JP2021523915A - 膵臓癌の治療のための化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の構造によって表される治療有効量の化合物を使用して膵臓癌を治療する方法を包含する。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１８年５月１５日出願の米国仮出願第６２／６７１，８３３号の利益を主張するものであり、これは参照により本明細書に組み込まれる。
（技術分野）
本発明は、膵臓癌の治療を、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含めて、それを必要とする対象に投与することによって行う、新規の方法に関する。
（連邦政府が支援する研究または開発に関する記述）
本明細書に記載される発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号ＣＡ１４８７０６のもと、政府支援により行われた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
癌は米国で二番目に多い死因であり、心臓病のみがそれを超える。米国では、死亡者の４人に１人は癌が原因である。１９９６〜２００３年に診断されたすべての癌患者の５年相対生存率は６６％であり、１９７５〜１９７７年の５０％から増加した（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ（２００８））。この生存率の改善は、早期診断の進歩および治療の改善を反映している。毒性の低い極めて有効な抗癌剤を発見することが、癌研究の第一の目標である。
微小管は、αβ−チューブリンヘテロ二量体からなる細胞骨格フィラメントであり、形状維持、小胞輸送、細胞運動、分裂を含む、幅広い細胞機能に関与する。チューブリンは、微小管の主要な構造成分であり、様々な非常に成功している抗癌薬の十分に実証されている標的である。細胞における微小管−チューブリン平衡を妨害する化合物は、癌の治療に有効である。タキソールおよびビンブラスチンのような抗癌薬は、細胞における微小管−チューブリン平衡を阻害し、癌化学療法に広く使用される。抗有糸分裂薬には３つの主要なクラスがある。完全に形成された微小管に結合し、チューブリンサブユニットの脱重合を防止する微小管安定化剤は、タキサンおよびエポチロンによって代表される。他の２つのクラスの薬剤は、チューブリン二量体に結合し、その微小管への重合を阻害する微小管不安定化剤である。ビンブラスチンなどのビナアルカロイド（ｖｉｎａ ａｌｋａｌｏｉｄ）は、ビンカ部位に結合し、これらのクラスの１つを示す。コルヒチンおよびコルヒチン部位結合剤は、チューブリン上の異なる部位で相互作用し、第３のクラスの抗有糸分裂薬を定義する。
タキサンおよびビンカアルカロイドはともにヒト癌の治療に広く使用されているが、現在のところ、癌化学療法用に既に承認されているコルヒチン部位結合剤はない。しかしながら、コンブレタスタチンＡ−４（ＣＡ−４）およびＡＢＴ−７５１のようなコルヒチン結合剤は、新たな化学療法剤候補として、現在、臨床研究中である（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＴ−７５１，"Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｕｂｕｌｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ，"Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，２００９，２０（６），４８３−９２、Ｍａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，"Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＡＢＴ−７５１ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，"Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００８，３（６），６３１−６、Ｒｕｓｔｉｎ，ｅｔ ａｌ．，"Ａ Ｐｈａｓｅ Ｉｂ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＣＡ４Ｐ（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ−４ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ，"Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０２（９），１３５５−６０）。
残念なことに、臨床使用における微小管相互作用性抗癌剤には、耐性および神経毒性という２つの大きな問題がある。多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ）、すなわち、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体タンパク質介在性薬物排出の一般的な機序は、これらの薬剤の有効性を制限する（Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，"Ｂｅｔａ−Ｔｕｂｕｌｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ−ｒｉｓｋ ｏｆ ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｒａｆｆｉｎ ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｔｉｓｓｕｅｓ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，２３６（１），１４８−５４、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，"Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｅｔａ−ｔｕｂｕｌｉｎ，"Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，１７４４（２），２４５−２５５、Ｌｅｓｌｉｅ，ｅｔ ａｌ．，"Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ１，ＭＲＰ２，ａｎｄ ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｆｅｎｓｅ，"Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，２０４（３），２１６−２３７）。
Ｐ−糖タンパク質（ＭＤＲ１遺伝子によってコードされるＰ−ｇｐ）は、ＡＢＣスーパーファミリーの重要なメンバーである。Ｐ−ｇｐは、癌細胞から薬物を排出し、肝臓、腎臓、または腸のクリアランス経路に寄与することにより、多くの癌薬物の細胞内蓄積を防止する。Ｐ−ｇｐの作用を遮断することによって細胞の可用性を増加させるために、Ｐ−ｇｐ調節因子または阻害因子を同時投与しようとする試みは、限られた成功しか得られていない（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，"Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｅｄｇｅｄ ｓｗｏｒｄ，"Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，２６３（２５），１２１６３−６、Ｆｉｓｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，"Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，１９９５，９（２），３６３−８２）。
タキサンの他の主な問題は、多くの生物学的に活性な天然産物と同様に、その親油性、および水溶液系における溶解性の欠如である。これにより、臨床調製物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬおよびＴｗｅｅｎ ８０のような乳化剤の使用が生じる。急性過敏性反応および末梢神経障害を含む、これらの薬物製剤ビヒクルに関連するある数の生物学的効果が説明されている（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ，ｅｔ ａｌ．，"Ｎｏｖｅｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔａｘａｎｅｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｌｄ ｗｉｎｅ ｉｎ ａ ｎｅｗ ｂｏｔｔｌｅ？"Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００６，１７（５），７３５−４９、Ｔｅｎ Ｔｉｊｅ，ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｖｅｈｉｃｌｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，"Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２００３，４２（７），６６５−８５）。
パクリタキセルまたはビンカアルカロイド結合部位に結合する化合物と比較して、コルヒチン結合剤は、通常、比較的単純な構造を呈する。このため、溶解性および薬物動態（ＰＫ）パラメータを改善する構造最適化により、経口バイオアベイラビリティのより良い機会がもたらされる。加えて、これらの薬剤の多くは、Ｐ−ｇｐ介在性ＭＤＲを回避すると思われる。したがって、これらの新規のコルヒチン結合部位標的化合物は、特に、水溶性を改善し、Ｐ−ｇｐ介在性ＭＤＲを克服するため、治療薬として大いに有望である。
膵臓癌は、最も致死性の高い癌の１つであり、米国では、男女ともに、癌関連死の原因として４番目に多いとされている。Ｓｉｅｇｅｌ，ｅｔ ａｌ．，"Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，２０１６，６６，７−３０。膵臓癌の管理は、利用可能な治療レジメンに対する反応が不良であるため、極めて困難である。Ａｎｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，"Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｓ ｎｏｔ ｅｎｏｕｇｈ，"Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１５，２１，３１５７−３１６５。このため、毒性がないかまたは最小限である、より新しく有効性の高い治療剤を同定することは、膵臓癌の管理の改善に非常に望ましい。
膵臓癌の発生率の急速な増加および現在の治療薬に対する高い耐性のため、ＭＤＲを効果的に回避できる、かかる癌を治療するためのより効果的な薬物の開発は、癌患者にとって大きな利益をもたらすことになる。
一実施形態では、本発明は、膵臓癌の治療を、対象において、治療有効量の式ＸＩの化合物およびその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩは、
Figure 2021523915
式中、
Ｘは、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａは、環であり、置換または非置換の飽和または不飽和の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（複素）環式環系、Ｎ−複素環、Ｓ−複素環、Ｏ−複素環、環状炭化水素、または混合複素環であり、
Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
式中、ＱがＳである場合には、Ｘは、結合ではない。
本発明の別の実施形態は、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＶＩＩＩは、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の間の整数である。
本発明のまた別の実施形態は、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＸＩ（ｂ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｂ）は、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
本発明の一実施形態は、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の式ＸＩ（ｃ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｃ）は、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
本発明の一実施形態は、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、式ＸＩ（ｅ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することによって行う方法を包含し、式ＸＩ（ｅ）は、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である。
本発明のまた別の実施形態は、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、治療有効量の以下の化合物のうちの少なくとも１つを対象に投与することによって行う方法を包含する：（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）；および（２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５５）。
別の実施形態では、本発明の化合物は、その立体異性体、薬学的に許容される塩、水和物、Ｎ−オキシド、またはそれらの組み合わせである。本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分において特に指摘され、明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、構成および操作方法の両方について、その目的、特徴、および利点と併せて、添付の図面とともに読まれるときに以下の詳細な説明を参照することによって最も理解され得る。
インビトロでの化合物１７ｙａの抗癌活性の２つのグラフを図示する。図１Ａは、化合物１７ｙａのＩＣ５０が、２４時間の処置後、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩにおいて、それぞれ、２０、３０、および４０ｎＭであったことを図示する。 インビトロでの化合物１７ｙａの抗癌活性の２つのグラフを図示する。図１Ｂは、化合物１７ｙａのＩＣ５０が、４８時間の処置後、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩにおいて、それぞれ、８．２、１２．５、および２０ｎＭであったことを図示する。 化合物１７ｙａの成長阻害効果を図示する。図２Ａは、基礎細胞指数値として記録した成長曲線を図示し、ここでは、化合物１７ｙａが、膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１の治療において、対照（ビヒクル）と比較して、細胞指数を用量依存的に有意に減少させた。 化合物１７ｙａの成長阻害効果を図示する。図２Ｂは、基礎細胞指数値（ｙ軸が細胞指数）として記録した成長曲線を図示し、ここでは、化合物１７ｙａが、膵臓癌細胞ＡｓＰＣ−１の治療において、対照（ビヒクル）と比較して、細胞指数を用量依存的に有意に減少させた。 膵臓癌細胞の成長に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図３Ａは、化合物１７ｙａが、０、１．２５、２．５、および５ｎＭで、コロニー形成およびクローン形成電位（％）において膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１に与える効果をグラフ表示で図示する。 膵臓癌細胞の成長に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図３Ｂは、化合物１７ｙａが、０、１．２５、２．５、および５ｎＭで、コロニー形成およびクローン形成電位（％）において膵臓癌細胞ＡｓＰＣ−１に与える効果をグラフ表示で図示する。 膵臓癌細胞の成長に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図３Ｃは、化合物１７ｙａが、０、１．２５、２．５、および５ｎＭで、コロニー形成およびクローン形成電位（％）において膵臓癌細胞ＨＰＡＦ−ＩＩに与える効果をグラフ表示で図示する。 膵臓癌細胞におけるβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図４Ａは、化合物１７ｙａ（０〜２０ｎＭ）が、ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定して、膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１を使用して、βＩ−チューブリン、βＩＩａ−チューブリン、βＩＩｂ−チューブリン、βＩＩＩ−チューブリン、βＩＶａ−チューブリン、βＩＶｂ−チューブリン、βＶ−チューブリン、およびβＶＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現を阻害した、用量依存的様式をグラフ形式で図示する。 膵臓癌細胞におけるβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図４Ｂは、化合物１７ｙａ（０〜２０ｎＭ）が、膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１を使用して、βＩ−チューブリン、βＩＩａ−チューブリン、βＩＩｂ−チューブリン、βＩＩＩ−チューブリン、βＩＶａ−チューブリン、βＩＶｂ−チューブリン、βＶ−チューブリン、およびβＶＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現を阻害した、用量依存的様式をウェスタンブロット分析で図示する。 膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１に対する化合物１７ｙａの効果を、グラフ形式で、およびウェスタンブロット分析によって図示する。図５Ａは、５〜４０ｎＭで処置した膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１のβＩＩＩ−チューブリンｍＲＮＡ（倍数変化）に対する、化合物１７ｙａ（ＡＢＩ−２３１）、コルヒチン、ビノレルビン、およびパクリタキセルの効果をグラフ形式で図示する。 膵臓癌細胞Ｐａｎｃ−１に対する化合物１７ｙａの効果を、グラフ形式で、およびウェスタンブロット分析によって図示する。図５Ｂは、βＩＩＩ−チューブリン上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、ビノレルビン、およびパクリタキセルで処置した後のタンパク質レベルをウェスタンブロットで図示する。 図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃはそれぞれ、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、ビノレルビン、およびパクリタキセルの細胞阻害成長を図示する。図６Ａは、０、５、１０、２０、および４０ｎＭでの、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびビノレルビンによる細胞阻害成長を図示する。 図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃはそれぞれ、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、ビノレルビン、およびパクリタキセルの細胞阻害成長を図示する。図６Ｂは、０、５、１０、２０、および４０ｎＭでの、膵臓細胞ＡｓＰＣ−１上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびビノレルビンによる細胞阻害成長を図示する。 図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃはそれぞれ、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、ビノレルビン、およびパクリタキセルの細胞阻害成長を図示する。図６Ｃは、０、５、１０、２０、および４０ｎＭでの、膵臓細胞ＨＰＡＦ−ＩＩ上の、化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびビノレルビンによる細胞阻害成長を図示する。 膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１におけるｍｉＲ−２００ｃの発現に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図７Ａは、０、５、１０、および２０ｎＭでの、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩのｍｉＲ−２００Ｃ（倍数変化）に対する、化合物１７ｙａの効果をグラフ形式で図示する。 膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１におけるｍｉＲ−２００ｃの発現に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図７Ｂは、細胞をｍｉＲ−２００ｃ阻害剤でトランスフェクトすることによって救出されたβＩＩＩ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果についてのｍｉＲ−２００ｃの阻害をグラフ形式で図示する。 膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１におけるｍｉＲ−２００ｃの発現に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図７Ｃは、Ｐａｎｃ−１細胞の化合物１７ｙａおよびｍｉＲ−２００ｃ模倣体トランスフェクションのタンパク質に対する効果を図示する。 膵臓癌細胞の遊走に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図８Ａは、０、１．２５、および２．５ｎＭでの、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１の遊走に対する化合物１７ｙａによる阻害を治癒創傷グラフにより図示する。 膵臓癌細胞の遊走に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図８Ｂは、０、１．２５、および２．５ｎＭでの、膵臓細胞ＡｓＰＣ−１の遊走に対する化合物１７ｙａによる阻害を治癒創傷グラフにより図示する。 トランスウェルアッセイによる膵臓細胞遊走に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図９Ａは、化合物１７ｙａが、用量依存的に（０、１．２５、および２．５ｎＭ）Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１膵臓細胞の有意な阻害を示したことを図示する。 トランスウェルアッセイによる膵臓細胞遊走に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図９Ｂは、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１の細胞遊走の阻害に関する同じデータをグラフ形式で図示する。 亜致死レベルでの膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１の遊走および浸潤に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１０Ａは、化合物１７ｙａが、亜致死濃度で、Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１膵臓細胞株の有意な阻害を示したことを図示する。 亜致死レベルでの膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１の遊走および浸潤に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１０Ｂは、膵臓細胞株Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１の細胞遊走の阻害に関する同じデータをグラフ形式で図示する。 経時的な細胞指数としての細胞遊走および細胞浸潤のグラフを図示する（時間）。図１１Ａは、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１上の細胞遊走に対する、対照と比較した、５、１０、および２０ｎＭでの化合物１７ｙａの効果を図示する。 経時的な細胞指数としての細胞遊走および細胞浸潤のグラフを図示する（時間）。図１１Ｂは、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１上の細胞浸潤に対する、対照と比較した、５、１０、および２０ｎＭでの化合物１７ｙａの効果を図示する。 膵臓癌細胞における細胞周期およびその分布ならびに誘導されたアポトーシスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１２Ａは、化合物１７ｙａが、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭで、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１の細胞周期を停止させたことを図示する。 膵臓癌細胞における細胞周期およびその分布ならびに誘導されたアポトーシスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１２Ｂは、化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞において、サイクリンＢ１およびｃｄｃ２５ｃのタンパク質レベルが用量依存的に阻害されたことを、ウェスタンブロットを使用して図示する。 膵臓癌細胞における細胞周期およびその分布ならびに誘導されたアポトーシスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１２Ｃは、フローサイトメーターを使用したアネキシンＶ−７ＡＡＤ染色およびミトコンドリア膜電位による膵臓癌細胞（Ｐａｎｃ−１）におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａの効果を図示する。 膵臓癌細胞における細胞周期およびその分布ならびに誘導されたアポトーシスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１２Ｄは、化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞において、サイクリンＢ１およびｃｄｃ２５ｃのタンパク質レベルが用量依存的に阻害されたことを、ウェスタンブロットを使用して図示する。 膵臓癌細胞における細胞周期およびその分布ならびに誘導されたアポトーシスに対する化合物１７ｙａの効果を図示する。図１２Ｅは、膵臓細胞Ｐａｎｃ−１におけるＴＭＲＥ染色の用量依存的（５〜２０ｎＭ）減少を図示し、データをグラフ形式で図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ａは、腫瘍サイズの減少における対照と化合物１７ｙａとの間の比較を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｂは、化合物１７ｙａ（５０ｎＭ）と比較した対照の腫瘍サイズおよび成長の減少におけるグラフ表示を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｃは、化合物１７ｙａ（５０ｎＭ）と比較した対照の腫瘍重量の減少におけるグラフ表示を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｄは、免疫組織化学により示した、対照と比較した化合物１７ｙａによるＰＣＮＡ発現の効果的な阻害のＩＨＣ結果を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｅは、様々なチューブリンによる、化合物１７ｙａと対照とのウェスタンブロット比較を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｆは、異種移植腫瘍組織におけるβＩＩＩおよびβＩＶｂ−チューブリンのｍＲＮＡ発現への化合物１７ｙａの効果を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｇは、対照と比較して、化合物１７ｙａがチューブリン発現に有する効果を図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｈは、対照と比較した、ｍｉＲ−２００ｃに対する化合物１７ｙａの効果（倍数変化）をグラフ形式で図示する。 異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍成長の効果的な阻害を図示する。図１３Ｉは、切除腫瘍におけるｍｉＥ−２００ｃの発現に関するインサイツハイブリダイゼーションアッセイを図示する。 ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵臓癌を阻害したことを図示する。図１４Ａ（ｉ〜ｉｉ）は、細胞生存の割合として、細胞株Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩに対するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の用量依存的効果を図示する。図１４Ｂ（ｉ〜ｉｉ）は、対照と比較した、５ｎＭ、１０ｎＭ、および２０ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の時間依存的効果を図示する。図１４Ｃは、Ｐａｎｃ−１（図Ｃ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｃ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｃ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を図示する。図１４Ｄは、Ｐａｎｃ−１（図Ｄ（ｉ））、ＡｓＰＣ−１（図Ｄ（ｉｉ））、またはＨＰＡＦ−ＩＩ（図Ｄ（ｉｉｉ））細胞株による、対照と比較した、１．２５ｎＭ、２．５ｎＭ、および５ｎＭでのＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の効果を棒グラフ形式で図示する。 ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）が膵臓癌を阻害したことを図示する。 前臨床安全性（骨髄抑制の抑制の少ない、神経毒性の少ない、体重を維持する）におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ここで、図１６は、対照およびＤＴＸ（１０ｍｐｋおよび２０ｍｐｋ）と比較した、ＶＥＲＵ−１１１（３．３ｍｐｋまたは６．７ｍｐｋ）およびＶＥＲＵ−１１２（１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋ）の使用におけるマウスの肝臓重量および白血球数（ＷＢＣ）の毒性試験を図示する。 前臨床安全性（骨髄抑制の抑制の少ない、神経毒性の少ない、体重を維持する）におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ここで、図１７は、対照およびＤＴＸ（１０ｍｐｋおよび２０ｍｐｋ）と比較した、ＶＥＲＵ−１１１（３．３ｍｐｋまたは６．７ｍｐｋ）およびＶＥＲＵ−１１２（１０ｍｐｋおよび３０ｍｐｋ）の使用におけるマウスの神経毒性試験（５．〜５２．５℃でのホットプレート試験、および痛覚閾値の潜伏期間として記録した足を舐めるのに必要とされる時間）を図示する。 ＰＣ−３／ＴｘＲ腫瘍におけるドセタキセルの有効性の欠如とは対照的な、抗増殖剤としての、かつ体重を維持するＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を図示し、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）は、経口で投薬すると、体重に影響を及ぼすことなく１００％超のＴＧＩを有した。 ＨＥＫ２９３細胞で安定に発現されるＨＥＲＧカリウムチャネルの遮断の評定における非臨床結果、および９．２３ｎＭのＩＣ２０でのラットにおける中枢神経系安全性試験を図示し、１０ｍｇ／ｋｇ以下のＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の経口投与は、ラットの神経行動機能にいずれの悪影響とも関連しなかった。 ビーグル犬の心血管および呼吸器評価試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の非臨床結果を図示し、ここでは、ＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）を、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの用量としてイヌに投与したところ、死亡も、血圧、心拍数、または評価された心電図もしくは呼吸器パラメータに対する影響も生じなかった。ＶＥＲＵ−１１１（１７ｙａ化合物）の全用量において、投薬後約３．５〜１１時間で体温の上昇（０．７℃以下の最大変化）が観察された。８ｍｇの投薬後４〜２４時間の間で、嘔吐が認められた。ＶＥＲＵ−１１１（１７ｙａ化合物）を８ｍｇ／ｋｇ以下の用量で経口投与した場合、関連付けられたイヌの心血管または呼吸機能に対する有害作用はなかった。 イヌにおけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の薬物動態が、雄のイヌに５および１０ｍｇ／ｋｇのＶＥＲＵ−１１１を経口カプセルで投与した後１日目および７日目のＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の薬物動態パラメータについて平均（±ＳＤ）およびＣＶ％であったことを図示する。 ビーグル犬におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示し、これにより、これがイヌの生存に影響しなかったことが分かった。検眼鏡検査所見なし；血液学的、凝固、および検尿パラメータの変化なし；臨床的または肉眼的な病理学的観察所見なし；４および８ｍｇ／ｋｇで軽度の食欲不振、嘔吐催吐、および下痢の観察；８ｍｇ／ｋｇ／日にあるイヌには、体重減少が認められた；１０％の変化を超えるＱＴｃ延長が認められた；胸腺器官重量の減少および胸腺におけるリンパ球の減少；無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は４ｍｇ／ｋｇ／日であった；４ｍｇ／ｋｇ／日での２８日間の投薬後、平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２ｈｒ値はそれぞれ２３．２ｎｇ／ｍｌおよび７１．７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。 イヌ−体重におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。図２３Ａは、開始日からの時間（週）に対する雄イヌの平均体重を図示する。図２３Ｂは、開始日からの時間（週）に対するイヌの平均体重を図示する。 イヌ−ＱＴ間隔におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。 イヌ−血液学におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。 イヌ−血液学におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。 イヌ−肝機能試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。 イヌ−肝機能試験におけるＶＥＲＵ−１１１（化合物１７ｙａ）の２８日間の経口カプセル毒性試験を図示する。 ビーグル犬における化合物１７ｙａの２８日間の経口カプセル毒物動態試験を図示する。図２９Ａは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌ（雄雌の組み合わせ）に経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均Ｃｍａｘ値を図示する。図２９Ｂは、２、４、および８ｍｇ／ｋｇの化合物１７ｙａを毎日イヌ（雄雌の組み合わせ）に経口カプセルで投与した後１日目および２８日目の化合物１７ｙａの個別および平均ＡＵＣ０−１２ｈｒ値を図示する。
図示を簡潔かつ明確にするために、図に示される要素は、必ずしも原寸に比例して描かれているわけではないことが理解される。例えば、要素の一部の寸法は、明確にするために、他の要素に対して誇張されていてもよい。さらに、適切と考えられる場合、参照番号は、対応する要素または類似の要素を示すために、図の間で繰り返されてもよい。
本発明は、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
式中、
ＡおよびＣは、各々独立して、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もｓ不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
該ＡおよびＣ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではなく、Ａは、インドールではなく、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
膵臓癌は、タキサン耐性ＴＮＢＣ、タキサン感受性ＴＮＢＣ、および／または転移であってもよい。
一実施形態では、式ＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
一実施形態では、式Ｉの化合物中のＡはインドリルである。別の実施形態では、Ａは２−インドリルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはナフチルである。別の実施形態では、Ａはイソキノリンである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＣはインドリルである。別の実施形態では、Ｃは２−インドリルである。別の実施形態では、Ｃは５−インドリルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＢはチアゾールである。別の実施形態では、式Ｉの化合物中のＢはチアゾールであり、ＹはＣＯであり、Ｘは結合である。式Ｉの化合物の非限定的な例は、以下から選択される：（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（８）および（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２１）。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において、少なくとも１つの式（Ｉａ）の化合物であって、式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造を有し、
Figure 2021523915
式中、
Ａは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環式炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳであり、
該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではなく、Ａは、インドールではなく、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩａのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物であって、式（ＩＩ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
式中、
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｍは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＩＩ）の化合物であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
式中、
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
式中、
Ｂがインドールである場合には、ＸはＯではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩＩＩのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
本発明は、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＶ）の化合物であって、式（ＩＶ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
式中、環Ａはインドリルであり、
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
式中、該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２によって任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩＶのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
別の実施形態では、式ＩＶの環Ａのインドリルは、Ｘに対してその１〜７位のうちの１つに結合されるか、またはＸが結合である（すなわち、何でもない）場合はＢに直接結合される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＩＶ（ａ）の化合物であって、式ＩＶ（ａ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｃ１〜Ｃ５炭化水素、Ｏ、またはＳであり、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜２の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
式中、
Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環、フラン環、またはインドール環である場合には、Ｘは、結合、またはＣＨ２ではない、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩＶａのＢがチアゾール環である場合には、Ｘは結合ではない。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（Ｖ）の化合物であって、式（Ｖ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
Ｂは、
Figure 2021523915
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｌは、０〜２の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
別の実施形態では、式ＶのＢはチアゾールではない。
Figure 2021523915
別の実施形態では、式ＶのＢはオキサゾールではない。別の実施形態では、式ＶのＢはオキサゾリンではない。別の実施形態では、式ＶのＢはイミダゾールではない。別の実施形態では、式ＶのＢは、チアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、またはイミダゾールではない。
本発明の方法によって包含される化合物には、以下の化合物が含まれる：
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＶＩ）の化合物であって、式（ＶＩ）の化合物が、以下の式を有し、
Figure 2021523915
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳであり、
ｎは、１〜３の整数であり、
ｉは、１〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明は、以下の化合物を用いた方法を包含する：
Figure 2021523915
一実施形態では、本発明は、化合物３ａを対象とする。
Figure 2021523915
一実施形態では、本発明は、化合物３ｂを対象とする。
Figure 2021523915
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物であって、
Figure 2021523915
式中、
Ｙは、結合、またはＣ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ−ＯＨ、−Ｃ＝ＣＨ−ＣＮ、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５、−（ＳＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＳＯ２）−、ＳＯ２、ＳＯ、もしくはＳである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
一実施形態では、本発明は、以下の化合物を対象とする。
Figure 2021523915
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2021523915
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ｑは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を対象とする。
一実施形態では、本発明は、以下の化合物を使用する方法を対象とする。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＸ）の化合物であって、式（ＩＸ）の化合物が、以下であり、
Figure 2021523915
式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ'は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ'環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＩＸの化合物は、以下の化合物の構造によって表される。
Figure 2021523915
別の実施形態では、式ＩＸのＡ'はハロゲンである。一実施形態では、式ＩＸのＡ'はフェニルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ'は置換フェニルである。別の実施形態では、Ａ'の置換はハロゲンである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態では、式ＩＸのＡ'は置換または非置換の５−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ'は置換または非置換の２−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸのＡ'は置換または非置換の３−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸの化合物は、図１６Ａに提示される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＩＸａ）の化合物であって、式（ＩＸａ）の化合物が、以下であり、
Figure 2021523915
式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
Ａ'は、ハロゲン、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ'環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、１〜５の整数であり、
ｎは、１〜３の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
別の実施形態では、式ＩＸａのＡ'はハロゲンである。一実施形態では、式ＩＸａのＡ'はフェニルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ'は置換フェニルである。別の実施形態では、Ａ'の置換はハロゲンである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は３，４，５−（ＯＣＨ３）３である。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ'は置換または非置換の５−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ'は置換または非置換の２−インドリルである。別の実施形態では、式ＩＸａのＡ'は置換または非置換の３−インドリルである。
別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は７−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は７−（４−フルオロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１，７−ビス（４−フルオロフェニル）イソキノリン（４０）である。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１，７−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−（４−フルオロフェニル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。別の実施形態では、式ＩＸａの化合物は１−クロロ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イソキノリンである。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩ）の化合物であって、式（ＸＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｘは、結合、ＮＨまたはＳであり、
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ａは、置換もしくは非置換の単環式、縮合環式、もしくは多環式のアリール環系もしくは（ヘテロ）環式環系、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＮ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＳ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のＯ−複素環、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、または置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和の混合複素環であり、式中、該Ａ環は、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である１〜５、１〜５個の置換基で任意選択で置換され、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＩのＱがＳである場合には、Ｘは結合ではない。
一実施形態では、式ＸＩの化合物のＡはＰｈである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＡは置換Ｐｈである。別の実施形態では、置換は４−Ｆである。別の実施形態では、置換は４−Ｍｅである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＱはＳである。別の実施形態では、式ＸＩの化合物のＸはＮＨである。式ＸＩの化合物の非限定的な例は、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）、（２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈａ）、（２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｂ）、（２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｃ）、（２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｄ）、（２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン塩酸塩（５Ｈｅ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ａ）の化合物であって、式ＸＩ（ａ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｂ）の化合物であって、式ＸＩ（ｂ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｃ）の化合物であって、式ＸＩ（ｃ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｄ）の化合物であって、式ＸＩ（ｄ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩ（ｅ）の化合物であって、式ＸＩ（ｅ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、以下の構造によって表される化合物５５を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、以下の構造によって表される化合物１７ｙａを、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、以下の構造から選択される、少なくとも１つの以下の構造の化合物を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
Figure 2021523915
Figure 2021523915
Figure 2021523915
Figure 2021523915
Figure 2021523915
Figure 2021523915
Figure 2021523915
窒素原子が３つ未満の結合を有する本発明で提示される構造において、Ｈ原子は、窒素の価数を完全にするために存在することが十分に理解される。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ'および／またはＣ基は、独立して、置換および非置換のフラニル、インドリル、ピリジニル、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ジフェニルメタン、アダマンタン−イル、フルオレン−イル、ならびに他の複素環式類似体、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアジオリルである。
一実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、置換および非置換のフェニルである。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、Ｃｌ、Ｆ、またはメチルで置換されたフェニルである。一実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、置換および非置換のイソキノリニルである。一実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、置換および非置換のインドリル基、最も好ましくは、置換および非置換の３−インドリルおよび５−インドリルを含む。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ'、および／またはＣ基は、置換または非置換であり得る。このため、前述の段落で列挙した例示的な基は置換されていないが、当業者であれば、これらの基は、１個以上、２個以上、３個以上、および最大で５個の置換基（水素以外）によって置換され得ることを認識すべきである。
一実施形態では、最も好ましいＡ、Ａ'、および／またはＣ基は、３，４，５−トリメトキシフェニルで置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、アルコキシによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、メトキシによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、アルキルによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、メチルによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、ハロゲンによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、Ｆによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、Ｃｌによって置換される。別の実施形態では、Ａ、Ａ'、および／またはＣ基は、Ｂｒによって置換される。
これらの式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＶ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、およびＸＩのＡ、Ａ'、および／またはＣ基の置換基は、水素（例えば、特定の位置での置換なし）、ヒドロキシル、脂肪族の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせの基から独立して選択される。単一の置換基は、オルト、メタ、またはパラ位に存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、それらのうちの１つが、必須ではないが好ましくは、パラ位にある。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換または非置換のチアゾール、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ベンゼン、ピリミジン、イミダゾール、ピリジン、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピぺリジン、ピラゾール、インドール、およびイソキノリンから選択され、該Ｂ環は、環のいずれか２つの位置を介してＸおよびＹに、またはＡおよび／もしくはＣ環に直接、連結する。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換されない。別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
Figure 2021523915
である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、置換される。別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
Figure 2021523915
であり、
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である。
別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。
別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、Ｂ基は
Figure 2021523915
である。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、Ｒ１０およびＲ１１によって置換される。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、両方とも水素である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
Figure 2021523915
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
Figure 2021523915
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
別の実施形態では、式Ｉ、Ｉ（ａ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＶのＢ基は、
Figure 2021523915
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈであり、ｌは１である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＮＯ２である。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＸＩのＸブリッジは、結合である。別の実施形態では、ＸブリッジはＮＨである。別の実施形態では、ＸブリッジはＣ１〜Ｃ５炭化水素である。別の実施形態では、ＸブリッジはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘブリッジは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。別の実施形態では、ＸブリッジはＯである。別の実施形態では、ＸブリッジはＳである。
一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＶＩ、およびＶＩＩのＹブリッジは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態では、ＹブリッジはＣ＝Ｓである。別の実施形態では、ＹブリッジはＣ＝Ｎ（ＮＨ２）−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝ＮＯＨである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＣＨ−ＯＨである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝ＣＨ−（ＣＮ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｎ（ＣＮ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏである。別の実施形態では、Ｙブリッジは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（ＣＨ２）１−５−（Ｃ＝Ｏ）である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−５である。別の実施形態では、ＹブリッジはＳである。別の実施形態では、ＹブリッジはＳＯである。別の実施形態では、ＹブリッジはＳＯ２である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＣＨ＝ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−（ＳＯ２）−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｙブリッジは−ＮＨ−（ＳＯ２）−である。
一実施形態では、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ（ａ）、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ（ａ）、ＸＩ（ａ）、ＸＩ（ｂ）、ＸＩ（ｃ）、ＸＩ（ｄ）、およびＸＩ（ｅ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｏ−ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｆである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｂｒである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｉである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＣＨ２ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ヒドロキシルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、アルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、アミノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−ＮＨＣＯ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、ＮＯ２である。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩＩの化合物であって、式ＸＩＩの化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
ＰおよびＱは、独立して、Ｈであるか、または
Figure 2021523915
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、もしくはＳ＝Ｏであり、
式中、ＱまたはＰのうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式ＸＩＩＩの化合物であって、式ＸＩＩＩの化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２；ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＶ）の化合物であって、式（ＸＩＶ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物のＲ１は、４−Ｆである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ１は、ＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｆである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、ＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｃｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、ＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−Ｂｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物のＲ４は、４−ＣＦ３である。式ＸＩＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）；（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＶａ）の化合物であって、式（ＸＩＶａ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ１およびＲ４のうちの少なくとも一方は水素ではなく、
Ｒ２およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ９は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、ＣＨ２Ｐｈ、置換ベンジル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、置換もしくは非置換ＳＯ２−アリール、置換もしくは非置換−（Ｃ＝Ｏ）−アリール、またはＯＨであり、
式中、置換基は、水素（例えば、特定の位置での置換なし）、ヒドロキシル、脂肪族の直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アルキル−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、尿素、アルキル−尿素、アルキルアミド（例えば、アセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせの基から独立して選択され、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は（ＳＯ２）Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９は（ＳＯ２）−Ｐｈ−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ９はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は４−Ｃｌである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式のＸＩＶａの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＶａの化合物のＲ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。式ＸＩＶａの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）、（１−ベンジル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａａ）、（１−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂａ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶ）の化合物であって、式（ＸＶ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＦである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＩである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶの化合物のＲ４はＣＦ３である。式ＸＶの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ３は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦであり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｎは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＶＩの化合物のＲ３はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３はＦである。別の実施形態では、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ３はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ３はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３であり、ｎは３であり、Ｒ５はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＢｎである。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ３はＦであり、Ｒ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４は４−ＯＢｎである。式ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
かつ
ｍは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＦである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＦであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＯＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌであり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４はＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ２は水素であり、ｎは３であり、Ｒ１はＯＣＨ３である。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はハロゲンである。式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はハロゲンであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はアルコキシであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。一実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物のＲ４はメトキシであり、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はＨである。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は式１２ｆｂの構造によって表される。
Figure 2021523915
別の実施形態では、式ＸＶＩＩの化合物は式１２ｃｂの構造によって表される。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、もしくはＳ＝Ｏであり、
Ｒ４およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ5およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＳＯ２である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＮＯ２である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＨである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＲ７はＯＣＨ３であり、ｑは３である。式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＩＸ）の化合物であって、式（ＸＩＸ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｑは１〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ１、Ｒ４、およびＲ７は、独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。一実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、Ｏ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＣＮである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ２、Ｒ５、およびＲ８は、独立して、ＯＣＨ２Ｐｈである。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、およびＲ８はＨであり、Ｒ４は４−Ｎ（Ｍｅ）２であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＸのＲ５、Ｒ２、Ｒ７、およびＲ８はＨであり、Ｒ４は４−Ｂｒであり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、ＷはＳＯ２である。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｓである。別の実施形態では、ＷはＳ＝Ｏである。式ＸＩＸの化合物の非限定的な例は、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂａ）から選択される。
別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物は式１１ｃｂの構造によって表される。
Figure 2021523915
別の実施形態では、式ＸＩＸの化合物は式１１ｆｂの構造によって表される。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸ）の化合物であって、式（ＸＸ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＸの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＸの化合物のＲ４はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ４はＦである。別の実施形態では、Ｒ４はＣｌである。別の実施形態では、Ｒ４はＢｒである。別の実施形態では、Ｒ４はＩである。別の実施形態では、Ｒ４はアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はメチルである。式ＸＸの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）から選択される。
別の実施形態では、式ＸＸの化合物は式１２ｄａの構造によって表される。
Figure 2021523915
別の実施形態では、式ＸＸの化合物は式１２ｆａの構造によって表される。
Figure 2021523915
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩ）の化合物であって、式（ＸＸＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ａはインドリルであり、
Ｑは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２は水素である。一実施形態では、式ＸＸＩのＱはＯである。別の実施形態では、式ＸＸＩのＱはＮＨである。別の実施形態では、式ＸＸＩのＱはＳである。
一実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、置換は−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態では、アリールは３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は３−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は５−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩの化合物のＡ環は２−インドリルである。式ＸＸＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）、（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６２ａ）、および（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（６６ａ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩａ）の化合物であって、式（ＸＸＩａ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏであり、
Ａはインドリルであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｏ−アルキル、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｈであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
ｑは、１〜４の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＲ１はＯＣＨ３であり、ｍは３であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＦであり、ｍは１であり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、式ＸＸＩａの化合物のＡ環は３−インドリルである。式ＸＸＩａの化合物の非限定的な例は、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１６ｘａａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａａ）から選択される。
本発明はまた、膵臓癌の治療を、少なくとも１つの式（ＸＸＩＩ）の化合物であって、式（ＸＸＩＩ）の化合物が、以下の構造によって表され、
Figure 2021523915
式中、
Ａはインドリルであり、
式中、該Ａは、任意選択で、置換または非置換のＯ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、置換または非置換の−ＳＯ２−アリール、置換または非置換のＣ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル、置換または非置換のハロアルキル、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、置換または非置換の−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、置換または非置換の−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、置換または非置換のＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＯ２、またはこれらの組み合わせによって置換され、
ｉは、０〜５の整数である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、多形体、代謝物、互変異性体、もしくは異性体を、治療有効量で、それを必要とする対象に投与することによって行う方法を包含する。
一実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は置換５−インドリルである。別の実施形態では、置換は−（Ｃ＝Ｏ）−アリールである。別の実施形態では、アリールは３，４，５−（ＯＣＨ３）３−Ｐｈである。
別の実施形態では、式ＸＸＩＩの化合物のＡ環は３−インドリルである。式ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（５−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１５ｘａａ）、（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１７ｙａ）から選択される。
別の実施形態では、式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの化合物は式１７ｙａの構造によって表される。
Figure 2021523915
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰは
Figure 2021523915
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
Figure 2021523915
であり、式中、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷはＳＯ２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、あまたはＸＸＩａの化合物のＷは、Ｃ＝Ｓである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、またはＸＸＩａの化合物のＷはＳ＝Ｏである。
一実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物のＺは酸素であり。別の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物のＺは硫黄である。
一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、またはＸＩＸの化合物のＲ５は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４はパラ位にある。
一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はアルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＨである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はメチル（ＣＨ３）である。一実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯ−アルキルである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＦである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＮ（Ｍｅ）２である。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＢｎである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＯＨである。別の実施形態では、式ＸＩＩ〜ＸＸの化合物のＲ４はＣＦ３である。
一実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、Ｒ１はＯＣＨ３であり、ｍは３である。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はパラ位にある。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＦである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ２は水素であり、ｍは１であり、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＩである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＢｒである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＣｌである。別の実施形態では、式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶａ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、またはＸＸＩａの化合物のＲ１はＦである。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＱはＨであり、Ｐは
Figure 2021523915
であり、式中、ＷはＣ＝Ｏである。式ＸＩＩ〜ＸＶＩＩおよびＸＸ〜ＸＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）、（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｂａ）、（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｃａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｃｂ）、（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｂ）、（４−フルオロフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン塩酸塩（１２ｄｂ−ＨＣｌ）、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）（２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｄｃ）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｆａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｆｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（１２ｆｃ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｈｂ）、（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｉａ）；（４−フルオロフェニル）（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ｉｂ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｊａ）、（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｊｂ）、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｋａ）、（２−（４−（ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１２ｋｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｌａ）、（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ｐａ）、（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）（２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１３ｅａ）、（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｆａ）、および２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メタノン（１３ｈａ）から選択される。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰは
Figure 2021523915
であり、ＱはＳＯ２−Ｐｈである。式ＸＩＩの化合物のＰが
Figure 2021523915
であり、ＱがＳＯ２−Ｐｈである式ＸＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｃ）、（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１１ａｈ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ａｇ）、（４−フルオロフェニル）（２−（４−メトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｃｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｄａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｄｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｅａ）、（４−フルオロフェニル）（１−（フェニルスルホニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１１ｅｂ）、（２−（４−クロロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｆｂ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｇａ）、（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｇｂ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｈａ）、（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｈｂ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｉａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｉｂ）、および（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１１ｊｂ）、（２−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｌａ）、（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１１ｐａ）から選択される。
一実施形態では、式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの化合物のＲ４およびＲ５は水素である。Ｒ４およびＲ５が水素である式ＸＩＩＩ〜ＸＶＩの化合物の非限定的な例は、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａ）、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｂ）、（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｃ）、（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｄ）、（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｅ）、（４−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｆ）、（３−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン（１２ａｇ）、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（１２ａｈ）、および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｍ−トリル）メタノン（１２ａｉ）から選択される。
一実施形態では、式ＸＩＩの化合物のＰはＨであり、Ｑは
Figure 2021523915
である。別の実施形態では、ＷはＣ＝Ｏである。別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＣ＝Ｏである。ＷがＣ＝Ｏである式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２ａｂａ）および（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−ｙイル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（１２ａａａ）から選択される。
別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物のＷはＳＯ２である。ＷがＳＯ２である式ＸＶＩＩＩの化合物の非限定的な例は、２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ａ）、２−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｘ）および２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０ｊ）から選択される。
本明細書で使用される場合、「単環式、縮合環式、または多環式のアリール環式または（ヘテロ）環式環系」は、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニル、フルオレン、アダマンタンなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかる環であり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｎ−複素環」は、任意のこのようなＮ含有複素環であってもよく、アジリジニル、アゼチジニル、ジアザチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゾカニルなどのアザ−およびジアザ−シクロアルキル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シノリニル、キノロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニルなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかるＮ含有複素環であり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｏ−複素環」は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなどを含むがこれらに限定されない、任意のＯ含有複素環であり得る。
本明細書で使用される場合、「Ｓ−複素環」は、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニルなどを含むがこれらに限定されない、任意のかかるＳ含有複素環であり得る。
本明細書で使用される場合、「混合複素環」は、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアジオリルなどを含むがこれらに限定されない、２つ以上のＳ−、Ｎ−、またはＯ−ヘテロ原子を含有する任意の複素環であり得る。
本明細書で使用される場合、「脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素」は、炭素が一本鎖に存在するか分岐鎖に存在するかにかかわらず、１個から最大で既定の上限数までの炭素を含有するアルキレン基、ならびに２個から最大で上限数までの炭素を含有するアルケニル基およびアルキニル基の両方を指す。具体的に特定されない限り、炭化水素は、最大約３０個の炭素、または最大約２０個の炭化水素、または最大約１０個の炭化水素を含み得る。アルケニル基およびアルキニル基は、一価不飽和であることも多価不飽和であることもできる。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ５炭素である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別途指定されない限り、最大約３０個の炭素を含有する任意の直鎖または分岐鎖アルキル基であり得る。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ８炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１０炭素を含む。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１２炭素である。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ２０炭素である。別の実施形態では、環状アルキル基は３〜８個の炭素を有する。別の実施形態では、分岐鎖アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖で置換されたアルキルである。
アルキル基は、唯一の置換基であっても、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素などのように、より大きな置換基の構成要素であってもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピル、したがって、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル−尿素、エチル−尿素、プロピル−尿素などである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、別の基に直接結合する任意の芳香族環を指す。アリール基は、唯一の置換基であってもよく、またはアリール基は、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミドなどのように、より大きな置換基の構成要素であってもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミドなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基で置換されたアミン基を指す。アミノアルキルは、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミンを指す。アミノアルキル基の非限定的な例は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ３である。
「ハロアルキル」基は、別の実施形態では、１つ以上のハロゲン原子で、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換される、上に定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例は、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３である。
一実施形態では、本発明は、本発明で使用される化合物、またはその異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶、もしくはそれらの組み合わせを提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の異性体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の医薬製品を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の互変異性体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の水和物を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物のＮ−オキシドを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多形体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の結晶を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物、または別の実施形態では、本発明の化合物の異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶の組み合わせを含む、組成物を提供する。
一実施形態では、「異性体」という用語は、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体などを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｅ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｚ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との混合物である。一実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物である。
本発明の化合物はまた、実質的に同等の量の立体異性体を含有するラセミ混合物の形態で存在し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、既知の手順を使用して調製ないしは単離して、その対応する立体異性体を実質的に含まない（すなわち、実質的に純粋である）立体異性体を得ることができる。実質的に純粋であるとは、立体異性体が、少なくとも約９５％純粋、より好ましくは少なくとも約９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋であることを意図している。
本発明の化合物はまた、水和物の形態であることができ、これは、化合物が、化学量論量または非化学量論量の非共有結合性分子間力によって結合した水をさらに含むことを意味する。
本発明の化合物は、可能性のある互変異性体のうちの１つ以上の形態で存在してもよく、特定の条件に応じて、互変異性体の一部またはすべてを個別かつ異なる実体に分離することが可能であり得る。すべての追加のエノールおよびケト互変異性体ならびに／または異性体を含む、可能性のある互変異性体のすべてが、本明細書で網羅される。例えば、次の互変異性体が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2021523915
本発明は、本発明の化合物と酸または塩基との反応によって生成されてもよい本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。ある特定の化合物、特に、酸または塩基性基を保有する化合物は、塩、好ましくは薬学的に許容される塩の形態であることもできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは別様に不適切でない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸（ｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成される。他の塩は、当業者に既知であり、本発明に従う使用に対して容易に適合させることができる。
本発明の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から調製されても、有機酸から調製されてもよい。一実施形態では、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロクロレート（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅ）、２−ヒドロキシエチルスルホネート（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ハロゲン置換アルキルスルホネート、ハロゲン置換アリールスルホネート）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
一実施形態では、アミンの有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸から選択されてもよく、これらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩（ａｌｇｅｎａｔｅ）、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート（ｇｌｕｃｏｒａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボキン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロフルオレート（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（ベータ−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、モノカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸酸、硝酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルチミン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸である。
一実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの無機塩の例は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属、亜鉛、バリウム、コリン、第四級アンモニウムから選択されてもよい。
別の実施形態では、カルボン酸またはヒドロキシルの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミンを含む有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、および尿素から選択されてもよい。
一実施形態では、塩は、従来の手段によって、例えば、真空中で、または凍結乾燥によって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは好適なイオン交換樹脂で交換することによって除去される、塩が溶けない溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基または遊離酸形態を適切な酸または塩基の１つ以上の同等物と反応させることによって、形成されてもよい。
本発明の方法で使用される化合物は、公表されている方法に従って合成される。具体的には、化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年７月１日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／７４７７６、２０１０年９月９日公開のＷＯ２０１１／１９０５９、および２０１２年３月１日公開のＷＯ２０１２／０２７４８１に記載されている方法に従って合成される。
医薬組成物
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および少なくとも１つの上記の化合物を含む、膵臓癌の治療に使用するための医薬組成物に関する。典型的には、本発明の医薬組成物は、化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことになる。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の好適なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤を指し、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエマルションなどの固体または液体の形態であり得る。
典型的には、組成物は、アジュバント、担体、および／または賦形剤とともに、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約２０〜７５パーセントの活性化合物を含有する。個別のニーズは異なり得るが、各構成要素の有効量の最適範囲の決定は、本分野の記述の範囲内である。典型的な用量は、体重１ｋｇあたり約０．０１〜約１００ｍｇを含む。典型的な好ましい用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇを含む。最も好ましい用量は、体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇを含む。本発明の化合物の投与のための治療レジメンも、当業者であれば容易に決定することができる。つまり、投与の頻度および投薬量の大きさは、好ましくはあらゆる副作用を最低限に抑えながら、日常的な最適化により確立され得る。
固体単位剤形は、従来の種類のものであり得る。固体形態は、カプセルなど、例えば、化合物と、担体、例えば、潤滑剤と、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの不活性充填剤とを含有する、通常のゼラチンタイプであり得る。化合物は、ラクトース、スクロース、またはコーンスターチなどの従来の錠剤基材を、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせて用い、表にしてもよい。
錠剤、カプセルなどはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、およびスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤を含み得る。単位剤形がカプセルである場合、これらは、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
様々な他の材料が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、砂糖、またはそれらの両方でコーティングすることができる。シロップは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ風味などの香味を含有し得る。
経口による治療的投与の場合、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれて、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップなどの形態で使用され得る。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の割合は、当然のことながら様々であり、便宜上、剤形の重量の約２％〜約６０％とすることができる。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物は、経口用剤形が約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
活性化合物またはその製剤は、例えば、不活性希釈剤をとともに、または吸収可能な食用担体とともに経口投与されてもよいし、硬質シェルカプセルもしくは軟質シェルカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、食事の食べ物と直接組み込まれてもよい。
注射可能な使用に好適な医薬品形態には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる。いずれの場合でも、形態は滅菌であり、容易に注入できる程度に流動性であるべきである。これは、製造および保管の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守られているべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の化合物または医薬組成物はまた、薬学的アジュバント、担体、または賦形剤を含む生理学的に許容される希釈剤中のこれらの材料の溶液または懸濁液によって、注射可能な投薬量で投与されてもよい。かかるアジュバント、担体、および／または賦形剤には、界面活性剤および他の薬学的および生理学的に許容される構成要素の添加を伴うまたは伴わない、水および油などの滅菌液体が含まれるが、これらに限定されない。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、または鉱物油の油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射可能な溶液に対して、好ましい液体担体である。
活性化合物またはその製剤はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することができる。例示的な油は、石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、または鉱物油の油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが、特に注射可能な溶液に対して、好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
エアロゾルとして使用するために、溶液または懸濁液中の化合物またはその製剤は、従来のアジュバントとともに、好適な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、またはイソブタンのような炭化水素噴射剤と一緒に加圧エアロゾル容器に包装されてもよい。本発明の材料はまた、ネブライザーまたはアトマイザーなど、非加圧形態で投与されてもよい。
本発明の方法で使用される化合物は、抗癌剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗癌剤はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、癌の診断、モニタリング、または治療に使用される。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞上の特定の抗原に対して反応する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、癌細胞受容体拮抗薬として作用する。一実施形態では、モノクローナル抗体は患者の免疫応答を強化する。一実施形態では、モノクローナル抗体は、細胞増殖因子に対して作用し、その結果、癌細胞増殖を遮断する。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、抗癌剤、放射性同位元素、他の生物学的応答修飾剤、他の毒素、またはこれらの組み合わせに複合体化または連結される。一実施形態では、抗癌モノクローナル抗体は、上記の化合物に複合体化または連結される。
本発明のさらに別の態様は、膵臓癌を治療する方法に関し、これには、癌の治療を必要とする対象を選択し、対象に、癌の治療に有効な条件下で少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。本方法は、膵臓癌の治療のための少なくとも１つの追加の化合物を含有する医薬組成物を含み得る。
化合物を投与するとき、化合物は、全身的に投与されてもよく、または代替的に、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与されてもよい。このため、投与は、化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の様式で達成することができる。投与の例示的な形態としては、限定されないが、化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内注入による投与、腔内もしくは膀胱内注入による用途、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉、および気管支の粘膜などの粘膜への適用による投与が挙げられる。
生物学的活性
本発明は、膵臓癌の治療に使用するための化合物および組成物を包含する。組成物は、追加の活性成分をさらに含んでもよく、その活性は膵臓癌の治療に有用である。
薬物耐性は癌化学療法の失敗の主な原因である。多剤耐性に対する１つの主な要因は、Ｐ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現である。このタンパク質は、細胞膜トランスポーターのＡＴＰ結合カセットファミリーに属する臨床的に重要なトランスポータータンパク質である。これは、抗癌剤を含む基質を、ＡＴＰ依存性の機序を介して腫瘍細胞からくみ出すことができる。
膵臓癌（ＰａｎＣａ）の管理は、利用可能な治療薬物に対する反応が不良であるため、極めて困難である。チューブリンは、細胞動態において大きな役割を果たし、癌治療の重要な分子標的である。様々なチューブリンのうち、βＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンアイソフォームは、主に、膵臓癌の進行、転移、および化学耐性に関与している。しかしながら、毒性の低い強力な抗癌活性を有するこれらのアイソフォームの特異的な阻害物質は、容易には入手できない。本発明の分子は、これらのアイソフォームを直接的に標的とするｍｉＲ−２００ｃの発現を回復させることによって、選択的にβＩＩＩおよびβＩＶチューブリンアイソフォームを抑制した。結果として、本発明の分子は、ナノモル範囲の濃度において膵臓癌細胞の腫瘍形成特性および転移特性を効率的に阻害した。
本明細書で考察されるＡＢＩ分子は、Ｇ２／Ｍ期に細胞周期を停止させ、細胞周期制御性（Ｃｄｃ２、Ｃｄｃ２５ｃ、およびサイクリンＢ１）タンパク質およびアポトーシス関連（Ｂａｘ、Ｂａｄ、Ｂｃｌ−２、およびＢｃｌ−ｘｌ）タンパク質の調節を介して膵臓癌細胞株のアポトーシスを誘導した。実施例に示すように、治療は、前臨床異種移植マウスモデルにおいて膵臓腫瘍の成長を効果的に阻害した。
様々なヒト膵臓癌細胞株に対する化合物１７ｙａの細胞毒性効果を研究し、これらの細胞株には、ＡｓＰＣ−１、Ｐａｎｃ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩが含まれた。細胞を様々な濃度の化合物１７ｙａ（１．２５〜１６０ｎＭ）で２４時間および４８時間処置し、細胞生存をＭＴＴアッセイにより決定した。化合物により、用量および時間依存的に膵臓癌細胞の成長が阻害された。結果を図１Ａに図示する。化合物１７ｙａのＩＣ５０は、２４時間の処置後、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩにおいて、それぞれ、２０、３０、および３０ｎＭであった。処置後４８時間のＩＣ５０は、それぞれ、８．２、１２．５、および２０ｎＭであった。本試験の結果を図１Ｂに示す。さらに、化合物１７ｙａの成長阻害効果を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステムを用いてリアルタイムで決定した。基礎細胞指数値として記録した成長曲線により、化合物１７ｙａがビヒクル処置した膵臓癌細胞と比較して細胞指数を用量依存的に有意に減少させたことが示された。結果を図２Ａ（Ｐａｎｃ−１）および図２Ｂ（ＡｓＰＣ−１）に図示する。膵臓癌細胞におけるコロニー形成アッセイにより、化合物１７ｙａ（１．２５〜５ｎＭ）が、Ｐａｎｃ−１（図３Ａ）、ＡｓＰＣ−１（図３Ｂ）、およびＨＰＡＦ−ＩＩ（図３Ｃ）細胞において、対照群と比較してコロニーの数を用量依存的に有意に減少させたことが示された。
化合物１７ｙａは、膵臓癌細胞におけるβ−チューブリンアイソタイプのｍＲＮＡ発現およびタンパク質安定性を阻害した。膵臓癌細胞におけるβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を５〜２０ｎＭの用量で決定したところ、ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定して、処置により、Ｐａｎｃ−１細胞（図４Ａ）およびＡｓＰＣ−１細胞（図４Ａ）の両方でβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンのｍＲＮＡ発現が用量依存的に有意に（ｐ＜０．０１）阻害された。
ウェスタンブロット分析により、化合物１７ｙａが、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞の両方でβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンのタンパク質レベルを阻害したことが示された。化合物１７ｙａにより、図４Ａおよび図４Ｂに図示するように、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞におけるβＩ−チューブリンのｍＲＮＡおよびタンパク質発現が阻害された。しかしながら、いずれの試験した膵臓癌細胞においても、βＩＩａ、βＩＩｂ、およびβＶ−チューブリンについて、ｍＲＮＡにもタンパク質にも効果は認められなかった。
βＩＩＩ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を、既知のβ−チューブリン不安定化剤であるコルヒチンおよびビノレルビンと比較した。Ｐａｎｃ−１細胞を、５〜４０ｎＭの化合物１７ｙａ、コルヒチン、またはビノレルビンで２４時間処置した。ＲＮＡおよびタンパク質溶解物を調製して、βＩＩＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現およびタンパク質レベルを決定した。試験の結果を図５Ａに図示する。コルヒチンと比較して、化合物１７ｙａは、βＩＩＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現（図５Ａ）およびタンパク質レベル（図５Ｂ）をより効果的に阻害した。
細胞増殖をＭＴＴアッセイにより決定した。化合物１７ｙａを、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞において、コルヒチンおよびビノレルビンと比較した。化合物１７ｙａは、コルヒチンおよびビノレルビンと比較して、すべての膵臓癌細胞株において最も効果的な細胞成長阻害剤であった。結果を図６Ａに図示する。
化合物１７ｙａを試験して、化合物が、ｍｉＲ−２００ｃを標的とすることによって、βＩＩＩ−チューブリン発現を阻害したのかどうかを決定した。化合物１７ｙａは、対照細胞と比較した場合、Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１においてｍｉＲ−２００ｃの発現を誘導した。結果を図７Ａおよび７Ｂに図示する。Ｐａｎｃ−１細胞におけるｍｉＲ−２００ｃ模倣体のトランスフェクションは、細胞をｍｉＲ−２００ｃ阻害剤でトランスフェクションすることにより救出されたβＩＩＩ−チューブリンの発現を阻害した。これを図７Ｂに図示する。化合物１７ｙａの処置およびＰａｎｃ−１細胞のｍｉＲ−２００ｃ模擬体トランスフェクションは、それぞれ図７Ｂおよび図７Ｃに図示するように、ｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方で、βＩＩＩチューブリンの発現に対して相乗効果を示した。結果から、化合物１７ｙａは、膵臓癌細胞におけるｍｉＲ−２００ｃの発現を回復させることによって、βＩＩＩチューブリンの発現を阻害したことが示された。
創傷治癒アッセイにより、膵臓癌細胞の遊走に対する化合物１７ｙａの効果を決定した。亜致死濃度の化合物１７ｙａ（１．２５および２．５ｎＭ）で処置した場合に、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞の両方の遊走における顕著な阻害が得られた。結果を図８Ａおよび８Ｂに図示する。化合物１７ｙａを、Ｐａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１を用いて、０、１．２５、および２．５ｎＭで試験した。結果により、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩの細胞遊走が用量依存的に有意に（ｐ＜０．０１）阻害されたことが示された。結果を図９Ａおよび９Ｂに図示する。亜致死濃度（１．２５〜２．５ｎＭ）で、化合物１７ｙａは、図１０Ａおよび１０Ｂに図示するように、ビヒクル処置群と比較して、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞の浸潤を有意に（ｐ＜０．０１）阻害した。化合物１７ｙａにより、対照と比較して、膵臓癌細胞のベースライン細胞指数が用量依存的（５〜２０ｎＭ）に減少し、膵臓癌細胞の遊走および浸潤に対する化合物１７ｙａの強力な阻害効果が実証された。本試験の結果を、それぞれ、図１１Ａおよび１１Ｂに図示する。
膵臓癌細胞の細胞周期分布に対する化合物１７ｙａの効果を、フローサイトメトリーにより検討した。図１２Ａは、Ｇ２／Ｍ期におけるＰａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１細胞の細胞周期を用量依存的に停止させた化合物１７ｙａ処置の結果を示す。対照群を、１０ｎＭ、２０ｎＭ、および４０ｎＭで、化合物１７ｙａと比較した。結果を以下の表に示す。
Figure 2021523915
図１２Ｂに示すように、化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞において、サイクリンＢ１およびｃｄｃ２５ｃのタンパク質レベルが用量依存的に阻害された。加えて、化合物１７ｙａにより、図１２Ｂに示すように、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞におけるサイクリン依存性キナーゼＣｄｃ２のリン酸化および総タンパク質の両方も用量依存的に（５〜２０ｎＭ）阻害された。膵臓癌細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａの効果を、フローサイトメーターを使用してアネキシンＶ−７ＡＡＤ染色およびミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）により決定した。図１２Ｃに示すように、化合物１７ｙａ処置（５〜２０ｎＭ）により、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞の両方でアポトーシス誘導が生じた。化合物１７ｙａ処置（１０〜２０ｎＭ）は、Ｐａｎｃ−１細胞の２２．８％および４１．６％のアポトーシス集団を示したが、ＡｓＰＣ−１細胞は、同濃度でそれぞれ１１．５％および１８．０％のアポトーシス細胞を示した。ＴＭＲＥ染色を使用したＰａｎｃ−１およびＡｓＰＣ−１細胞におけるΔΨｍに対する化合物１７ｙａの効果により、図１２Ｅに図示するように、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞の両方におけるＴＭＲＥ染色の用量依存的（５〜２０ｎＭ）減少が決定された。化合物１７ｙａ（５〜２０ｎＭ）により、ＢａｘおよびＢａｄの発現を誘導され、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘｌタンパク質の発現が阻害された。結果を図１２Ｄに図示する。これらの結果により、ＶＥＲＵ−１１１が、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させ、膵臓癌細胞において内因性機序を介してアポトーシスを誘導することが示唆される。
化合物１７ｙａを、膵臓癌の前臨床マウスモデルにおいて研究した。高度に侵攻性のＡｓＰＣ−１細胞（２×１０６）を無胸腺ヌードマウスに異所的に注射し、異種移植腫瘍を作製した。化合物１７ｙａ（５０μｇ／マウス）およびそのそれぞれのビヒクル対照（ＰＢＳ）を、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達するまで週に３回腫瘍内投与し、さらに５週間継続した。腫瘍体積（図１３Ａ）および腫瘍重量（図１３Ｂ）の有意な（ｐ＝０．０１）減少により決定して、ビヒクル処置マウスと比較して、化合物１７ｙａにより異種移植腫瘍が効果的に阻害された。対照マウスの平均腫瘍体積は、５週間以内に９００ｍｍ３の標的体積に達した。５週で、化合物１７ｙａ処置マウスの平均腫瘍体積は、わずか４００ｍｍ３であった。比較については図１３Ｂを参照されたい。腫瘍発達における観察された差異は、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であり、これは３週目に始まって５週目にわたり継続した。ＩＨＣ結果により、化合物１７ｙａ処置マウスにおいて、対照と比較して、ＰＣＮＡ発現の効果的な阻害が示された。結果を図１３Ｄに図示する。化合物１７ｙａを用いた処置により、免疫組織化学によって決定して、βＩＩＩおよびβＩＶｂ−チューブリンのタンパク質レベルが有意に（ｐ＜０．０５）阻害された。図１３Ｄを参照されたい。ウェスタンブロット分析により、図１３Ｅに示す結果が確認された。化合物１７ｙａによる処置は、図１３Ｆおよび１３Ｇに図示するように、異種移植腫瘍組織におけるβＩＩＩおよびβＩＶｂ−チューブリンのｍＲＮＡ発現に同様の効果を示した。ｑＰＣＲ（図１３Ｈ）アッセイおよびインサイツハイブリダイゼーション（図１３Ｉ）アッセイによって決定して、化合物１７ｙａにより、切除腫瘍におけるｍｉＲ−２００ｃの発現が誘導された。
一実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療するための方法を提供し、本方法は、少なくとも１つの上記の化合物、および／または該化合物の異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、もしくは結晶、またはそれらの任意の組み合わせを、治療有効量で対象に投与して、膵臓癌を治療することを含む。
本発明は、膵臓癌に罹患している対象を治療する方法を包含し、本方法は、少なくとも１つの上記の化合物、および／またはその異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、多形体、結晶、もしくはそれらの任意の組み合わせを、対象において膵臓癌を治療するのに有効な量で対象に投与することを含む。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｄｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１１ｃｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１１ｆｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｄａである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｆａである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｆｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１２ｃｂである。別の実施形態では、化合物は化合物５５である。別の実施形態では、化合物は化合物６ｂである。別の実施形態では、化合物は化合物１７ｙａである。
本発明のなおさらなる態様は、膵臓癌性状態を治療または予防する方法に関し、これには、少なくとも１つの上記の化合物を提供し、次いで膵臓癌性状態を治療または予防するのに有効な様式で有効量の化合物を患者に投与することを含む。
一実施形態によると、治療される患者は、前癌状態の存在によって特徴付けられ、化合物の投与は、前癌状態を癌状態へと発展させることを防止するのに有効なものである。これは、前癌細胞を、癌状態へのさらなる発展の前にまたはそれと同時に破壊することによって生じ得る。
別の実施形態によると、治療される患者は、癌性状態の存在によって特徴付けられ、化合物の投与は、癌性状態の退縮を引き起こすか、または癌性状態の成長を阻害するために、すなわち、その成長を完全に停止させるか、もしくはその成長速度を減少させるために有効なものである。これは、好ましくは、癌細胞を、患者の体内のそれらの場所に関係なく、破壊することによって生じる。つまり、癌細胞が原発腫瘍部位に位置するか、または癌細胞が患者の体内で転移し、二次性腫瘍を形成しているかにかかわらない。
本明細書で使用される場合、対象または患者は、ヒト、および他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、および他の齧歯類を含むがこれに限定されない、任意の哺乳動物患者を指す。一実施形態では、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、男性または女性いずれの治療にも有用であり得る。
化合物を投与するとき、化合物は、全身的に投与されてもよく、または代替的に、癌細胞または前癌細胞が存在する特定の部位に直接投与されてもよい。このため、投与は、化合物または医薬組成物を癌細胞または前癌細胞に送達するのに有効な任意の様式で達成することができる。投与の例示的な形態としては、限定されないが、化合物または組成物の経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内注入による投与、腔内もしくは膀胱内注入による用途、眼内投与、動脈内投与、病巣内投与、または鼻、喉、および気管支の粘膜などの粘膜への適用による投与が挙げられる。
本方法は、本明細書に記載の化合物を単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することによって、抗癌剤と組み合わせて少なくとも１つの化合物を投与することを含む。
本発明の化合物または医薬組成物が、治療、抑制、重症度の低減、リスクの低減、または癌性の状態の阻害のために投与されるとき、医薬組成物はまた、様々な種類の癌の治療のために現在知られているか、または今後開発される、他の治療薬または治療レジメンを含み得るか、またはそれらを併用して投与され得る。他の治療薬または治療レジメンの例には、限定されないが、放射線療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが含まれる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより十分に例示するために提示されている。しかしながら、これらは、本発明の広い範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例
以下に示される実施例は、例示のみを目的としており、いかようにも本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
化合物１７ｙａ（ＡＢＩ−２３１）の合成を、以前に報告されている手順に従い実施した。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ２−ａｒｙｌ−４−ｂｅｎｚｏｙｌ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（ＡＢＩ−ＩＩＩ）ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｕｂｕｌｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ．"Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５５．７２８５−７２８９。簡潔に述べると、市販のインドール−３−カルボキシアルデヒドを、ベンゼンスルホニルクロリドで処置した後、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムで還流させて、中間体１を得た。中間体１をフェニルスルホニルで保護し、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウムの存在下で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドで処置して、化合物２を得た。化合物２を水酸化カリウムで還流させて、最終生成物の化合物１７ｙａを得た。プロトンＮＭＲによって例示されるように、すべての中間体および最終生成物を完全に特徴付けた。
抗体および試薬。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−２−チア−ゾリル）−２，５−ジフェニル−２−Ｈ−テトラゾリウム臭化物）、フェニルメタンスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、真核プロテアーゼ阻害剤カクテル、ピルビン酸、およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から購入した。βチューブリン、βＩＩＩ−チューブリン、βＩＶ−チューブリンに対するマウス抗ヒトモノクローナル抗体、およびβＩ−チューブリン、βＩＩ−チューブリン、βＩＶ−チューブリン、βＶ−チューブリン、βＶＩ−チューブリン、ＰＡＲＰ、シクリンＢ１、Ｃｄｃ２５Ｃ、Ｃｄｃ２、ｐ−Ｃｄｃ２Ｔｙｒ１５、Ｂａｘ、Ｂｃｌ−２、Ｂａｄ、およびＢｃｌ−ｘＬに対するウサギ抗ヒト抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。抗マウスＩｇＧ ＨＲＰおよびウサギＩｇＧ ＨＲＰ結合二次抗体は、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から調達した。ヘマトキシリン色素はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから、アネキシンＶ／ＦＩＴＣアポトーシスキットはＢｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）から購入した。
細胞株。Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞をＡＴＣＣから入手し、それらそれぞれの培地中で、ＤＭＥＭ、ＲＰＭＩ−１６４０、ならびに１０％のＦＢＳおよび１％の抗生物質／抗真菌剤を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２として培養した。これらの細胞を増殖させ、冷凍アリコート（継代＜６）を液体窒素中で保存した。必要なときに、細胞を解凍し、６か月未満にわたって培養した。細胞を、湿度９８％、５％のＣＯ２環境で、３７℃のＣＯ２インキュベーター中で維持した。
ＭＴＴアッセイによる細胞増殖。化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびビノレルビンの膵臓癌細胞に対する抗増殖効果を、Ｋｈａｎによって説明されているように、ＭＴＴアッセイにより検査した。Ｋａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｄｅｓｍｏｐｌａｓｉａ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，７５，２２９２−２３０４。簡潔に述べると、細胞を、ウェルあたり５×１０３個の細胞で、２４時間、９６ウェルプレート中で成長させ、様々な濃度の化合物１７ｙａ（１．２５〜１６０ｎＭ）で、２４時間および４８時間処置した。ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、ホルマザン結晶を１００μＬのＤＭＳＯで溶解させた。５７０ｎｍでの吸光度を、ＯＰＴＩｍａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して記録した。細胞生存率を、化合物含有ウェルの平均光学密度（ＯＤ）をＤＭＳＯ含有対照ウェルの平均光学密度で割ることにより計算した。各化合物のＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５．０により計算した。
コロニー形成アッセイ。クローン形成アッセイのために、細胞を、１２ウェルプレート中、ウェルあたり２５０の密度で播種した。インキュベーションの２日後、細胞を化合物１７ｙａ（１．２５〜５ｎＭ）で１２日間処置した。対照細胞をビヒクルとしてＤＭＳＯ（＜０．０１％）で処置した。可視のコロニー（約５０細胞）を、クリスタルバイオレット染色後に計数し、結果を各群におけるコロニー形成率として示した。Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，"ＭＵＣ１３ ｍｕｃｉｎ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，"Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２０１２，１１，２４−３３。
細胞トランスフェクション。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ，２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造業者のプロトコルに従って使用して、細胞をトランスフェクトした。簡潔に述べると、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞を、１００ｎＭのｍｉＲ−２００ｃ模擬体または非標的化対照模擬体（ＮＣ）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、２４時間および４８時間、一過性にトランスフェクトした。細胞を、ＲＮＡおよび細胞溶解物調製のためにペレット化した。
定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）。ＴＲＩｚｏｌ（商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を使用して、対照および化合物１７ｙａで処置した膵臓癌細胞から全ＲＮＡを抽出した。ＲＮＡの完全性を、ＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏ Ａｓｓａｙキットおよび２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）で確認した。ｃＤＮＡを、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＲＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキットにより調製した。ベータチューブリンアイソタイプのｍＲＮＡ発現を、Ｌｏｂｅｒｔ（Ｌｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，"Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｔｕｂｕｌｉｎ Ｉｓｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｓｉｎｇ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，"Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１０，９５，４７−５８）によって説明されているように、特異的プライマー配列を使用して、ｑＰＣＲにより分析した。ｍｉＲＮＡ検出のために、ｍｉＲＮＡ分析用に設計された特異的プライマー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して、１００ｎｇの全ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。ｍｉＲＮＡ ２００ｃの発現を、Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミックス、およびｍｉ−Ｒ２００ｃの検出用に設計された特異的プライマー（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ｑＰＣＲにより決定した。ｍｉＲ−２００ｃの発現を、内因性対照（ＲＵＮ６Ｂ）で正規化した。
ウェスタンブロット分析。膵臓癌細胞（１×１０６）を、化合物１７ｙａ、コルヒチン、またはビノレルビン（５〜４０ｎＭ）で２４時間処置した。細胞溶解物を調製し、Ｋｈａｎにより説明されているように、様々なベータチューブリンアイソフォームおよび他の腫瘍タンパク質のタンパク質レベルを検出するために、ウェスタンブロット分析に供した。Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｄｅｓｍｏｐｌａｓｉａ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｇｅｍｃｉｔａｖｉｎｅ ｉｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ，"Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，７５，２２９２−２３０４。
インサイツハイブリダイゼーション。ｍｉＲ−２００ｃの発現を決定するために、Ｋｈａｎによって説明されているように、Ｂｉｏｃｈａｉｎキット（Ｂｉｏｃｈａｉｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）により、対照および化合物１７ｙａで処置したマウスの切除した腫瘍組織においてインサイツハイブリダイゼーションを行った。簡潔に述べると、組織を、一晩のインキュベートの間４５℃でジゴキシゲニン標識したｍｉＲ−２００ｃを用いてハイブリダイズし、プローブした。その後、組織を、ＡＰ抱合抗ジゴキシゲニン抗体とともに一晩インキュベートした。Ｓｃａｎ Ｓｃｏｐｅ（登録商標）ＸＴ／ＸＴ２システム（Ａｐｅｒｉｏ，Ｖｉｓｔａ，ＣＡ）下で、スライドを取り付け、撮像し、分析した。
細胞の遊走、浸潤、および運動性。細胞遊走アッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇの９６−ｗｅｌｌ ＨＴＳ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ中、わずかな修正とともに製造業者の指示に従って行った。細胞を化合物１７ｙａ（１．２５〜１０ｎＭ）で２４時間処置した。細胞を、ＦＢＳフリー培地を有する上部チャンバに播種し、１０％のＦＢＳを含有する下部チャンバに向かって遊走させた。上部チャンバ内の細胞を４％のパラホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。さらに、創傷治癒アッセイも実施して、細胞遊走に対する化合物１７ｙａの効果を評価した。細胞の層を、２０〜２００μｌマイクロピペット先端で掻き取り、約１ｍｍ幅の創傷を創出し、様々な濃度の化合物１７ｙａで処置した。創傷の画像を、倍率１０倍の位相差顕微鏡下でモニタリングした。浸潤アッセイには、ＢＤ Ｂｉｏｃｏａｔ Ｍａｔｒｉｇｅｌ Ｉｎｖａｓｉｏｎ Ｃｈａｍｂｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を製造業者のプロトコルに従って組み込んだ。次に、細胞を異なる濃度の化合物１７ｙａで処置し、さらに２４時間インキュベートした。Ｃｈａｕｈａｎによって説明されているように、非浸潤細胞を上面から除去し、浸潤細胞を冷メタノールで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。Ｃｈａｕｈａｎ ｅｔ ａｌ．，"ＭＵＣ１３ Ｍｕｃｉｎ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，"Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２０１２，１１，２４−３３。
ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅアッセイによるリアルタイムの細胞の増殖、遊走、および浸潤。Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞の増殖、遊走、および浸潤に対する化合物１７ｙａの効果を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ技術によって調査した。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅリアルタイム細胞分析器マニュアルに従って、膵臓癌細胞を、Ｅプレート中、細胞増殖のためにチャンバごとに播種した（遊走については４×１０３、浸潤については４×１０４）。化合物１７ｙａおよびビヒクル対照を、指定の時間および濃度で添加した。対照細胞と比較した化合物１７ｙａで処置した細胞のベースライン細胞指数を、３つの独立した実験からの少なくとも２つの測定について計算した。
細胞周期分析。Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞の細胞周期停止に対する化合物１７ｙａの効果を、フローサイトメトリー分析により分析した。簡潔に述べると、約７０％コンフルエントな細胞を、ＦＢＳフリー培地中で一晩インキュベーションすることによって同調させた。細胞を化合物１７ｙａ（０、５、１０、２０、および４０ｎＭ）に２４時間曝露した。細胞を回収し、氷冷した７０％エタノール中で一晩固定した後、ＲＮＡｓｅでインキュベーションし、ＤＮＡ染色したヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ）とともにインキュベートした。ＤＮＡ含有量を、フローサイトメトリーにより決定した。細胞周期の異なる相における細胞数に関するデータを、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡにより分析した。
アポトーシス。膵臓癌細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａの効果を、アネキシンＶ−７ＡＡＤ染色およびミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）により分析した。簡潔に述べると、膵臓癌細胞（１×１０６）を、化合物１７ｙａ（５〜４０ｎＭ）で２４時間処置した。次いで、これらの細胞を収集し、アネキシンＶおよび７−ＡＡＤ（５μｌ／１００μｌの細胞懸濁液）で染色した。細胞を室温の暗所で２０分間インキュベートし、アポトーシス細胞を、Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ、設定ＦＬ２およびＦＬ３チャネルにより分析した。膵臓癌細胞におけるミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）に対する化合物１７ｙａの効果を、テトラメチルローダミン（ＴＭＲＥ）染色の取込みにより分析した。ＴＭＲＥは、活性ミトコンドリアによって隔絶され、蛍光強度の劇的な増加を受ける。簡潔に述べると、膵臓癌細胞を、化合物１７ｙａ（５〜２０ｎＭ）で、６、１２、および２４時間処理し、さらにＴＭＲＥ（１００ｎＭ）とともに２０分間インキュベートした。ＴＭＲＥ染色細胞の蛍光強度をフローサイトメトリーにより測定した。結果を、化合物１７ｙａおよびビヒクル処置対照細胞のＴＭＲＥ染色の平均蛍光値により図示した。
異種移植片試験。膵臓癌に対する化合物１７ｙａの治療効果を調べるために、無胸腺ヌードマウスにおいて異所性異種移植試験を実施した。６週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）（ｎ＝１２）をＪａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入し、病原体のない環境で維持した。すべての手順は、承認されたＵＴＨＳＣ−ＩＡＣＵＣプロ所に従って実施した。マウスの異所性異種移植腫瘍を定着させるために、ＡｓＰＣ−１細胞（２×１０６細胞）を１００μｌ（１倍ＰＢＳ）および１００μｌのマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に懸濁させ、次いで各マウスの背側部に皮下注射した。デジタルノギスを使用して、マウスを腫瘍成長について定期的に監視した。マウスの腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したとき、マウスを２群（対照（ｎ＝６）および化合物１７ｙａ（ｎ＝６））に分けた。マウスに化合物１７ｙａ（５０ｇ／マウス）を腫瘍内投与し、対照マウスにビヒクル対照（１倍ＰＢＳ）を投与した。腫瘍体積を毎週測定し、式０．５２３８×Ｌ×Ｗ×Ｈによって計算した。式中、Ｌは腫瘍の長さ、Ｗは幅、Ｈは高さである。対照群のマウスの腫瘍が約１０００ｍｍ３の標的体積に達したときに、すべてのマウスを安楽死させた。両群のマウスの腫瘍を切除し、ＲＮＡ、組織溶解物、組織病理、およびスライド調製（５μｍ切片）に使用した。
免疫組織化学。前述のように、Ｂｉｏｃａｒｅ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｃｏｎｃｏｒｄ，ＣＡ）からのキットを使用して、免疫組織化学により、切除した異種移植腫瘍におけるＰＣＮＡおよびチューブリンアイソフォームの発現に対する化合物１７ｙａの効果を決定した。ＸＡＸ、この参照は何を意味する？（４４）。
統計分析。上で考察したデータは、いくつかの独立した実験の平均値およびＳ．Ｅ．Ｍ．の観点から提示される。ｐ値＜０．０５である場合、統計的に有意であるとみなした。すべての統計分析は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｏｃｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１１．５（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用いて実施した。
実施例１
結果により、化合物１７ｙａが膵臓癌細胞の成長およびクローン形成能を阻害したことを決定した。様々なヒト膵臓癌細胞株（ＡｓＰＣ−１、Ｐａｎｃ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ）に対する化合物１７ｙａの細胞毒性効果を測定した。本実験では、細胞を様々な濃度の化合物１７ｙａ（１．２５〜１６０ｎＭ）で２４時間および４８時間処置し、細胞生存をＭＴＴアッセイにより決定した。化合物１７ｙａにより、用量および時間依存的に膵臓癌細胞の成長が阻害された。結果を図１Ａおよび図１Ｂに図示する。処理の２４時間後、化合物１７ｙａの ＩＣ５０は、Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩで、それぞれ、２０、３０、および３０ｎＭであったが（図１Ａ）、処理後４８時間では、ＩＣ５０は、それぞれ、８．２、１２．５、および２０ｎＭであった（図１Ｂ）。化合物１７ｙａの成長阻害効果を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステムを用いてリアルタイムで分析した。このシステムは、細胞指数として表される電気インピーダンスを測定することにより、細胞成長をモニタリングする。基礎細胞指数値として記録した成長曲線により、化合物１７ｙａがビヒクル処置した膵臓癌細胞と比較して細胞指数を用量依存的に有意に減少させたことが示された。結果を図２Ａおよび２Ｂに図示する。膵臓癌細胞の成長に対する化合物１７ｙａの長期効果を決定すること。化合物１７ｙａ（１．２５〜５ｎＭ）処置により、Ｐａｎｃ−１（図３Ａ）、ＡｓＰＣ−１（図３Ｂ）、およびＨＰＡＦ−ＩＩ（図３Ｃ）細胞において、それぞれの対照群と比較してコロニーの数が用量依存的に有意に減少した。
実施例２。化合物１７ｙａは、膵臓癌細胞におけるβ−チューブリンアイソタイプのｍＲＮＡ発現およびタンパク質安定性を阻害した
化合物１７ｙａは、膵臓癌細胞におけるβ−チューブリンアイソタイプのｍＲＮＡ発現およびタンパク質安定性を阻害した。ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定して、化合物１７ｙａ（５〜２０ｎＭ）処置により、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞（図４Ａ）の両方でβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンのｍＲＮＡ発現が用量依存的に有意に（ｐ＜０．０１）阻害された。翻訳段階でのこれらのチューブリンに対する化合物１７ｙａの効果を決定した。ウェスタンブロット分析結果により、化合物１７ｙａが、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１（図４Ｂ）細胞の両方でβＩＩＩおよびβＩＶ−チューブリンのタンパク質レベルを阻害したことが示された。ｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルの両方での特異性を決定するための他のチューブリンアイソタイプに対する化合物１７ｙａの効果を試験した。化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞（図４Ａおよび４Ｂ）におけるβＩ−チューブリンのｍＲＮＡおよびタンパク質発現が阻害された。しかしながら、いずれの試験した膵臓癌細胞においても、βＩＩａ、βＩＩｂ、およびβＶ−チューブリンについて、ｍＲＮＡにもタンパク質にも効果は認められなかった（図４Ａおよび４Ｂ）。既知のβ−チューブリン不安定化剤（コルヒチンおよびビノレルビン）を用いたβＩＩＩ−チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を試験した。本実験では、Ｐａｎｃ−１細胞を、５〜４０ｎＭの化合物１７ｙａ、コルヒチン、およびビノレルビンで２４時間処置し、ＲＮＡおよびタンパク質溶解物を調製して、βＩＩＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現およびタンパク質レベルを決定した。コルヒチンと比較して、化合物１７ｙａは、βＩＩＩ−チューブリンのｍＲＮＡ発現（図５Ａ）およびタンパク質レベル（図５Ｂ）をより効果的に阻害した。Ｐａｎｃ−１、ＡｓＰＣ−１、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞における、コルヒチンおよびビノレルビンを伴う化合物１７ｙａの機能的影響を、ＭＴＴアッセイを実施することにより、決定した。化合物１７ｙａは、図６Ａ、６Ｂ、および６Ｃに図示するように、コルヒチンおよびビノレルビンと比較して、すべての膵臓癌細胞株において最も効果的な細胞成長阻害を示した。
実施例３。化合物１７ｙａは、βＩＩＩ−チューブリンの標的化を介してｍｉＲ−２００ｃの発現を回復させた
化合物１７ｙａは、βＩＩＩ−チューブリンの標的化を介してｍｉＲ−２００ｃの発現を回復させた。膵臓癌細胞におけるβＩＩＩ−チューブリンを標的とする化合物１７ｙａの根底にある分子機序を研究した。ｍｉＲ−２００ｃは膵臓癌細胞におけるβＩＩＩ−チューブリンを直接標的とすることが報告された。Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｅｔ ａｌ．，"ＭｉｃｒｏＲＮＡ−２００ｃ Ｍｉｔｉｇａｔｅｓ Ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｒｅｓｔｏｒｅｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｔｕｌｅ−Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ，"Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，８，１０５５−１０６６。化合物１７ｙａ処置は、対照細胞と比較した場合、Ｐａｎｃ−１（図７Ａ）およびＡｓＰＣ−１（図７Ｂ）においてｍｉＲ−２００ｃの発現を誘導した。ｍｉＲ−２００ｃの阻害が、βＩＩＩ チューブリンの発現に対する化合物１７ｙａの効果を最小化するかどうかを決定した。Ｐａｎｃ−１細胞において模倣されたｍｉＲ−２００ｃのトランスフェクションは、細胞をｍｉＲ−２００ｃ阻害剤でトランスフェクションすることにより救出されたβＩＩＩ−チューブリンの発現を阻害した（図７Ｂ）。化合物１７ｙａ処置およびＰａｎｃ−１細胞のｍｉＲ−２００ｃ模擬体トランスフェクションは、ｍＲＮＡレベル（図７Ｂ）およびタンパク質レベル（図７Ｃ）の両方で、βＩＩＩチューブリンの発現に対して相乗効果を示した。結果から、化合物１７ｙａは、膵臓癌細胞におけるｍｉＲ−２００ｃの発現を回復させることによって、βＩＩＩチューブリンの発現を阻害したことが示された。
実施例４。化合物１７ｙａにより、膵臓癌細胞の遊走および浸潤の可能性が阻害された
化合物１７ｙａにより、膵臓癌細胞の遊走および浸潤の可能性が阻害された。化合物１７ｙａがβ−チューブリンを標的としたかどうか、ならびに膵臓癌細胞の浸潤および遊走の可能性に対する効果を決定した。創傷治癒アッセイにより、膵臓癌細胞の遊走に対する化合物１７ｙａの効果を決定した。結果により、亜致死濃度の化合物１７ｙａ（１．２５および２．５ｎＭ）で処置した場合に、Ｐａｎｃ−１（図８Ａ）、ＡｓＰＣ−１（図８Ｂ）、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞の遊走における顕著な阻害が明らかとなった。トランスウェルアッセイによる膵臓癌細胞遊走に対する化合物１７ｙａの効果も評価した。化合物１７ｙａ（１．２５〜２．５ｎＭ）により、Ｐａｎｃ−１（図９Ａ）、ＡｓＰＣ−１（図９Ｂ）、およびＨＰＡＦ−ＩＩの細胞遊走が用量依存的に有意に（ｐ＜０．０１）阻害されたことが示された。亜致死濃度（１．２５〜２．５ｎＭ）の化合物１７ｙａは、ビヒクル処置群と比較して、Ｐａｎｃ−１（図１０Ａ）、ＡｓＰＣ−１（１０Ｂ）、およびＨＰＡＦ−ＩＩ細胞の浸潤も有意に（ｐ＜０．０１）阻害した。膵臓癌細胞の遊走および浸潤に対する化合物１７ｙａの効果を、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステムを使用してさらに確認した。化合物１７ｙａにより、対照と比較して、膵臓癌細胞のベースライン細胞指数も用量依存的（５〜２０ｎＭ）に減少し、これは、膵臓癌細胞の遊走（図１１Ａ）および浸潤（図１１Ｂ）に対する化合物１７ｙａの強力な阻害効果を反映する。
実施例５。化合物１７ｙａにより、Ｇ２／Ｍ相における細胞周期が停止し、膵臓癌細胞におけるアポトーシスが誘導された
化合物１７ｙａにより、Ｇ２／Ｍ相における細胞周期が停止し、膵臓癌細胞におけるアポトーシスが誘導される。化合物１７ｙａはβ−チューブリンを不安定化し、それらの重合を阻害した。この研究では、膵臓癌細胞周期分布に対するその効果を評価した。膵臓癌細胞の細胞周期分布に対する化合物１７ｙａの効果を、フローサイトメトリーにより検討した。化合物１７ｙａ処置により、Ｇ２／Ｍ期におけるＰａｎｃ−１（図１２Ａ）およびＡｓＰＣ−１細胞の細胞周期が用量依存的に停止した。細胞周期調節タンパク質に対する化合物１７ｙａの影響を調査した。ｃｄｃ２とサイクリンＢ１との間の複合体形成は、有糸分裂への細胞侵入のための重要な事象である。図１２Ｂに示すように、化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞において、サイクリンＢ１およびｃｄｃ２５ｃのタンパク質レベルが用量依存的に阻害された。化合物１７ｙａにより、Ｐａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞におけるサイクリン依存性キナーゼＣｄｃ２のリン酸化および総タンパク質の両方も用量依存的に（５〜２０ｎＭ）阻害された（図１２Ｂ）。Ｇ２／Ｍ期における細胞周期の停止が観察されたことを所与とし、フローサイトメトリーを使用するアネキシンＶ−７ＡＡＤ染色およびミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）を使用して、膵臓癌細胞におけるアポトーシス誘導に対する化合物１７ｙａの効果を調査した。図１２Ｃに示すように、化合物１７ｙａ処置（５〜２０ｎＭ）により、Ｐａｎｃ−１細胞（図１２Ｃ）およびＡｓＰＣ−１細胞の両方でアポトーシス誘導が生じた。化合物１７ｙａ処置（１０〜２０ｎＭ）は、Ｐａｎｃ−１細胞の２２．８％および４１．６％のアポトーシス集団を示したが（図１２Ｃ）、ＡｓＰＣ−１細胞は、同濃度でそれぞれ１１．５％および１８．０％のアポトーシス細胞を示した。ＴＭＲＥ染色を使用したＰａｎｃ−１細胞およびＡｓＰＣ−１細胞におけるΔΨｍに対する化合物１７ｙａの効果を研究した。化合物１７ｙａは、Ｐａｎｃ−１細胞（図１２Ｅ）およびＡｓＰＣ−１細胞の両方におけるＴＭＲＥ染色の用量依存的（５〜２０ｎＭ）減少を示した。他のミトコンドリアのアポトーシス促進性タンパク質（ＢａｘおよびＢａｄ）および抗アポトーシス性タンパク質（Ｂｃｌ２およびＢｃｌ−ｘＬ）に対する化合物１７ｙａの効果を研究した。化合物１７ｙａ（５〜２０ｎＭ）により、ＢａｘおよびＢａｄの発現を誘導され、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘｌタンパク質の発現が阻害された（図１２Ｄ）。結果により、化合物１７ｙａが、細胞周期をＧ２／Ｍ期で停止させ、膵臓癌細胞において内因性機序を介してアポトーシスを誘導したことが示唆された。
実施例６。化合物１７ｙａにより、異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍の成長が効果的に阻害された
化合物１７ｙａにより、異種移植片マウスモデルにおける膵臓腫瘍の成長が効果的に阻害された。化合物１７ｙａの治療効果を、膵臓癌の前臨床マウスモデルにおいて研究した。本実験では、高度に侵攻性のＡｓＰＣ−１細胞（２×１０６）を無胸腺ヌードマウスに異所的に注射し、異種移植腫瘍を作製した。化合物１７ｙａ（５０μｇ／マウス）およびそのそれぞれのビヒクル対照（ＰＢＳ）を、腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達するまで週に３回腫瘍内投与し、さらに５週間継続した。化合物１７ｙａ処置により、腫瘍体積（図１３Ａおよび図１３Ｂ）および腫瘍重量（図１３Ｃ）の有意な（ｐ＝０．０１）減少によって決定して、ビヒクル処置マウスと比較して、異種移植腫瘍が効果的に阻害された。対照マウスの腫瘍の平均体積は、５週間以内に９００ｍｍ３の標的体積に達した。このとき、化合物１７ｙａ処置マウスの平均腫瘍体積は、わずか４００ｍｍ３であった（図１３Ｂ）。処置と時間との間に有意な相互作用が認められたため、差異を経時的に試験した。腫瘍発達における観察された差異は、統計的に有意（ｐ＜０．０５）であり、これは３週目に始まって５週目にわたり継続した。ＰＣＮＡは、細胞増殖のマーカーのうちの１つであり、癌細胞において異常に上方制御される。ＩＨＣ結果により、化合物１７ｙａ処置マウスにおいて、対照と比較して、ＰＣＮＡ発現の効果的な阻害が示された（図１３Ｄ）。化合物１７ｙａは、インビトロで膵臓癌細胞においてβＩＩＩおよびβＩＶａおよびβＩＶｂ−チューブリンを標的とする可能性があるため、これらの所見をインビボシステムに変換した。ビヒクルおよび化合物１７ｙａで処置したマウスから切除した異種移植腫瘍におけるこれらのチューブリンの発現を研究した。化合物１７ｙａ処置により、免疫組織化学によって決定して、βＩＩＩおよびβＩＶｂ−チューブリンのタンパク質レベルが有意に（ｐ＜０．０５）阻害された（図１３Ｄ）。これらの結果を、ウェスタンブロット分析によりさらに確認した（図１３Ｅ）。化合物１７ｙａは、異種移植腫瘍組織におけるβＩＩＩおよびβＩＶｂ−チューブリンのｍＲＮＡ発現に同様の効果を示した（図１３Ｆおよび図１３Ｇ）。ｑＰＣＲ（図１３Ｈ）アッセイおよびインサイツハイブリダイゼーション（図１３Ｉ）アッセイによって決定して、化合物１７ｙａにより、切除腫瘍におけるｍｉＲ−２００ｃの発現も誘導された。
本明細書（あらゆる付随する特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に記載される特徴のすべて、および／またはそのように開示されるあらゆる方法もしくはプロセスのステップのすべては、かかる特徴および／またはステップのうちの少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで上記の態様のうちのいずれと組み合わせてもよい。好ましい実施形態を本明細書で詳細に描写および説明したが、様々な修正、追加、置換などを、本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができることは、当業者には明らかであり、したがって、これらは、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であるとみなされる。

Claims (11)

  1. 膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
    下記の構造式ＸＩで表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、あるいはそれらの組み合わせを、前記対象に治療有効量で投与するステップを含む、方法。
    Figure 2021523915
     式中、
    Ｘが、結合、ＮＨ、またはＳであり、
    Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
    Ａが、置換または非置換の単環式、縮合環式、または多環式のアリール環系または（ヘテロ）環式環系、置換または非置換の飽和または不飽和のＮ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＳ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和のＯ−複素環、置換または非置換の飽和または不飽和の環式炭化水素、置換または非置換の飽和または不飽和の混合複素環であり、
    Ａ環が、独立して、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２である、１〜５個の置換基によって任意選択で置換され、
    ｉが、０〜５の整数であり、
    ＱがＳである場合には、Ｘが、結合ではない。
  2. 請求項１に記載の方法であって、
    前記化合物が、下記の構造式ＶＩＩＩで表される、方法。
    Figure 2021523915
     式中、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
    Ｑが、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり、
    ｉが、０〜５の整数であり、
    ｎが、１〜３の整数である。
  3. 請求項１に記載の方法であって、
    前記化合物が、下記の構造式ＸＩ（ｂ）で表される、方法。
    Figure 2021523915
     式中、
    Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
    ｉが、０〜５の整数であり、
    ｎが、１〜４の整数である。
  4. 請求項１に記載の方法であって、
    前記化合物が、下記の構造式ＸＩ（ｃ）で表される、方法。
    Figure 2021523915
     式中、
    Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
    ｉが、０〜５の整数であり、
    ｎが、１〜４の整数である。
  5. 請求項４に記載の方法であって、
    前記化合物が、下記の構造式５５で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
    Figure 2021523915
  6. 請求項２に記載の方法であって、
    前記化合物が、
    （２−（フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ａ）、
    （２−（ｐ−トリルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｂ）、
    （２−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｃ）、
    （２−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｄ）、または、
    （２−（フェニルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（５ｅ）である、方法。
  7. 請求項１に記載の方法であって、
    前記化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わされる、方法。
  8. 請求項１に記載の方法であって、
    追加の癌療法を行うステップをさらに含む、方法。
  9. 膵臓癌の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、
    下記の構造式ＸＩ（ｅ）で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、医薬製品、互変異性体、水和物、Ｎ−オキシド、あるいはそれらの組み合わせを、前記対象に治療有効量で投与するステップを含む、方法。
    Figure 2021523915
     式中、
    Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシル、−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）ｉＮＨ２、−（ＣＨ２）ｉＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５の直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣＯ−アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＮＯ２であり、
    ｉが、０〜５の整数であり、
    ｎが、１〜４の整数である。
  10. 請求項９に記載の方法であって、
    前記化合物が、下記の構造式１７ｙａで表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、方法。
    Figure 2021523915
  11. 請求項９に記載の方法であって、
    追加の癌療法を行うステップをさらに含む、方法。
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