MX2012012378A - Agente profilactico o terapeutico para enfermedades asociadas con dolores en los organos urinarios. - Google Patents

Agente profilactico o terapeutico para enfermedades asociadas con dolores en los organos urinarios.

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Hiroko Hayashida
Mai Koda
Masayuki Tanahashi
Katsuro Yoshioka
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Abstract

Se describe un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades asociadas con dolores en los árganos urinarios. Se confirma que un compuesto de piridilo heterocíclico-1-carboxilato no aromático nitrogenado o una sal del mismo tiene una actividad que incrementa la capacidad efectiva de la vejiga, y también tiene una actividad analgésica en los dolores de la vejiga y los testículos, que resultan de una actividad inhibitoria de FAAH de los mismos. Por lo tanto, un compuesto de piridilo heterocíclico-1-carboxilato no aromático nitrogenado o una sal del mismo se pueden usar para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.

Description

AGENTE PROFILÁCTICO O TERAPÉUTICO PARA ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DOLORES EN LOS ÓRGANOS URINARIOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar enfermedades acompañadas de dolor urinario, tales como síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
ENTORNO DE LA TÉCNICA Ambos del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico son enfermedades que muestran dolor de vejiga como uno de los síntomas cardinales junto con la frecuencia urinaria (Neurourology and Urodynamics, Vol . 21, pp 167-178, 2002; The Journal of Urology, Vol. 168, pp 593-598, 2002).
La cistitis intersticial es cistitis no infecciosa que se observa con frecuencia en mujeres entre 20 y 60 años de edad. Los síntomas principales de esta enfermedad incluyen dolor supra púbico, frecuencia urinaria, y urgencia urinaria. Sin embargo, hasta ahora no hay criterios comunes de diagnóstico o terapia definida para esta enfermedad. En 1987, el National Institute of Diabetic, Digestive and Kidney Disease (Instituto Nacional de Enfermedades Diabéticas, Digestivas y Renales, NIDDK) propuso criterios estrictos de investigación, y esos criterios se toman actualmente como criterios de diagnóstico clínico que se usan para la diagnosis en muchos casos. Sin embargo, también se ha criticado que los criterios son demasiado estrictos para ser aplicados. Por lo tanto, se intentó investigar la enfermedad a partir de los síntomas cambiando el nombre de la enfermedad a "síndrome de vejiga dolorosa" o "síndrome de dolor de vejiga". En 2002, la International Continence Society (Sociedad Internacional de Continencia) propuso por primera vez definir la enfermedad como síndrome de vejiga dolorosa, que era "La queja de dolor supra púbico relacionado con el llenado de la vejiga, acompañado por otros síntomas tales como frecuencia aumentada diurna y nocturna, en ausencia de infección urinaria comprobada u otra patología obvia". Actualmente, existe la definición de la enfermedad para el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga, que es "Una sensación desagradable (dolor, presión, incomodidad) que se percibe relacionada con la vejiga urinaria, asociada con síntomas del tracto urinario inferior con más de seis semanas de duración, en ausencia de infección u otras causas identificables" , definición que fue propuesta en 2008 por la Society for Urodynamics and Female Urology (Sociedad para Urodinámica y Urología Femenina) , de los Estados Unidos de Norteamérica.
El síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico es una de las enfermedades típicas con dolor urinario, y está clasificado como Categoría III entre cuatro categorías de síndromes prostáticos propuestas por el Instituto Nacional de Salud (National Institute of Health, NIH) de los EUA en 1999, como un grupo de enfermedades que muestran dolor/incomodidad en la región pélvica incluyendo el perineo y la porción de los testículos y el pene, y síntomas relativos a la micción tales como la sensación de orina residual o frecuencia en la micción. Sin embargo, a diferencia de la prostatitis bacteriana aguda en la Categoría I o la prostatitis bacteriana crónica en la Categoría II, la enfermedad anterior es criptogénica, de manera que no se ha encontrado una terapia definida. En comparación con otras enfermedades que muestran síntomas del tracto urinario inferior, tales como la hiperplasia prostática benigna, la cistitis intersticial o la vejiga hiperactiva, el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico muestra dolor en los órganos reproductivos masculinos incluyendo a los testículos como un síntoma característico, de modo que esta característica se ejemplifica también en el índice NIH de Síntomas de Prostatitis Crónica (NIH-Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI) .
Como se mencionó antes, no se ha encontrado una terapia definida para las enfermedades acompañadas de dolor urinario, tales como síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y síndrome de próstatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, de manera que se desea con urgencia desarrollar un agente terapéutico que sea efectivo y seguro de manera excelente.
Se sabe que la hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) hidroliza los endocannabinoides y provoca que los endocannabinoides pierdan su actividad ( Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, Vol. 66, pp 143-160, 2002; British Journal of Pharmacology, Vol. 141, pp 253-262, 2004; Nature, Vol. 384, pp 83-87, 1996; Biochemical Pharmacology, Vol. 62, pp 517-526, 2001). Endocannabinoide es el nombre genérico para las sustancias del cuerpo que actúan sobre un receptor de cannabinoide para ejercer acción fisiológica. Los ejemplos típicos de endocannabinoides incluyen anandamida, palmitoiletanolamida, oleamida, y 2-araquidonoil glicerol, y estos son conocidos por perder su actividad al ser hidrolizados por la FAAH. Además, el ?9-tetrahidrocannabinol que se considera que es un ingrediente activo de la mariguana, es conocido por activar el receptor de cannabinoide (Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp 635-664, 1999).
Hasta ahora, en los mamíferos se conocen dos tipos de receptores de cannabinoide que incluyen el CB1 y el CB2. El CB1 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico, y su activación induce un proceso mental, una acción analgésica, y similares. El CB2 se expresa en el tejido del sistema inmune, y su activación induce una acción antiinflamatoria, una acción analgésica (inflamatoria) y similares.
Mientras tanto, en un modelo de cistitis en ratas, el agonista del receptor de cannabinoide incrementa la capacidad de la vejiga y el umbral de micción (The Journal of Neuroscience, Vol . 22, pp 7147-7153, 2002; Pain, Vol. 76, pp 189-199, 1998), y cuando se administra el inhibidor de F7AAH no se observan los efectos adversos, tales como alucinaciones, delirio, taquicardia, e hipotensión ortostática, que se observan cuando el agonista del receptor de cannabinoide es administrado a un animal (Nature Medicine, Vol. 9, pp 76-81, 2003) . A partir de estos hechos, se espera que el inhibidor de FAAH sea un agente para el tratamiento del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, que cause menos preocupación sobre los efectos adversos o el uso habitual .
Se ha reportado un gran número de compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH y, por ejemplo, se conocen los siguientes.
El documento de Patente 1 describe un compuesto de piridilo heterociclico-l-carboxilato no aromático que contiene nitrógeno como un compuesto útil para el tratamiento de frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, dolor, y similares. Sin embargo, el documento de Patente 1 no describe de manera especifica la efectividad con respecto del tratamiento del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
El documento de Patente 2 describe un compuesto de piridilo heterocíclico-l-carboxilato no aromático que contiene nitrógeno como un compuesto útil para el tratamiento de dolor neuropático. Sin embargo, el documento de Patente 2 no describe de manera específica la efectividad con respecto del tratamiento del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
El documento de Patente 3 describe que los derivados de aril y heteroaril piperidina de ácido carboxílico son útiles para tratar la incontinencia urinaria o la cistitis como una forma de enfermedad que incluye un gran número de enfermedades enlistadas. Sin embargo, el documento de Patente 3 no describe datos que muestren de forma especifica la efectividad con respecto del tratamiento de incontinencia urinaria o cistitis.
El documento de Patente 4 describe que un compuesto de amida es útil para el tratamiento de la cistitis intersticial como una forma de enfermedad que incluye un gran número de enfermedades enlistadas. Sin embargo, el documento de Patente 4 no describe datos que muestren de forma especifica la efectividad con respecto del tratamiento de cistitis intersticial.
[Documento de Patente 1] Folleto de la Publicación Internacional WO2006/088075 [Documento de Patente 2] Folleto de la Publicación Internacional O2010/007966 [Documento de Patente 3] Folleto de la Publicación Internacional WO2005/090347 [Documento de Patente 4] Folleto de la Publicación Internacional WO2006/054652 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas a resolver con la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente para prevenir o tratar enfermedades acompañadas de dolor urinario, tales como síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores examinaron a fondo compuestos que tenían actividad inhibidora de FAAH. Como resultado, un compuesto de piridilo heterocíclico-1-carboxilato no aromático que contiene nitrógeno, de Fórmula (I) (de aquí en adelante, descrito como un "compuesto de Fórmula (I)" en algunos casos) o una sal del mismo no sólo tiene una acción de incremento de la capacidad efectiva de la vejiga sino también una acción analgésica contra el dolor de vejiga y el dolor de testículos con base en una acción de inhibición del FAAH, y es útil para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, completando con ello la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, esto es, una composición farmacéutica para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo. donde, A representa un anillo de benceno, un anillo de cicloalcano de 5 a 7 miembros, o un anillo hetero de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno; L representa un enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R8)-CO-, -CO-N(R8)-, -alquenileno inferior-CO-, -O-, o -CO-; R8 representa H o alquilo inferior; X representa CH o N; R1, R2, y R3 son iguales o diferentes entre si y representan H, halógeno, -CN, -CF3, alquilo inferior, -0-alquilo inferior, arilo que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, R9-alquileno inferior-0-, R9-alquileno inferior-N (R8) -, o R^R^N-CO-; R9 representa arilo que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo con 5 a 7 miembros; R10 y R11 son iguales o diferentes entre si y representan H o alquilo inferior, o forman un anillo hetero de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno junto con el átomo de N unido al mismo; El grupo G consiste de halógeno, -CN, -CF3, alquilo inferior, y -0-alquilo inferior; R4 representa H o alquilo inferior; y R5, R6, y R7 son iguales o diferentes entre si y representan H, alquilo inferior, -CO-0-alquilo inferior, -CO2H, o -CONH2. ) Además, la presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. La presente invención también se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I) o de una sal del mismo para la fabricación de un agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, al uso del compuesto de Fórmula (I) o de una sal del mismo para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, y al compuesto de Fórmula (I) o a una sal del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico .
EFECTOS DE LA INVENCIÓN El compuesto de piridilo heterocíclico-1-carboxilato no aromático que contiene nitrógeno de Fórmula (I) o una sal del mismo que es un ingrediente activo de la presente invención puede usarse como un agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
MODALIDADES PARA LA REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN En lo que sigue, se describirá al detalle la presente invención.
El compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo que es un ingrediente activo del agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico de la presente invención, es el compuesto que se describe en los documentos de Patente 1 y 2, y puede prepararse con base en la descripción de los documentos de Patente.
En la presente especificación, "alquilo inferior" es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en adelante, abreviado como Ci_6) y los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobtutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. Otra modalidad del mismo es alquilo de i-4, y otra modalidad más del mismo es metilo o etilo.
El "alquileno inferior" es alquileno de Ci-6 lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metil metileno, etil etileno, 1, 2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, y similares. Otra modalidad del mismo es metileno, etileno, trimetileno, o pentametileno.
El "alquenileno inferior" es alquenileno de C2-6 lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo incluyen vinileno, etilideno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1, 3-butadienileno, 1 , 3-pentadienileno, y similares. Otra modalidad del mismo es alquenileno de C2-4 y otra modalidad más del mismo es vinileno.
El "cicloalquilo con 5 a 7 miembros" es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado de Cs-7, que es específicamente ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo . Otra modalidad del mismo es ciclohexilo. El "anillo de cicloalcano de 5 a 7 miembros se refiere a un anillo constituyente del "cicloalquilo con 5 a 7 miembros", que es específicamente un anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, o anillo de cicloheptano.
El "halógeno" se refiere a F, Cl, Br, o I.
El "arilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico de C6-1 , y los ejemplos del mismo incluyen fenilo, naftilo, y similares. Otra modalidad del mismo es fenilo.
El "anillo hetero de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo monocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, S, y N y esencialmente contiene al menos 1 o más átomos de N . El anillo insaturado incluye un anillo hetero aromático. Además, el S o el 0 como un átomo de anillo pueden ser oxidados para formar óxido o dióxido. Los ejemplos específicos del anillo pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperacina, morfolina, tiomorfolina, acepano, diacepano, pirrolina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, acepina, pirróla, imidazola, pirazola, triazola, tetrazola, oxazola, isoxazola, tiazola, isotiazola, oxadiazola, tiadiazola, piridina, pirimidina, piridacina, piracina, triacina, y similares .
El "heteroarilo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico o biciclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, S, y N, y esencialmente' contiene al menos uno o más átomos de N. Los ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, triacinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, y similares.
En la presente especificación, el término "puede ser sustituido" significa que un grupo puede ser no sustituido o puede tener de 1 a 5 sustituyentes . Cuando un grupo tiene una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la presente especificación, el "dolor urinario" significa dolor/presión/incomodidad en la región supra púbica incluyendo la vejiga y dolor/incomodidad o similares de la región pélvica incluyendo el perineo, la porción de los testículos y el pene, y similares.
Una modalidad del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo que es un ingrediente activo del agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico de la presente invención, es un compuesto que se selecciona de entre un grupo consistente de: piridin-3-il 4-{4-[(3-fluorobencil) oxi] fenoxi }piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto A"), ácido 5- { [ ( 4- { 4- [ ( 3-fluorobencil) oxi] fenoxi } -piperidin-l-il) carbonil] oxi }nicotínico (en adelante, se describe como "compuesto B"), ácido 5- ( { [4- (2-feniletil) piperidin-l-il ] carbonil } oxi ) nicotínico (en adelante, se describe como "compuesto C" ) , ácido 5- [ ( { 4- [4- (2-ciclohexiletoxi) fenoxi] -piperidin-l-il}carbonil)oxi]nicotínico (en adelante, se describe como "compuesto D"), ácido 5- [ ( { - [ (E) -2-fenilvinil] piperidin-l-il } carbonil) oxi] nicotínico (en adelante, se describe como "compuesto E") , ácido 5-{ [ (4-{3- [1- (6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il] propil } piperidin-l-il ) carbonil] oxi } -nicotínico (en adelante, se describe como "compuesto F"), 5- (aminocarbonil ) piridin-3-il 4- { 2- [ 3-(aminocarbonil) fenil] etil }piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto G"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- (2-{ 3- [ (dimetilamino) carbonil ] fenil } etil ) piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto H"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- { 2- [3- (piperidin- 1-ilcarbonil ) fenil ] etil }piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto I"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- { 2- [3- (pirrolidin-1-ilcarbonil ) fenil] etil }piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto J"), piridin-3-il 4- [ (2E) -3-fenilprop-2-enoil ] piperacina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto K"), piridin-3-il 4- (anilinocarbonil) piperidina-1-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto L"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- (2-feniletil) piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto M"), piridin-3-il 4- (2-feniletil) piperacina-1-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto N"), 5- (metoxicarbonil ) piridin-3-il 4- (2-feniletil ) piperacina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto 0"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- [2- (3-fluorofenil) etil] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto P"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- [2- (3-cianofenil) etil] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto Q"), 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- (5-fenilpentil) piperacina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto R" ) , piridin-3-il 4- (3-fenil-lH-1, 2, 4-triazol-5-il ) piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto S") , 6-metilpiridin-3-il 4- [3- (4-fluorofenil) -1H-1, 2 , 4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto T"), 6-metilpiridin-3-il 4- [5- ( -fluorofenil ) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto U"), 2, 6-dimetilpiridin-3-il 4- [5- (3, 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto V"), 2-metilpiridin-3-il 4- [3- (2-fluorofenil ) -1H- 1, 2, 4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto "), y 6-metilpiridin-3-il 4- ( 3-fenil-lH-pirazol-1-il) piperidina-l-carboxilato (en adelante, se describe como "compuesto X"), o una sal de los mismos.
Los compuestos A a R son los compuestos descritos en el documento de Patente 1, y los compuestos S a X son el compuesto descrito en el documento de Patente 2.
El compuesto de Fórmula (I) tiene tautómeros o isómeros geométricos, dependiendo de los tipos de sustituyentes . En la presente especificación, el compuesto de Fórmula (I) sólo se describe en la forma de un isómero en algunos casos, pero la presente invención también incluye otros isómeros, isómeros separados, o una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de Fórmula (I) tiene en algunos casos átomos de carbono asimétricos o asimetría axial, y pueden haber isómeros ópticos con base en esto. La presente invención también incluye isómeros ópticos separados del compuesto de Fórmula (I) o una mezcla de los mismos .
Una sal del compuesto de Fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I), y forma una sal de adición de ácido o una sal con una base en algunos casos, dependiendo de los tipos de sustituyentes. Los ejemplos específicos del mismo incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hiroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluoil tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico, sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio o con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, sales con diversos aminoácidos tales como acetil leucina o con derivados de aminoácidos, sales de amonio, y similares.
El ingrediente activo de la presente invención también incluye diversos hidratos o solvatos, y cualquiera de los polimorfos cristalinos del compuesto de Fórmula (I) y una sal del mismo. Además, la presente invención también incluye compuestos etiquetados con diversos radioisótopos o no radioisótopos.
La composición farmacéutica que contiene una o más clases del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo, se puede preparar en general usando los métodos que utilizan los excipientes que por lo común se usan en el campo de la técnica relacionada, esto es, usando excipientes o portadores para medicamentos.
La composición se puede administrar por administración oral usando tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos, etc., o como administración parenteral usando inyecciones intraarticulares, intravenosas, o intramusculares, supositorios, gotas para ojos, pomadas oculares, líquidos transdérmicos, pomadas, parches transdérmicos, líquidos transmucosales, parches transmucosales, agentes para inhalación, y similares.
Como la composición sólida para administración oral, se usan una tableta, polvo, gránulos, y similares. Para la composición sólida, uno o más clases de los ingredientes activos se mezclan con al menos una clase de excipiente inactivo, por ejemplo, lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, fécula, polivinil pirrolidona, y/o aluminometasilicato de magnesio. De acuerdo con los métodos comunes, la composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes de desintegración tales como fécula de carboximetilo de sodio, estabilizantes, y agentes de disolución. La tableta o la pildora se pueden recubrir de manera opcional con azúcar o con una película de material gástrico o entérico, si es necesario.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elíxires, o similares farmacéuticamente aceptables, y contienen un diluyente inactivo de uso general, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición liquida puede contener agentes auxiliares tales como disolventes, humectantes, o suspensiones, edulcorantes, ' saborizantes, aromatizantes, y antisépticos, además de un diluyente inactivo.
La inyección para administración parenteral contiene soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, o emulsiones. Los ejemplos de las soluciones acuosas incluyen agua destilada para inyección y salina fisiológica. Los ejemplos de las soluciones no acuosas incluyen propileno glicol, polietileno glicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, polisorbato 80 (nombre de farmacopea), y similares. Estas composiciones también pueden contener agentes de tonicidad, antisépticos, humectantes, emulsificadores , dispersores, estabilizantes, o disolventes. Estos se esterilizan por filtración al través de un filtro que retenga las bacterias, por mezcla con un germicida, o por irradiación. Además, se pueden usar preparándolos como una composición sólida estéril y disuelta o suspendida en agua estéril o en un solvente estéril para inyección, antes de su uso.
Los ejemplos de agentes para uso externo incluyen pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, rocíos, lociones, gotas para ojos, pomadas oculares, y similares. El agente para uso externo contiene por lo general bases de pomada y bases e loción, líquidos, suspensiones, emulsiones, y similares, acuosos o no acuosos. Los ejemplos de las bases de pomada o las bases de loción incluyen polietileno glicol, propileno glicol, vaselina blanca, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearilo, alcohol cetilo, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, y similares.
Los agentes transmucosales tales como agentes para inhalación y agentes transnasales se usan en forma de un sólido, líquido o a semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales conocidos. Por ejemplo, se pueden agregar a los mismos, de forma apropiada, excipientes, ajustadores de pH, antisépticos, tensoactivos, lubricantes, estabilizantes, espesantes o similares conocidos. Para su administración, se pueden usar dispositivos apropiados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, usando dispositivos conocidos tales como un inhalador o un atomizador de dosis medida, el compuesto se puede administrar solo o como un polvo de una mezcla formulada o como una solución o suspensión que sea una combinación del compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable. Un inhalador para polvo seco, y similar, puede usarse para la administración única o la administración múltiple, y pueden usarse los polvos secos o cápsulas contenedoras del polvo. Alternativamente, el compuesto se puede administrar en la forma de un roció en aerosol presurizado usando un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, o dióxido de carbono.
En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos del peso corporal, de preferencia de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferible, de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg, que se administra una, o de dos a cuatro veces, en dosis separadas. En el caso la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos del peso corporal, que se administra una o varias veces en dosis separadas. Además, el agente transmucosal se administra una vez al dia o varias veces al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0.001 mg/kg a 100 mg/kg en términos del peso corporal. La dosis se determina de forma apropiada caso por caso, considerando los síntomas, la edad, el género, y similares.
El compuesto de Fórmula (I) se puede usar en combinación con diversos agentes para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico. En las administraciones combinadas, los medicamentos se pueden administrar de manera simultánea, administrarse de forma secuencial uno por uno, o administrarse a un intervalo de tiempo deseado. En la administración simultánea, puede formularse un medicamento combinado o usarse los medicamentos formulados por separado.
EJEMPLOS En adelante, la presente invención se describirá con detalla en base a los ejemplos, pero la presente invención no se limita al alcance que se describe en los Ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Rastreo de la sustancia que inhibe la actividad de FAAH usando la línea celular derivada de carcinoma epitelial de ve iga humana (1) Rastreo de la sustancia que inhibe la actividad de FAAH La linea celular derivada de carcinoma epitelial de vejiga humana, las células 5637 (HTB-9; ATCC) , se cultivaron en una charola para cultivo celular con 48 pozos en una cantidad de lxlO5 células/pozo usando medio RPMI 1640 (Invitrogen) que contenia 10% de suero fetal bovino (HyClone) , seguido por incubación a 37 °C durante 12 horas o más, y luego las células en cada pozo se lavaron con 400 µ? de un regulador (Solución de sal balanceada de Hank, 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)). Una sustancia de prueba disuelta en DMSO se agregó a una solución de sustrato (el regulador anterior que contenia 3 µ??/??? de anandamida radio etiquetada (anandamida [etanolamina 1-3H] ) y 10 µ? de anandamida) a manera de tener una concentración de desde 0.003 nM hasta 30 nM, y como un control, se agregó DMSO solo. Se agregaron a las células 100 µ?/???? de la solución de sustrato, seguido por incubación en una incubadora de C02 a 37 °C durante 30 minutos. Después de ello, la charola de cultivo celular se transfirió sobre hielo, la solución de sustrato se removió por succión, y se le agregaron 75 µ?/???? de una solución citolitica que se había enfriado en hielo (el regulador anterior que contenía 0.5% de TritonX-100 y 10 µ? de un compuesto de 3'-carbamoilbifenil-3-il éster de ácido ciclohexil carbámico (URB597; Cayman Chemical Company; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, pp 76-81, 2003) que tenía actividad inhibitoria de FAAH) , seguido por agitación. El lisato celular obtenido se transfirió de cada pozo a un tubo de muestras que tenía un volumen de 1.5 mi, y a esto se añadieron 150 µ? de una solución que incluía cloroformo y metanol a una proporción de 1:1 (proporción por volumen), seguido por agitación. Mediante centrifugación (15000 rpm por 2 minutos) , la solución se dividió en la capa superior (capa de agua/metanol) que contenia la etanolamina del producto descompuesto (etanolamina 1-3H) y la capa inferior (capa de cloroformo) que contenia la anandamida radio etiquetada sin reaccionar. 25 µ? de la capa superior se transfirieron a una micro charola blanca de 96 pozos resistente al solvente orgánico ( PicoPlate-96; PerkinElmer Inc.), y a esto se agregaron 150 µ? de MicroScint 20 (PerkinElmer Inc.), seguido por medición usando un contador de cintilación para micro charola (TopCount™; Beckman Coulter, Inc. ) . Como la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH se seleccionó una sustancia con valor decreciente medido en comparación con el control. (2) Medición del valor IC50 de la sustancia inhibidora de la actividad de FAAH Un compuesto de prueba disuelto en DMSO a una concentración de 10 mM se agregó a la solución de sustrato a manera de tener una concentración de 0.003 nM a 30 nM, y el efecto ejercido sobre la actividad de FAAH se investigó mediante el método arriba descrito. A la solución de sustrato se agregaron DMSO como un control negativo y URB597 como un control positivo, hasta tener una concentración de 10 µ?. El valor de la medición del control positivo se estableció a 0%, y el valor de la medición del control negativo se estableció a 100%, con lo cual se calculó el valor de IC50. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 EJEMPLO 2 Acción del compuesto con respecto de ratas con frecuencia urinaria inducida con ciclofosfamida (CPA) La acción del compuesto que mejora el síntoma de irritación de la vejiga se examinó usando un modelo patológico. Se sabe que la ciclofosfamida (CPA) se convertirá en acroleína metabolitica cuando se administra de forma sistémica, y que daña la mucosa de la vejiga al través de la orina. En una rata, la administración de CPA induce dolor de vejiga o frecuencia urinaria acompañadas por cistitis hemorrágica, de modo que se puede evaluar la eficacia del fármaco con respecto de estos síntomas. Para el experimento, se usaron ratas Wistar hembras de 9 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Dos días después de administrar la CPA (100 mg/kg) por la ruta intraperitoneal, se realizó el experimento. Usando 0.5% metil celulosa como un solvente, se administró por vía oral un compuesto de prueba, y después de 15 minutos, se administró oralmente de manera forzada agua destilada (30 ml/kg) . La rata fue colocada en una jaula metabólica, y el peso de la orina vertida fue medido de manera continua durante 1 hora. La cantidad total de orina vertida se dividió entre la frecuencia total del vaciado para calcular la capacidad efectiva de la vejiga. Como resultado, en el grupo al que se le administró el solvente, se redujo la capacidad efectiva de la vejiga y se confirmó la frecuencia urinaria. Por otra parte, la dosis efectiva de la administración oral fue de 3 mg/kg para los compuestos A y B y de 1 mg/kg para los compuestos C, D, E, F, G, H, J, L y X, y estos compuestos aumentaron la capacidad efectiva reducida de la vejiga y mejoraron la frecuencia urinaria.
EJEMPLO 3 Acción del compuesto con respecto del modelo de ratas con dolor de vejiga La acción analgésica del compuesto contra el dolor de vejiga se examinó usando un modelo patológico. Se administró ciclofosfamida (150 mg/kg) por la ruta intraperitoneal, y después de dos días, se inyectó salina fisiológica bajo una condición no restrictiva, a una velocidad de 45 ml/h vía una cánula insertada trans uretralmente en la vejiga, expandiendo así la vejiga con rapidez. Debido a la rápida expansión de la vejiga, se confirmó la amplificación de los picos del electromiograma en el músculo abdominal oblicuo externo que acompañaba la conducta relacionada con el dolor. La cantidad de inyección en este punto del tiempo puede tomarse como un umbral del dolor de vejiga, lo que " hace posible evaluar la eficacia del fármaco con respecto del umbral del dolor de vejiga. Para el experimento, se usaron ratas SD machos de 7 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) (n = 3-6). Para las ratas pretratadas con ciclofosfamida, se midió el umbral de dolor de la vejiga antes y después de la administración de un compuesto de prueba, y se investigó el cambio en la cantidad (? mi) . Con objeto de obtener un valor antes de la administración, se realizó la expansión de la vejiga hasta obtener tres veces de forma consecutiva un umbral estabilizado de dolor de la vejiga, y el promedio del umbral de dolor de la vejiga de las tres veces finales, se tomó como un valor medido. Usando metil celulosa al 0.5% como un solvente, se administró por via oral un compuesto de prueba (3 mg/ 5 ml/kg) , y luego, después de 60 minutos o de 120 minutos, se empezó a medir el umbral de dolor de vejiga. El promedio del umbral del dolor de vejiga medido tres veces de forma consecutiva, fue tomado como un valor medido después de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 2. En el grupo al que se administró el compuesto, el umbral de dolor de vejiga aumentó de manera significativa en comparación con el grupo al que se administró solvente (p<0.05 para todos, método de prueba: prueba t de Student) , y se confirmó la acción analgésica del compuesto contra el dolor de vejiga.
TABLA 2 EJEMPLO 4 Acción del compuesto con respecto al modelo de ratas con dolor de testículos La acción analgésica del compuesto contra el dolor de testículos se examinó usando un modelo patológico. Si se administra ácido acético al 1% a 1 ml/kg a los testículos derecho e izquierdo de una rata usando una aguja de inyección, se observa el comportamiento de dolor (retorcimiento) acompañado por el dolor de testículos, lo que permite evaluar la eficacia del fármaco en el comportamiento de dolor. Para el experimento, se usaron ratas Wistar machos de 3 a 4 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.) (n = 9-13). Usando 0.5% metil celulosa como un solvente, se administró oralmente un compuesto de prueba (3 mg/5 ml/kg) , y luego, después de 55 minutos o de 115 minutos, se administró ácido acético en los testículos. Las ratas fueron transferidas a una jaula cilindrica de acrílico que tenía un diámetro de 30 cm y una altura de 50 cm, y se midió el número de veces que se mostró comportamiento de dolor durante 5 a 15 minutos después de la administración del ácido acético. Los resultados se muestran en la Tabla 3. En el grupo al que se administró el compuesto, el número de veces de comportamiento de dolor se redujo de forma significativa en comparación con el grupo al que se administró el solvente (p<0.01 para todos, método de prueba: prueba t de Student), y se confirmó la acción analgésica del compuesto contra el dolor de testículos.
TABLA. 3 A partir de los resultados de los respectivos experimentos antes mencionados, se confirmó que estos compuestos no solamente tenían la acción de incrementar la capacidad efectiva de la vejiga, sino también la acción analgésica contra el dolor de vejiga y el dolor de testículos, con base en la acción inhibitoria del FAAH. de acuerdo con ello, el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.
POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL El compuesto de piridilo heterocíclico-1-carboxilato no aromático que contiene nitrógeno de Fórmula (I) , o una sal del mismo, como un ingrediente activo de la presente invención, puede usarse como un agente para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica útil para la prevención o el tratamiento del síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o del síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico, caracterizada porque comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como un ingrediente activo,
R1 donde: A representa un anillo de benceno, anillo de cicloalcano de 5 a 7 miembros, o anillo hetero de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno; L representa enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N(R8)-C0-, -CO-N(R8)-, -alquenileno inferior-CO-, -O-, o -CO-; R8 representa H o alquilo inferior; X representa CH o N; R1, R2, y R3 son iguales o diferentes entre sí y representan H, halógeno, -CN, -CF3, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, arilo que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, R9-alquileno inferior-0-, R9-alquileno inferior- (R8) -, o R10R11N-CO-; R9 representa arilo que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno que puede ser sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo con 5 a 7 miembros; R10 y R11 son iguales o diferentes entre si y representan H o alquilo inferior, o forman un anillo hetero de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno junto con el átomo de N unido al mismo; el grupo G consiste de halógeno, -CN, -CF3, alquilo inferior, y -O-alquilo inferior; R4 representa H o alquilo inferior; y R5, R5, y R7 son iguales o diferentes entre si y representan H, alquilo inferior, -CO-0-alquilo inferior, -C02H, o -CONH2) - 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente de: piridin-3-il 4-{4-[ ( 3-fluorobencil ) oxi] fenoxi }piperidina-l-carboxilato, ácido 5-{ [ (4-{4- [ (3-fluorobencil ) oxi] fenoxi }piperidin-l-il ) -carbonil] oxi }nicotinico, ácido 5- ( { [4- (2-feniletil ) -piperidin-l-il] carbonil }oxi) nicotinico, ácido 5- [ ( { 4- [4- (2-ciclohexiletoxi ) fenoxi ] piperidin-l-il } carbonil ) oxi ] -nicotinico, ácido 5- [ ( { 4- [ (E) -2-fenilvinil] piperidin-1-il}carbonil) oxi] nicotinico, ácido 5- { [ ( 4- { 3- [ 1- ( 6-metilpiridin-2-il) iperidin-4-il] propil } -piperidin-1- il)carbonil] oxi }nicotinico, 5- (aminocarbonil) -piridin-3-il 4- { 2- [3- (aminocarbonil) fenil] etil }piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- {2- {3- [ (dimetilamino) -carbonil] fenil }etil) piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4-{2- [3- (piperidin-1-ilcarbonil) fenil] etil}piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4— { 2— [3- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenil] etil }piperidina-l-carboxilato, piridin-3-il 4-[ (2E) -3-fenilprop-2-enoil] iperacina-l-carboxilato, piridin-3-il 4- (anilinocarbonil) piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- (2-feniletil) piperidina-l-carboxilato, piridin-3-il 4- (2-feniletil) piperacina-1-carboxilato, 5- (metoxicarbonil) piridin-3-il 4- (2-feniletil) piperacina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) -piridin-3-il 4- [2- (3-fluorofenil) etil ] piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil ) piridin-3-il 4- [2- (3-cianofenil) etil] piperidina-l-carboxilato, 5- (aminocarbonil) piridin-3-il 4- ( 5-fenilpentil ) piperacina-l-carboxilato, piridin-3-il 4- ( 3-fenil-lH-1 , 2 , 4-triazol-5-il) piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-il 4- [3- (4-fluorofenil) -lH-l,2,4-triazol-5-il] piperidina-l-carboxilato, 6-metilpiridin-3-il 4- [5- (4-fluorofenil) -1, 3-oxazol-2-il] piperidina-l-carboxilato, 2, 6-dimetilpiridin-3-il 4- [5- (3, 4-difluorofenil) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il] piperidina-l-carboxilato, 2-metilpiridin-3-il 4- [3- (2-fluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il ] piperidina-1-carboxilato, y 6-metilpiridin-3-il 4- (3-fenil-lH-pirazol-l-il ) piperidina-l-carboxilato, o una sal de los mismos.
3. El uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico. RE SUMEN Se describe un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades asociadas con dolores en los órganos urinarios. Se confirma que un compuesto de piridilo heterociclico-l-carboxilato no aromático nitrogenado o una sal del mismo tiene una actividad que incrementa la capacidad efectiva de la vejiga, y también tiene una actividad analgésica en los dolores de la vejiga y los testículos, que resultan de una actividad inhibitoria de FAAH de los mismos. Por lo tanto, un compuesto de piridilo heterocíclico-l-carboxilato no aromático nitrogenado o una sal del mismo se pueden usar para prevenir o tratar el síndrome de cistitis intersticial/dolor de vejiga y/o el síndrome de prostatitis no bacteriana/dolor pélvico crónico .
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