JP2022522486A - 脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎の処置方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は生物医学の分野の範囲に含まれ、具体的には、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置する方法に関する。該方法は、予防、緩和、および／または処置を必要とする個体に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む。【化１】JPEG2022522486000275.jpg37149【選択図】 なし

Description

発明の詳細な説明
［発明の分野］
本開示は生物学的医療の分野の範囲に含まれ、具体的には、予防、緩和、および／または処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置する方法に関する。
［発明の背景］
脂肪性肝疾患は、脂肪が肝細胞に蓄積して肝疾患を引き起こす疾患の総称である。脂肪性肝疾患には、アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が含まれる。
アルコール性脂肪性肝疾患は、長期間の大量飲酒によって引き起こされる肝疾患である。臨床症状は非特異的である。臨床症状無症候性であり得、または右上腹部膨張痛、食欲不振、疲労、体重減少などであり得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、一般的な肝障害である。組織病理学的には、これらの障害はアルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんど摂取しないか、または全く摂取しない人々にも発生する。肝臓における病理変化としては、肝細胞における脂肪蓄積、肝細胞変性の証拠、炎症細胞の浸潤、肝細胞小結節形成、肝硬変および肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。今日まで、これらの障害に対する利用可能な特定の治療法はない。したがって、これらの障害を処置する方法を提供する必要がある。
［発明の概要］
一態様では、本開示は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎の予防、緩和、処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）
Figure 2022522486000002
［式中、ＸおよびＹが、それぞれ直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ、およびＮＲからなる群から独立して選択され；
Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択され、上記環状ヒドロカルビルおよびヘテロシクリル中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
環Ａおよび環Ｂがそれぞれ、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から独立して選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは窒素原子を介してＸと結合しておらず；
環Ｃが、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｄが存在しないか、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｅが
Figure 2022522486000003
および
Figure 2022522486000004
環Ｆが、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、
Figure 2022522486000005
アセチル、
Figure 2022522486000006
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
Figure 2022522486000007
および
Figure 2022522486000008
からなる群から選択され；ただし、Ｒ１およびＲ１０の一方がＣ１－６アルキルで、もう一方がＨまたはＣ３－１０環状ヒドロカルビルである場合、ＸおよびＹの少なくとも１個は直接結合であり、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
Figure 2022522486000009
である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０がいずれもＨである場合、環Ａは少なくとも１個の窒素原子を含み、５員または６員環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
Figure 2022522486000010
である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；また、Ｒ１およびＲ１０の一方がＨで、もう一方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず；Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲ５および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、もう一方はＨではなく；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、結合している原子と一緒になって３～１２員の複素環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香環およびアラルキルが、それぞれ存在毎に、場合により、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、上記アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、場合により更にハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
ｍが、それぞれ存在毎に、それぞれ独立して０、１、２、または３の整数であり；
ｎが０、１、または２の整数であり；
ｉが０、１、または２の整数であり；
ｇが０、１、２、３、または４の整数である。］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置する方法であって、上記脂肪性肝疾患は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、上記脂肪性肝炎は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの使用であって、脂肪性肝疾患が、好ましくはアルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、脂肪性肝炎が、好ましくはアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である使用を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または治療するための使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを提供し、脂肪性肝疾患は、好ましくはアルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、脂肪性肝炎は、好ましくはアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
図１Ａは、試験中の動物の体重を示す。 図１Ｂは、試験中の動物の体重変化を示す。 図２Ａは、動物の各群の平均体重を示す。 図２Ｂは、投与終了時の肝臓重量／体重の割合を示す。 図３Ａは、投与後の肝組織における脂肪変性に対する阻害率を示す。 図３Ｂは、投与後の肝組織におけるコラーゲン蓄積に対する阻害率を示す。 図３Ｃは、投与後の肝組織における膨化変性に対する阻害率を示す。 図４Ａは、実施例２の肝組織のピクロシリウスレッド（１００倍）染色像を示し、Ａは正常群、Ｂはモデル群、Ｃは化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、Ｄはテルミサルタン投与群である。 図４Ｂは、実施例２の肝組織のコラーゲン蓄積を示す。 図５Ａは、実施例２のマウスモデルにおける血清コレステロールレベルを示す。 図５Ｂは、実施例２のマウスモデルにおける血清低密度リポタンパク質レベルを示す。 図６Ａは、実施例２の肝組織中の内皮細胞の割合を示す。 図６Ｂは、実施例２の肝組織中のマクロファージの割合を示す。 図７Ａは、実施例３の肝組織のピクロシリウスレッド染色（２００倍）像を示し、Ａは正常群、Ｂはモデル群、Ｃは化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、Ｄはテルミサルタン投与群である。 図７Ｂは、実施例３の肝組織のコラーゲン蓄積を示す。 図８Ａは、実施例３のマウスモデルにおける血清コレステロールレベルを示す。 図８Ｂは、実施例３のマウスモデルにおける血清低密度リポタンパク質レベルを示す。 図９Ａは、実施例４の肝組織をピクロシリウスレッド（１００×）染色した画像を示し、Ａは正常群、Ｂはモデル群、Ｃは化合物Ｃ（３００ｍｇ／ｋｇ）投与群、Ｄは化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、Ｅはテルミサルタン投与群である。 図９Ｂは、実施例４の肝組織のコラーゲン蓄積を示す。 図１０Ａは、実施例５の肝組織をＨ＆Ｅで染色した画像を示す図であり、Ａは正常対照群であり、肝組織構造は完全であり、細胞は規則的に配置されており；Ｂは、肝組織が肝細胞の明らかな脂肪変性（透明な液胞であるように見える）、膨化変性および炎症細胞浸潤病変を有するモデル群であり；ＣはＯＣＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群であり；Ｄは化合物Ｃ（５０ｍｇ／ｋｇ）投与群であり；Ｅは化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群である。 図１０Ｂは、実施例５の肝組織のＮＡＳスコアを示す。
［発明の詳細な説明］
定義
文脈において他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって通常に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書で使用される技術への言及は、当業者に明らかであろうそれらの技術の変形または同等の技術の置換を含む、当技術分野で通常に理解される技術を指すことが意図される。以下の用語は当業者によって容易に理解されると考えられるが、以下の定義はそれにもかかわらず、本発明をよりよく説明するために示される。
「含む」、「含む」、「有する」、「含有する」、または「含む」という用語、ならびに本明細書で使用される他の変形は、包括的または変更可能であり、列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えばメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１２個、例えば、１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ－ヘキシル）を指し、場合によりハロゲン（この場合、基は「ハロアルキル」と呼ばれ得る）などの１個以上（例えば、１～３）の適切な置換基で場合により置換されている（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）。「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合および２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の一価ヒドロカルビル（「Ｃ２－６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニルおよび４－メチル－３－ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、該化合物は純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）体、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）体またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニルまたはプロピニルを指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１～３）の適切な置換基で場合により置換されている飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはシクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合もしくは架橋環系を含む二環式（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはビシクロ［５．２．０］ノニル、またはデカヒドロナフタレンなど））を指す。シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、１個以上（例えば、１～３）の適切な置換基で場合により置換されている、３～６個の環形成炭素原子（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を有する飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環、例えばメチル置換シクロプロピルを指す。
本明細書で使用される場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」および「炭化水素環」という用語は、例えば３～１０個の環炭素原子を有する（好適には３～８個を有し、より好適には３～６個を有する）飽和（すなわち、「シクロアルキレン」および「シクロアルキル」）または不飽和（すなわち、環内に１個以上の二重結合および／または三重結合を有する）の単環式または多環式炭化水素環を指し、シクロプロピル（シクロプロピレン）（環）、シクロブチル（シクロブチレン）（環）、シクロペンチル（シクロペンチレン）（環）、シクロヘキシル（シクロヘキシレン）（環）、シクロヘプチル（シクロへプチレン）（環）、シクロオクチル（シクロオクチレン）（環）、シクロノニル（シクロノニレン）（環）、シクロヘキセニル（シクロヘキセニレン）（環）などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」および「複素環」という用語は、３～１０個の環原子を有し（適切には３～８個を有し、より適切には３～６個を有する）、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、環内に１個以上の二重結合および／または三重結合を有する）環状基を指す。例えば、「３～１０員の複素環」の「３～１０員のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）」は、２～９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８または９個）の環炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、または４）のヘテロ原子とを有する、飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル（ヘテロシクリレン）、または複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルおよび複素環の例としては、オキシラニル（オキシラニレン）、アジリジニル（アジリジニレン）、アゼチジニル（アゼチジニレン）、オキセタニル（オキセタニレン）、テトラヒドロフランリル（テトラヒドロフラニレン）、ジオキソリニル（ジオキソリニレン）、ピロリジニル（ピロリジニレン）、ピロリドニル（ピロリドニレン）、イミダゾリジニル（イミダゾリジニレン）、ピラゾリジニル（ピラゾリジニレン）、ピロリニル（ピロリニレン）、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラニレン）、ピペリジニル（ピペリジニレン）、モルホリニル（モルホリニレン）、ジチアニル（ジチアニレン）、チオモルホリニル（チオモルホリニレン）、ピペラジニル（ピペラジニレン）またはトリチアニル（トリチアニレン）が挙げられるが、これらに限定されない。前記基はまた、スピロ系、縮合系または架橋系（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を含む二環系を包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルおよび複素環は、場合により、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の適切な置換基で置換されている。
本明細書で使用される場合、「アリール（アリーレン）」または「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ６－１０アリール（アリーレン）」および「Ｃ６－１０芳香環」という用語は、６～１０個の炭素原子を含む芳香族基、例えばフェニル（フェニレン）（ベンゼン環）またはナフチル（ナフチレン）（ナフタレン環）を指す。アリール（アリーレン）または芳香環は、場合により、１個以上の（例えば、１～３個）適切な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２およびＣ１－６アルキルなど）で置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」および「ヘテロ芳香環」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子、特に１または２または３または４または５または６または９または１０個の炭素原子を有し、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含む単環式、二環式または三環式芳香環系を指す。さらに、いずれの場合も、ベンゾ縮合し得る。特に、「ヘテロアリール（ヘテロアリーレン）」または「ヘテロ芳香環」は、チエニル（チエニレン）、フリル（フリレン）、ピロリル（ピロリレン）、オキサゾリル（オキサゾリレン）、チアゾリル（チアゾリレン）、イミダゾリル（イミダゾリレン）、ピラゾリル（ピラゾリレン）、イソオキサゾリル（イソオキサゾリレン）、イソチアゾリル（イソチアゾリレン）、オキサジアゾリル（オキサジアゾリレン）、トリアゾリル（トリアゾリレン）、チアジアゾリル（チアジアゾリレン）など、およびそれらのベンゾ誘導体；またはピリジニル（ピリジニレン）、ピリダジニル（ピリダジニレン）、ピリミジニル（ピリミジニレン）、ピラジニル（ピラジニレン）、トリアジニル（トリアジニレン）など、およびこれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、好ましくはアリールまたはヘテロアリール置換アルキルを意味し、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書で定義される通りである。通常、アリール基は６～１４個の炭素原子を有し得、ヘテロアリール基は５～１４個の環原子を有し得、アルキル基は１～６個の炭素原子を有し得る。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含むと定義される。
本明細書で使用される場合、「窒素含有複素環」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子および環内に少なくとも１個の窒素原子を有する飽和または不飽和単環式または二環式基を指し、場合によりＮ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２、３または４個）の環員をさらに含み得る。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環中の任意の窒素原子および他の環原子を介して分子の残りの部分と結合している。窒素含有複素環は、場合によりベンゾ縮合しており、好ましくは、前記窒素含有複素環中の窒素原子および縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上の１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の水素が、示された群からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
置換基が「場合により．．．で置換されている」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されなくてもよいし、（２）置換されてもよい。置換基の炭素が置換基のリストの１以上で場合により置換されていると記載されている場合、炭素上の１個以上の水素（存在する限り）は、別々におよび／または一緒に独立して選択された任意の置換基で置換されてもよく、されなくてもよい。置換基の窒素が置換基のリストの１以上で場合により置換されていると記載されている場合、窒素上の１個以上の水素（存在する限り）は、それぞれ独立して選択された任意の置換基で置換されてもよく、されなくてもよい。
置換基が群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は他と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、「１以上」という用語は、合理的な１以上（例えば、２、３、４、５、または１０）を意味する。
本明細書で使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からのものであり得る。
置換基への結合が環内の２個の原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、置換可能なその環内の環形成原子のいずれかに結合していてもよい。
本発明はまた、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本発明のものと同一であるすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出手段が容易であるとの観点から、この目的に特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、先に使用された非標識試薬に代え、適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームおよび／または実施例、ならびに調製物に記載されているものと同様の方法によって調製し得る。本発明による薬学的に許容され得る溶媒和物としては、結晶化溶媒が同位体置換されてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６またはＤＭＳＯ－ｄ６が挙げられる。
「立体異性体」という用語は、少なくとも１個の不斉中心を有する異性体を指す。１個以上（例えば、１、２、３または４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを生じ得る特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、急速平衡で２個以上の構造的に異なる形態（一般的に互変異性体と呼ばれる）の混合物として存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。任意の割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％など）のすべてのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
本発明の化合物の化学結合は、本明細書では実線
Figure 2022522486000011
実線くさび
Figure 2022522486000012
または破線くさび
Figure 2022522486000013
を使用して示し得る。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示すための実線または破線のくさびの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、実線および破線のくさびを使用して、絶対立体化学ではなく相対立体化学が定義される。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、立体配座異性体、アトロプ異性体、およびそれらの混合物を含む立体異性体として存在し得る。本発明の化合物は、１種類以上の異性を示し、それらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）からなり得る。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態または多形を、単一の多形として、または任意の比の２種以上の多形の混合物として含む。
本発明の特定の化合物は、遊離形態で、または適切な場合には薬学的に許容される誘導体の形態で治療に使用し得ることも理解されるべきである。本発明において、薬学的に許容され得る誘導体としては、予防、緩和および／または処置を必要とする患者に投与した後に、本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残渣を直接的もしくは間接的に提供し得る薬学的に許容され得る塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝産物またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で言及される「本発明の化合物」は、前記のような化合物の種々の誘導体形態も包含することを意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
適切な酸付加塩は、薬学的に許容され得る塩を形成する酸から形成される。具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩が挙げられる。
適切な塩基付加塩は、薬学的に許容され得る塩を形成する塩基から形成される。具体例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（薬学的塩のハンドブック：特性、選択、および使用）」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を調製するための方法は、当業者に公知である。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、生理学的に加水分解可能なエステル（生理学的条件下で加水分解して、遊離酸またはアルコールの形態で本発明の化合物を放出することができるエステル）を含む、本出願の様々な式の化合物から誘導されるものを指す。本発明の化合物自体もエステルであり得る。
本発明の化合物は溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に例えば水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。
当業者によって理解され得るように、窒素は酸化物への酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、すべての窒素含有複素環がＮ－オキシドを形成し得るわけではない。当業者は、Ｎ－オキシドを形成し得る窒素含有複素環を認識するであろう。当業者はまた、第三級アミンがＮ－オキシドを形成し得ることを認識するであろう。複素環のＮ－オキシドおよび第三級アミンを調製するための合成方法は当業者に周知であり、これらには、過酢酸およびｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、およびジメチルジオキシランなどのジオキシランによる複素環および第三アミンの酸化が挙げられる。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法は、文献に広く記載され、概説されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ ７４８－７５０；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；ならびにＧ．Ｗ．Ｈ．ＣｈｅｅｓｅｍａｎおよびＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２２，ｐｐ ３９０－３９２，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち本発明の化合物を投与することによりインビボで形成される物質も本発明の範囲に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝産物をもたらすのに十分な期間接触させることを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体薬理活性をほとんどまたは全く有さないものもあるが、体内または身体に投与されると、例えば加水分解的開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換し得る。一般的に、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性を有する化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）による「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」に記載されるような「プロ成分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明はさらに、保護基を有する本発明の化合物を包含する。本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合があり、それにより、本発明の化合物の化学的に保護された形態が得られる。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合な後の段階で除去することができる。
「約」という用語は、指定された値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内の範囲を指す。
「非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）」は、アルコール摂取に関連しない肝疾患であり、小葉内の炎症および線維化を伴う肝細胞の脂肪変化を特徴とする。
ＮＡＳＨはアルコール性肝疾患に似ているが、アルコールをほとんど摂取しないか、全く摂取しない人々に発症する。ＮＡＳＨは、肝臓内の脂肪と共に、炎症および損傷を主な特徴とする。ＮＡＳＨを有するほとんどの人は体調が良く、肝臓の問題を有することに気付いていない。ＮＡＳＨは重度であり得、肝臓が永続的に損傷を受けて瘢痕化し、もはや適切に機能することができない肝硬変をもたらし得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、慢性肝疾患対象に一般的な脂肪性肝疾患である。過剰な肝臓脂肪は、肝臓合併症をもたらし得る。アルコール関連ではないが、これらの状態は、肥満、食事、および他の健康関連の問題に関連し得る。
肝臓酵素が増加している個体および／または脂肪肝（例えば、超音波または脂肪肝指数によって測定される）を有する個体は、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤを有すると考えられる。酵素、脂肪または脂肪肝指数の減少は、改善または補正された状態の指標である。
「有効量」という用語は、投与条件下で所望の治療効果を達成するのに十分な量、例えば空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を低下させ、体重を減少させ、コレステロールおよびトリグリセリド（ＴＧ）などの血中脂質を減少させ、肝臓酵素を減少させ、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）レベルを上昇させ、血圧を低下させるのに十分な量を指す。例えば、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ）を呈するか、罹患しているか、または罹患する傾向がある患者に投与される式（Ｉ）の化合物の「有効量」は、前述の障害に屈することに対する抵抗性に関連する病理学的症状、疾患進行、生理学的状態の改善を引き起こし、または誘導するような量である。
本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患または障害の１以上の症状の出現を回避または予防するために薬剤を事前に投与することを指す。当業者は、「予防する」、「予防する」または「予防」という用語が絶対的な用語ではないことを認識する。医療技術分野では、状態の頻度もしくは重症度、または状態の症状を実質的に減少させるための薬物の予防的投与を指すと理解され、これは本開示で意図される意味である。予防措置は、一次予防（疾患の発症を予防すること）と二次予防（それによって、疾患は既に発症しており、患者はこのプロセスの悪化から保護される）とに分けられる。
特に明記しない限り、本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を逆転させる、緩和する、進行を阻害する、または予防することを意味する。
いくつかの実施形態では、処置は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）の少なくとも１個の測定可能な身体症状、例えば、体重減少、脱力感または疲労の改善をもたらす。他の実施形態では、処置は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）の少なくとも１個の臨床パラメータまたは所見、例えば、異常な肝脂肪蓄積、異常なレベルの肝臓酵素、脂肪変性（例えば、脂肪を含有する肝細胞の割合、または画像分析による等級付けによって評価される）、コラーゲン蓄積（例えば、コラーゲンの存在を示すピクロシリウスレッドによる肝臓組織の染色陽性率によって評価される）、または膨化変性（例えば、膨潤した肝細胞の割合によって評価される）の改善をもたらす。
他の実施形態では、処置は、例えば、測定可能な症状もしくは一組の症状（疲労、体重減少または衰弱など）の安定化によって身体的に、または例えば、肝臓における異常な脂肪蓄積、異常なレベルの肝臓酵素、肝生検における異常な所見、脂肪変性、コラーゲン蓄積もしくは膨化変性などの測定可能なパラメータの安定化により臨床的／生理学的に、またはその両方によって、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）の軽減、阻害または進行の遅延をもたらす。別の実施形態では、処置はまた、疾患または障害が完全に現れる前に、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）、または脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）の結果として発症する症状の１個の原因および／または効果または臨床症状の回避をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、処置は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）を有する患者における生存率または生存期間の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、処置は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）を有する患者について肝移植の必要可能性の低減をもたらす。別の実施形態では、処置は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎（例えば、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨ）を有する患者が肝移植を受ける必要性の排除をもたらす。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。例示的なヒト対象は、疾患（本明細書に記載のものなど）を有するヒト対象（患者と呼ばれる）または正常な対象を含む。本明細書で使用される「非ヒト動物」という用語は、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）などのすべての脊椎動物、ならびに非ヒト霊長類、家畜および／または家畜（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳動物を含む。
［発明を実施するための形態］
いくつかの実施形態では、本開示は、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎の予防、緩和、処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）
Figure 2022522486000014
［式中、ＸおよびＹは、それぞれ直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ、およびＮＲからなる群から独立して選択され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択され、上記環状ヒドロカルビルおよびヘテロシクリル中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
環Ａおよび環Ｂはそれぞれ、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から独立して選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは窒素原子を介してＸと結合しておらず；
環Ｃは、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
環Ｄは存在しないか、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；環Ｅは
Figure 2022522486000015
および
Figure 2022522486000016
からなる群から選択され；
環Ｆは、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、上記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１は、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、
Figure 2022522486000017
アセチル、
Figure 2022522486000018
－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
Figure 2022522486000019
および
Figure 2022522486000020
からなる群から選択され；ただし、Ｒ１およびＲ１０の一方がＣ１－６アルキルで、もう一方がＨまたはＣ３－１０環状ヒドロカルビルである場合、ＸおよびＹの少なくとも１個は直接結合であり、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
Figure 2022522486000021
である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０がいずれもＨである場合、環Ａは少なくとも１個の窒素原子を含み、５員または６員環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
Figure 2022522486000022
である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；また、Ｒ１およびＲ１０の一方がＨで、もう一方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず；Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲ５および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、もう一方はＨではなく；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、結合している原子と一緒になって３～１２員の複素環またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；上記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香環およびアラルキルは、それぞれ存在毎に、場合により、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、上記アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、場合により更にハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
ｍは、それぞれ存在毎に、それぞれ独立して０、１、２、または３の整数であり；
ｎは０、１、または２の整数であり；
ｉは０、１、または２の整数であり；
ｇは０、１、２、３、または４の整数である。］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置する方法であって、上記脂肪性肝疾患は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、上記脂肪性肝炎は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、方法を提供する。
好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それぞれ直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣＨ３からなる群から独立して選択され、好ましくは、ＸおよびＹの少なくとも１個は直接結合である。
好ましい実施形態では、環Ａおよび環Ｂの少なくとも一方は、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環および５～１４員の複素芳香環からなる群から選択され、複素環内の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）である
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522486000023
は
Figure 2022522486000024
または
Figure 2022522486000025
であり、好ましくは
Figure 2022522486000026
または
Figure 2022522486000027
であり、上記基は、＃または＃＃と標識された２個の位置のいずれかでＸに結合し、他方の位置でＲ１に結合する。
（式中、
Figure 2022522486000028
は、単結合または二重結合のいずれかを表し、隣接する結合は同時に二重結合ではなく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は、それぞれ存在毎に、Ｃ、ＣＲ９、Ｃ（Ｒ９）２、ＣＲ１０、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ９、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は、それぞれ存在毎に、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、ＮＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ＝ＣＨ２、ＮＣＨ２Ｆ、ＮＣＨＦ２、ＮＣＨ２ＣＨＦ２、ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＣＨ２ＯＨ、ＮＣＨ２ＯＭｅ、ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＣＨ２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、
Figure 2022522486000029
ＮＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；ｊは０、１、２、３または４であり；ただし、Ｚ１～Ｚ９のうちの最大２個の基が同時にＣ（＝Ｏ）であり、Ｘに結合している原子が窒素原子ではないことを条件とする。）
より好ましい実施形態では、
Figure 2022522486000030
は
Figure 2022522486000031
または
Figure 2022522486000032
である。（式中、環Ａ’および環Ｂ’は、それぞれ飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環および５～１４員の複素芳香環からなる群から独立して選択され、複素環内の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）である；ただし、環Ｂ’が窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂ’は窒素原子を介してＸに結合していない。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522486000033
は好ましくは
Figure 2022522486000034
であり；
Figure 2022522486000035
は好ましくは
Figure 2022522486000036
である。
好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ存在毎に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピルまたはイソプロピル）、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、アセチル、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、
Figure 2022522486000037
および－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
最も好ましい実施形態では、
Figure 2022522486000038
は
Figure 2022522486000039
Figure 2022522486000040
Figure 2022522486000041
および
Figure 2022522486000042
からなる群から選択され、上記の基は、＃または＃＃と標識された２個の位置のいずれかでＸに結合し、他の位置でＲ１に結合し、ただし、Ｘに結合した原子は窒素原子ではない。
好ましい実施形態では、
Figure 2022522486000043
は
Figure 2022522486000044
または
Figure 2022522486000045
であり、より好ましくは
Figure 2022522486000046
または
Figure 2022522486000047
であり、より好ましくは
Figure 2022522486000048
または
Figure 2022522486000049
であり、上記基は、＊または＊＊と標識された２個の位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合する。
（式中、
Figure 2022522486000050
は、単結合または二重結合のいずれかを表し、隣接する結合は同時に二重結合ではなく；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８およびＶ９は、それぞれ存在毎に、Ｃ、ＣＲ７、Ｃ（Ｒ７）２、ＣＲ８、Ｃ（Ｒ８）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＲ７、ＮＲ８、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；好ましくは、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８およびＶ９は、それぞれ存在毎に、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＮ、ＣＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ３、ＣＣＦ３、Ｃ－ＣＨ２－Ｐｈ、Ｃ－ＮＨ－Ｐｈ、Ｃ－Ｏ－Ｐｈ、Ｃ－ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ２－ＮＨＣＨ３、Ｃ－Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ－ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ－Ｐｈ、－Ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、ＯおよびＳからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｋは、０、１、２、３または４であり；ただし、Ｖ１～Ｖ９の最大２個の基が同時にＣ（＝Ｏ）である。）
好ましい実施形態では、
Figure 2022522486000051
は
Figure 2022522486000052
または
Figure 2022522486000053
であり；より好ましくは
Figure 2022522486000054
または
Figure 2022522486000055
である。
好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ存在毎に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、－Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、フェニル、－ＣＨ２－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｐｈ、－Ｏ－Ｐｈ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２－ＮＨＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２および－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
最も好ましい実施形態では、
Figure 2022522486000056
は
Figure 2022522486000057
Figure 2022522486000058
または
Figure 2022522486000059
であり、上記の基は、＊または＊＊と標識された２個の位置のいずれかでＹに結合し、他の位置でＸに結合する。
好ましい実施形態では、環Ｅは
Figure 2022522486000060
または
Figure 2022522486000061
であり、好ましくは
Figure 2022522486000062
または
Figure 2022522486000063
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ存在毎に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ－エチレン－Ｎ（ＣＨ３）２からなる群からそれぞれ独立して選択される。
好ましい実施形態では、環Ｅは、
Figure 2022522486000064
Figure 2022522486000065
または
Figure 2022522486000066
である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、－ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022522486000067
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
Figure 2022522486000068
Figure 2022522486000069
－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３，
Figure 2022522486000070
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2022522486000071
または
Figure 2022522486000072
（例えば、
Figure 2022522486000073
または
Figure 2022522486000074
）であり、より好ましくは
Figure 2022522486000075
または
Figure 2022522486000076
である［式中、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６である。］。
好ましい実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれＨ、メチル、－ＣＦ３、エチル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－エチレン－Ｏ－メチル、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2022522486000077
Figure 2022522486000078
および
Figure 2022522486000079
からなる群からそれぞれ独立して選択され；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、以下の基：
Figure 2022522486000080
Figure 2022522486000081
（例えば、
Figure 2022522486000082
または
Figure 2022522486000083
Figure 2022522486000084
または
Figure 2022522486000085
を形成する。
好ましい実施形態では、化合物は、以下の式のいずれかの構造を有する。
Figure 2022522486000086
Figure 2022522486000087
Figure 2022522486000088

Figure 2022522486000089
Figure 2022522486000090

Figure 2022522486000091
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉおよびＮＲからなる群から選択され；
残りの各基は前記に定義した通りである。］
好ましい実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩ’）の構造を有する。
Figure 2022522486000092
［式中、Ｒは、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
環Ｄは、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロ芳香環であり、好ましくは、
Figure 2022522486000093
フェニル環、Ｎ－メチルピロール環、フラン環またはチオフェン環であり；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、およびＲ８は、それぞれ存在毎に、Ｈ、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、および－ＯＲ５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ存在毎に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５および－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
上記のアルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ芳香環およびアラルキルは、それぞれ存在毎に、場合によりハロゲン、Ｃ１－６アルキルおよび－ＯＲ５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基でそれぞれ置換され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ存在毎に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｍは、それぞれ存在毎に、それぞれ独立して０、１、２、または３の整数であり；
ｎは、０、１、または２の整数である。］
好ましい実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ存在毎に、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’およびＲ８は、それぞれ存在毎に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ２、－ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ２－Ｐｈ、メトキシ、エトキシおよび－ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択される。
好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ存在毎に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、
Figure 2022522486000094
および
Figure 2022522486000095
からなる群からそれぞれ独立して選択される。
様々な実施形態の任意の組み合わせによって得られる技術的解決策が本開示に含まれる。
好ましい実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
Figure 2022522486000096
Figure 2022522486000097

Figure 2022522486000098

Figure 2022522486000099

Figure 2022522486000100

Figure 2022522486000101

Figure 2022522486000102

Figure 2022522486000103

Figure 2022522486000104

Figure 2022522486000105

Figure 2022522486000106

Figure 2022522486000107

Figure 2022522486000108

Figure 2022522486000109

Figure 2022522486000110

Figure 2022522486000111

Figure 2022522486000112

Figure 2022522486000113

Figure 2022522486000114

Figure 2022522486000115

Figure 2022522486000116

Figure 2022522486000117

Figure 2022522486000118

Figure 2022522486000119

Figure 2022522486000120

Figure 2022522486000121

Figure 2022522486000122

Figure 2022522486000123

Figure 2022522486000124

Figure 2022522486000125

Figure 2022522486000126

Figure 2022522486000127

Figure 2022522486000128

Figure 2022522486000129

Figure 2022522486000130

Figure 2022522486000131

Figure 2022522486000132

Figure 2022522486000133

Figure 2022522486000134

Figure 2022522486000135

Figure 2022522486000136

Figure 2022522486000137

Figure 2022522486000138

Figure 2022522486000139

Figure 2022522486000140

Figure 2022522486000141

Figure 2022522486000142

Figure 2022522486000143

Figure 2022522486000144

Figure 2022522486000145

Figure 2022522486000146

Figure 2022522486000147

Figure 2022522486000148

Figure 2022522486000149

Figure 2022522486000150

Figure 2022522486000151

Figure 2022522486000152

Figure 2022522486000153

Figure 2022522486000154

Figure 2022522486000155

Figure 2022522486000156

Figure 2022522486000157

Figure 2022522486000158

Figure 2022522486000159

Figure 2022522486000160

Figure 2022522486000161

Figure 2022522486000162

Figure 2022522486000163

Figure 2022522486000164

Figure 2022522486000165

Figure 2022522486000166

Figure 2022522486000167

Figure 2022522486000168

Figure 2022522486000169

Figure 2022522486000170

Figure 2022522486000171

Figure 2022522486000172

Figure 2022522486000173

Figure 2022522486000174

Figure 2022522486000175
いくつかの実施形態では、化合物は、国際公開第２０１９／００１５７２号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法に従って調製される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、約０．００５ｍｇ／日～約５０００ｍｇ／日の量、例えば、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００ｍｇ／日の量で投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物またはプロドラッグは、１日あたり、約１ｎｇ／ｋｇ体重～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約１μｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され、単位用量あたり、約１μｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ／ｋｇ体重、約２５μｇ／ｋｇ体重、約５０μｇ／ｋｇ体重、約７５μｇ／ｋｇ体重、約１００μｇ／ｋｇ体重、約１２５μｇ／ｋｇ体重、約１５０μｇ／ｋｇ体重、約１７５μｇ／ｋｇ体重、約２００μｇ／ｋｇ体重、約２２５μｇ／ｋｇ体重、約２５０μｇ／ｋｇ体重、約２７５μｇ／ｋｇ体重、約３００μｇ／ｋｇ体重、約３２５μｇ／ｋｇ体重、約３５０μｇ／ｋｇ体重、約３７５μｇ／ｋｇ体重、約４００μｇ／ｋｇ体重、約４２５μｇ／ｋｇ体重、約４５０μｇ／ｋｇ体重、約４７５μｇ／ｋｇ体重、約５００μｇ／ｋｇ体重、約５２５μｇ／ｋｇ体重、約５５０μｇ／ｋｇ体重、約５７５μｇ／ｋｇ体重、約６００μｇ／ｋｇ体重、約６２５μｇ／ｋｇ体重、約６５０μｇ／ｋｇ体重、約６７５μｇ／ｋｇ体重、約７００μｇ／ｋｇ体重、約７２５μｇ／ｋｇ体重、約７５０μｇ／ｋｇ体重、約７７５μｇ／ｋｇ体重、約８００μｇ／ｋｇ体重、約８２５μｇ／ｋｇ体重、約８５０μｇ／ｋｇ体重、約８７５μｇ／ｋｇ体重、約９００μｇ／ｋｇ体重、約９２５μｇ／ｋｇ体重、約９５０μｇ／ｋｇ体重、約９７５μｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４５ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約８０ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重または約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの１日用量は、一度に投与されるか、または２、３もしくは４回で投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間または少なくとも５０日間連続的に投与される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、１回以上の処置コース（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回）で投与され、各処置コースが少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも３０日、少なくとも３５日、少なくとも４０日、少なくとも４５日、または少なくとも５０日続き；２回の処置コースの間隔が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日、２週間、３週間、または４週間である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、注射（例えば、点滴を含む静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射）もしくは経皮投与によって投与されるか、または経口投与、口腔投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、局所投与、眼科用製剤としてもしくは吸入によって投与される。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシルおよびシロップからなる群から選択される剤形で投与される。
いくつかの実施形態では、予防または処置は、脂肪変性の減少、コラーゲン蓄積の減少および／または風船様変性の減少を含む。
いくつかの態様では、方法は、１種以上の追加の治療薬を投与する工程をさらに含む。
本発明の目的および技術的解決策をより明確にするために、本発明を具体例を参照して以下にさらに説明する。以下の実施例は、本発明を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではないことを理解されたい。さらに、以下の実施例で言及されていない特定の実験方法は、従来の実験方法に従って行われる。
実施例で使用した化合物Ｃは化合物３３１であり、国際公開第２０１９／００１５７２号に開示されている方法に従って調製した。
実施例１
高脂肪＋ストレプトゾトシン誘導マウスモデルにおける化合物Ｃの治療効果
妊娠マウスは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。３０匹の２日齢の新生雄マウスを試験のために選択した。各マウスに２００μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ社から購入）を注射し、４週齢から２週間高脂肪食を与えて脂肪性肝炎モデルを誘発した。一方、別の１０匹のマウスを、ＳＴＺを注射せずに通常の食餌を与えた正常群として選択した。２週間の高脂肪食摂取後、マウスを体重および空腹時血糖値に従って３つの群：モデル群、化合物Ｃ投与群およびテルミサルタン（東京ケミカル株式会社から購入）投与群に分けた。各群に、対応する物質の１日１回の経口投与を２１日間連続して行った。動物のグループ分けを表１に列挙する。マウスの体重を毎日記録し（図１Ａおよび図１Ｂ参照）、最終投与後、絶食後のマウスの体重を記録した（表２ならびに図２Ａおよび図２Ｂ参照）。動物を安楽死させ、肝組織を採取した。肝組織を秤量し、膨化変性、脂肪変性およびコラーゲン蓄積などに関する組織学的スコアリング（盲検評価）に供した。肝組織のヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色、オイルレッドＯ染色およびピクロシリウスレッド染色によって組織学的変化を評価し、Ｈ＆Ｅ染色を肝細胞の膨化変性の評価に使用し、オイルレッドＯ染色を肝臓の脂肪変性の反映に使用し、ピクロシリウスレッド染色をコラーゲン蓄積の評価に使用した。関連するスコアを図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃに示し、様々な組織学的変化の阻害率を表３に示す。
スコアリングの基準：脂肪変性を０～３のスケールでスコアリングし、病変面積が５％未満の場合、０としてスコアリングし、病変面積５～３３％の場合、１としてスコアリングし、病変面積が３３～６６％の場合、２としてスコアリングし、病変面積が６６％超の場合、３としてスコアリングする。肝細胞の膨化変性を０～２のスケールでスコアリングし、膨化変性がない場合を０、膨化変性がわずかな場合を１、大部分の細胞が膨化変性しているか、膨化変性が著しい場合を２としてスコアリングする。Ｂｒｕｎｔ ＥＭ，ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２０１１）に報告されているスコアリング基準を参照して、０～４のスケールでコラーゲン蓄積をスコアリングする。
表３に示す肝細胞の脂肪変性、膨化変性および肝組織へのコラーゲン蓄積に対する阻害率（％）をそれぞれ下記式により算出した（正常群を０とした）：
脂肪変性に対する阻害率（％）＝１００％×（モデル群の平均スコア－投与群の平均スコア）／（モデル群の平均スコア－正常群の平均スコア）
肝細胞の膨化変性に対する抑制率（％）＝１００％×（モデル群の平均スコア－投与群の平均スコア）／（モデル群の平均スコア－正常群の平均スコア）
肝組織におけるコラーゲン蓄積抑制率（％）＝１００％×（モデル群の平均スコア－投与群の平均スコア）／（モデル群の平均スコア－正常群の平均スコア）
Figure 2022522486000176
Figure 2022522486000177
Figure 2022522486000178
試験結果によれば、化合物Ｃは、ＳＴＺおよび高脂肪誘導マウスモデルにおいて良好な耐性および有意な治療効果を示した。化合物Ｃは、主に肝組織の脂肪変性、膨化変性およびコラーゲン蓄積を改善することによって治療効果を発揮した。
実施例２
高脂肪＋高コレステロール＋高糖＋四塩化炭素誘発マウスモデルにおける化合物Ｃの治療効果
８～１０週齢のマウス（Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）に西洋食（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈｆｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した高脂肪＋高コレステロール飼料）および高糖溶液（２３．１ｇ／Ｌ Ｄ－フルクトースおよび１８．９ｇ／Ｌ Ｄ－グルコース）を与え、四塩化炭素を腹腔内注射して、脂肪性肝炎モデルを誘発した。西洋食＋高糖溶液の摂食の７日目（Ｄ７）から開始して、マウスに、０．０５ｍｌの２０％四塩化炭素を１２週間にわたって週に１回腹腔内注射した。動物を２８日目に群（各群８匹）：モデル群（ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ－８０および脱イオン水からなる溶媒を投与）、化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、およびテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群に分けた。２８日目から開始して、溶媒、化合物Ｃおよびテルミサルタンをそれぞれ１日１回、１週間間隔で２１日間の治療コースで３回経口投与した。一方、マウスに通常の飲料水と組み合わせた通常の食餌を与えた通常の正常群を設定した。最終投与の２時間後に動物から末梢血を採取し、血清を単離した。動物を安楽死させ、肝組織を採取した。血清は、主にコレステロールおよび低密度リポタンパク質のレベルを測定するために使用された。肝臓組織をピクロシリウスレッドで染色してコラーゲン蓄積を評価し、内皮細胞対マクロファージの比をフローサイトメトリーによって測定して肝臓損傷を反映した。
図４Ａおよび図４Ｂに示すように、モデル群のマウスは、正常対照群と比較して有意に増加していた。モデル群と比較して、化合物Ｃ投与群（ｐ＜０．０１）およびテルミサルタン投与群（ｐ＜０．０１）では、肝臓組織へのコラーゲン蓄積が有意に減少した。
図５Ａおよび図５Ｂに示すように、モデル群のマウスは、正常対照群と比較して、血清中のコレステロール（ｐ＜０．０１）および低密度リポタンパク質（ｐ＜０．００１）のレベルが有意に増加していた。モデル群と比較して、化合物Ｃ投与群では、血清中のコレステロール（ｐ＜０．０５）および低密度リポタンパク質（ｐ＜０．０５）のレベルが有意に低下していた。テルミサルタンは両者で影響を及ぼさなかった。
図６Ａおよび図６Ｂに示すように、モデル群のマウスは、正常対照群と比較して、肝臓組織の内皮細胞が減少し、マクロファージのレベルが増加していた。モデル群と比較して、化合物Ｃ投与群ではマウス肝組織中の内皮細胞の割合（ｐ＜０．０１）が上昇し、マクロファージの割合がある程度減少した。テルミサルタン投与群と比較して、化合物Ｃは内皮細胞に対してテルミサルタンよりも強い効果を有し、テルミサルタンに対するマクロファージ減少に対して同等の効果を有した。
実施例３
高脂肪＋高コレステロール＋四塩化炭素誘発マウスモデルにおける化合物Ｃの治療効果
８～１０週齢のマウス（Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）に西洋食（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｈｆｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した高脂肪＋高コレステロール飼料）を与え、四塩化炭素を腹腔内注射して脂肪性肝炎モデルを誘発した。実験動物を体重に従いランダムに３群（各群８匹）：モデル群（ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ－８０および脱イオン水からなる溶媒を投与）、化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、およびテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群に分けた。各群は、西洋飼料の摂取の５日目（Ｄ５）から開始して、１２週間、週に１回、０．０５ｍｌの２０％ ＣＣｌ４の腹腔内注射を受けた。２１日目から開始して、溶媒、化合物Ｃおよびテルミサルタンをそれぞれ１日１回、１週間間隔で２１日間の処置コースで３回経口投与した。一方、マウスに通常の飲料水と組み合わせた通常の食餌を与えた通常の正常群を設定した。最終投与の２時間後に動物から末梢血を採取し、血清を単離した。動物を安楽死させ、肝組織を採取した。血清は、主にコレステロールおよび低密度リポタンパク質のレベルを測定するために使用された。コラーゲン蓄積を評価するために、肝臓組織をピクロシリウスレッドで染色した。
図７Ａおよび図７Ｂに示すように、モデル群の西洋食＋四塩化炭素誘導脂肪性肝炎マウスモデルは、正常対照群と比較してコラーゲン蓄積が有意に増加した。モデル群と比較して、化合物Ｃ投与群では肝組織中のコラーゲン蓄積が有意に減少した（ｐ＜０．０１）。テルミサルタン投与群ではコラーゲン蓄積は阻害されず、モデル群と有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
図８Ａおよび図８Ｂに示すように、正常対照群と比較して、モデル群のマウスでは、血清中のコレステロール（ｐ＜０．００１）および低密度リポタンパク質（ｐ＜０．００１）のレベルが有意に増加した。モデル群と比較して、化合物Ｃ投与群では、血清中のコレステロール（ｐ＜０．０１）および低比重リポタンパク質（ｐ＜０．０１）のレベルが有意に低下していた。テルミサルタンは両者で影響を及ぼさなかった。
実施例４
四塩化炭素誘発マウスモデルにおける化合物Ｃの治療効果
８～１０週齢（Ｊｉａｎｇｓｕ ＧｅｍＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）のマウスを、体重に応じて、モデル群（溶媒、０．５％ ＣＭＣ－Ｎａ投与）、化合物Ｃ（３００ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、およびテルミサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群の４群（各群８匹）に無作為に分けた。各マウスに、０．０５ｍｌの４０％ ＣＣｌ４を週に２回、６週間連続して腹腔内注射した。１５日目から開始して、各群に対応する物質の胃内投与を１日に一回、２８日間連続して行った。一方、この群のマウスに、通常の飲料水と組み合わせた通常の食餌を与えた通常の対照群を設定した。最終投与の２時間後に動物を安楽死させ、それらの肝組織を採取し、ピクロシリウスレッドで染色してコラーゲン蓄積を評価した。
図９Ａおよび図９Ｂに示すように、正常対照群と比較して、四塩化炭素誘導マウスモデルでは、マウスのコラーゲン蓄積が有意に増加した。モデル群と比較して、化合物Ｃ（３００ｍｇ／ｋｇ）投与群（ｐ＜０．００１）、化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群（ｐ＜０．００１）では、両者とも肝組織へのコラーゲン蓄積は有意に減少し、高用量群は低用量群よりも効果が良好であった。テルミサルタン投与群ではコラーゲン蓄積は阻害されず、モデル群と有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
実施例５
高脂肪＋高コレステロール食およびＮ－ジエチルニトロソアミン誘発ラットモデルにおける化合物Ｃの治療効果
妊娠ＳＤラットは、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｈｕｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、そのラットから得られた新生仔ラットを本試験で使用した。４０匹の雄新生仔ラットを選択して、２週齢でＮ－ジエチルニトロソアミン（ＤＥＮ、Ｓｉｇｍａ社から購入）の単回注射を行った。新生仔ラットにラット乳を２週間与えた後、体重に応じて、モデル群（０．５％ ＣＭＣ－Ｎａ）、化合物Ｃ（５０ｍｇ／ｋｇ）投与群、化合物Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群、オベチコール酸（ＯＣＡ、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ社（Ｗｕｈａｎ）から購入、３０ｍｇ／ｋｇ）投与群の４群（各群１０匹）に無作為に分けた。各新生仔ラットに西洋飼料（高脂肪＋高コレステロール飼料、Ｔｒｏｐｈｉｃ Ａｎｉｍａｌ Ｆｅｅｄ Ｈｉｇｈ－Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｃｈｉｎａから購入、Ｓｕ Ｓｉ認証番号（２０１４）０６０９２）を８週間与えた。一方、別の８匹の雄新生仔ラットを正常群として選択し、この雄新生仔ラットにラットミルクを４週間与えた後、高脂肪＋高コレステロール食の代わりに通常食を与えた。高脂肪＋高コレステロール食の摂食の８日目から開始して、溶媒（０．５％ ＣＭＣ－Ｎａ）、化合物ＣおよびＯＣＡをそれぞれ胃内に１日１回、４９日間連続して投与した。投薬レジメンを表４に示す。
最終投与の２時間後に動物を安楽死させ、肝組織を採取した。固定し、包埋した後、肝組織をＨ＆Ｅで染色し、ＮＡＳスコアリングを行った（染色画像については図１０Ａを参照）。関連するスコアリング基準を表５に示す。
Figure 2022522486000179
Figure 2022522486000180
ＮＡＳスコアは、肝臓の脂肪変性に関するスコア、炎症細胞浸潤に関するスコア、および肝細胞の膨化変性に関するスコアの和である。ＮＡＳスコアは、正常対照群と比較してモデル群（６であった）で有意に増加した。動物の肝組織のＮＡＳスコアは、化合物Ｃ投与群で約４．２に有意に低下した（図１０Ｂ参照）。
本明細書に記載されたものに加えて、本発明に対する様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で言及されるすべての特許、出願、雑誌記事、書籍および任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (12)

  1. 脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎の予防、緩和、処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）
    Figure 2022522486000181
    ［式中、ＸおよびＹが、それぞれ直接結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉ、およびＮＲからなる群から独立して選択され；
    Ｒが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル、飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から選択され、前記環状ヒドロカルビルおよびヘテロシクリル中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
    環Ａおよび環Ｂがそれぞれ、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から独立して選択され、前記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；ただし、環Ｂが窒素原子を含む複素環である場合、環Ｂは窒素原子を介してＸと結合しておらず；
    環Ｃが、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
    環Ｄが存在しないか、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
    環Ｅが
    Figure 2022522486000182
    および
    Figure 2022522486000183
    からなる群から選択され；
    環Ｆが、飽和または部分不飽和のＣ３－１０炭化水素環、飽和または部分不飽和の３～１０員の複素環、Ｃ６－１０芳香環および５～１４員のヘテロ芳香環からなる群から選択され、前記炭化水素環および複素環中の最大２個の環員はＣ（＝Ｏ）であり；
    Ｒ１が、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｎ－メチルピロリジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、
    Figure 2022522486000184
    アセチル、
    Figure 2022522486000185
    －Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和のＣ３－１０環状ヒドロカルビル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－（飽和または部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（５～１４員ヘテロアリール）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ－メチルピペラジン置換アセチル、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１ａＲ１ｂ、
    Figure 2022522486000186
    および
    Figure 2022522486000187
    からなる群から選択され；ただし、Ｒ１およびＲ１０の一方がＣ１－６アルキルで、もう一方がＨまたはＣ３－１０環状ヒドロカルビルである場合、ＸおよびＹの少なくとも１個は直接結合であり、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
    Figure 2022522486000188
    である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；Ｒ１およびＲ１０がいずれもＨである場合、環Ａは少なくとも１個の窒素原子を含み、５員または６員環ではなく；Ｒ１およびＲ１０の一方がＨであり、もう一方が
    Figure 2022522486000189
    である場合、環Ｃは５員のヘテロ芳香環ではなく；また、Ｒ１およびＲ１０の一方がＨで、もう一方がＨまたはアセチルである場合、環Ｄは存在せず；Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＲ５および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方がｎ－プロピルである場合、もう一方はＨではなく；またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、結合している原子と一緒になって３～１２員の複素環またはヘテロ芳香環を形成し；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
    前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環状ヒドロカルビル、炭化水素環、ヘテロシクリル、複素環、アリール、芳香環、ヘテロアリール、ヘテロ芳香環およびアラルキルが、それぞれ存在毎に、場合により、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、＝Ｎ－ＯＲ５、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６および－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、前記アルキル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、場合により更にハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ存在毎に、それぞれＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ６－１２アラルキルからなる群から独立して選択され；
    ｍが、それぞれ存在毎に、それぞれ独立して０、１、２、または３の整数であり；
    ｎが０、１、または２の整数であり；
    ｉが０、１、または２の整数であり；
    ｇが０、１、２、３、または４の整数である。］
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、脂肪性肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、緩和および／または処置する方法であって、
    前記脂肪性肝疾患は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、前記脂肪性肝炎は、好ましくは、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、方法。
  2. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2022522486000190
    Figure 2022522486000191

    Figure 2022522486000192
    Figure 2022522486000193

    Figure 2022522486000194
    ［式中、Ｚが、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｉおよびＮＲからなる群から選択され；
    Ｒ１１が、Ｈ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１４員のヘテロアリール、Ｃ６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、－ＮＲ５－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ６、－ＮＲ５－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ５Ｒ６であり；上記残りの基が、それぞれ請求項１に記載の通りである。］
    のいずれかの構造を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記化合物が、以下の構造：
    Figure 2022522486000195
    Figure 2022522486000196

    Figure 2022522486000197

    Figure 2022522486000198

    Figure 2022522486000199

    Figure 2022522486000200

    Figure 2022522486000201

    Figure 2022522486000202

    Figure 2022522486000203

    Figure 2022522486000204

    Figure 2022522486000205

    Figure 2022522486000206

    Figure 2022522486000207

    Figure 2022522486000208

    Figure 2022522486000209

    Figure 2022522486000210

    Figure 2022522486000211

    Figure 2022522486000212

    Figure 2022522486000213

    Figure 2022522486000214

    Figure 2022522486000215

    Figure 2022522486000216

    Figure 2022522486000217

    Figure 2022522486000218

    Figure 2022522486000219

    Figure 2022522486000220

    Figure 2022522486000221

    Figure 2022522486000222

    Figure 2022522486000223

    Figure 2022522486000224

    Figure 2022522486000225

    Figure 2022522486000226

    Figure 2022522486000227

    Figure 2022522486000228

    Figure 2022522486000229

    Figure 2022522486000230

    Figure 2022522486000231

    Figure 2022522486000232

    Figure 2022522486000233

    Figure 2022522486000234

    Figure 2022522486000235

    Figure 2022522486000236

    Figure 2022522486000237

    Figure 2022522486000238

    Figure 2022522486000239

    Figure 2022522486000240

    Figure 2022522486000241

    Figure 2022522486000242

    Figure 2022522486000243

    Figure 2022522486000244

    Figure 2022522486000245

    Figure 2022522486000246

    Figure 2022522486000247

    Figure 2022522486000248

    Figure 2022522486000249

    Figure 2022522486000250

    Figure 2022522486000251

    Figure 2022522486000252

    Figure 2022522486000253

    Figure 2022522486000254

    Figure 2022522486000255

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    Figure 2022522486000258

    Figure 2022522486000259

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    Figure 2022522486000261

    Figure 2022522486000262

    Figure 2022522486000263

    Figure 2022522486000264

    Figure 2022522486000265

    Figure 2022522486000266

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    Figure 2022522486000268

    Figure 2022522486000269

    Figure 2022522486000270

    Figure 2022522486000271

    Figure 2022522486000272

    Figure 2022522486000273

    Figure 2022522486000274

    を有する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、約０．００５ｍｇ／日～約５０００ｍｇ／日の量、例えば、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００または５０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、１日あたり約１ｎｇ／ｋｇ体重～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約１μｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され、例えば、単位用量あたり、約１μｇ／ｋｇ体重、約１０μｇ／ｋｇ体重、約２５μｇ／ｋｇ体重、約５０μｇ／ｋｇ体重、約７５μｇ／ｋｇ体重、約１００μｇ／ｋｇ体重、約１２５μｇ／ｋｇ体重、約１５０μｇ／ｋｇ体重、約１７５μｇ／ｋｇ体重、約２００μｇ／ｋｇ体重、約２２５μｇ／ｋｇ体重、約２５０μｇ／ｋｇ体重、約２７５μｇ／ｋｇ体重、約３００μｇ／ｋｇ体重、約３２５μｇ／ｋｇ体重、約３５０μｇ／ｋｇ体重、約３７５μｇ／ｋｇ体重、約４００μｇ／ｋｇ体重、約４２５μｇ／ｋｇ体重、約４５０μｇ／ｋｇ体重、約４７５μｇ／ｋｇ体重、約５００μｇ／ｋｇ体重、約５２５μｇ／ｋｇ体重、約５５０μｇ／ｋｇ体重、約５７５μｇ／ｋｇ体重、約６００μｇ／ｋｇ体重、約６２５μｇ／ｋｇ体重、約６５０μｇ／ｋｇ体重、約６７５μｇ／ｋｇ体重、約７００μｇ／ｋｇ体重、約７２５μｇ／ｋｇ体重、約７５０μｇ／ｋｇ体重、約７７５μｇ／ｋｇ体重、約８００μｇ／ｋｇ体重、約８２５μｇ／ｋｇ体重、約８５０μｇ／ｋｇ体重、約８７５μｇ／ｋｇ体重、約９００μｇ／ｋｇ体重、約９２５μｇ／ｋｇ体重、約９５０μｇ／ｋｇ体重、約９７５μｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約４５ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約６０ｍｇ／ｋｇ体重、約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約８０ｍｇ／ｋｇ体重、約９０ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグの１日用量が、一度に投与されるか、または２、３もしくは４回の用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間または少なくとも５０日間連続して投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、１回以上の処置コース（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回）で投与され、各処置コースが少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも３０日、少なくとも３５日、少なくとも４０日、少なくとも４５日、または少なくとも５０日続き；２回の処置コースの間隔が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日、２週間、３週間、または４週間である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、注射（例えば、点滴を含む静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射）もしくは経皮投与によって投与されるか、または経口投与、口腔投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、局所投与、眼科用製剤としてもしくは吸入によって投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、立体異性体、多形、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝産物もしくはプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシルおよびシロップからなる群から選択される剤形で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記予防または処置が、脂肪変性の減少、コラーゲン蓄積の減少および／または膨化変性の減少を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. １種以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
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