure BDA0002879259840000131
其中
B是
Figure BDA0002879259840000132
R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数；
其中
如果B是吲哚，则X不是O。
在一个实施方案中，如果式III的B是噻唑环，则X不是键。
本发明涵盖通过将至少一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌的方法，其中所述式(IV)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000141
其中环A是吲哚基；
B是
Figure BDA0002879259840000142
R1和R2独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键、C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
其中所述A任选地被以下取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；以及
m是在1-4之间的整数；
其中
如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH2。
在一个实施方案中，如果式IV的B是噻唑环，则X不是键。
在另一个实施方案中，式IV的环A的吲哚基连接至X的1-7位中的一者，或如果X为键(即，无基团)，则直接连接至B。
本发明还涵盖通过将至少一种式IV(a)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式IV(a)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000151
B是
Figure BDA0002879259840000152
R1、R2、R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
X是键、NH、C1至C5烃、O或S；
Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
i是在0-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；
n是在1-2之间的整数；以及
m是在1-4之间的整数；
其中
如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH2。
在一个实施方案中，如果式IVa的B是噻唑环，则X不是键。
本发明还涵盖通过将至少一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(V)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000161
B是
Figure BDA0002879259840000162
R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在1-5之间的整数；
l是在0-2之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
在另一个实施方案中，式V的B不是噻唑
Figure BDA0002879259840000171
在另一个实施方案中，式V的B不是噁唑。在另一个实施方案中，式V的B不是噁唑啉。在另一个实施方案中，式V的B不是咪唑。在另一个实施方案中，式V的B不是噻唑、噁唑、噁唑啉或咪唑。
本发明的方法涵盖的化合物包括以下化合物：
Figure BDA0002879259840000172
Figure BDA0002879259840000181
本发明还涵盖通过将至少一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(VI)的化合物具有下式：
Figure BDA0002879259840000191
其中
R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S；
n是在1-3之间的整数；以及
i是1-5的整数。
本发明涵盖使用以下化合物的方法：
Figure BDA0002879259840000192
Figure BDA0002879259840000201
在一个实施方案中，本发明涉及化合物3a：
Figure BDA0002879259840000202
在一个实施方案中，本发明涉及化合物3b：
Figure BDA0002879259840000203
在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体
Figure BDA0002879259840000204
其中
Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH2、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、
-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH3)2、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH2)1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH2)1-5、-(SO2)-NH-、-NH-(SO2)-、SO2、SO或S。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0002879259840000211
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体
Figure BDA0002879259840000212
其中
R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S、O或NH；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：
Figure BDA0002879259840000213
本发明还涵盖通过将至少一种式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(IX)的化合物：
Figure BDA0002879259840000221
其中
R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、
-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH2或NO2；
A'是卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A'环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在1-5之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
在一个实施方案中，式IX的化合物由以下化合物的结构表示：
Figure BDA0002879259840000222
在另一个实施方案中，式IX的A'是卤素。在一个实施方案中，式IX的A'是苯基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代的苯基。在另一个实施方案中，A'的取代是卤素。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是3,4,5-(OCH3)3。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的3-吲哚基。
本发明还涵盖通过将至少一种式(IXa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(IXa)的化合物：
Figure BDA0002879259840000231
其中
R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、
-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH2或NO2；
A'是卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A'环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是在1-5之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
在另一个实施方案中，式IXa的A'是卤素。在一个实施方案中，式IXa的A'是苯基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代的苯基。在另一个实施方案中，A'的取代是卤素。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是3,4,5-(OCH3)3。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的3-吲哚基。
在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-氯-7-(4-氟苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是7-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是7-(4-氟苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1,7-双(4-氟苯基)异喹啉(40)。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1,7-双(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-(4-氟苯基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-(1H-吲哚-5-基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-氯-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XI)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000232
其中
X是键、NH或S；
Q是O、NH或S；以及
A是取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A环任选地被1-51-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
i是0-5的整数。
在一个实施方案中，如果式XI的Q是S，则X不是键。
在一个实施方案中，式XI的化合物的A是Ph。在另一个实施方案中，式XI的化合物的A是取代的Ph。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是4-Me。在另一个实施方案中，式XI的化合物的Q是S。在另一个实施方案中，式XI的化合物的X是NH。式XI的化合物的非限制性实例选自：(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Ha)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hb)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hc)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hd)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5He)。
本发明还涵盖通过将至少一种式XI(a)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XI(a)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000241
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式XI(b)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XI(b)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000251
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式XI(c)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XI(c)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000252
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式XI(d)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XI(d)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000261
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式XI(e)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XI(e)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000262
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将化合物55以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中化合物55由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000271
本发明还涵盖通过将化合物17ya以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中化合物17ya由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000272
本发明还涵盖通过将至少一种具有以下结构的化合物以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述化合物选自以下结构：
Figure BDA0002879259840000273
Figure BDA0002879259840000281
Figure BDA0002879259840000291
Figure BDA0002879259840000301
Figure BDA0002879259840000311
Figure BDA0002879259840000321
Figure BDA0002879259840000331
Figure BDA0002879259840000341
应当理解，在本发明提供的结构中，其中氮原子具有少于3个键，提供H原子以完成氮的化合价。
在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A'和/或C基团独立地是取代和未取代的呋喃基、吲哚基、吡啶基、苯基、联苯基、三苯基、二苯基甲烷、金刚烷基、芴基和其他杂环类似物，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并二噁唑基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、二硫戊环基、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂
Figure BDA0002879259840000342
基、硫茚基、氧硫杂环戊烷基、吗啉基、噻烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基。
在一个实施方案中，A、A’和/或C基团是取代和未取代的苯基。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团是被Cl、F或甲基取代的苯基。在一个实施方案中，A、A'和/或C基团是取代和未取代的异喹啉基。在一个实施方案中，A、A’和/或C基团包括取代和未取代的吲哚基基团；最优选地，取代和未取代的3-吲哚基和5-吲哚基。
在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A'和/或C基团可以是取代或未取代的。因此，虽然在上文段落中列举的示例性基团是未取代的，但是本领域的技术人员应当理解，这些基团可以被一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、甚至最多五个取代基(除氢之外)取代。
在一个实施方案中，最优选的A、A’和/或C基团被3,4,5-三甲氧基苯基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被烷氧基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被甲氧基取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被烷基取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被甲基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被卤素取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被F取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被Cl取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C环被Br取代。
式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的这些A、A’和/或C基团的取代基独立地选自以下基团：氢(例如，在特定位置未被取代)、羟基、脂族直链或支链C1至C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、胺基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰胺基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基和C5至C7环烷基、芳基烷基以及它们的组合。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。当存在两个或更多个取代基时，虽然不是必须的，但是它们中的一个优选地位于对位。
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团选自取代或未取代的噻唑、噻唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、苯、嘧啶、咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、异噁唑、哌啶、吡唑、吲哚和异喹啉，其中所述B环经由环的任何两个位置连接至X和Y或者直接连接至A和/或C环。
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是未取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：
Figure BDA0002879259840000351
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：
Figure BDA0002879259840000352
其中R10和R11独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2。
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000361
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000362
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000363
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000364
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000365
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000366
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000367
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000368
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA0002879259840000369
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003610
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003611
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003612
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003613
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003614
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003615
Figure BDA00028792598400003616
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003617
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003618
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003619
在另一个实施方案中，B基团是
Figure BDA00028792598400003620
在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团被R10和R11取代。在另一个实施方案中，R10和R11均为氢。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是
Figure BDA0002879259840000371
其中R10和R11独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是
Figure BDA0002879259840000372
其中R10和R11独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NO2。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是
Figure BDA0002879259840000373
Figure BDA0002879259840000374
其中R10和R11独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是F。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Cl。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是Br。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是I。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-CH2CN。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是羟基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C1-C5直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是COOH。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R10和R11独立地是NO2。
在一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa和XI的X桥是键。在另一个实施方案中，X桥是NH。在另一个实施方案中，X桥是C1至C5烃。在另一个实施方案中，X桥是CH2。在另一个实施方案中，X桥是-CH2-CH2-。在另一个实施方案中，X桥是O。在另一个实施方案中，X桥是S。
在一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa、VI和VII的Y桥是C＝O。在另一个实施方案中，Y桥是C＝S。在另一个实施方案中，Y桥是C＝N(NH2)-。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝NOH。在另一个实施方案中，Y桥是-CH-OH。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝CH-(CN)。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝N(CN)。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝C(CH3)2。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝N-OMe。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)NH-。在另一个实施方案中，Y桥是-NH(C＝O)-。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)-O。在另一个实施方案中，Y桥是-O-(C＝O)。在另一个实施方案中，Y桥是-(CH2)1-5-(C＝O)。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)-(CH2)1-5。在另一个实施方案中，Y桥是S。在另一个实施方案中，Y桥是SO。在另一个实施方案中，Y桥是SO2。在另一个实施方案中，Y桥是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，Y桥是-(SO2)-NH-。在另一个实施方案中，Y桥是-NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，式Ia、II、III、IV、IV(a)、V、VI、VIII、IX、IX(a)、XI(a)、XI(b)、XI(c)、XI(d)和XI(e)的R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是F。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是Cl。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是Br。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是I。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是CF3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是CN。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-CH2CN。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是NH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是羟基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-(CH2)iNHCH3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-(CH2)iNH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-(CH2)iN(CH3)2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-OC(O)CF3。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是C1-C5直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是烷基氨基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氨基烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-OCH2Ph。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是COOH。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是-C(O)NH2。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是NO2。
本发明还涵盖通过将至少一种式XII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XII的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000391
其中，
P和Q独立地是H或者
Figure BDA0002879259840000392
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
其中Q或P中的至少一者不是氢；
R1和R4独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2；C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中的至少一者不是氢；
R2和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式XIII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式XIII的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000393
其中
Z是O或S；
R1和R4独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2；COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中的至少一者不是氢；
R2和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2；OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XIV)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000401
其中R1和R4独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2PH、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中的至少一者不是氢；
R2和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1是OCH3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1是4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R1是OCH3并且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是OCH3。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R4是CH3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是4-Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是4-N(Me)2。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是OBn。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是4-Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R4是4-CF3。式XIV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮12pa)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XIVa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XIVa)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000402
其中R1和R4独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2PH、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R1和R4中的至少一者不是氢；
R2和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R9是H、直链或支链、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、CH2Ph、取代的苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、取代或未取代的SO2-芳基、取代或未取代的-(C＝O)-芳基或OH；
其中取代基独立地选自以下基团：氢(例如，在特定位置未被取代)、羟基、脂族直链或支链C1至C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、胺基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰胺基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基和C5至C7环烷基、芳基烷基以及它们的组合；
m是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9是CH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9是CH2Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9是(SO2)Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9是(SO2)-Ph-OCH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R9是H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是CH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是OCH3。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是OH。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是4-Cl。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是4-N(Me)2。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R4是OBn。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R1是OCH3；m为3并且R2为H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R1是F；m为1并且R2为H。式XIVa的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XV)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000411
其中R4和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XV的化合物的R4是H。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是F。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是Cl。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是Br。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是I。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是N(Me)2。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是OBn。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是OCH3。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是CH3。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R4是CF3。式XV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮12pa)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XVI)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000421
其中R4和R5独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R3是I、Br、Cl或F；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XVI的化合物的R3是卤素。在另一个实施方案中，R3是F。在另一个实施方案中，R3是Cl。在另一个实施方案中，R3是Br。在另一个实施方案中，R3是I。在另一个实施方案中，R4是H。在另一个实施方案中，R4是OCH3。在另一个实施方案中，R4是OCH3；n为3并且R5是H。在另一个实施方案中，R4是CH3。在另一个实施方案中，R4是F。在另一个实施方案中，R4是Cl。在另一个实施方案中，R4是Br。在另一个实施方案中，R4是I。在另一个实施方案中，R4是N(Me)2。在另一个实施方案中，R4是OBn。在另一个实施方案中，R3是F；R5是氢；n为1并且R4是4-Cl。在另一个实施方案中，R3是F；R5是氢；n为1并且R4为4-OCH3。在另一个实施方案中，R3是F；R5是氢；n为1并且R4是4-CH3。在另一个实施方案中，R3是F；R5是氢；n为1并且R4是4-N(Me)2。在另一个实施方案中，R3是F；R5是氢；n为1并且R4是4-OBn。式XVI的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XVII)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000422
其中R4是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
其中R1和R2独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
以及
m是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4是卤素。在另一个实施方案中，R4是F。在另一个实施方案中，R4是Cl。在另一个实施方案中，R4是Br。在另一个实施方案中，R4是I。在另一个实施方案中，R4是OCH3。在另一个实施方案中，R4是CH3。在另一个实施方案中，R4是N(Me)2。在另一个实施方案中，R4是CF3。在另一个实施方案中，R4是OH。在另一个实施方案中，R4是OBn。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是卤素。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是F。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是Cl。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是Br。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是I。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是OCH3。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是OCH3，m为3并且R2是H。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R1是F，m为1并且R2是H。在另一个实施方案中，R4是F；R2是氢；n为3，并且R1是OCH3。在另一个实施方案中，R4是OCH3；R2是氢；n为3并且R1是OCH3。在另一个实施方案中，R4是CH3；R2是氢；n为3并且R1是OCH3。在另一个实施方案中，R4是Cl；R2是氢；n为3，并且R1是OCH3。在另一个实施方案中，R4是N(Me)2；R2是氢；n为3并且R1是OCH3。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4是卤素，R1是H并且R2是卤素。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4是卤素，R1是卤素并且R2为H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4是烷氧基，XVII是卤素并且R2是H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R4是甲氧基，R1是卤素并且R2是H。式XVII的化合物的非限制性实例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12fb的结构表示：
Figure BDA0002879259840000431
在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12cb的结构表示：
Figure BDA0002879259840000432
本发明还涵盖通过将至少一种式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XVIII)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000441
其中
W是C＝O、C＝S、SO2或S＝O；
R4和R7独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R5和R8独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
n是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
q是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是SO2。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4是H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4是NO2。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R4是OBn。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7是H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7是OCH3。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R7是OCH3并且q为3。式XVII的化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)、2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XIX)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000442
其中
W是C＝O、C＝S、SO2、S＝O；
R1、R4和R7独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R2、R5和R8独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
m是在1-4之间的整数；
n是在1-4之间的整数；
i是在0-5之间的整数；以及
q为1-4。
在一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是H。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是CN。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是OH。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R1、R4和R7独立地是OCH2Ph。在一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是H。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是CN。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是OH。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R2、R5和R8独立地是OCH2Ph。在另一个实施方案中，式XIX的R5、R2和R8是H，R4是4-N(Me)2，R1是OCH3，m为3并且R7是OCH3。在另一个实施方案中，式XIX的R5、R2、R7和R8是H，R4是4-Br，R1是OCH3，并且m为3。在另一个实施方案中，W是SO2。在另一个实施方案中，W是C＝O。在另一个实施方案中，W是C＝S。在另一个实施方案中，W是S＝O。式XIX的化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11cb的结构表示：
Figure BDA0002879259840000451
在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11fb的结构表示：
Figure BDA0002879259840000452
本发明还涵盖通过将至少一种式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XX)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000461
其中
R4是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；以及
i是在0-5之间的整数。
在一个实施方案中，式XX的化合物的R4是H。在另一个实施方案中，式XX的化合物的R4是卤素。在另一个实施方案中，R4是F。在另一个实施方案中，R4是Cl。在另一个实施方案中，R4是Br。在另一个实施方案中，R4是I。在另一个实施方案中，R4是烷基。在另一个实施方案中，R4是甲基。式XX的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12da的结构表示：
Figure BDA0002879259840000462
在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12fa的结构表示：
Figure BDA0002879259840000463
本发明还涵盖通过将至少一种式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XXI)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000464
其中
A是吲哚基；
Q是NH、O或S；
R1和R2独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；以及
其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或者它们的组合；
i是在0-5之间的整数；以及
m是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XXI的化合物的R1是OCH3；m为3并且R2是氢。在另一个实施方案中，R1是F；m为1并且R2是氢。在一个实施方案中，式XXI的Q是O。在另一个实施方案中，式XXI的Q是NH。在另一个实施方案中，式XXI的Q是S。
在一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。
在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是3-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是2-吲哚基。式XXI的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；和(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XXIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XXIa)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000471
其中
W是C＝O、C＝S、SO2、S＝O；
A是吲哚基；
R1和R2独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
R7和R8独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；
其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或者它们的组合；
i是在0-5之间的整数；以及
m是在1-4之间的整数；
q是在1-4之间的整数。
在一个实施方案中，式XXIa的化合物的R1是OCH3；m为3并且R2是氢。在另一个实施方案中，R1是F；m为1并且R2是氢。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环是3-吲哚基。式XXIa的化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
本发明还涵盖通过将至少一种式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，其中所述式(XXII)的化合物由以下结构表示：
Figure BDA0002879259840000481
其中
A是吲哚基；
其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、取代或未取代的-SO2-芳基、取代或未取代的C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH2Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2、NO2或者它们的组合；
i是在0-5之间的整数。
在一个实施方案中，式XXII的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3,4,5-(OCH3)3-Ph。
在另一个实施方案中，式XXII的化合物的A环是3-吲哚基。式XXII的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)，
在另一个实施方案中，式XXI或XXII的化合物由式17ya的结构表示：
Figure BDA0002879259840000482
在一个实施方案中，式XII的化合物的Q是H并且P是
Figure BDA0002879259840000491
在另一个实施方案中，式XII的化合物的P是H并且Q是
Figure BDA0002879259840000492
在另一个实施方案中，式XII的化合物的P是
Figure BDA0002879259840000493
并且Q是SO2-Ph。在一个实施方案中。式XII的化合物的Q是H并且P是
Figure BDA0002879259840000494
其中W是C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是SO2。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是C＝S。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是S＝O。
在一个实施方案中，式XIII的化合物的Z是氧。在另一个实施方案中，式XIII的化合物的Z是硫。
在一个实施方案中，式XII-XVI、XVIII或XIX的化合物的R5是氢，n为1并且R4在对位。
在一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是烷基。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是H。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是甲基(CH3)。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是O-烷基。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是OCH3。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是I。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是Br。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是F。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是Cl。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是N(Me)2。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是OBn。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是OH。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R4是CF3。
在一个实施方案中、式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；R1是OCH3并且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；m为1并且R1在对位。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；m为1并且R1是Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；m为1并且R1是I。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；m为1并且R1是F。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R2是氢；m为1并且R1是Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1是I。在另一个实施方案中、式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1是Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1是Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R1是F。
在一个实施方案中，式XII的化合物的Q是H并且P是
Figure BDA0002879259840000495
其中WC＝O。式XII-XVII和XX-XXII的化合物的非限制性实例选自(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)；(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)；(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)；(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮盐酸盐(12db-HCl)；(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)；(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)；(4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12hb)；(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)；(4-氟苯基)(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ib)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)；(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)；(2-(4-(羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12kb)；(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)；(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)；(3,4,5-三羟基苯基)(2-(3,4,5-三羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(13ea)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13fa)；和2-(3,4-二羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13ha)。
在一个实施方案中，式XII的化合物的P是
Figure BDA0002879259840000501
并且Q是SO2-Ph。式XII的化合物(其中式XII的化合物的P是
Figure BDA0002879259840000502
并且Q是SO2-Ph)的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ac)；(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(11ah)；(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ag)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮11da)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)；(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ea)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11eb)；(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11hb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ia)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11ib)；和(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)；(1-(苯基磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11pa)。
在一个实施方案中，式XIII-XVI的化合物的R4和R5是氢。式XIII-XVI的化合物(其中R4和R5是氢)的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；和(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。
在一个实施方案中，式XII的化合物的P是H并且Q是
Figure BDA0002879259840000511
在另一个实施方案中，W是C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是C＝O。式XVIII的化合物(其中W是C＝O)的非限制性实例选自(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)和(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)
在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是SO2。式XVIII的化合物(其中W是SO2)的非限制性实例选自2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)；2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)和2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
本发明还涵盖使用如本文所述的化合物，例如，式VIII、XI、XI(b)、XI(c)、XI(e)的化合物以及化合物5a、5b、5c、5d、5e、17ya和55来治疗前列腺癌、紫杉烷耐受性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质瘤、结肠癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗前列腺癌、紫杉烷耐受性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质瘤、结肠癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗前列腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗紫杉烷耐受性前列腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗肺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗乳腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗黑素瘤的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗胶质瘤的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗结肠癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗前列腺癌、紫杉烷耐受性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质瘤、结肠癌、子宫癌、卵巢癌和胰腺癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗子宫癌的方法。本发明还涵盖使用如本文所述的化合物来治疗胰腺癌的方法。在一个实施方案中，所述化合物是式VIII、XI、XI(b)、XI(c)和XI(e)的化合物以及化合物5a、5b、5c、5d、5e、17ya和55。在一个实施方案中，所述化合物是式XI的化合物。在一个实施方案中，所述化合物是式XI(e)的化合物。在一个实施方案中，所述化合物是化合物17ya。在另一个实施方案中，所述化合物是化合物55。
如本文所用，“单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统”可以是任何这样的环：所述环包括但不限于苯基、联苯基、三苯基、萘基、环烷基、环烯基、环二烯基、芴、金刚烷等。
“饱和或不饱和的N-杂环”可以是任何这样的含氮杂环：所述含氮杂环包括但不限于氮杂环烷基和二氮杂环烷基，诸如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环辛烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基等。
“饱和或不饱和的O-杂环”可以是任何这样的含氧杂环，所述含氧杂环包括但不限于：氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并二噁唑基等。
“饱和或不饱和的S-杂环”可以是任何这样的含硫杂环，所述含硫杂环包括但不限于硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、二硫戊环基、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂
Figure BDA0002879259840000512
基、硫茚基等。
“饱和或不饱和的混合杂环”可以是含有两个或更多个S-杂原子、N-杂原子或O-杂原子的任何杂环，所述杂环包括但不限于氧硫杂环戊烷基、吗啉基、噻烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等。
如本文所用，“脂族直链或支链烃”是指含有单个碳和最多限定的上限的亚烷基基团，以及含有两个碳最多至所述上限的烯基基团和炔基基团二者，无论碳原子存在于单链还是支链中。除非特别指出，否则烃可包含最多约30个碳，或最多约20碳烃，或最多约10碳烃。烯基和炔基可以是单不饱和或多不饱和的。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C6碳。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C8碳。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C10碳。在另一个实施方案中，烷基是C1-C12碳。在另一个实施方案中，烷基是C1-C5碳。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷基”可以是含有最多约30个碳的任何直链或支链烷基基团。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C6碳。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C8碳。在另一个实施方案中，烷基包含C1-C10碳。在另一个实施方案中，烷基是C1-C12碳。在另一个实施方案中，烷基是C1-C20碳。在另一个实施方案中，环状烷基基团具有3-8个碳。在另一个实施方案中，支链烷基是被1-5个碳的烷基侧链取代的烷基。
烷基基团可以是唯一的取代基，或者也可以是较大取代基的一部分，诸如在烷氧基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基基团是甲基、乙基和丙基，因此是卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基酰胺基、乙基酰胺基、丙基酰胺基、卤代甲基酰胺基、卤代乙基酰胺基、卤代丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲等。
如本文所用，术语“芳基”是指直接键合至另一个基团的任何芳族环。芳基基团可以是唯一的取代基，或者芳基基团可以是较大取代基的一部分，诸如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基基团包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰胺基等。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指被上文定义的烷基基团取代的胺基团。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基基团的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在另一个实施方案中，“卤代烷基”基团是指被一个或多个卤素原子(例如，F、Cl、Br或I)取代的上文定义的烷基基团。卤代烷基基团的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CH2CF3。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明所用的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或者它们的组合。在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供了包含如本文所述的本发明的化合物的组合物，或者在另一个实施方案中，本发明的化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体的组合。
在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等等。
在一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(E)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(Z)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(E)和(Z)异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(R)和(S)异构体的混合物。
本发明的化合物也可以以外消旋混合物的形式存在，所述外消旋混合物含有基本上等量的立体异构体。在另一个实施方案中，可以使用已知程序制备或者分离本发明的化合物，以获得基本上不含对应的立体异构体的立体异构体(即，基本上纯的)。所谓基本上纯的，意指立体异构体是至少约95％纯的、更优选地至少约98％纯的、最优选地至少约99％纯的。
本发明的化合物也可以是水合物的形式，这意味着所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且根据特定条件，将一些或全部互变异构体分离为单独和不同的实体是可能的。应当理解，据此涵盖所有可能的互变异构体，包括所有另外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包括以下互变异构体，但不限于这些互变异构体。
Figure BDA0002879259840000521
本发明包括本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，这些药学上可接受的盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应来产生。某些化合物，尤其是具有酸性或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选地药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述游离碱或游离酸是非生物学的或者不期望的。所述盐通过无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、羟酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等等。其他盐是本领域的技术人员已知的，并且可以容易地适于根据本发明使用。
本发明的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或由有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在一个实施方案中，胺的有机盐的实例可以选自：有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别，这些盐的实例是乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、硫酸月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、羟乙酰氨基苯砷酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸盐、己基间苯二酸盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐甲基磺酸盐、马来酸一钾、粘液酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘甲酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、巴莫酸盐、苯基乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、果胶酸盐、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎宁酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三碘季铵、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。
在一个实施方案中，羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵盐、碱金属盐(包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐)；碱土金属盐(包括钙盐、镁盐、铝盐)；锌盐、钡盐、胆碱盐、季铵盐。
在另一个实施方案中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自：精氨酸盐、有机胺(包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺)、苄乙二胺、叔丁胺、苯乙胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明、咪唑、赖氨酸盐、甲胺、麦角胺、N--甲基-D-葡萄糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸盐、吡啶、皮考啉、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和脲。
在一个实施方案中，盐可以通过常规手段，诸如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的合适的酸或碱在盐不溶性溶剂或介质或者在诸如水的溶剂中反应来形成，所述溶剂或介质可以在真空中或通过冷冻干燥或者通过将现有盐的离子交换为另一种离子或者通过合适的离子交换树脂来除去。
在本发明的方法中使用的化合物根据所公开的方法来合成。具体而言，所述化合物根据2010年7月1日公开的PCT公开号WO 2010/74776；和2010年9月9日公开的WO 2011/19059；和2012年3月1日公开的WO 2012/027481描述的方法合成，这些公开据此以引用的方式并入。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及用于治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂和至少一种上文所述的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。术语“药学上可接受的载剂”是指任何合适的佐剂、媒介物、赋形剂或稳定剂，并且可以是固体或液体形式，诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。
通常，所述组合物将包含约0.01至99％，优选地约20至75％的活性化合物，以及佐剂、媒介物和/或赋形剂。虽然各个需求可以变化，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01至约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1至约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1至约100mg/kg体重。本领域的普通技术人员还可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，可以通过常规优化来确定施用频率和剂量大小，优选地同时使任何副作用最小化。
固体单位剂型可以是常规类型的。固体形式可以是胶囊等等，诸如含有化合物和媒介物的普通明胶类型，例如润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。化合物可用常规片剂基料(诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)组合来制成片剂。
片剂、胶囊剂等还可以包含粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以包含液体载剂诸如脂肪油。
各种其他材料可以作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或它们二者进行包衣。除活性组分外，糖浆还可包含蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和矫味剂诸如樱桃或橙色矫味剂。
对于口服治疗施用，可以将活性化合物与赋形剂结合并且以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这样的组合物和制备剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，在这些组合物中化合物的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。在这样的治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得合适的剂量得以获得。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位包含约1mg至800mg之间的活性化合物。
活性化合物或其制剂可以与例如惰性稀释剂或与可吸收的可食用载剂一起口服施用，或者可以将它们封入硬壳或软壳胶囊中，或者可以将其压制成片剂，或者可以将它们直接与饮食中的食物结合在一起。
适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。在所有情况下，所述形式均应是无菌的，并且应以易于注射的程度流动。它在制造和储存条件下应该是稳定的，并且应保存下来以防微生物，诸如细菌和真菌的污染。载剂可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适的混合物以及植物油。
本发明的化合物或药物组合物也可以通过这些物质在生理学上可接受的稀释剂中与药学上的佐剂、媒介物或赋形剂的溶液或悬浮液类以注射用剂量施用。此类佐剂、载剂和/或赋形剂包括但不限于无菌液体，诸如水和油，添加或不添加表面活性剂和其他药学上和生理学上可接受的组分。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载剂，特别是对于注射用溶液。
活性化合物或其制剂也可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在水中与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合制成。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载剂，特别是对于注射用溶液。在普通储存和使用条件下，这些制备物含有防腐剂，以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液剂或混悬剂中的化合物或其制剂与合适的推进剂(例如烃类推进剂(如丙烷、丁烷或异丁烷))与常规佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以诸如在喷雾器或雾化器中以非加压形式施用。
本发明方法中使用的化合物与抗癌剂联合施用。在一个实施方案中，抗癌剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体针对癌细胞上的特定抗原发生反应。在一个实施方案中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体增强患者的免疫应答。在一个实施方案中，单克隆抗体对细胞生长因子起作用，从而阻断癌细胞的生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药物、放射性同位素、其他生物反应调节剂、其他毒素或它们的组合缀合或连接。在一个实施方案中，将抗癌单克隆抗体缀合或连接至如上所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及一种治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，所述方法包括选择需要治疗所述癌症的受试者，并且在有效治疗癌症的条件下将包含至少一种化合物和药学上可接受载剂的药物组合物施用于受试者。
当施用化合物时，它们可以全身施用，或者，可以将它们直接施用至存在癌细胞或癌前细胞的特定部位。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送至癌细胞或癌前细胞的任何方式来完成施用。示例性施用方式包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于诸如鼻、咽喉和支气管的粘膜来施用化合物或组合物。
生物学活性
本发明涵盖用于治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的化合物和组合物。如本领域的技术人员所理解，至少一种化合物或包含所述化合物的组合物将在抑制、压制、增强或刺激受试者中的期望反应中具有效用。组合物还可以包含另外的活性组分，它的活性对于正在施用的本发明的化合物的特定应用是有用的。
耐药性是癌症化疗失败的主要原因。P-糖蛋白(P-gp)的过度表达是造成多药耐药性的主要因素。该蛋白质是临床上重要的转运蛋白，属于细胞膜转运蛋白的ATP结合盒家族。它可以通过ATP依赖性机制将包括抗癌药物在内的底物从肿瘤细胞中排出。TNBC可以是紫杉烷耐受性TNBC、紫杉烷敏感性TNBC和/或转移。
通过化合物17ya的体外研究确定该化合物的抗癌活性展示了TNBC的治疗方法。将化合物17ya的抗TNBC活性与秋水仙素和紫杉醇对细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468的活性进行比较。在MDA-MB-231测试中，秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya的IC50(nM)分别被确定为17.46、3.05和8.23，SE分别为0.05、0.04和0.05。在MDA-MB-468测试中，秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya的IC50(nM)分别被确定为9.80、4.61和22.96，SE分别为0.02、0.03和0.02。图1以图解方式展示了与秋水仙素和紫杉醇相比，化合物17ya在体外对细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468的抗癌活性的结果。图2展示了在细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468中与秋水仙素(16nM)和对照相比，化合物17ya(16nM)对TNBC细胞的抗迁移作用。与对照、秋水仙素(32nM)和紫杉醇(32nM)相比，在TNBC细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468中还测定了化合物17ya(40nM)的抗侵袭性质。
与在24小时、48小时和72小时时研究100nM化合物17ya相比，还确定了化合物17ya对TNBC细胞的细胞凋亡诱导作用。有关图示，参见图7。与对照相比，化合物17ya以剂量和时间依赖性的方式诱导TNBC细胞凋亡，在所述对照中，在50nm、100nM、150nM和200nM下研究化合物17ya 48小时，并且与秋水仙素(200nM，48小时)和紫杉醇(200nM，48小时)进行比较。结果如图8所示。在体内以5mg/kg和10mg/kg研究了化合物17ya的抗癌活性，并且与对照进行比较，确定了化合物17ya以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤生长而不干扰体重。图9展示了在5mg/kg和10mg/kg的化合物17ya与对照的肿瘤生长百分比和体重(g)的比较。图10展示了肿瘤的大小比较，因为化合物17ya以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤的生长。
比较了化合物17ya与紫杉醇的抗癌活性。已经确定，与对照相比，化合物17ya显著抑制TNBC肿瘤的生长，与紫杉醇治疗相似。图11展示了媒介物、化合物17ya(12.5g/kg)和紫杉醇(12.5g/kg)对肿瘤重量(g)和最终肿瘤体积(mm3)的影响之间的图形比较。
还研究了化合物17ya在体内的抗转移活性。将化合物17ya(10mg/kg)与对照和紫杉醇(10mg/kg)在肺H 7E切片中的活性进行比较。图12展示了本研究的结果，其中化合物17ya与紫杉醇相似，导致极少发生转移，但是与具有许多转移的对照组相比有所变化。
使用原位卵巢癌小鼠模型确定化合物17ya的体外功效。在将SKOV3细胞移植到NSG雌性小鼠的左侧卵巢中两周后，对小鼠进行口服媒介物或化合物17ya(10mg/kg)治疗4周(每周5次治疗)。为了测试化合物17ya在SKOV3和OVCAR3细胞中的活性，通过进行集落形成测定来研究细胞存活能力。通过使用改良的Transwell室来检查细胞迁移和侵袭。将Transwell孔上的预涂覆Matrigel用于测试细胞侵袭能力。
与媒介物对照(表1)相比，治疗用化合物17ya显著抑制SKOV3卵巢肿瘤生长和转移到体内主要器官(肝和脾)。在用浓度为10nM或30nM的化合物17ya处理2周后，SKOV3和OVCAR3中的细胞生长均显著降低。与该发现一致，在SKOV3和OVCAR3细胞中，用20nM的化合物17ya处理基本上抑制了卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力。结果汇总于下表1中：
Figure BDA0002879259840000561
*注意：对于这些数据集，分母是测试的小鼠数量，分子是转移的小鼠数量。
测试结果表明，口服可用化合物17ya可有效抑制原位卵巢癌小鼠模型的肿瘤生长和转移，而无急性毒性，并且降低卵巢癌细胞的存活、迁移和侵袭能力，并且得出结论，化合物17ya是用于治疗卵巢癌的微管蛋白抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，所述方法包括将至少一种上文所述的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或它们的任何组合以治疗有效量施用于受试者，以治疗所述三阴性乳腺癌。
本发明包括一种治疗患有三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的受试者的方法，所述方法包括将至少一种上文所述的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任何组合以有效治疗所述受试者的三阴性乳腺癌的量施用于所述受试者。在另一个实施方案中，化合物是化合物12db。在另一个实施方案中，化合物是化合物11cb。在另一个实施方案中，化合物是化合物11fb。在另一个实施方案中，化合物是化合物12da。在另一个实施方案中，化合物是化合物12fa。在另一个实施方案中，化合物是化合物12fb。在另一个实施方案中，化合物是化合物12cb。在另一个实施方案中，化合物是化合物55。在另一个实施方案中，化合物是化合物6b。在另一个实施方案中，化合物是化合物17ya。
本发明的又一个方面涉及治疗或预防癌性疾病的方法，所述方法包括：提供至少一种上文所述的化合物，然后以有效治疗或预防癌性疾病的方式将有效量的化合物施用于患者。
根据一个实施方案，待治疗的患者的特征在于癌前疾病的存在，并且所述化合物的施用有效地防止癌前疾病发展为癌性疾病。这可以通过在癌前细胞进一步发展为癌性状态之前或同时破坏癌前细胞而进行。
根据另一个实施方案，待治疗的患者的特征在于癌性疾病的存在，并且化合物的施用有效地引起癌性疾病的消退或抑制癌性疾病的生长，即停止其生长，或降低其增长率。优选地，这通过破坏癌细胞而进行，而无论它们在患者体内的位置如何。也就是说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已在患者体内转移并产生了继发性肿瘤。
如本文所用，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包括但不限于人和其他灵长类动物、狗、猫、马、奶牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿动物。在一个实施方案中，受试者是雄性。在另一个实施方案中，受试者是雌性。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗雄性或雌性。
当施用化合物时，它们可以全身施用，或者，可以将它们直接施用至存在癌细胞或癌前细胞的特定部位。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送至癌细胞或癌前细胞的任何方式来完成施用。示例性施用方式包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于诸如鼻、咽喉和支气管的粘膜来施用化合物或组合物。
所述方法涵盖单独施用本文所述的化合物，或者与其他药剂组合施用本文所述的化合物与至少一种化合物与抗癌剂的组合。
当施用本发明的化合物或药物组合物以治疗、抑制、减轻严重度、降低风险或抑制癌性疾病时，所述药物组合物还可包含其他治疗剂或目前已知或以后开发的用于治疗各种类型癌症的治疗方案，或者与它们一起施用。其他治疗剂或治疗方案的实例包括但不限于放射疗法、免疫疗法、化学治疗、手术干预以及它们的组合。
给出以下实施例以更充分地说明本发明的优选的实施方案。然而绝对不应将它们解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
以下实施例仅用于说明目的，无意以任何方式限制本发明的范围。
材料和方法：
细胞培养。卵巢癌细胞系SKOV3和OVCAR3从ATCC(American Type CultureCollection,Manassas,VA,USA)获得，并在补充有10％FBS(MIDSCI；St.Louis,USA)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Invitrogen；Carlsbad,CA)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养。将细胞在5％的二氧化碳(CO2)和37℃的培养箱中培养。
概述。所有试剂均购自Sigma-Aldrich Chemical Co.，Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)、AK Scientific(Mountain View,CA)、Oakwood Products(WestColumbia,SC)等，无需进一步纯化即可使用。湿敏反应在氩气气氛下进行。ABT-751根据Yoshino等人26报道的方法制备。常规薄层色谱法(TLC)在铝背衬Uniplate(Analtech，Newark，DE)上进行。用Fisher-Johns熔点仪(未校正)测量熔点。NMR光谱在Bruker AX 300(Billerica,MA)光谱仪或Varian Inova-500(Vernon Hills,Illinois)光谱仪上获得。据报道，相对于CDCl3中的TMS，化学位移为百万分之一(ppm)。在Bruker ESQUIRE电喷雾/离子阱仪器上以正离子和负离子模式收集质谱数据。元素分析由Atlantic Microlab Inc.进行。
实施例1
卵巢癌肿瘤生长抑制
细胞克隆形成存活测定法。将350个SKOV3或OVCAR3细胞接种在6孔板上，并用含10％FBS的DMEM(即，生长培养基)培养3天。在培养的第三天，用含有浓度范围为0、1.25、2.5、5、10和30nM的化合物17ya的新鲜生长培养基更换培养基。每3天用含有化合物17ya的新鲜生长培养基更换培养基，直到培养的第13天。然后将细胞用70％乙醇固定，并用结晶紫染色。对来自一式三份孔的集落进行计数以进行统计分析。
细胞迁移测定法。使用改良的Transwell室(BD FALCON,San Jose,CA)进行细胞迁移测定法。将室插入24孔细胞培养板。将3×104个SKOV3或OVCAR3细胞与化合物17ya(20nM)以及300μl无血清DMEM中的媒介物处理物添加至上室。将含有10％FBS(用作化学引诱剂)的DMEM加入每个孔的下室中，温育8小时。除去上室中的培养基和未迁移的细胞，同时将膜下侧的迁移细胞用甲醇固定并用结晶紫染色。以10倍放大率拍摄照片，并对至少三个不同视野的细胞进行计数。
细胞侵袭测定法。将SKOV3或OVCAR3(5×105)细胞与化合物17ya(20nM)以及媒介物处理物，使用24孔肿瘤侵袭系统(BD BioSciences，San Jose，CA)在300μl无血清DMEM中接种到预先涂覆有Matrigel(BD BIOCOAT)的孔上。将含有10％FBS的DMEM作为化学引诱剂添加到侵袭系统的下室中，并温育24小时。除去上室中的培养基和未迁移的细胞，同时将膜下侧的迁移细胞用甲醇固定并用苏木精和伊红染色5分钟。照片以10倍放大倍率拍摄。在至少三个不同的领域中对侵袭的细胞进行计数。
原位卵巢癌小鼠模型。将用表达萤光素酶的慢病毒载体(pLenti-UBC-Luc2-T2A-mKate)标记的5×105个SKOV3细胞囊内注射至10只两月龄NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ严重免疫受损的雌性小鼠(NSG)中。在将SKOV3细胞移植到NSG雌性小鼠的左侧卵巢中两周后，对小鼠进行口服媒介物或化合物17ya(10mg/kg)治疗4周(每周5次治疗)。每组五只小鼠。使用Xenogen成像系统每周监测一次肿瘤的发生和转移。在两个月时处死所有小鼠。使用Xenogen成像系统采集卵巢和转移器官并进行成像。对肿瘤进行称重并对处理的组织进行H&E染色。
化合物17ya的处理抑制了卵巢癌细胞的存活。如上文所述，为了测试化合物17ya对卵巢癌细胞的作用，通过测定细胞集落形成来检查细胞存活率。在6孔板中培养350个SKOV3和OVCAR3卵巢细胞，并用化合物17ya以六种剂量(0、1.25、2.5、5、10和30nM)进行处理。在第13天，将集落用结晶紫染色。如图13所示，化合物17ya在SKOV3和OVCAR3细胞中均显著抑制细胞的存活(**p<0.01，***p<0.001)。
化合物17ya的处理抑制了卵巢癌细胞的迁移和侵袭。使用Transwell板，针对化合物17ya和媒介物处理细胞进行细胞迁移测试。据发现如图14A所示，在具有化合物17ya的SKOV3和OVCAR3细胞中，细胞迁移均显著减少。使用Matrigel涂覆的Transwell来评估细胞侵袭。如图14B所示，与SKOV3和OVCAR3中的媒介物细胞相比，用化合物17ya处理显著减少了细胞。
化合物17ya在体内抑制卵巢肿瘤的生长和转移。建立了原位卵巢癌小鼠模型。将5×105个野生型SKOV3-Luc2细胞囊内注射到2个月龄NSG雌性小鼠中，并且对小鼠进行每周五天治疗持续4周。收集肿瘤并使用Xenogen系统成像。将用慢病毒荧光素酶载体转导的SKOV3细胞注射到两月龄NSG小鼠的左侧卵巢中，用媒介物或化合物17ya(10mg/kg)处理小鼠4周。如图15B所示，用化合物17ya处理显著抑制了SKOV3卵巢肿瘤的生长。与图15A所示的媒介物对照相比，用化合物17ya处理抑制了体内向主要器官(肝和脾)的转移。如图15C所示，对卵巢、肿瘤和肝脏的HE染色表明，用化合物17ya处理抑制了卵巢肿瘤的生长和转移。在用化合物17ya治疗的小鼠的卵巢、肝和脾中，肿瘤不可见。
实施例2
材料和方法
化合物和细胞系。秋水仙素购自Sigma(St.Louse,MO)。紫杉醇购自LCLaboratories(Woburn,MA)。化合物17ya(Chen等人,“Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazole(ABI-III)analogues targeting tubulin polymerization asantiproliferative agents.”J.Med.Chem.,2012,55.7285-7289.)所描合成，纯度(≥98％)，并且通过HPLC、HR-MS(Waters,Milford,MA)和质子核磁共振(Bruker,Billerica,MA)来验证。该研究使用两种人类三阴性乳腺癌(TNBC)细胞系：MDA-MB-231和MDA-MB-468购自ATCC(Manassas,VA)，并在用于本研究之前经过验证。这些细胞在补充有10％胎牛血清(Atlanta Biologicals,Lawrenceville,GA)和1％抗生素-抗霉菌溶液(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)的DMEM培养基(Mediatech,Inc.,Manassas,VA)中在37℃的潮湿环境中(含5％CO2)培养。
细胞活力测定法。研究了化合物17ya在人黑素瘤(A375和M14)、人HER2阳性乳腺癌(MDA-MB-453和SKBR3)和TNBC(MDA-MB-231和MDA-MB-468)癌细胞中的抗增殖作用，如Li等人,“A Potent,Metabolically Stable Tubulin Inhibitor Targets ColchicineBinding Site and Overcomes Taxane Resistance,”Cancer Res.,2018,78,265-277所述。使用非线性回归通过GraphPad Prism 7软件计算IC50(细胞生长抑制50％)值。
菌落形成测定法。将MDA-MB-231或MDA-MB-468细胞接种到12孔板中，细胞密度为200个细胞/孔，并温育24小时。然后用秋水仙素、紫杉醇和不同浓度的化合物17ya处理细胞。每组的培养基每周更换一次。在培养7天(MDA-MB-231)和14天(MDA-MB-468)后，将细胞用PBS洗涤，用甲醇固定，并用0.5％结晶紫染色。在显微镜下捕获集落的形态，并使用ImageJ软件(NIH，Bethesda，MD)对集落面积进行定量。药物处理重复三次。
半胱天冬酶3/7活性测定法。使用半胱天冬酶Glo 3/7分析系统(Promega，MadisonWI)根据制造商的说明测定化合物17ya诱导的凋亡，如Li等人,“Design,Synthesis andStructure-Activity Relationship Studies of Novel Surviving Inhibitors withPotent Anti-Proliferative Properties,”PLoS One,2015,10,e0129807所述。将5000个细胞接种在96孔板的每个孔中，并且一式三份用20nM的化合物17ya处理24h。半胱天冬酶3/7活性通过每个样品中的总蛋白质含量归一化。
细胞迁移和侵袭测定法。用Transwell 96孔板进行趋化性细胞迁移测定，所述板含有膜孔(孔径为8μm)和托盘(BD Biosciences，CA)，化合物17ya对细胞侵袭的作用是使用Matrigel侵袭室(Corning,NY)进行。在这两个测定法中，使无血清培养基中的MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞饥饿24小时，然后将细胞悬浮于含有16nM秋水仙素和化合物17ya的无血清培养基中，并将其一式三份铺板在膜孔或Matrigel涂覆膜的上室。将含血清的培养基作为趋化剂添加到下室中。对于MDA-MB-231细胞温育24小时，对于MDA-MB-468细胞温育48小时，用棉拭子除去未迁移穿过膜或侵袭Matrigel的细胞，而迁移或侵袭的细胞在腔室的底部表面上，将其固定在4％磷酸福尔马林缓冲溶液中，用0.5％结晶紫溶液染色并用显微镜成像。使用ImageJ软件手动计数迁移或侵袭的细胞数量。
还通过刮擦测定法分析了细胞迁移。简而言之，将MDA-MB-231细胞(105个细胞/孔)和MDA-MB-468(2×105个细胞/孔)细胞接种在12孔板中并温育过夜。第二天，使用200μl无菌移液器吸头在细胞单层上划痕。在洗去浮细胞后，将细胞培养基更换为含有特定浓度(例如，16nM)的媒介物DMSO、秋水仙素、紫杉醇或化合物17ya的培养基。在12小时、24小时和48小时之后，确定伤口宽度并用Evos Fl成像系统(Life Technologies，Carlsbad，CA)成像。伤口闭合的程度显示为每个测量时间点原始划痕宽度减少的百分比。实验一式三份进行。
免疫荧光染色。将105个MDA-MB-231细胞或2×105个MDA-MB-468细胞接种在无菌盖玻片上的6孔板中24h，然后用32nM秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理18h。对于微管蛋白可视化，将细胞用PBS洗涤三次，用4％多聚甲醛固定15分钟，然后用0.2％Triton X-100的PBS渗透15分钟。然后将细胞在PBS中的1.5％牛血清白蛋白(BSA)、0.1％Tween 20中封闭1小时，并在1％牛血清白蛋白(BSA)中温育抗α-微管蛋白抗体(Thermo Fisher Scientific，Waltham MA)，在PBS中的0.1％Tween 20中在4℃下过夜。第二天，洗涤细胞，并与AlexaFluor 647山羊抗小鼠IgG(Molecular Probes，Eugene OR)在黑暗中于室温下温育1小时，然后添加具有DAPI的Prolong Diamond Antifade试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)，然后装片。图中描绘的图像是用Keyence BZ-X700显微镜(Keyence，Osaka Japan)获得的。
细胞凋亡的检测。将MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞接种在6孔板(2×105个/孔)中。在温育过夜后，将细胞用100nM化合物17ya处理24h、48h和72h。通过以增加的剂量处理细胞48小时进行剂量依赖性研究。然后将细胞用PBS洗涤两次，并将105个细胞悬浮在200ul膜联蛋白V-FITC结合缓冲液(eBioscience，Grand Island，NY)中。在185μl细胞悬液中加入5μl膜联蛋白V-FITC和10μl碘化丙啶细胞悬液，混合并在室温下温育10分钟后，用Bio-RadZE5细胞分析仪(Bio-rad，Hercules，CA)进行分析。
细胞周期分析、蛋白质印迹、体内原位异种移植模型。
所有动物研究均遵循田纳西大学健康科学中心的机构动物护理和使用委员会批准的NIH实验动物护理原则和协议进行。将5-6周龄Nod-Scid-γ(NSG)雌性小鼠饲养在无病原体的特定环境中，光照时间为12:12小时。温度保持在20–26℃，相对湿度保持在30–70％。将10μl HBSS中的2.5×105个MDA-MB-231细胞通过手术接种到NSG小鼠的左、右腹股沟乳腺脂肪垫中，如Pfeffer等人,“Comprehensive analysis of microRNA(miRNA)targets inbreast cancer cells,”J.Biol.Chem.,2013,288,27480-27493所述，该文献据此以引用的方式并入。每周检查小鼠的肿瘤外观，直到平均肿瘤大小达到100mm3。然后将小鼠随机分为3组(每组n＝5)并开始药物治疗。对照组口服施用媒介物(PEG 300:水的比例为1:1)，药物治疗组每周口服施用五次，分别为5mg/kg化合物17ya或10mg/kg化合物17ya。使用数字卡尺每周监测原发性肿瘤大小两次，并在治疗期间记录小鼠的体重。使用公式体积＝(宽度2×长度)/2来计算肿瘤体积。在治疗33天后，当媒介物组中的肿瘤大小达到1000mm3时，对肿瘤和主要器官成像并收集在10％磷酸福尔马林缓冲液中用于组织学分析。如上文所述，进行用于比较化合物17ya与紫杉醇的功效的另一个相似的原位异种移植模型。将小鼠随机分为3组，每组8只小鼠。同样地，对照组口服施用媒介物(PEG 300:水的比例为1:1)，紫杉醇组每隔一天腹膜内注射一次12.5mg/kg紫杉醇，化合物17ya组口服施用一次12.5mg/kg化合物17ya每周五次，当媒介物组中的肿瘤大小达到1000mm3时，将肿瘤和主要器官收集在10％磷酸福尔马林缓冲溶液中进行组织学分析。
实验性肺转移模型：使用7-8周龄NSG小鼠研究化合物17ya抑制TNBC转移的功效。通过尾静脉注射将100μl HBSS中的2×105个MDA-MB-231细胞接种到每只小鼠中。24小时后开始用相同剂量频率的原位异种移植模型进行媒介物、10mg/kg化合物17ya和10mg/kg紫杉醇处理。在治疗期间每周监测动物健康和体重。在23天后，处死小鼠，对所有主要器官进行成像并收集在10％磷酸福尔马林缓冲溶液中，用于随后的组织学和免疫组织化学分析。
组织学和免疫组织化学(IHC)分析：将固定的肿瘤和器官包埋在石蜡中，并切出数个切片玻片，以进一步进行苏木/伊红(H&E)染色和IHC染色。如上文所述进行H&E染色和IHC染色。在IHC染色中使用的一抗包括兔抗Ki67(1:400)、兔抗CD31(1:100)、兔抗裂解的Parp(1:50)和兔抗裂解的半胱天冬酶3(1:200)(#9027；#77699；#5625；#9661，Cell SignalTechnology，Danvers MA)，并且生物素酰化的马抗兔IgG抗体(BA-1100，VectorLaboratories Inc.，Burlingame，CA)被用作第二抗体。进行抗线粒体IHC染色，以观察实验性肺转移模型中MDA-MB-231细胞的转移情况。用Keyence BZ-X700显微镜获取图像。
化合物17ya减少了不同乳腺癌细胞的增殖。此前在一组黑色素瘤癌细胞系中测试了化合物17ya，IC50为10nM，如Li等人,“Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazole(ABI-III)analogues targeting tubulin polymerization asantiproliferative agents,”J.Med.Chem.,2012,55 7285-7289所述。使用MTS测定法对化合物17ya进行评估，以确定它是否也可以抑制乳腺癌细胞的生长。表2示出了化合物17ya对乳腺癌细胞系具有抗增殖作用，尤其是在TNBC中。该测试结合了两种熟知的微管蛋白抑制剂秋水仙素和紫杉醇，以比较化合物17ya对TNBC细胞生长的功效。测试结果如图16所示。所有三种微管蛋白抑制剂均有效抑制TNBC的增殖。集落形成测定法始终用于通过确定从小集落到大集落的集落生长来评估细胞增殖。集落形成结果表明，化合物17ya以剂量依赖性方式减弱了MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的增殖能力。
Figure BDA0002879259840000601
化合物17ya抑制TNBC细胞迁移和侵袭。研究了化合物17ya对药物治疗24或48小时后对TNBC细胞迁移和侵袭的作用。图17展示了结果。在浓度为16nM的情况下，化合物17ya抑制细胞迁移通过膜孔的能力，显示出与秋水仙素相似的效力。同样，化合物17ya降低了TNBC细胞侵袭通过Matrigel涂覆的膜的能力。为了进一步证实这些结果，使用紫杉醇和秋水仙素作为阳性对照进行刮擦测定法。在剂量为16nM时，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇显示出对细胞迁移的有效抑制。根据这些发现，我们得出结论：化合物17ya显著抑制了细胞迁移，强调了化合物17ya在抑制TNBC转移中的潜在作用。
化合物17ya干扰微管组装和有丝分裂纺锤体的组织：使用化合物17ya进行免疫荧光染色以显示微管网络，并与已知的微管去稳定剂秋水仙素和微管稳定剂紫杉醇进行比较。阴性对照组的TNBC细胞显示出完整的微管纤维和微管的组织。图18展示了这些结果。由于TNBC细胞中微管蛋白聚合反应的增强，紫杉醇的处理产生了具有高度浓缩染色体的多极纺锤体。正如秋水仙素的处理那样，用化合物17ya处理的细胞萎缩，细胞形状从纺锤形变为圆形和不规则形，这证实了化合物17ya靶向微管蛋白并干扰了微管蛋白聚合。
化合物17ya诱导TNBC细胞的凋亡增加：由于许多微管蛋白抑制剂对癌细胞具有促凋亡作用已有所报道，因此对化合物17ya进行了研究以确定对TNBC细胞凋亡的诱导作用。用100nM化合物17ya以时间依赖性方式处理MDA-MB-231细胞。化合物17ya诱导细胞凋亡，如图19所示。用递增浓度的化合物17ya处理细胞48小时。化合物17ya以剂量依赖性方式促使凋亡细胞死亡，从而引起TNBC细胞凋亡。
化合物17ya在体内抑制TNBC肿瘤生长和转移。为了验证体外结果，研究了化合物17ya在原位TNBC小鼠模型中的抗癌活性，以确定化合物17ya的体外有效作用是否可以在体内观察到。在治疗33天后，用化合物17ya进行的治疗以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤的生长，而不干扰小鼠的体重。结果如图20所示。与对照(媒介物处理的)小鼠相比，减小的肿瘤大小和肿瘤重量显示了化合物17ya在携带TNBC肿瘤的小鼠中的功效。这三组中所有肿瘤的形状进一步表明，随着化合物17ya剂量的增加，肿瘤的大小减小。肿瘤切片的H&E染色确定化合物17ya诱导TNBC肿瘤坏死，这与体外观察到的相似。一项研究比较了化合物17ya与紫杉醇在同一模型中的疗效，因为紫杉醇是临床上TNBC治疗的标准护理之一。化合物17ya和紫杉醇均显著降低了肿瘤的大小和重量。结果如图21所示。总体肿瘤图证实，在化合物17ya和紫杉醇治疗的小鼠中，肿瘤尺寸均减小。虽然化合物17ya在抑制肿瘤生长方面不如紫杉醇有效，但是与紫杉醇相比，在癌症的治疗中更好地溶解和施用。在一项比较研究中，肿瘤的H&E染色进一步表明，化合物17ya和紫杉醇均可诱导TNBC肿瘤坏死。一项尾静脉研究确定了化合物17ya在体内抗TNBC转移的功效。图22和图23表明，媒介物组的肺充满了转移(用黄色箭头指示)，而化合物17ya和紫杉醇组的肺几乎没有转移，这表明化合物17ya显著减少了TNBC的转移。在肝、肾和脾组织中发现了相似的结果，这进一步表明化合物17ya抑制了TNBC的转移。
实施例3
除上述材料和方法外，以下实施例还使用以下程序。
细胞周期分析。为了确定有丝分裂期的细胞周期谱(尤其是G2和M期)，将细胞分别用秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理。根据制造商的方案(#FCCH0225103,EMD MilliporeCorp.,Burlington MA)，通过胰蛋白酶消化、固定、透化、并用抗磷酸组蛋白
Figure BDA0002879259840000602
488抗体在冰上于黑暗中染色1小时，然后与新鲜制备的碘化丙啶/RNA酶溶液在室温下温育30分钟来收获细胞。然后通过Bio-Rad ZE5细胞分析仪(Bio-Rad，Hercules，CA)来分析染色的细胞。处理数据，并使用FlowJo(FlowJo，LLC，Ashland，OR)产生图形。
蛋白质印迹。将细胞与递增剂量的化合物17ya和100nM秋水仙素和紫杉醇一起温育24小时，或将100nM化合物17ya进行24h、48h和72h温育，以进行时间依赖性研究。然后收集细胞，用冰冷的PBS洗涤，在含有HaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Thermo FischerScientific)的RIPA缓冲液(25nM Tris pH 7.6、150nM NaCl、1％NP-40、1％脱氧胆酸钠、0.1％SDS)中裂解，然后在4℃下以13000rpm离心10分钟。通过BCA蛋白质测定法(ThermoFischer Scientific)测定上清液中的蛋白质。添加等量的每种变性蛋白质样品，并通过SDS-PAGE梯度凝胶(Bio-Rad，#456-1083)进行分离。蛋白质通过湿盒转移到PVDF膜上。然后将膜在TBST溶液中的5％脱脂牛奶中于室温下封闭1小时，与一抗在4℃下温育过夜，然后与二抗结合1小时。使用以下一级抗体：兔抗多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，1:1000)、兔抗裂解的PARP(1:1000)、兔抗裂解的半胱天冬酶-3(1:1000)和兔抗GAPDH HRP缀合物(#9532；#5625；#9661；#3683，Cell Signal Technology，Danvers，MA)。使用ClarityTM Western ECL底物(Bio-Rad，#1705060)检测结合的蛋白质，并通过ChemiDoc-It2 Imager系统(UVP，LCC，Upland，Ca)观察。
体内原位异种移植物模型。所有动物研究均遵循田纳西大学健康科学中心的机构动物护理和使用委员会批准的NIH实验动物护理原则和协议进行。将5-6周龄Nod-Scid-γ(NSG)雌性小鼠饲养在无病原体的特定环境中，光照时间为12:12小时。温度保持在20–26℃，相对湿度保持在30–70％。将10μl HBSS中的2.5×105个MDA-MB-231细胞通过手术接种到NSG小鼠的左、右腹股沟乳腺脂肪垫中，如Pfeffer等人,“Comprehensive analysis ofmicroRNA(miRNA)targets in breast cancer cells,”J.Biol.Chem.,2013,288,27480-27493所述，该文献据此以引用的方式并入。每周检查小鼠的肿瘤外观，直到平均肿瘤大小达到100mm3。然后将小鼠随机分为5组(媒介物对照组中n＝14，药物治疗组中n＝8)并开始药物治疗。对照组口服施用媒介物(PEG 300:水的比率为1:1)，药物治疗组每周五次口服施用5mg/kg化合物17ya、10mg/kg化合物17ya、12.5mg/kg化合物17ya，每隔一天分别通过腹膜内注射12.5mg/kg紫杉醇。使用数字卡尺每周监测原发性肿瘤大小两次，并在治疗期间记录小鼠的体重。使用公式体积＝(宽度2×长度)/2来计算肿瘤体积。在治疗18天后，当媒介物组中的肿瘤大小达到1000mm3时，对肿瘤和主要器官成像并收集在10％磷酸福尔马林缓冲液中用于组织学分析。
化合物17ya减轻了不同乳腺癌细胞的增殖，并干扰了微管组装和有丝分裂纺锤体的组织。化合物17ya此前在一组平均IC50为4nM的黑色素瘤癌细胞系中进行过测试，现在使用MTS测定法来评估化合物17ya是否可以抑制乳腺癌细胞的生长。结果表明，化合物17ya对乳腺癌细胞系具有抗增殖作用，HER2阳性乳腺癌细胞的IC50值为14nM，而TNBC细胞的IC50值为8nM。添加微管稳定剂秋水仙素和微管蛋白稳定剂紫杉醇以比较秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya对TNBC细胞生长的功效。(对于MDA-MB-231，参见图58A；对于MDA-MB-486，参见图58B)。全部三种微管蛋白抑制剂均有效抑制TNBC的增殖，其中化合物17ya的IC50值为8.2-9.6nM。集落形成测定法结果表明，化合物17ya以剂量依赖性方式减弱了TNBC细胞的增殖能力。(对于MDA-MB-231，参见图59A；对于MDA-MB-486，参见图59B)。紫杉醇显示出最显著的效果，在8nM下，相对于秋水仙素(100％)的菌落相对百分比覆盖27.5％，化合物17ya(55％)比秋水仙素更有效。在MDA-MB-468细胞中，在剂量为8nM的秋水仙素(51％)、紫杉醇(7.4％)和化合物17ya(37.7％)中观察到菌落形成的减少，这表明全部三种微管蛋白抑制剂均抑制TNBC细胞的集落形成。
与秋水仙素和紫杉醇相比，免疫荧光染色可用于观察微管网络。阴性对照组的TNBC细胞显示出完整的微管纤维和微管的组织，如图60所示。由于TNBC细胞中微管蛋白聚合反应的增加，紫杉醇的处理产生了具有高度浓缩染色体的多极纺锤体。正如秋水仙素的处理那样，用化合物17ya处理的细胞萎缩，细胞形状从纺锤形变为圆形和不规则形，这证实了化合物17ya靶微管蛋白并干扰了微管蛋白聚合。
实施例4
化合物17ya抑制TNBC细胞迁移和侵袭。该实施例集中在处理24或48小时后化合物17ya对TNBC细胞迁移和侵袭的作用。与对照组(迁移率100％)相比，化合物17ya抑制TNBC细胞在以16nM浓度存在的情况下通过膜孔迁移的能力，MDA-MB-231细胞的平均迁移率为40％，MDA-MB-468细胞的平均迁移率为34％，如图61所示。化合物17ya降低TNBC细胞侵袭Matrigel涂覆的膜的能力，当对照组的侵袭率设为100％时，MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的平均侵袭率分别为55％和36％。结果如图62所示。使用紫杉醇和秋水仙素作为阳性对照进行刮擦测定法。对于MDA-MB-231，在图63A中，对于MDA-MB-486，在图63B中，在16nM剂量下，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇显示出对细胞迁移的有效抑制。在24小时后，DMSO、秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理的MDA-MB-231细胞的平均迁移率分别为100％、67.3％、13.3％和44.9％。同样，用秋水仙素、紫杉醇和化合物17ya处理48小时后，MDA-MB-231细胞的迁移率分别降低了15.8％、14.5％和17.9％。该发现得出以下结论，化合物17ya显著抑制细胞迁移。
实施例5
化合物17ya在G2/M期阻断TNBC细胞并诱导细胞凋亡。微管动力学在细胞分裂中起重要作用。它的破坏可能导致中期生长细胞的有丝分裂停滞，并最终导致细胞死亡。在该实施例中，确定化合物17ya可以影响细胞周期停滞。对用100nM秋水仙素、100nM紫杉醇和不同浓度的化合物17ya处理24小时的细胞进行流式细胞仪分析。不同的化合物对不同细胞系中的细胞周期进程显示出不同的影响。化合物17ya的处理诱导了MDA-MB-231细胞在G2和M期的积累，并且以剂量依赖性方式减少了在G1和S期的细胞群体。如图64A所示，用作阳性对照的秋水仙素和紫杉醇也使MDA-MB-231细胞停滞在G2/M期。如图64B所示，化合物17ya在MDA-MB-468细胞中诱导了G2期停滞并减少了G1期的细胞群，而对S期中的细胞百分数几乎没有影响。观察到M期细胞少量增加。秋水仙素使MDA-MB-468细胞停滞在G2期，紫杉醇使细胞停滞在G2和M期，如图64B所示。化合物17ya的浓度导致G2/M期的细胞大量积聚，MDA-MB-231细胞中为20nM，MDA-MB-468细胞中为50nM，最大积聚为100nM。因此，化合物17ya诱导TNBC细胞的G2/M期停滞，导致生长抑制。
研究了化合物17ya对TNBC细胞的促凋亡作用。用膜联蛋白V-FITC-PI双重染色法研究了化合物17ya对TNBC细胞凋亡的诱导作用。用递增浓度的化合物17ya处理MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞24小时。化合物17ya以剂量依赖性方式定量地促使凋亡细胞死亡，以膜联蛋白-V+/PI-细胞、膜联蛋白-V+/PI+细胞和膜联蛋白-V-/PI+细胞的出现表示，在图65A-B的代表性直方图中示出。化合物17ya诱导TNBC细胞凋亡的效力与秋水仙素相同，但是高于紫杉醇。结果表明，用100nM化合物17ya处理24、48和72小时的MDA-MB-231(图66A)和MDA-MB-468(图66B)细胞以时间依赖性方式发生细胞凋亡。
半胱天冬酶和PARP在程序性细胞死亡的起始和执行中发挥重要作用。通过蛋白质印迹分析，我们通过蛋白质印迹分析，确定了化合物17ya在化合物17ya处理的TNBC细胞中通过调节半胱天冬酶-3/PARP通路、裂解的半胱天冬酶-3的表达以及裂解的PARP在是否触发凋亡细胞死亡方面的作用。结果表明，在化合物17ya处理24小时后，裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP的表达以剂量依赖性方式增加，虽然它们的表达均低于紫杉醇治疗组的MDA-MB-231(图67A)和MDA-MB-468(图67B)细胞。在处理24小时后，秋水仙素还能够诱导MDA-MB-468细胞中裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP的上调。化合物17ya以时间依赖性方式增加了裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP，如图68所示。为了证实化合物17ya对蛋白水平上裂解的半胱天冬酶-3和裂解的PARP表达的作用，使用半胱天冬酶Glo 3/7测定系统对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的半胱天冬酶3/7活性进行评估。结果如图69所示。秋水仙素和紫杉醇用作阳性对照。与对照组中的细胞相比，化合物17ya、秋水仙素和紫杉醇的半胱天冬酶3/7活性最高提高了4倍，这与TNBC细胞的凋亡诱导增强一致。
实施例5
化合物17ya在体内抑制TNBC肿瘤生长。通过在原位TNBC小鼠模型中的抗癌活性研究，化合物17ya影响人癌细胞系的体内生长。由于紫杉醇是临床上TNBC治疗中广泛使用的化学治疗剂之一；它被纳入作为比较。将携带MDA-MB-231异种移植物的NSG小鼠用媒介物、5mg/kg化合物17ya、10mg/kg化合物17ya、12.5mg/kg化合物17ya和12.5mg/kg紫杉醇治疗18天。与媒介物治疗组相比，在10mg/kg和12.5mg/kg化合物17ya和紫杉醇治疗组中，肿瘤大小增加的百分比明显降低，而5mg/kg口服施用显示出相对较弱的肿瘤生长抑制，如图70所示。在治疗期间，对于化合物17ya治疗组，未观察到体重减轻，表明缺乏毒性。12.5mg/kg紫杉醇治疗可显著降低小鼠体重，这表明了紫杉醇在治疗过程中的累积毒性，如图71所示。与媒介物治疗的对照组相比，5mg/kg化合物17ya分别使平均肿瘤体积和肿瘤重量降低了38.66％和26.83％。10mg/kg化合物17ya分别使平均肿瘤体积和重量减少55.73％和56.10％，而12.5mg/kg的剂量分别使平均肿瘤体积和重量减少61.32％和62.6％。结果表明化合物17ya以剂量依赖性方式抑制TNBC肿瘤生长，如图72和73所示。用12.5mg/kg化合物17ya治疗组的平均最终肿瘤重量与紫杉醇相当(0.46g与0.38g)。化合物17ya和紫杉醇对肿瘤的功效在肿瘤图像上是显而易见的，与媒介物组相比，治疗显示肿瘤体积显著减小。
实施例6
化合物17ya在体内诱导肿瘤坏死、抗血管生成和细胞凋亡。用H&E染色切除肿瘤，并通过IHC染色确定细胞增殖标志物Ki67、预后血管生成标志物CD31、凋亡标志物裂解的PARP和裂解的半胱天冬酶3的表达。由于内部缺氧，导致在肿瘤内部发生自然坏死，H&E和IHC均在肿瘤边缘附近成像。化合物17ya和紫杉醇治疗均增加了萎缩性坏死肿瘤细胞的数量，这通过核萎缩显示。随着化合物17ya的剂量从5mg/kg增加至12.5mg/kg，坏死细胞增加。如图74所示，与用媒介物处理的对应物相比，用化合物17ya处理组观察到整个肿瘤的坏死面积的百分比增加。化合物17ya(12.5mg/kg)治疗组的肿瘤坏死面积为49.5％，与紫杉醇诱导的肿瘤坏死百分比(41.5％)相当，这表明了化合物17ya诱导肿瘤坏死的效力比紫杉醇诱导肿瘤坏死更有效。IHC分析表明，化合物17ya治疗显著减少了肿瘤组织中的Ki67阳性细胞(图75)和CD31阳性细胞(图76)的数量，与媒介物对照组的肿瘤相比，化合物17ya(12.5mg/kg)治疗的肿瘤分别减少71％和87％，这表明化合物17ya在体内抑制TNBC细胞的增殖并破坏肿瘤脉管系统。结果表明表达裂解的PARP(图77)和裂解的半胱天冬酶-3(图78)的细胞明显以剂量依赖性方式增加，这证实了由于用化合物17ya处理而导致的细胞凋亡增加。在紫杉醇治疗后的肿瘤生长抑制、肿瘤脉管系统破坏和凋亡细胞死亡诱导从IHC组织学结果来看是很明显的，并且紫杉醇的抗癌活性类似于化合物17ya。总之，结果表明化合物17ya表现出与紫杉醇相似的抗癌活性，紫杉醇在体内水平上显著抑制肿瘤生长。
实施例7
在肺转移小鼠模型中，化合物17ya抑制TNBC自发转移和癌症。实验测试了媒介物、化合物17ya在5mg/kg、10mg/kg和12.5mg/kg以及紫杉醇12.5mg/kg中对小鼠自发肺转移的抑制作用。在媒介物组中，肺叶中的肺转移灶增加(四只小鼠具有大转移，10只小鼠具有五处以上的肺转移)。化合物17ya抑制TNBC细胞的自发转移，在5mg/kg治疗组中有少量转移灶(六只小鼠很少转移，两只小鼠无转移)，在10mg/kg治疗组中有一或两个小转移灶(四只小鼠很少转移，四只小鼠无转移)，在12.5mg/kg治疗组中观察到转移或无转移(一只小鼠有一处肺转移，七只无转移)，在12.5mg/kg的紫杉醇中未观察到转移(全部八只小鼠均无转移)，这表明化合物具有抑制TNBC转移的重要作用。
由于化合物17ya减少了原位小鼠模型中TNBC转移的数量和大小，因此使用了实验性肺转移模型来评估该化合物的抗转移作用。由于尾静脉接种后小鼠的虚弱，因此选择10mg/kg紫杉醇和10mg/kg化合物17ya作为本研究的剂量。在治疗22天后，对小鼠实施安乐死，并且收集、固定以及通过抗线粒体IHC和H&E染色检查肺、肝、肾和脾。媒介物组中的肺完全转移(以褐色点表示)，而化合物17ya和紫杉醇治疗组中的肺表现出显著抑制TNBC的肺转移。肝和脾组织的结果相似。在媒介物小鼠的肾中检测到发烧转移，而化合物17ya和紫杉醇治疗组的肾是清晰的，这表明化合物17ya抑制了TNBC的转移。在化合物17ya治疗组中小鼠的体重和身体活动正常，而在紫杉醇治疗组中小鼠的体重和身体活动略有下降，这表明了长期治疗期间紫杉醇的毒性。H&E染色显示，在媒介物小鼠的肺、肝、肾和脾中观察到多个大小不等的转移灶，而化合物17ya和紫杉醇治疗的小鼠的转移灶稀疏且较小。肺部结果表明，化合物17ya在抑制TNBC细胞转移方面对紫杉醇具有相当的功效，而对小鼠无显著毒性。
本文(包括任何所附权利要求、说明书摘要和附图)所述的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合与上述方面中的任一者组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些是互斥的组合之外。虽然本文已经详细描绘和描述了优选的实施方案，但是对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行各种修改、增加、替换等等，所以这些均被考虑在以下权利要求所限定的本发明的范围。

Claims (11)

1.一种治疗有需要的受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的由式XI的结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物或它们的组合施用于所述受试者，以治疗所述三阴性乳腺癌和/或卵巢癌：
Figure FDA0002879259830000011
其中
X是键、NH或S；
Q是O、NH或S；以及
A是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或者取代或未取代的或饱和或不饱和的混合杂环；
其中所述A环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；以及
i是在0-5之间的整数；
其中如果Q是S，则X不是键。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式VIII的结构表示：
Figure FDA0002879259830000021
R4、R5和R6独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是S、O或NH；
i是在0-5之间的整数；以及
n是在1-3之间的整数。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物由式XI(b)的结构表示：
Figure FDA0002879259830000022
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
4.根据权利要求1的所述方法，其中所述化合物由式XI(c)的结构表示：
Figure FDA0002879259830000031
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物是由以下结构表示的化合物55：
Figure FDA0002879259830000032
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)、或(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载剂组合。
8.根据权利要求1所述的方法，还包括施用另外的癌症疗法。
9.一种治疗有需要的受试者的三阴性乳腺癌和/或卵巢癌的方法，所述方法包括将治疗有效量的由式XI(e)的结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物或它们的组合施用于所述受试者，以治疗所述三阴性乳腺癌和/或卵巢癌：
Figure FDA0002879259830000041
其中R4和R5独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF3、CN、-CH2CN、NH2、羟基、-(CH2)iNHCH3、-(CH2)iNH2、-(CH2)iN(CH3)2、-OC(O)CF3、C1-C5直链或支链烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
i是0-5的整数；以及
n是在1-4之间的整数。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是由以下结构表示的化合物17ya：
Figure FDA0002879259830000051
11.根据权利要求9所述的方法，还包括另外的癌症疗法。
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