TW202045497A - 治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法 - Google Patents

治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202045497A
TW202045497A TW109106569A TW109106569A TW202045497A TW 202045497 A TW202045497 A TW 202045497A TW 109106569 A TW109106569 A TW 109106569A TW 109106569 A TW109106569 A TW 109106569A TW 202045497 A TW202045497 A TW 202045497A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
days
ring
group
compound
saturated
Prior art date
Application number
TW109106569A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI852999B (zh
Inventor
姜媛媛
仲偉婷
趙焰平
王紅軍
趙靜
李晶
劉偉娜
周麗瑩
劉亞男
Original Assignee
大陸商北京泰德製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 filed Critical 大陸商北京泰德製藥股份有限公司
Publication of TW202045497A publication Critical patent/TW202045497A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI852999B publication Critical patent/TWI852999B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Description

治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法
本發明屬於生物醫藥領域，並具體涉及預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥。
脂肪性肝病是指脂肪沉積在肝細胞中而引發肝病的一類疾病的總稱，其包括酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
酒精性脂肪性肝病是由於長期大量飲酒導致的肝臟疾病，臨床症狀為非特異性的，其可無症狀，或有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體重減輕等。
非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是常見的肝病。在組織病理學上，這些病症類似於酒精性肝病，但是它們出現在很少飲酒或不飲酒的人中。肝臟中的病理學變化包括但不限於肝細胞中脂肪積累、肝細胞變性跡象、炎性細胞浸潤、肝細胞結節形成、肝硬化及肝細胞癌。迄今，不存在針對這些病症的特異性療法。因此，對提供治療這些病症的方法存在需求。
在一個方面中，本發明提供預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image001
式(I) 其中： X及Y各自獨立地選自直接鍵、C(=O)、O、S(=O)i 及NR； R選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)； 環A及環B各自獨立地選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環和5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)，條件是當環B為含有氮原子的雜環時，環B不通過該氮原子與X連接； 環C選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環D不存在或者選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環E選自
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
； 環F選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R1 選自H、-NH2 、C1-6 烷基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、N-甲基四氫吡咯基、N-甲基哌啶基、
Figure 02_image010
、乙醯基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CF3 、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CN、-C(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-NHC(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-C(=O)-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、-C(=O)-(5-14員雜芳基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-NH(C1-6 烷基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 、N-甲基哌嗪取代的乙醯基、-S(=O)2 R1a 、-P(=O)R1a R1b 、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
；條件是，當R1 及R10 中一個為C1-6 烷基且另一個為H或C3-10 環烴基時，X及Y中至少一個為直接鍵且環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
Figure 02_image026
時，環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 均為H時，環A包含至少1個氮原子且不為5或6員環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
Figure 02_image034
時，環C不是5員雜芳環；並且當R1 及R10 中一個為H且另一個為H或乙醯基時，環D不存在； R1a 及R1b 各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-OR5 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ，條件是當R1a 及R1b 之一為正丙基時，另一個不為H；或者R1a 及R1b 連同其所連接的原子共同構成3-12員雜環或雜芳環； R2 、R3 、R4 、R7 、R8 、R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ； 上述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烴基、烴環、雜環基、雜環、芳基、芳環、雜芳基、雜芳環及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、=N-OR5 、-C(=NH)NH2 、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數； n為0、1或2的整數； i為0、1或2的整數；並且 g為0、1、2、3或4的整數； 其中該脂肪性肝病較佳為酒精性脂肪性肝病(AFLD)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該脂肪性肝炎較佳為酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在另一方面中，本發明提供上述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥在製備用於預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的藥物中的用途，其中該脂肪性肝病較佳為酒精性脂肪性肝病(AFLD)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該脂肪性肝炎較佳為酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在另一方面中，本發明提供上述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其用於預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎，其中該脂肪性肝病較佳為酒精性脂肪性肝病(AFLD)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該脂肪性肝炎較佳為酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
定義 除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語及科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本發明所屬技術領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語「亞烷基」表示飽和二價烴基，較佳表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為線性或支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「C1-6 烷基」指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作「鹵代烷基」)(例如CH2 F、CHF2 、CF3 、CCl3 、C2 F5 、C2 Cl5 、CH2 CF3 、CH2 Cl或 -CH2 CH2 CF3 等)。術語「C1-4 烷基」指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語「烯基」意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個雙鍵，且具有2-6個碳原子(「C2-6 烯基」)。所述烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有亞烯基時，該化合物可以純E (異側(entgegen))形式、純Z (同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語「炔基」表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其優選具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等))，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語「C3-6 環烷基」指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「亞環烴基」、「環烴基」及「烴環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環碳原子的飽和(即，「亞環烷基」及「環烷基」)或不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)單環或多環烴環，其包括但不限於(亞)環丙基(環)、(亞)環丁基(環)、(亞)環戊基(環)、(亞)環己基(環)、(亞)環庚基(環)、(亞)環辛基(環)、(亞)環壬基(環)、(亞)環己烯基(環)等。
如本文中所使用，術語「雜環基」、「亞雜環基」及「雜環」是指具有例如3-10個(適合地具有3-8個，更適合地具有3-6個)環原子、其中至少一個環原子是選自N、O及S的雜原子且其餘環原子是C的飽和(即，雜環烷基)或部分不飽和的(即在環內具有一個或多個雙鍵及/或三鍵)環狀基團。例如，「3-10員(亞)雜環(基)」是具有2-9個(如2、3、4、5、6、7、8或9個)環碳原子及獨立地選自N、O及S的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)雜原子的飽和或部分不飽和(亞)雜環(基)。亞雜環基及雜環(基)的實例包括但不限於：(亞)環氧乙烷基、(亞)氮丙啶基、(亞)氮雜環丁基(azetidinyl)、(亞)氧雜環丁基(oxetanyl)、(亞)四氫呋喃基、(亞)二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、(亞)吡咯烷基、(亞)吡咯烷酮基、(亞)咪唑烷基、(亞)吡唑烷基、(亞)吡咯啉基、(亞)四氫吡喃基、(亞)哌啶基、(亞)嗎啉基、(亞)二噻烷基(dithianyl)、(亞)硫嗎啉基、(亞)哌嗪基或(亞)三噻烷基(trithianyl)。所述基團也涵蓋雙環系統，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如8-氮雜螺[4.5]癸烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷等)。亞雜環基及雜環(基)可視情況經一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)適合的取代基取代。
如本文中所使用，術語「(亞)芳基」及「芳環」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「C6-10 (亞)芳基」及「C6-10 芳環」意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如(亞)苯基(苯環)或(亞)萘基(萘環)。(亞)芳基及芳環視情況經1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO2 、C1-6 烷基等)取代。
如本文中所使用，術語「(亞)雜芳基」及「雜芳環」指單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(該雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，「(亞)雜芳基」或「雜芳環」選自(亞)噻吩基、(亞)呋喃基、(亞)吡咯基、(亞)噁唑基、(亞)噻唑基、(亞)咪唑基、(亞)吡唑基、(亞)異噁唑基、(亞)異噻唑基、(亞)噁二唑基、(亞)三唑基、(亞)噻二唑基等，以及它們的苯并衍生物；或(亞)吡啶基、(亞)噠嗪基、(亞)嘧啶基、(亞)吡嗪基、(亞)三嗪基等，以及它們的苯并衍生物。
如本文中所使用，術語「芳烷基」較佳表示芳基或雜芳基取代的烷基，其中該芳基、雜芳基及烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-14個碳原子，所述雜芳基可具有5-14個環原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「鹵代」或「鹵素」基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「含氮雜環」指飽和或不飽和的單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子及至少一個氮原子，其還可視情況包含一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自N、O、C=O、S、S=O及S(=O)2 的環成員，其通過該含氮雜環中的氮原子以及任一其餘環原子與分子的其餘部分連接，該含氮雜環視情況為苯并稠合的，並且較佳通過該含氮雜環中的氮原子以及所稠合的苯環中的任一碳原子與分子的其餘部分連接。
術語「取代」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且該取代形成穩定的化合物。取代基及/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
如果取代基被描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。如果取代基的碳被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨及/或一起經獨立地選擇的任選的取代基替代。如果取代基的氮被描述為視情況經取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自經獨立地選擇的任選的取代基替代。
如果取代基被描述為「獨立地選自」一組，則各取代基獨立於另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，術語「一個或多個」意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個或10個。
除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。
當取代基的鍵顯示為穿過環中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環中的任一成環原子。
本發明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數但原子品質或質量數不同於在自然界中佔優勢的原子品質或質量數的原子替代。適合包含入本發明的化合物中的同位素的實例包括(但不限於)氫的同位素(例如氘(2 H)、氚(3 H))；碳的同位素(例如11 C、13 C及14 C)；氯的同位素(例如36 Cl)；氟的同位素(例如18 F)；碘的同位素(例如123 I及125 I)；氮的同位素(例如13 N及15 N)；氧的同位素(例如15 O、17 O及18 O)；磷的同位素(例如32 P)；及硫的同位素(例如35 S)。某些同位素標記的本發明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用於藥物及/或底物組織分佈研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3 H)及碳-14(即14 C)因易於摻入且容易檢測而特別可用於該目的。用正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)進行取代可在正電子發射斷層顯像術(PET)研究中用於檢驗底物受體佔據情況。經同位素標記的本發明的化合物可通過與描述於隨附路線及/或實施例及製備中的那些類似的方法通過使用適當的經同位素標記的試劑代替之前採用的非標記的試劑來製備。本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代的那些，例如，D2 O、丙酮-d6 或DMSO-d6 。
術語「立體異構體」表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以兩種或更多種處於快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本申請案的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構體或其混合物。
本文中可使用實線(
Figure 02_image036
)、實楔形(
Figure 02_image038
)或虛楔形(
Figure 02_image040
)描繪本發明的化合物的化學鍵。使用實線以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，包括該碳原子處的所有可能的立體異構體(例如，特定的對映異構體、外消旋混合物等)。使用實或虛楔形以描繪鍵連至不對稱碳原子的鍵欲表明，存在所示的立體異構體。當存在於外消旋混合物中時，使用實及虛楔形以定義相對立體化學，而非絕對立體化學。除非另外指明，否則本發明的化合物意欲可以立體異構體(其包括順式及反式異構體、光學異構體(例如R及S對映異構體)、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體、阻轉異構體及其混合物)的形式存在。本發明的化合物可表現一種以上類型的異構現象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非對映異構體對)組成。
本發明涵蓋本發明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多於一種多晶型物的任意比例的混合物。
還應當理解，本發明的某些化合物可以游離形式存在用於治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限於，藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、N-氧化物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥後，能夠直接或間接提供本發明的化合物或其代謝物或殘餘物。因此，當在本文中提及「本發明的化合物」時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。
本發明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
適合的酸加成鹽由形成藥學可接受鹽的酸來形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷胺酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
適合的鹼加成鹽由形成藥學可接受鹽的鹼來形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。
適合的鹽的綜述參見Stahl及Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, 2002)。用於製備本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
如本文中所使用，術語「酯」意指衍生自本申請中各個通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發明的化合物)。本發明的化合物本身也可以是酯。
本發明的化合物可以溶劑合物(較佳水合物)的形式存在，其中本發明的化合物包含作為該化合物晶格的結構要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解，由於氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此並非所有的含氮雜環都能夠形成N- 氧化物；本發明所屬技術領域中具有通常知識者會識別能夠形成N- 氧化物的含氮雜環。本發明所屬技術領域中具有通常知識者還會認識到叔胺能夠形成N- 氧化物。用於製備雜環及叔胺的N- 氧化物的合成方法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸及間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉及雙環氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環氧乙烷來氧化雜環及叔胺。這些用於製備N- 氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述及綜述，參見例如：T. L. Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis , vol. 7, pp 748-750；A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press；以及G. W. H. Cheeseman及E. S. G. Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry , vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky及A. J. Boulton, Eds., Academic Press。
在本發明的範圍內還包括本發明的化合物的代謝物，即在給藥本發明的化合物時體內形成的物質。這樣的產物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、酶解等產生。因此，本發明包括本發明的化合物的代謝物，包括通過使本發明的化合物與哺乳動物接觸足以產生其代謝產物的時間的方法製得的化合物。
本發明在其範圍內進一步包括本發明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發明的化合物的某些衍生物當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉化成具有期望活性的本發明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易於在體內轉化成期望的治療活性化合物。關於前藥的使用的其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)。本發明的前藥可例如通過用本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知作為「前-部分(pro-moiety) (例如『Design of Prodrugs』，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述)」的某些部分替代本發明的化合物中存在的適當官能團來製備。
本發明還涵蓋含有保護基的本發明的化合物。在製備本發明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的及/或期望的，由此形成本發明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規的保護基實現，例如，在T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，在適當的後續階段可以移除保護基。
術語「約」是指在所述數值的±10%範圍內，較佳±5%範圍內，更佳±2%範圍內。
「非酒精性脂肪性肝炎(NASH)」是與飲酒無關的、特徵在於肝細胞脂肪性改變、伴隨小葉內炎症的肝病。
NASH類似於酒精性肝病，但在幾乎不飲酒或不飲酒的人中發生。NASH的主要特徵在於肝中的脂肪與炎症及損害。具有NASH的大部分人感覺良好並且沒有意識到他們存在肝問題。儘管如此，NASH可能是嚴重的且可以導致肝硬化，其中肝永久性地損傷及瘢痕化，且不再能夠正常起作用。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常見於慢性肝病個體中的脂肪肝病。過量的肝脂肪可以導致肝臟併發症。儘管與酒精無關，但是這些病症可能與肥胖、膳食及其它與健康相關的問題有關。
具有升高的肝酶的個體及/或具有脂肪肝的個體(例如根據超聲或脂肪肝指標確定)被視為具有NASH或NAFLD。酶、脂肪或脂肪肝指標降低是改善或校正病症的指示物。
術語「有效量」是指在施用條件下足以達到所需治療效果的量，例如該量足以降低空腹血糖(FPG)，減輕體重，降低血脂如膽固醇及甘油三酯(TG)，降低肝酶，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水準及降低血壓。例如，施用於患有表現出、患有或易患脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NASH或NAFLD)的患者的式(I)的化合物的「有效量」是這樣的量，其導致病理學症狀，疾病進展，與之相關的生理狀況改善或誘導對前述疾病進行的抵抗力。
如本文所用的術語「預防」是指預先施用藥物以避免或預防疾病或病症的一種或多種症狀的出現。醫學領域的通常知識者認識到術語「預防」不是絕對術語。在醫學領域中，應理解為預防性施用藥物以基本上減少病症的可能性或嚴重性或病症的症狀，這是本公開內容中意圖的意義。預防分為一級預防(以防止疾病的發展)及二級預防(由此疾病已經發展並且患者受到保護以防止該過程的惡化)。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
在一些實施方案中，治療導致至少一種可測量的脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)身體症狀的改善，例如體重減輕、虛弱或疲勞。在其他實施方案中，治療導致脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)的至少一種臨床參數或表現的改善，例如，異常肝臟脂肪積聚、肝酶的異常水準、脂肪變性(如以含有脂肪的肝細胞的百分數評估或通過圖像分析分級)、膠原堆積(如以指示膠原蛋白的天狼星紅的肝組織染色陽性的百分數評估)或氣球樣變(如以腫脹肝細胞的百分數評估)。
在其他實施方案中，通過例如穩定可測量的症狀或一組症狀(例如疲勞，體重減輕或虛弱)來在身體上，或者通過例如穩定可測量的參數，如肝臟中的異常脂肪積累、肝酶的異常水準、肝臟活組織檢查中的異常表現、脂肪變性、膠原堆積或氣球樣變在臨床/生理學上，或全部兩者，治療導致脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)進展的減少、抑制或減緩。在另一個實施方案中，治療還可以導致在疾病或病症完全表現出來之前避免脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)的原因及/或作用或臨床表現，或由脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)引起的症狀之一。
在一些實施方案中，治療導致患有脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)的患者的存活率或存活時間的增加。在一些實施方案中，治療導致患有脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如(NAFLD及/或NASH)的患者需要肝移植的可能性降低。在其他實施方案中，治療導致消除對脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎(例如NAFLD及/或NASH)患者進行肝移植的需要。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)及哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
具體實施方式 在一些實施方案中，本發明提供預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法，其包括向需要其的個體給藥有效量的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥：
Figure 02_image001
式(I) 其中： X及Y各自獨立地選自直接鍵、C(=O)、O、S(=O)i 及NR； R選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)； 環A及環B各自獨立地選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)，條件是當環B為含有氮原子的雜環時，環B不通過該氮原子與X連接； 環C選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環D不存在或者選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環E選自
Figure 02_image004
、
Figure 02_image006
及
Figure 02_image008
； 環F選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R1 選自H、-NH2 、C1-6 烷基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、N-甲基四氫吡咯基、N-甲基哌啶基、
Figure 02_image010
、乙醯基、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CF3 、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CN、 -C(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-NHC(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-C(=O)-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、 -C(=O)-C1-6 亞烷基-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、-C(=O)-(5-14員雜芳基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-NH(C1-6 烷基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基 -N(C1-6 烷基)2 、N-甲基哌嗪取代的乙醯基、-S(=O)2 R1a 、-P(=O)R1a R1b 、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
；條件是，當R1 及R10 中一個為C1-6 烷基且另一個為H或C3-10 環烴基時，X及Y中至少一個為直接鍵且環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
Figure 02_image026
時，環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 均為H時，環A包含至少1個氮原子且不為5或6員環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
Figure 02_image034
時，環C不是5員雜芳環；並且當R1 及R10 中一個為H且另一個為H或乙醯基時，環D不存在； R1a 及R1b 各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、 -SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-OR5 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ，條件是當R1a 及R1b 之一為正丙基時，另一個不為H；或者R1a 及R1b 連同其所連接的原子共同構成3-12員雜環或雜芳環； R2 、R3 、R4 、R7 、R8 、R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、 -C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、 -S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、 -NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ； 上述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烴基、烴環、雜環基、雜環、芳基、芳環、雜芳基、雜芳環及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、=N-OR5 、 -C(=NH)NH2 、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、 -S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、 -C1-6 亞烷基-NR5 R6 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數； n為0、1或2的整數； i為0、1或2的整數；並且 g為0、1、2、3或4的整數； 其中該脂肪性肝病較佳為酒精性脂肪性肝病(AFLD)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該脂肪性肝炎較佳為酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在較佳的實施方案中，X及Y各自獨立地選自直接鍵、C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2 、NH及NCH3 ，並且較佳地，X及Y中至少一個為直接鍵。
在較佳的實施方案中，環A及環B中至少一個選自飽和或部分不飽和的3-10員雜環及5-14員雜芳環，該雜環中至多2個環成員為C(=O)。
在一些實施方案中，
Figure 02_image042
為
Figure 02_image044
或
Figure 02_image046
，較佳為
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
或
Figure 02_image054
，以上基團通過#或##標記的兩個位置之一與X連接，並且另一位置與R1 連接， 其中---- 表示單鍵或雙鍵且相鄰的鍵不同時為雙鍵； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 、Z8 及Z9 在每次出現時各自獨立地選自C、CR9 、C(R9 )2 、CR10 、C(R10 )2 、C(=O)、N、NR9 、NR10 、O及S；較佳地，Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 、Z8 及Z9 在每次出現時各自獨立地選自C、CH、CF、CCl、CCH3 、CH2 、C(CH3 )2 、C-OCH3 、C(=O)、N、NH、NCH3 、NCH2 CH3 、NCH(CH3 )2 、NCH=CH2 、NCH2 F、NCHF2 、NCH2 CHF2 、NC(=O)CH3 、NCH2 OH、NCH2 OMe、NCH2 CH2 OMe、NCH2 -O(P=O)(OH)2 、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、NCH2 CH2 -N(CH3 )2 、O及S； j為0、1、2、3或4；並且 條件是Z1 -Z9 中的至多兩個基團同時為C(=O)，並且與X連接的原子不是氮原子。
在更佳的實施方案中，
Figure 02_image042
為
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
或
Figure 02_image074
，其中環A’及環B’各自獨立地選自飽和或部分不飽和的3-10員雜環及5-14員雜芳環，該雜環中至多2個環成員為C(=O)，條件是當環B’為含有氮原子的雜環時，該環B’不通過該氮原子與X連接。
在一些實施方案中，
Figure 02_image070
較佳為
Figure 02_image076
；
Figure 02_image072
較佳為
Figure 02_image078
。
在較佳的實施方案中，R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自鹵素(例如F、Cl或Br)、甲基、乙基、丙基(例如正丙基或異丙基)、乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2 CHF2 、乙醯基、-OCH3 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、 -CH2 CH2 OCH3 、-CH2 -O(P=O)(OH)2 、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
及 -CH2 CH2 -N(CH3 )2 。
在最佳的實施方案中，
Figure 02_image042
選自
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
及
Figure 02_image241
，以上基團通過#或##標記的兩個位置之一與X連接，並且另一位置與R1 連接，條件是與X連接的原子不是氮原子。
在較佳的實施方案中，
Figure 02_image243
為
Figure 02_image245
或
Figure 02_image247
，更佳為
Figure 02_image249
或
Figure 02_image251
，其更佳為
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
或
Figure 02_image259
，以上基團通過*或**標記的兩個位置之一與Y連接，並且另一位置與X連接， 其中---- 表示單鍵或雙鍵且相鄰的鍵不同時為雙鍵； V1 、V2 、V3 、V4 、V5 、V6 、V7 、V8 及V9 在每次出現時各自獨立地選自C、CR7 、C(R7 )2 、CR8 、C(R8 )2 、C(=O)、N、NR7 、NR8 、O及S；較佳地，V1 、V2 、V3 、V4 、V5 、V6 、V7 、V8 及V9 在每次出現時各自獨立地選自C、CH、CF、CCl、CCN、CCH3 、C-OCH3 、CCF3 、C-CH2 -Ph、C-NH-Ph、C-O-Ph、C-CH2 OCH3 、C-CH2 -NHCH3 、C-N(CH3 )2 、C-CH2 NH2 、C-C(=O)OH、C-C(=O)OCH2 CH3 、C-C(=O)NH2 、-C-O-CH2 CH2 -N(CH3 )2 、CH2 、C(=O)、N、NH、NCH3 、N-C(=O)CH3 、N-Ph、-N-CH2 CH2 -N(CH3 )2 、O及S； k為0、1、2、3或4；並且 條件是V1 -V9 中的至多兩個基團同時為C(=O)。
在較佳的實施方案中，
Figure 02_image243
為
Figure 02_image261
或
Figure 02_image263
；更佳為
Figure 02_image265
或
Figure 02_image267
。
在較佳的實施方案中，R7 及R8 在每次出現時各自獨立地選自F、Cl、Br、I、氰基、-N(CH3 )2 、甲基、乙基、丙基、甲氧基、三氟甲基、苯基、-CH2 -Ph、-NH-Ph、-O-Ph、-CH2 OCH3 、-CH2 NH2 、-CH2 -NHCH3 、-C(=O)CH3 、-C(=O)OH、-C(=O)OCH2 CH3 、-C(=O)NH2 、-O-CH2 CH2 -N(CH3 )2 及-CH2 CH2 -N(CH3 )2 。
在最佳的實施方案中，
Figure 02_image243
為
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
或
Figure 02_image395
，以上基團通過*或**標記的兩個位置之一與Y連接，並且另一位置與X連接。
在較佳的實施方案中，環E為
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
或
Figure 02_image403
，較佳為
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
或
Figure 02_image411
。
在一些實施方案中，R3 及R4 在每次出現時各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、-OH、甲基、乙基、丙基、甲氧基、-NH2 、 -N(CH3 )2 、-O-亞乙基-N(CH3 )2 。
在較佳實施方案中，環E為
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
或
Figure 02_image461
。
在較佳的實施方案中，R1 為甲基、-CH2 OH、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
、 -C(=O)CF3 、-C(=O)CH2 CF3 、-C(=O)CH2 CN、-C(=O)OCH3 、 -C(=O)OC(CH3 )3 、
Figure 02_image507
、
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
、
Figure 02_image519
、
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、-S(=O)2 CH2 CH3 、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、-C(=O)CH2 N(CH3 )2 、
Figure 02_image571
、
Figure 02_image573
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image575
或
Figure 02_image577
(例如
Figure 02_image579
或
Figure 02_image581
)，更佳為
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
、
Figure 02_image595
、
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
或
Figure 02_image601
，其中R11 為H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、 -C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、 -NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 或-O-C1-6 亞烷基 -NR5 R6 。
在較佳的實施方案中，R1a 及R1b 各自獨立地選自H、甲基、-CF3 、乙基、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CH3 )CF3 、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-亞乙基-O-甲基、-CH2 CN、 -CH2 CH2 CN、-CH2 CH2 OH、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
、
Figure 02_image615
、
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
、
Figure 02_image621
、
Figure 02_image623
、
Figure 02_image625
、
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
、
Figure 02_image643
、
Figure 02_image645
、
Figure 02_image647
、
Figure 02_image649
、
Figure 02_image651
、
Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image661
、
Figure 02_image663
、
Figure 02_image665
、
Figure 02_image667
、
Figure 02_image669
、
Figure 02_image671
、
Figure 02_image673
、
Figure 02_image675
、
Figure 02_image677
、
Figure 02_image679
、
Figure 02_image681
、
Figure 02_image683
、
Figure 02_image685
、
Figure 02_image687
、
Figure 02_image689
、
Figure 02_image691
、
Figure 02_image693
、
Figure 02_image695
、
Figure 02_image697
、
Figure 02_image699
、
Figure 02_image701
、
Figure 02_image703
、
Figure 02_image705
、
Figure 02_image707
、
Figure 02_image709
、
Figure 02_image711
、
Figure 02_image713
、
Figure 02_image715
、
Figure 02_image717
、
Figure 02_image719
、
Figure 02_image721
、
Figure 02_image723
、
Figure 02_image725
、
Figure 02_image727
、
Figure 02_image729
、
Figure 02_image731
、
Figure 02_image733
、
Figure 02_image735
、
Figure 02_image737
、
Figure 02_image739
、
Figure 02_image741
、
Figure 02_image743
、
Figure 02_image745
、
Figure 02_image747
、
Figure 02_image749
、
Figure 02_image751
、
Figure 02_image753
、
Figure 02_image755
、
Figure 02_image757
、
Figure 02_image759
、
Figure 02_image761
、
Figure 02_image763
、
Figure 02_image765
、
Figure 02_image767
、
Figure 02_image769
、
Figure 02_image771
、
Figure 02_image773
、
Figure 02_image775
、
Figure 02_image777
、
Figure 02_image779
、
Figure 02_image781
、
Figure 02_image783
、
Figure 02_image785
、
Figure 02_image787
、
Figure 02_image789
、
Figure 02_image791
、
Figure 02_image793
、
Figure 02_image795
及
Figure 02_image797
；或者R1a 及R1b 連同其所連接的原子共同構成以下基團：
Figure 02_image799
、
Figure 02_image801
、
Figure 02_image803
、
Figure 02_image805
、
Figure 02_image807
、
Figure 02_image809
、
Figure 02_image811
、
Figure 02_image813
、
Figure 02_image815
、
Figure 02_image817
、
Figure 02_image819
、
Figure 02_image821
、
Figure 02_image823
、
Figure 02_image825
、
Figure 02_image827
、
Figure 02_image829
、
Figure 02_image831
、
Figure 02_image833
、
Figure 02_image835
、
Figure 02_image837
、
Figure 02_image839
、
Figure 02_image841
、
Figure 02_image843
、
Figure 02_image845
、
Figure 02_image847
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image853
、
Figure 02_image855
、
Figure 02_image857
、
Figure 02_image859
、
Figure 02_image861
、
Figure 02_image863
、
Figure 02_image865
、
Figure 02_image867
、
Figure 02_image869
、
Figure 02_image871
、
Figure 02_image873
(例如
Figure 02_image875
或
Figure 02_image877
)、
Figure 02_image879
、
Figure 02_image881
、
Figure 02_image883
、
Figure 02_image885
、
Figure 02_image887
、
Figure 02_image889
、
Figure 02_image891
、
Figure 02_image893
、
Figure 02_image895
、
Figure 02_image897
、
Figure 02_image899
、
Figure 02_image901
、
Figure 02_image903
、
Figure 02_image905
、
Figure 02_image907
、
Figure 02_image909
、
Figure 02_image911
、
Figure 02_image913
、
Figure 02_image915
、
Figure 02_image917
、
Figure 02_image919
、
Figure 02_image921
、
Figure 02_image923
、
Figure 02_image925
、
Figure 02_image927
、
Figure 02_image929
、
Figure 02_image931
、
Figure 02_image933
、
Figure 02_image935
、
Figure 02_image937
、
Figure 02_image939
、
Figure 02_image941
、
Figure 02_image943
、
Figure 02_image945
、
Figure 02_image947
、
Figure 02_image949
、
Figure 02_image951
、
Figure 02_image953
、
Figure 02_image955
、
Figure 02_image957
、
Figure 02_image959
或
Figure 02_image961
。
在較佳的實施方案中，所述化合物具有任意下式的結構：
Figure 02_image963
、
Figure 02_image965
、 (II)                                   (II’)
Figure 02_image967
、
Figure 02_image969
、 (III)                                  (III’)
Figure 02_image971
、
Figure 02_image973
、 (IV)                                  (IV’)
Figure 02_image975
、
Figure 02_image977
、 (V)                                   (V’)
Figure 02_image979
、
Figure 02_image981
、 (VI)                                  (VI’)
Figure 02_image983
、
Figure 02_image985
、 (VII)                                 (VII’)
Figure 02_image987
、
Figure 02_image989
、 (VIII)                               (VIII’)
Figure 02_image991
、
Figure 02_image993
、 (IX)                                  (IX’)
Figure 02_image995
、
Figure 02_image997
、 (X)                                   (X’)
Figure 02_image999
、
Figure 02_image1001
、 (XI)                                  (XI’)
Figure 02_image1003
、
Figure 02_image1005
、 (XII)                                 (XII’)
Figure 02_image1007
、
Figure 02_image1009
、 (XIII)                               (XIII’)
Figure 02_image1011
、
Figure 02_image1013
、 (XIV)                                (XIV’)
Figure 02_image1015
、
Figure 02_image1017
、 (XV)                                 (XV’)
Figure 02_image1019
、
Figure 02_image1021
、 (XV)-1                                   (XV’)-2
Figure 02_image1023
、
Figure 02_image1025
、 (XV)-3                                   (XV’)-4
Figure 02_image1027
、
Figure 02_image1029
； (XVI)                                (XVI’) 其中： Z選自O、S(=O)i 及NR； 其餘各基團如上文所定義。
在較佳的實施方案中，所述化合物具有式(XVII)或式(XVII’)的結構：
Figure 02_image1031
或
Figure 02_image1033
(XVII)                                 (XVII’) 其中： R選自H及C1-6 烷基； 環D為飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳基或5-10員雜芳環，較佳為
Figure 02_image1035
、
Figure 02_image1037
、
Figure 02_image1039
、
Figure 02_image1041
、苯環、N-甲基吡咯環、呋喃環或噻吩環； R2 選自H及C1-6 烷基； R3 、R4 、R7 、R7’ 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、 -NH2 、-OH、C1-6 烷基及-OR5 ； R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 及-C1-6 亞烷基-O(P=O)(OH)2 ； 上述烷基、烯基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基、雜芳環及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6 烷基及 -OR5 的取代基取代； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數； n為0、1或2的整數。
在較佳的實施方案中，R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、甲基及乙基。
在較佳的實施方案中，R3 、R4 、R7 、R7’ 及R8 在每次出現時各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-NH2 、-OH、甲基、三氟甲基、-CH2 -Ph、甲氧基、乙氧基及-CH2 OCH3 。
在較佳的實施方案中，R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、氧雜環丁烷基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙醯基、-CH2 CHF2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 -O(P=O)(OH)2 、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
及
Figure 02_image086
。
本發明涵蓋對各個實施方案進行任意組合所得的實施方案。
在較佳的實施方案中，所述化合物具有以下結構：
編號 結構式
1.
Figure 02_image1043
2.
Figure 02_image1045
3.
Figure 02_image1047
4.
Figure 02_image1049
5.
Figure 02_image1051
6.
Figure 02_image1053
7.
Figure 02_image1055
8.
Figure 02_image1057
9.
Figure 02_image1059
10.
Figure 02_image1061
11.
Figure 02_image1063
12.
Figure 02_image1065
13.
Figure 02_image1067
14.
Figure 02_image1069
15.
Figure 02_image1071
16.
Figure 02_image1073
17.
Figure 02_image1075
18.
Figure 02_image1077
19.
Figure 02_image1079
20.
Figure 02_image1081
21.
Figure 02_image1083
22.
Figure 02_image1085
23.
Figure 02_image1087
24.
Figure 02_image1089
25.
Figure 02_image1091
26.
Figure 02_image1093
27.
Figure 02_image1095
28.
Figure 02_image1097
29.
Figure 02_image1099
30.
Figure 02_image1101
31.
Figure 02_image1103
32.
Figure 02_image1105
33.
Figure 02_image1107
34.
Figure 02_image1109
35.
Figure 02_image1111
36.
Figure 02_image1113
37.
Figure 02_image1115
38.
Figure 02_image1117
39.
Figure 02_image1119
40.
Figure 02_image1121
41.
Figure 02_image1123
42.
Figure 02_image1125
43.
Figure 02_image1127
44.
Figure 02_image1129
45.
Figure 02_image1131
46.
Figure 02_image1133
47.
Figure 02_image1135
48.
Figure 02_image1137
49.
Figure 02_image1139
50.
Figure 02_image1141
51.
Figure 02_image1143
52.
Figure 02_image1145
53.
Figure 02_image1147
54.
Figure 02_image1149
55.
Figure 02_image1151
56.
Figure 02_image1153
57.
Figure 02_image1155
58.
Figure 02_image1157
59.
Figure 02_image1159
60.
Figure 02_image1161
61.
Figure 02_image1163
62.
Figure 02_image1165
63.
Figure 02_image1167
64.
Figure 02_image1169
65.
Figure 02_image1171
66.
Figure 02_image1173
67.
Figure 02_image1175
68.
Figure 02_image1177
69.
Figure 02_image1179
70.
Figure 02_image1181
71.
Figure 02_image1183
72.
Figure 02_image1185
73.
Figure 02_image1187
74.
Figure 02_image1189
75.
Figure 02_image1191
76.
Figure 02_image1193
77.
Figure 02_image1195
78.
Figure 02_image1197
79.
Figure 02_image1199
80.
Figure 02_image1201
81.
Figure 02_image1203
82.
Figure 02_image1205
83.
Figure 02_image1207
84.
Figure 02_image1209
85.
Figure 02_image1211
86.
Figure 02_image1213
87.
Figure 02_image1215
88.
Figure 02_image1217
89.
Figure 02_image1219
90.
Figure 02_image1221
91.
Figure 02_image1223
92.
Figure 02_image1225
93.
Figure 02_image1227
94.
Figure 02_image1229
95.
Figure 02_image1231
96.
Figure 02_image1233
97.
Figure 02_image1235
98.
Figure 02_image1237
99.
Figure 02_image1239
100.
Figure 02_image1241
101.
Figure 02_image1243
102.
Figure 02_image1245
103.
Figure 02_image1247
104.
Figure 02_image1249
105.
Figure 02_image1251
106.
Figure 02_image1253
107.
Figure 02_image1255
108.
Figure 02_image1257
109.
Figure 02_image1259
110.
Figure 02_image1261
111.
Figure 02_image1263
112.
Figure 02_image1265
113.
Figure 02_image1267
114.
Figure 02_image1269
115.
Figure 02_image1271
116.
Figure 02_image1273
117.
Figure 02_image1275
118.
Figure 02_image1277
119.
Figure 02_image1279
120.
Figure 02_image1281
121.
Figure 02_image1283
122.
Figure 02_image1285
123.
Figure 02_image1287
124.
Figure 02_image1289
125.
Figure 02_image1291
126.
Figure 02_image1293
127.
Figure 02_image1295
128.
Figure 02_image1297
129.
Figure 02_image1299
130.
Figure 02_image1301
131.
Figure 02_image1303
132.
Figure 02_image1305
133.
Figure 02_image1307
134.
Figure 02_image1309
135.
Figure 02_image1311
136.
Figure 02_image1313
137.
Figure 02_image1315
138.
Figure 02_image1317
139.
Figure 02_image1319
140.
Figure 02_image1321
141.
Figure 02_image1323
142.
Figure 02_image1325
143.
Figure 02_image1327
144.
Figure 02_image1329
145.
Figure 02_image1331
146.
Figure 02_image1333
147.
Figure 02_image1335
148.
Figure 02_image1337
149.
Figure 02_image1339
150.
Figure 02_image1341
151.
Figure 02_image1343
152.
Figure 02_image1345
153.
Figure 02_image1347
154.
Figure 02_image1349
155.
Figure 02_image1351
156.
Figure 02_image1353
157.
Figure 02_image1355
158.
Figure 02_image1357
159.
Figure 02_image1359
160.
Figure 02_image1361
161.
Figure 02_image1363
162.
Figure 02_image1365
163.
Figure 02_image1367
164.
Figure 02_image1369
165.
Figure 02_image1371
166.
Figure 02_image1373
167.
Figure 02_image1375
168.
Figure 02_image1377
169.
Figure 02_image1379
170.
Figure 02_image1381
171.
Figure 02_image1383
172.
Figure 02_image1385
173.
Figure 02_image1387
174.
Figure 02_image1389
175.
Figure 02_image1391
176.
Figure 02_image1393
177.
Figure 02_image1395
178.
Figure 02_image1397
179.
Figure 02_image1399
180.
Figure 02_image1401
181.
Figure 02_image1403
182.
Figure 02_image1405
183.
Figure 02_image1407
184.
Figure 02_image1409
185.
Figure 02_image1411
186.
Figure 02_image1413
187.
Figure 02_image1415
188.
Figure 02_image1417
189.
Figure 02_image1419
190.
Figure 02_image1421
191.
Figure 02_image1423
192.
Figure 02_image1425
193.
Figure 02_image1427
194.
Figure 02_image1429
195.
Figure 02_image1431
196.
Figure 02_image1433
197.
Figure 02_image1435
198.
Figure 02_image1437
199.
Figure 02_image1439
200.
Figure 02_image1441
201.
Figure 02_image1443
202.
Figure 02_image1445
203.
Figure 02_image1447
204.
Figure 02_image1449
205.
Figure 02_image1451
206.
Figure 02_image1453
207.
Figure 02_image1455
208.
Figure 02_image1457
209.
Figure 02_image1459
210.
Figure 02_image1461
211.
Figure 02_image1463
212.
Figure 02_image1465
213.
Figure 02_image1467
214.
Figure 02_image1469
215.
Figure 02_image1471
216.
Figure 02_image1473
217.
Figure 02_image1475
218.
Figure 02_image1477
219.
Figure 02_image1479
220.
Figure 02_image1481
221.
Figure 02_image1483
222.
Figure 02_image1485
223.
Figure 02_image1487
224.
Figure 02_image1489
225.
Figure 02_image1491
226.
Figure 02_image1493
227.
Figure 02_image1495
228.
Figure 02_image1497
229.
Figure 02_image1499
230.
Figure 02_image1501
231.
Figure 02_image1503
232.
Figure 02_image1505
233.
Figure 02_image1507
234.
Figure 02_image1509
235.
Figure 02_image1511
236.
Figure 02_image1513
237.
Figure 02_image1515
238.
Figure 02_image1517
239.
Figure 02_image1519
240.
Figure 02_image1521
241.
Figure 02_image1523
242.
Figure 02_image1525
243.
Figure 02_image1527
244.
Figure 02_image1529
245.
Figure 02_image1531
246.
Figure 02_image1533
247.
Figure 02_image1535
248.
Figure 02_image1537
249.
Figure 02_image1539
250.
Figure 02_image1541
251.
Figure 02_image1543
252.
Figure 02_image1545
253.
Figure 02_image1547
254.
Figure 02_image1549
255.
Figure 02_image1551
256.
Figure 02_image1553
257.
Figure 02_image1555
258.
Figure 02_image1557
259.
Figure 02_image1559
260.
Figure 02_image1561
261.
Figure 02_image1563
262.
Figure 02_image1565
263.
Figure 02_image1567
264.
Figure 02_image1569
265.
Figure 02_image1571
266.
Figure 02_image1573
267.
Figure 02_image1575
268.
Figure 02_image1577
269.
Figure 02_image1579
270.
Figure 02_image1581
271.
Figure 02_image1583
272.
Figure 02_image1585
273.
Figure 02_image1587
274.
Figure 02_image1589
275.
Figure 02_image1591
276.
Figure 02_image1593
277.
Figure 02_image1595
278.
Figure 02_image1597
279.
Figure 02_image1599
280.
Figure 02_image1601
281.
Figure 02_image1603
282.
Figure 02_image1605
283.
Figure 02_image1607
284.
Figure 02_image1609
285.
Figure 02_image1611
286.
Figure 02_image1613
287.
Figure 02_image1615
288.
Figure 02_image1617
289.
Figure 02_image1619
290.
Figure 02_image1621
291.
Figure 02_image1623
292.
Figure 02_image1625
293.
Figure 02_image1627
294.
Figure 02_image1629
295.
Figure 02_image1631
296.
Figure 02_image1633
297.
Figure 02_image1635
298.
Figure 02_image1637
299.
Figure 02_image1639
300.
Figure 02_image1641
301.
Figure 02_image1643
302.
Figure 02_image1645
303.
Figure 02_image1647
304.
Figure 02_image1649
305.
Figure 02_image1651
306.
Figure 02_image1653
307.
Figure 02_image1655
308.
Figure 02_image1657
309.
Figure 02_image1659
310.
Figure 02_image1661
311.
Figure 02_image1663
312.
Figure 02_image1665
313.
Figure 02_image1667
314.
Figure 02_image1669
315.
Figure 02_image1671
316.
Figure 02_image1673
317.
Figure 02_image1675
318.
Figure 02_image1677
319.
Figure 02_image1679
320.
Figure 02_image1681
321.
Figure 02_image1683
322.
Figure 02_image1685
323.
Figure 02_image1687
324.
Figure 02_image1689
325.
Figure 02_image1691
326.
Figure 02_image1693
327.
Figure 02_image1695
328.
Figure 02_image1697
329.
Figure 02_image1699
330.
Figure 02_image1701
331.
Figure 02_image1703
332.
Figure 02_image1705
333.
Figure 02_image1707
334.
Figure 02_image1709
335.
Figure 02_image1711
336.
Figure 02_image1713
337.
Figure 02_image1715
338.
Figure 02_image1717
339.
Figure 02_image1719
340.
Figure 02_image1721
341.
Figure 02_image1723
342.
Figure 02_image1725
343.
Figure 02_image1727
344.
Figure 02_image1729
345.
Figure 02_image1731
346.
Figure 02_image1733
347.
Figure 02_image1735
348.
Figure 02_image1737
349.
Figure 02_image1739
350.
Figure 02_image1741
351.
Figure 02_image1743
352.
Figure 02_image1745
353.
Figure 02_image1747
354.
Figure 02_image1749
355.
Figure 02_image1751
356.
Figure 02_image1753
357.
Figure 02_image1755
358.
Figure 02_image1757
359.
Figure 02_image1759
360.
Figure 02_image1761
361.
Figure 02_image1763
362.
Figure 02_image1765
363.
Figure 02_image1767
364.
Figure 02_image1769
365.
Figure 02_image1771
366.
Figure 02_image1773
367.
Figure 02_image1775
368.
Figure 02_image1777
369.
Figure 02_image1779
370.
Figure 02_image1781
371.
Figure 02_image1783
372.
Figure 02_image1785
373.
Figure 02_image1787
374.
Figure 02_image1789
375.
Figure 02_image1791
376.
Figure 02_image1793
377.
Figure 02_image1795
378.
Figure 02_image1797
379.
Figure 02_image1799
Figure 02_image1801
380.
Figure 02_image1803
381.
Figure 02_image1805
382.
Figure 02_image1807
383.
Figure 02_image1809
384.
Figure 02_image1811
385.
Figure 02_image1813
386.
Figure 02_image1815
387.
Figure 02_image1817
388.
Figure 02_image1819
389.
Figure 02_image1821
390.
Figure 02_image1823
391.
Figure 02_image1825
392.
Figure 02_image1827
393.
Figure 02_image1829
394.
Figure 02_image1831
395.
Figure 02_image1833
396.
Figure 02_image1835
397.
Figure 02_image1837
398.
Figure 02_image1839
399.
Figure 02_image1841
400.
Figure 02_image1843
401.
Figure 02_image1845
402.
Figure 02_image1847
403.
Figure 02_image1849
404.
Figure 02_image1851
405.
Figure 02_image1853
406.
Figure 02_image1855
407.
Figure 02_image1857
408.
Figure 02_image1859
409.
Figure 02_image1861
410.
Figure 02_image1863
411.
Figure 02_image1865
412.
Figure 02_image1867
413.
Figure 02_image1869
414.
Figure 02_image1871
415.
Figure 02_image1873
416.
Figure 02_image1875
417.
Figure 02_image1877
418.
Figure 02_image1879
419.
Figure 02_image1881
420.
Figure 02_image1883
421.
Figure 02_image1885
422.
Figure 02_image1887
423.
Figure 02_image1889
424.
Figure 02_image1891
425.
Figure 02_image1893
426.
Figure 02_image1895
427.
Figure 02_image1897
428.
Figure 02_image1899
429.
Figure 02_image1901
430.
Figure 02_image1903
431.
Figure 02_image1905
432.
Figure 02_image1907
433.
Figure 02_image1909
434.
Figure 02_image1911
435.
Figure 02_image1913
436.
Figure 02_image1915
437.
Figure 02_image1917
438.
Figure 02_image1919
439.
Figure 02_image1921
440.
Figure 02_image1923
441.
Figure 02_image1925
442.
Figure 02_image1927
443.
Figure 02_image1929
444.
Figure 02_image1931
445.
Figure 02_image1933
446.
Figure 02_image1935
447.
Figure 02_image1937
448.
Figure 02_image1939
449.
Figure 02_image1941
450.
Figure 02_image1943
451.
Figure 02_image1945
452.
Figure 02_image1947
453.
Figure 02_image1949
454.
Figure 02_image1951
455.
Figure 02_image1953
456.
Figure 02_image1955
457.
Figure 02_image1957
458.
Figure 02_image1959
459.
Figure 02_image1961
460.
Figure 02_image1963
461.
Figure 02_image1965
462.
Figure 02_image1967
463.
Figure 02_image1969
464.
Figure 02_image1971
465.
Figure 02_image1973
466.
Figure 02_image1975
467.
Figure 02_image1977
468.
Figure 02_image1979
469.
Figure 02_image1981
470.
Figure 02_image1983
471.
Figure 02_image1985
472.
Figure 02_image1987
473.
Figure 02_image1989
474.
Figure 02_image1991
475.
Figure 02_image1993
476.
Figure 02_image1995
477.
Figure 02_image1997
478.
Figure 02_image1999
479.
Figure 02_image2001
480.
Figure 02_image2003
481.
Figure 02_image2005
482.
Figure 02_image2007
483.
Figure 02_image2009
484.
Figure 02_image2011
485.
Figure 02_image2013
486.
Figure 02_image2015
487.
Figure 02_image2017
488.
Figure 02_image2019
489.
Figure 02_image2021
490.
Figure 02_image2023
491.
Figure 02_image2025
492.
Figure 02_image2027
493.
Figure 02_image2029
494.
Figure 02_image2031
495.
Figure 02_image2033
496.
Figure 02_image2035
497.
Figure 02_image2037
498.
Figure 02_image2039
499.
Figure 02_image2041
500.
Figure 02_image2043
501.
Figure 02_image2045
502.
Figure 02_image2047
503.
Figure 02_image2049
504.
Figure 02_image2051
505.
Figure 02_image2053
506.
Figure 02_image2055
507.
Figure 02_image2057
508.
Figure 02_image2059
509.
Figure 02_image2061
510.
Figure 02_image2063
511.
Figure 02_image2065
512.
Figure 02_image2067
513.
Figure 02_image2069
514.
Figure 02_image2071
515.
Figure 02_image2073
516.
Figure 02_image2075
517.
Figure 02_image2077
518.
Figure 02_image2079
519.
Figure 02_image2081
520.
Figure 02_image2083
521.
Figure 02_image2085
522.
Figure 02_image2087
523.
Figure 02_image2089
524.
Figure 02_image2091
525.
Figure 02_image2093
526.
Figure 02_image2095
527.
Figure 02_image2097
528.
Figure 02_image2099
529.
Figure 02_image2101
530.
Figure 02_image2103
531.
Figure 02_image2105
532.
Figure 02_image2107
533.
Figure 02_image2109
534.
Figure 02_image2111
535.
Figure 02_image2113
536.
Figure 02_image2115
537.
Figure 02_image2117
538.
Figure 02_image2119
539.
Figure 02_image2121
540.
Figure 02_image2123
541.
Figure 02_image2125
542.
Figure 02_image2127
543.
Figure 02_image2129
544.
Figure 02_image2131
545.
Figure 02_image2133
546.
Figure 02_image2135
547.
Figure 02_image2137
548.
Figure 02_image2139
549.
Figure 02_image2141
550.
Figure 02_image2143
551.
Figure 02_image2145
552.
Figure 02_image2147
553.
Figure 02_image2149
554.
Figure 02_image2151
555.
Figure 02_image2153
556.
Figure 02_image2155
557.
Figure 02_image2157
558.
Figure 02_image2159
559.
Figure 02_image2161
560.
Figure 02_image2163
561.
Figure 02_image2165
562.
Figure 02_image2167
563.
Figure 02_image2169
564.
Figure 02_image2171
565.
Figure 02_image2173
566.
Figure 02_image2175
567.
Figure 02_image2177
568.
Figure 02_image2179
569.
Figure 02_image2181
570.
Figure 02_image2183
571.
Figure 02_image2185
572.
Figure 02_image2187
573.
Figure 02_image2189
574.
Figure 02_image2191
575.
Figure 02_image2193
576.
Figure 02_image2195
577.
Figure 02_image2197
578.
Figure 02_image2199
579.
Figure 02_image2201
580.
Figure 02_image2203
581.
Figure 02_image2205
582.
Figure 02_image2207
583.
Figure 02_image2209
584.
Figure 02_image2211
585.
Figure 02_image2213
586.
Figure 02_image2215
587.
Figure 02_image2217
588.
Figure 02_image2219
589.
Figure 02_image2221
590.
Figure 02_image2223
591.
Figure 02_image2225
592.
Figure 02_image2227
593.
Figure 02_image2229
594.
Figure 02_image2231
595.
Figure 02_image2233
596.
Figure 02_image2235
597.
Figure 02_image2237
598.
Figure 02_image2239
599.
Figure 02_image2241
600.
Figure 02_image2243
601.
Figure 02_image2245
602.
Figure 02_image2247
603.
Figure 02_image2249
604.
Figure 02_image2251
605.
Figure 02_image2253
606.
Figure 02_image2255
607.
Figure 02_image2257
608.
Figure 02_image2259
609.
Figure 02_image2261
610.
Figure 02_image2263
611.
Figure 02_image2265
612.
Figure 02_image2267
613.
Figure 02_image2269
614.
Figure 02_image2271
615.
Figure 02_image2273
616.
Figure 02_image2275
617.
Figure 02_image2277
618.
Figure 02_image2279
619.
Figure 02_image2281
620.
Figure 02_image2283
621.
Figure 02_image2285
622.
Figure 02_image2287
623.
Figure 02_image2289
624.
Figure 02_image2291
625.
Figure 02_image2293
626.
Figure 02_image2295
627.
Figure 02_image2297
628.
Figure 02_image2299
629.
Figure 02_image2301
630.
Figure 02_image2303
631.
Figure 02_image2305
632.
Figure 02_image2307
633.
Figure 02_image2309
634.
Figure 02_image2311
635.
Figure 02_image2313
636.
Figure 02_image2315
637.
Figure 02_image2317
638.
Figure 02_image2319
639.
Figure 02_image2321
640.
Figure 02_image2323
641.
Figure 02_image2325
642.
Figure 02_image2327
643.
Figure 02_image2329
644.
Figure 02_image2331
645.
Figure 02_image2333
646.
Figure 02_image2335
647.
Figure 02_image2337
648.
Figure 02_image2339
649.
Figure 02_image2341
650.
Figure 02_image2343
651.
Figure 02_image2345
652.
Figure 02_image2347
653.
Figure 02_image2349
654.
Figure 02_image2351
655.
Figure 02_image2353
656.
Figure 02_image2355
657.
Figure 02_image2357
658.
Figure 02_image2359
659.
Figure 02_image2361
660.
Figure 02_image2363
661.
Figure 02_image2365
662.
Figure 02_image2367
663.
Figure 02_image2369
664.
Figure 02_image2371
665.
Figure 02_image2373
666.
Figure 02_image2375
667.
Figure 02_image2377
668.
Figure 02_image2379
669.
Figure 02_image2381
670.
Figure 02_image2383
671.
Figure 02_image2385
672.
Figure 02_image2387
673.
Figure 02_image2389
674.
Figure 02_image2391
675.
Figure 02_image2393
676.
Figure 02_image2395
677.
Figure 02_image2397
678.
Figure 02_image2399
679.
Figure 02_image2401
680.
Figure 02_image2403
681.
Figure 02_image2405
682.
Figure 02_image2407
683.
Figure 02_image2409
684.
Figure 02_image2411
在一些實施方案中，所述化合物根據WO 2019/001572 A1 (將其通過援引加入本文)中公開的方法製備。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以約0.005 mg/日至約5000 mg/日的量，例如約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/日的量給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以每日約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或者約1 mg/kg至約50 mg/kg體重的量給藥，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或約300 mg/kg體重的量給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥的每日劑量一次性給予或分兩次、三次或四次給予。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥連續給藥至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥給藥一個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)療程，其中每個療程持續至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；並且每兩個療程之間間隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、兩周、三周或四周。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
在一些實施方案中，將所述式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以選自片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑及糖漿劑的劑型給藥。
在一些實施方案中，所述預防或治療包括使脂肪變性減少、膠原堆積減少及/或氣球樣變減少。
在一些實施方案中，所述方法還包括給藥一種或多種其它的治療劑。
實施例 為了使本發明的目的及技術方案更加清楚，以下結合具體實施例進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。並且，下列實施例中未提及的具體實驗方法，均按照常規實驗方法進行。
實施例中所使用化合物C即為化合物331，其根據WO 2019/001572 A1中公開的方法製備。
實施例 1 化合物 C 在高脂肪 + 鏈脲佐菌素誘導的小鼠模型中的治療作用 自上海靈暢實驗動物有限公司購買孕鼠。挑選30隻出生2天的雄性新生小鼠用於實驗，每隻小鼠注射200 µg的鏈脲佐菌素(STZ，購於Sigma公司)，從4周齡起通過餵食高脂肪食物2周誘導脂肪性肝炎模型。同時，另選10隻小鼠在不注射STZ的情況下採取正常飲食餵養，作為正常組。高脂飲食2周後，根據小鼠體重情況及空腹血糖水準將小鼠分為3組：模型組、化合物C給藥組及替米沙坦給藥組(替米沙坦購於TOKYO CHEMICAL)，並開始給藥，每天1次經口給藥，連續給藥21天，記錄動物分組見表1。每天記錄小鼠體重(見圖1A及圖1B)，並在最後一次給藥後記錄小鼠禁食後體重(見表2以及圖2A及圖2B)。對動物處以安樂死，取肝臟組織稱重並進行氣球樣變、脂肪變性以及膠原堆積等組織學評分(盲評)。組織學改變通過對肝臟組織H&E染色、油紅O染色、天狼星紅染色進行評價，其中H&E染色用於評價肝細胞氣球樣變，油紅O用於反映肝脂肪變性，天狼星紅染色用於評價膠原堆積，相關評分見圖3A、圖3B及圖3C，對各項組織學改變抑制率見表3。
評分原則：脂肪變性評分為0-3分，病變面積＜5%評為0分，病變面積為5-33%評為1分，病變面積為33-66%評為2分，病變面積＞66%評為3分；肝細胞氣球樣變評分為0-2分，無氣球樣變評為0分，少量氣球樣變評為1分，多數細胞或明顯氣球樣變評為2分；膠原堆積評分為0-4分，評分原則參考Brunt EM, et al. Hepatology. 2011中報導的原則。
表3中的脂肪變性、肝細胞氣球樣變以及肝組織膠原堆積的抑制率(%)分別通過以下公式計算(正常組評分為0)：
對脂肪變性損傷的抑制率(%)=100%×(模型組平均評分-給藥組平均評分)/(模型組平均評分-正常組評分)
對肝細胞氣球樣變損傷的抑制率(%)=100%×(模型組平均評分-給藥組平均評分)/(模型組平均評分-正常組評分)
對肝組織膠原堆積的抑制率(%)=100%×(模型組平均評分-給藥組平均評分)/(模型組平均評分-正常組評分)
表 1 實驗動物分組
分組 動物數 ( 隻 ) 給藥劑量 (mg/kg 體重 ) 給藥體積 (ml/kg 體重 ) 給藥途徑 給藥頻率
正常組 10 無* 5 經口給藥 每天1次，連續21天
模型組 10 無* 5 經口給藥 每天1次，連續21天
化合物C給藥組 10 100 5 經口給藥 每天1次，連續21天
替米沙坦給藥組 10 50 5 經口給藥 每天1次，連續21天
* 向正常組及模型組的動物給溶媒(由PEG400、Tween-80及水組成)。
表 2 實驗終點動物體重變化與肝臟重量變化
分組 體重 (g) 肝臟重量 (mg) 肝重 / 體重 (%)
正常組 20.3±0.33 805.8±25.27 4.0±0.11
模型組 16.0±0.27 862.4±13.46 5.4±0.13
化合物C給藥組 17.1±0.59 872.3±17.91 5.1±0.15
替米沙坦給藥組 15.7±0.84 760.1±48.78 4.9±0.39
表 3 化合物C對脂肪變性、肝細胞氣球樣變、膠原堆積的抑制率
分組 對脂肪變性損傷的抑制率 (%) 對肝細胞氣球樣變損傷的抑制率 (%) 對肝組織膠原堆積的抑制率 (%)
化合物C給藥組 66.67 60.00 44.44
替米沙坦給藥組 -11.17 11.12 38.27
由實驗結果可見，化合物C在STZ聯合高脂誘導的小鼠模型中表現出良好的耐受性及明顯的治療效果，化合物C主要通過改善肝組織脂肪變性、氣球樣變及膠原堆積三個方面發揮治療作用。
實施例 2 化合物 C 在高脂肪 + 高膽固醇 + 高糖 + 四氯化碳誘導的小鼠模型中的治療作用 將8-10周齡小鼠(購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司)通過給予西方飲食(高脂肪+高膽固醇飼料，購自北京華阜康生物科技股份有限公司)及高糖溶液(23.1 g/L D-果糖及18.9 g/L D-葡萄糖)飼養聯合腹腔注射四氯化碳誘導脂肪性肝炎模型。自西方飲食+高糖溶液飼養開始後第7天(D7)腹腔注射0.05 ml的20%四氯化碳，每週一次，給予12次。在第28天對動物進行分組(每組8隻動物)：模型組(給予溶媒，由PEG400、吐溫-80及去離子水組成)、化合物C給藥組(100 mg/kg)及替米沙坦給藥組(10 mg/kg)。溶媒、化合物C、替米沙坦均經口給藥，第28天開始給藥，每天1次，21天為1個療程，治療3個療程，每個療程間隔1周。同時，設置正常對照組，該組中小鼠以正常飼料及正常飲水飼養。最後一次給藥後2h對動物進行外周血採血並分離血清，並對動物執行安樂死，取肝組織。血清主要用於檢測膽固醇及低密度脂蛋白含量。肝組織用天狼星紅染色以評價膠原堆積，並且通過流式細胞技術檢測內皮細胞及巨噬細胞比例以反映肝損傷。
如圖4A及圖4B所示，與正常對照組相比，模型組小鼠膠原堆積明顯增加。與模型組相比，化合物C給藥組(p＜0.01)及替米沙坦給藥組(p＜0.01)顯著下調肝組織中的膠原堆積。
如圖5A及圖5B所示，與正常對照組相比，模型組小鼠血清膽固醇(p＜0.01)及低密度脂蛋白(p＜0.001)水準顯著升高。與模型組相比，化合物C給藥組顯著下調血清膽固醇(p＜0.05)及低密度脂蛋白(p＜0.05)水準。替米沙坦對二者沒有影響。
如圖6A及圖6B所示，與正常對照組相比，模型組小鼠肝組織內皮細胞減少，而巨噬細胞水準增加。與模型組相比，化合物C增加了小鼠肝組織內皮細胞(p＜0.01)比例，同時也一定程度降低了巨噬細胞所占比例。與替米沙坦給藥組相比，化合物C對內皮細胞作用強於替米沙坦，對巨噬細胞下調作用二者相當。
實施例 3 化合物 C 在高脂肪 + 高膽固醇 + 四氯化碳誘導的小鼠模型中的治療作用 將8-10周齡小鼠(購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司)通過給予西方飲食(高脂肪+高膽固醇飼料，購自北京華阜康生物科技股份有限公司)飼養聯合腹腔注射四氯化碳誘導脂肪性肝炎模型。實驗動物根據體重隨機分為3組(每組8隻動物)：模型組(給予溶媒，由PEG400、吐溫-80及去離子水組成)、化合物C-給藥組(100 mg/kg)及替米沙坦給藥組(10 mg/kg)。各組自西方飲食飼養開始後第5天(D5)腹腔注射0.05 ml的20% CCl4 ，每週一次，給予12次。在第21天開始給藥或溶媒。溶媒、化合物C、替米沙坦均經口給藥，每天1次，21天為1個療程，治療3個療程，每個療程間隔1周。同時，設置正常對照組，該組中小鼠以正常飼料及正常飲水飼養。最後一次給藥後2h對動物進行外周血採血並分離血清，並對動物執行安樂死，取肝組織。血清主要用於檢測膽固醇及低密度脂蛋白含量。肝組織用於天狼星紅染色以評價膠原堆積。
如圖7A及圖7B所示，在西方飲食+四氯化碳誘導的小鼠脂肪性肝炎模型中，與正常對照組相比，模型組小鼠膠原堆積明顯增加。與模型組相比，化合物C給藥組(p＜0.01)顯著下調肝組織中的膠原堆積。替米沙坦給藥組對膠原堆積沒有抑制作用，與模型組相比無顯著性差異(p＞0.05)。
如圖8A及圖8B所示，與正常對照組相比，模型組小鼠血清膽固醇(p＜0.001)及低密度脂蛋白(p＜0.001)水準顯著升高。與模型組相比，化合物C給藥組顯著下調血清膽固醇(p＜0.01)及低密度脂蛋白(p＜0.01)水準。替米沙坦對二者沒有影響。
實施例 4 化合物 C 在四氯化碳誘導的小鼠模型中的治療作用 將8-10周齡小鼠(購自江蘇集萃藥康生物科技有限公司)通過體重隨機分為4組(每組8隻動物)：模型組(給予溶媒，0.5% CMC-Na)、化合物C-300 mg/kg給藥組、化合物C-100 mg/kg給藥組、替米沙坦給藥組(10 mg/kg)，並開始腹腔注射0.05 ml的40% CCl4 ，每週2次，連續6周。第15天開始灌胃給藥，每天一次，連續28天。同時，設置正常對照組，該組中小鼠以正常飼料及正常飲水飼養。最後一次給藥後2h對動物執行安樂死，取肝組織進行天狼星紅染色，評價膠原堆積。
如圖9A及圖9B所示，在四氯化碳誘導的小鼠模型中，與正常對照組相比，模型組小鼠膠原堆積明顯增加。與模型組相比，化合物C-300 mg/kg給藥組(p＜0.001)及100 mg/kg給藥組(p＜0.001)均顯著下調膠原在肝組織堆積，高劑量組作用優於低劑量組。替米沙坦給藥組對膠原堆積沒有抑制作用，與模型組相比無顯著性差異(p＞0.05)。
實施例 5 化合物 C 對高脂肪 + 高膽固醇飲食聯合 N- 二乙基亞硝胺誘導的大鼠模型的治療作用 自上海吉輝公司購入SD大鼠孕鼠，將由其獲得的新生大鼠用於本研究。挑選40隻雄性新生大鼠，於出生2周後單次注射N-二乙基亞硝胺(DEN，購於Sigma公司)。將新生大鼠繼續用母鼠乳汁飼養2周後，根據動物體重隨機分為4組(每組10隻)：模型組(0.5% CMC-Na)、化合物C-50 mg/kg給藥組、化合物C-100 mg/kg給藥組、奧貝膽酸(OCA，購自武漢藥明康得合成，30 mg/kg)給藥組，並採取西方飲食(高脂肪+高膽固醇飼料，購於南通特羅菲飼料科技有限公司，蘇飼證(2014)06092)飲食飼養8周。同時，另選8隻雄性新生大鼠，出生後母乳餵養4周，然後採用正常飼料替代高脂肪+高膽固醇飲食進行飼養，作為正常對照組。溶媒(0.5% CMC-Na)、化合物C、OCA均採取灌胃方式給藥，每天一次，於高脂肪+高膽固醇飲食飼養開始後第8天開始給藥，連續給藥49天。給藥方案見表4。
於最後一次給藥2h後對動物執行安樂死，取肝組織，肝組織經固定包埋後，用H&E染色(染色圖像參見圖10A)進行NAS評分。相關評分標準見表5。
表 4 給藥方案
組別 動物數(隻) 是否給與高脂肪+高膽固醇飲食 給藥 給藥途徑 給藥時間
組1 8 否 溶媒(0.5% CMC-Na) 經口給藥 每天1次，連續49天
組2 10 是 溶媒(0.5% CMC-Na) 經口給藥 每天1次，連續49天
組3 10 是 OCA-30 mg/kg 經口給藥 每天1次，連續49天
組4 10 是 化合物C-50 mg/kg 經口給藥 每天1次，連續49天
組5 10 是 化合物C-100 mg/kg 經口給藥 每天1次，連續49天
表 5 NAS 評分標準
病理表現 評分標準 評分原則
肝細胞氣球樣變 無 0
少量細胞氣球樣變 1
大量細胞氣球樣變 2
小葉炎症：炎性細胞浸潤灶 無 0
200×視野觀察出現＜2個炎性細胞浸潤灶 1
200×視野觀察出現2-4個炎性細胞浸潤灶 2
200×視野觀察出現＞4個炎性細胞浸潤灶 3
肝細胞脂肪變性：占整個切片面積比例 ＜5% 0
5%-33% 1
＞33%-66% 2
＞66% 3
NAS評分是肝脂肪變性評分、炎性細胞浸潤評分及肝細胞氣球樣變評分的總和。模型組的NAS評分較正常組明顯增加，達到6分，化合物C治療組動物肝組織NAS評分顯著降低至大約4.2 (參見圖10B)
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1顯示實驗期間動物的體重(圖1A)及體重變化(圖1B)。 圖2顯示給藥結束時各組動物的平均體重(圖2A)及肝重/體重百分比(圖2B)。 圖3顯示給藥結束後肝組織的脂肪變性損傷抑制率(圖3A)、膠原堆積抑制率(圖3B)以及氣球樣變抑制率(圖3C)。 圖4A顯示實施例2中肝組織天狼星紅染色(100×)圖像，其中A為正常組，B為模型組，C為化合物C-100 mg/kg給藥組，D為替米沙坦給藥組。 圖4B顯示實施例2中肝組織的膠原堆積。 圖5A顯示實施例2的小鼠模型中的血清膽固醇水準。 圖5B顯示實施例2的小鼠模型中的血清低密度脂蛋白水準。 圖6A顯示實施例2的肝組織中的內皮細胞百分比。 圖6B顯示實施例2的肝組織中的巨噬細胞百分比。 圖7A顯示實施例3中肝組織天狼星紅染色(200×)圖像，其中A為正常組，B為模型組，C為化合物C-100 mg/kg給藥組，D為替米沙坦給藥組。 圖7B顯示實施例3中肝組織的膠原堆積。 圖8A顯示實施例3的小鼠模型中的血清膽固醇水準。 圖8B顯示實施例3的小鼠模型中的血清低密度脂蛋白水準。 圖9A顯示實施例4中肝組織天狼星紅染色(100×)圖像，其中A為正常組，B為模型組，C為化合物C-300 mg/kg給藥組，D為化合物C-100 mg/kg給藥組，E為替米沙坦給藥組。 圖9B顯示實施例4中肝組織的膠原堆積。 圖10A顯示實施例5中肝組織H&E染色圖像，A為正常對照組，其中肝組織結構完整，細胞排列規則；B為模型組，其中肝組織具有明顯肝細胞脂肪變性，呈透明空泡樣，有氣球樣變及炎性細胞浸潤灶；C為OCA-30 mg/kg給藥組；D為化合物C-50 mg/kg給藥組；E為化合物C-100 mg/kg給藥組。 圖10B顯示實施例5中肝組織的NAS評分。
Figure 109106569-A0101-11-0001-2

Claims (12)

  1. 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥之用途，其係用以製備用於預防、緩解及/或治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎之藥物，其中該式(I)的化合物為：
    Figure 03_image001
    式(I) 其中： X及Y各自獨立地選自直接鍵、C(=O)、O、S(=O)i 及NR； R選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基、飽和或部分不飽和的3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基，該環烴基及雜環基中至多2個環成員為C(=O)； 環A及環B各自獨立地選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)，條件是當環B為含有氮原子的雜環時，環B不通過該氮原子與X連接； 環C選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環D不存在或者選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； 環E選自
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    及
    Figure 03_image008
    ； 環F選自飽和或部分不飽和的C3-10 烴環、飽和或部分不飽和的3-10員雜環、C6-10 芳環及5-14員雜芳環，該烴環及雜環中至多2個環成員為C(=O)； R1 選自H、-NH2 、C1-6 烷基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、N-甲基四氫吡咯基、N-甲基哌啶基、
    Figure 03_image010
    、乙醯基、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CF3 、-C(=O)-(C1-6 亞烷基)n -CN、-C(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-NHC(=O)-(飽和或部分不飽和的C3-10 環烴基)、-C(=O)-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-(飽和或部分不飽和的3-10員雜環基)、-C(=O)-(5-14員雜芳基)、-C(=O)-C1-6 亞烷基-NH(C1-6 烷基)、 -C(=O)-C1-6 亞烷基-N(C1-6 烷基)2 、N-甲基哌嗪取代的乙醯基、 -S(=O)2 R1a 、-P(=O)R1a R1b 、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    及
    Figure 03_image032
    ；條件是，當R1 及R10 中一個為C1-6 烷基且另一個為H或C3-10 環烴基時，X及Y中至少一個為直接鍵且環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
    Figure 03_image026
    時，環C不是5員雜芳環；當R1 及R10 均為H時，環A包含至少1個氮原子且不為5或6員環；當R1 及R10 中一個為H且另一個為
    Figure 03_image034
    時，環C不是5員雜芳環；並且當R1 及R10 中一個為H且另一個為H或乙醯基時，環D不存在； R1a 及R1b 各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、 -C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、 -S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、 -NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-OR5 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ，條件是當R1a 及R1b 之一為正丙基時，另一個不為H；或者R1a 及R1b 連同其所連接的原子共同構成3-12員雜環或雜芳環； R2 、R3 、R4 、R7 、R8 、R9 及R10 在每次出現時各自獨立地選自H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、 -C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、 -S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、 -NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、 -NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基 -O(P=O)(OH)2 及-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ； 上述烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烴基、烴環、雜環基、雜環、芳基、芳環、雜芳基、雜芳環及芳烷基在每次出現時各自視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、 =N-OR5 、-C(=NH)NH2 、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、 -OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、 -C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、-NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 及-O-C1-6 亞烷基 -NR5 R6 ，該烷基、環烴基、雜環基、芳基、雜芳基及芳烷基進一步視情況經一個或多個獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、羥基、氧代、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C3-6 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； R5 及R6 在每次出現時各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基及C6-12 芳烷基； m在每次出現時各自獨立地為0、1、2或3的整數； n為0、1或2的整數； i為0、1或2的整數；並且 g為0、1、2、3或4的整數； 其中該脂肪性肝病較佳為酒精性脂肪性肝病(AFLD)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，該脂肪性肝炎較佳為酒精性脂肪性肝炎(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物具有任意下式的結構：
    Figure 03_image963
    、
    Figure 03_image965
    、 (II)                                  (II’)
    Figure 03_image967
    、
    Figure 03_image969
    、 (III)                                 (III’)
    Figure 03_image971
    、
    Figure 03_image973
    、 (IV)                                 (IV’)
    Figure 03_image975
    、
    Figure 03_image977
    、 (V)                                   (V’)
    Figure 03_image979
    、
    Figure 03_image981
    、 (VI)                                 (VI’)
    Figure 03_image983
    、
    Figure 03_image985
    、 (VII)                                (VII’)
    Figure 03_image987
    、
    Figure 03_image989
    、 (VIII)                               (VIII’)
    Figure 03_image991
    、
    Figure 03_image993
    、 (IX)                                 (IX’)
    Figure 03_image995
    、
    Figure 03_image997
    、 (X)                                   (X’)
    Figure 03_image999
    、
    Figure 03_image1001
    、 (XI)                                 (XI’)
    Figure 03_image1003
    、
    Figure 03_image1005
    、 (XII)                                (XII’)
    Figure 03_image1007
    、
    Figure 03_image1009
    、 (XIII)                               (XIII’)
    Figure 03_image1011
    、
    Figure 03_image1013
    、 (XIV)                               (XIV’)
    Figure 03_image1015
    、
    Figure 03_image1017
    、 (XV)                                (XV’)
    Figure 03_image1019
    、
    Figure 03_image1021
    、 (XV)-1                                  (XV’)-2
    Figure 03_image1023
    、
    Figure 03_image1025
    、 (XV)-3                                  (XV’)-4
    Figure 03_image1027
    、
    Figure 03_image1029
    、 (XVI)                               (XVI’)
    Figure 03_image1031
    或
    Figure 03_image1033
    (XVII)                                   (XVII’) 其中： Z選自O、S(=O)i 及NR； R11 為H、鹵素、胺基、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烴基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-14員雜芳基、C6-12 芳烷基、-C(=O)R5 、-OC(=O)R5 、-C(=O)OR5 、-OR5 、-SR5 、-S(=O)R5 、-S(=O)2 R5 、-S(=O)2 NR5 R6 、-NR5 R6 、-C(=O)NR5 R6 、-NR5 -C(=O)R6 、-NR5 -C(=O)OR6 、-NR5 -S(=O)2 -R6 、 -NR5 -C(=O)-NR5 R6 、-C1-6 亞烷基-NR5 R6 或-O-C1-6 亞烷基-NR5 R6 ； 其餘各基團如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物具有以下結構： 編號 結構式 1.
    Figure 03_image1043
         2.
    Figure 03_image1045
         3.
    Figure 03_image1047
         4.
    Figure 03_image1049
         5.
    Figure 03_image1051
         6.
    Figure 03_image1053
         7.
    Figure 03_image1055
         8.
    Figure 03_image1057
         9.
    Figure 03_image1059
         10.
    Figure 03_image1061
         11.
    Figure 03_image1063
         12.
    Figure 03_image1065
         13.
    Figure 03_image1067
         14.
    Figure 03_image1069
         15.
    Figure 03_image1071
         16.
    Figure 03_image1073
         17.
    Figure 03_image1075
         18.
    Figure 03_image1077
         19.
    Figure 03_image1079
         20.
    Figure 03_image1081
         21.
    Figure 03_image1083
         22.
    Figure 03_image1085
         23.
    Figure 03_image1087
         24.
    Figure 03_image1089
         25.
    Figure 03_image1091
         26.
    Figure 03_image1093
         27.
    Figure 03_image1095
         28.
    Figure 03_image1097
         29.
    Figure 03_image1099
         30.
    Figure 03_image1101
         31.
    Figure 03_image1103
         32.
    Figure 03_image1105
         33.
    Figure 03_image1107
         34.
    Figure 03_image1109
         35.
    Figure 03_image1111
         36.
    Figure 03_image1113
         37.
    Figure 03_image1115
         38.
    Figure 03_image1117
         39.
    Figure 03_image1119
         40.
    Figure 03_image1121
         41.
    Figure 03_image1123
         42.
    Figure 03_image1125
         43.
    Figure 03_image1127
         44.
    Figure 03_image1129
         45.
    Figure 03_image1131
         46.
    Figure 03_image1133
         47.
    Figure 03_image1135
         48.
    Figure 03_image1137
         49.
    Figure 03_image1139
         50.
    Figure 03_image1141
         51.
    Figure 03_image1143
         52.
    Figure 03_image1145
         53.
    Figure 03_image1147
         54.
    Figure 03_image1149
         55.
    Figure 03_image1151
         56.
    Figure 03_image1153
         57.
    Figure 03_image1155
         58.
    Figure 03_image1157
         59.
    Figure 03_image1159
         60.
    Figure 03_image1161
         61.
    Figure 03_image1163
         62.
    Figure 03_image1165
         63.
    Figure 03_image1167
         64.
    Figure 03_image1169
         65.
    Figure 03_image1171
         66.
    Figure 03_image1173
         67.
    Figure 03_image1175
         68.
    Figure 03_image1177
         69.
    Figure 03_image1179
         70.
    Figure 03_image1181
         71.
    Figure 03_image1183
         72.
    Figure 03_image1185
         73.
    Figure 03_image1187
         74.
    Figure 03_image1189
         75.
    Figure 03_image1191
         76.
    Figure 03_image1193
         77.
    Figure 03_image1195
         78.
    Figure 03_image1197
         79.
    Figure 03_image1199
         80.
    Figure 03_image1201
         81.
    Figure 03_image1203
         82.
    Figure 03_image1205
         83.
    Figure 03_image1207
         84.
    Figure 03_image1209
         85.
    Figure 03_image1211
         86.
    Figure 03_image1213
         87.
    Figure 03_image1215
         88.
    Figure 03_image1217
         89.
    Figure 03_image1219
         90.
    Figure 03_image1221
         91.
    Figure 03_image1223
         92.
    Figure 03_image1225
         93.
    Figure 03_image1227
         94.
    Figure 03_image1229
         95.
    Figure 03_image1231
         96.
    Figure 03_image1233
         97.
    Figure 03_image1235
         98.
    Figure 03_image1237
         99.
    Figure 03_image1239
         100.
    Figure 03_image1241
         101.
    Figure 03_image1243
         102.
    Figure 03_image1245
         103.
    Figure 03_image1247
         104.
    Figure 03_image1249
         105.
    Figure 03_image1251
         106.
    Figure 03_image1253
         107.
    Figure 03_image1255
         108.
    Figure 03_image1257
         109.
    Figure 03_image1259
         110.
    Figure 03_image1261
         111.
    Figure 03_image1263
         112.
    Figure 03_image1265
         113.
    Figure 03_image1267
         114.
    Figure 03_image1269
         115.
    Figure 03_image1271
         116.
    Figure 03_image1273
         117.
    Figure 03_image1275
         118.
    Figure 03_image1277
         119.
    Figure 03_image1279
         120.
    Figure 03_image1281
         121.
    Figure 03_image1283
         122.
    Figure 03_image1285
         123.
    Figure 03_image1287
         124.
    Figure 03_image1289
         125.
    Figure 03_image1291
         126.
    Figure 03_image1293
         127.
    Figure 03_image1295
         128.
    Figure 03_image1297
         129.
    Figure 03_image1299
         130.
    Figure 03_image1301
         131.
    Figure 03_image1303
         132.
    Figure 03_image1305
         133.
    Figure 03_image1307
         134.
    Figure 03_image1309
         135.
    Figure 03_image1311
         136.
    Figure 03_image1313
         137.
    Figure 03_image1315
         138.
    Figure 03_image1317
         139.
    Figure 03_image1319
         140.
    Figure 03_image1321
         141.
    Figure 03_image1323
         142.
    Figure 03_image1325
         143.
    Figure 03_image1327
         144.
    Figure 03_image1329
         145.
    Figure 03_image1331
         146.
    Figure 03_image1333
         147.
    Figure 03_image1335
         148.
    Figure 03_image1337
         149.
    Figure 03_image1339
         150.
    Figure 03_image1341
         151.
    Figure 03_image1343
         152.
    Figure 03_image1345
         153.
    Figure 03_image1347
         154.
    Figure 03_image1349
         155.
    Figure 03_image1351
         156.
    Figure 03_image1353
         157.
    Figure 03_image1355
         158.
    Figure 03_image1357
         159.
    Figure 03_image1359
         160.
    Figure 03_image1361
         161.
    Figure 03_image1363
         162.
    Figure 03_image1365
         163.
    Figure 03_image1367
         164.
    Figure 03_image1369
         165.
    Figure 03_image1371
         166.
    Figure 03_image1373
         167.
    Figure 03_image1375
         168.
    Figure 03_image1377
         169.
    Figure 03_image1379
         170.
    Figure 03_image1381
         171.
    Figure 03_image1383
         172.
    Figure 03_image1385
         173.
    Figure 03_image1387
         174.
    Figure 03_image1389
         175.
    Figure 03_image1391
         176.
    Figure 03_image1393
         177.
    Figure 03_image1395
         178.
    Figure 03_image1397
         179.
    Figure 03_image1399
         180.
    Figure 03_image1401
         181.
    Figure 03_image1403
         182.
    Figure 03_image1405
         183.
    Figure 03_image1407
         184.
    Figure 03_image1409
         185.
    Figure 03_image1411
         186.
    Figure 03_image1413
         187.
    Figure 03_image1415
         188.
    Figure 03_image1417
         189.
    Figure 03_image1419
         190.
    Figure 03_image1421
         191.
    Figure 03_image1423
         192.
    Figure 03_image1425
         193.
    Figure 03_image1427
         194.
    Figure 03_image1429
         195.
    Figure 03_image1431
         196.
    Figure 03_image1433
         197.
    Figure 03_image1435
         198.
    Figure 03_image1437
         199.
    Figure 03_image1439
         200.
    Figure 03_image1441
         201.
    Figure 03_image1443
         202.
    Figure 03_image1445
         203.
    Figure 03_image1447
         204.
    Figure 03_image1449
         205.
    Figure 03_image1451
         206.
    Figure 03_image1453
         207.
    Figure 03_image1455
         208.
    Figure 03_image1457
         209.
    Figure 03_image1459
         210.
    Figure 03_image1461
         211.
    Figure 03_image1463
         212.
    Figure 03_image1465
         213.
    Figure 03_image1467
         214.
    Figure 03_image1469
         215.
    Figure 03_image1471
         216.
    Figure 03_image1473
         217.
    Figure 03_image1475
         218.
    Figure 03_image1477
         219.
    Figure 03_image1479
         220.
    Figure 03_image1481
         221.
    Figure 03_image1483
         222.
    Figure 03_image1485
         223.
    Figure 03_image1487
         224.
    Figure 03_image1489
         225.
    Figure 03_image1491
         226.
    Figure 03_image1493
         227.
    Figure 03_image1495
         228.
    Figure 03_image1497
         229.
    Figure 03_image1499
         230.
    Figure 03_image1501
         231.
    Figure 03_image1503
         232.
    Figure 03_image1505
         233.
    Figure 03_image1507
         234.
    Figure 03_image1509
         235.
    Figure 03_image1511
         236.
    Figure 03_image1513
         237.
    Figure 03_image1515
         238.
    Figure 03_image1517
         239.
    Figure 03_image1519
         240.
    Figure 03_image1521
         241.
    Figure 03_image1523
         242.
    Figure 03_image1525
         243.
    Figure 03_image1527
         244.
    Figure 03_image1529
         245.
    Figure 03_image1531
         246.
    Figure 03_image1533
         247.
    Figure 03_image1535
         248.
    Figure 03_image1537
         249.
    Figure 03_image1539
         250.
    Figure 03_image1541
         251.
    Figure 03_image1543
         252.
    Figure 03_image1545
         253.
    Figure 03_image1547
         254.
    Figure 03_image1549
         255.
    Figure 03_image1551
         256.
    Figure 03_image1553
         257.
    Figure 03_image1555
         258.
    Figure 03_image1557
         259.
    Figure 03_image1559
         260.
    Figure 03_image1561
         261.
    Figure 03_image1563
         262.
    Figure 03_image1565
         263.
    Figure 03_image1567
         264.
    Figure 03_image1569
         265.
    Figure 03_image1571
         266.
    Figure 03_image1573
         267.
    Figure 03_image1575
         268.
    Figure 03_image1577
         269.
    Figure 03_image1579
         270.
    Figure 03_image1581
         271.
    Figure 03_image1583
         272.
    Figure 03_image1585
         273.
    Figure 03_image1587
         274.
    Figure 03_image1589
         275.
    Figure 03_image1591
         276.
    Figure 03_image1593
         277.
    Figure 03_image1595
         278.
    Figure 03_image1597
         279.
    Figure 03_image1599
         280.
    Figure 03_image1601
         281.
    Figure 03_image1603
         282.
    Figure 03_image1605
         283.
    Figure 03_image1607
         284.
    Figure 03_image1609
         285.
    Figure 03_image1611
         286.
    Figure 03_image1613
         287.
    Figure 03_image1615
         288.
    Figure 03_image1617
         289.
    Figure 03_image1619
         290.
    Figure 03_image1621
         291.
    Figure 03_image1623
         292.
    Figure 03_image1625
         293.
    Figure 03_image1627
         294.
    Figure 03_image1629
         295.
    Figure 03_image1631
         296.
    Figure 03_image1633
         297.
    Figure 03_image1635
         298.
    Figure 03_image1637
         299.
    Figure 03_image1639
         300.
    Figure 03_image1641
         301.
    Figure 03_image1643
         302.
    Figure 03_image1645
         303.
    Figure 03_image1647
         304.
    Figure 03_image1649
         305.
    Figure 03_image1651
         306.
    Figure 03_image1653
         307.
    Figure 03_image1655
         308.
    Figure 03_image1657
         309.
    Figure 03_image1659
         310.
    Figure 03_image1661
         311.
    Figure 03_image1663
         312.
    Figure 03_image1665
         313.
    Figure 03_image1667
         314.
    Figure 03_image1669
         315.
    Figure 03_image1671
         316.
    Figure 03_image1673
         317.
    Figure 03_image1675
         318.
    Figure 03_image1677
         319.
    Figure 03_image1679
         320.
    Figure 03_image1681
         321.
    Figure 03_image1683
         322.
    Figure 03_image1685
         323.
    Figure 03_image1687
         324.
    Figure 03_image1689
         325.
    Figure 03_image1691
         326.
    Figure 03_image1693
         327.
    Figure 03_image1695
         328.
    Figure 03_image1697
         329.
    Figure 03_image1699
         330.
    Figure 03_image1701
         331.
    Figure 03_image1703
         332.
    Figure 03_image1705
         333.
    Figure 03_image1707
         334.
    Figure 03_image1709
         335.
    Figure 03_image1711
         336.
    Figure 03_image1713
         337.
    Figure 03_image1715
         338.
    Figure 03_image1717
         339.
    Figure 03_image1719
         340.
    Figure 03_image1721
         341.
    Figure 03_image1723
         342.
    Figure 03_image1725
         343.
    Figure 03_image1727
         344.
    Figure 03_image1729
         345.
    Figure 03_image1731
         346.
    Figure 03_image1733
         347.
    Figure 03_image1735
         348.
    Figure 03_image1737
         349.
    Figure 03_image1739
         350.
    Figure 03_image1741
         351.
    Figure 03_image1743
         352.
    Figure 03_image1745
         353.
    Figure 03_image1747
         354.
    Figure 03_image1749
         355.
    Figure 03_image1751
         356.
    Figure 03_image1753
         357.
    Figure 03_image1755
         358.
    Figure 03_image1757
         359.
    Figure 03_image1759
         360.
    Figure 03_image1761
         361.
    Figure 03_image1763
         362.
    Figure 03_image1765
         363.
    Figure 03_image1767
         364.
    Figure 03_image1769
         365.
    Figure 03_image1771
         366.
    Figure 03_image1773
         367.
    Figure 03_image1775
         368.
    Figure 03_image1777
         369.
    Figure 03_image1779
         370.
    Figure 03_image1781
         371.
    Figure 03_image1783
         372.
    Figure 03_image1785
         373.
    Figure 03_image1787
         374.
    Figure 03_image1789
         375.
    Figure 03_image1791
         376.
    Figure 03_image1793
         377.
    Figure 03_image1795
         378.
    Figure 03_image1797
         379.
    Figure 03_image1799
    Figure 03_image1801
         380.
    Figure 03_image1803
         381.
    Figure 03_image1805
         382.
    Figure 03_image1807
         383.
    Figure 03_image1809
         384.
    Figure 03_image1811
         385.
    Figure 03_image1813
         386.
    Figure 03_image1815
         387.
    Figure 03_image1817
         388.
    Figure 03_image1819
         389.
    Figure 03_image1821
         390.
    Figure 03_image1823
         391.
    Figure 03_image1825
         392.
    Figure 03_image1827
         393.
    Figure 03_image1829
         394.
    Figure 03_image1831
         395.
    Figure 03_image1833
         396.
    Figure 03_image1835
         397.
    Figure 03_image1837
         398.
    Figure 03_image1839
         399.
    Figure 03_image1841
         400.
    Figure 03_image1843
         401.
    Figure 03_image1845
         402.
    Figure 03_image1847
         403.
    Figure 03_image1849
         404.
    Figure 03_image1851
         405.
    Figure 03_image1853
         406.
    Figure 03_image1855
         407.
    Figure 03_image1857
         408.
    Figure 03_image1859
         409.
    Figure 03_image1861
         410.
    Figure 03_image1863
         411.
    Figure 03_image1865
         412.
    Figure 03_image1867
         413.
    Figure 03_image1869
         414.
    Figure 03_image1871
         415.
    Figure 03_image1873
         416.
    Figure 03_image1875
         417.
    Figure 03_image1877
         418.
    Figure 03_image1879
         419.
    Figure 03_image1881
         420.
    Figure 03_image1883
         421.
    Figure 03_image1885
         422.
    Figure 03_image1887
         423.
    Figure 03_image1889
         424.
    Figure 03_image1891
         425.
    Figure 03_image1893
         426.
    Figure 03_image1895
         427.
    Figure 03_image1897
         428.
    Figure 03_image1899
         429.
    Figure 03_image1901
         430.
    Figure 03_image1903
         431.
    Figure 03_image1905
         432.
    Figure 03_image1907
         433.
    Figure 03_image1909
         434.
    Figure 03_image1911
         435.
    Figure 03_image1913
         436.
    Figure 03_image1915
         437.
    Figure 03_image1917
         438.
    Figure 03_image1919
         439.
    Figure 03_image1921
         440.
    Figure 03_image1923
         441.
    Figure 03_image1925
         442.
    Figure 03_image1927
         443.
    Figure 03_image1929
         444.
    Figure 03_image1931
         445.
    Figure 03_image1933
         446.
    Figure 03_image1935
         447.
    Figure 03_image1937
         448.
    Figure 03_image1939
         449.
    Figure 03_image1941
         450.
    Figure 03_image1943
         451.
    Figure 03_image1945
         452.
    Figure 03_image1947
         453.
    Figure 03_image1949
         454.
    Figure 03_image1951
         455.
    Figure 03_image1953
         456.
    Figure 03_image1955
         457.
    Figure 03_image1957
         458.
    Figure 03_image1959
         459.
    Figure 03_image1961
         460.
    Figure 03_image1963
         461.
    Figure 03_image1965
         462.
    Figure 03_image1967
         463.
    Figure 03_image1969
         464.
    Figure 03_image1971
         465.
    Figure 03_image1973
         466.
    Figure 03_image1975
         467.
    Figure 03_image1977
         468.
    Figure 03_image1979
         469.
    Figure 03_image1981
         470.
    Figure 03_image1983
         471.
    Figure 03_image1985
         472.
    Figure 03_image1987
         473.
    Figure 03_image1989
         474.
    Figure 03_image1991
         475.
    Figure 03_image1993
         476.
    Figure 03_image1995
         477.
    Figure 03_image1997
         478.
    Figure 03_image1999
         479.
    Figure 03_image2001
         480.
    Figure 03_image2003
         481.
    Figure 03_image2005
         482.
    Figure 03_image2007
         483.
    Figure 03_image2009
         484.
    Figure 03_image2011
         485.
    Figure 03_image2013
         486.
    Figure 03_image2015
         487.
    Figure 03_image2017
         488.
    Figure 03_image2019
         489.
    Figure 03_image2021
         490.
    Figure 03_image2023
         491.
    Figure 03_image2025
         492.
    Figure 03_image2027
         493.
    Figure 03_image2029
         494.
    Figure 03_image2031
         495.
    Figure 03_image2033
         496.
    Figure 03_image2035
         497.
    Figure 03_image2037
         498.
    Figure 03_image2039
         499.
    Figure 03_image2041
         500.
    Figure 03_image2043
         501.
    Figure 03_image2045
         502.
    Figure 03_image2047
         503.
    Figure 03_image2049
         504.
    Figure 03_image2051
         505.
    Figure 03_image2053
         506.
    Figure 03_image2055
         507.
    Figure 03_image2057
         508.
    Figure 03_image2059
         509.
    Figure 03_image2061
         510.
    Figure 03_image2063
         511.
    Figure 03_image2065
         512.
    Figure 03_image2067
         513.
    Figure 03_image2069
         514.
    Figure 03_image2071
         515.
    Figure 03_image2073
         516.
    Figure 03_image2075
         517.
    Figure 03_image2077
         518.
    Figure 03_image2079
         519.
    Figure 03_image2081
         520.
    Figure 03_image2083
         521.
    Figure 03_image2085
         522.
    Figure 03_image2087
         523.
    Figure 03_image2089
         524.
    Figure 03_image2091
         525.
    Figure 03_image2093
         526.
    Figure 03_image2095
         527.
    Figure 03_image2097
         528.
    Figure 03_image2099
         529.
    Figure 03_image2101
         530.
    Figure 03_image2103
         531.
    Figure 03_image2105
         532.
    Figure 03_image2107
         533.
    Figure 03_image2109
         534.
    Figure 03_image2111
         535.
    Figure 03_image2113
         536.
    Figure 03_image2115
         537.
    Figure 03_image2117
         538.
    Figure 03_image2119
         539.
    Figure 03_image2121
         540.
    Figure 03_image2123
         541.
    Figure 03_image2125
         542.
    Figure 03_image2127
         543.
    Figure 03_image2129
         544.
    Figure 03_image2131
         545.
    Figure 03_image2133
         546.
    Figure 03_image2135
         547.
    Figure 03_image2137
         548.
    Figure 03_image2139
         549.
    Figure 03_image2141
         550.
    Figure 03_image2143
         551.
    Figure 03_image2145
         552.
    Figure 03_image2147
         553.
    Figure 03_image2149
         554.
    Figure 03_image2151
         555.
    Figure 03_image2153
         556.
    Figure 03_image2155
         557.
    Figure 03_image2157
         558.
    Figure 03_image2159
         559.
    Figure 03_image2161
         560.
    Figure 03_image2163
         561.
    Figure 03_image2165
         562.
    Figure 03_image2167
         563.
    Figure 03_image2169
         564.
    Figure 03_image2171
         565.
    Figure 03_image2173
         566.
    Figure 03_image2175
         567.
    Figure 03_image2177
         568.
    Figure 03_image2179
         569.
    Figure 03_image2181
         570.
    Figure 03_image2183
         571.
    Figure 03_image2185
         572.
    Figure 03_image2187
         573.
    Figure 03_image2189
         574.
    Figure 03_image2191
         575.
    Figure 03_image2193
         576.
    Figure 03_image2195
         577.
    Figure 03_image2197
         578.
    Figure 03_image2199
         579.
    Figure 03_image2201
         580.
    Figure 03_image2203
         581.
    Figure 03_image2205
         582.
    Figure 03_image2207
         583.
    Figure 03_image2209
         584.
    Figure 03_image2211
         585.
    Figure 03_image2213
         586.
    Figure 03_image2215
         587.
    Figure 03_image2217
         588.
    Figure 03_image2219
         589.
    Figure 03_image2221
         590.
    Figure 03_image2223
         591.
    Figure 03_image2225
         592.
    Figure 03_image2227
         593.
    Figure 03_image2229
         594.
    Figure 03_image2231
         595.
    Figure 03_image2233
         596.
    Figure 03_image2235
         597.
    Figure 03_image2237
         598.
    Figure 03_image2239
         599.
    Figure 03_image2241
         600.
    Figure 03_image2243
         601.
    Figure 03_image2245
         602.
    Figure 03_image2247
         603.
    Figure 03_image2249
         604.
    Figure 03_image2251
         605.
    Figure 03_image2253
         606.
    Figure 03_image2255
         607.
    Figure 03_image2257
         608.
    Figure 03_image2259
         609.
    Figure 03_image2261
         610.
    Figure 03_image2263
         611.
    Figure 03_image2265
         612.
    Figure 03_image2267
         613.
    Figure 03_image2269
         614.
    Figure 03_image2271
         615.
    Figure 03_image2273
         616.
    Figure 03_image2275
         617.
    Figure 03_image2277
         618.
    Figure 03_image2279
         619.
    Figure 03_image2281
         620.
    Figure 03_image2283
         621.
    Figure 03_image2285
         622.
    Figure 03_image2287
         623.
    Figure 03_image2289
         624.
    Figure 03_image2291
         625.
    Figure 03_image2293
         626.
    Figure 03_image2295
         627.
    Figure 03_image2297
         628.
    Figure 03_image2299
         629.
    Figure 03_image2301
         630.
    Figure 03_image2303
         631.
    Figure 03_image2305
         632.
    Figure 03_image2307
         633.
    Figure 03_image2309
         634.
    Figure 03_image2311
         635.
    Figure 03_image2313
         636.
    Figure 03_image2315
         637.
    Figure 03_image2317
         638.
    Figure 03_image2319
         639.
    Figure 03_image2321
         640.
    Figure 03_image2323
         641.
    Figure 03_image2325
         642.
    Figure 03_image2327
         643.
    Figure 03_image2329
         644.
    Figure 03_image2331
         645.
    Figure 03_image2333
         646.
    Figure 03_image2335
         647.
    Figure 03_image2337
         648.
    Figure 03_image2339
         649.
    Figure 03_image2341
         650.
    Figure 03_image2343
         651.
    Figure 03_image2345
         652.
    Figure 03_image2347
         653.
    Figure 03_image2349
         654.
    Figure 03_image2351
         655.
    Figure 03_image2353
         656.
    Figure 03_image2355
         657.
    Figure 03_image2357
         658.
    Figure 03_image2359
         659.
    Figure 03_image2361
         660.
    Figure 03_image2363
         661.
    Figure 03_image2365
         662.
    Figure 03_image2367
         663.
    Figure 03_image2369
         664.
    Figure 03_image2371
         665.
    Figure 03_image2373
         666.
    Figure 03_image2375
         667.
    Figure 03_image2377
         668.
    Figure 03_image2379
         669.
    Figure 03_image2381
         670.
    Figure 03_image2383
         671.
    Figure 03_image2385
         672.
    Figure 03_image2387
         673.
    Figure 03_image2389
         674.
    Figure 03_image2391
         675.
    Figure 03_image2393
         676.
    Figure 03_image2395
         677.
    Figure 03_image2397
         678.
    Figure 03_image2399
         679.
    Figure 03_image2401
         680.
    Figure 03_image2403
         681.
    Figure 03_image2405
         682.
    Figure 03_image2407
         683.
    Figure 03_image2409
         684.
    Figure 03_image2411
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以約0.005 mg/日至約5000 mg/日的量，例如約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/日的量給藥。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以每日約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg或者約1 mg/kg至約50 mg/kg體重的量給藥，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或約300 mg/kg體重的量給藥。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥的每日劑量一次性給予或分兩次、三次或四次給予。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥連續給藥至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥給藥一個或多個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)療程，其中每個療程持續至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天；並且每兩個療程之間間隔0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天、兩周、三周或四周。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥通過注射(如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內注射，包括滴注)或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、透黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中將該式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、N-氧化物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥以選自片劑、膠囊劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、酏劑及糖漿劑的劑型給藥。
  11. 如請求項1至3中任一項之用途，該預防或治療包括使脂肪變性減少、膠原堆積減少及/或氣球樣變減少。
  12. 如請求項1至3中任一項之用途，其還包括給藥一種或多種其它的治療劑。
TW109106569A 2019-03-01 2020-02-27 治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法 TWI852999B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2019/076688 2019-03-01
CN2019076688 2019-03-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202045497A true TW202045497A (zh) 2020-12-16
TWI852999B TWI852999B (zh) 2024-08-21

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020177587A1 (zh) 2020-09-10
AU2020230574A1 (en) 2021-10-28
JP7565292B2 (ja) 2024-10-10
CN113490493A (zh) 2021-10-08
CA3132228A1 (en) 2020-09-10
EP3932404A4 (en) 2022-11-30
EP3932404A1 (en) 2022-01-05
BR112021017354A2 (pt) 2021-11-16
IL285989A (en) 2021-10-31
KR20210137086A (ko) 2021-11-17
US20220378743A1 (en) 2022-12-01
JP2022522486A (ja) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020177587A1 (zh) 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
TWI804743B (zh) 治療特發性肺纖維化的方法
AU2016342375B2 (en) Analogs of celastrol
TW201136916A (en) New uses
TW202304914A (zh) 經取代之四環羧酸、其類似物及使用其之方法
WO2011105611A1 (ja) 悪液質を治療するためのグレリン受容体作動物質
JPH08512038A (ja) 胃腸障害の治療に関するフェネタノールアミン誘導体の用途
CN113490493B (zh) 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
TWI852999B (zh) 治療脂肪性肝病及/或脂肪性肝炎的方法
EP4186508A1 (en) Method for treating graft versus host disease caused by hematopoietic stem cell transplantation
TWI736243B (zh) 二胺基嘧啶類化合物治療咳嗽的方法
TWI737285B (zh) 二胺基嘧啶類化合物治療子宮內膜異位相關的疼痛的方法
CN109651395B (zh) 一种可靶向降解fkbp12及12.6的化合物及其制备方法和应用
WO2024078592A1 (zh) 靶向成纤维细胞活化蛋白的药物及其应用
WO2024078553A1 (zh) 治疗尘肺病的方法
WO2023041024A1 (zh) 治疗病毒感染的方法
WO2024008044A1 (zh) 大环拟肽类蛋白酶抑制剂及其用途
WO2003022272A1 (fr) Agents stimulant l'appetit et remedes contre l'anorexie