JPWO2011136308A1 - 泌尿器疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】泌尿器疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤の提供。【解決手段】ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩が、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用を有するだけではなく、膀胱痛及び精巣痛に対する鎮痛作用を有することが確認された。従って、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療に使用できる。【選択図】なし

Description

本発明は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群のように泌尿器疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤に関する。
間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群は、いずれも頻尿とともに膀胱痛を主症状の一つとする疾患である（Neurourology and Urodynamics、第21巻、第167-178頁、2002年；The Journal of Urology、第168巻、第593-598頁、2002年）。
間質性膀胱炎（interstitial cystitis）は、20〜60代の女性に多く見られる非感染性の膀胱炎で、恥骨上部の痛みや頻尿、尿意切迫感を主症状とする疾患である。しかし未だ共通の診断基準や決定的な治療法はない。1987年にNational Institute of Diabetic, Digestive and Kidney Disease（NIDDK）によって研究用の厳格なエントリー基準が示されたが、これが現在では臨床診断基準として捉えられ、診断に用いられている場合が多い。しかしながら、この基準を適用すると厳格になりすぎるという批判もある。そこで、有痛性膀胱症候群（painful bladder syndrome）あるいは膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）と名を変えて、症状でこの疾患を把握しようとする試みがなされ、2002年に国際禁制学会（International Continence Society）で「尿路感染症や他の明らかな病的状態が認められない、昼間頻尿又は夜間頻尿等の他の症状を伴う、膀胱充満に関連する恥骨上部痛の愁訴(“The complaint of suprapubic pain related to bladder filling, accompanied by other symptoms such as increased daytime and night-time frequency, in the absence of proven urinary infection or other obvious pathology”)」という有痛性膀胱症候群の疾患定義が初めて提唱された。現在では、2008年に米国ウロダイナミクス・女性泌尿器科学会（Society for Urodynamics and Female Urology）で「感染症や他の鑑別可能な原因が認められない、6週間以上の下部尿路症状を伴う、膀胱に関連すると考えられる違和感（痛み、圧迫感、不快感）(“An unpleasant sensation (pain, pressure, discomfort) perceived to be related to the urinary bladder, associated with lower urinary tract symptoms of more than six weeks duration, in the absence of infection or other identifiable causes”)」という間質性膀胱炎／膀胱痛症候群の疾患定義が提唱されている。
慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（chronic nonbacterial prostatitis / chronic pelvic pain syndrome）は、代表的な泌尿器疼痛疾患の一つであり、1999年に米国国立衛生研究所（NIH）が提唱した前立腺炎症候群の4分類のカテゴリーIIIとして、会陰部、精巣部、陰茎部などの骨盤部の疼痛／不快感と残尿感、頻尿などの排尿症状を主症状とする一群の疾患として分類されている。しかし、カテゴリーIの急性細菌性前立腺炎やカテゴリーIIの慢性細菌性前立腺炎とは異なり、病因が不明であるために決定的な治療法は見出されていない。前立腺肥大症や間質性膀胱炎、過活動膀胱など下部尿路症状を呈する他の疾患と比べて、慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群に特徴的な症状としては、精巣を含む男性生殖器の疼痛があり、NIHの慢性前立腺炎症状インデックス（NIH-CPSI）にも挙げられている。
上述のように、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、慢性非細菌性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群のように泌尿器疼痛を伴う疾患に対する決定的な治療法は未だ見出されておらず、有効性、安全性に優れる治療薬の開発が切望されている。
脂肪酸アミド加水分解酵素（Fatty acid amide hydrolase;FAAH）は、エンドカンナビノイドを加水分解することで、その活性を消失させることが知られている（Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids、第66巻、第143-160頁、2002年；British Journal of Pharmacology、第141巻、第253-262頁、2004年；Nature、第384巻、第83-87頁、1996年；Biochemical Pharmacology、第62巻、第517-526頁、2001年）。エンドカンナビノイド（endocannabinoid)とは、カンナビノイド受容体に作用して生理作用を発揮する生体内物質の総称である。代表的なエンドカンナビノイドとしてアナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、オレアミド、2-アラキドン酸グリセロールがあり、FAAHによって加水分解を受け活性が消失することが知られている。また、大麻（マリファナ）の活性成分であると考えられているΔ9-テトラヒドロカンナビノールは、カンナビノイド受容体を活性化することが知られている（Current Medicinal Chemistry、第6巻、第635-664頁、1999年）。
哺乳動物にはこれまで２種類のカンナビノイド受容体CB1、CB2が知られている。CB1は中枢及び末梢神経系に発現しており、その活性化により精神作用及び鎮痛作用等が惹起される。CB2は免疫系組織に発現し、その活性化により抗炎症作用及び鎮痛(炎症性)作用等が惹起される。
一方、ラット膀胱炎モデルにおいて、カンナビノイド受容体作動薬は膀胱容量及び排尿閾値を増大させること（The Journal of Neuroscience、第22巻、第7147-7153頁、2002年；Pain、第76巻、第189-199頁、1998年）、及びカンナビノイド受容体作動薬を動物に投与した場合に観察される幻覚、妄想、頻脈、起立性低血圧等の副作用が、FAAH阻害剤を投与した場合には観察されないこと(Nature Medicine、第9巻、第76-81頁、2003年)から、FAAH阻害剤は副作用や常用性の懸念が少ない、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の治療剤として期待される。
FAAH阻害活性を有する化合物については多数の報告があるが、例えば以下の化合物が知られている。
特許文献１には、頻尿、尿失禁、過活動膀胱、疼痛等の治療に有用な化合物として、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物が開示されている。しかしながら、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の治療に対する有効性については具体的に開示されていない。
特許文献２には、神経因性疼痛の治療に有用な化合物として、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物が開示されている。しかしながら、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の治療に対する有効性については具体的に開示されていない。
特許文献３には、アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体が多数の羅列した疾患の一態様として尿失禁や膀胱炎の治療に有用であることが開示されている。しかし、尿失禁や膀胱炎の治療に対する有効性を具体的に示すデータは開示されていない。
特許文献４には、アミド化合物が多数の羅列した疾患の一態様として間質性膀胱炎の治療に有用であることが開示されている。しかし、間質性膀胱炎の治療に対する有効性を具体的に示すデータは開示されていない。
国際公開パンフレットWO2006/088075号 国際公開パンフレットWO2010/007966号 国際公開パンフレットWO2005/090347号 国際公開パンフレットWO2006/054652号
本発明の課題は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、慢性非細菌性前立腺炎/慢性骨盤痛症候群のように泌尿器疼痛を伴う疾患の予防又は治療剤の提供である。
本発明者らは、FAAH阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物（以下「式（Ｉ）の化合物」と表記することがある）又はその塩が、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用を有するだけではなく、膀胱痛及び精巣痛に対する鎮痛作用を有し、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療に有用であることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2011136308
 （式中、
Aは、ベンゼン環、5〜7員シクロアルカン環又は5〜7員含窒素ヘテロ環であり；
Lは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-N(R8)-CO-、-CO-N(R8)-、-低級アルケニレン-CO-、-O-又は-CO-であり；
R8は、H又は低級アルキルであり；
Xは、CH又はNであり；
R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル、-O-低級アルキル、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール、R9-低級アルキレン-O-、R9-低級アルキレン-N(R8)-又はR10R11N-CO-であり；
R9は、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール又は5〜7員シクロアルキルであり；
R10及びR11は、同一又は異なって、H又は低級アルキルであるか、或いは、結合しているN原子と一体となって、5〜7員含窒素ヘテロ環を形成し;
G群は、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル及び-O-低級アルキルからなり；
R4は、H又は低級アルキルであり；
R5、R6及びR7は、同一又は異なって、H、低級アルキル、-CO-O-低級アルキル、-CO2H又は-CONH2である。）の化合物又はその塩を有効成分とする間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤、即ち、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療方法に関する。更に、本発明は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその塩にも関する。
本発明の有効成分である式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤の有効成分である式（I）の化合物又はその塩は、前述の特許文献１及び２に開示の化合物であり、当該特許文献の記載に基づいて製造することができる。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル又はエチルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン又はペンタメチレンである。
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン等である。別の態様としては、C2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、ビニレンである。
「5〜7員シクロアルキル」とは、C5-7の飽和炭化水素環基であり、具体的には、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。別の態様としては、シクロヘキシルである。また、「5〜7員シクロアルカン環」とは、「5〜7員シクロアルキル」を構成する環を意味し、具体的には、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、例えば、フェニル、ナフチル等である。別の態様としては、フェニルである。
「5〜7員含窒素ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、かつ、少なくとも1個以上のNを必ず含有する5〜7員単環式の、飽和環又は不飽和環を意味する。不飽和環には芳香族へテロ環を含む。また、環原子であるS又はOが酸化されて、オキシドやジオキシドを形成していてもよい。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ピロリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等である。
「含窒素ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1〜4個含有し、かつ、少なくとも1個以上のNを必ず含有する5〜10員の単環式又は二環式の芳香族環基を意味する。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等である。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
また、本明細書において、「泌尿器疼痛」とは、膀胱を含む恥骨上部の疼痛／圧迫感／不快感、及び、会陰部、精巣部、陰茎部などの骨盤部の疼痛／不快感等を意味する。
本発明の間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤の有効成分である式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、
ピリジン-3-イル 4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物A」）、
5-{[(4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸（以下、「化合物B」）、
5-({[4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}オキシ)ニコチン酸（以下、「化合物C」）、
5-[({4-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸（以下、「化合物D」）、
5-[({4-[(E)-2-フェニルビニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸（以下、「化合物E」）、
5-{[(4-{3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸（以下、「化合物F」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(アミノカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物G」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物H」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物I」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物J」）、
ピリジン-3-イル 4-[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物K」）、
ピリジン-3-イル 4-(アニリノカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物L」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物M」）、
ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物N」）、
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物O」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物P」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-シアノフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物Q」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(5-フェニルペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物R」）、
ピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物S」）、
6-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物T」）、
6-メチルピリジン-3-イル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物U」）、
2,6-ジメチルピリジン-3-イル 4-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物V」）、
2-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物W」）、及び
6-メチルピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物X」）からなる群から選択される化合物又はその塩である。
なお、化合物A〜化合物Rは前述の特許文献１に記載の化合物であり、化合物S〜化合物Xは前述の特許文献２に記載の化合物である。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明の有効成分は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
式（Ｉ）の化合物は、種々の間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の範囲に限定されるものではない。
実施例１
ヒト膀胱上皮癌由来細胞を用いたFAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
(1)FAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
ヒト膀胱上皮癌由来細胞株5637細胞（HTB-9；ATCC）を48ウェルの細胞培養プレートに1ウェルあたり1x105個、10%ウシ胎児血清（HyClone社）を含有するRPMI1640培地（Invitrogen社）を用いて播種した。37℃で12時間以上培養した後、細胞を1ウェルあたり400 μlの緩衝液（Hank’s Balanced Salt Solution、20 mM Hepes-NaOH（pH 7.4））で洗浄した。基質液（3 μCi/ml放射標識アナンダミド（Anandamide [ethanolamine 1-3H]）、10 μMアナンダミドを含む前記緩衝液）にDMSOに溶解した試験物質を0.003 nM〜30 nMになるように添加した。コントロールとしてDMSOのみを添加した。上記細胞に1ウェルあたり100 μlの基質液を加え、CO2インキュベーター内で、37℃で30分間インキュベートした。その後、細胞培養プレートを氷上に移し、基質液を吸引除去し、1ウェルあたり75 μlの氷冷した細胞溶解用の溶液（0.5% TritonX-100、10 μMのFAAH阻害活性を有する化合物cyclohexylcarbamic acid 3'-carbamoylbiphenyl-3-yl ester（URB597；Cayman chemical社；Kathuriaら、Nature Med.、第9巻、第76-81頁、2003年）を含む前記緩衝液）を加え攪拌した。得られた細胞溶解液をウェルごとに1.5 ml容のサンプルチューブに移し、150 μlのクロロホルムとメタノールの1:1（容量比）溶液を加え攪拌した。遠心分離（15000回転/分、2分間）すると、上層（水/メタノール層）に分解産物のエタノールアミン（ethanolamine 1-3H）が、下層（クロロホルム層）に未反応の放射標識アナンダミドが分離される。上層の25 μlを96ウェルの有機溶媒耐性白色マイクロプレート（PicoPlate-96；PerkinElmer社）に移し、150 μlのマイクロシンチ20（PerkinElmer社）を加えマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCountTM；Beckman社）にて測定した。コントロールと比較して測定値を減少させる物質を、FAAH活性を阻害する物質として選択した。
(2)FAAH活性阻害物質のIC50値の測定
DMSOに10 mMになるように溶解した被験化合物を0.003 nM〜30 nMになるように、基質液に加え、上記に記載の方法でFAAH活性に及ぼす影響を調べた。ネガティブコントロールとしてDMSOを、ポジティブコントロールとしてURB597を10 μMになるように基質液に添加し、ポジティブコントロールの測定値を0%、ネガティブコントロールの測定値を100%としてIC50値を求めた。結果を表１に示す。
Figure 2011136308
実施例２
シクロフォスファミド（CPA）誘発頻尿ラットに対する化合物の作用
化合物の膀胱刺激症状改善作用を病態モデルを用いて検討した。シクロフォスファミド（CPA）は全身投与により代謝物であるアクロレインに変換され、尿中から膀胱粘膜を傷害することが知られている。ラットにおいては、CPA投与により出血性膀胱炎に伴う膀胱痛あるいは頻尿状態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可能である。実験には9週齢のWistar系雌性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。CPA（100 mg/kg）を腹腔内投与し、その２日後に実験を行った。溶媒として0.5% メチルセルロースを用いて被験化合物を経口投与し15分後に、蒸留水（30 ml/kg）を強制的に経口投与した。ラットを代謝ケージに入れ、排尿重量を1時間連続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で割ることにより、有効膀胱容量を算出した。その結果、溶媒投与群においては有効膀胱容量が減少し、頻尿状態が認められた。一方、化合物A及び化合物Bの有効経口投与量は3 mg/kgで、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H、化合物J、化合物L及び化合物Xの有効経口投与量は1 mg/kgであり、これらの化合物は減少した有効膀胱容量を増加させ頻尿状態を改善した。
実施例３
膀胱痛モデルラットに対する化合物の作用
化合物の膀胱痛に対する鎮痛作用を病態モデルを用いて検討した。シクロフォスファミド（150 mg/kg）を腹腔内処置し、その２日後に非拘束条件下にて、膀胱内へ経尿道的に挿入したカニューレを介して生理食塩液を45 ml/hの流速で注入することにより膀胱を急速伸展させた。膀胱を急速に伸展させることによって、疼痛関連行動を伴った外腹斜筋筋電図スパイクの増幅が認められる。その時点の注入量を膀胱痛閾値と捉えることができるため、膀胱痛閾値に対する薬効評価が可能である。実験には7週齢のSD系雌性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた(n=3-6)。シクロフォスファミド前処置したラットにおいて、被験化合物投与前後における膀胱痛閾値を測定し、その変化量（Δml）を調べた。投与前値は、3回連続して安定した膀胱痛閾値が得られるまで膀胱伸展を行い、最後3回の膀胱痛閾値の平均を測定値とした。溶媒として0.5% メチルセルロースを用いて被験化合物(3 mg/5 ml/kg)を経口投与し、その60分又は120分後に膀胱痛閾値の測定を開始し、連続した3回の膀胱痛閾値の平均を投与後の測定値とした。結果を表２に示す。化合物投与群では溶媒投与群に比し有意に膀胱痛閾値が増加しており（全てp<0.05、検定法：Student's t-test）、化合物の膀胱痛に対する鎮痛作用が確認された。
Figure 2011136308
実施例４
精巣痛モデルラットに対する化合物の作用
化合物の精巣痛に対する鎮痛作用を病態モデルを用いて検討した。ラット左右精巣に1%酢酸を注射針を用いて1 ml/kgずつ処置すると、精巣痛に伴う疼痛行動(writhing)が観察されるため、この疼痛行動に対する薬効評価が可能である。実験には、3-4週齢のWistar系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた(n=9-13)。溶媒として0.5% メチルセルロースを用いて被験化合物(3 mg/5 ml/kg)を経口投与後55分又は115分に酢酸を精巣内処置して、直径30 cm、高さ50 cmのアクリル円筒状ケージにラットを移し、酢酸処置後5分から15分間の疼痛行動の回数を測定した。結果を表３に示す。化合物投与群では溶媒投与群に比し有意に疼痛行動の回数が減少しており（全てp<0.01、検定法：Student's t-test）、化合物の精巣痛に対する鎮痛作用が確認された。
Figure 2011136308
上記の各試験の結果、これらの化合物は、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用を有するだけではなく、膀胱痛及び精巣痛に対する鎮痛作用を有することが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療に使用できる。
本発明の有効成分である式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤として使用できる。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2011136308
     （式中、
    Aは、ベンゼン環、5〜7員シクロアルカン環又は5〜7員含窒素ヘテロ環であり；
    Lは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-N(R8)-CO-、-CO-N(R8)-、-低級アルケニレン-CO-、-O-又は-CO-であり；
    R8は、H又は低級アルキルであり；
    Xは、CH又はNであり；
    R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル、-O-低級アルキル、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール、R9-低級アルキレン-O-、R9-低級アルキレン-N(R8)-又はR10R11N-CO-であり；
    R9は、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール又は5〜7員シクロアルキルであり；
    R10及びR11は、同一又は異なって、H又は低級アルキルであるか、或いは、結合しているN原子と一体となって、5〜7員含窒素ヘテロ環を形成し;
    G群は、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル及び-O-低級アルキルからなり；
    R4は、H又は低級アルキルであり；
    R5、R6及びR7は、同一又は異なって、H、低級アルキル、-CO-O-低級アルキル、-CO2H又は-CONH2である。）の化合物又はその塩を有効成分とする間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤。
  2. 式（Ｉ）の化合物又はその塩が、
    ピリジン-3-イル 4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-{[(4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸、
    5-({[4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}オキシ)ニコチン酸、
    5-[({4-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸、
    5-[({4-[(E)-2-フェニルビニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸、
    5-{[(4-{3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(アミノカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ピペラジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(アニリノカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-シアノフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(5-フェニルペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    6-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    6-メチルピリジン-3-イル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    2,6-ジメチルピリジン-3-イル 4-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    2-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、及び
    6-メチルピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートからなる群から選択される化合物又はその塩である請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療剤の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
  4. 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
  5. 間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療における使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
  6. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる間質性膀胱炎／膀胱痛症候群、及び／又は慢性非細菌性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群の予防又は治療方法。
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