CN117396505A - 治疗炎症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用化合物治疗炎症的方法，这些化合物通过引起微管解聚合以及防止或减少活化炎性小体的组装来破坏细胞骨架。

Description

治疗炎症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月5日提交的美国临时申请第63/171,013号的优先权，该申请通过引用在此并入。
技术领域
本发明涉及使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物治疗炎症的方法，以及包括所述化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物的制剂。
背景技术
炎症是免疫系统对有害刺激物(诸如病原体、受损细胞、有毒化合物或辐射)的应答，并通过消除有害刺激物和启动愈合过程来发挥作用。因此，炎症是一种对健康至关重要的防御机制。通常，在急性炎症应答期间，细胞和分子事件和相互作用有效地将即将发生的损伤或感染最小化。该缓解过程有助于组织稳态的恢复和急性炎症的消退。然而，不受控制的急性炎症可导致多种严重的人类炎性疾病，诸如但不限于痛风、关节炎、阿尔茨海默病、对病毒感染的反应、过敏、哮喘、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、帕金森病、乳糜泻、肾小球肾炎、心血管疾病、肝炎、炎性肠病、脂肪肝、动脉粥样硬化、二型糖尿病、癌症、肥胖症、子宫内膜异位症等。
在组织水平，炎症的特征在于发红、肿胀、发热、疼痛和组织功能丧失，这是由局部免疫、血管和炎症细胞对感染或损伤的应答引起的。炎症过程期间发生的重要微循环事件包括血管通透性变化、白细胞募集和积聚以及炎症介质释放。
各种致病因素，诸如感染、组织损伤或心肌梗死，可通过引起组织损伤而诱发炎症。炎症的病因可为感染性的或非感染性的。作为对组织损伤的应答，身体启动化学信号级联，刺激旨在愈合受影响组织的应答。这些信号活化白细胞从全身循环向损伤位点的趋化性。这些活化的白细胞产生诱导炎症应答的细胞因子。
宿主防御先天应答过程的核心是炎性体，这是一种多蛋白细胞内复合物，该多蛋白细胞内复合物检测环境刺激物、单钠尿酸盐晶体、胆固醇晶体、胰岛淀粉样多肽、病原微生物和病毒(例如冠状病毒)，导致高度促炎细胞因子、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-18的活化。炎性小体也诱导一种称为焦性下垂的细胞死亡。炎性体复合物包括Nod样受体(NLR)和AIM2、接头凋亡相关斑点样(ASC)蛋白和半胱天冬酶-1。示例是NLRP3(亦称NALP3或cryopyrin)，其为NLR家族的成员。NLRP3炎性体的组装和活化由微管介导。微管主动将线粒体上的ASC运输到核周区域，与内质网上的NLRP3一起共定位。一旦炎性体组装完成，半胱天冬酶-1将IL1-β前体加工成活化的IL1-β和IL-18，这启动了免疫过度反应，导致炎症级联、组织损伤和炎性疾病。
微管是由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的细胞骨架细丝，参与多种细胞功能，包括形状维持、囊泡运输、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分，并且是多种抗癌药物的验证靶标。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物可有效减轻炎症。其它干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物，诸如紫杉醇和长春碱，受到其毒性的限制。
靶向细胞骨架，尤其是微管组分的药物是癌症和炎症的重要治疗剂。这些化合物的临床活性取决于这些化合物与构成微管细丝的α和β微管蛋白异二聚体结合的位置。α和β微管蛋白亚单位上的三个主要结合位点已被识别为紫杉烷、长春花生物碱和秋水仙碱结合位点。此类药物通常分为两个主要类别：微管稳定剂(例如紫杉烷类)和微管去稳定剂或解聚剂(例如长春花生物碱和秋水仙碱)。
秋水仙碱具有窄的治疗指数，在无毒、毒性和致死剂量之间没有明显的区别。在代谢上，秋水仙碱经由P-糖蛋白(P-gp；也称多耐药性1(MDR1)蛋白)。CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂的药物相互作用是常见的，可使秋水仙碱血液浓度增加至毒性水平，导致秋水仙碱中毒和死亡。当秋水仙碱与P-gp或强CYP3A4抑制剂一起施用时，甚至在经批准的治疗剂量下，已经观察到威胁生命和致命的毒性。在经批准的秋水仙碱治疗剂量下，已经观察到另外的严重毒性，包括骨髓抑制、弥散性血管内凝血以及肾、肝、循环和中枢神经系统的细胞损伤。这些观察到的严重不良事件限制了秋水仙碱的临床使用。
与许多生物活性天然产物一样，紫杉烷的主要问题是其亲油性和在水性体系中缺乏溶解性。这导致在临床制剂中使用乳化剂，如Cremophor EL和吐温80，从而导致严重的过敏反应。
诺考达唑是合成化合物，在抗蠕虫药物的筛选中被识别。诺考达唑是微管解聚剂，因为其与游离微管蛋白异二聚体结合，并阻止其掺入微管。由于差生物利用度和高毒性，一直没有在临床上使用。
控制细胞内运输的细胞和病毒解决方案是包括微管的有组织的网络或细丝。细胞长期正常生理需要微管，并且病毒是完全依赖宿主细胞生理的专性细胞内寄生虫。本申请的发明提出了一种使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物和制剂治疗炎症的新型方法，这些制剂包括具有药学上可接受的赋形剂的化合物和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物。
发明内容
本发明包括在有需要的受试者中使用具有细胞骨架破坏剂活性的化合物和包括该化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架破坏剂化合物的制剂来治疗炎症的方法，该方法包括给受试者施用具有治疗有效量的式(I)的化合物的制剂
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑或苯并咪唑，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的实施方案中，该方法包括式I的化合物，其中A是苯基或吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的另一个实施方案中，治疗炎症的方法包括式I的化合物，其中A是苯基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在本发明的另一个实施方案中，治疗炎症的方法包括式I的化合物，其中A为吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。
根据本发明的实施方案，治疗炎症的方法包括式I的化合物，其中A为吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。
本发明的另一个实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII的化合物的制剂：
其中
X是键或NH；
Q是NH；并且
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。在本发明的另一个实施方案中，该方法包括式VII的化合物，其中X是NH。
在本发明的另一个实施方案中，该方法包括式VII的化合物，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，任选被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基。(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2i、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明的实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII(c)的化合物的制剂：
其中
R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
n是1至4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。
本发明的另一个实施方案包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由以下表示的化合物17ya的制剂：
本发明的另一个实施方案包括治疗由SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19或SARS-CoV-2病毒引起的病毒感染导致的有害炎症的方法。
本发明的实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约1mg至约100mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约4mg至约90mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约9mg至约18mg的量施用。本发明的另一个实施方案包括治疗炎症的方法，其中本发明的化合物以约4mg至约45mg的量施用。在治疗炎症的方法的另一个实施方案中，包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
本说明书的结论部分中特别指出并明确主张了被视为本发明的主题。但是，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参照以下详细描述最佳地理解本发明，在所述附图中：
图1示出了每日临床改善的平均WHO顺序量表(0＝基线)。用化合物17ya治疗的患者组的平均曲线下面积为153，并且用安慰剂治疗的组的平均曲线下面积为182。
图2A至图2F示出了用化合物17ya(10nM-200nM)和秋水仙碱(200nM)以及对照预温育的脾细胞的流式细胞术数据。图2A示出了流式细胞术，其基于与脂多糖(LPS)温育的表达TNFα的脾细胞来计数细胞。图2B示出了用LPS和化合物17ya(10nM)温育的脾细胞的相同流式细胞术。图2C示出了用LPS和化合物17ya(100nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2D示出了用LPS和化合物17ya(200nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2E示出了用LPS和秋水仙碱(200nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2F示出了TNF未刺激对照的脾细胞的流式细胞术。
图3A和图3B示出了测定THP-1细胞中IL-1β的ELISA测定结果。图3A示出了示出预期直链应答的ELISA测定的标准曲线。图3B示出了化合物17ya和秋水仙碱以剂量依赖的方式显著抑制响应于尼日利亚菌素刺激的IL-1β分泌。
具体实施方式
基于微管的大分子传输是病毒复制和用于触发细胞因子风暴炎症的关键方面。对于病毒感染，病毒蛋白的表达改变了这些微管网络的组织，以满足其复制和传播感染性病毒体的需要。微管不仅便于感染，而且微管被病毒主动操纵。此外，细胞骨架破坏剂抑制病毒感染。
不受理论的限制，本发明部分地基于病毒和其它有害刺激物(病原体、受损细胞、毒性化合物等)经由NLRP3炎性体的活化触发先天宿主免疫系统的事实。微管对于炎性体的活化至关重要。微管需要通过将线粒体上的ASC运输到核周区域与内质网上的NLRP3共同定位来组装NLRP3炎性体。一旦炎性体组装完成，半胱天冬酶-1被活化，并将IL1-β前体加工成活化的IL1-β和IL-18，这启动了免疫过度反应，导致称为细胞因子的免疫蛋白的大量释放，并被称为细胞因子风暴。细胞因子风暴可导致急性炎症，其可导致多种严重的人类炎性疾病，诸如但不限于痛风、关节炎、对病毒感染的反应、过敏、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、脂肪肝、二型糖尿病、动脉粥样硬化、癌症和许多其它疾病。例如，风暴期间释放并在COVID-19患者血液中检测到高水平的关键细胞因子包括白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNFα)。
本发明涉及基于所要求保护的化合物的细胞骨架破坏剂活性的抗炎治疗，该细胞骨架破坏剂活性中断细胞内微管运输网络和炎性体的组装。旨在克服现有技术的缺点，包括但不限于毒性，这些方法涉及被特异性活化以预防或减少细胞因子风暴的化合物。为了满足对新型、快速作用的抗炎治疗化合物的需求，本发明人提出了一种通过施用下述化合物来治疗炎症的方法。
在具体实施方案中，本发明的化合物是口服生物可利用的非秋水仙碱分子，其结合α和β微管蛋白的″秋水仙碱结合位点″，并在低纳摩尔浓度下抑制微管蛋白聚合。这些秋水仙碱结合位点抑制剂(CBSI)具有广泛的结构范围，但通常主要具有吲哚基、苯基或吲唑基A-环(式I中最左侧的环)、A-环与B-环之间的直接键或氨基接头(X)、咪唑或苯并咪唑B-环、B-环与C-环之间的甲酮接头(Y)(式I中最右侧的环)和取代的苯基C-环。方法中使用的化合物既不是MDR(包括P-gp、MRP和BCRP)的底物，也不是CYP3A4。这些方法中使用的化合物还降低βI、βIII和βIV-微管蛋白亚型的转录(李，2012)。此外，本发明的方法中使用的化合物具有良好的安全性，因为其不会引起显著的神经毒性、中性粒细胞减少症或骨髓抑制，并且具有良好的耐受性。
此外，本发明所包括的方法包括能够影响微管动力学的化合物，使得这些化合物可作为系统性性抗炎剂以亚细胞毒性浓度施用。这与秋水仙碱和其它用作抗炎药物的微管蛋白聚合去稳定剂形成强烈对比，后者具有高全身毒性。
本发明包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的下式的化合物的制剂
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CHiCN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2PH、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键、NH、(C1-C4)烷基、O或S；
Y是键，-C＝O，-C＝S，SO2，SO或S；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式(II)的化合物的制剂：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，任选地独立地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；
n是1-3；并且
m是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式(III)的化合物的制剂：
其中
B是咪唑、噻唑或苯并咪唑，任选地独立地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R4、R5和R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式(IV)的化合物的制剂：
其中环A是吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑或苯并咪唑，任选地独立地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1和R2独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式IV(a)的化合物的制剂：
B是咪唑或苯并咪唑，任选地独立地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R2、R4和Rs独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
X是键或NH；
Y是-C＝O；
n是1-2；并且
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式(V)的化合物的制剂：
B是咪唑或苯并咪唑，任选地独立地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R5和R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-e4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式(VI)的化合物的制剂：
其中
R4、R5和R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
Q是NH；并且
n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
优选地，式(VI)的化合物的变量是R4、R5和R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；Q是S或NH；并且n是1-3；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的下列表1A中式VI的化合物的制剂：
表1A：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII的化合物的制剂：
其中
X是键、NH或S；
Q是NH；并且
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2i、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式VII的化合物的示例包括但不限于，(2-苯基氨基)-1H3，4-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)，(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲基甲酮盐酸盐(5He)，和(2-(1H-吲哚-3-基)1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
优选地，式VII的化合物中的变量是X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII(a)的化合物的制剂：
其中R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII(b)的化合物的制剂：
其中R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式VII(c)的化合物的制剂：
其中R4和Rs独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；n是1至4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。式XI(e)的化合物的示例包括但不限于，(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式17ya的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的下表1B中下式的化合物的制剂：
表1B：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XIII的化合物的制剂：
其中
Z是O；
R1和R4独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；R2和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4之间的整数；并且
n是1-4之间的整数；
或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XIV的化合物的制剂：
其中R1和R4独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；R2和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；m是1-4之间的整数；并且
n是1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIV的化合物的非限制性示例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)，(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)，(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)，(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)，(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)，(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)，(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-偶氮]-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)，(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)，(2-(4-溴苯基)1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(121a)，(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-(三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XIVa的化合物的制剂：
其中R1和R4独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；R2和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R9是H、直链或支链烷基、芳基、CH2Ph、苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH2Ph、SO2-芳基、-(C＝O)-芳基或OH，任选地被氢、羟基、脂族直链或支链C1-C10烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤代(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH2、-OC(O)CF3、OCH2Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲硅烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰氨基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳基和C5至C7环烷基、芳基烷基及它们的组合中的至少一者取代；
m是1-4之间的整数；并且
n是1-4之间的整数；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式X1Va的化合物的非限制性示例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)，(4-氟苯基)(1-(苯磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)，(2-(4-氯苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)，(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三苯氧基苯基)甲酮(11ha)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)，(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)，(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XV的化合物的制剂：
其中R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XV的化合物的非限制性示例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)，(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ba)，(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ca)，(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)，(3，4，5-三甲氧基苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)，(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ha)，(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ia)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ja)，(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(12ka)，(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)，和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XVI的化合物的制剂：
其中R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；R3是I、Br、Cl或F；并且
n是1-4；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVI的化合物的非限制性示例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)，(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)，4-氟苯基)(2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XVII的化合物的制剂：
其中R4是H、O-(C1-C4)烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；
其中R1和R2独立地为H、O-烷基、I、Br、Cl、F、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、OCH2Ph、OH、CN、NO2、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、C(O)O-(C1-C4)烷基或C(O)H；并且
m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XVII的化合物的非限制性示例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)，(2-(4-甲(氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)，(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)，(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)，(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(13fa)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1/f-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)，(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)，(2-(4-苯并-1H--咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)，和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由12fb的结构表示的式XVII的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由12cb的结构表示的式XVII的化合物的制剂：
化合物的非限制性示例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)，(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)，2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑(10a)，2-(4-硝基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑(10x)，2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑(10j)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XIX的化合物的制剂：
其中
W是C＝O、C＝S、SO2、S＝O；
R1、R4和R7独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R2、R5和R8独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；
n是1-4；并且
q是1-4；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XIX的化合物的非限制性示例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)；(2-(4-溴苯基1)-1-(苯磺酰基1)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲酮(11la)，(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)，(2-(4-氯苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)，(4-氟苯基)(2-苯基-1(苯磺酰基)-H--咪唑-4-基)甲酮(11af)，(4-氟苯基)(1-(苯磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)，(2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由式11cb的结构表示的式XIX的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由式11fb的结构表示的式XIX的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XX的化合物的制剂：
其中
R4独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；或者药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XX化合物的非限制性示例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)，(2-(4-氟苯基)-1H--咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)，(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)，(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)，(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)，(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)，(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)，(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)，(2-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5--三甲氧基苯基)甲酮(12ka)，(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)，(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由式12da的结构表示的式XX的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由式12fa的结构表示的式XX的化合物的制剂：
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XXI的化合物的制剂：
其中
A是吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCHiPh、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
Q是NH；
R1和R2独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且m是1-4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在治疗炎症的方法的一个实施方案中，式XXI的化合物的环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3，4，5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的环是3-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的环是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的环是2-吲哚基。式XXI的化合物的非限制性示例选自：(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯磺酰基)-2-(1-(苯磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；和(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
本发明治疗炎症的特别优选的方法使用至少一种式XXI的化合物，包括2-(1H-吲哚-1-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；2-(1H-吲哚-4-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；或2-(1H-吲哚-7-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XXIa的化合物的制剂：
其中
W是C＝O、C＝S、S02或S＝O；
A是吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
R1和R2独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
R7和R8独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；
m是1-4；并且
q是1-4；或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
式XXIa的化合物的非限制性示例选自：(1-(苯磺酰基)-2-(1-(苯磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基甲基酮(16xaa)；(1-(苯磺酰基)-2-(1-(苯磺酰基-1H一吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的式XXII的化合物的制剂：
其中
A是吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
在治疗炎症的方法的一个实施方案中，式XXII的化合物的环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3，4，5-(OCH3)3-Ph。在另一个实施方案中，式XXII的化合物的环是3-吲哚基。式XXII的化合物的非限制性示例选自：(5-(4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；和(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
本发明还包括治疗有需要的受试者的炎症的方法，这些方法是通过向受试者施用具有治疗有效量的由式17ya的结构表示的式XXI或XXII的化合物的制剂：
在该方法的一个实施方案中，式XIII-XVI的化合物的R4和R5是氢。其中R4和R5是氢的式XIII-XVI的化合物的非限制性示例选自(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3，5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3，4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；和(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮((12ai)。
在该方法的一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(E)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(Z)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(E)异构体和(Z)异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(R)异构体和(S)异构体的混合物。
本发明的化合物还可以外消旋混合物形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在另一个实施方案中，本发明化合物可使用已知程序制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其对应立体异构体(即，基本上纯)的立体异构体。如本文所使用，术语″基本上纯的″是指立体异构体在一种异构体中至少约95％纯。另选地，立体异构体纯度可为至少约98％纯，更优选地至少约99％纯。
化合物还可呈水合物形式，这意味着化合物还包括由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
本发明包括本发明的方法中使用的化合物的″药学上可接受的盐″，其可通过本发明化合物与酸或碱的反应来制备。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选为药学上可接受的盐。如本文所使用，术语″药学上可接受的盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物)和有机酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氧酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸以及类似物)形成。所属领域的技术人员已知其它盐并且可易于适于根据本发明使用。
本发明的方法中所使用的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的示例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
胺的有机盐的包括但不限于脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其示例为乙酸、精氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanates)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
羧酸或羟基的无机盐的示例可选自铵、碱金属，包括锂、钠、钾、铯；碱土金属，包括钙、镁、铝；锌、钡、胆碱、季铵。
羧酸或羟基的有机盐的示例可选自精氨酸、有机胺，包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺、苄星(benzathine)、叔丁胺、苄胺(iV-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N，N′-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
典型的盐包括但不限于氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硼酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或甲磺酸。优选的盐包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐。更优选的盐包括盐酸、乙酸盐或马来酸盐。
盐可通过常规方式形成，诸如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中或者在可在真空中或通过冷冻干燥去除的溶剂，诸如水中反应来进行，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或适合的离子交换树脂交换来进行。
本发明的方法中使用的化合物使用美国专利第8,592,465号；第8,822,513号；第9,029,408号；第9,334,242号；第9,447,049号；和第10,301,285号以及美国公开第2020/24270中描述的方法合成，这些申请通过引用在此并入。
药物组合物
本发明的方法包括施用包括药学上可接受的载体和本文所述的至少一种化合物的药物组合物。通常，药物组合物可包括化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。术语″药学上可接受的赋形剂″是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂、调味剂或稳定剂，并且可呈固体或液体形式用于药物制剂中。此类形式包括但不限于锭剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮液或乳剂。
用于治疗疾病的方法和给药方案中使用的化合物的量取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别、医学病状、疾病类型、疾病严重程度、施用途径和频率以及所采用的具体化合物。因此，给药方案可大幅变化，但可使用标准方法常规地确定。
通常，制剂具有约0.01重量％至约99重量％的至少一种化合物，优选地约20重量％至75重量％的活性化合物，以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但有效量的每一组分的最佳范围的测定在所属领域技术范围内。典型的日剂量包括约2mg至约200mg或约1mg至约100mg，优选的是日剂量包括约4mg至约90mg，并且最优选的是剂量包括约4mg至约80mg的化合物。其它优选的剂量包括约4mg至约45mg或9mg至约18mg的抗炎化合物。另选地，剂量为约0.01mg/kg体重至150mg/kg体重，优选地约1mg至约100mg/kg体重，更优选地约2mg/kg体重至50mg/kg体重可能是合适的。日剂量可以每天一到四次剂量施用。本领域普通技术人员也可容易地确定施用本发明的化合物的治疗方案。换句话说，可以通过常规优化，优选地同时最小化任何副作用来确定给药的频率和剂量大小。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量方案和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病状或症状、患者对疾病、病状或症状的倾向以及治疗医师的判断。
当受试者的病状改善时，如果需要，可施用维持剂量的化合物、组合物或制剂。随后，施用的剂量或频率，或两者，可根据症状减少到一定水平，当症状已经减轻到期望水平时，在该水平下保持改善的病状。然而，一旦疾病症状复发，受试者可能需要长期间歇性治疗。
这些方法可包括″另外的治疗剂″，包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，诸如塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美汀以及类似物；Cox-2选择性药物，诸如塞来昔布、罗非考昔和伐地考昔；水杨酸盐，诸如乙酰化水杨酸盐如阿司匹林和或未乙酰化水杨酸盐如水杨酸盐；还有退热止痛剂如对乙酰氨基酚。皮质类固醇抗炎剂(皮质类固醇)，诸如倍他米松、地塞米松、地夫可特、氟氢可的松、氢化可的松和衍生物、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、去炎松、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、氨西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、新戊酸氯可托龙、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二已酸二氟拉松、氟尼缩松、已酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索、丙酸卤倍他索、莫米松、糠酸莫米松、对甲米松、泼尼卡酯、曲安奈德以及类似物。生物抗炎剂，诸如肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)，包括阿达木单抗、妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗，以及非TNFi剂，诸如阿巴西普、阿那白滞素、利妥昔单抗和托珠单抗。传统的疾病修饰抗风湿药，诸如巴瑞克替尼、氯喹、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、托法替尼以及类似物。治疗痛风的药物，诸如上面列出的NSAID和皮质类固醇，秋水仙碱结合位点抑制剂，诸如秋水仙碱以及类似物，黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如别嘌醇和非布索坦以及类似物；利尿药物，诸如雷西纳得、丙磺舒、磺吡酮以及类似物。
本发明的方法可与治疗炎症的其它抗炎疗法(例如，组合疗法)结合施用。考虑与本发明的方法联合使用的合适的药剂可包括非甾体抗炎药(NSAID)，诸如塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、托美汀以及类似物；Cox-2选择性药物，诸如塞来昔布、罗非考昔和伐地考昔；水杨酸盐，诸如乙酰化水杨酸盐如阿司匹林和或未乙酰化水杨酸盐如水杨酸盐；还有退热止痛剂如对乙酰氨基酚。皮质类固醇抗炎剂(皮质类固醇)，诸如倍他米松、地塞米松、地夫可特、氟氢可的松、氢化可的松和衍生物、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、去炎松、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、氨西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、新戊酸氯可托龙、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二已酸二氟拉松、氟尼缩松、已酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、卤倍他索、丙酸卤倍他索、氯替泼诺、莫米松、糠酸莫米松、对甲米松、泼尼卡酯、曲安奈德以及类似物。生物抗炎剂，诸如肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)，包括阿达木单抗、妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗，以及非TNFi剂，诸如阿巴西普、阿那白滞素、利妥昔单抗和托珠单抗。传统的疾病修饰抗风湿药，诸如巴瑞克替尼、氯喹、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、托法替尼以及类似物。治疗痛风的药物，诸如上面列出的NSAID和皮质类固醇，秋水仙碱结合位点抑制剂，诸如秋水仙碱以及类似物，黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如别嘌醇和非布索坦以及类似物；利尿药物，诸如雷西纳得、丙磺舒、磺吡酮以及类似物；和增强尿酸降解的药剂，诸如贝戈洛酸酶以及类似物。
当炎症由病毒引起时，该方法可包括抗病毒治疗，诸如神经氨酸酶抑制剂、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血球凝集素抑制剂。这些方法中包括的其它疗法是调节免疫系统或宿主细胞因子的药物，诸如地塞米松；皮质类固醇；IL-6抑制剂，诸如托珠单抗；干扰素；IL-1抑制剂；或激酶抑制剂，诸如巴瑞克替尼。该方法还可包括抗体疗法，诸如高滴度COVID-19恢复期血浆、IVIG，单克隆抗体疗法，诸如卡瑞维单抗加伊德维单抗、巴姆拉尼单抗或巴姆拉尼单抗加埃特司韦单抗。这些方法还可包括托珠单抗或巴瑞克替尼。这些方法还可包括附加疗法，诸如高滴度COVID-19恢复期血浆；IVIG；卡瑞维单抗加伊德维单抗；巴姆拉尼单抗；或巴姆拉尼单抗加埃特司韦单抗。这些方法可包括第二抗病毒疗法，该第二抗病毒疗法是法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、疱疹净、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、齐多夫定、地达诺新、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦中的至少一者。这些方法可包括第二疗法，该第二疗法为维生素C或D、锌、法莫替丁、伊维菌素或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体结合剂(ARB)中的至少一者。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可为胶囊以及类似物，诸如含有化合物和载体的普通明胶型。载体包括但不限于润滑剂和惰性填料，诸如蓖麻油和类似材料、乳糖、蔗糖或玉米淀粉。该制剂可与常规锭剂碱，诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
锭剂、胶囊以及类似物也可含有粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和甜味剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。
本发明可在低温、室温或高温下与液体载体，诸如脂肪油、蓖麻油或其它类似的油混合，以制造锭剂、胶囊以及类似物。
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。举例来说，锭剂可以经虫胶、糖或两者包覆。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
对于口服治疗性施用，该制剂可包括赋形剂，并以锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆以及类似物形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以适宜地在单元重量的约2％与约60％之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适剂量。制备根据本发明的典型组合物，使得口服剂量单元含有约1mg与100mg之间的活性化合物，并且优选的口服组合物含有1mg与50mg之间的活性化合物。
该制剂可用惰性稀释剂或用可吸收的可食用载体口服施用，或其可包封在硬或软壳胶囊中，或其可压制成锭剂，或其可直接并入饮食的食物中。优选的制剂是口服制剂。
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应为无菌的，并且应为流体，以达到能够易于注射的程度。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
本发明的方法中使用的化合物或医药组合物还可将这些材料于生理学上可接受的稀释剂与医药佐剂、载体或赋形剂中的溶液或悬浮液以可注射剂量施用。在添加或不添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的情况下，这类佐剂、载体和/或赋形剂包含(但不限于)无菌液体，如水和油。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。
该制剂还可肠胃外施用。可在适当地与表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)混合的水中制备这些制剂的溶液或悬浮液。分散液也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可将溶液或悬浮液中的制剂与合适的推进剂(例如，烃类推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)与常规佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。该制剂也可呈非加压形式施用，诸如在喷雾器或雾化器中。
当在本发明的方法中施用制剂时，制剂可全身或顺序施用。施用可以任何有效将化合物或药物组合物递送至炎症的位点的方式完成。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
生物活性
本发明涉及用上述化合物和制剂治疗炎症的方法。这些化合物及其制剂具有通过破坏微管蛋白聚合来治疗炎症的效用。制剂可任选地包括另外的活性成分，其活性可用于治疗与炎症相关的疾病，治疗与化合物或特定制剂剂量相关的副作用，和/或延迟或延长这些成分的释放。一系列实验检查了本发明的化合物，诸如化合物17ya抑制炎性体反应的能力。这里的实验是在THP-1细胞中进行的IL-1β研究(实施例4)。这些细胞来源于人类，并且被设计成研究炎性体活化中涉及的信号。为了变得对炎性体诱导剂敏感，这些细胞必须受到刺激物的诱导，在这种情况下，该刺激物是佛波醇12-肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)。在这些研究中，秋水仙碱是重要的比较物，因为秋水仙碱已知是抗炎化合物。秋水仙碱阻止微管组装，并且从而破坏炎性体活化、基于微管的炎症细胞趋化性、白三烯和细胞因子的生成以及吞噬作用。秋水仙碱在临床上也用于该应用。
IL-1β是炎症的关键调节剂之一，并且是炎性体复合物的直接读出物。具体地为NLRP3炎性体。在这项研究中，申请人证明了由促炎化合物尼日利亚菌素刺激的THP-1细胞比未经处理的细胞产生更多的IL-1β。微管破坏剂化合物17ya(标记为Veru)和秋水仙碱均剂量依赖性地(部分地)抑制由尼日利亚菌素诱导的IL-1β水平。此外，与秋水仙碱相比，化合物17ya在抑制IL-1β方面具有更大的效果(更高的功效和效力)。同样，在该模型中，IL-1β的分泌是炎性体反应的指标，并且因此表达的减少指示炎性体反应的抑制。鉴于这些数据，本发明的化合物可用于治疗患有如本文所述以及本领域技术人员已知的多种炎性组分的疾病和病状的患者。
在补充研究(实施例3)中，研究了另一种性性体调节剂TNF-α的表达。TNF-α已被示出是炎性体反应的活化剂。在这项研究中，小鼠脾细胞被脂多糖(LPS)活化。在这项研究中，化合物17ya将TNF-α的表达降低了约40％，如与已知的炎症调节剂秋水仙碱的幅值类似。当对患有炎症的患者施用本发明的化合物时，这些化合物通常将TNF-α减少约15％至60％，优选地约25％至50％，并且更优选地约30％至45％。类似地，当将本发明的化合物施用于患有炎症的患者时，这些化合物通常使IL-1β减少约10％至30％，并且优选地约15％至25％，另选地根据情况，减少可为约80％至98％，优选地85％至95％。
进行了另一项体外研究(实施例2)以确定本发明的化合物是否能抑制细胞因子风暴中这些关键细胞因子的毒性休克水平。具体地，通过用引起脓毒性休克的称为脂多糖(LPS)的微生物内毒素刺激分离的小鼠脾细胞来评估化合物17ya对细胞因子产生的影响(实施例2)。用5μg/ml LPS刺激细胞1小时，然后用化合物17ya温育过夜(大约21小时)以模拟临床情况，并且然后分析细胞因子水平。
在表示在临床给药患者中观察到的化合物17ya的血液水平的浓度下，化合物17ya(40nM)显著减少已知与COVID-19细胞因子风暴有关的关键细胞因子的产生：TNFα(-31％)(p＝0.006)、IL-la(-123％)(p＝0.0005)、IL-1β(-97％)(p＝0.0003)、IL-6(-85％)(p＜0.00008)和IL-8同系物(-96％)(p＜0.0000007)。这种减少与地塞米松(10nM)(类固醇和炎症期间细胞因子产生的已知抑制剂)观察到的减少类似或更大，这取决于具体的细胞因子。鉴于这些数据，预期本发明的化合物也将用于治疗患有由其它适应症引起的炎症的患者。
通过防止炎性体的组装和活化来抑制这些关键细胞因子(尤其是IL-1β和IL-18)可能是防止患有COVID-19的患者临床恶化为ARDS或治疗患有ARDS的COVID-19患者或治疗如本文所讨论的和本领域技术人员已知的多种其它炎性疾病的有效方法。执行了一项双盲随机(1∶1)安慰剂对照的阶段2临床试验，在40名SARS-CoV-2病毒检测呈阳性且具有ARDS高风险的住院患者中评价21天的化合物17ya与安慰剂的每日口服剂量(实施例1)。主要功效终点是第22天存活且无呼吸衰竭的患者比例。次要终点包括WHO疾病严重程度量表(8分顺序量表)的测量改善，该量表捕获COVID-19疾病症状和体征，包括住院治疗到肺部症状进展到机械通气以及死亡。示出化合物17ya可提高存活且无呼吸衰竭的受试者比例(表2)、使用机械呼吸机的天数和在ICU的天数(表3和[00138]-[00139])，以及第29天和第15天的治疗失败(参见[00136]-[00137])，其副作用曲线表明化合物17ya具有良好的耐受性。
阻断IL-1，特别是IL-1β，现在是一类称为″自身炎症″疾病的炎症综合征的标准疗法(由Simon和van der Meer综述；和Masters等人)。自身炎症综合征不同于自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病中，T细胞作为功能失调细胞或炎症的″驱动者″与发病机制相关联。靶向T细胞功能的免疫抑制疗法以及消耗T细胞和B细胞的抗体在治疗自身免疫性疾病中是有效的。相反，在自身炎症疾病中，单核细胞-巨噬细胞是功能失调的细胞，其直接促进炎症。自身炎症病状的特征在于反复发作的发热，伴有使人虚弱的局部和全身炎症；其通常对IL-1β阻断有反应(表1)。一般来说，免疫抑制疗法很难控制这些疾病，并且对阻断TNFα的反应(如果有的话)是适度的。对阻断IL-1β作为急性炎性疾病和慢性炎症疾病的治疗有反应的疾病的示例包括典型的自身炎症疾病，诸如家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、蛋白相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人和青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、Blau综合征、斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞氏病、脂质肉芽肿病综合征(组织细胞增多症)和[滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(骨炎综合征)]。IL-1β介导的常见疾病包括类风湿性关节炎；周期性发热、口疮性口炎、咽炎、腺炎综合征(PFAPA)；尿酸盐结晶关节炎(痛风)；二型糖尿病；郁积型多发性骨髓瘤；和心肌梗塞后心力衰竭。
本发明的炎症方法可用于治疗由下列疾病引起的炎症，包括但不限于慢性炎症疾病和自身免疫性疾病。示例包括病毒诱发性炎症、关节炎、痛风、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性急性呼吸综合征(SARS)、过敏、阿尔茨海默病、哮喘、自身免疫性疾病、心血管疾病、癌症、慢性阻塞性肺病、腹腔疾病、克罗恩氏病、I型糖尿病、II型糖尿病、子宫内膜异位症、脂肪性肝病、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌营养不良症如杜氏肌营养不良症、肥胖、帕金森氏病、牙周炎、银屑病、类风湿性关节炎、鼻窦炎、肺结核、溃疡性结肠炎、a)关节炎的预防、治疗或逆转；b)预防、治疗或逆转关节炎病状，诸如白塞氏病(自身免疫性血管炎)、粘液囊炎、二水焦磷酸钙结晶沉积(CPPD)、沉积病(或假性痛风)、腕管综合征、结缔组织疾病、克罗恩病、埃莱尔-当洛氏(EDS)、纤维肌痛、痛风、感染性关节炎、炎性肠病(IBD)、幼年型关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马凡综合征、肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病、银屑病性关节炎、雷诺现象、反射性交感神经营养不良综合征、瑞特综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、腱炎或溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或逆转自身免疫性疾病。
本发明的方法可用于治疗由病毒引起的炎症，包括冠状病毒科超家族的病毒。此外，本发明的方法可用于治疗由包括SARS-CoV、MERS-CoY或COVID-19在内的病毒引起的炎症。
本发明的方法可用于治疗由SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起的炎症，并且特别是SARS-CoV-2感染。本发明的方法可用于治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染受试者。受试者可能患有降低死亡率的SARS-CoV-2感染。本发明的另一个实施方案包括其中治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染受试者降低死亡率的方法。本发明的另一个实施方案包括治疗SARS-CoV-2感染受试者降低发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染受试者降低发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中治疗SARS-CoV-2感染的受试者减少了呼吸衰竭、在ICU中的天数、使用机械通气机的天数，或改善了临床改善的WHO顺序量表。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染的受试者减少了呼吸衰竭、在ICU中的天数、使用机械呼吸机的天数，或改善了临床改善的WHO顺序量表。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中治疗SARS-CoV-2感染的受试者降低年龄>60岁的受试者的死亡率或呼吸衰竭。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染的受试者降低了年龄＞60岁的受试者的死亡率或呼吸衰竭。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗SARS-CoV-2感染的受试者降低了死亡率或呼吸衰竭。本发明的另一个实施方案包括这样的方法，其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)高风险的SARS-CoV-2感染的受试者降低了死亡率或呼吸衰竭。
本发明包括用于治疗有此需要的受试者的炎症的方法，这些方法包括给受试者施用治疗有效量的具有本文所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂以治疗炎症。这些方法包括化合物12db、化合物11cb、化合物11fb、化合物12da、化合物12fa、化合物12fb、化合物12cb、化合物55、化合物66a或化合物17ya中的至少一者。在具体方法中，该方法包括化合物17ya。
除非另有说明，如本文所使用的″受试者″或″患者″是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人类、其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。具体地，受试者是人，并且另选地可仅是男性或仅是女性。
当施用本文所述的化合物和制剂时，制剂可全身施用或直接施用到存在炎症的特定位点。施用可以任何有效将化合物或药物组合物递送至炎症位点的方式完成。施用方法包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病变内或通过应用于粘膜。粘膜包括在鼻、喉和/或支气管等处发现的粘膜。优选地，该制剂口服施用。施用可与另外的抗炎化合物或制剂或用于解决与化合物或剂量相关的副作用的治疗同时或相继进行。
给出以下实施例是为了更全面地说明本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应该被解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
以下阐述的实施例仅用于例示性目的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
材料与方法：
体外微管蛋白聚合测定。将牛脑微管蛋白(0.4mg，＞97％纯)与10μM的测试化合物混合，并在100μL的pH 6.9的普通微管蛋白缓冲液(80mM管，2.0mM MgCh，0.5mM EGTA和1mMGTP)中温育。通过SYNERGY 4酶标仪(Bio-Tek Instruments，Winooski，VT)每1分钟监测20分钟在340nm波长处的吸光度。分光光度计设定在37℃下用于微管蛋白聚合。
实施例2中小鼠脾细胞的分离和培养。从10周大的紧肤1维生素D缺乏(TSK1D-)雌性小鼠中分离脾细胞，并且用含10％FBS的RPMI-1640培养基培养。将每孔2×106个细胞铺板在24孔板中，并且随后用5μg/mL LPS刺激1小时。将不同浓度的化合物17ya和地塞米松添加到板中，并在37℃和5％CO2的潮湿气氛中温育过夜。
实施例2中通过ELISA的细胞因子测量。根据制造商说明书(R&DSystems，Minneapolis，MN)，通过小鼠细胞因子的酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Quantikine)测定小鼠脾细胞的细胞培养上清液中的多种细胞因子水平(TNF-α、IL-1α、L-1β或IL-6和CXCL1/KC)。简而言之，将50μL的测定稀释剂添加到96孔培养板的每个孔中，随后添加50μL的培养上清液样品。将板在室温下温育2小时。抽吸每个孔中的上清液，并用自动洗涤机用洗涤缓冲液(400μL)洗涤五次。然后在每个孔中加入100μL缀合物溶液，并在室温下温育2小时。重复洗涤步骤，然后向每个孔中添加100μL底物溶液，并在室温下温育30分钟。当添加100μL终止溶液时，反应停止。使用酶标仪在450nm下测定每个孔的光密度(OD)，并评估细胞因子水平。
实施例1
用CQVID-19治疗受试者的炎症
功效：本实施例中描述的是一项临床试验(COVID-19研究)的结果，该临床试验是一项阶段2、双盲、安慰剂对照、概念验证研究，涉及约40名急性呼吸窘迫综合征(ARDS)高风险COVID-19住院患者。这项研究的主要终点是在第29天没有呼吸衰竭的存活患者的比例。关键次要终点包括：第15天和第22天无呼吸衰竭的存活患者比例、全因死亡率、在重症监护病房(ICU)中的天数和机械通气的天数。下面列出了本研究在意向性治疗(ITT)人群中的功效观察总结。呈现的p值来自应答者分析的卡方分析和连续变量的t检验。请注意，在阶段2研究中没有设置a，但是对于像这样的小型研究，a通常设置为0.1。因此，任何p值＜0.1都被认为具有统计学意义。
该协议采用了应答者分析。一组39名因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)高风险的COVID-19感染住院的受试者被分成两组，20名受试者的安慰剂组和19名患者的治疗组(用化合物17ya治疗的组)。治疗组给予含18mg化合物17ya的粉末填充胶囊，每日口服直至出院，最多给药21天。
如果这些住院受试者在第15天、第22天和第29天没有呼吸衰竭，则他们有资格作为应答者。无应答者是指在分析日之前死亡或在分析日出现呼吸衰竭的受试者。在受试者出院/死亡后，为了确定应答者/无应答者状态，打电话查看受试者是否活着，并且在第15天、第22天和第29天以及在研究的安全性随访中是否有呼吸衰竭的迹象。例如，如果患者在第8天死亡，他们在第15天、第22天和第29天都是无应答者。如果患者在第15天出现呼吸衰竭，而不是在第22天或第29天，他们将在第15天为无应答者，但不是在第22天或第29天。在这项分析中，对″全因死亡率″进行了评估，任何死亡的人都被视为无应答者。应答者还包括出院的受试者或在第15天、第22天或第29天(评估日)临床改善的WHO顺序量表评分为O-4级的受试者，并且无应答者为在评估日之前死亡的受试者或在评估日临床改善的WHO顺序量表评分为5-8级的受试者。
主要终点：在第15天，化合物17ya将无应答(即死亡或呼吸衰竭)的患者比例从安慰剂组的35.0％(7/20)降低至化合物17ya治疗组的15.8％(3/19)(p＝0.1697)，并且在第29天，从安慰剂组的30.0％(6/20)降低至化合物17ya治疗组的10.5％(2/19)(p＝0.1322)。参见表2。这表示与安慰剂相比，化合物17ya治疗组在第15天的治疗失败减少了约55％，并且在第29天的治疗失败减少了65％。
化合物17ya将治疗开始后60天内死亡的患者比例从安慰剂组的30％(6/20)降低至化合物17ya治疗组的5％(1/19)。这在化合物17ya治疗组中死亡率降低了大约82％。
化合物17ya将机械通气的天数从安慰剂组的平均5.4天减少到化合物17ya治疗组的1.6天。这表示与化合物17ya治疗组相比，安慰剂组的机械通气的天数增加了3.4倍。参见表3。
化合物17ya将ICU中的天数从安慰剂组的平均9.6天减少到化合物17ya治疗组的3.0天。这表示与化合物17ya治疗组相比，安慰剂组在ICU中的天数增加了3.2倍。参见表3。
图1示出了每日临床改善的平均WHO顺序量表(0＝基线)。在用化合物17ya治疗的组中，平均曲线下面积(AUC)为153，并且在安慰剂组中，AUC为182，这指示在安慰剂人群中有更高的发病率，并表明与接受化合物17ya相关联的临床改善。
由于基于IND审查过程期间收到的FDA意见，该研究的样本量有限，研究主办方(Vetu)对该研究的数据进行了事后亚组分析。从该研究中得出以下另外的观察结果：
在化合物17ya治疗组中，存在一名患者没有遵从氧气补充。该患者未遵守本研究中的护理标准。对从分析中排除该患者(MITT人群)的主要终点的分析示出，在第29天，安慰剂组的失败率为30％(与表2相同)，相比之下，化合物17ya治疗组的失败率为5.6％(低于表2)。这表示治疗失败减少了81％。
已认识到，与年轻患者相比，患有COVID-19的老年患者死亡和呼吸衰竭的风险更高。在对年龄>60岁的患者的治疗失败的分析中示出，在该高危人群中，与安慰剂相比，在化合物17ya治疗组中观察到治疗失败的减少具有统计学显著性和临床意义。
COVID-19患者不良临床结果的风险因素是疾病的严重程度。为了评估这一风险因素，对基线处疾病严重程度WHO评分>5的患者进行了分析。该分析的结果示出，在该高危人群中，与安慰剂相比，在化合物17ya治疗组中观察到治疗失败的减少具有统计学显著性和临床意义。此外，临床上有意义的减少(78％；未示出)在该高风险人群中，与安慰剂(6/13或46％)相比，在化合物17ya治疗组(1/10或10％)中观察到死亡率降低。
*化合物17ya治疗组中的一名患者未接受氧疗，因此被排除在本改良意向性治疗(MITT)分析之外。
对可评估患者在ICU中的天数的分析示出，与安慰剂相比，化合物17ya治疗组在ICU中的天数减少具有统计学显著性和临床意义。
此外，与化合物17ya治疗组相比，安慰剂组在研究中在ICU中≥3天的患者比例在统计学上显著更高。
在这项研究中，患者被允许接受标准的护理。在研究时，护理标准包括在紧急使用授权下使用瑞德西韦和/或地塞米松进行治疗。研究中有11名患者未接受瑞德西韦或地塞米松治疗(6名在化合物17ya治疗组，并且5名在安慰剂组)。对接受公认护理标准的患者进行了分析。具体地，在ICU的天数和机械通气的天数在治疗组之间进行了比较。在该人群中，在接受标准护理的患者中，用化合物17ya治疗的患者不需要入住ICU或机械通气，并且在该患者组中没有死亡。在安慰剂组中，53％(8/16)需要入住ICU，其中平均在ICU停留9.5天，20％(3/15)需要机械通气，平均3.9天，并且27％(4/15)在研究中死亡。
总的来说，研究主办方提出，化合物17ya在这项小型的概念验证阶段2研究中示出了强有力的临床有意义的结果，在ITT人群和事后高风险亚组分析中观察到了具有统计学意义的死亡减少，以及在ICU的天数减少。重要的是要注意，该研究中测量的所有参数示出化合物17ya与安慰剂相比具有临床意义的结果，并且没有参数不表明化合物17ya治疗与安慰剂相比具有益处，尽管在该小型研究中一些参数没有达到统计学显著性。
安全性：总体安全性结论为：(1)研究中未观察到与治疗相关的严重不良事件；(2)研究中未观察到与治疗相关的不良事件；和(3)表4列出了在研究中任一治疗组的至少2名患者中观察到的治疗中出现的不良事件。在研究中观察到的不良事件中，没有针对化合物17ya的不平衡。
表4：COVID-19研究：根据优选术语，在任一治疗组中观察到的>2名患者的治疗中 出现的不良事件
表5列出了研究中观察到的治疗中出现的严重不良事件。在研究中观察到的严重不良事件中，没有针对化合物17ya的不平衡。
表5：COVID-19研究：按系统器官分类和首选术语观察到的严重不良事件
总的来说，化合物17ya在该患者群体中具有良好的耐受性，在化合物17ya治疗组中没有临床相关的安全性观察。实施例1中的数据支持用本发明的化合物治疗冠状病毒，可能有助于本发明的化合物通过抑制多种细胞因子(实施例2)和具体地是TNF-α(实施例3)和IL-1β发挥抗炎作用的能力，支持抑制体内炎性体活性的能力，包括在晚期冠状病毒感染中。
实施例2
通过抑制炎症酮活性治疗炎症
总的来说，化合物17ya在该患者群体中具有良好的耐受性，在化合物17ya治疗组中没有临床相关的安全性观察。
白细胞介素(IL)-1β细胞因子，是抗病毒免疫的关键介质。IL-1β的产生需要先天免疫受体信号的转录以及多分子炎性体复合物的成熟裂解。因此，IL-1β是炎性体活性的关键指标。IL-1β然后活化抗病毒过程和适应性免疫应答。因此，抑制IL-1β可作为抗炎性体活性的量度。
进行了体外研究以确定化合物17ya是否可抑制细胞因子风暴中这些关键细胞因子的毒性休克水平。通过用引起休克的称为脂多糖(LPS)的内毒素刺激分离的小鼠脾细胞来评估化合物17ya对细胞因子产生的影响。用内毒素(脂多糖(LPS))刺激分离的小鼠脾细胞导致细胞中炎性体复合物的活化。用5μg/ml LPS刺激细胞1小时，然后用40nM浓度的化合物17ya温育过夜(大约21小时)，该浓度表示在临床给药的患者中观察到的化合物17ya的血液水平，以模拟临床情况，并分析细胞因子水平。这种治疗显著降低了IL-1β的产生(-123％)(p＝0.0005)，IL-1β是炎性体诱导的主要标志。在代表在临床给药的患者中观察到的化合物17ya的血液水平的浓度下，化合物17ya(40nM)显著减少了已知与COVID-19细胞因子风暴有关的几种关键细胞因子的产生：TNFα(-31％)(p＝0.006)(表2)、IL-1α(-123％)(p＝0.0005)(表6)、IL-1β(-123％)(p＝0.0005)(表5)、IL-6(-85％)(p＜0.00008)(表3)，和CXCL-1/KC(即IL-8同源物)(-96％)(p＜0.0000007)(表4)。在表2-6中，列标题1、2和3意指每个样品的三次重复。在每个表中，顶部数据集是原始数据，而底部数据集是通过从顶部数据集减去对照的平均值而得到的调整数据。表7是对于上面列出的每种细胞因子，化合物17ya与地塞米松(Dex)实现的平均细胞因子抑制的比较。
化合物17ya(40nM)显著减少IL-1β的产生，IL-1β是炎性体诱导的主要标志。这些细胞因子由病毒活化的炎性体产生；因此，这些细胞因子水平的降低与17ya降低炎性体活性是一致的。这种减少与地塞米松(10nM)(类固醇和炎症期间细胞因子产生的已知抑制剂)观察到的减少类似或更大，这取决于具体的细胞因子。
从分离的小鼠脾细胞获得的数据如下。
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实施例3
用于治疗炎症的脾细胞模型
引言：在这项研究(实施例3)中，研究了另一种炎性体调节剂TNF-α在新鲜收获的小鼠脾细胞中的表达。TNF-α已被示出是炎性体反应的活化剂。在这项研究中，小鼠脾细胞被脂多糖(LPS)活化。在这项研究中，化合物17ya将TNF-α的表达降低了约40％，如与已知的炎症调节剂秋水仙碱的幅值类似。
程序脾细胞分离：从野生型C57BL/6雄性小鼠(6轴至8周龄)收获小鼠脾，并收集脾细胞并用红细胞(RBC)裂解缓冲液(Sigma，St.Louis，MO)裂解。将单细胞悬浮液收集在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中，并保存在冰上。新鲜收获的脾细胞与化合物17ya(10nM-200nM)和秋水仙碱(200nM)在24孔板中预温育2小时，随后在37℃的5％CO2中用脂多糖(LPS)(5μg/mL)刺激过夜(20小时)。
流式细胞术分析：使用Cyto-Fast Fix/Perm缓冲液组(目录#42683，BioLegend，CA，USA)按照制造商的方案进行用于单色FACS分析的细胞内细胞抗原染色。以下抗体用于染色：APC缀合的抗-TNF-α(BioLegend，Clone MP6-XT22，San Diego，CA)和PE缀合的抗-半胱天冬酶-1(D3)(Santa Cruz Biotechnology，sc-392736，lot#K0320，Santa Cruz，CA)。
简而言之，用FACS(含1％血清FBS的PBS)染色缓冲液洗涤细胞两次，并在Cyto-Fast Fix/Perm缓冲液中完全再悬浮20分钟。然后用Cyto-Fast Perm洗涤溶液再次洗涤细胞两次，随后用推荐的细胞内抗体稀释液在室温下黑暗中染色30分钟。染色后，细胞在FACS染色缓冲液中洗涤两次，然后再悬浮于FACS染色缓冲液中，用NovoCyte流式细胞术(Agilent，Santa Clara，CA)进行分析。流式细胞术的结果如图2A至图2F所示。图2A示出了用LPS温育的脾细胞的流式细胞术。图2B示出了用LPS和化合物17ya(10nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2C示出了用LPS和化合物17ya(100nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2D示出了用LPS和化合物17ya(200nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2E示出了用LPS和秋水仙碱(200nM)温育的脾细胞的流式细胞术。图2F示出了未刺激的脾细胞(对照)的流式细胞术。
未刺激的脾细胞有1.03％表达TNF-α，而LPS刺激的细胞示出有6.48％的群体表达TNF-α，证实了LPS的刺激作用。化合物17ya的预温育将TNF-α的产生从6.48％降低到4.13％(10nM)、3.90％(100nM)和3.95％(200nM)。化合物17ya降低TNF-α的能力与秋水仙碱相当，其中秋水仙碱在200nM下将TNF-α降低至3.30％。
实施例4
ELISA测定以测定THP-1细胞中的IL-1β
引言：一系列实验检查了本发明的化合物，诸如化合物17ya抑制炎性体反应的能力。这里的关键实验是在THP-1细胞中进行的IL-1β研究(实施例4)。这些细胞来源于人类，并且被设计成研究炎性体活化中涉及的信号。为了变得对炎性体诱导剂敏感，这些细胞必须受到刺激物的诱导，在这种情况下，该刺激物是佛波醇12-肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)。在这些研究中，秋水仙碱是重要的比较物，因为秋水仙碱已知是抗炎化合物。秋水仙碱阻止微管组装，并且从而破坏炎性体活化、基于微管的炎症细胞趋化性、白三烯和细胞因子的生成以及吞噬作用。秋水仙碱在临床上也用于该应用。
IL-1β是炎症的关键调节剂之一，并且是炎性体复合物的直接读出物。具体地为NLRP3炎性体。在这项研究中，申请人证明了由促炎化合物尼日利亚菌素刺激的THP-1细胞比未经处理的细胞产生更多的IL-1β。微管破坏剂化合物17ya(标记为Veru)和秋水仙碱均剂量依赖性地(部分地)抑制由尼日利亚菌素诱导的IL-1β水平。此外，与秋水仙碱相比，化合物17ya在抑制IL-1β方面具有更大的效果(更高的功效和效力)。同样，在该模型中，IL-1β的分泌是炎性体反应的指标，并且因此表达的减少指示炎性体反应的抑制。鉴于这些数据，预期本发明的化合物可用于治疗患有如本文所述以及本领域技术人员已知的多种炎性组分的疾病和病状的患者。
程序：将PMA分化的THP-1细胞的单细胞悬液收集在补充有10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基中，并保存在冰上。PMA分化的THP-1细胞用递增剂量的化合物17ya(40nM-5μM)或秋水仙碱(1μM-10μM)预温育1小时，然后进一步用尼日利亚菌素(20μM)刺激1小时。
培养上清液中IL-1β的浓度。PMA分化的THP-1细胞(100nM PMA，24小时)用化合物17ya(40nM至5μM)或秋水仙碱(1μM和10μM)预处理，然后如上所述用尼日利亚菌素预处理。通过人IL-1β的酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(R&D systems)评估IL-1β水平(***p＜0.0001，普通单向ANOVA，Prism 9)。
ELISA测定的标准曲线示出了预期的直链应答，如图3A所示。ELISA测定的结果如图3B所示。化合物17ya和秋水仙碱均以剂量依赖的方式显著抑制响应于尼日利亚菌素刺激的IL-1β分泌。此外，与秋水仙碱相比，化合物17ya将IL-1β水平抑制到更显著的水平(更大的功效和更大的效力)，证明了在用PM A诱导为单核细胞的人源细胞系中具有统计学上显著的抗炎活性(https://www.atcc.org/prodacts/tib-202)。该数据支持本发明的化合物可用于抑制IL-1β，IL-1β是一种来源于炎性体的促炎细胞因子，已知其与许多炎症疾病和障碍的病理有关。
本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合方式与任何上述方面结合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。尽管本文已经详细描绘和描述了优选实施例，但是对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改、添加、替换等，并且因此这些被认为是在随后的权利要求中限定的本发明的范围内。

Claims (23)

1.一种治疗有需要的受试者的炎症的方法，所述方法是通过向所述受试者施用具有治疗有效量的式(I)的化合物的制剂：
其中
A是苯基、吲哚基或吲唑基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑或苯并咪唑，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-卤代(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、羟基或NO2中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph，-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
2.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中A是苯基或吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。
3.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中A是苯基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
4.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中A是吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键或NH；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
5.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中A为吲哚基，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
B是咪唑，任选地被(C1-C4)烷基中的至少一者取代；
R1、R2和R3独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者；
X是键；
Y是-C＝O；并且
m是1至3，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
6.一种治疗有需要的受试者的炎症的方法，所述方法是通过向所述受试者施用具有治疗有效量的式VII的化合物的制剂：
其中
X是键或NH；
Q是NH；并且
A是苯基、吲哚基或吲唑基环，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
7.根据权利要求6所述的治疗炎症的方法，其中X是键。
8.根据权利要求6所述的治疗炎症的方法，其中X是NH。
9.根据权利要求6所述的治疗炎症的方法，其中X是键；Q是NH；并且A是吲哚基环，任选地被(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2PH、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2中的至少一者取代，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体。
10.一种治疗有需要的受试者的炎症的方法，所述方法是通过向所述受试者施用具有治疗有效量的式VII(c)的化合物的制剂：
其中
R4和R5独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基氨基、氨基(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、-CH2CN、NH2、羟基、OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-(C1-C4)烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-(C1-C4)烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且
n是1至4；或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或其异构体。
11.一种治疗有需要的受试者的炎症的方法，所述方法是通过向所述受试者施用具有治疗有效量的表示为以下的化合物17ya的制剂：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的治疗炎症的方法，其中所述炎症是由病毒诱发性炎症、关节炎、痛风、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性急性呼吸综合征(SARS)、过敏、阿尔茨海默病、哮喘、自身免疫疾病、心血管疾病、癌症、慢性阻塞性肺部疾病、腹腔疾病、克罗恩氏病、I型糖尿病、II型糖尿病、子宫内膜异位症、脂肪性肝病、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌营养不良症如杜氏肌营养不良症、肥胖、帕金森氏病、牙周炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、鼻窦炎、肺结核、溃疡性结肠炎引起的或与其相关。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的治疗炎症的方法，其中所述炎症对IL-1β的抑制有响应。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的治疗炎症的方法，其中所述炎症对TNF-α的抑制有响应。
15.根据权利要求12所述的治疗炎症的方法，其中所述病毒诱发性炎症由SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2引起。
16.根据权利要求15所述的治疗炎症的治疗方法，其中感染SARS-CoV-2的所述受试者患急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或严重急性呼吸综合征(SARS)的风险高。
17.根据权利要求16所述的治疗炎症的方法，其中所述方法降低死亡率。
18.根据权利要求16所述的治疗炎症的方法，其中所述方法降低发病率。
19.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，所述方法还包括第二疗法。
20.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中以约1mg至约100mg的量施用所述化合物。
21.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中以约4mg至约90mg的量施用所述化合物。
22.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，其中以约4mg至约45mg的量施用所述化合物。
23.根据权利要求1所述的治疗炎症的方法，所述方法还包括药学上能够接受的赋形剂。
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