JP7208659B2 - インドリノン化合物の使用 - Google Patents
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Description
治療するための方法及び組成物が提供される。
は、10年以上前に特徴付けられている。小児及び青年で2番目に多い骨腫瘍であるユー
イング肉腫の治療における進展は、局所腫瘍を有する患者の生存性を改善した。しかし、
転移を有する患者についてはまだうまく行かず、治療は短期及び長期の毒性をもたらす。
ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、継続的な発現がESFT細胞生存につい
て重要であると考えられている発癌性融合転写因子でEWS-FLI1を生成する染色体
転座によって特徴付けられる(Balamuth、NJ、Womer、RB、Lance
t Oncology 11、184-192(2010))。FLI1及びSPIB等
のETS転写因子は、ヒトリンパ腫において自由に再発する(Bonettiら、Blo
od 2013、Lenzら、PNAS 2008)。小分子YK-4-279は、ユー
イング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスをもたらすRHAへのEWS1-FL
I1融合タンパク質の結合を阻害し(Erkizanら、Nat Med 2009)、
それは以前にYK-4-279がインビトロ抗リンパ腫活性を有することを示した(Ch
ungら、AACR 2015)。
EWS-FLI1の結合の阻害がESFT細胞株の増殖の減少及び腫瘍容積の減少をもた
らすことを実証した。EWS-FLI1は、酵素活性を欠くが、しかし、RNAヘリカー
ゼA(RHA)とEWS-FLI1との間のタンパク質-タンパク質相互作用は、発癌性
を調節し、したがって腫瘍増殖の維持に必要とされる(Hyariye N Erkiz
anら、Nature Medicine 15(7)、750-756(2009))
。キータンパク質相互作用を破壊するパラダイムは、同様の転座を有する肉腫及びMLL
転座を有する白血病を含む疾患の治療に有用性を有し得る(Helman LJ、Mel
tzer P、肉腫進展のメカニズム、Nat Rev Cancer 2003;3(
9):685-94;及びPui CHら、N Engl J Med 2004;35
0(15):1535-1548)。また、変性タンパク質は、それらの固有の生化学的
特性に基づけば優れた治療標的であり得る(Cheng Y、LeGall T、Old
field CJら、Trends Biotechnol 2006;24(10):
435-42)。
植の長年の研究にもかかわらず、これらのいずれも、不充分な送達及び安定性からヒトの
治療としてこれまで実用には至っていない。したがって、ESFT等の障害を治療する改
善された治療が必要である。
ァミリー転写因子のメンバーである。転写因子のこのファミリーのメンバーは29個あり
、そのうちの4つである、FLI-1、ETV1、ETV4及びERGは、広範囲の癌と
関連している。
結合の阻害をターゲットとする治療用化合物は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、膵臓癌
、前立腺癌、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、及びいくつかの他の癌を含む、癌の治療に有用
性を有することになるであろう。好ましい実施形態は、これらのニーズを満たし、また他
の利点も同様に提供する。
れるその塩又はエステル、溶媒和物、又はそのような形態の組み合わせ等の形態を含む式
(I)の化合物に関し、式中、A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR1
2は、本明細書で定義される。
に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の1つ以上の化合物、又は、立体異性体、遊
離形態、もしくは薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の1つ以上の化合物
を含む医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与することを備える、哺乳動物における癌を治
療するための方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、癌の治療のための医薬の
製造における、立体異性体、遊離形態、又は薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式
(I)の1つ以上の化合物を使用することに関する。
又は薬学的に許容されるその塩等の形態を含む式(I)の化合物に関し、癌は、ユーイン
グ肉腫、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、乳癌、頭頸部癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣
癌、前立腺癌、及び子宮癌からなる群より選ばれる。これら及び他の実施形態は、以下で
より詳細に記載される。
の範囲に含まれる本発明の多数の変形及び修正が存在することを理解するであろう。した
がって、好適な実施形態の記載により、本発明の範囲が限定されるものではない。
ーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、この腫瘍の高い悪性形質の原因となる、ユ
ーイング肉腫ブレイクポイントリージョン1及びフレンド白血病ウイルスインテグレーシ
ョン1(EWS-FLI1)融合転移因子を生じるt(11;22)(q24;q12)
転座によって、特徴付けられる。EWS-FLI1の連続した発現は、ESFT細胞の生
存にとっての臨界であると考えられる。EWS-FLI1は、その悪性細胞特異性の点か
ら、ユーイング肉腫に対する魅力的な治療の標的である。さらに、EWS/FLI発現は
、ユーイング肉腫腫瘍細胞にとって不可欠であることが、実験によって証明されている。
インビトロにおいて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド及びRNA干渉(RNA
i)でEWS-FLI1を標的にすることにより、潜在的治療様相としてのEWS-FL
I1減衰をサポートする、ユーイング肉腫細胞の生存能力、増殖、及び発癌性形質転換が
阻害される。好適な実施形態に係る治療剤は、より大きな腫瘍群に対して広く適用可能で
あり、化学療法耐性肉腫及び白血病等の悪性腫瘍、ならびにユーイング肉腫等の治療が困
難な腫瘍に関連した他の発癌性転写因子の治療のための治療剤として有用である。
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者が
通常、理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、
公開出願、及び他の公開物は、特に規定がない限り、もっぱら参考として組み込まれてい
る。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に規定がない限り、該セクシ
ョンにおける定義を優先する。
7、R8、R9、R10、R11、及びR12等のいずれかの「R」基(複数可)は、指
定される原子に結合できる置換基を示す。R基は、置換されていてもよく、非置換であっ
てもよい。2つの「R」基が「一緒になって」と記載される場合、R基とそれらが結合す
る原子とにより、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は
複素環を形成できる。例えば、限定はないが、NRaRb基におけるRa及びRbは、「
一緒になって」と示される場合、RaとRbとは互いに共有結合して下記のような環:
)で「一緒になって」と記載され、選択肢として環を形成する場合、「R」基は、先に定
義の可変基又は置換基に限定されなくともよい。
い)炭化水素基を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1個~2
0個の炭素原子(本明細書で示される場合、「1~20」等の数値範囲は、その指定され
た範囲における各整数を指す。例えば、「1個~20個の炭素原子」は、アルキル基が1
個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等の、20個以下の炭素原子からなり得
ることを意味するが、本定義はまた、数値範囲が全く指定されない「アルキル」との用語
の発生もカバーする)を有し得る。アルキル基は、1個~10個の炭素原子を有する中間
サイズのアルキルであり得る。アルキル基は、1個~6個の炭素原子を有する低級アルキ
ルであることができる。化合物のアルキル基は、「C1~C6アルキル」又は類似の名称
として示され得る。例としてのみであるが、「C1~C6アルキル」は、アルキル鎖にお
いて1個~6個の炭素原子があることを示す。すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペ
ンチル(直鎖状及び分岐鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分岐鎖状)から選ばれる。典
型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、t-ブチル、ペンチル(直鎖状及び分岐鎖状)、及びヘキシル(直鎖状及び分岐鎖
状)が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、非置
換であってもよい。
有しない)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環から構成される場合、そ
れらの環は、縮合環の形で互いに結合され得る。シクロアルキル基は、環(複数可)に3
個~10個の原子、又は環(複数可)に3個~8個の原子を含むことができる。シクロア
ルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。典型的なシクロアルキル基
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
系を有する炭素環式(すべて炭素)の単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環が化学結
合を共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基の炭素原子数は変更可能である。例え
ば、アリール基は、C6~C14アリール基、C6~C10アリール基、又はC6アリー
ル基であることができる。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレ
ンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、非置換
であってもよい。
個のヘテロ原子)、すなわち炭素以外の元素を含む単環式又は多環式芳香環系(完全に非
局在化したπ電子系を有する環系)を指す。そのヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び
硫黄が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環(複数可)の原子数は
変更可能である。例えば、ヘテロアリール基は、環(複数可)に4個~14個の原子、環
(複数可)に5個~10個の原子、又は環(複数可)に5個~6個の原子を含むことがで
きる。さらに、用語「ヘテロアリール」は縮合環系を含み、その縮合環系において、2つ
の環、例えば少なくとも1つのアリール環及び少なくとも1つのヘテロアリール環、又は
少なくとも2つのヘテロアリール環は、少なくとも1つの化学結合を共有する。ヘテロア
リール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン
、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,
2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チ
アジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、イ
ンダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾー
ル、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イ
ソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが含まれるが、こ
れらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよ
い。
とにより構成される、三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、十八員までの
単環式、二環式、及び三環式の環系を指す。複素環は、このように位置している1つ以上
の不飽和結合を任意選択的に含み得るが、完全に非局在化したπ電子系がすべての環にわ
たって発生することはない。ヘテロ原子(複数可)は、酸素、硫黄、及び窒素を含む、炭
素以外の元素であるが、これらに限定されるものではない。複素環は、ラクタム、ラクト
ン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバマート等のオキソ系及びチオ系を含む
ように定義されるために、1つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基をさらに含み
得る。2つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合環の形で互いに結合され得
る。また、ヘテロシクロアルキルにおける任意の窒素は、四級化され得る。ヘテロシクロ
アルキル基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。このようなヘテロシクロ
アルキル基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オ
キサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1
,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1
,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸
、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ
-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオ
キサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾ
リジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、
ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、
2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、
チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらの
ベンゾ縮合類似物(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、3,4-
メチレンジオキシフェニル)が含まれるが、これらに限定されない。
を破棄することがない有機体に、重篤な刺激を生じさせない化合物の塩を指す。いくつか
の実施形態では、該塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物と、ハロゲン
化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸との反応
によって得られる。薬学的な塩はまた、化合物と、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸
、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸等の脂
肪族もしくは芳香族カルボン酸又は脂肪族もしくはスルホン酸等の有機酸との反応によっ
て得られる。薬学的な塩はまた、化合物と、アンモニウム塩、ナトリウム塩又はカリウム
塩といったアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩といったアルカリ土類金属
塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル
)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールア
ミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、ならびにアルギニン及びリシンといったアミ
ノ酸を有する塩等の塩を形成する塩基との反応によって得られる。
の空間的配置が明確に示されていないのであれば、各中心は独立して、(R)体、又は(
S)体、又はこれらの混合物のものであればよいと理解される。このように、本明細書に
て提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋なものであるか、エナンチオマー的に強
化されたものであるか、ラセミ体混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋なものであ
るか、ジアステレオマー的に強化されたものであるか、又は立体異性体混合物であり得る
。さらに、本明細書に記載の、E又はZとして定義されることが可能な幾何異性体を生成
する1つ以上の二重結合を有する任意の化合物では、各二重結合は独立して、E、又はZ
、又はこれらの混合物であり得る。
例えば水素1(軽水素)及び水素2(重水素)によって充足されるべきであると理解され
る。
同位元素での置換は、より優れた代謝的安定性による、例えば、インビボでの半減期の増
大又は必要摂取量の減少といった、特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造にお
いて表されている各化学元素は、該元素の同位元素のいずれかを含み得る。例えば、化合
物構造において水素原子は、明らかに開示され得るか、又は化合物中に存在していること
が理解され得る。化合物において水素原子が存在し得るいずれかの位置で、水素原子は水
素の任意の同位元素であることができる。該水素の同位元素には水素1(軽水素)及び水
素2(重水素)が含まれるが、これらに限定されない。このように、本明細書で参照され
る化合物は、特にコンテクストがそうでないものと明記しない限り、全ての潜在的な同位
体形を含む。
と同じ元素組成であって、異なる結晶パッキング配列を含むもの)、非晶形相、塩、溶媒
和物、及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の
化合物は、水、エタノール又は同様のもの等の薬学的に許容される溶媒と共に、溶媒和物
の形態で存在する。他の実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物の
形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的な、又は非化学量論的な量の溶媒を含有してお
り、水、エタノール又は同様のもの等の薬学的に許容される溶媒での結晶化の過程におい
て形成され得る。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコ
ールの場合に形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、溶媒和物の形
態だけでなく、非溶媒和物の形態でも存在することができる。通常、本明細書において提
供される化合物及び方法の目的に対して、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等で
あると考えられる。
の各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。
第1の態様では、急性骨髄性白血病で産生された骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞
リンパ腫で産生されたリンパ球を含む細胞にアポトーシスを誘導する方法が提供され、該
方法は、ベネトクラクス及び化合物の組み合わせの有効量と細胞とを接触させることを含
み、該化合物は、式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許
容される塩、又はその溶媒和物であり、
3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、
-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独
立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは
非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、C3-8
シクロアルキル及び
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、
C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれる。
、アリール、ヘテロアリール、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H
、-CO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(
アリール)、-NHCONH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)
2、-N(C1-6アルキル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-
6アルキル)、-N(C1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C
1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(
C1-6アルキル)2、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルか
らなる群より選ばれる。
法が提供され、該方法は、ベネトクラクス及び化合物の組み合わせの抗増殖量をその必要
がある患者に投与することを含み、該化合物は、式(I)の構造を有するか、もしくはそ
の立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、
3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、
-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独
立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは
非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、C3-8
シクロアルキル及び
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、
C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれる。
、アリール、ヘテロアリール、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H
、-CO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(
アリール)、-NHCONH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)
2、-N(C1-6アルキル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-
6アルキル)、-N(C1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C
1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(
C1-6アルキル)2、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルか
らなる群より選ばれる。
のベネトクラクス及び化合物の組み合わせの使用が提供され、該化合物は、式(I)の構
造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物
であり、
3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは、
-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ独
立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしくは
非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又は
非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のC3-8ヘテロシクロアルキル、
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、
C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選ばれ、R
13は、-O(C1-6アルキル)及びN(C1-6アルキル)2からなる群より選ばれ
る)からなる群より選ばれる。
、アリール、ヘテロアリール、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H
、-CO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(
アリール)、-NHCONH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)
2、-N(C1-6アルキル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-
6アルキル)、-N(C1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C
1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(
C1-6アルキル)2、C3-8シクロアルキル、及びC3-8ヘテロシクロアルキルか
らなる群より選ばれる。
又はFで置換される。
ゼチジニル、ピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。
シクロプロピルからなる群より選ばれる。
造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物
であり、
ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる
群より選ばれ、R9は、独立して、C3-8シクロアルキル及びC3-8ヘテロシクロア
ルキルからなる群より選ばれる。
り、R2及びR3は、Hである。
式(I)の化合物を合成する通常のルートを示し、説明する。本明細書に示して説明する
ルートは単なる実例であり、いかなる場合でも、本請求の範囲を限定することが意図され
ることも解釈されることもない。当業者によって、開示された合成方法の修正を認識する
ことが可能であり、本明細書の開示に基づく代替ルートの考案も可能である。このような
修正及び代替ルートは、全て本請求の範囲の範囲内である。
。本明細書において、「薬学的に許容される塩」との用語は、広義の用語であり、当業者
にとって通常かつ慣用的な意味である(特別な意味又はカスタマイズされた意味に限定さ
れるべきではない)。また、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基で調製される塩を指
すが、これに限定されない。適切な薬学的に許容される塩としては、アルミニウム及び亜
鉛等の金属塩、リチウム、ナトリウム、及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩が例示される金属塩;リシン、N,N’
-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、プロカイン、及びトリスの塩等が
例示される有機塩;遊離酸及び遊離塩基の塩;硫酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩等が例
示される無機塩;ならびに;例えばThe Merck Indexのような当業者に周
知の情報源に記載され、現在広範な医薬用途に用いられる他の塩が含まれる。いずれかの
好適な成分を選択し、本明細書でいう治療剤の塩を製造することが可能である。これらの
塩は、非毒性で、所望の活性を実質上、阻害しない。
アステレオマー、互変異性体、及びシス/トランス配座異性体を含むことができる。これ
らの異性体は全て、これらの混合物を含み、混合物も好適な実施形態の範囲内に含まれる
。前記のとおり、好適な実施形態に係る化合物は、キラル中心を有し得る。例えば、これ
らの化合物が不斉炭素原子を含み得、したがって、エナンチオマー又はジアステレオマー
体の形か、これらの混合物、例えばラセミ体として存在し得る。不斉炭素原子(複数可)
は、(R)体もしくは(S)体に存在しているか、又は(R)体及び(S)体の混合物に
存在することができる。以下に、式(I)の化合物の異性体を示す。
物の結晶形は、好適な実施形態に含まれる多形であることができる。さらに、好適な実施
形態に係るいくつかの化合物は、水又は他の有機溶媒とともに溶媒和物を形成し得る。こ
のような溶媒和物は、同様に、好適な実施形態の範囲内に含まれる。
一般に、好適な実施形態に係る阻害剤を、静脈内又は皮下の単位剤形で投与することが
好ましいが、他の投与経路も考えられる。考えられる投与経路としては、経口、非経口、
静脈内、及び皮下が含まれるが、これらに限定されない。好適な実施形態に係る阻害剤は
、例えば経口投与のための液体製剤に製剤化することができる。適切な剤形には、懸濁剤
、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。経口投与のための特に好適な単位剤形には、
錠剤及びカプセル剤が含まれる。単位剤形は、1日1回投与するように構成されることが
特に好ましいが、特定の実施形態において、1日2回又はそれ以上の回数で投与するよう
に構成されることが望ましい場合もある。
ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機も
しくは有機溶質の使用によって得られる。塩化ナトリウムは特に好ましい。例えば、酢酸
及びその塩、クエン酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ならびにリン酸及びその塩等の緩
衝剤を使用することができる。非経口用賦形剤には、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキ
ストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、又は不揮発性油が含ま
れる。静脈内用賦形剤には、水分補給剤及び栄養補充液、電解質補充液(リンゲルデキス
トロースに基づくもの等)ならびに同様のものが含まれる。
することができる。メチルセルロースは、容易に入手可能かつ経済的に利用可能で、使い
易いので好ましい。他の適切な増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー及び同様のものが含まれる
。増粘剤の好適な濃度は、選択された増粘剤によって決定される。選択された粘度が得ら
れるような量で使用することが好ましい。粘性組成物は通常、このような増粘剤を添加す
ることによって溶液で調製される。
ができる。例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、又は塩化ベンザルコニ
ウムを含む種々の保存剤を使用できるが、ベンジルアルコールが適切である。選択された
保存剤に応じて、多い量が望ましい場合も、少ない量が望ましい場合もあるが、保存剤の
適切な濃度は、典型的に、組成物の総重量に基づいて約0.02%~約2%である。前記
のごとき還元剤の使用は、製剤の良好な貯蔵寿命を維持するために有利である。
コースもしくは同様のもの等の賦形剤と混合されることができ、所望の投与経路及び製剤
に応じて、湿潤又は乳化剤、pH緩衝剤、ゲル化又は増粘剤、保存剤、香料、着色剤及び
同様のもの等の補助物質を含むことができる。例えば、「Remington:The
Science and Practice of Pharmacy」Lippinc
ott Williams & Wilkins;20th edition(2003
年6月1日)、及び「Remington’s Pharmaceutical Sci
ences」Mack Pub.Co.;18th and 19th edition
s(それぞれ1985年12月及び1990年6月)を参照する。このような製剤として
は、錯化剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストラン及び
同様のもの等の高分子化合物、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしく
は多層ベシクル、赤血球ゴースト、又はスフェロプラストを含むことができる。リポソー
ム製剤に適した脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシ
チン、リン脂質、サポニン、胆汁酸及び同様のものが含まれるが、これらに限定されない
。このような追加成分の存在は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出速度、及び
インビボクリアランス速度に影響を与えることができるので、担体の特性が選択された投
与経路に合わさるように、意図された用途に応じて選択される。
顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、又はエリキシ
ル剤として提供することができる。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物を製造す
るための当技術分野で既知の任意の方法に応じて調製することができ、甘味料、香料、着
色剤、及び保存剤のうちの1つ以上の添加剤を含むことができる。水性懸濁剤は、水性懸
濁剤の製造に適した賦形剤と混合される活性成分を含むことができる。
又はカオリン等の不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として提供さ
れることができ、又は、軟ゼラチンカプセル剤として提供されることができる。軟カプセ
ル剤において、阻害剤は、水や、ピーナッツ油、オリーブ油、脂肪油、流動パラフィン、
又は液体ポリエチレングリコール等の油媒体のような適切な液体に溶解又は懸濁させるこ
とができる。経口投与用に製剤化された安定剤及びミクロスフェアもまた使用することが
できる。カプセル剤には、ゼラチンからなるプッシュフィットカプセル剤、ならびに、ゼ
ラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤からなる軟密閉カプセル剤が含まれ
ることができる。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の
結合剤、及び/又は、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任
意選択的には安定剤と混合される活性成分を含むことができる。
ることによって、長期間にわたって持続作用が提供されるように、既知の方法でコーティ
ングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を使用す
ることができる。錠剤形態等の固形で投与する場合、固形の薬剤は典型的に、約0.00
1重量%以下から約50重量%以上までの活性成分(複数可)を含み、好ましくは、約0
.005重量%、0.01重量%、0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、
0.05重量%、0.06重量%、0.07重量%、0.08重量%、0.09重量%、
0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量
%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、又は1重量%から、約2重量%、3重
量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、1
5重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、又は45重
量%までの活性成分を含む。
含むことができる。例えば、錠剤は、任意選択的に1つ以上の追加成分とともに、圧縮又
は成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活
性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と任意選択的に混合
して、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液
体希釈剤に湿らせた粉状阻害剤を混合して、適切な機械で成形することによって製造する
ことができる。
適な実施形態に係る阻害剤を含み、より好適には、約10mg、20mg、30mg、4
0mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、又は100mgから、約
150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450m
g、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、80
0mg、又は900mgまでの好適な実施形態に係る阻害剤を含む。最も好適には、錠剤
又はカプセル剤は、分割投与を可能にするための用量範囲で提供される。患者に適した投
与量及び1日当たりの投与回数をこのように選択することができ、便利である。特定の実
施形態において、2つ以上の治療剤を併用して単一の錠剤又は他の剤形で投与する(例え
ば、併用療法において)ことが好ましいが、他の実施形態においては、別個の剤形で治療
剤を提供することが好ましい場合もある。
ロース、スクロース、修飾デキストラン、デンプン及び同様のもの等の希釈剤、又は、三
リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウム等の無機塩類が含まれる。製剤には崩壊剤
又は造粒剤が含まれることができ、崩壊剤又は造粒剤としては、例えば、コーンスターチ
等のデンプン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラ
チン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイ
ト、不溶性陽イオン交換樹脂、寒天、カラヤゴムもしくはトラガカントゴム等の粉末ゴム
、又は、アルギン酸もしくはその塩等が含まれる。
アゴム、トラガカントゴム、デンプン及びゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース及び同様のもの等の天然物由来の材料が含まれる。
ポリテトラフルオロエチレン、流動パラフィン、植物油及びワックス、ラウリル硫酸ナト
リウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、焼成
シリカ、シリコアルミネート水和物及び同様のもの等の潤滑剤を含むことができる。
トリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及びジオクチルスルホン酸ナトリウム
等の陰イオン界面活性剤、塩化ベンザルコニウムもしくは塩化ベンゼトニウム等の陽イオ
ン界面活性剤、又は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセロール
、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、メチルセルロース、もしくはカルボキシメチ
ルセルロース等の非イオン界面活性剤が含まれる。
チン又はその類似物(複数可)が組み込まれている放出制御製剤を使用することができる
。徐々に変性するマトリクスを、製剤に組み込むことができる。他の送達システムには、
時限放出、遅延放出、又は持続放出送達システムが含まれる。
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、プロビドン、及びポリエチレングリコール類等の非腸溶性
材料、又は、フタル酸エステル等の腸溶性材料が含まれる。染料又は顔料を、識別のため
、又は阻害剤の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために添加することができる。
もしくはゴマ油等の動物性油もしくは植物性油、又は合成油を、活性成分(複数可)に添
加することができる。生理食塩水溶液、デキストロース、もしくは他の糖溶液、又は、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール等のグリコ
ール類もまた、適切な液体担体である。医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であ
ることができる。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、流動パラフィン
等の鉱油、又はこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤としては、アラビアゴ
ム及びトラガカントゴム等の天然ゴムと、大豆レシチン等の天然リン脂質と、モノオレイ
ン酸ソルビタン等の、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル
と、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等の、それらの部分エステルとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物とが含まれる。エマルジョンはまた、甘味料及び香料を含むこ
とができる。
透過して血流に達する。治療剤の肺送達のために設計された種々の機器を使用することが
できる。該機器としては、当業者に周知のネブライザー、定量吸入器、及び粉末吸入器が
含まれるが、これらに限定されない。これらの機器には、化合物の投薬に適した製剤を使
用する。典型的に、各製剤は、使用する機器の種類に応じて特定され、治療に有効な希釈
剤、補助剤、及び/又は担体に加え、適切な噴射剤材料を使用することができる。
m以上まで、より好適には約0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6
μm、0.7μm、0.8μm、又は0.9μmから、約1.0μm、1.5μm、2.
0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、
5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、8.5μ
m、9.0μm、又は9.5μmまでの平均粒径を有する微粒子の形態で、肺送達のため
に調製される。阻害剤の肺送達のための、薬学的に許容される担体としては、トレハロー
ス、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、及びソルビトール等の炭水
化物が含まれる。製剤に使用する他の成分は、DPPC、DOPE、DSPC、及びDO
PCを含むことができる。天然又は合成の界面活性剤を使用することができ、該界面活性
剤としては、ポリエチレングリコールと、シクロデキストラン等のデキストランとが含ま
れる。セルロース及びセルロース誘導体と同様に、胆汁酸塩類及び他の関連するエンハン
サー類、ならびにアミノ酸類もまた使用することができる。リポソーム、マイクロカプセ
ル、ミクロスフェア、包接錯体、及び他の種類の担体もまた使用することができる。
典型的に、水に溶解又は懸濁される阻害剤を、約0.01mg/mL以下から約100m
g/mL以上までの、溶液における阻害剤の濃度で、好適には約0.1mg/mL、1m
g/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、
7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、又は10mg/mLから、約15mg/m
L、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/m
L、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/m
L、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、又は90mg
/mLまでの、溶液における阻害剤の濃度で含む。製剤はまた、緩衝液及び単糖を含むこ
とができる(例えば、タンパク質安定化及び浸透圧の調節のために)。ネブライザー製剤
には、エアロゾルを形成する際の、溶液の噴霧化による阻害剤の表面誘起凝集を減少又は
防止するために、界面活性剤が含まれることができる。
射剤に懸濁される活性成分を含有する微粉を含む。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、
ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、及び炭化水素等の従来の噴射
剤を含むことができる。好ましい噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
ジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、1,1,1,2-テトラフルオ
ロエタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。適切な界面活性剤としては、ソルビタン
トリオレエート、大豆レシチン、及びオレイン酸が含まれる。
トース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はキシリトール等
の充填剤を任意選択的に含有する乾燥微粉砕粉末を含む。該乾燥微粉砕粉末は、装置から
の粉末の分散を促進する量で、典型的に、製剤の約1重量%以下から約99重量%以上ま
で、好適には製剤の約5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、3
0重量%、35重量%、40重量%、45重量%、又は50重量%から、55重量%、6
0重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、又は90重
量%までの量で含まれる。
場合、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液又は油性懸濁液の形態であるこ
とが好ましい。懸濁液は、当技術分野で周知の方法にしたがって、適切な分散剤又は湿潤
剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。適切なpH、等張性、安定性及び同様のも
のを有し、許容される水溶液の調製方法は、当業者に周知の範囲内にある。好適な注射用
医薬組成物は、1,3-ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液、リンゲル溶液、
デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル溶液等の等
張賦形剤、又は当技術分野で周知の他の賦形剤を含むことが好ましい。さらに、滅菌不揮
発性油は、従来の溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合
成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を使用することがで
きる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、同様に、注射用製剤の調製に使用することがで
きる。医薬組成物はまた、安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化剤、又は当業者に周知の他の
添加剤を含むことができる。
単回注射時間と、0.05時間、0.1時間、0.25時間、0.5時間、0.75時間
、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時
間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時
間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、又は24時間以上の持続静脈
内投与時間とを含むことができる。
の技術分野で慣用の方法、及び慣用のレベルでさらに使用することができる。したがって
、例えば、組成物は、併用療法のために添加される相溶性のある薬学的活性物質(例えば
、補助的抗菌剤、止痒剤、収斂剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、還元剤、化学療法剤及び同様
のもの)を含むことができ、又は、好適な実施形態に係る種々の剤形を物理的に調製する
のに有用である材料、例えば賦形剤、染料、増粘剤、安定剤、保存剤又は抗酸化剤等を含
むことができる。好適な実施形態に係る化合物と併用可能である抗癌剤は、ビンブラスチ
ン及びビンクリスチン等のビンカアルカロイド;ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピ
ルビシン等のアントラサイクリン;ビスアントレン及びミトキサントロン等のアントラセ
ン;エトポシド及びテニポシド等のエピポドフィロトキシン;アクチノマイシンD、マイ
トマイシンC、ミトラマイシン、メトトレキサート、ドセタキセル、エトポシド(VP-
16)、パクリタキセル、ドセタキセル、及びアドリアマイシン等のその他の抗癌剤;な
らびに免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンA、タクロリムス)を含むが、これらに限定
されない。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方
法は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC)、オーロラキナーゼ阻害剤、脱メチル
化剤(5-AZAシチジン等)、ナチュラルキラー細胞による免疫療法、IGF-IR抗
体、ユーイング抗原抗体、免疫抑制薬、及びヒドロキシウレアと併用され得る。ヒストン
デアセチラーゼ阻害剤の例としては、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット
、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、及びトリコスタチ
ンAが含まれる。オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、ZM447439、ヘスペラジ
ン(hesperadin)、及びVX-680が含まれる。脱メチル化剤の例としては
、5-アザシチジン、5-アザデオキシシチジン、及びプロカインが含まれる。免疫抑制
薬の例としては、6-メルカプトプリン、及びアザチオプリンが含まれる。
好適な実施形態に係る化合物は、キットの形で、医師又は他の医療専門家による投与に
提供されることができる。キットは、適切な医薬組成物における化合物の収納容器、及び
対象に医薬組成物を投与するための使用説明を収容するパッケージである。キットは、例
えば、本明細書に記載される肉腫の治療に現在、使用されている化学療法薬等の1つ以上
の付加的治療剤もまた任意選択的に含むことができる。例えば、1つ以上の付加的化学療
法薬と組み合わせて、好適な実施形態に係る化合物が含まれる1つ以上の組成物を含有す
るキットを提供することができる。又は、好適な実施形態に係る阻害剤が含まれる医薬組
成物と付加的治療剤とを別個に提供することができる。キットは、順次又は連続投与のた
めに、個別投与量の好ましい実施形態に係る化合物を含むことができる。キットは、1つ
以上の診断ツール及び使用説明を任意選択的に含むことができる。キットは、例えば注射
器及び同様のもの等の適切な送達デバイスを、阻害剤(複数可)及び他の任意の治療剤を
投与するための使用説明とともに含むことができる。キットは、それに含まれる一部又は
全ての治療剤の保管、再構成(必要な場合)、及び投与のための使用説明を任意選択的に
含むことができる。キットは、対象への投与回数に相応する複数の容器を含むことができ
る。
及び組織再構築に重要な役割を果たしている。RAS/MAPK及びPI3Kシグナリン
グによって過剰発現、遺伝子融合、及び変調によるETSタンパク質の調節解除の転写結
果は、正常な細胞機能の変化に結びつけられ、増加した増殖、持続的な腫瘍起因性血管形
成、浸潤、及び転移につながる。過剰発現ETSタンパク質及びETSファミリー融合タ
ンパク質は、急性骨髄性白血病(AML)とびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBC
L)とで報告されている。DLBCLにおいて、11q24.3領域が、ETSファミリ
ーメンバー、ETS1及びFLI1の調節解除につながる、再発病変及び疾患の病因の一
因として同定されている。さらに、AMLにおいて、ETSファミリーメンバーであるE
RGの過剰発現及び転座は、複雑な又は正常な核型における予後不良と関連することが示
されている。
S-FLI1に直接、結合するファーストインクラスの小分子であり、現在、ユーイング
肉腫患者における臨床試験中である。EWS1-FLI1は、ユーイング肉腫(ES)の
原動力であることが示されている融合タンパク質である。前臨床効力モデルでは、TK2
16は、EWS-FLI1及びRNAヘリカーゼA間の結合をブロックし、EWS-FL
I1応答性プロモーター(EC50<100nM)で形質移入したCOS7細胞の有意な
転写減少を示し、ナノモル濃度(EC50<200nM)でA4573細胞(EWS-F
LI1発現ユーイング肉腫細胞株)の増殖を阻害した。
4,7-ジクロロ-3-(2-(4-シクロプロピルフェニル)-2-オキソエチル)-
3-ヒドロキシインドリン-2-オン
TSファミリーメンバーを伴うAML及びDLBCL細胞株のパネルにおけるアポトーシ
スを誘導する。FLI1及び/又はERG ETSファミリーメンバーのアップレギュレ
ーションが、評価される骨髄細胞株(HL-60、Kasumi-1、ML-2、MOL
M-13、MOLM-16、及びTHP-1)で観察された。TK216での治療は、細
胞生存率の減少を示し、48時間後に細胞の用量依存性アポトーシスを誘導した。同様に
、DLBCL細胞株(TMD-8、HBL-1、U2932、DOHH2、WSU-DL
CL2、OCI-Lyl8、及びOCI-Lyl9)のパネルにおいて、TK216治療
は、細胞増殖の減少及びアポトーシスの増加をもたらした。DLBCLの異種移植モデル
でのインビボ有効性研究は、インビトロでの知見と一致した抗腫瘍活性を示し、転写因子
のETSファミリーにおける異常な発現及び転座を標的とすることによってAML及びD
LBCLの治療におけるTK216の有用性及び有効性が確認でき、これは、病気の病因
に貢献する。
癌(付着非依存性増殖;マウスの腫瘍)、改変された遺伝子発現(↑E2G2(クロマチ
ンレギュレータ;↑VEGF-A(血管新生))、及び選択的スプライシング(サイクリ
ンD1b(細胞周期の活性化);ARID1A-ex18L(クロマチンレギュレータ)
)において活性である。TK216は、アポトーシス(プログラム細胞死、腫瘍の増殖の
阻害)、改変された遺伝子発現(↓E2G2;↓VEGF-A)、及び変異体アイソフォ
ーム(サイクリンD1a(細胞周期の遅延);ARID1A-ex185(非発癌性))
を阻害した。
作用を阻害した。FLI1は、A4573におけるTK216又はDMSO対照実験を伴
う治療後に免疫沈降した(図2参照)。
部位を含むNROB1レポータールシフェラーゼプラスミドとで同時形質移入したCOS
7細胞において転写活性を減少させた。
量依存的な増殖阻害をもたらした。
種々の濃度のTK216で処理し、切断カスパーゼ3の検出によってアポトーシスについ
て評価した。切断カスパーゼ3の量を、図7及び図8に示すように、β-アクチンに対し
て標準化し、対照実験に対する倍数として提示した。
TK216は相乗作用を表示した。ABT199(BCL-2i)とACP196(BT
Ki)とを組み合わせた場合のTK216の相乗作用、拮抗性、又は相加作用を決定する
ために、中央値-効果分析を使用した。図9及び図10に示すように、Chou/Tal
alayの式を用いて組み合わせ指数(CI)を決定するために、CalcuSynソフ
トウェアを使用した。
の抗腫瘍活性を、TMD-8腫瘍、DLBCL-ABC異種移植モデルを保有するヌード
マウスで評価した。TK216は、13日間、100mg/kgのBIDにおける溶液と
して経口投与した。結果を図11に示す。
日後に賦形剤対照実験と比較した場合、TK216は、TMD-8異種移植モデルの77
%腫瘍増殖阻害をもたらした。
性を阻害するEWS-FLIlを直接、結合するファーストインクラスの小分子である。
調節解除されたETSファミリーメンバーを伴うAML及びDLBCL細胞株では、TK
216による治療は、強力な増殖の阻害及びアポトーシスの誘導をもたらした。DLBC
L細胞株におけるBCL-2及びBTK阻害剤とTK216との組み合わせは、相乗活性
をもたらし、細胞増殖のより効果的な阻害を可能にした。毎日のTK216の経口投与は
、ETSファミリーメンバーの発現を調節解除し伴うDLBCLの異種移植モデルでの腫
瘍成長を強力に阻害し、耐容性が良好である。EWS-FLI1癌遺伝子の阻害は、ユー
イング肉腫、例えば、再発/難治性ユーイング肉腫の治療のための有望なアプローチを提
供する。
-シクロヘキセン-1-イル]メチル}-1-ピペラジニル)-N-({3-ニトロ-4
-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]フェニル}スルホニル)
-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)ベンズアミド」は、例え
ば、再発しているか、以前の治療に難治性となっており、17p欠失遺伝子変異を有する
患者における、慢性リンパ性白血病の治療のために使用される。
に相乗作用を示すことが実証されている。図13~図15のそれぞれにおいて、上部曲線
(×)は組み合わせ治療についての、中間曲線(◎)はTK216についての、下部曲線
(+)はベネトクラクスについてのものである。図13は、TMD8細胞株におけるベネ
トクラクスとの組み合わせにおけるTK216の用量効果曲線である。図14は、U29
32細胞株におけるベネトクラクスとの組み合わせにおけるTK216の用量効果曲線で
ある。図15は、HLB1細胞株におけるベネトクラクスとの組み合わせにおけるTK2
16の用量効果曲線である。
(TMD8、HBL1、U2932)で行われた。
される。小分子YK-4-279(YK-279又はYK279とも称され、4,7-ジ
クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)イ
ンドリン-2-オンである)は、ユーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシス
を伴うRHAへのEWS1-FLI1融合タンパク質の結合を阻害し、インビトロ抗リン
パ腫活性を呈示する。
YK-4-279
エチル)インドリン-2-オン
であるYK-4-279の臨床誘導剤である。前臨床試験は、リンパ腫モデルでTK-2
16について行われている。
10個のマントル細胞リンパ腫;6個の辺縁帯リンパ腫;5個の未分化大細胞型T細胞リ
ンパ腫;8個の他のもの]を、テカンD300eデジタルディスペンサー及び384枚の
ウェルプレートを用いて72時間、TK-216漸増用量に曝露した。細胞増殖は、MT
Tを用いて測定した。インビボ研究は、NOD-SCIDマウスで行った。治療は、約s
c60mm3の腫瘍体積を使用して開始した。研究によれば、図1に示すように、TK-
216が449nMの中央値IC50(95%C.I.:367~506)で非常に活性
であったことが実証された。感度は、起源のリンパ腫細胞(B対T;活性化B細胞型DL
BCL対胚中心型DLBCL)又はMYC及びTP53状態によっては影響を受けなかっ
た。BCL2染色体転座を有する細胞株において感度がより低いとの、統計的に有意な傾
向はなかった(P=0.07、DLBCLのみ;P=0.06、すべての細胞株)。6個
のDLBCL細胞株(TMD8、U2932、HBL1、OCI-LY-18、WSU-
DLCL2、DOHH2;TK-216又はDMSOで24、48、72時間)で細胞周
期分析及びアネキシンV染色を行って確認されたように、抗腫瘍活性は、主に細胞傷害性
であり、図2に示すように、時間依存性アポトーシスは、G2/M停止が先行していた。
て試験した。対照実験群(n=10)と比較して、TK-216で治療したマウス(10
0mg/Kg、BID;n=9)は明らかに、3日目で既に明らかに腫瘍増殖の減少を示
し、時間とともにはるかに強くなり(D3、D5、D8、D11:P<0.01、D13
では、対照実験群について腫瘍体積により停止しなければならなかったのでPが利用不可
)、D11(P<0.01)において腫瘍体積は4倍の減少となった。TK-216はま
た、図4に示すように、DLBCL細胞株において他の標的薬剤と組み合わせて試験され
た。TK-216と以下との組み合わせで利点が観察された;免疫調節剤レナリドマイド
(2/2の活性化B細胞型DLBCLにおける相乗作用)、ブロモドメイン及び特異的末
端をもつタンパク質(BET)阻害剤OTX015(MK-8628)(2/4の細胞に
おける相乗作用と1/4の細胞における相加作用)、抗CD20モノクローナル抗体リツ
キシマブ(2/3の細胞において相乗作用)、及びBCL2阻害剤ベネトクラクス(3/
4の細胞において相乗作用)。後者の相乗作用は、TK-216 IC50値及びBCL
2転座の存在との間の前述の負の傾向に関連し得る。
強力な前臨床抗リンパ腫活性を示したことを実証した。
れる胚中心B細胞(GCB)及びABCタイプである。40%ものDLBCL患者がいま
だ標準的な治療で治療されていないので、新しい治療法の必要性がある。YK-4-27
9は、RHAへのEWS1-FLI1融合タンパク質の結合を阻害する小分子であり、ユ
ーイング肉腫細胞における増殖停止及びアポトーシスをもたらす。その誘導体であるTK
-216は、フェーズIにおける転写因子のETSファミリーの画期的新薬阻害剤である
(再発性又は難治性ユーイング肉腫についてのNCT02657005)。両方の化合物
は、前臨床抗リンパ腫活性の有望性を示している。データはDLBCLにおけるそれらの
作用機序において得られている。
いて72時間、単独で又は他の化合物と組み合わせて、YK-4-279又はTK-21
6に曝露した。細胞増殖はMTTを用いて測定した。相乗作用は、Chou-Talal
ay組み合わせ指数で決定された。遺伝子発現プロファイリング(GEP)は、イルミナ
HumanHT 12 Expression BeadChipを用いて行われた。イ
ンビボ試験はNOD-SCIDマウスで行われ、治療は60mm3の腫瘍体積scで開始
された。
は、TK-216についてと同じくABC DLBCLモデル(TMD8異種移植)にお
いてYK-4-279について実証されている。対照実験群(n=10)と比較すると、
YK-4-279で治療したマウス(100mg/Kg、BID;n=9)は明確に、D
8及びD11(P<0.01)ならびにD13(対照実験群について腫瘍体積により停止
しなければならなかったのでPが利用不可)での腫瘍増殖の減少を示した。ABC DL
BCLにおける免疫調節薬(IMID)レナリドマイドとの組み合わせの場合のTK-2
16の具体的な相乗作用を示す組み合わせデータによれば、4つのDLBCL細胞株(2
つのABC、2つのGCB)においてYK-4-279が、BTK阻害剤イブルチニブ、
PI3Kデルタ阻害剤イデラリシブ、BET阻害剤OTX-015及びレナリドマイドと
組み合わせた場合に、YK-4-279とレナリドマイドとの組み合わせで両方のABC
DLBCLにおいて相乗作用を伴って最大の利点が達成された。レナリドマイドは、マ
ントル細胞リンパ腫(MCL)において活性であるので、TK-216及びレナリドマイ
ドの組み合わせの相乗作用はまた、2つのMCL細胞株においても確認された。
ベースラインRNA発現レベルを、薬剤に対する感受性と相関させた。SPIBは、特に
ABC DLBCL細胞株(P<0.05)のうちYK-4-279及びTK-216の
両方で最も有意な負の相関を示す遺伝子であった。SPIBはABC DLBCLについ
て既知の癌遺伝子であり(レンツら、PNAS 2008)、ABC DLBCLにおい
てレナリドマイドへの応答に関与している(Yangら、Cancer Cell 20
12)。YK-4-279は、ヘリカーゼRHA及びDDX5へのEWS1-FLI1の
結合を阻害する(Selvanathanら、PNAS 2012)。したがって、YK
-4-279及びTK-216がSPIB上で同様の効果を持つことができるかどうか、
及び、それらがレナリドマイドに似た細胞効果を誘発するかどうかを評価した。タンパク
質モデリングは、FLI1及びSPIBの3D構造が非常に重複していることを実証した
。Co-IP実験は、2つのABC DLBCL細胞株でRHA及びDDX5へのSPI
Bの結合を示した。RHAへの、及び、それより少ない程度でのDDX5への結合は、T
K216又はYK-4-279(500nM、4~10h)へと細胞を暴露する際に減少
した。レナリドマイドと同様に(Yangら、Cancer Cell 2012)、T
K-216は、細胞中のIRF4及びアップレギュレートされたIRF7タンパク質を減
少させた。活性(S)エナンチオマー又は不活性(R)エナンチオマーに曝された2つの
ABC DLBCL細胞株のGEP(500nM、4~8h)は、(S)-YK-4-2
79が、複数のsnoRNAの重要なアップレギュレーション、つまりヘリカーゼ上の化
合物の干渉及びRNA編集と互換性のある効果を引き起こしたことを示した。ABC D
LBCLにおいて、ETS阻害剤YK-4-279及びその臨床誘導体TK-216は、
RNA編集に関与するSPIB及びヘリカーゼに干渉する。また、両方の化合物は、レナ
リドマイドがIRF4を阻害し、IRF7をアップレギュレートするのと同様に作用し、
ABC DLBCL及びMCLの両方でIMIDと相乗作用を示す。
方法1:
急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生さ
れるリンパ球を含む細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノク
ローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及
び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又
はその溶媒和物である化合物
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、-CN、及びC
F3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは
、-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ
独立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしく
は非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又
は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のC3-8ヘテロシクロアルキル、
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2か
らなる群より選ばれ、R13は、-O(C1-6アルキル)及びN(C1-6アルキル)
2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。
急性骨髄性白血病又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための方法であって
、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノク
ローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及
び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又
はその溶媒和物である化合物
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、-CN、及びC
F3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは
、-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ
独立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしく
は非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又
は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のC3-8ヘテロシクロアルキル、
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2か
らなる群より選ばれ、R13は、-O(C1-6アルキル)及びN(C1-6アルキル)
2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。
方法1~2のいずれか1つの方法であって、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C
1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール
)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、
-NHSO2(アリール)、-NHCONH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1
-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)CONH2、-N(C1-6アルキル)C
ONH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2
、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)
、-SO2N(C1-6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、-O(C1-6
アルキル)及びN(C1-6アルキル)2からなる群より選ばれる。
方法1~3のいずれか1つの方法であって、細胞が哺乳動物のものである。
方法1~4のいずれか1つの方法であって、細胞がヒトのものである。
方法1~5のいずれか1つの方法であって、細胞がインビトロでのものである。
方法1~5のいずれか1つの方法であって、細胞がインビボでのものである。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、免疫調節剤である。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、免疫調節剤は、レナリドマイドである。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、ブロモドメイン及び特異的末端
をもつタンパク質阻害剤である。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、ブロモドメイン及び特異的末端をもつタン
パク質阻害剤は、OTX015である。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、抗CD20モノクローナル抗体
である。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、抗CD20モノクローナル抗体は、リツキ
シマブである。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、治療剤は、BCL2阻害剤である。
方法1~7のいずれか1つの方法であって、BCL2阻害剤は、ベネトクラクスである
。
方法1~15のいずれか1つの方法であって、R9は、アジリジニル、アゼチジニル、
ピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。
方法1~15のいずれか1つの方法であって、R9は、イソプロピル及びシクロプロピ
ルからなる群より選ばれる。
方法1~15のいずれか1つの方法であって、化合物は、式(Ia)の構造を有するか
、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり、
ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる
群より選ばれ、R9は、独立して、C3-8シクロアルキル及びC3-8ヘテロシクロア
ルキルからなる群より選ばれる。
方法1~15のいずれか1つの方法であって、R1及びR4は、Clであり、R2及び
R3は、Hである。
医薬組成物であって、
免疫調節剤、ブロモドメイン、特異的末端をもつタンパク質阻害剤、抗CD20モノク
ローナル抗体、及びBCL2阻害剤からなる群より選ばれる少なくとも1つの治療剤、及
び
式(I)の構造を有するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又
はその溶媒和物である化合物
式中、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、Cl、-CN、及びC
F3からなる群より選ばれ、Aは、H及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ、Dは
、-OH及びO(C1-6アルキル)からなる群より選ばれ、R5及びR6は、それぞれ
独立して、H、F、及びC1-6アルキルからなる群より選ばれるか、又は、置換もしく
は非置換のシクロアルキル環を一緒になって形成しており、R12は、独立して、置換又
は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のC3-8ヘテロシクロアルキル、
、CN、CF3、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-O(C1-6アルキ
ル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H、-CO2(C1-6ア
ルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHCO
NH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アル
キル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-6アルキル)、-N(C
1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C1-6アルキル)、-S
O2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2か
らなる群より選ばれ、R13は、-O(C1-6アルキル)及びN(C1-6アルキル)
2からなる群より選ばれる)からなる群より選ばれる。
組成物1の組成物であって、R9は、H、ハロゲン、CN、CF3、C1-6アルキル
、アリール、ヘテロアリール、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-CO2H
、-CO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHSO2(
アリール)、-NHCONH(C1-6アルキル)、-NHCON(C1-6アルキル)
2、-N(C1-6アルキル)CONH2、-N(C1-6アルキル)CONH(C1-
6アルキル)、-N(C1-6アルキル)CON(C1-6アルキル)2、-SO2(C
1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2N(
C1-6アルキル)2からなる群より選ばれ、R13は、-O(C1-6アルキル)及び
N(C1-6アルキル)2からなる群より選ばれる。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、免疫調節剤である。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、免疫調節剤は、レナリドマイドで
ある。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、ブロモドメイン及び特
異的末端をもつタンパク質阻害剤である。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、ブロモドメイン及び特異的末端を
もつタンパク質阻害剤は、OTX015である。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、抗CD20モノクロー
ナル抗体である。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、抗CD20モノクローナル抗体は
、リツキシマブである。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、治療剤は、BCL2阻害剤である
。
組成物27~28のいずれか1つの組成物であって、BCL2阻害剤は、ベネトクラク
スである。
組成物27~37のいずれか1つの組成物であって、R9は、アジリジニル、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、及びモルホリノリルからなる群より選ばれる。
組成物27~37のいずれか1つの組成物であって、R9は、イソプロピル及びシクロ
プロピルからなる群より選ばれる。
組成物27~37のいずれか1つの組成物であって、化合物は、式(Ia)の構造を有
するか、もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物であり
、
ばれ、R7、R8、R10、及びR11は、それぞれ独立して、H及びハロゲンからなる
群より選ばれ、R9は、独立して、C3-8シクロアルキル及びC3-8ヘテロシクロア
ルキルからなる群より選ばれる。
組成物27~37のいずれか1つの組成物であって、R1及びR4は、Clであり、R
2及びR3は、Hである。
び説明は、実例又は例示にすぎず、限定的に解釈されるべきではない。本開示は、開示さ
れた実施形態に限定されるものではない。特許請求された開示を実施する際に、開示され
た実施形態の変形は、図面、本開示、及び添付された特許請求の範囲への研究から、当業
者によって理解及び達成されることができる。
。参考として組み込まれる刊行物及び特許又は特許出願は、本明細書に含まれる開示と矛
盾する場合、本明細書は任意のこのような矛盾する素材に置き換わる及び/又は優先する
ことを意図している。
常かつ慣用の意味を与えるものであり、本明細書で明白に定義しない限り、特別な又はカ
スタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示の特定の特徴又は様態を説明す
る場合に特定の専門用語の使用は、専門用語が関連する本開示の特徴又は様態の任意の特
定の特性を含むように制限されるために、本明細書中でその専門用語が再定義される意味
に解釈されるべきではないことを注意すべきである。
の各介在値は、実施形態の範囲内に包含されると理解されるべきである。
において、特に明記しない限り、制限に対立する開放式として解釈されるべきである。前
述の実施例のように、用語「含む(including)」は「含むが、これらに限らな
い(including,without limitation)」、「含むが、これ
らに限定されない(including but not limited to)」等
の意味に解釈されるべきである。本明細書で使用される用語「含む(comprisin
g)」は、「含む(including)」、「含む(containing)」、又は
「特徴づけられる(characterized by)」と同義で、包含的又は開放式
であり、追加の、記載されていない要素又は方法ステップを除外しない。用語「有する(
having)」は、「少なくとも有する」と解釈されるべきである。用語「含む(in
cludes)」は、「含むが、これらに限定されない(includes but i
s not limited to)」と解釈されるべきである。用語「(実施)例(e
xample)」は、討論されるアイテムの典型的な事例を提供するために使用され、そ
れらの完全又は限定的なリストではない。「既知の(known)」、「慣用の(nor
mal)」、「標準の(standard)」等の形容詞、及び類似した意味の用語は、
所定の期間に記載されるアイテム、又は所定の時点で利用可能なアイテムに限定されるも
のとして解釈されるべきではないが、その代わりに、現在又は将来の任意の時点で入手可
能又は知られ得る、既知、慣用又は標準の技術を包含すると解釈されるべきである。「好
ましい(preferably)」、「好ましい(preferred)」、「所望(d
esired)」、又は「所望(desirable)」等の用語、及び類似した意味の
言葉の使用は、特定の特徴が本発明の構造又は機能に対して重大、本質的、又は重要であ
ることを意味すると理解すべきではないが、その代わりに、単に、本発明の特定の実施形
態に利用可能又は利用され得ない代替的又は追加の特徴を強調することを意図している。
同様に、接続詞「及び(and)」に関連しているアイテムグループは、それらのアイテ
ムの1つ1つがグルーピングに存在する必要があると理解されるべきではないが、別段の
記載がない限り、むしろ、「及び/又は(and/or)」として理解されるべきである
。同様に、接続詞「又は(or)」に関連しているアイテムグループは、それらのグルー
プの間で相互排他性を必要とすることが理解されるべきではないが、別段の記載がない限
り、むしろ、「及び/又は(and/or)」と理解されるべきである。
複数形から単数形への変換、及び/又は、単数形から複数形への変換を文脈及び/又は適
用に合わせるように行うことができる。種々の単数形/複数形の置き換えは、明確にする
ために、本明細書に明示的に説明され得る。不定冠詞「a」又は「an」は複数を除外し
ない。特定の手段が互いに異なる従属請求項に記載されるという単なる事実は、これらの
手段の組み合わせを有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲におけ
る任意の引用符号は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
求項に明確に記載される一方、そのような記載が存在しない場合に、そのような意図は存
在しないことは、当業者にとって理解されるであろう。例えば、理解の助けとして、以下
に添付される特許請求の範囲は、請求項の記載を導入する導入句「少なくとも1つ(at
least one)」及び「1つ以上(one or more)」の使用を含み得
る。しかし、このような語句の使用は、同一の請求項が導入句「1つ以上(one or
more)」又は「少なくとも1つ(at least one)」、及び「a」又は
「an」等の不定冠詞(例えば、「a」及び/又は「an」は、一般的に、「少なくとも
1つ(at least one)」又は「1つ以上(one or more)」を意
味すると解釈されるべきである)を含む場合であっても、不定冠詞「a」又は「an」に
よる請求項の記載の導入が、そのような導入された請求項の記載を含む任意の特定の請求
項を、このような記載の1つのみを含む実施形態に限定すると解釈されるべきではない。
請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用についても同じである。さらに、
導入された請求項の記載における特定の数字を明示的に記載する場合であっても、そのよ
うな記載が典型的に少なくとも記載の数を意味するように解釈されるべきであることは、
当業者にとって理解されるであろう(例えば、他の修飾のない「2つの記載」という最低
限の記載は、典型的に、少なくとも2つの記載、又は2つ以上の記載を意味する)。さら
に、「A、B、及びC等の少なくとも1つ」に類似している慣例を使用するこれらの例に
おいて、一般的に、このような構成は、その慣例について当業者が理解する意味で意図さ
れている(例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、単独のA
、単独のB、単独のC、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又は
、AとBとCとを一緒に等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。「A、
B、及びC等の少なくとも1つ」に類似している慣例を使用するこれらの例において、一
般的に、このような構成は、その慣例について当業者が理解する意味で意図されている(
例えば、「A、B、及びCの少なくとも1つを有するシステム」は、単独のA、単独のB
、単独のC、AとBを一緒に、AとCを一緒に、BとCを一緒に、及び/又は、AとBと
Cとを一緒に等を有するシステムを含むが、これらに限定されない)。2つ以上の選択可
能な用語が存在する実質的に任意の離接語及び/又は語句は、明細書、特許請求の範囲、
又は図面にあるなしを問わず、その選択可能な用語の1つ、いずれか一方、又は両方とも
を含む可能性を意図すると理解されるべきであることは当業者にとってさらに理解される
であろう。例えば、語句「A又はB」は、「A」又は「B」又は「A及びB」の可能性を
含むと理解されるであろう。
いて用語「約(about)」により修飾されるものとして理解されるべきである。した
がって、反対に示されない限り、本明細書で説明される数値パラメータは、得ようとする
所望の特性に応じて変更できる近似値である。本出願の優先権を主張する任意の出願にお
ける任意の特許請求の範囲に対しては、少なくとも均等論が適用されるが、これに限定さ
れず、各数値パラメータは、有効数字及び通常の丸めアプローチの数字に照らして解釈さ
れるべきである。
く述べられているが、特定の変更及び修飾が実施され得ることは、当業者にとって明らか
である。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載される特定の実
施形態及び実施例に限定するものとして解釈されるべきではないが、むしろ、本発明の真
の範囲及び趣旨に伴うすべての修飾及び代替物を包含する。
Claims (14)
- 前記治療剤がボルテゾミブである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤がイデラリシブである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤がビンクリスチンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が急性骨髄性白血病で産生される骨髄芽球である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞がマントル細胞リンパ腫で産生されるリンパ球である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記細胞がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で産生されるリンパ球である、請求項5に記載の医薬組成物。
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