JP2021523204A - トリプルネガティブ乳癌および卵巣癌の治療のための化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、2018年5月15日出願の米国仮出願第62/671,824号、2018年10月4日出願の同第62/741,494号、および2019年2月14日出願の同第62/805,826号の利益を主張するものであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号CA148706のもと、政府支援により行われた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
トリプルネガティブ乳癌および卵巣癌の発生率の増加ならびに現在の治療薬に対する高い耐性のため、MDRを効果的に回避できる、かかる癌を治療するためのより効果的な薬物の開発は、癌患者にとって大きな利益をもたらすことになる。
式中、
Xは、結合、NHまたはSであり、
Qは、O、NH、またはSであり、
Aは、環であり、置換または非置換の飽和または不飽和の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または(複素)環式環系、N−複素環、S−複素環、O−複素環、環状炭化水素、または混合複素環であり、
A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である、1〜5個の置換基によって任意選択で置換され、
iは、0〜5の整数であり、
式中、QがSである場合には、Xは、結合、およびその薬学的に許容される塩ではない。
Qは、S、O、またはNHであり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜3の間の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
式中、R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
式中、R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
式中、R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数、およびその薬学的に許容される塩である。
AおよびCは、各々独立して、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは(ヘテロ)環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のN−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のS−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のO−複素環、置換もしくは非置換の飽和もs不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Bは、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、−C=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、−C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、またはSであり、
該AおよびC環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である、1〜5個の置換基によって任意選択で置換され、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
式中、
Bが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Xは、結合、またはCH2ではなく、Aは、インドールではなく、
Bがインドールである場合には、XはOではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Aは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは(ヘテロ)環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のN−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のS−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のO−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Bは、
R1、R2、およびR3は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、−C=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、−C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、またはSであり、
該A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である、1〜5個の置換基によって任意選択で置換され、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
mは、1〜3の整数であり、
式中、
Bが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Xは、結合、またはCH2ではなく、Aは、インドールではなく、
Bがインドールである場合には、XはOではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
Bは、
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、−C=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、またはSであり、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
mは、1〜3の整数であり、
式中、
Bがインドールである場合には、XはOではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Bは、
R4、R5、およびR6は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、−C=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、もしくはSである、化合物、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数であり、
式中、
Bがインドールである場合には、XはOではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Bは、
R1およびR2は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、C=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、もしくはSである、化合物、
式中、該A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2によって任意選択で置換され、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
mは、1〜4の整数であり、
式中、
Bが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Xは、結合、またはCH2ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R1、R2、R4、およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Xは、結合、NH、C1〜C5炭化水素、O、またはSであり、
Yは、結合、またはC=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、もしくはSであり、
iは、0〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
nは、1〜2の整数であり、
mは、1〜4の整数であり、
式中、
Bが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Xは、結合、またはCH2ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4、R5、およびR6は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、1〜5の整数であり、
lは、0〜2の整数であり、
nは、1〜3の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4、R5、およびR6は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Yは、結合、またはC=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、もしくはSである、化合物、
nは、1〜3の整数であり、
iは、1〜5の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Yは、結合、またはC=O、−C=S、−C=N−NH2、−C=N−OH、−CH−OH、−C=CH−CN、
−C=N−CN、−CH=CH−、C=C(CH3)2、−C=N−OMe、−(C=O)−NH、−NH−(C=O)、−(C=O)−O、−O−(C=O)、−(CH2)1−5−(C=O)、(C=O)−(CH2)1−5、−(SO2)−NH−、−NH−(SO2)−、SO2、SO、もしくはSである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
R4、R5、およびR6は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
Qは、S、O、またはNHであり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、
−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−(O)NH2、またはNO2であり、
A’は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは(ヘテロ)環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のN−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のS−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のO−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該A’環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である1〜5個の置換基で任意選択で置換され、
iは、1〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、
−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−(O)NH2、またはNO2であり、
A’は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは(ヘテロ)環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のN−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のS−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のO−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該A’環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である1〜5個の置換基で任意選択で置換され、
iは、1〜5の整数であり、
nは、1〜3の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
式中、
Xは、結合、NHまたはSであり、
Qは、O、NH、またはSであり、
Aは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは(ヘテロ)環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のN−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のS−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のO−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である1〜5、1〜5個の置換基で任意選択で置換され、
iは、0〜5の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4およびR5は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
式中、R10およびR11は、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である。
PおよびQは、独立して、Hであるか、または
式中、QまたはPのうちの少なくとも一方は水素ではなく、
R1およびR4は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2;C(O)アルキルまたはC(O)Hであり、R1およびR4のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
R2およびR5は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
mは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Zは、OまたはSであり、
R1およびR4は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2;COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、R1およびR4のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
R2およびR5は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2;OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
mは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R2およびR5は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
mは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R2およびR5は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
R9は、H、直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、CH2Ph、置換ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、置換もしくは非置換SO2−アリール、置換もしくは非置換−(C=O)−アリール、またはOHであり、
式中、置換基は、水素(例えば、特定の位置での置換なし)、ヒドロキシル、脂肪族の直鎖または分岐鎖C1〜C10炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−CN、ハロ(例えば、F、Cl、Br、I)、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、COOH、C(O)Ph、C(O)−アルキル、C(O)O−アルキル、C(O)H、C(O)NH2、−OC(O)CF3、OCH2Ph、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、NHC(O)−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド(例えば、アセトアミド)、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびC5〜C7シクロアルキル、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせの基から独立して選択され、
mは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R3は、I、Br、Cl、またはFであり、
iは、0〜5の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
式中、R1およびR2は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
かつ
mは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式XVIIの化合物のR4はハロゲンである。別の実施形態では、R4はFである。別の実施形態では、R4はClである。別の実施形態では、R4はBrである。別の実施形態では、R4はIである。別の実施形態では、R4はOCH3である。別の実施形態では、R4はCH3である。別の実施形態では、R4はN(Me)2である。別の実施形態では、R4はCF3である。別の実施形態では、R4はOHである。別の実施形態では、R4はOBnである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はハロゲンである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はFである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はClである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はBrである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はIである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はOCH3である。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はOCH3であり、mは3であり、R2はHである。別の実施形態では、式XVIIの化合物のR1はFであり、mは1であり、R2はHである。別の実施形態では、R4はFであり、R2は水素であり、nは3であり、R1はOCH3である。別の実施形態では、R4はOCH3であり、R2は水素であり、nは3であり、R1はOCH3である。別の実施形態では、R4はCH3であり、R2は水素であり、nは3であり、R1はOCH3である。別の実施形態では、R4はClであり、R2は水素であり、nは3であり、R1はOCH3である。別の実施形態では、R4はN(Me)2であり、R2は水素であり、nは3であり、R1はOCH3である。一実施形態では、式XVIIの化合物のR4はハロゲンであり、R1はHであり、R2はハロゲンである。式XVIIの化合物のR4はハロゲンであり、R1はハロゲンであり、R2はHである。一実施形態では、式XVIIの化合物のR4はアルコキシであり、R1はハロゲンであり、R2はHである。一実施形態では、式XVIIの化合物のR4はメトキシであり、R1はハロゲンであり、R2はHである。式XVIIの化合物の非限定的な例は、(2−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12ba)、(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12ca)、(4−フルオロフェニル)(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン(12cb)、(2−(p−トリル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12da)、(4−フルオロフェニル)(2−(p−トリル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン(12db)、(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)(2−(p−トリル)−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン(12dc)、(2−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12fa)、(2−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン(12fb)、(2−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)メタノン(13fa)、(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12ga)、(2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン(12gb)、(2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(4−フルオロフェニル)メタノン(12jb)、(2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12ka)、(2−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12la)、(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(12pa)から選択される。
Wは、C=O、C=S、SO2、もしくはS=Oであり、
R4およびR7は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
R5およびR8は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
nは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
qは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Wは、C=O、C=S、SO2、S=Oであり、
R1、R4、およびR7は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
R2、R5、およびR8は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
mは、1〜4の整数であり、
nは、1〜4の整数であり、
iは、0〜5の整数であり、
qは1〜4である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
R4は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
iは、0〜5の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Aはインドリルであり、
Qは、NH、O、またはSであり、
R1およびR2は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
式中、該Aは、任意選択で、置換または非置換のO−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、置換または非置換の−SO2−アリール、置換または非置換のC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−OCH2Ph、置換または非置換の−NHCO−アルキル、COOH、置換または非置換の−C(O)Ph、置換または非置換のC(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、NO2、またはこれらの組み合わせによって置換され、
iは、0〜5の整数であり、
mは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Wは、C=O、C=S、SO2、S=Oであり、
Aはインドリルであり、
R1およびR2は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
R7およびR8は、独立して、H、O−アルキル、I、Br、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、OCH2Ph、OH、CN、NO2、−NHCO−アルキル、COOH、C(O)O−アルキル、またはC(O)Hであり、
式中、該Aは、任意選択で、置換または非置換のO−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、置換または非置換の−SO2−アリール、置換または非置換のC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−OCH2Ph、置換または非置換の−NHCO−アルキル、COOH、置換または非置換の−C(O)Ph、置換または非置換のC(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、NO2、またはこれらの組み合わせによって置換され、
iは、0〜5の整数であり、
mは、1〜4の整数であり、
qは、1〜4の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Aはインドリルであり、
式中、該Aは、任意選択で、置換または非置換のO−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、置換または非置換の−SO2−アリール、置換または非置換のC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−OCH2Ph、置換または非置換の−NHCO−アルキル、COOH、置換または非置換の−C(O)Ph、置換または非置換のC(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、NO2、またはこれらの組み合わせによって置換され、
iは、0〜5の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および少なくとも1つの上記の化合物を含む、トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療に使用するための医薬組成物に関する。典型的には、本発明の医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことになる。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態であり得る。
本発明は、トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療に使用するための化合物および組成物を包含する。少なくとも1つの化合物またはこれを含む組成物は、当業者によって理解されるように、対象において所望の応答を阻害、抑制、増強、または刺激することにおいて有用性を有する。組成物は、さらなる活性成分をさらに含んでもよく、その活性は、本発明の化合物が投与される特定の用途に有用なものである。
細胞培養。卵巣癌細胞株であるSKOV3およびOVCAR3は、ATCC(American Type Culture Collection,Manassas,VA,USA)から入手し、10%のFBS(MIDSCI;St.Louis,USA)、100U/mlのペニシリン、および100ug/mlのストレプトマイシン(Invitrogen;Carlsbad,CA)を補充したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。細胞を、5%の二酸化炭素(CO2)および37℃インキュベーター中で培養した。
卵巣癌腫瘍成長抑制
細胞クローン性生存アッセイ。350個のSKOV3またはOVCAR3細胞を6ウェルプレート上に播種し、10%のFBSを含有するDMEM(すなわち、成長培地)で3日間培養した。培養の3日目に、培地を、0、1.25、2.5、5、10、および30nMの範囲の様々な濃度の化合物17yaを含有する新鮮な成長培地に交換した。培地は、培養の13日目まで、3日ごとに、化合物17yaを含有する新鮮な成長培地に交換した。次いで、細胞を70%のエタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。統計分析のため、3連ウェルからのコロニーを計数した。
材料および方法
化学化合物および細胞株。コルヒチンはSigma(St.Louse,MO)から購入した。パクリタキセルは、LC Laboratories(Woburn,MA)から購入した。化合物17yaは、記載されているように(Chen et al.,“Discovery of novel 2−aryl−4−benzoyl−imidazole(ABI−III)analogues targeting tubulin polymerization as antiproliferative agents.”J.Med.Chem.,2012,55.7285−7289.)合成し、純度(98%以上)は、HPLC、HR−MS(Waters,Milford,MA)、および陽子核磁気共鳴(Bruker,Billerica,MA)により確認した。この試験では、次の2つのヒトトリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞株を使用した。MDA−MB−231およびMDA−MB−468は、ATCC(Manassas,VA)から購入し、本試験に使用する前に認証されている。これらの細胞を、10%のウシ胎仔血清(Atlanta Biologicals,Lawrenceville,GA)および1%の抗生物質抗真菌溶液(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を補充したDMEM培地(Mediatech,Inc.,Manassas,VA)において、5%のCO2を含有する加湿雰囲気中、37℃で培養した。
すべての動物試験は、NIH Principles of Laboratory Animal Care、およびUniversity of Tennessee Health Science CenterのInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコルを順守して実行した。5〜6週齢の雌のNod−Scid−γ(NSG)マウスを、12:12時間の明暗サイクルで、特定の病原体のない環境に収容した。温度を20〜26℃に維持し、相対湿度を30〜70%に維持した。10μlのHBSS中の2.5×105のMDA−MB−231細胞を、NSGマウスの左右の鼠径部乳腺脂肪体に外科的に接種し、これは、参照により本明細書に組み込まれる、Pfeffer et al.,“Comprehensive analysis of microRNA(miRNA)targets in breast cancer cells,”J.Biol. Chem.,2013,288,27480−27493に記載されているとおりに行った。マウスを、平均腫瘍サイズが100mm3に達するまで、腫瘍の出現について毎週検査した。次いで、マウスを3つの群に無作為に分け(各群n=5)、薬物治療を開始した。対照群には、ビヒクル(1:1比のPEG300:水)を経口投与し、薬物処置群には、それぞれ、5mg/kgの化合物17yaまたは10mg/kgの化合物17yaを、週5回経口投与した。原発腫瘍サイズを、デジタルキャリパーを使用して週2回モニタリングし、処置中、マウスの体重を記録した。腫瘍体積は、体積=(幅2×長さ)/2の式を使用して計算した。ビヒクル群の腫瘍サイズが1000mm3に達した33日間の治療後、組織学的分析のため、腫瘍および主要臓器を撮像し、10%のリン酸ホルマリン緩衝溶液に収集した。化合物17yaの有効性をパクリタキセルと比較するための別の類似した同所性異種移植片モデルを、上記のように実施した。マウスを、各群につき8匹のマウスになるように、3つの群に無作為に割り付けた。同様に、対照群にはビヒクル(1:1の割合のPEG300:水)を経口投与し、パクリタキセル群には12.5mg/kgのパクリタキセルを隔日で腹腔内注射により投与し、化合物17ya群には12.5mg/kgの化合物17yaを週5回経口投与し、ビヒクル群の腫瘍サイズが1000mm3に達したときに、組織学的解析のため、腫瘍および主要臓器を10%のリン酸ホルマリン緩衝溶液中に採取した。
上記の材料および方法に加えて、以下の実施例には、以下の手順を利用した。
化合物17yaにより、TNBC細胞の遊走および浸潤が阻害された。本実施例は、24時間または48時間の処置後に化合物17yaがTNBC細胞の遊走および浸潤に与える効果に焦点を当てた。図61に図示するように、化合物17yaは、16nM濃度の存在下で、対照群(遊走率100%)と比較した場合にMDA−MB−231細胞では40%、MDA−MB−468細胞では34%の平均遊走率で、TNBC細胞が膜インサートを通過して遊走する能力を阻害した。化合物17yaは、対照群の浸潤率を100%とした場合、MDA−MB−231およびMDA−MB−468細胞において、それぞれ平均浸潤率55%および36%で、TNBC細胞がマトリゲルをコーティングした膜を通過して浸潤する能力を減少させた。結果を図62に図示する。パクリタキセルおよびコルヒチンを陽性対照として使用して、スクラッチアッセイを実施した。MDA−MB−231については図63Aに、MDA−MB−486については図63Bに図示するように、16nMの用量で、化合物17ya、コルヒチン、およびパクリタキセルは、細胞遊走の効果的な阻害を示した。24時間後、DMSO、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物17yaで処置したMDA−MB−231細胞の平均遊走率は、それぞれ、100%、67.3%、13.3%、および44.9%であった。同様に、48時間後、コルヒチン、パクリタキセル、および化合物17yaによる処置は、それぞれ、15.8%m、14.5%、および17.9%の平均遊走率で、MDA−MB−231細胞の遊走を減少することができた。所見により、化合物17yaは細胞遊走を有意に抑制したと結論付けた。
化合物17yaは、G2/M相でTNBC細胞を遮断し、細胞のアポトーシスを誘導する。微小管動態は、細胞分裂において重要な役割を果たす。その破壊は、中期における成長細胞の有糸分裂停止、および最終的には細胞死を引き起こし得る。この実施例では、化合物17yaが細胞周期停止に影響を与え得ることが決定された。フローサイトメトリー分析は、100nMのコルヒチン、100nMのパクリタキセル、および異なる濃度の化合物17yaで24時間処置した細胞について実施した。異なる化合物は、異なる細胞株において細胞周期の進行に異なる効果を示した。化合物17yaの処置により、用量依存的なG1およびS期における細胞集団の減少を伴う、G2およびM期におけるMDA−MB−231細胞の蓄積が誘導された。陽性対照として用いたコルヒチンおよびパクリタキセルも、図64Aに図示するように、G2/M期でMDA−MB−231細胞を停止させた。図64Bに図示するように、化合物17yaは、MDA−MB−468細胞においてG2相の停止を誘導し、G1相の細胞集団を減少させたが、S相の細胞の割合にはほとんど効果を有しなかった。M期で細胞のわずかな増加が観察された。図64Bに示すように、コルヒチンは、G2期でMDA−MB−468細胞を停止させ、パクリタキセルは、G2期とM期との両方で細胞を停止させた。化合物17yaの濃度は、MDA−MB−231細胞中20nM、MDA−MB−468細胞中50nMで開始して、G2/M相において細胞の大規模な蓄積を生じさせ、最大蓄積は100nMで観察された。このため、化合物17yaは、TNBC細胞のG2/M相の停止を誘導し、成長阻害をもたらした。
化合物17yaにより、インビボでのTNBC腫瘍成長が阻害される。化合物17yaは、同所性TNBCマウスモデルにおける抗癌活性により調査して、ヒト癌細胞株のインビボ成長に影響する。パクリタキセルは、臨床においてTNBC治療に広く使用されている化学療法の1つであるため、これを比較として組み込んだ。MDA−MB−231異種移植片を担持したNSGマウスを、ビヒクル、5mg/kgの化合物17ya、10mg/kgの化合物17ya、12.5mg/kgの化合物17ya、および12.5mg/kgのパクリタキセルで18日間処置した。図70に図示するように、ビヒクル処置群と比較して、10mg/kgおよび12.5mg/kgの化合物17yaおよびパクリタキセル処置群では、腫瘍サイズの増加率が有意に減少した一方、5mg/kgの経口投与では、比較的弱い腫瘍成長阻害が示された。処置中、化合物17ya処置群の体重の減少は観察されず、これは毒性がないことを示す。図71に図示するように、12.5mg/kgのパクリタキセル処置により、マウスの体重が有意に減少し、処置中のパクリタキセルの蓄積した毒性が示唆された。ビヒクル処置対照群と比較して、5mg/kgの化合物17yaにより、平均腫瘍体積および腫瘍重量が、それぞれ38.66%および26.83%減少した。10mg/kgの化合物17yaでは、平均腫瘍体積および重量がそれぞれ55.73%および56.1%減少し、12.5mg/kgの用量では、平均腫瘍体積および腫瘍重量がそれぞれ61.32%および62.6%減少した。図72および73に図示するように、これらの結果により、化合物17yaが用量依存的にTNBC腫瘍成長を阻害したことが示された。12.5mg/kgの化合物17yaで処置した群は、平均最終腫瘍重量においてパクリタキセルと同等であった(0.46g対0.38g)。化合物17yaおよびパクリタキセルの腫瘍に対する有効性は、腫瘍画像で明らかであり、この画像では、処置によりビヒクル群と比較して腫瘍体積の有意な減少が示された。
化合物17yaは、インビボで腫瘍壊死、抗血管新生、およびアポトーシスを誘導する。腫瘍を切除し、H&Eで染色し、細胞増殖マーカーKi67、予後血管新生マーカーCD31、アポトーシスマーカー切断−PARP、および切断−カスパーゼ−3の発現をIHC染色により決定した。内的低酸素状態により腫瘍内に自然壊死が生じ、H&EとIHCとの両方を腫瘍辺縁付近で撮影した。化合物17yaおよびパクリタキセルの両方の処置により、核濃縮を伴う壊死腫瘍細胞の数が増加し、これは核収縮により示されるものである。壊死細胞は、化合物17yaの投薬により、5mg/kgから12.5mg/kgに増加した。図74に図示するように、化合物17ya処置群では、ビヒクル処置群と比較して、全腫瘍の壊死領域の割合の増加が観察された。化合物17ya(12.5mg/kg)処置群の腫瘍は、壊死領域が、パクリタキセルで誘導された腫瘍壊死の割合(41.5%)に匹敵する49.5%であり、これは、パクリタキセルよりも腫瘍壊死を誘導するのにより有効であった化合物17yaの腫瘍壊死を誘導する効力を示した。IHC分析により、化合物17ya処置が、腫瘍組織中のKi67陽性細胞(図75)およびCD31陽性細胞(図76)の数を有意に減少させたことが実証され、これは、ビヒクル対照群の腫瘍と比較して、化合物17ya(12.5mg/kg)で処置した腫瘍においてそれぞれ71%および87%減少したことによって実証され、これにより、化合物17yaがインビボでTNBC細胞の増殖を阻害し、腫瘍血管系を破壊したことが示唆された。これらの結果により、切断−PARP(図77)および切断−カスパーゼ−3(図78)を発現する細胞の明白な用量依存的増加が実証され、これにより、化合物17yaでの処置によるアポトーシスの増加が確認された。パクリタキセル処置後の腫瘍成長抑制、腫瘍血管系破壊、およびアポトーシス細胞死誘導は、IHC組織学的結果から明らかであり、パクリタキセルの抗癌活性は、化合物17yaと類似していた。まとめると、これらの結果から、化合物17yaが、腫瘍成長をインビボレベルで有意に抑制したパクリタキセルと類似の抗癌活性を呈することが実証された。
化合物17yaにより、肺転移マウスモデルにおいてTNBC自然転移および癌が阻害された。本実験では、ビヒクル、5mg/kg、10mg/kg、および12.5mg/kgの化合物17ya、ならびに12.5mg/kgのパクリタキセルにおけるマウスの自然肺転移の阻害を試験した。ビヒクル群では、肺葉における肺転移巣が増加した(4匹のマウスは大型の転移を有し、10匹のマウスは5つ以上の肺転移を有した)。化合物17yaは、TNBC細胞の自然転移を阻害し、5mg/kg処置群ではいくつかの少ない転移巣(転移が少ないマウス6匹、転移のないマウス2匹)、10mg/kg処置群では1つまたは2つの小型の転移巣(転移が少ないマウス4匹、転移のないマウス4匹)、12.5mg/kg処置群では1つの転移または転移観察なし(肺転移が1つのマウス1匹、転移のないマウス7匹)、12.5mg/kgのパクリタキセル処置群では転移観察なし(全8匹のマウスに転移なし)であり、TNBCの転移を阻害する化合物の重要な役割が示された。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式XIの構造であって、
Xが、結合、NHまたはSであり、
Qが、O、NH、またはSであり、
Aが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または(ヘテロ)環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のN−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のS−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のO−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
前記A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF 3 、CN、−CH 2 CN、NH 2 、ヒドロキシル、−(CH 2 ) i NHCH 3 、−(CH 2 ) i NH 2 、−(CH 2 ) i N(CH 3 ) 2 、−OC(O)CF 3 、C 1 −C 5 の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH 2 Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH 2 、またはNO 2 である、1〜5個の置換基によって任意選択で置換され、
iが、0〜5の整数であり、
QがSである場合には、Xが、結合、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、N−オキシド、もしくはそれらの組み合わせではない、式XIの構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌を治療することを含む、方法。
(項目2)
前記化合物が、式VIIIの構造であって、
Qが、S、O、またはNHであり、
iが、0〜5の整数であり、
nが、1〜3の整数である、式VIIIの構造、により表される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化合物が、式XI(b)の構造であって、
iが、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数である、式XI(b)の構造、によって表される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記化合物が、式XI(c)の構造であって、
iは、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数である、式XI(c)の構造、によって表される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物55である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記化合物が(2−(フェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5a)、(2−(p−トリルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5b)、(2−(p−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5c)、(2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5d)、または(2−(フェニルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5e)である、項目2に記載の方法。
(項目7)
前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、項目1に記載の方法。
(項目8)
追加の癌療法を施すことをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式XI(e)の構造であって、
式中、R 4 およびR 5 が、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF 3、 CN、−CH 2 CN、NH 2 、ヒドロキシル、−(CH 2 ) i NHCH 3 、−(CH 2 ) i NH 2 、−(CH 2 ) i N(CH 3 ) 2 、−OC(O)CF 3 、C 1 −C 5 の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH 2 Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH 2 、またはNO 2 であり、
iは、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、N−オキシド、もしくはそれらの組み合わせである、式XI(e)の構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌を治療することを含む、方法。
(項目10)
前記化合物が、以下の構造によって表される化合物17yaである、項目9に記載の方法。
(項目11)
追加の癌療法をさらに含む、項目9に記載の方法。
Claims (11)
- トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式XIの構造であって、
Xが、結合、NHまたはSであり、
Qが、O、NH、またはSであり、
Aが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または(ヘテロ)環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のN−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のS−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のO−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
前記A環は、独立して、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2である、1〜5個の置換基によって任意選択で置換され、
iが、0〜5の整数であり、
QがSである場合には、Xが、結合、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、N−オキシド、もしくはそれらの組み合わせではない、式XIの構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌を治療することを含む、方法。 - 前記化合物が、式VIIIの構造であって、
Qが、S、O、またはNHであり、
iが、0〜5の整数であり、
nが、1〜3の整数である、式VIIIの構造、により表される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、式XI(b)の構造であって、
iが、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数である、式XI(b)の構造、によって表される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、式XI(c)の構造であって、
iは、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数である、式XI(c)の構造、によって表される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が(2−(フェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5a)、(2−(p−トリルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5b)、(2−(p−フルオロフェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5c)、(2−(4−クロロフェニルアミノ)チアゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5d)、または(2−(フェニルアミノ)−1H−イミダゾール−4−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(5e)である、請求項2に記載の方法。
- 前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、請求項1に記載の方法。
- 追加の癌療法を施すことをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、式XI(e)の構造であって、
式中、R4およびR5が、独立して、水素、O−アルキル、O−ハロアルキル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、CF3、CN、−CH2CN、NH2、ヒドロキシル、−(CH2)iNHCH3、−(CH2)iNH2、−(CH2)iN(CH3)2、−OC(O)CF3、C1−C5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−OCH2Ph、−NHCO−アルキル、COOH、−C(O)Ph、C(O)O−アルキル、C(O)H、−C(O)NH2、またはNO2であり、
iは、0〜5の整数であり、
nが、1〜4の整数、または異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、N−オキシド、もしくはそれらの組み合わせである、式XI(e)の構造、により表される、治療有効量の化合物を前記対象に投与して、前記トリプルネガティブ乳癌および/または卵巣癌を治療することを含む、方法。 - 追加の癌療法をさらに含む、請求項9に記載の方法。
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