KR20130061684A - 비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents

비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제 Download PDF

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KR20130061684A
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아키요시 소메야
히로코 하야시다
마이 코다
마사유키 타나하시
가츠로 요시오카
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제를 제공한다. 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물 또는 그의 염이 FAAH 저해 작용에 기초하여 유효 방광 용량 증대 작용을 가질 뿐만 아니라, 방광통 및 정소통에 대한 진통 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물 또는 그의 염은 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

Description

비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASES ASSOCIATED WITH PAINS IN URINARY ORGANS}
본 발명은 간질성 방광염/방광통 증후군, 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군과 같이 비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
간질성 방광염/방광통 증후군, 및 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군은 모두 빈뇨와 함께 방광통을 주 증상의 하나로 하는 질환이다(Neurourology and Urodynamics, 제21권, 제167-178 페이지, 2002년; The Journal of Urology, 제168권, 제593-598 페이지, 2002년).
간질성 방광염(interstitial cystitis)은 20 내지 60대의 여성에게 많이 보이는 비감염성의 방광염으로, 치골 상부의 통증이나 빈뇨, 요의 절박감을 주 증상으로 하는 질환이다. 그러나, 아직 공통의 진단 기준이나 결정적인 치료법은 없다. 1987년에 미국 국립 당뇨병, 소화기병, 신장병 연구소(National Institute of Diabetic, Digestive and Kidney Disease; NIDDK)에 의해 연구용의 엄격한 엔트리 기준이 나타내어졌지만, 이것이 현재에서는 임상 진단 기준으로 받아들여져, 진단에 이용되고 있는 경우가 많다. 그러나, 이 기준을 적용하면 너무 엄격해진다는 비판도 있다. 이에, 유통성 방광 증후군(painful bladder syndrome) 또는 방광통 증후군(bladder pain syndrome)이라 이름을 바꿔, 증상으로 이 질환을 파악하고자 하는 시도가 이루어졌고, 2002년에 국제 금제 학회(International Continence Society)에서 「요로 감염증이나 다른 분명한 병적 상태가 보이지 않는, 주간 빈뇨 또는 야간 빈뇨 등의 다른 증상을 수반하는, 방광 충만에 관련된 치골 상부통의 호소("The complaint of suprapubic pain related to bladder filling, accompanied by other symptoms such as increased daytime and night-time frequency, in the absence of proven urinary infection or other obvious pathology")」라는 유통성 방광 증후군의 질환 정의가 처음으로 제창되었다. 현재로는 2008년에 미국 유로다이나믹스·여성 비뇨기과학회(Society for Urodynamics and Female Urology)에서 「감염증이나 다른 감별 가능한 원인이 보이지 않는, 6주일 이상의 하부 요로 증상을 수반하는, 방광에 관련되는 것으로 생각되는 위화감(통증, 압박감, 불쾌감)("An unpleasant sensation(pain, pressure, discomfort) perceived to be related to the urinary bladder, associated with lower urinary tract symptoms of more than six weeks duration, in the absence of infection or other identifiable causes")」이라는 간질성 방광염/방광통 증후군의 질환 정의가 제창되어 있다.
만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군(chronic nonbacterial prostatitis/chronic pelvic pain syndrome)은 대표적인 비뇨기 동통 질환의 하나로, 1999년에 미국국립위생연구소(NIH)가 제창한 전립선염 증후군의 4 분류의 카테고리 III으로서, 회음부, 정소부, 음경부 등의 골반부의 동통/불쾌감과 잔뇨감, 빈뇨 등의 배뇨 증상을 주 증상으로 하는 일군의 질환으로서 분류되어 있다. 그러나, 카테고리 I의 급성 세균성 전립선염이나 카테고리 II의 만성 세균성 전립선염과는 달리, 병의 원인이 불명하기 때문에 결정적인 치료법은 발견되고 있지 않다. 전립선 비대증이나 간질성 방광염, 과활동 방광 등 하부 요로 증상을 나타내는 다른 질환과 비교하여, 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군에 특징적인 증상으로서는, 정소를 포함하는 남성 생식기의 동통이 있고, NIH의 만성 전립선염 증상 인덱스(NIH-CPSI)에도 예시되어 있다.
상술한 바와 같이, 간질성 방광염/방광통 증후군, 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군과 같이 비뇨기 동통을 수반하는 질환에 대한 결정적인 치료법은 아직 발견되고 있지 않아, 유효성, 안전성이 우수한 치료약의 개발이 절실히 요망되고 있다.
지방산 아미드 가수분해 효소(Fatty acid amide hydrolase; FAAH)는 엔도카나비노이드를 가수분해함으로써, 그의 활성을 소실시키는 것으로 알려져 있다(Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 제66권, 제143-160 페이지, 2002년; British Journal of Pharmacology, 제141권, 제253-262 페이지, 2004년; Nature, 제384권, 제83-87 페이지, 1996년; Biochemical Pharmacology, 제62권, 제517-526 페이지, 2001년). 엔도카나비노이드(endocannabinoid)란, 카나비노이드 수용체에 작용하여 생리 작용을 발휘하는 생체 내 물질의 총칭이다. 대표적인 엔도카나비노이드로서 아난다미드, 팔미토일에탄올아미드, 올레아미드, 2-아라키돈산 글리세롤이 있고, FAAH에 의해 가수분해를 받아 활성이 소실되는 것으로 알려져 있다. 또한, 대마(마리화나)의 활성 성분이라 생각되고 있는 Δ9-테트라히드로카나비놀은 카나비노이드 수용체를 활성화하는 것으로 알려져 있다(Current Medicinal Chemistry, 제6권, 제635-664 페이지, 1999년).
포유동물에는 지금까지 2종의 카나비노이드 수용체 CB1, CB2가 알려져 있다. CB1은 중추 및 말초 신경계에 발현하고 있고, 그의 활성화에 의해 정신 작용 및 진통 작용 등이 야기된다. CB2는 면역계 조직에 발현하고, 그의 활성화에 의해 항염증 작용 및 진통(염증성) 작용 등이 야기된다.
한편, 래트 방광염 모델에 있어서, 카나비노이드 수용체 작동약은 방광 용량 및 배뇨 역치를 증대시키는 점(The Journal of Neuroscience, 제22권, 제7147-7153 페이지, 2002년; Pain, 제76권, 제189-199 페이지, 1998년), 및 카나비노이드 수용체 작동약을 동물에게 투여한 경우에 관찰되는 환각, 망상, 빈맥, 기립성 저혈압 등의 부작용이 FAAH 저해제를 투여한 경우에는 관찰되지 않은 점(Nature Medicine, 제9권, 제76-81 페이지, 2003년)에서, FAAH 저해제는 부작용이나 상용성의 우려가 적은, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 치료제로서 기대된다.
FAAH 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서는 다수의 보고가 있지만, 예를 들면 이하의 화합물이 알려져 있다.
특허문헌 1에는 빈뇨, 요실금, 과활동 방광, 동통 등의 치료에 유용한 화합물로서, 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 치료에 대한 유효성에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
특허문헌 2에는 신경인성 동통의 치료에 유용한 화합물로서 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 치료에 대한 유효성에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.
특허문헌 3에는 아릴 및 헤테로아릴피페리딘 카르복실산 유도체가 다수의 나열된 질환의 일 양태로서 요실금이나 방광염의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다. 그러나, 요실금이나 방광염의 치료에 대한 유효성을 구체적으로 나타내는 데이터는 개시되어 있지 않다.
특허문헌 4에는 아미드 화합물이 다수의 나열된 질환의 일 양태로서 간질성 방광염의 치료에 유용한 것이 개시되어 있다. 그러나, 간질성 방광염의 치료에 대한 유효성을 구체적으로 나타내는 데이터는 개시되어 있지 않다.
국제공개공보 WO2006/088075호 국제공개공보 WO2010/007966호 국제공개공보 WO2005/090347호 국제공개공보 WO2006/054652호
본 발명의 과제는 간질성 방광염/방광통 증후군, 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군과 같이 비뇨기 동통을 수반하는 질환의 예방 또는 치료제의 제공이다.
본 발명자들은 FAAH 저해 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 화학식 (I)의 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물(이하 「화학식 (I)의 화합물」이라 표기하는 경우가 있음) 또는 그의 염이 FAAH 저해 작용에 기초하여 유효 방광 용량 증대 작용을 가질 뿐만 아니라, 방광통 및 정소통에 대한 진통 작용을 갖고, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료에 유용함을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제, 즉, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00001
(식 중,
A는 벤젠환, 5 내지 7원 시클로알칸환 또는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로환이고;
L은 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -N(R8)-CO-, -CO-N(R8)-, -저급 알케닐렌-CO-, -O- 또는 -CO-이고;
R8은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -CN, -CF3, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로아릴, R9-저급 알킬렌-O-, R9-저급 알킬렌-N(R8)- 또는 R10R11N-CO-이고;
R9는 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 시클로알킬이고;
R10 및 R11은 동일 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이거나, 또는 결합하고 있는 N 원자와 일체가 되어 5 내지 7원 질소 함유 헤테로환을 형성하고;
G군은 할로겐, -CN, -CF3, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬을 포함하고;
R4는 H 또는 저급 알킬이고;
R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, -CO-O-저급 알킬, -CO2H 또는 -CONH2임)
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 및 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염에도 관한 것이다.
본 발명의 유효 성분인 화학식 (I)의 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물 또는 그의 염은 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제의 유효 성분인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 상술한 특허문헌 1 및 2에 개시된 화합물이며, 상기 특허문헌의 기재에 기초하여 제조할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6이라 약칭함)인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로서는 C1 -4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸 또는 에틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 펜타메틸렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐렌, 예를 들면 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌 등이다. 다른 양태로서는 C2 -4 알케닐렌이고, 또 다른 양태로서는 비닐렌이다.
「5 내지 7원 시클로알킬」이란, C5 -7의 포화 탄화수소환기이고, 구체적으로는, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. 다른 양태로서는 시클로헥실이다. 또한, 「5 내지 7원 시클로알칸환」이란, 「5 내지 7원 시클로알킬」을 구성하는 환을 의미하고, 구체적으로는, 시클로펜탄환, 시클로헥산환 또는 시클로헵탄환이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
「아릴」이란, C6 -14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이고, 예를 들면 페닐, 나프틸 등이다. 다른 양태로서는 페닐이다.
「5 내지 7원 질소 함유 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하며, 적어도 1개 이상의 N을 반드시 함유하는 5 내지 7원 단환식의, 포화 환 또는 불포화 환을 의미한다. 불포화 환에는 방향족 헤테로환을 포함한다. 또한, 환 원자인 S 또는 O가 산화되어, 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 피롤린, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 아제핀, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진 등이다.
「질소 함유 헤테로아릴」이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하며, 적어도 1개 이상의 N을 반드시 함유하는 5 내지 10원의 단환식 또는 이환식의 방향족환기를 의미한다. 구체적으로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라질, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴 등이다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있을 수도 있다」란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수도 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, 「비뇨기 동통」이란, 방광을 포함하는 치골 상부의 동통/압박감/불쾌감, 및 회음부, 정소부, 음경부 등의 골반부의 동통/불쾌감 등을 의미한다.
본 발명의 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제의 유효 성분인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 어느 양태로서는,
피리딘-3-일 4-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 A」),
5-{[(4-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페녹시}피페리딘-1-일)카르보닐]옥시}니코틴산(이하, 「화합물 B」),
5-({[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}옥시)니코틴산(이하, 「화합물 C」),
5-[({4-[4-(2-시클로헥실에톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)옥시]니코틴산(이하, 「화합물 D」),
5-[({4-[(E)-2-페닐비닐]피페리딘-1-일}카르보닐)옥시]니코틴산(이하, 「화합물 E」),
5-{[(4-{3-[1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-1-일)카르보닐]옥시}니코틴산(이하, 「화합물 F」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 G」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 H」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 I」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 J」),
피리딘-3-일 4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]피페라진-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 K」),
피리딘-3-일 4-(아닐리노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 L」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 M」),
피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 N」),
5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 O」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 P」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-[2-(3-시아노페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 Q」),
5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(5-페닐펜틸)피페라진-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 R」),
피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 S」),
6-메틸피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 T」),
6-메틸피리딘-3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 U」),
2,6-디메틸피리딘-3-일 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 V」),
2-메틸피리딘-3-일 4-[3-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 W」), 및
6-메틸피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(이하, 「화합물 X」)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염이다.
또한, 화합물 A 내지 화합물 R은 상술한 특허문헌 1에 기재된 화합물이고, 화합물 S 내지 화합물 X는 상술한 특허문헌 2에 기재된 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물에는 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이에 기초한 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 유효 성분은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 해당 분야에서 통상 이용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕해제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산 글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가 될 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제와 병용할 수 있다. 상기 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고 별개로 제제화될 수도 있다.
<실시예>
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 범위로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
인간 방광 상피암 유래 세포를 이용한 FAAH 활성을 저해하는 물질의 스크리닝
(1) FAAH 활성을 저해하는 물질의 스크리닝
인간 방광 상피암 유래 세포주 5637 세포(HTB-9; ATCC)를 48웰의 세포 배양 플레이트에 1웰당 1×105개, 10％ 소태아 혈청(HyClone사)을 함유하는 RPMI1640 배지(Invitrogen사)를 이용하여 파종하였다. 37℃에서 12 시간 이상 배양한 후, 세포를 1웰당 400 μl의 완충액(Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH(pH 7.4))으로 세정하였다. 기질액(3 μCi/ml 방사 표지 아난다미드(Anandamide [ethanolamine 1-3H]), 10 μM 아난다미드를 포함하는 상기 완충액)에 DMSO에 용해한 시험 물질을 0.003 nM 내지 30 nM이 되도록 첨가하였다. 대조구로서 DMSO만을 첨가하였다. 상기 세포에 1웰당 100 μl의 기질액을 가하고, CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 그 후, 세포 배양 플레이트를 얼음 위에 옮기고, 기질액을 흡인 제거하고, 1웰당 75 μl의 빙냉한 세포 용해용의 용액(0.5％ TritonX-100, 10 μM의 FAAH 저해활성을 갖는 화합물 cyclohexylcarbamic acid 3'-carbamoylbiphenyl-3-yl ester(URB597; Cayman chemical사; Kathuria 등, Nature Med., 제9권, 제76-81 페이지, 2003년)를 포함하는 상기 완충액)을 가하여 교반하였다. 얻어진 세포 용해액을 웰마다 1.5 ml 용적의 샘플 튜브에 옮기고, 150 μl의 클로로포름과 메탄올의 1:1(용량비) 용액을 가하여 교반하였다. 원심 분리(15000 회전/분, 2분간)하자, 상층(물/메탄올층)에 분해산물인 에탄올아민(ethanolamine 1-3H)이, 하층(클로로포름층)에 미반응된 방사 표지 아난다미드가 분리된다. 상층의 25 μl를 96웰의 유기 용매 내성 백색 마이크로플레이트(PicoPlate-96; PerkinElmer사)에 옮기고, 150 μl의 마이크로신티20(PerkinElmer사)을 가하여 마이크로플레이트 섬광 계수기(TopCountTM; Beckman 사)로 측정하였다. 대조구와 비교하여 측정치를 감소시키는 물질을, FAAH 활성을 저해하는 물질로서 선택하였다.
(2) FAAH 활성 저해 물질의 IC50값의 측정
DMSO에 10 mM가 되도록 용해한 피검 화합물을 0.003 nM 내지 30 nM가 되도록 기질액에 가하고, 상기에 기재된 방법으로 FAAH 활성에 미치는 영향을 조사하였다. 음성 대조구로서 DMSO를, 양성 대조구로서 URB597을 10 μM가 되도록 기질액에 첨가하고, 양성 대조구의 측정치를 0％, 음성 대조구의 측정치를 100％로 하여 IC50값을 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00002
실시예 2
시클로포스파미드(CPA) 유발 빈뇨 래트에 대한 화합물의 작용
화합물의 방광 자극 증상 개선 작용을 병태 모델을 이용하여 검토하였다. 시클로포스파미드(CPA)는 전신 투여에 의해 대사물인 아크롤레인으로 변환되어, 뇨 중으로부터 방광 점막을 상해하는 것으로 알려져 있다. 래트에 있어서는, CPA 투여에 의해 출혈성 방광염에 수반하는 방광통 또는 빈뇨 상태가 유발되기 때문에, 이들 증상에 대한 약효 평가가 가능하다. 실험에는 9주령의 위스터(Wistar)계 자성 래트(닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤)를 이용하였다. CPA(100 mg/kg)를 복강 내 투여하고, 그 2일 후에 실험을 행하였다. 용매로서 0.5％ 메틸셀룰로오스를 이용하여 피검 화합물을 경구 투여하고, 15분 후에 증류수(30 ml/kg)를 강제적으로 경구 투여하였다. 래트를 대사 케이지에 넣고, 배뇨 중량을 1시간 연속적으로 측정하였다. 총 배뇨량을 총 배뇨 횟수로 나눔으로써, 유효 방광 용량을 산출하였다. 그 결과, 용매 투여군에 있어서는 유효 방광 용량이 감소하여, 빈뇨 상태가 보였다. 한편, 화합물 A 및 화합물 B의 유효 경구 투여량은 3 mg/kg이고, 화합물 C, 화합물 D, 화합물 E, 화합물 F, 화합물 G, 화합물 H, 화합물 J, 화합물 L 및 화합물 X의 유효 경구 투여량은 1 mg/kg이고, 이들 화합물은 감소한 유효 방광 용량을 증가시켜 빈뇨 상태를 개선하였다.
실시예 3
방광통 모델 래트에 대한 화합물의 작용
화합물의 방광통에 대한 진통 작용을 병태 모델을 이용하여 검토하였다. 시클로포스파미드(150 mg/kg)를 복강 내 처치하고, 그 2일 후에 비구속 조건 하에서, 방광 내에 경요도적으로 삽입한 캐뉼러를 통해 생리 식염액을 45 ml/h의 유속으로 주입함으로써 방광을 급속 신전시켰다. 방광을 급속히 신전시킴으로써, 동통 관련행동을 수반한 외복사근 근전도 스파이크의 증폭이 보인다. 그 시점의 주입량을 방광통 역치라 파악할 수 있기 때문에, 방광통 역치에 대한 약효 평가가 가능하다. 실험에는 7주령의 SD계 자성 래트(닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤)를 이용하였다(n=3-6). 시클로포스파미드 전처치한 래트에 있어서, 피검 화합물 투여 전후에서의 방광통 역치를 측정하고, 그의 변화량(Δml)을 조사하였다. 투여 전치는 3회 연속하여 안정한 방광통 역치가 얻어질 때까지 방광 신전을 행하고, 마지막 3회의 방광통 역치의 평균을 측정치로 하였다. 용매로서 0.5％ 메틸셀룰로오스를 이용하여 피검 화합물(3 mg/5 ml/kg)을 경구 투여하고, 그 60분 또는 120분 후에 방광통 역치의 측정을 개시하고, 연속한 3회의 방광통 역치의 평균을 투여 후의 측정치로 하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. 화합물 투여군에서는 용매 투여군에 비해 유의하게 방광통 역치가 증가하고 있고(모두 p<0.05, 검정법: Student's t-test), 화합물의 방광통에 대한 진통 작용이 확인되었다.
Figure pct00003
실시예 4
정소통 모델 래트에 대한 화합물의 작용
화합물의 정소통에 대한 진통 작용을 병태 모델을 이용하여 검토하였다. 래트 좌우 정소에 1％ 아세트산을 주사 바늘을 이용하여 1 ml/kg씩 처치하면, 정소통에 수반하는 동통 행동(writhing)이 관찰되기 때문에, 이 동통 행동에 대한 약효 평가가 가능하다. 실험에는 3-4주령의 위스터계 웅성 래트(닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤)를 이용하였다(n=9-13). 용매로서 0.5％ 메틸셀룰로오스를 이용하여 피검 화합물(3 mg/5 ml/kg)을 경구 투여 후 55분 또는 115분에 아세트산을 정소 내 처치하여, 직경 30 cm, 높이 50 cm의 아크릴 원통형 케이지에 래트를 옮기고, 아세트산 처치 후 5분부터 15분간의 동통 행동의 횟수를 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다. 화합물 투여군에서는 용매 투여군에 비해 유의하게 동통 행동의 횟수가 감소하고 있고(모두 p<0.01, 검정법: Student's t-test), 화합물의 정소통에 대한 진통 작용이 확인되었다.
Figure pct00004
상기 각 시험의 결과, 이들 화합물은 FAAH 저해 작용에 기초하여, 유효 방광 용량 증대 작용을 가질 뿐만 아니라, 방광통 및 정소통에 대한 진통 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명의 유효 성분인 화학식 (I)의 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실레이트 화합물 또는 그의 염은 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제.
    Figure pct00005

    (식 중,
    A는 벤젠환, 5 내지 7원 시클로알칸환 또는 5 내지 7원 질소 함유 헤테로환이고;
    L은 단결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -N(R8)-CO-, -CO-N(R8)-, -저급 알케닐렌-CO-, -O- 또는 -CO-이고;
    R8은 H 또는 저급 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이하고, H, 할로겐, -CN, -CF3, 저급 알킬, -O-저급 알킬, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로아릴, R9-저급 알킬렌-O-, R9-저급 알킬렌-N(R8)- 또는 R10R11N-CO-이고;
    R9는 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴, 하기 G군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 질소 함유 헤테로아릴 또는 5 내지 7원 시클로알킬이고;
    R10 및 R11은 동일 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬이거나, 또는 결합하고 있는 N 원자와 일체가 되어 5 내지 7원 질소 함유 헤테로환을 형성하고;
    G군은 할로겐, -CN, -CF3, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬을 포함하고;
    R4는 H 또는 저급 알킬이고;
    R5, R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, H, 저급 알킬, -CO-O- 저급 알킬, -CO2H 또는 -CONH2임)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이
    피리딘-3-일 4-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페녹시}피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-{[(4-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페녹시}피페리딘-1-일)카르보닐]옥시}니코틴산,
    5-({[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}옥시)니코틴산,
    5-[({4-[4-(2-시클로헥실에톡시)페녹시]피페리딘-1-일}카르보닐)옥시]니코틴산,
    5-[({4-[(E)-2-페닐비닐]피페리딘-1-일}카르보닐)옥시]니코틴산,
    5-{[(4-{3-[1-(6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]프로필}피페리딘-1-일)카르보닐]옥시}니코틴산,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(아미노카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-{2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트,
    피리딘-3-일 4-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]피페라진-1-카르복실레이트,
    피리딘-3-일 4-(아닐리노카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-카르복실레이트,
    피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트,
    5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일 4-(2-페닐에틸)피페라진-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-[2-(3-시아노페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트,
    5-(아미노카르보닐)피리딘-3-일 4-(5-페닐펜틸)피페라진-1-카르복실레이트,
    피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트,
    6-메틸피리딘-3-일 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
    6-메틸피리딘-3-일 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
    2,6-디메틸피리딘-3-일 4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
    2-메틸피리딘-3-일 4-[3-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 및
    6-메틸피리딘-3-일 4-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염인 예방 또는 치료제.
  3. 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용.
  4. 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용.
  5. 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 간질성 방광염/방광통 증후군, 및/또는 만성 비세균성 전립선염/만성 골반통 증후군의 예방 또는 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2016033776A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol
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EP4335848A3 (en) * 2017-03-13 2024-06-19 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Dual magl and faah inhibitors
AU2020413313A1 (en) * 2019-12-25 2022-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Prophylactic and/or therapeutic agent for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271015B1 (en) * 1995-06-12 2001-08-07 The Scripps Research Institute Fatty-acid amide hydrolase
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
CA2598294C (en) * 2005-02-17 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivative
JP2006306746A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Astellas Pharma Inc ピリジン−３−イルカルバメート誘導体
AU2007281747B2 (en) * 2006-08-07 2013-11-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
CN101981010A (zh) * 2007-10-10 2011-02-23 武田药品工业株式会社 酰胺化合物
TWI434842B (zh) * 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
CA2741500A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Astellas Pharma Inc. Carbamate compound or salt thereof

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