KR20230167064A - 염증 치료 방법 - Google Patents

염증 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230167064A
KR20230167064A KR1020237037523A KR20237037523A KR20230167064A KR 20230167064 A KR20230167064 A KR 20230167064A KR 1020237037523 A KR1020237037523 A KR 1020237037523A KR 20237037523 A KR20237037523 A KR 20237037523A KR 20230167064 A KR20230167064 A KR 20230167064A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
halo
hydroxyl
och
Prior art date
Application number
KR1020237037523A
Other languages
English (en)
Inventor
미첼 에스. 스테이너
케스터 개리 바넷
Original Assignee
베루 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베루 인코퍼레이티드 filed Critical 베루 인코퍼레이티드
Publication of KR20230167064A publication Critical patent/KR20230167064A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

본 발명은 미세소관 탈중합을 야기하고 활성화된 인플라마좀(inflammasome)의 조립을 예방하거나 감소시킴으로써 세포골격을 교란시키는 화합물을 사용한 염증 치료 방법에 관한 것이다.

Description

염증 치료 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 5일에 출원된 미국 임시 출원 제63/171,013호의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 원용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 세포골격 교란제(disruptor) 활성을 갖는 화합물을 사용한 염증 치료 방법, 및 상기 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 부가적인 세포골격 교란제 화합물과 함께 포함하는 제형에 관한 것이다.
염증은 유해 자극, 예컨대 병원체, 상해를 입은(damaged) 세포, 독성 화합물, 또는 방사선 조사에 대한 면역계의 반응이며, 손상을 주는(injurious) 자극을 제거하고 치유 과정을 개시함으로써 작용한다. 따라서, 염증은 건강에 필수적인 방어 기전이다. 통상, 급성 염증 반응 동안, 세포적 및 분자적 사건과 상호작용은 임박한 손상 또는 감염을 효율적으로 최소화한다. 이러한 완화 과정은 조직 항상성의 복구 및 급성 염증의 해소(resolution)에 기여한다. 그러나, 비제어된 급성 염증은 통풍, 관절염, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염에 대한 반응, 알레르기, 치매, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 셀리악 질환(coeliac disease), 사구체 신염, 심혈관 질환, 간염, 염증성 장 질환, 지방간 질환, 아테롬성 동맥경화증, 2형 당뇨병, 암, 비만, 자궁내막증, 및 많은 다른 것들과 같으나 이로 제한되지 않는 여러 가지 중증 인간 염증성 질환에 기여할 수 있다.
조직 수준에서, 염증은 발적(redness), 팽윤, 열, 통증, 및 조직 기능의 손실을 특징으로 하며, 이는 감염 또는 손상에 대한 국소 면역, 혈관 및 염증성 세포 반응으로부터 비롯된다. 염증성 과정 동안 발생하는 중요한 미세순환 사건은 혈관 투과성 변화, 백혈구 모집 및 축적, 및 염증성 매개인자 방출을 포함한다.
다양한 병원성 인자, 예컨대 감염, 조직 손상, 또는 심근 경색은 조직 상해를 야기함으로써 염증을 유도할 수 있다. 염증의 병인은 감염성 또는 비(non)-감염성일 수 있다. 조직 손상에 반응하여, 신체는 영향을 받은 조직을 치유하는 것을 목표로 하는 반응을 자극시키는 화학적 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 이들 신호는 일반적인 순환으로부터 상해 부위로의 백혈구 화학주성을 활성화시킨다. 이들 활성화된 백혈구는 염증 반응을 유도하는 사이토카인을 생산한다.
숙주 방어 선천성 반응 과정에 중추적인 것은 고도로 전염증성 사이토카인, 인터류킨-1 베타(IL-1β) 및 IL-18의 활성화를 초래하는 환경적 자극인자, 모노소듐 우레이트 결정, 콜레스테롤 결정, 췌도 아밀로이드 폴리펩타이드, 병원성 미생물 및 바이러스(예를 들어 코로나바이러스)를 검출하는 다단백질 세포내 복합체(multiprotein intracellular complex)인 인플라마좀(inflammasome)이다. 인플라마좀은 또한 파이롭토시스(pyroptosis)라고 하는 형태의 세포 사멸을 유도한다. 인플라마좀 복합체는 Nod-유사 수용체(NLR)와 AIM2, 어댑터 아폽토시스 관련 스펙-유사(ASC: adaptor apoptosis associated speck-like) 단백질, 및 카스파제-1을 포함한다. 일례는 NLR 계열의 한 구성원인 NLRP3(즉, NALP3 또는 크라이오피린(cryopyrin))이다. NLRP3 인플라마좀 조립 및 활성화는 미세소관에 의해 매개된다. 미세소관은 미토콘드리아 상의 ASC를 핵주위 영역으로 활성적으로 수송하여 NLRP3와 함께 소포체 상에 공동국소화시킨다. 일단 인플라마좀 조립이 완료되면, 카스파제-1은 pro-IL1-β를 활성화된 IL1-β 및 IL-18로 가공시키고, 이는 면역 과잉반응을 개시하여 염증성 캐스케이드, 조직 상해, 및 염증성 질환을 유발한다.
미세소관은 α-튜불린 및 β-튜불린 헤테로이량체로 구성된 세포골격 필라멘트이고, 모양 유지, 소낭 수송, 세포 이동성, 및 분열을 포함한 광범위한 세포 기능에 관여한다. 튜불린은 미세소관의 주요 구조적 구성요소이고, 여러 가지 항암 약물에 대한 입증된 표적이다. 세포에서 미세소관-튜불린 평형을 방해할 수 있는 화합물은 염증을 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 세포에서 미세소관-튜불린 평형을 방해하는 다른 화합물, 예컨대 파클리탁셀(paclitaxel) 및 빈블라스틴(vinblastine)은 이의 독성에 의해 제한된다.
세포골격, 특히 미세소관 구성요소를 표적화하는 약물은 암 및 염증에 중요한 치료제이다. 이들 화합물의 임상적 활성은 이들 화합물이 미세소관 필라멘트를 이루는 α-튜불린 및 β-튜불린 헤테로이량체 상에 결합하는 위치에 의해 지시된다. α-튜불린 및 β-튜불린 하위단위 상의 3개의 주요 결합 부위는 탁산(taxane)-결합 부위, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)-결합 부위 및 콜히친-결합 부위로서 식별되었다. 이러한 약물은 보편적으로 2개의 주요 범주로 분류된다: 미세소관-안정화제(예를 들어, 탁산) 및 미세소관-탈안정화제 또는 탈중합제(예를 들어, 빈카 알칼로이드 및 콜히친).
콜히친은 무독성 용량, 독성 용량 및 치사 용량 사이에 어떠한 명료한 분간도 없는 좁은 치료 지수를 갖는다. 대사적으로, 콜히친은 P-당단백질(P-gp; 다약제 내성 1(MDR1: multi-drug resistance 1) 단백질로도 알려져 있음)을 통해 제거된다. 약물-약물 상호작용은 콜히친 혈액 농도를 독성 수준까지 증가시켜 콜히친 중독(poisoning) 및 사망을 유발할 수 있는 CYP3A4 및 P-당단백질 저해제에서 흔하다. 생존을 위협하는 치명적인 독성은 콜히친이 심지어 승인된 치료 용량에서 P-gp 또는 강한 CYP3A4 저해제와 함께 투여될 때 관찰되었다. 신장, 간, 순환계 및 중추신경계에서의 골수억제, 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 및 세포 상해를 포함한 부가적인 중증 독성은 승인된 치료 용량의 콜히친으로 관찰되었다. 이들 관찰된 중증 이상 사례는 콜히친의 임상적 용도를 제한한다.
많은 생물학적으로 활성인 천연 생성물과 마찬가지로 탁산이 갖는 주요 문제점은 이의 친유성 및 수성 시스템에서의 용해도 결여이다. 이는 임상적 조제물에서 Cremophor EL 및 Tween 80과 같은 유화제의 사용을 유발하며, 이는 중증 과민 반응을 유발한다.
노코다졸(nocodazole)은 구충제에 대한 스크린에서 식별된 합성 화합물이다. 노코다졸은 이것이 유리(free) 튜불린 헤테로이량체에 결합하고 이들 헤테로이량체가 미세소관 내로 혼입되는 것을 방지하므로 미세소관 탈중합제이다. 이는 불량한 생체이용률 및 높은 독성때문에 임상적으로 사용되지 않았다.
세포내 교환(intracellular trafficking)을 마스터하기 위한 세포성 및 바이러스성 해결방안은 미세소관을 포함한 구조화된 네트워크 또는 필라멘트이다. 세포는 장기간의 정상적인 생리학을 위해 미세소관을 필요로 하고, 바이러스는 숙주 세포의 생리학에 전적으로 의존하는 절대 세포내 기생생물(parasite)이다. 본 출원의 발명은 세포골격 교란제(disruptor) 활성을 갖는 화합물을 사용한 신규 염증 치료 방법, 및 상기 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 부가적인 세포골격 교란제 화합물과 함께 포함하는 제형에 관한 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 세포골격 교란제 활성을 갖는 화합물을 사용한 염증 치료 방법, 및 상기 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 부가적인 세포골격 교란제 화합물과 함께 포함하는 제형을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이고:
(I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이며;
m은 1 내지 3이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 방법은
A가 페닐 또는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B가 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 이 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X가 결합 또는 NH이고;
Y가 -C=O이며;
m이 1 내지 3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 염증 치료 방법은 A가 페닐이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B가 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 이 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X가 결합 또는 NH이고;
Y가 -C=O이며;
m이 1 내지 3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명의 더욱 다른 실시형태에서, 염증 치료 방법은 A가 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B가 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 이 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X가 결합 또는 NH이고;
Y가 -C=O이며;
m이 1 내지 3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 염증 치료 방법은 A가 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B가 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 이 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X는 결합이고;
Y가 -C=O이며;
m이 1 내지 3인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이고:
상기 화학식 VII에서,
X는 결합 또는 NH이며;
Q는 NH이고;
A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 방법은 X가 NH인 화학식 VII의 화합물을 포함한다.
본 발명의 더욱 다른 실시형태에서, 방법은 X가 결합이며; Q가 NH이고; A가 인돌릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되는, 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이고:
상기 화학식 VII(c)에서,
R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며; n은 1 내지 4이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 하기와 같이 표시된 화합물 17ya를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명의 더욱 다른 실시형태는 SARS-CoV, MERS-CoV, COVID-19 또는 SARS-CoV-2 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염으로부터의 유해한 염증 결과를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 염증 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 4 mg 내지 약 90 mg의 양으로 투여되는 염증 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 9 mg 내지 약 18 mg의 양으로 투여되는 염증 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 본 발명의 화합물이 약 4 mg 내지 약 45 mg의 양으로 투여되는 염증 치료 방법을 포함한다. 더욱 다른 실시형태에서, 염증 치료 방법은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명으로 간주되는 주제는 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명확하게 청구된다. 그러나, 본 발명의 목적, 특징 및 이점과 함께 구조화 및 작동 방법에 관한 본 발명은 하기 상세한 설명을 참조하여 첨부된 도면과 함께 읽을 때 가장 잘 이해될 수 있다:
도 1은 일자(0=베이스라인)에 의한 평균 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도(WHO ordinal scale for clinical Improvement)를 예시한다. 평균 곡선 아래 면적은 화합물 17ya로 치료된 환자군의 경우 153 및 위약으로 치료된 군의 경우 182이다.
도 2a 내지 도 2f는 화합물 17ya(10 nM 내지 200 nM) 및 콜히친(200 nM)과 함께 사전인큐베이션된 비장세포 및 대조군의 유세포분석 데이터를 예시한다. 도 2a는 지질다당류(LPS)와 함께 인큐베이션된 TNFα 발현 비장 세포에 기초한 세포를 카운팅한 유세포분석을 예시한다. 도 2b는 LPS 및 화합물 17ya(10 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 동일한 유세포분석을 예시한다. 도 2c는 LPS 및 화합물 17ya(100 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2d는 LPS 및 화합물 17ya(200 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2e는 LPS 및 콜히친(200 nM)과 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2f는 TNF 비자극된 대조군의 비장세포의 유세포분석을 예시한다.
도 3a 및 도 3b는 THP-1 세포에서 IL-1β를 결정하기 위한 ELISA 검정 결과를 예시한다. 도 3a는 예상된 선형 반응을 보여준 ELISA 검정에 대한 표준 곡선을 예시한다. 도 3b는 화합물 17ya와 콜히친이 둘 다 용량 의존적 방식에서 니제리신(nigericin) 자극에 반응하여 IL-1β 분비를 유의하게 억제시켰음을 예시한다.
미세소관 기초 거대분자 수송은 바이러스 복제의 중요한 양태이며, 사이토카인 폭풍 염증을 촉발하기 위한 것이다. 바이러스 감염의 경우, 바이러스 단백질의 발현은 감염성 비리온을 복제하고 확산시키기 위한 필요성의 역할을 하기 위해 이들 미세소관 네트워크의 구조화를 변경시킨다. 미세소관은 감염을 용이하게 할 뿐만 아니라, 미세소관은 바이러스에 의해 활성적으로 조작된다. 더욱이, 세포골격 교란제는 바이러스 감염을 억제시킨다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명은 부분적으로는, 바이러스 및 다른 유해 자극(다른 것들 중에서도 병원체, 상해를 입은 세포, 독성 화합물)이 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 통해 선천성 숙주 면역계를 촉발한다는 사실에 기초한다. 미세소관은 인플라마좀의 활성화에 중요하다. 미세소관은 미토콘드리아 상의 ASC를 핵주위 영역으로 수송하여 NLRP3와 함께 소포체 상에 공동국소화시킴으로써 NLRP3 인플라마좀을 조립하는 데 필요하다. 일단 인플라마좀 조립이 완료되면, 카스파제-1은 활성화되고 pro-IL1-β를 활성화된 IL1-β 및 IL-18로 가공시키고, 이는 면역 과잉반응을 개시하여 사이토카인이라고 하는 면역 단백질의 과도한 방출을 유발하며 이는 사이토카인 폭풍으로 지칭된다. 사이토카인 폭풍은 통풍, 관절염, 바이러스 감염에 대한 반응, 알레르기, 치매, 자가면역 질환, 셀리악 질환, 사구체 신염, 간염, 염증성 장 질환, 지방간 질환, 2형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 암 및 많은 다른 것들과 같으나 이로 제한되지 않는 여러 가지 중증 인간 염증성 질환에 기여할 수 있는 급성 염증을 유발할 수 있다. 예를 들어, COVID-19 환자로부터 폭풍 동안 방출되고 혈액에서 높은 수준으로 검출되는 핵심 사이토카인은 인터류킨(IL)-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, 및 종양 괴사 인자 α(TNFα)를 포함한다.
본 발명은 세포내 미세소관 교환 네트워크 및 인플라마좀의 조립을 방해하는 청구된 화합물의 세포골격 교란제 활성에 기초한 항염증 치료법에 관한 것이다. 독성을 포함하지만 이로 제한되지 않는 선행 기술의 단점을 극복하고자, 본 방법은 사이토카인 폭풍을 방지하거나 감소시키도록 특이적으로 활성화된 화합물에 관한 것이다. 신규의, 신속하게 작용하는 항염증 치료법 화합물에 대한 필요성을 해결하기 위해, 발명자들은 아래 기재된 화합물의 투여에 의한 염증 치료 방법을 제안하였다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 α 튜불린 및 β 튜불린의 "콜히친 결합 부위"에 결합하고 낮은 나노몰 농도에서 튜불린 중합을 저해하는 경구적으로 생체이용 가능한 비(non)-콜히친 분자이다. 이들 콜히친 결합 부위 저해제(CBSI)는 광범위한 구조를 갖지만, 일반적으로 주로 인돌릴, 페닐 또는 인다졸릴 A-고리(화학식 I의 가장 왼쪽 고리), A-고리와 B-고리 사이의 직접 결합 또는 아미노 링커(X), 이미다졸, 또는 벤즈이미다졸 B-고리, B-고리와 C-고리 사이의 메타논 링커(Y)(화학식 I의 가장 오른쪽 고리), 및 치환된 페닐 C-고리를 소유한다. 방법에 사용되는 화합물은 P-gp, MRP 및 BCRP를 포함한 MDR에 대한 기질 또는 CYP3A4 중 어느 것도 아니다. 방법에 사용되는 화합물은 또한 βI, βΙΙΙ, 및 βIV-튜불린 이소형(isoform)의 전사를 저하시킨다(Li 2012). 추가로, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 이것이 유의한 신경독성, 호중구감소증(neutropenia) 또는 골수억제를 야기하지 않기 때문에 양호한 안전성을 갖고 내약성이 양호하다.
추가로, 본 발명에 의해 포함되는 방법은 화합물이 전신 항염증제로서 하위세포독성(sub-cytotoxic)으로 투여될 수 있도록 미세소관 동역학(dynamics)에 영향을 미칠 수 있는 화합물을 포함한다. 이는 높은 전신 독성을 소유한 항염증 약물로서 사용되는 콜히친 및 다른 튜불린 중합 탈안정화제와는 크게 대조적이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B는 이미다졸, 티아졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CHiCN, 하이드록실, 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 , R 2 및 R 3 이 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2PH, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X는 결합, NH, (C1-C4)알킬, O 또는 S이고;
Y는 결합, -C=O, -C=S, SO2, SO 또는 S이며;
m은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
II
상기 화학식 (II)에서,
B는 이미다졸, 티아졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실, 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 독립적으로 치환되며; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이고;
X는 결합 또는 NH이며;
Y는 -C=O이고;
n은 1 내지 3이며;
m은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(III)
상기 화학식 (III)에서,
B는 이미다졸, 티아졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실, 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 독립적으로 치환되며;
R 4 , R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이고;
X는 결합 또는 NH이며;
Y는 -C=O이고;
n은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(IV)
상기 화학식 (IV)에서, 고리 A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
B는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 독립적으로 치환되고;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
X는 결합 또는 NH이고;
Y는 -C=O이며;
m은 1 내지 4이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 IV(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
IV(a)
상기 화학식 IV(a)에서, B는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 독립적으로 치환되며;
R 1 , R 2 , R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
X는 결합 또는 NH이며;
Y는 -C=O이고;
n은 1 내지 2이며;
m은 1 내지 4이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(V)
상기 화학식 (V)에서, B는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 독립적으로 치환되며;
R 1 , R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
n은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(VI)
상기 화학식 (VI)에서,
R 4 , R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
Q는 NH이고;
n은 1 내지 3이다.
바람직하게는, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체에 대한 변수 R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-((C1-C4)알킬, O(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며; Q는 S 또는 NH이고; n은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 하기 표 1A의 화학식 VI의 화합물을 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
[표 1A]
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
상기 화학식 VII에서,
X는 결합, NH 또는 S이며;
Q는 NH이고;
A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
화학식 VII의 화합물의 예는 (2-t페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (5e), (2-(페닐아미노)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 하이드로클로라이드 염 (5He), 및 (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
바람직하게는, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체에서 변수에서 X는 결합이며; Q는 NH이고; A는 인돌릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII(a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
상기 화학식 VII(a)에서, R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
n은 1 내지 4이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII(b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
상기 화학식 VII(b)에서, R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
n은 1 내지 4이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
상기 화학식 VII(c)에서,R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며; n은 1 내지 4이다. 화학식 XI(e)의 화합물의 예는 (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논(17ya)를 포함한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 17ya의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 하기 표 1B의 화학식의 화합물을 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
[표 1B]
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XIII)
상기 화학식 (XIII)에서,
Z는 O이며;
R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
R 2 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
m은 1 내지 4의 정수이며;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XIV)
상기 화학식 XIV에서, R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
R 2 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고; m은 1 내지 4의 정수이며;
n은 1 내지 4의 정수이다.
화학식 XIV의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12aa), (4-플루오로페닐) (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12af), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12cb), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)메타논 (12fc), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12jb), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (121a), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-(트리메톡시페닐)메타논 (12pa).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XIVa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
Figure pct00028
(XIVa)
상기 화학식 XIVa에서, R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
R 2 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
R 9 는 H, 선형 또는 분지형, 알킬, 아릴, CH2Ph, 벤질, 할로알킬, 아미노알킬, OCH2Ph, SO2-아릴, -(C=O)-아릴 또는 OH이며, 이는 수소, 하이드록실, 지방족 직쇄 또는 분지쇄 C1 내지 C10 탄화수소, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 알킬-CN, 할로(예를 들어 F, Cl, Br, I), 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, COOH, C(O)Ph, C(O)-알킬, C(O)O-알킬, C(O)H, C(O)NH2, -OC(O)CF3, OCH2Ph, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 메실아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, NHC(O)-알킬, 우레아, 알킬-우레아, 알킬아미도(예를 들어 아세타미드), 할로알킬아미도, 아릴아미도, 아릴, 및 C5 내지 C7 사이클로알킬, 아릴알킬, 및 이들의 조합 중 적어도 하나로 치환되며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
화학식 XlVa의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (4-플루오로페닐)(2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11cb), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11db), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (11ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12gba), (1-벤질-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12daa), (1-메틸-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12dab), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12cba).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XV)
상기 화학식 XV에서, R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
n은 1 내지 4이다.
화학식 XV의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ca), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12da), (3,4,5-트리메톡시페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ea), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ga), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ha), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ia), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (121a), 및 (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12pa).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XVI)
상기 화학식 XVI에서, R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
R 3 은 I, Br, Cl 또는 F이고;
n은 1 내지 4이다.
화학식 XVI의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12af), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12cb), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12db), 4-플루오로페닐)(2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12eb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12fb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12gb), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12jb).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XVII)
상기 화학식 XVII에서, R 4 는 H, O-(C1-C4)알킬, I, Br, Cl, F, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, OCH2Ph, OH, CN, NO2, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C4)알킬 또는 C(O)H이며;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 H, O-알킬, I, Br, Cl, F, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, OCH2Ph, OH, CN, NO2, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, C(O)O-(C1-C4)알킬 또는 C(O)H이고;
m은 1 내지 4이다.
화학식 XVII의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ca), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12cb), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일) (3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12da), (4-플루오로페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12db), (4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)(2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12dc), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12fa), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12fb), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리하이드록시페닐)메타논 (13fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12gb), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12jb), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12la), 및 (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12pa).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 12fb의 구조로 표시된 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 12cb의 구조로 표시된 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
Figure pct00033
화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)메타논 (12aba), (2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12aaa), 2-페닐-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10a), 2-(4-니트로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10x), 2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸 (10j).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
Figure pct00034
(XIX)
상기 화학식 XIX에서,
W는 C=O, C=S, SO2, S=O이며;
R 1 , R 4 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
R 2 , R 5 및 R 8 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
m은 1 내지 4이고;
n은 1 내지 4이며;
q는 1 내지 4이다.
화학식 XIX의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (11gaa); (2-(4-브로모페닐 1)-1-(페닐설포닐 1)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (11la), (4-플루오로페닐)(2-(4-메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11cb), (2-(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11fb), (4-플루오로페닐)(2-페닐-1(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11af), (4-플루오로페닐)(1-(페닐설포닐)-2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메타논 (11db), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (11ga), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11gb), (2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (11ha), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(페닐설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (11jb), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-이미다졸-4-일)(4-플루오로페닐)메타논 (12gba).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 11cb의 구조로 표시된 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 11fb의 구조로 표시된 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
Figure pct00037
(XX)
상기 화학식 XX에서,
R 4 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이다.
화학식 XX의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12aa), (2-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ba), (2-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ca), (2-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12da), (2-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12fa), (2-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ga), (2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ia), (2-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ja), (2-(4-하이드록시페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12ka), (2-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12la), (2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12pa).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 12da의 구조로 표시된 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 12fa의 구조로 표시된 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XXI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XXI)
상기 화학식 XXI에서,
A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCHiPh, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
Q는 NH이고;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며; m은 1 내지 4이다.
염증 치료 방법의 일 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 실시형태에서, 치환기는 -(C=O)-아릴이다. 또 다른 실시형태에서, 아릴은 3,4,5-(OCH3)3-Ph이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합 물의 A 고리는 3-인돌릴이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 5-인돌릴이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 XXI의 화합물의 A 고리는 2-인돌릴이다. 화학식 XXI의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (15xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (16xaa); (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (17ya); (2-(1H-인돌-2-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (62a); 및 (2-(1H-인돌-5-일)티아졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (66a).
본 발명의 특히 바람직한 염증 치료 방법은 하기를 포함한 적어도 하나의 화학식 XXI의 화합물을 사용한다: 2-(1H-인돌-1-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-2-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (17ya); 2-(1H-인돌-4-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 2-(1H-인돌-6-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논; 또는 2-(1H-인돌-7-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 XXIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XXIa)
상기 화학식 XXIa에서,
W는 C=O, C=S, S02, 또는 S=O이며;
A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
R 1 및 R 2 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이며;
R 7 및 R 8 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고;
m은 1 내지 4이며;
q는 1 내지 4이다.
화학식 XXIa의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (1-(페닐설포닐)-2-(l-(페닐설포닐)-2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐메타논 (16xaa); (1-(페닐설포닐)-2-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (17yaa).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 ΧΧII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:
(XXII)
상기 화학식 ΧΧII에서,
A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
염증 치료 방법의 일 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물의 A 고리는 치환된 5-인돌릴이다. 또 다른 실시형태에서, 치환기는 -(C=O)-아릴이다. 또 다른 실시형태에서, 아릴은 3,4,5-(OCH3)3-Ph이다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 XXII의 화합물의 A 고리는 3-인돌릴이다. 화학식 XXII의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (5-(4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-2-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (15xaa); 및 (2-(1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (17ya).
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 화학식 17ya의 구조로 표시된 화학식 XXI 또는 XXII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이다:
Figure pct00043
방법의 일 실시형태에서, 화학식 XIII 내지 XVI의 화합물의 R4 및 R5는 수소이다. R4 및 R5가 수소인 화학식 XIII 내지 XVI의 화합물의 비제한적인 예는 하기로부터 선택된다: (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논 (12aa); (4-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ab); (3-메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ac); (3,5-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ad); (3,4-디메톡시페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ae); (4-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12af); (3-플루오로페닐)(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메타논 (12ag); (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(p-톨릴)메타논 (12ah); 및 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)(m-톨릴)메타논 (12ai).
방법의 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (E)-이성질체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (Z)-이성질체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (E) 이성질체와 (Z) 이성질체의 혼합물이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성질체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성질체이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성질체와 (S) 이성질체의 혼합물이다.
본 발명의 화합물은 또한 실질적으로 동등한 양의 입체이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 이의 상응하는 입체이성질체가 실질적으로 없는(즉, 실질적으로 순수한) 입체이성질체를 수득하기 위해 기지의 절차를 사용하여 제조되거나 다르게는 단리될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은 입체이성질체에서 하나의 이성질체가 적어도 약 95% 순수함을 지칭한다. 대안적으로, 입체이성질체 순도는 적어도 약 98% 순수할 수 있고, 더 바람직하게는 적어도 약 99% 순수할 수 있다.
화합물은 또한 수화물 형태로 존재할 수 있으며, 이는 화합물이 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함함을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 생산될 수 있는 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다.
특정 화합물, 특히 산 또는 염기성 기를 갖는 화합물은 또한 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등을 이용하여 형성된다. 다른 염은 당업자에게 알려져 있으며, 본 발명에 따른 사용을 위해 용이하게 적응될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 아민의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 아민의 무기염의 예는 비설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로브로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트(하이드록시에탄설포네이트), 요오데이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트이다.
아민의 유기염의 예는 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환식, 카르복실산 및 설폰산 부류를 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 이의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트(bisulfate), 부티레이트, 비카르보네이트(bicarbonate), 비타르트레이트(bitartrate), 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카르복실산, 헥실레조르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 모노카르복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다.
카르복실산 또는 하이드록실의 무기염의 예는 암모늄, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함한 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함한 알칼리 토금속 아연, 바륨, 콜린, 4차 암모늄으로부터 선택될 수 있다.
카르복실산 또는 하이드록실의 유기염의 예는 아르기닌, 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민을 포함하는 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤질페네틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 리신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.
전형적인 염은 하이드로플루오르화, 염산, 하이드로브롬화, 하이드로요오드화, 붕산, 질산, 과염소산, 인산, 황산의 염, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 말레이트 또는 메실레이트를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 바람직한 염은 하이드로플루오르화, 염산, 하이드로브롬화, 하이드로요오드화의 염, 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트 또는 메실레이트를 포함한다. 더 바람직한 염은 염산염, 아세테이트 또는 말레에이트를 포함한다.
염은 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 물과 같은 용매에서 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있고, 이는 진공내에서 또는 동결 건조에 의해 또는 존재하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 미국 특허 제8,592,465호; 제8,822,513호; 제9,029,408호; 제9,334,242호; 제9,447,049호; 및 제10,301,285호 및 미국 공보 제2020/24270호에 기재된 방법을 사용하여 합성되었으며, 이는 원용에 의해 본원에 포함된다.
약학적 조성물
본 발명의 방법은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여를 포함한다. 전형적으로, 약학적 조성물은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 임의의 적합한 아쥬반트, 담체, 부형제, 풍미제 또는 안정화제를 지칭하며, 고체 또는 액체 형태의 약학적 제형에 사용될 수 있다. 이러한 형태는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
질환 병태를 치료하기 위한 방법 및 투여 요법에 사용되는 화합물의 양은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로와 빈도, 및 이용되는 특정 화합물을 포함한 여러 가지 인자에 의존한다. 그러므로, 투여 요법은 광범위하게 다양할 수 있으나, 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다.
전형적으로, 제형은 아쥬반트, 담체 및/또는 부형제와 함께 약 0.01 내지 약 99 중량%의 적어도 하나의 화합물, 바람직하게는 약 20 내지 75 중량%의 활성 화합물(들)을 갖는다. 개별 필요량은 가변적일 수 있으며, 각각의 구성요소의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술에 속한다. 전형적으로 일일 투여량은 약 2 mg 내지 약 200 mg 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg을 포함하며, 바람직한 일일 투여량은 약 4 mg 내지 약 90 mg을 포함하고, 가장 바람직한 투여량은 약 4 mg 내지 약 80 mg의 화합물을 포함한다. 다른 바람직한 투여량은 약 4 mg 내지 약 45 mg, 또는 9 mg 내지 약 18 mg 양의 항염증 화합물을 포함한다. 대안적으로, 용량은 약 0.01 내지 150 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg/kg 체중이고, 더 바람직하게는 약 2 내지 50 mg/kg 체중이 적절할 수 있다. 일일 용량은 하루에 1회 내지 4회의 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 치료 요법은 또한 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 즉, 투여 빈도 및 용량의 크기는 바람직하게는 임의의 부작용을 최소화하면서 일상적인 최적화에 의해 확립될 수 있다.
위에서 언급된 것보다 더 낮거나 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 병용, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 경로, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 기질(disposition), 및 치료하는 의사의 판단을 포함한 여러 가지 인자에 의존할 것이다.
대상체의 병태의 향상 시, 화합물, 조성물 또는 제형의 유지 용량이 필요하다면 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상이 원하는 수준까지 경감되었을 때 증상의 함수로서 향상된 병태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발 시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
방법은 "부가적인 치료제"를 포함할 수 있으며, 이는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug), 예컨대 셀레콕시브(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 페노프로펜(fenoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 등; Cox-2 선택제, 예컨대 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 및 발데콕시브(valdecoxib); 살리실레이트, 예컨대 아스피린과 같은 아세틸화된 살리실레이트 또는 살사레이트(salsalate)와 같은 비-아세틸화된 살리실레이트; 또한 아세트아미노펜과 같은 해열 진통제. 코르티코스테로이드성 항염증제(코르티코스테로이드), 예컨대 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 데플라자코르트(deflazacort), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 유도체, 메틸프레드니손(methylprednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손, 트리암시놀론, 알클로메타손(alclometasone), 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드(bu데소나이드), 시클레소나이드(ciclesonide), 클로베타솔(clobetasol), 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르톨론(clocortolone), 클로코르톨론 피발레이트, 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 디플로라손(diflorasone), 디플로라손 디아세테이트, 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔(halobetasol), 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손(mometasone), 모메타손 푸로에이트, 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 트리암시놀론 아세토나이드 등. 생물학적 항염증제, 예컨대 아달리무맙(adalimumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 에타네르셉트(etanercept), 골리무맙(golimumab), 인플릭시맙(infliximab)을 포함한 종양 괴사 인자 저해제(TNFi), 및 비-TNFi 제제, 예컨대 아바타셉트(abatacept), 아나킨라(anakinra), 리툭시맙(rituximab) 및 토실리주맙(tocilizumab). 전형적인 질환 변형성 항류마티스성 약물, 예컨대 바리시티닙(baricitinib), 클로로퀸(chloroquine), 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드(leflunomide), 메토트렉세이트(methotrexate), 설파살라진(sulfasalazine), 토파시티닙(tofacitinib) 등. 통풍을 치료하기 위한 제제, 예컨대 위에서 나열된 바와 같은 NSAID 및 코르티코스테로이드, 콜히친 결합 부위 저해제, 예컨대 콜히친 등, 크산틴 옥시다제 저해제, 예컨대 알로퓨리놀(allopurinol) 및 페북소스사트(febuxostat) 등; 요산배설 촉진제(uricouric agent), 예컨대 레시누라드(lesinurad), 프로베네시드(probenecid), 설핀피라존(sulfinpyrazone) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 염증을 치료하기 위해 다른 항염증 치료법, 예를 들어, 병용 치료법과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 방법과 병용되어 사용되도록 고려되는 적합한 제제는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토리콕시브, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴 등; Cox-2 선택제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브; 살리실레이트, 예컨대 아스피린과 같은 아세틸화된 살리실레이트 또는 살사레이트와 같은 비-아세틸화된 살리실레이트; 또한 아세트아미노펜과 같은 해열 진통제. 코르티코스테로이드성 항염증제(코르티코스테로이드), 예컨대 베타메타손, 덱사메타손, 데플라자코르트, 플루드로코르티손, 하이드로코르티손 및 유도체, 메틸프레드니손, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르톨론, 클로코르톨론 피발레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오로메톨론, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 할로베타솔, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보에이트(loteprednol etabonate), 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 트리암시놀론 아세토나이드 등. 생물학적 항염증제, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 골리무맙, 인플릭시맙을 포함한 종양 괴사 인자 저해제(TNFi), 및 비-TNFi 제제, 예컨대 아바타셉트, 아나킨라, 리툭시맙 및 토실리주맙. 전형적인 질환 변형성 항류마티스성 약물, 예컨대 바리시티닙, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트, 설파살라진, 토파시티닙 등. 통풍을 치료하기 위한 제제, 예컨대 위에서 나열된 바와 같은 NSAID 및 코르티코스테로이드, 콜히친 결합 부위 저해제, 예컨대 콜히친 등, 크산틴 옥시다제 저해제, 예컨대 알로퓨리놀 및 페북소스사트 등; 요산배설 촉진제, 예컨대 레시누라드, 프로베네시드, 설핀피라존 등; 및 요산의 분해를 증강시키는 제제, 예컨대 페글로티카제(pegloticase) 등을 포함할 수 있다.
염증이 바이러스에 의해 야기될 때, 본 방법은 항바이러스 치료법, 예컨대 뉴라미니다제 저해제, 렘데시비르(remdesivir), 하이드록시클로로퀸, 이지트로마이신(azithromycin), 또는 혈구응집소(hemagglutinin) 저해제를 포함할 수 있다. 방법에 포함되는 다른 치료법은 면역계 또는 숙주 세포 인자를 조절하는 의약, 예컨대 덱사메타손; 코르티코스테로이드; IL-6 저해제, 예컨대 토실리주맙; 인터페론; IL-1 저해제; 또는 키나제 저해제, 예컨대 바리시티닙(baricitinib)이다. 본 방법은 항체 치료법, 예컨대 고역가 COVID-19 회복기 혈장(convalescent plasma), IVIG, 단일클론 항체 치료법, 예컨대 카시리비맙(casirivimab) + 임데비맙(imdevimab), 밤라니비맙(bamlanivimab), 또는 밤라니비맙 + 에테세비맙(etesevimab)을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 토실리주맙 또는 바리시티닙을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 부가적인 치료법, 예컨대 고역가 COVID-19 회복기 혈장; IVIG; 카시리비맙 + 임데비맙; 밤라니비맙; 또는 밤라니비맙 + 에테세비맙을 추가로 포함할 수 있다. 본 방법은 파비피라비르(favipiravir), 로피나비르(lopinavir), 리토나비르(ritonavir), 렘데시비르, 야누스 키나제(janus kinase) 저해제, 하이드록시클로로퀸, 이지트로마이신, 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 리바비린(ribavirin), 이독수리딘(idoxuridine), 트리플루리딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 아사이클로비르(acyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 포스카메트(foscamet), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 페라미비르(peramivir), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 팜시클로비르(famciclovir), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir) 또는 발라시클로비르(valaciclovir) 중 적어도 하나인 제2 항바이러스 치료법을 포함할 수 있다. 본 방법은 비타민 C 또는 D, 아연, 파모티딘(famotidine), 이베르멕틴(ivermectin), 또는 안지오텐신 전환 효소 저해제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 결합(ARB) 제제 중 적어도 하나인 제2 치료법을 포함할 수 있다.
고체 단위 투여 형태가 통상적인 유형일 수 있다. 고체 형태는 화합물 및 담체를 함유하는 일상적인 젤라틴 유형과 같은 캡슐 등일 수 있다. 담체는 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 피자마유 및 유사한 물질, 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 제형은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합되어 락토스, 수크로스 또는 옥수수 전분과 같은 통상적인 정제 베이스를 이용하여 타정될 수 있다.
정제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
본 발명은 정제, 캡슐 등을 제조하기 위해 저온, 실온 또는 승온에서 액체 담체, 예컨대 지방 오일, 피마자유, 또는 다른 유사한 오일과 혼합될 수 있다.
코팅으로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 다양한 다른 물질이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽은 활성 성분에 더하여, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
경구 치료적 투여의 경우, 제형은 부형제를 포함하고 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 조제물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이러한 조성물 내 화합물의 백분율은 물론 가변적일 수 있으며, 통상적으로 단위의 약 2 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되게 할 양이다. 본 발명에 따른 전형적인 조성물은 경구 투여 단위가 약 1 mg 내지 100 mg의 활성 화합물을 함유하게 되도록 제조되며, 바람직한 경구 조성물은 1 mg 내지 50 mg의 활성 화합물을 함유한다.
제형은 불활성 희석제와 함께 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 제형은 경질 또는 연질 쉘 캡슐에 동봉될 수 있거나, 제형은 정제로 압축될 수 있거나, 정제는 식이요법의 식품에 직접 혼입될 수 있다. 바람직한 제형은 경구 제형이다.
주사용으로 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 이러한 형태는 멸균되어야 하고, 용이한 주사 가능성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물 또는 약학적 조성물은 또한 약학적 아쥬반트, 담체 또는 부형제와 함께 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중 이러한 물질의 용액 또는 현탁액에 의해 주사 가능한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 아쥬반트, 담체 및/또는 부형제는 계면활성제 및 다른 약학적으로 그리고 생리학적으로 허용 가능한 구성요소의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 물 및 오일과 같은 멸균 액체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예시적인 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당(sugar) 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 특히 주사액에 바람직한 액체 담체이다.
제형은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 제형의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 예시적인 오일은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 특히 주사액에 바람직한 액체 담체이다. 저장 및 사용을 위한 일상적인 조건 하에, 이러한 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
에어로졸로서 사용하기 위해, 용액 또는 현탁액에 존재할 수 있는 제형은 적합한 추진제, 예를 들어 프로판, 부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 추진제가 통상적인 아쥬반트와 함께 가압된 에어로졸 용기에 패키징될 수 있다. 제형은 또한 네불라이저(nebulizer) 또는 애터마이저(atomizer)에서와 같이 비(non)-가압된 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법으로 제형을 투여할 때, 제형은 전신적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여는 염증 부위에 화합물 또는 약학적 조성물을 전달하는 데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예시적인 투여 방식은 비제한적으로, 화합물 또는 조성물을 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 점적주입, 강내(intracavitary) 또는 방광내 점적주입, 안구내, 동맥내, 병변내, 또는 코, 목구멍 및 기관지와 같은 점막에의 적용에 의해 투여하는 것을 포함한다.
생물학적 활성
본 발명은 상기 기재된 화합물 및 제형을 이용한 염증 치료 방법에 관한 것이다. 화합물 및 이의 제형은 튜불린 중합을 교란시킴으로써 염증을 치료하는 데 유용성을 갖는다. 제형은 선택적으로 부가적인 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 활성 성분의 활성은 염증과 관련된 질환을 치료하고/하거나 특정 제형의 화합물 또는 투여량과 관련된 이상 반응을 치료하고/하거나 성분의 방출을 지연시키거나 연장시키는 데 유용하다. 일련의 실험은 인플라마좀 반응을 저해하는 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 17ya의 능력을 검사하였다. 본원에서 실험은 THP-1 세포에서 수행된 IL-1β 연구(실시예 4)이다. 이들 세포는 인간 유래이고, 인플라마좀 활성화에 관여하는 신호를 연구하도록 설계된다. 인플라마좀 유도인자에 취약해지기 위해, 이들 세포는 자극에 의해 유도되어야 하며, 이 경우 이러한 자극은 포볼 12-미리스테이트 아세테이트(PMA: phorbol 12-myristate acetate)였다. 콜히친은 이러한 콜히친이 항염증성 화합물인 것으로 알려져 있기 때문에 이들 연구에서 중요한 비교인자이다. 콜히친은 미세소관 조립을 방지하고, 이로써 인플라마좀 활성화, 미세소관-기초 염증 세포 화학주성, 류코트리엔 및 사이토카인의 생성, 및 식세포작용을 교란시킨다. 콜히친은 또한 이러한 적용을 위해 임상적으로 활용된다.
IL-1β는 염증의 핵심 조절인자 중 하나이고 인플라마좀 복합체의 직접적인 판독물이다. 구체적으로, NLRP3 인플라마좀이다. 이 연구에서, 출원인은 전염증성 화합물인 니제리신에 의해 자극된 THP-1 세포가 비처리 세포보다 더 많은 IL-1β를 생산함을 실증하였다. 미세소관 교란제 화합물 17ya(Veru로 표지됨) 및 콜히친은 둘 다 니제리신에 의해 유도되는 IL-1β 수준을 용량-의존적으로(부분적으로) 억제시켰다. 추가로, 콜히친과 비교하여, 화합물 17ya는 IL-1β를 저해하는 데 있어서 훨씬 더 큰 효과(더 높은 효능 및 약효)를 가졌다. 다시, 이 모델에서, IL-1β의 분비는 인플라마좀 반응의 지표이며, 따라서 발현의 감소는 인플라마좀 반응의 저해를 가리킨다. 이들 데이터를 고려하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같고 추가로 당업자에 의해 알려진 바와 같은 염증성 구성요소를 갖는 광범위하게 다양한 질환 및 병태를 갖는 환자를 치료하는 작용을 한다.
보완 연구(실시예 3)에서, 또 다른 인플라마좀 조절인자인 TNF-α의 발현이 연구되었다. TNF-α는 인플라마좀 반응의 활성인자인 것으로 나타났다. 이 연구에서, 마우스로부터의 비장 세포는 지질다당류(LPS)로 활성화되었다. 이 연구에서, 화합물 17ya는 TNF-α의 발현을 기지의 염증 조절인자인 콜히친과 유사한 정도로 대략 40% 감소시켰다. 본 발명의 화합물이 염증을 앓고 있는 환자에게 투여될 때, 화합물은 전형적으로 TNF-α를 약 15% 내지 60%, 바람직하게는 약 25% 내지 50%, 더 바람직하게는 약 30% 내지 45% 감소시킨다. 유사하게는, 본 발명의 화합물이 염증을 앓고 있는 환자에게 투여될 때, 화합물은 전형적으로 IL-1β의 감소는 약 10% 내지 30%, 바람직하게는 약 15% 내지 25%이고, 대안적으로 병태에 따라 감소는 약 80% 내지 98%, 바람직하게는 85% 내지 95%일 수 있다.
또 다른 시험관내 연구(실시예 2)는 본 발명의 화합물이 사이토카인 폭풍의 이들 핵심 사이토카인의 독성 쇼크 수준을 억제시킬 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 실시되었다. 특히, 사이토카인 생산에 미치는 화합물 17ya의 효과는 단리된 마우스 비장 세포를 지질다당류(LPS)라고 하는 패혈증 쇼크를 야기하는 미생물 내독소로 자극시킴으로써 평가되었다(실시예 2). 세포는 임상 상황을 모방하기 위해 5 μg/ml LPS로 1시간 동안 자극된 다음, 화합물 17ya와 함께 밤새(대략 21시간) 인큐베이션되었고, 이후 사이토카인 수준이 분석되었다.
임상적으로 투여된 환자에서 관찰된 화합물 17ya의 혈액 수준을 나타내는 농도에서, 화합물 17ya(40 nM)는 COVID-19 사이토카인 폭풍에 관여하는 것으로 알려진 핵심 사이토카인의 생산을 유의하게 감소시켰다: TNFα(-31%)(p=0.006), IL-1a(-123%)(p=0.0005), IL-1β(-97%)(p=0.0003), IL-6(-85%)(p<0.00008), 및 IL-8 동족체(homologue)(-96%)(p<0.0000007). 이러한 감소는 특정 사이토카인에 따라 염증 동안 덱사메타손(10 nM), 스테로이드 및 기지의 사이토카인 생산 저해제로 관찰된 것과 유사하거나 이보다 더 컸다. 이들 데이터를 고려하여, 본 발명의 화합물은 또한 다른 적응증으로부터 비롯되는 염증을 갖는 환자를 치료하는 작용을 할 것으로 예상된다.
인플라마좀의 조립 및 활성화의 방지에 의한 이들 핵심 사이토카인(특히 IL-1β 및 IL-18)의 억제는 COVID-19를 갖는 환자가 ARDS로 임상적으로 악화되는 것을 방지하거나 ARDS를 갖는 COVID-19 환자를 치료하기 위한, 또는 본원에 논의된 바와 같고 당업자에게 알려진 바와 같은 광범위하게 다양한 다른 염증성 질환을 치료하기 위한 효과적인 방식일 수 있다. SARS-CoV-2 바이러스에 대해 양성으로 시험되었고 ARDS의 위험이 높은 40명의 입원 환자에서 일일 경구 용량의 화합물 17ya 대 위약을 21일 동안 평가하는 이중-맹검 무작위(1:1) 위약-대조 2상 임상 시험이 수행되었다(실시예 1). 1차 효능 평가변수는 제22 일에 살아 있고 호흡 부전이 없는 환자의 비율이었다. 2차 평가변수는 입원으로부터 기계적 환기뿐만 아니라 사망에 이르는 폐 증상의 진행을 포함하는 COVID-19 질환 증상 및 징후를 포착하는 WHO 질환 중증도 척도(8-점 순서 척도)에서의 측정된 향상을 포함한다. 화합물 17ya는, 화합물 17ya의 내약성이 양호하였음을 시사하는 부작용 프로파일과 함께, 살아 있고 호흡 부전이 없는 대상체의 비율(표 2), 기계적 환기장치 및 ICU에서의 일수(표 3 및 [00138] 내지 [00139]), 제29 일 및 제15 일에서의 치료 실패([00136] 내지 [00137] 참조)를 향상시키는 것으로 나타났다.
IL-1, 특히 IL-1β의 차단은 현재 "자가염증" 질환이라고 하는 염증성 증후군 부류에 대한 표준 치료법이다(Simon 및 van der Meer; 및 Masters 등에 의해 검토됨). 자가염증성 증후군은 자가면역 질환과 분간된다. 자가면역 질환에서, T 세포는 역기능성(dysfunctional) 세포 또는 염증의 "구동인자"로서 발병과 관련이 있다. T-세포 기능뿐만 아니라 T 세포 및 B 세포를 고갈시키는 항체를 표적화하는 면역억제성 치료법은 자가면역 질환을 치료하는 데 효과적이다. 대조적으로, 자가염증성 질환에서, 단핵구-대식세포는 역기능성 세포이며, 이는 염증을 직접적으로 촉진한다. 자가염증성 병태는 국소 및 전신 염증을 약화시키면서 발열의 재발적 병치레(bout)를 특징으로 하고; 이들은 종종 IL-1β 차단에 반응성이다(표 1). 일반적으로, 이들 질환은 면역억제성 치료법으로는 불량하게 제어되며, TNFα의 차단이 있다면 이에 대한 반응은 중간 정도이다. 급성 및 만성 염증성 질환의 치료로서 IL-1β의 b차단에 반응성인 질환의 예는 가족성 지중해열(FMF: familial Mediterranean fever), 화농성 관절염(pyogenic arthritis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 여드름(PAPA), 크라이오피린-관련 주기 증후군(CAPS: cryopyrin-associated periodic syndrome), 고 IgD 증후군(HIDS: hyper IgD syndrome), 성인 및 소아 스틸 질환(adult and juvenile Still disease), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome), TNF 수용체-관련 주기 증후군(TRAPS: TNF receptor-associated periodic syndrome), 블라우 증후군(Blau syndrome), 스위트 증후군(Sweet syndrome), IL-1 수용체 길항제 결핍(DIRA: deficiency in IL-1 receptor antagonist), 재발성 특발성 심낭염(recurrent idiopathic pericarditis), 대식세포 활성화 증후군(MAS: macrophage activation syndrome), 두드러기성 혈관염(urticarial vasculitis), 항합성효소 증후군(antisynthetase syndrome), 재발성 연골염(relapsing chondritis), 베쳇 질환(Behcet disease), 에르드하임-체스터 증후군(Erdheim-Chester syndrome)(조직구증(histiocytosis)), 및 [활액막염(synovitis), 여드름, 여드름, 농포증(pustulosis), 골비대증(hyperostosis), 골염(osteitis)(SAPHO)]과 같은 이러한 전형적인 자가염증 질환을 포함한다. IL-1β에 의해 매개되는 보편적인 질환은 류마티스 관절염; 주기성 발열(periodic fever), 아프타성 구내염(aphthous stomatitis), 인두염(pharyngitis), 선염 증후군(adenitis syndrome)(PFAPA); 우레이트 결정 관절염(통풍); 2형 당뇨병; 무증상 다발성 골수종(smoldering multiple myeloma); 및 심근경색후 심부전(postmyocardial infarction heart failure)을 포함한다.
본 발명의 염증성 방법은 만성 염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함하지만 이로 제한되지 않는 하기 질환에 의해 야기되는 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예는 바이러스에 의해 유도된 염증, 관절염, 통풍, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome), 전신 급성 호흡기 증후군(SARS: systemic acute respiratory syndrome), 알레르기, 알츠하이머 질환, 치매, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 암, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 셀리악 질환, 크론 질환(Crohn's disease), I형 당뇨병, II형 당뇨병, 자궁내막증, 지방간 질환, 사구체 신염, 간염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근 위축증(muscular dystrophy), 예컨대 뒤셴형 근 위축증(Duchenne muscular dystrophy), 비만, 파킨슨 질환, 치주염, 건선, 류마티스 관절염, 부비동염, 결핵, 궤양성 대장염, a) 관절염의 예방, 치료 또는 역전; b) 관절염 병태(arthritic condition), 예컨대 베쳇 질환(Behcet's disease)(자가면역 혈관염(autoimmune vasculitis)), 활액낭염(bursitis), 칼슘 피로포스페이트 디하이드레이트 결정(CPPD: calcium pyrophosphate dihydrate), 침착 질환(또는 가성통풍(pseudogout)), 손목굴 증후군(carpal tunnel syndrome), 결합 조직 장애, 크론 질환(Crohn's diease), 엘러스-단로스 증후군(EDS: Ehlers-Danlos syndrome), 섬유근육통(fibromyalgia), 통풍, 감염성 관절염, 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease), 소아 관절염(juvenile arthritis), 전신 홍반성 루푸스(SLE: systemic lupus erythematosus), 라임 질환(Lyme's disease), 마르판 증후군(Marfan syndrome), 근염, 골관절염, 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 반사성 교감신경 위축증 증후군(reflex sympathetic dystrophy syndrome), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 류마티스 관절염, 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogrens' syndrome), 건염(tendonitis) 또는 궤양성 대장염의 예방, 치료 또는 역전; c) 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 역전을 포함한다.
본 발명의 방법은 코로나비리대(Coronaviridae)의 슈퍼계열의 것을 포함한 바이러스에 의해 야기되는 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 SARS-CoV, MERS-CoY 또는 COVID-19를 포함한 바이러스에 의해 야기되는 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2, 특히 SARS-CoV-2 감염에 의해 야기되는 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 대상체는 사망률을 감소시키는 SARS-CoV-2 감염을 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 사망률을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 이환율(morbidity)을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 이환율을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 호흡 부전, ICU에서의 일수(days), 기계적 환기장치에서의 일수를 감소시키거나 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도를 향상시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염 대상체를 치료하는 것이 호흡 부전, ICU에서의 일수, 기계적 환기장치에서의 일수를 감소시키거나 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도를 향상시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 60세 초과의 대상체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 60세 초과의 대상체에서 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 렘데시비르 및/또는 덱사메타손과 병용되어 투여될 때 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 위험이 높은 SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체를 치료하는 것이 렘데시비르 및/또는 덱사메타손과 병용되어 투여될 때 사망률 또는 호흡 부전을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법을 포함하며, 치료적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하여 염증을 치료하는 단계를 포함한다. 방법은 화합물 12db, 화합물 11cb, 화합물 11fb, 화합물 12da, 화합물 12fa, 화합물 12fb, 화합물 12cb, 화합물 55, 화합물 66a 또는 화합물 17ya 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 방법에서, 방법은 화합물 17ya를 포함한다.
본원에 사용되고 달리 언급되지 않는 한, 용어 "대상체 또는 환자"는 제한 없이, 인간, 다른 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 래트, 마우스 및 다른 설치류를 포함한 임의의 포유류 환자를 지칭한다. 특히, 대상체는 인간이고, 대안적으로 남성만일 수 있거나 여성만일 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 제형을 투여할 때, 제형은 전신적으로 또는 염증이 존재하는 특정 부위에 직접적으로 투여될 수 있다. 투여는 염증 부위에 화합물 또는 약학적 조성물을 전달하는 데 효과적인 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 투여 방법은 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 강내 또는 방광내 점적주입에 의해, 안구내, 동맥내, 병변내, 또는 점막에의 적용에 의한 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 점막은 다른 것들 중에서도 코, 목구멍 및/또는 기관지에서 발견되는 것을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여된다. 투여는 화합물 또는 투여량과 관련된 부작용을 해결하는 데 사용되는 부가적인 항염증 화합물 또는 제형, 또는 치료와 동시적이거나 순차적일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 더 완전하게 예시하기 위해 제시된다. 그러나, 이들은 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
아래 제시된 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
재료 및 방법:
시험관내 튜불린 중합 검정. 소 뇌 튜불린(0.4 mg, >97% 순수)(Cytoskeleton, 미국 콜로라도주 덴버 소재)을 10 μΜ의 시험 화합물과 혼합하고, 100 μL의 일반 튜불린 완충액(80 mM PIPES, 2.0 mM MgCh, 0.5 mM EGTA 및 1 mM GTP)에서 pH 6.9에서 인큐베이션하였다. 340 nm에서의 파장의 흡광도를 SYNERGY 4 마이크로플레이트 판독기(Bio-Tek Instruments, 미국 버몬트주 위누스키 소재)에 의해 20분 동안 1분마다 모니터링하였다. 분광광도계를 튜불린 중합을 위해 37℃에서 설정하였다.
실시예 2에서 마우스 비장 세포의 단리 및 배양. 비장 세포를 10-주령 단단한 피부 1 비타민 D 결핍(TSK1 D-) 암컷 마우스로부터 단리하고, 10% FBS와 함께 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 2 x 106 세포를 24-웰 플레이트에 평판배양하고, 후속적으로 5 μg/mL LPS로 1시간 동안 자극시켰다. 상이한 농도의 화합물 17ya 및 덱사메타손을 플레이트에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 습윤화된 분위기에서 밤새 인큐베이션하였다.
실시예 2에서 ELISA에 의한 사이토카인 측정. 마우스 비장 세포로부터의 세포 배양 상층액에서 다수의 사이토카인 수준(TNF-α, IL-1α, L-1β 또는 IL-6 및 CXCL1/KC)을 마우스 사이토카인에 대한 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA) 키트(Quantikine)에 의해 제조업체의 설명서(R&D Systems, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)에 따라 결정하였다. 간략하게는, 50 μL의 검정 희석액을 96-웰 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 뒤이어 50 μL의 배양 상층액 샘플을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰의 상층액을 흡인하고, 자동세척기를 사용하여 세척 완충액(400 μL)으로 5회 세척하였다. 그 후에, 100 μL의 접합 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 단계를 반복하고, 이후에 100 μL 기질 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 100 μL 정지 용액을 첨가하였을 때, 반응이 정지되었다. 각각의 웰의 광학 밀도(OD)를 450 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 결정하고, 사이토카인 수준을 평가하였다.
실시예 1
CQVID-19를 갖는 대상체에서 염증의 치료
효능: 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 위험이 높은 대략 40명의 COVID-19 입원 환자의 2상, 이중-맹검, 위약-대조, 개념 증명 연구였던 임상 시험(COVID-19 연구)의 결과가 이 실시예에 기재되어 있다. 이 연구의 1차 평가변수는 제29 일에서 호흡기 부전이 없이 살아 있는 환자의 비율이었다. 핵심 2차 평가변수는 하기를 포함한다: 제15 일 및 제22 일에 호흡 부전이 없이 살아 있는 환자의 비율, 전원인 사망률(all-cause mortality), 중환자실(ICU)에서의 일수, 및 기계적 환기에서의 일수. 이 연구로부터 치료 의도(ITT: intent to treat) 집단에서의 효능 관찰의 요약은 아래에 나열되어 있다. 제시된 p-값은 연속형 변수(continuous variable)에 대한 t-검정 및 반응자 분석을 위한 카이-제곱 분석으로부터의 것이다. 어떠한 α도 2상 연구에서 설정되지 않았으나, 이것과 같은 소규모 연구의 경우 α는 일반적으로 0.1로 설정됨을 주지하길 바란다. 따라서, 임의의 p-값 <0.1은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
이 프로토콜은 반응자 분석을 이용하였다. 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 위험이 높은 COVID-19 감염으로 입원한 39명의 대상체로 이루어진 군을 20명의 대상체로 이루어진 위약군 및 19명의 환자로 이루어진 치료군(화합물 17ya로 치료된 군)인 2개의 군으로 나누었다. 치료된 군은 18 mg의 화합물 17ya를 함유하는 분말 충전된 캡슐을 퇴원 시까지 최대 21일의 복용까지 매일 입으로 복용하였다.
이들 입원한 대상체를 이들이 제15 일, 제22 일 및 제29 일에 호흡 부전이 없이 살아 있다면 반응자로서 정성화하였다. 비-반응자는 분석일 전에 사망하였거나 분석일에 호흡 부전을 가졌던 대상체이다. 대상체가 퇴원/사망한 후, 반응자/비-반응자 상태를 확립하기 위해, 제15 일, 제22 일 및 제29 일에 그리고 연구의 안전성 추적조사에서 대상체가 살아 있는지 그리고 호흡 부전의 어떠한 증거도 갖지 않는지 알아보기 위해 전화 통화를 하였다. 예를 들어, 환자가 제8 일에 사망한다면, 이들은 제15 일, 제22 일 및 제29 일에 비-반응자였다. 환자가 제15 일에 호흡 부전을 가졌으나 제22 일 또는 제29 일에는 갖지 않은 경우, 이들은 제15 일에는 비-반응자였으나 제22 일 또는 제29 일에는 그렇지 않을 것이다. 이 분석을 위해, "전원인 사망률"을 평가하였고, 사망한 사람은 누구든지 비반응자로서 간주되었다. 반응자는 또한, 퇴원하였거나 제15 일, 제22 일 또는 제29 일(평가일)에 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도에서 0 내지 4 등급을 갖는 대상체를 포함하였고, 비-반응자는 평가일 전에 사망하였거나 평가일에 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도에서 5 내지 8 등급을 갖는 대상체였다.
1차 평가변수: 화합물 17ya는 비-반응자, 즉, 사망 또는 호흡 부전인 환자의 비율을 제15 일(p=0.1697)에 위약군에서 35.0%(7/20)로부터 화합물 17ya 치료군에서 15.8%(3/19)로 그리고 제29 일(p=0.1322)에 위약군에서 30.0%(6/20)로부터 화합물 17ya 치료군에서 10.5%(2/19)로 감소시켰다. 표 2를 참조한다. 이는 위약과 비교하여 화합물 17ya 치료군에서 제15 일에 치료 실패에서 대략 55% 감소 및 제29 일에 치료 실패에서 65% 감소를 나타낸다.
[표 2]
화합물 17ya는 치료 개시 후 최대 60일까지 사망한 환자의 비율을 위약군에서 30%(6/20)로부터 화합물 17ya 치료군에서 5%(1/19)까지 감소시켰다. 이는 화합물 17ya 치료군에서의 사망률에서 대략 82%의 감소이다.
화합물 17ya는 기계적 환기에서의 일수를 위약군에서 평균 5.4일로부터 화합물 17ya 치료군에서 1.6일까지 감소시켰다. 이는 기계적 환기에서의 일수에서 화합물 17ya 치료군과 비교하여 위약군에서 3.4배 증가를 나타낸다. 표 3을 참조한다.
화합물 17ya는 ICU에서의 일수를 위약군에서 평균 9.6일로부터 화합물 17ya 치료군에서 3.0일까지 감소시켰다. 이는 ICU에서의 일수에서 화합물 17ya 치료군과 비교하여 위약군에서 3.2배 증가를 나타낸다. 표 3을 참조한다.
[표 3]
도 1은 일자(0=베이스라인)에 의한 평균 임상 향상을 위한 WHO 순서 척도를 예시한다. 평균 곡선 아래 면적(AUC)은 화합물 17ya로 치료된 군에서 153명이고 AUC는 위약군에서 182명이며, 이는 위약 집단에서의 더 큰 이환율을 나타내고 화합물 17ya를 받는 것과 관련된 임상적 향상을 시사한다.
연구가 IND 검토 과정 동안 받은 FDA 코멘트에 기초한 샘플 크기로 제한되었으므로, 연구 후원기관(Veru)은 연구 데이터의 사후(post-hoc) 하위군 분석을 실시하였다. 하기 부가적인 관찰은 이 연구로부터 이루어진다:
화합물 17ya 치료군에는 산소 보완을 따르지 않은 1명의 환자가 존재하였다. 이 환자는 이 연구에서 표준 치유를 따르지 않았다. 이 환자(MITT 집단)를 분석으로부터 배제한 1차 평가변수의 분석은 제29 일에 화합물 17ya 치료군에서의 5.6% 실패율(표 2보다 더 낮음)과 비교하여 위약군(표 2와 동일함)에서 30% 실패율을 보여준다. 이는 치료 실패에서의 81% 감소를 나타낸다.
고령 환자는 더 젊은 환자와 비교하여 COVID-19 환자에서 사망 및 호흡 부전의 위험이 더 높다는 것이 잘 인식된다. 60세 초과의 환자에서의 치료 실패의 분석에서, 치료 실패에서의 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 감소는 이러한 고위험 집단에서 위약과 비교하여 화합물 17ya 치료군에서 관찰되었음을 보여주었다.
COVID-19 환자에서 이상(adverse) 임상 성과에 대한 위험 인자는 제시(presentation) 시 질환의 중증도이다. 이러한 위험 인자를 평가하기 위해, 베이스라인에서 5 초과의 WHO 질환 중증도 점수를 갖는 환자의 분석을 수행하였다. 이 분석의 성과는, 치료 실패에서의 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 감소는 이러한 고위험 집단에서 위약과 비교하여 화합물 17ya 치료군에서 관찰되었음을 보여준다. 또한, 사망률에서 임상적으로 유의미한 감소(78%; 제시되지 않음)는 이러한 고위험 집단에서 위약(6/13 또는 46%)과 비교하여 화합물 17ya 치료군(1/10 또는 10%)에서 관찰되었다.
평가 가능한 환자에서 ICU에서의 일수의 분석은 위약과 비교하여 화합물 17ya 치료군에서 ICU에서의 일수의 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 감소를 보여주었다.
부가적으로, 연구 시 3일 이상 동안 ICU에 있었던 환자의 비율은 화합물 17ya 치료군과 비교하여 위약군에서 통계적으로 유의하게 더 높다.
이 연구에서, 환자는 표준 치유를 받는 것이 허용되었다. 연구 시, 표준 치유는 긴급 사용 승인 하에 렘데시비르 및/또는 덱사메타손을 이용한 치료를 포함하였다. 연구에서 렘데시비르 또는 덱사메타손 중 어느 것도 받지 않은 환자가 11명있었다(화합물 17ya 치료군에서 6명 및 위약군에서 5명). 승인된 표준 치유를 받은 환자의 분석을 실시하였다. 구체적으로, ICU에서의 일수 및 기계적 환기에서의 일수를 치료군 사이에서 비교하였다. 이 집단에서, 표준 치유를 받은 환자에서, 화합물 17ya로 치료된 환자 중 누구도 ICU 또는 기계적 환기에서의 입원을 필요로 하지 않았고, 이 환자군에서는 사망률도 없었다. 위약군에서, 53%(8/16)는 ICU에서 평균 9.5일의 ICU 입원을 필요로 하였고, 20%(3/15)는 기계적 환기의 평균 3.9일의 기계적 환기를 필요로 하였고, 27%(4/15)는 연구중 사망하였다.
전반적으로, 연구 후원기관은 화합물 17ya가 ITT 집단 및 사후 고위험 하위군 분석에서의 사망률 및 ICU에서의 일수의 감소에서의 통계적으로 유의한 관찰과 함께 이러한 소규모의 개념 증명 2상 연구에서 강한 임상적으로 유의미한 성과를 보여준다. 연구에서 측정된 모든 매개변수가 위약과 비교하여 화합물 17ya에서 임상적으로 유의미한 성과를 보여주며, 일부 매개변수가 이러한 소규모 연구에서 통계학적 유의성에 도달하지 않더라도 위약과 비교하여 화합물 17ya 치료를 이용한 이익을 나타내지 않는 어떠한 매개변수도 존재하지 않음을 주지하는 것이 중요하다.
안전성: 전반적인 안전성 결론은 하기와 같다: (1) 연구에서 관찰된 어떠한 치료 관련 중증 이상 사례도 존재하지 않았다; (2) 연구에서 관찰된 어떠한 치료 관련 이상 사례도 존재하지 않았다; 및 (3) 연구에서 어느 쪽 치료군에서든 적어도 2명의 환자에서 관찰된 치료 긴급 이상 사례는 표 4에 제시되어 있다. 연구에서 관찰된 이상 사례에서 화합물 17ya에 대한 어떠한 불균형도 존재하지 않는다.
[표 4]
연구에서 관찰된 치료 긴급 중증 이상 사례는 표 5에 제시되어 있다. 연구에서 관찰된 중증 이상 사례에서 화합물 17ya에 대한 어떠한 불균형도 존재하지 않는다.
[표 5]
전반적으로, 화합물 17ya는 이 환자 집단에서 내약성이 양호하였고, 이때 화합물 17ya 치료군에서 어떠한 임상적으로 관련된 안전성 관찰도 존재하지 않았다. 실시예 1의 데이터는 다수의 사이토카인(실시예 2), 구체적으로 TNF-α(실시예 3) 및 IL-1β의 억제를 통해 항염증 효과를 발휘하는 본 발명의 화합물의 능력에서 효능에 기여하는 가능성을 갖는 본 발명의 화합물을 이용한 코로나바이러스의 치료를 지지하며, 후기 코로나바이러스 감염에서 시험관내에서 인플라마좀 활성을 억제시키는 능력을 지지한다.
실시예 2
인플라마좀 활성의 억제에 의한 염증 치료
전반적으로, 화합물 17ya는 이 환자 집단에서 내약성이 양호하였고, 이때 화합물 17ya 치료군에서 어떠한 임상적으로 관련된 안전성 관찰도 존재하지 않았다.
항바이러스 면역력의 핵심 매개인자인 인터류킨(IL)-1β 사이토카인. IL-1β의 생산은 선천성 면역 수용체 신호전달에 의한 전사, 뿐만 아니라 다중-분자 인플라마좀 복합체에 의한 성숙 절단(maturational cleavage)을 필요로 한다. 따라서, IL-1β는 인플라마좀 활성의 핵심 지표이다. 그 후에, IL-1β는 계속해서 항바이러스 과정 및 적응 면역 반응을 활성화시킨다. 따라서, IL-1β의 억제는 항-인플라마좀 활성의 측정으로서 역할을 한다.
시험관내 연구는 화합물 17ya가 사이토카인 폭풍의 이들 핵심 사이토카인의 독성 쇼크 수준을 억제시킬 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 실시되었다. 사이토카인 생산에 미치는 화합물 17ya의 효과는 단리된 마우스 비장 세포를 지질다당류(LPS)라고 하는 쇼크를 야기하는 내독소로 자극시킴으로써 평가되었다. 단리된 마우스 비장 세포를 내독소(지질다당류(LPS))로 자극시키는 것은 세포에서 인플라마좀 복합체의 활성화를 초래한다. 세포를 5 μg/ml LPS로 1시간 동안 자극시킨 다음, 임상 상황을 모방하기 위해 임상적으로 투여된 환자에서 관찰되는 화합물 17ya의 혈액 농도를 나타내는 40 nM 농도의 화합물 17ya와 함께 밤새(대략 21시간) 인큐베이션하고, 사이토카인 수준을 분석하였다. 이 치료는 인플라마좀 유도의 중심적인 특징인 IL-1β(-123%)(p=0.0005)의 생산을 유의하게 감소시켰다. 임상적으로 투여된 환자에서 관찰된 화합물 17ya의 혈액 수준을 나타내는 농도에서, 화합물 17ya(40 nM)는 COVID-19 사이토카인 폭풍에 관여하는 것으로 알려진 여러 핵심 사이토카인의 생산을 유의하게 감소시켰다: TNFα(-31%)(p=0.006)(표 2), IL-1α(-123%)(p=0.0005)(표 6), IL-1β(-123%)(p=0.0005)(표 5), IL-6(85%)(p<0.00008)(표 3), 및 CXCL-1/KC(즉, IL-8 동족체)(-96%)(p<0.0000007)(표 4). 표 2 내지 6에서, 컬럼 표제 1, 2 및 3은 각각의 샘플의 3개 복제물을 의미한다. 각각의 표에서, 상부 데이터 세트는 원(raw) 데이터인 반면, 데이터의 하부 데이터는 대조군의 평균값을 상부 데이터 세트로부터 차감함으로써 조정된 데이터이다. 표 7은 위에서 나열된 각각의 사이토카인에 대한 화합물 17ya 대 덱사메타손(Dex)에 의해 달성된 평균 사이토카인 억제의 비교이다.
화합물 17ya(40 nM)는 인플라마좀 유도의 중심적인 특징인 IL-1β 생산을 유의하게 감소시켰다. 이들 사이토카인은 바이러스 활성화된 인플라마좀에 의해 생산되며; 따라서, 이들 사이토카인 수준의 감소는 인플라마좀의 활성을 저하시키는 17ya와 일치한다. 이러한 감소는 특정 사이토카인에 따라 염증 동안 덱사메타손(10 nM), 스테로이드 및 기지의 사이토카인 생산 저해제로 관찰된 것과 유사하거나 이보다 더 컸다.
단리된 마우스 비장 세포로부터 수득된 데이터는 하기와 같다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
실시예 3
염증 치료를 위한 비장세포 모델
도입: 이 연구(실시예 3)에서, 또 다른 인플라마좀 조절인자인 TNF-α의 발현을 신선하게 수합된 마우스 비장세포에서 조사하였다. TNF-α는 인플라마좀 반응의 활성인자인 것으로 나타났다. 이 연구에서, 마우스로부터의 비장 세포는 지질다당류(LPS)로 활성화되었다. 이 연구에서, 화합물 17ya는 TNF-α의 발현을 기지의 염증 조절인자인 콜히친과 유사한 정도로 대략 40% 감소시켰다.
비장세포 단리 절차: 마우스 비장을 야생형 C57BL/6 수컷 마우스(6 내지 8주령)으로부터 수합하고, 비장세포를 수집하고 적혈구(RBC) 용해 완충액(Sigma, 미국 미주리주 세인트루이스 소재)으로 용해시켰다. 단일-세포 현탁액을 10% 우태 혈청(FBS)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 수집하고, 얼음 상에서 보관하였다. 신선하게 수합된 비장세포를 24-웰 플레이트에서 화합물 17ya(10 nM 내지 200 nM) 및 콜히친(200 nM)과 함께 2시간 동안 사전인큐베이션하고, 뒤이어 리포다당류(LPS)(5 μg/mL) 자극을 37℃ 및 5% CO2에서 밤새(20시간) 수행하였다.
유세포분석: 단색 FACS 분석을 위한 세포내 세포 항원 염색을 Cyto-Fast Fix/Perm 완충액 세트(카탈로그# 42683, BioLegend, 미국 캘리포니아주 소재)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 수행하였다. 하기 항체를 염색에 사용하였다: APC-접합 항-TNF-α(BioLegend, 클론 MP6-XT22, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 및 PE-접합 항-카스파제-1(D3)(Santa Cruz Biotechnology, sc-392736, 로트#K0320, 미국 캘리포니아주 산타크루즈 소재).
간략하게는, 세포를 FACS(1% 혈청 FBS를 함유하는 PBS) 염색 완충액으로 2회 세척하고, Cyto-Fast Fix/Perm 완충액에 20분 동안 완전히 재현탁시켰다. 그 후에, 세포를 Cyto-Fast Perm 세척 용액으로 다시 2회 세척하고, 후속적으로 세포내 항체의 권고된 희석액으로 실온 암실에서 30분 동안 염색하였다. 염색 후, 세포를 FACS 염색 완충액에서 2회 세척한 후, 이들 세포를 FACS 염색 완충액에 재현탁시키고 NovoCyte 유세포분석기(Agilent, 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재)를 사용하여 분석하였다. 유세포분석의 결과를 도 2a 내지 도 2f에 예시한다. 도 2a는 LPS와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2b는 LPS 및 화합물 17ya(10 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2c는 LPS 및 화합물 17ya(100 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2d는 LPS 및 화합물 17ya(200 nM)와 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2e는 LPS 및 콜히친(200 nM)과 함께 인큐베이션된 비장세포의 유세포분석을 예시한다. 도 2f는 비자극된 대조군의 비장세포(대조군)의 유세포분석을 예시한다.
비자극된 비장 세포는 TNF-α를 발현하는 1.03%를 가졌으며, 한편 LPS 자극된 세포는 TNF-α를 발현하는 6.48%의 집단을 보여주었고, 이는 LPS의 자극 효과를 확인시켜 준다. 화합물 17ya의 예비인큐베이션은 TNF-α 생산을 6.48%로부터 4.13%(10 nM), 3.90%(100 nM) 및 3.95%(200 nM)까지 저하시켰다. TNF-α를 감소시키는 화합물 17ya의 능력은, TNF-α를 200 nM에서 3.30%까지 감소시킨 콜히친의 능력과 필적할 만하다.
실시예 4
THP-1 세포에서 IL-1β를 결정하기 위한 ELISA 검정
도입: 일련의 실험은 인플라마좀 반응을 저해하는 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 17ya의 능력을 검사하였다. 본원에서 핵심 실험은 THP-1 세포에서 수행된 IL-1β 연구(실시예 4)이다. 이들 세포는 인간 유래이고, 인플라마좀 활성화에 관여하는 신호를 연구하도록 설계된다. 인플라마좀 유도인자에 취약해지기 위해, 이들 세포는 자극에 의해 유도되어야 하며, 이 경우 이러한 자극은 포볼 12-미리스테이트 아세테이트(PMA: phorbol 12-myristate acetate)였다. 콜히친은 이러한 콜히친이 항염증성 화합물인 것으로 알려져 있기 때문에 이들 연구에서 중요한 비교인자이다. 콜히친은 미세소관 조립을 방지하고, 이로써 인플라마좀 활성화, 미세소관-기초 염증 세포 화학주성, 류코트리엔 및 사이토카인의 생성, 및 식세포작용을 교란시킨다. 콜히친은 또한 이러한 적용을 위해 임상적으로 활용된다.
IL-1β는 염증의 핵심 조절인자 중 하나이고 인플라마좀 복합체의 직접적인 판독물이다. 구체적으로, NLRP3 인플라마좀이다. 이 연구에서, 출원인은 전염증성 화합물인 니제리신에 의해 자극된 THP-1 세포가 비처리 세포보다 더 많은 IL-1β를 생산함을 실증하였다. 미세소관 교란제 화합물 17ya(Veru로 표지됨) 및 콜히친은 둘 다 니제리신에 의해 유도되는 IL-1β 수준을 용량-의존적으로(부분적으로) 억제시켰다. 추가로, 콜히친과 비교하여, 화합물 17ya는 IL-1β를 저해하는 데 있어서 훨씬 더 큰 효과(더 높은 효능 및 약효)를 가졌다. 다시, 이 모델에서, IL-1β의 분비는 인플라마좀 반응의 지표이며, 따라서 발현의 감소는 인플라마좀 반응의 저해를 가리킨다. 이들 데이터를 고려하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같고 추가로 당업자에 의해 알려진 바와 같은 염증성 구성요소를 갖는 광범위하게 다양한 질환 및 병태를 갖는 환자를 치료하는 작용을 할 것으로 예상된다.
절차: PMA-분화 THP-1 세포의 단일-세포 현탁액을 10% 우태 혈청(FBS)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 수집하고, 얼음 상에서 보관하였다. PMA-분화 THP-1 세포를 증가하는 용량의 화합물 17ya(40 nM 내지 5 μΜ) 또는 콜히친(1 내지 10 μΜ)과 함께 1시간 동안 사전인큐베이션한 다음, 니제리신(20 μΜ)에 의해 1시간 동안 추가로 자극시켰다.
세포 상층액 내 IL-1β의 농도. PMA-분화 THP-1 세포(100 nM PMA, 24시간)를 화합물 17ya(40 nM 내지 5 μΜ) 또는 콜히친(1 내지 10 μΜ)으로 전처리한 다음, 위에서 기재된 바와 같이 니제리신으로 전처리하였다. IL-1β 수준을 인간 IL-1β(R&D systems)에 대한 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA) 키트(****p<0.0001, Ordinary 일원 ANOVA, Prism 9)에 의해 평가하였다.
ELISA 검정에 대한 표준 곡선은 도 3a에 예시된 바와 같이 예상된 선형 반응을 보여준다. ELISA 검정의 결과를 도 3b에 예시한다. 화합물 17ya와 콜히친은 둘 다 용량 의존적 방식에서 니제리신(nigericin) 자극에 반응하여 IL-1β 분비를 유의하게 억제시켰다. 더욱이, 화합물 17ya는 콜히친과 비교하여 IL-1β 수준을 더 우세한 수준(더 큰 효능 및 더 큰 약효)까지 저해하였으며, 이는 단핵구가 되도록 PM A로 유도된 인간 유래 세포주에서 통계적으로 유의한 항염증 활성을 실증하였다(https://www.atcc.org/prodacts/tib-202). 이 데이터는 본 발명의 화합물이 많은 염증성 질환 및 장애의 병리학에 관여하는 것으로 알려진 인플라마좀으로부터 유래된 전염증성 사이토카인인 IL-1β를 억제시키는 데 사용될 수 있음을 지지한다.
본원(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 기재된 모든 특질 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 과정의 모든 단계는 임의의 조합으로 상기 양태 중 임의의 양태와 조합될 수 있으며, 단, 이러한 특질 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배제적인 조합은 예외로 한다. 바람직한 실시형태가 본원에 상세하게 도시되고 기재되었지만, 당업자는 다양한 변형, 첨가, 치환 등이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며 따라서 이들은 후속하는 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 알 것이다.

Claims (23)

  1. 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:

    상기 화학식 (I)에서,
    A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
    B는 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-할로(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, 하이드록실 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬(hafoalkyl), (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
    X는 결합 또는 NH이고;
    Y는 -C=O이며;
    m은 1 내지 3인, 염증 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐 또는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
    B는 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
    X는 결합 또는 NH이고;
    Y는 -C=O이며;
    m은 1 내지 3인, 염증 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, A는 페닐이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
    B는 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
    X는 결합 또는 NH이고;
    Y는 -C=O이며;
    m은 1 내지 3인, 염증 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며;
    B는 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
    X는 결합 또는 NH이고;
    Y는 -C=O이며;
    m은 1 내지 3인, 염증 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, A는 인돌릴이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되며; B는 이미다졸이고, (C1-C4)알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    R 1 , R 2 및 R 3 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나이며;
    X는 결합이고;
    Y는 -C=O이며;
    m은 1 내지 3인, 염증 치료 방법.
  6. 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:

    상기 화학식 VII에서,
    X는 결합 또는 NH이며;
    Q는 NH이고;
    A는 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되는, 염증 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, X는 결합인, 염증 치료 방법.
  8. 제6항에 있어서, X는 NH인, 염증 치료 방법.
  9. 제6항에 있어서, X는 결합이며; Q는 NH이고; A는 인돌릴 고리이고, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되는, 염증 치료 방법.
  10. 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 VII(c)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 이성질체를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며:

    상기 화학식 VII(c)에서,
    R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)알킬, O-(C1-C4)할로알킬, (C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, F, Cl, Br, I, CN, -CH2CN, NH2, 하이드록실, OC(O)CF3, -OCH2Ph, -NHCO-(C1-C4)알킬, COOH, -C(O)Ph, C(O)O-(C1-C4)알킬, C(O)H, -C(O)NH2 또는 NO2이고; n은 1 내지 4인, 염증 치료 방법.
  11. 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 하기와 같이 표시된 화합물 17ya를 갖는 제형을 대상체에게 투여하는 단계에 의한, 염증 치료 방법:
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 바이러스에 의해 유도된 염증, 관절염, 통풍, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS: acute respiratory distress syndrome), 전신 급성 호흡기 증후군(SARS: systemic acute respiratory syndrome), 알레르기, 알츠하이머 질환, 치매, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 암, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 셀리악 질환(coeliac disease), 크론 질환(Crohn's disease), I형 당뇨병, II형 당뇨병, 자궁내막증, 지방간 질환, 사구체 신염, 간염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근 위축증(muscular dystrophy), 예컨대 뒤셴형 근 위축증(Duchenne muscular dystrophy), 비만, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 치주염, 건선, 류마티스 관절염, 부비동염, 결핵, 궤양성 대장염에 의해 야기되거나 이와 관련이 있는, 염증 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 IL-1β의 억제에 반응성인, 염증 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 TNF-α의 억제에 반응성인, 염증 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서, 바이러스에 의해 유도된 염증은 SARS-CoV, MERS-CoV 또는 SARS-CoV-2에 의해 야기되는, 염증 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 갖는 대상체는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 또는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS: severe acute respiratory syndrome)의 위험이 높은, 염증 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 사망률(mortality)을 감소시키는 염증 치료 방법.
  18. 제16항에 있어서, 이환율(morbidity)을 감소시키는 염증 치료 방법.
  19. 제1항에 있어서, 제2 치료법을 추가로 포함하는 염증 치료 방법.
  20. 제1항에 있어서, 화합물은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는, 염증 치료 방법.
  21. 제1항에 있어서, 화합물은 약 4 mg 내지 약 90 mg의 양으로 투여되는, 염증 치료 방법.
  22. 제1항에 있어서, 화합물은 약 4 내지 약 45 mg의 양으로 투여되는, 염증 치료 방법.
  23. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 염증 치료 방법.
KR1020237037523A 2021-04-05 2021-08-04 염증 치료 방법 KR20230167064A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163171013P 2021-04-05 2021-04-05
US63/171,013 2021-04-05
PCT/US2021/044572 WO2022216308A1 (en) 2021-04-05 2021-08-04 Methods of treating inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230167064A true KR20230167064A (ko) 2023-12-07

Family

ID=83545905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237037523A KR20230167064A (ko) 2021-04-05 2021-08-04 염증 치료 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240180879A1 (ko)
EP (1) EP4320151A1 (ko)
JP (1) JP2024512816A (ko)
KR (1) KR20230167064A (ko)
CN (1) CN117396505A (ko)
AU (1) AU2021439970A1 (ko)
BR (1) BR112023020506A2 (ko)
CA (1) CA3215936A1 (ko)
IL (1) IL307291A (ko)
MX (1) MX2023011719A (ko)
WO (1) WO2022216308A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11084811B2 (en) * 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
AU2019270089B2 (en) * 2018-05-15 2022-11-10 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of triple negative breast cancer and ovarian cancer
CN112437664A (zh) * 2018-05-15 2021-03-02 田纳西大学研究基金会 用于治疗胰腺癌的化合物
WO2021203100A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Veru Inc. Methods of treating coronavirus

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022216308A1 (en) 2022-10-13
MX2023011719A (es) 2023-11-09
JP2024512816A (ja) 2024-03-19
EP4320151A1 (en) 2024-02-14
CA3215936A1 (en) 2022-10-13
AU2021439970A1 (en) 2023-11-16
BR112023020506A2 (pt) 2023-11-21
CN117396505A (zh) 2024-01-12
US20240180879A1 (en) 2024-06-06
IL307291A (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102537043B1 (ko) 조합 치료요법용 약학 조성물
Spears et al. Peroxisome proliferator‐activated receptor‐γ agonists as potential anti‐inflammatory agents in asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8247613B2 (en) Methods and compositions for the synergistic activation of latent HIV
US20110257256A1 (en) Cannabinoids for use in treating or preventing cognitive impairment and dementia
KR20190122806A (ko) 조합 치료요법용 약학 조성물
FR2962649A1 (fr) Traitement d&#39;une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
Han et al. Atorvastatin may delay cardiac aging by upregulating peroxisome proliferator-activated receptors in rats
US20100184783A1 (en) Combination for use in the treatment of inflammatory atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a ppar gamma agonist
KR102689822B1 (ko) 코로나바이러스의 치료 방법
US10806735B2 (en) Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease
EP3999045A1 (en) Compounds as nlrp3 inflammasome inhibitors and compositions and uses thereof
JP2002508327A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ
JP2019522658A (ja) 線維症の治療に使用するためのＷｎｔ阻害剤
Martin et al. Pharmacokinetics and ex vivo anti‐inflammatory effects of oral misoprostol in horses
KR20110118830A (ko) Ｎｋ 수용체 길항제의 용도
Lun et al. Anti-inflammatory and immunosuppressive activities of 1, 3-dicyclopentyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyrimidine-4, 5-dicarboxylic acid diethyl ester (ZL-5015)
ES2383005T3 (es) Medicamentos para enfermedades glomerulares
KR20230167064A (ko) 염증 치료 방법
WO2021037212A9 (zh) 用于对抗代谢疾病的组合物及其用途
WO2021183760A1 (en) Methods of modulating t-cell activation using estrogen receptor beta (erβ) agonists
WO2020004404A1 (ja) ＩＬ－１β阻害薬
JP6010614B2 (ja) 血清尿酸を低下させるための［１，２，４］チアジアジン１，１−ジオキサイド化合物
TWI535443B (zh) 羽扇豆醇醋酸及薑黃素之協同組合用於治療或預防蝕骨細胞前驅物活化相關疾病
JP2016525564A (ja) 親油性スタチンと組合せ使用したメトトレキサートの効果向上
JP2008031066A (ja) 脱顆粒反応抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination