JP2016525564A - 親油性スタチンと組合せ使用したメトトレキサートの効果向上 - Google Patents
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Abstract
本発明は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療あるいは再発防止に使用される薬剤製造のための、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用に関するもので、前記治療あるいは再発防止が、親油性スタチンと前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を、患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与する。本発明は、また、ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤と、親油性スタチンを、薬学的に許容できる媒体及び/あるいは賦形剤と共に配合した医薬組成物に関するものである。
Description
本発明は、臨床医学、特に腫瘍と、乾癬や関節リウマチのような自己免疫疾患の分野に関するものである。特に、本発明は、メトトレキサートを親油性スタチンと組合せるこれらの疾病の改善された治療を提供するものである。
メトトレキサート〔(2S)−2−[(4−{[(2,4−ジアミノプテリジン−6−イル)メチル](メチル)アミノ}ベンゾイル)アミノ]ペンタンジオイック酸、CAS番号59−05−2、MTXと略記する式I〕は、細胞周期のS期における核酸合成に有用な細胞内葉酸を抑え、タンパク質合成中にホモシステインのメチオニンへの転換を阻止する酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)を競争的に阻止することにより抗増殖及び抗炎症活性を持つ代謝拮抗物質である。
MTXは、骨肉腫のようなある種の腫瘍性疾患の治療を行う化学療法の最前線として使用されている。それは、多くの腫瘍性疾患に対して、腎臓機能が正常な患者では、高投与量(患者表面に対し3〜12g/m2)で、過剰水分(患者の表面に対し3l/m2)およびアルカリ化で投与される。さらに、乾癬性関節炎や関節リウマチを含むいくつかの炎症性疾患の治療にも使用される。
しかしながら、この薬剤は、使用した患者の罹患死亡率を高める重大な厳しい副作用を生じることがある。ある場合には、葉酸で適切に救助がなされているにも拘わらずに患者の3分の1で化学療法を早々に中断することを強いられることがある。
MTXで治療された患者では、急性あるいは慢性脳障害を伴う骨髄抑制、粘膜炎及び神経毒性が記載されてきた。急性脳障害は、通常、患者の3〜15%に、治療の開始後の5〜14日に頭痛、吐き気、気力喪失、精神状態の変化、目のかすみ、失語症、片麻痺およびけいれんが発生する。これらの場合では、大多数の患者は、神経的症状が永続きしないようにMTX治療を再スタートするが、10%〜56%の患者は、再度の接触で再発を経験している。慢性脳障害は、徐々に進行し、神経的機能を永久に壊していく。
MTXを高投与量にすると、骨肉腫のある子供では生命に係る重大事となる。これらの場合では、MTXを止めるのが遅かったり、この薬剤との接触を続けると、MTXあるいはその代謝物質(17−ヒドロキシ−メトトレキサート)の結晶が尿管中に沈着して起きる続発性腎臓障害により、あるいはこれらの管に対して薬剤の直接毒性によって顕著な毒性、特に急性腎臓障害に結びつくことがある。
そこで、これらの問題から、抗炎症性、免疫調節性および抗腫瘍活性を維持しつつ、MTXでの治療に伴う有害な副作用を減らすことができる治療法を見つけることが必要である。
発明者は、これらDHFR阻止剤を用いた治療が示している癌および自己免疫疾患の治療に対して、親油性スタチンと、例えばメトトレキサート(MTX)のようなジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素阻止剤とを組合せた使用は、相乗効果を生むことを見出した。以下に提示する実施例に示すように、油性スタチンをMTXと組合せ治療で使用することは、MTXの抗腫瘍効果を高め、治療効果に影響を与えることなくMTXの投与量を減らすことができる。この組合せ治療は、DHFR阻止剤が低濃度で接触するので、治療の効果に影響なく副作用を小さくすることができ、指示された治療がDHFR阻止剤投与である疾患の患者、例えば癌あるいはある種の自己免疫疾患を持つ患者にとって非常に大きな利益となる。
そこで、本発明の第1の形態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療に、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキシド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR酵素阻止薬剤を提供することである。ここで、前述の治療は、親油性スタチンとメトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセドあるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元(DHFR)酵素阻止剤を患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することである。この形態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療薬剤製造に、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキシドあるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を使用することということができる。ここで、前述の治療は、親油性スタチンとDHFR酵素阻止剤を患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することである。本発明は、さらに必要としている患者に、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療方法を提供する。ここで、前述の治療方法は、親油性スタチンと、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することである。
親油性スタチンは、水に僅かに溶解する。本発明のある実施形態では、MTXと組合せて使用される親油性スタチンは、シンバスタチン(simvastatina)〔CAS番号:79902−63−9,式II〕あるいはその薬学的塩である。別のある実施形態では、親油性スタチンは、アトルバスタチン(atorvastatina)〔CAS番号:134523−00−5,式V〕あるいはその薬学的塩である。別のある実施形態では、親油性スタチンは、フルバスタチン(fluvastatina)〔CAS番号:93957−54−1,式IV〕あるいはその薬学的塩である。別のある実施形態では、親油性スタチンは、ロバスタチン(lovastatina)〔CAS番号:75330−75−5,式III〕あるいはその薬学的塩である。
さらに、本発明は、親油性スタチンとの組合せ治療において、MTXの治療代替物として使用でき、MTXと同じあるいは非常に類似した作用機構をもつMTX類似物あるいは誘導体の使用を提供する。これらには、トリメトレキサール〔5−メチル−6−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノメチル]キナゾリン−2,4−ジアミン、式VIの化合物〕およびペメトレキシド〔(2S)−2−{[4−[2−(2−アミノ−4−オキソ−1,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]アミノ}ペンタンジオイックアシド、式VIIの化合物〕などのジヒドロ葉酸還元酵素の薬学的阻止剤がある。この分野のエキスパートには明らかなように、これらMTXの等価物、類似物および誘導体は、親油性スタチンと相互作用がし易く、親油性スタチンによりその効果が高められ、それ故、親油性スタチンとの組合せ治療で同じ利点を示すことがわかる。
どのようなDHFR阻止剤あるいは親油性スタチンの薬学的に許容できる塩も、本発明の目的に使用することができる。用語“薬学的に許容できる塩”は、無毒の薬学的に許容できる塩基から製造できる塩を意味する。これらの塩に関して、治療目的に使用されたときに薬学的に許容できなければならないということ以外制限はない。
本発明の組合せ治療の化合物の薬学的に許容できる塩類は、従来技術で公知の方法で製造できる。例えば、酸性部位あるいは塩基部位を含む親合成物から、化学操作で従来からの方法で製造できる。これらの塩類は、例えば、これら化合物の遊離酸あるいは塩基を、水あるいは有機溶剤あるいはそれらの混合物の存在下で、化学量的に充分な量の酸あるいは薬学的に受理可能な塩と反応させて製造できる。塩類を塩基性親合成物から製造するとき、これらの塩類は、有機酸あるいは無機酸を含む無毒な薬学的に許容できる酸から製造される。これらの酸は、例えば、酢酸、ベンゾスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、および類似物である。
本発明は、また、組合せ治療での使用に、結晶形状の化合物、溶媒和していない化合物あるいは溶液(例えば、水和物)になっている化合物も包含する。溶媒和する方法は、従来技術で知られている。
本発明は、また、DHFR阻止剤あるいは親油性スタチンのプロドラッグの使用を提供する。“プロドラッグ”は、不活性(あるいは低活性)形態で投与され、投与の後に患者の正常な代謝プロセスの結果として、相当する薬学的に活性成分に変換される物質と理解される。特に、用語プロドラッグは、許容できる生理学的に加水分解できるエステル類である。
用語“許容できる生理学的に加水分解できるエステル類”は、ヒドロキシグループがエステル化され、生理学的条件で加水分解されて、投与された量で生理学的に耐えられる酸を生じるエステルである。これらのエステルの例としては、MTXあるいは親油性スタチンの酢酸塩および安息香酸塩がある。
本発明は、また、リポソーム、グリセロール、アルブミン、ジグリセライドのような物質、フェニルアラニンまたはプロリンのようなアミノ酸、あるいはアルギニン−グリシン−アスパラギンのようなペプチド、あるいは“ヘアピン”ペプチドと接合(conjugado)形態になったDHFR阻止剤の投与を提供する。これらの物質との接合薬剤はその生物学的利用能を増加できる。
ある実施形態では、本発明の組合せ治療におけるDHFR阻止剤は、MTXである。別の実施形態では、本発明の組合せ治療は、MTXとシンバスタチンで行われる。
本発明の組合せ治療は、治療目的のみならず、癌または自己免疫疾患に対する過去の治療に充分応えていた患者に対する再発(あるいは、ぶりかえし(recaidas))を防止する目的で用いることができる追加的な利点を提供する。
さらに、本発明の別の様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発防止に使用するための、メトトレキサート、トリメトレキサールおよびペメトレキシド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤を提供する。ここで、前述の治療は、親油性スタチンとDHFR阻止剤を患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することである。この様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発を防止する薬剤の製造のために、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキシド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用ということができる。ここで、前述の治療あるいは防止は、親油性スタチンとジヒドロ葉酸還元酵素DHFR阻止剤を患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することである。本発明は、また、必要としている患者に、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発防止方法を提供する。ここで、前述の治療方法は、親油性スタチンと、メトトレキサート、トリメトレキサールおよびペメトレキシド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を、患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与することからなっている。
現今の医療行為によれば、MTXのようなDHFR阻止剤の使用と投与のこの副次的効果は、病状が緩和されているか、あるいは過去の治療によって消えた患者に使用するまで意図していないと考える。例えばMTXを、低濃度で、より大きな治療効果で使用できるので、本発明のこの組合せ治療は、MTXの投与が効く例えば癌などの疾患の過去の治療で効果をみた患者に、再発を避けるために使用できる。この意味で、発明者が親油性スタチンによるDHFR阻止剤への効果向上が、MTX投与量が患者体表面に対し1〜3mg/m2の特に低濃度関連してくることが見出されたことは重要である。
本発明の組合せ治療から利益のある疾患は、MTXのようなDHFR阻止剤の投与が指示される疾患、特に癌およびいくつかの自己免疫疾患がある。特定の形態で、本発明の組合せ治療は、骨肉腫、破壊性絨毛腺腫、絨毛癌、胞状奇胎、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、大細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、胸膜中皮腫、乳癌、卵巣癌、扁平上皮頭腫瘍、扁平上皮頸部腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌からなるグループから選ばれる癌の治療に使用できる。別の特定の形態で、本発明の組合せ治療は、骨肉腫の治療に対してである。別の特定の形態で、癌が、リンパ性白血病である。
DHFR阻止剤と親油性スタチンを含む本発明の組合せ治療から利益がある別のグループの疾患は、いくつかの自己免疫疾患、特に乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスである。
この分野のエキスパートにとって明らかであろうように、本発明の組合せ治療は、DHFR阻止剤と親油性スタチンである活性成分が、単一成分で使用される場合のみならず、2つの異なる成分が同時に、あるいは治療上有効な範囲内で如何なる順序で互いに別々に投与して使用した場合にも効果がある。さらに、この分野のエキスパートは、DHFR阻止剤投与で利益がある疾患の治療あるいは再発防止の目的で、専門医によって、DHFR阻止剤を親油性スタチンと一緒にしての組合せ治療で使用するように処方される、あるいはその逆が理解できよう。
それ故に、本発明の1つの様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療に使用するために、親油性スタチンとの組合せ治療に使用されるメトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR酵素阻止剤に関するものである。この様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療薬製造のために、メトトレキサート、トリメトレキサールおよびペメトレキシド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用と言うことができる。ここで、前述の治療薬は、親油性スタチンとの組合せ治療に使用されるものである。本発明は、さらに必要としている患者における、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療方法ということができる。ここで、前述の治療方法は、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩をからなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を、親油性スタチンと一緒にした組合せ治療で患者に投与することである。
本発明の別の様態は、親油性スタチンとの組合せ治療で使用したとき癌の再発防止に使用されるDHFR阻止剤に関するものであり、DHFR阻止剤が、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれる。この様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発を防止する薬剤製造のためのMTX、プロドラッグ、あるいはそれらの薬学的に許容できる塩の使用と言うことができる。ここで、この薬剤は、親油性スタチンとの組合せ治療に使用される。本発明は、また、必要としている患者における、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発防止方法に関するものである。ここで、前述のこの治療方法は、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を、親油性スタチンとの組合せ治療で患者に投与することである。
さらに、本発明は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療に使用されるための、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンを提供する。この様態は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患を治療する薬剤製造のために、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンの使用ということができる。本発明は、また、必要としている患者における、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療方法を提供するものである。ここで、前述のこの方法は、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンを患者に投与することである。
別の様態で、本発明は、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発防止に使用するための、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンを提供する。この様態は、癌、乾癬、乾癬の関節炎、若年性多発性関節炎、慢性関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスから成るグループから選ばれる疾病の再発を防止する薬剤製造のために、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンの使用ということができる。本発明は、また、必要としている患者における、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の再発を防止する方法を提供するものである。ここで、この方法は、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるDHFR阻止剤と、親油性スタチンを患者に投与することである。
本発明は、DHFR阻止剤と親油性スタチンを同時に投与する組合せ治療を意図している。本発明は、また、DHFR阻止剤と親油性スタチンを、治療上効果のある範囲で如何なる順序でも別々に投与することを意図している。この治療上効果のある範囲は、対象とする疾患に大きく変わり、その目的が治療なのか再発防止なのかにも依るが、親油性スタチンとの組合せにより、患者に投与されるDHFR阻止剤の量が従来の治療より遥かに少ないという事実が常に考慮に入れられる。
本発明の組合せ治療で使用されるDHFR阻止剤がMTXであるとき、この薬剤の投与量は、患者の表面に対し0.5mg/m2から20g/m2であり、親油性スタチンの投与量は、10から100mgであることができる。凡その投与量は、患者の疾病に依り、また治療の目的が治療なのか再発防止なのかに依る。それ故、急性リンパ性白血病治療には、MTXの投与量が、患者の表面に対し1mg/m2から3mg/m2である。骨肉腫の治療には、MTXは、患者の表面に対し12mg/m2から15mg/m2で投与される。両方の場合で、親油性スタチンを40mgから80mgの初期高投与量とし、10mgから30mg、例えば20mgで維持することが可能である。骨肉腫の再発防止には、MTXを患者の表面に対し3〜20mg/m2、親油性スタチンを20mgで投与することができる。同様に、投与方法は、問題の疾患に依り、またその目的が疾患の治療なのかあるいは再発防止なのかにも依る。一般に、本発明の組合せ治療では、MTXを、1週から5週の頻度で投与し、親油性スタチンを1日から7日の頻度で投与する。例えば、組合せ治療の目的が急性リンパ性白血病の治療であるとき、MTX量を、4〜6週間にわたって、患者の表面に対し1〜3mg/m2で投与することができる。例えば、組合せ治療の目的が骨肉腫の治療であるとき、MTXを14日毎に患者の表面に対し12〜15mg/m2の量で投与することができる。両方の場合で、親油性スタチンを40mgから80mgの初期高投与量とし、10mgから30mg、例えば20mgで維持することができる。例えば、本発明の治療の目的が、骨肉腫の再発防止であるとき、MTXを患者の表面に対し3〜20mg/m2、親油性スタチンを毎週20mgの量で投与することができる。
既に述べたように、本発明の組合せ治療の意味でのMTXと親油性スタチンは、同時に、連続的にあるいは別途に投与することができる。投与が同時である場合には、薬剤を同じ医薬組成物の一部とすることができ、あるいは、それぞれの薬剤を異なった医薬組成物の一部とすることができる。
本発明の様態は、メトトレキサート、トリメトレキサールおよびペメトレキセドからなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤と、親油性スタチンを、賦形剤及び/あるいは薬学的に許容できる媒体と共に配合した医薬組成物を提供する。この組成物は、上述した疾患の治療或いは再発防止のための本発明の組み合わせ治療における使用のために有用である。
表現“賦形剤及び/あるいは薬学的に許容できる媒体”は、物質、組成物あるいは薬学的に許容できる媒体を意味している。それぞれの成分は、医薬組成物中の他の成分と共存できるという意味で薬学的に許容できるものでなければならない。さらに、これらは、過度の毒性、刺激症状、アレルギー反応、免疫性、あるいは起こり得る利益/危険比率からくる他の問題あるいは合併症を発生することなく、ヒト及び動物の組織と器官に接触して使用するに適していなければならない。
ある実施形態で、本発明における親油性スタチンは、メトトレキサート、トリメトレキサールおよびペメトレキセドからなるグループ、あるいはそれの薬学的に許容できる塩から選ばれる。別のある実施形態で、DHFR阻止剤は、MTXである。ある実施形態で、組成物はMTXとシンバスタチンを含んでいる。
本発明の組成物は、経口投与する投薬ユニットに配合することができる。ある実施形態では、この経口投与する投薬ユニットは、錠剤、丸薬、パステル、トローチ、カプセル、溶液、懸濁液、ゲルあるいはゼリーである。別の実施形態では、本発明の組成物は、静脈内、筋肉内、経皮、経直腸、腔内ルートによって、あるいは吸入による投与を目的にした投薬ユニットに配合される。
ある実施形態では、前述した疾患の治療のための本発明の組成物の投与方法は、その投薬ユニット中のDHFR阻止剤と親油性スタチンの含有量に依っている。本発明の組成物の投与方法を決める際には、組合せ治療の推奨投与量を考慮に入れなければならない。
本発明の組合せ治療で使用されるDHFR阻止剤と親油性スタチンの投与が、順番にあるいは別個であるとき、それぞれの薬剤は、異なる組成物に配合され、上述の疾患の治療あるいは再発防止に適した投与をするための指示書を添えたキットにして投与される。
同様に、本発明の別の実例では、メトトレキサート、トリメトトレキサート、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤でなる第1医薬成分と、親油性スタチンでなる第2医薬成分と、及び癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループの治療あるいは再発防止を組合せ治療で行う2つの医薬成分の指示書で構成されるキットを提供する。
ある実施形態では、本発明のキット中の親油性スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン及びそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選択される。ある実施形態では、このスタチンがシンバスタチンである。別の実施形態では、DHFR阻止剤がMTXである。
本発明のキット中のそれぞれの活性成分は、DHFR阻止剤と親油性スタチンであり、経口投与の投薬ユニットに配合できる。ある実施形態では、経口投与の投薬ユニットが、錠剤、丸薬、パステル、トローチ、カプセル、溶液、懸濁液、ゲルあるいはゼリーである。別の実施形態では、本発明のキット中のそれぞれの活性成分が、静脈内、筋肉内、経皮、経直腸、腔内ルート、あるいは吸入による投与を目的にした投薬ユニットに配合される。
ある実施形態は、MTXの0.5mgから20gが賦形剤と薬学的に許容できる媒体と共に投薬ユニットに配合された組成物中のMTXと、親油性スタチンの10mgから100mgが賦形剤と薬学的に許容できる媒体と共に投薬ユニットに配合された組成物中の親油性スタチンと、前述した疾患の1つの治療あるいは再発防止のための組合せ治療での両医薬成分を投与するに必要な指示書とからなるキットを提供する。ある実施形態では、MTXの投薬ユニットは、MTXを1mgから3g含んでいる。別の実施形態では、MTXの投薬ユニットは、MTXを12mgから15mg含んでいる。両方の場合で、親油性スタチンの投薬ユニットは、40mgから80mgの初期高投与量、あるいは10mgから30mg、例えば20mgの維持投与量でなっている。組合せ治療で組成物を投与するための指示書は、その他事項中に、MTXと親油性スタチンを同時に投与する、あるいはこれらを治療上有効な範囲内で別個に投与すると記載することができる。この指示書は、また、投与される投薬ユニット及びそれぞれが投与される時間間隔を特定した組合せ治療の投与方法を記載することができる。投与量と時間間隔は、このキットが、患者の疾患治療なのか再発防止なのかに依って変わる。本発明の組成物の投与方法を決めるには、本発明の組合せ治療のために上記した推奨投与量を考慮に入れなければならない。
この指示書は、また、組合せ治療を使用して治療される疾患を記載することができる。ある実施形態では、キットは、癌の治療を対象としている。別の実施形態では、キットは、癌の治療がされていた患者での再発防止を対象としている。ある実施形態では、癌は、骨肉腫、破壊性絨毛腺腫、絨毛癌、胞状奇胎、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、大細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、胸膜中皮腫、乳癌、卵巣癌、扁平上皮頭腫瘍、扁平上皮頸部腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌からなるグループから選ばれる。特別の特定の形態で、癌は骨肉腫である。ある実施形態では、キットは、自己免疫疾患の治療を対象としている。ある特定の実施形態では、自己免疫疾患が、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスである。
記述および請求項を通して、単語“含む”及びその変形は、他の技術的特性、添加物、成分あるいはステップを排除するものではない。さらに単語“なる”は、“からなる”の意味を包含している。この分野のエキスパートにとっては、本発明の他の目的、利点および特性は、一部はこの記述から、一部は本発明の実施から出てくる。以下の実施例および図面は、説明として提供したものであり、本発明に制限を加えることを意図していない。さらに、本発明は、ここに記載した特定の好ましい実施形態の可能な組合せ全てを包含している。
以下の実施例は、請求項に挙げた本発明をよりよく説明するためのものであり、本発明の範囲を制限すると解釈すべきでない。特定の材料を述べているが、これは純粋に説明のためであり、本発明を制限するものではない。この技術のエキスパートにとっては、創造的能力を働かせずに、また本発明の範囲から逸脱することなしに、等価な手段あるいは薬剤を開発することができよう。
〔実施例1:骨肉腫細胞株の培養〕
ラット骨肉腫細胞株UMR−106およびヒト骨肉腫細胞株HOSを、RPMI−1640培地で培養する。ヒトの骨肉腫細胞株MG−63を、DMEN培地で培養する。全ての培地は、FBS(ウシ胎仔血清)10%、グルタミン2mM、ペニシリン100ユニット/mL、およびストレプトマイシン100μg/mLを添加する。全ての細胞株の保持条件は、37℃で、5%CO2の加湿雰囲気中である。腫瘍株は、ATCC〔アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)〕から入手し、推奨された条件で培養する。
ラット骨肉腫細胞株UMR−106およびヒト骨肉腫細胞株HOSを、RPMI−1640培地で培養する。ヒトの骨肉腫細胞株MG−63を、DMEN培地で培養する。全ての培地は、FBS(ウシ胎仔血清)10%、グルタミン2mM、ペニシリン100ユニット/mL、およびストレプトマイシン100μg/mLを添加する。全ての細胞株の保持条件は、37℃で、5%CO2の加湿雰囲気中である。腫瘍株は、ATCC〔アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)〕から入手し、推奨された条件で培養する。
〔実施例2:細胞生存試験〕
骨肉腫細胞株は、MTXを10、20、30、40、50、60、80および100nM、およびシンバスタチンを0.5μMと1.0μMで培養する。細胞生存は、スルホローダミンB(SRB)試験を用いて定量する。スルホローダミンB(SRB)試験は、SRBのトリクロロ酢酸(TCA)で固定した塩基アミノ酸への静電気的結合に基づく分光光度定量の非放射性比色試験である。
骨肉腫細胞株は、MTXを10、20、30、40、50、60、80および100nM、およびシンバスタチンを0.5μMと1.0μMで培養する。細胞生存は、スルホローダミンB(SRB)試験を用いて定量する。スルホローダミンB(SRB)試験は、SRBのトリクロロ酢酸(TCA)で固定した塩基アミノ酸への静電気的結合に基づく分光光度定量の非放射性比色試験である。
このため、UMR−106、HOSおよびMG−63の腫瘍細胞株を、96ウェルのプレート上にFBS10%を加えた培地200μL中、5×103細胞/ウェルの密度で、24、48あるいは72時間培養する。実験が終ってから、培地をデカンテーションによって除く。冷却したTCA10%〔100%(w/v)TCA・100mL+エリックス(Elix)水・900mL、2〜5℃〕を加えた後、細胞を4℃で30分間培養して、細胞をウェルの底に完全に固定する。次いで、TCAをデカンテーションによって除き、ウェルを冷流水で4度洗い、全ウェルを等しく洗う。次いで、プレートをひっくり返し、翌日迄数層の吸着紙上に逆さに置いて水を全て除く。1%(vol/vol)酢酸中に0.4%(wt/vol)としたスルホローダミンB溶液〔シグマ(Sigma)S−9012、室温でSRB4g+1%(vol/vol)酢酸1L〕40μLを、室温で光が直接あたらないようにして(SRBは光に敏感である)加える。プレートを、室温にて30分間培養する。次いで、色素をデカンテーションし、1%酢酸(vol/vol、酢酸100mL+エリックス水10L)で少なくとも4回洗って、細胞に結合していないトレースの色素を除く。暗所で、プレートを多層吸着紙に激しくぶつけて残酢酸を全て除く。次に、10mM−TRIS:BASE(pH:10.5、100mMTRIS:BASE・100mL+エリックス水・900mL)150μLを加え、室温に10分間放置して、色素を完全になくす。最後に、マルチプレートデュアルリーダー(multi−plate Dual Reader)を用いて、492nm(SRBのピーク吸光度)及び620nm(プレート中の容積、汚れあるいは欠陥での小さな変化によって起きる妨害をなくすため)で測定を行う。測定前に、プレートを激しく振るのが必要である。
細胞生存試験の結果を、図1〜5に示す。この結果は、MTXとシンバスタチンを共投与したとき、シンバスタチンがMTXの有効投与量を下げることを示している。この効果は、MTXが0nMと30nMの間の低濃度で特に関連している。
〔実施例3:細胞生存率試験〕
HOS細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2の雰囲気下、5〜10%の熱不活性化ウシ胎児血清とL−グルタミン2mMを加えた培地で培養する。この細胞を、シンバスタチン0.5μMとMTX・50nMで、24、48および72時間処理する。細胞をトリプシン処理で集める。これは、最初に培地を吸引し、その後、PBS(無菌)2〜3mLで細胞を洗い、トリプシン−EDTA溶液(無菌)0.5〜1mLを加え、37℃で5分間培養し、新しい培地5mLで細胞を集め、得られた懸濁液を新しい無菌の15mLチューブに入れる、ことからなっている。細胞の生存率測定には、トリパンブルー色素を使用する。トリパンブルーは、コロイドで、細胞膜を破って細胞内に入る。それ故、明瞭にブルーに染まったイメージで現れる細胞は、生きていないと考えられる。測定には、トリパンブルー色素50μLと細胞懸濁液50μLを混合して1.5mLチューブに入れる。この混合物を均質にし、その10μLをノイバウアーチャバに入れる。全細胞および生きていない細胞(完全にブルーに染まる)を数える。
HOS細胞を、37℃、95%湿度および5%CO2の雰囲気下、5〜10%の熱不活性化ウシ胎児血清とL−グルタミン2mMを加えた培地で培養する。この細胞を、シンバスタチン0.5μMとMTX・50nMで、24、48および72時間処理する。細胞をトリプシン処理で集める。これは、最初に培地を吸引し、その後、PBS(無菌)2〜3mLで細胞を洗い、トリプシン−EDTA溶液(無菌)0.5〜1mLを加え、37℃で5分間培養し、新しい培地5mLで細胞を集め、得られた懸濁液を新しい無菌の15mLチューブに入れる、ことからなっている。細胞の生存率測定には、トリパンブルー色素を使用する。トリパンブルーは、コロイドで、細胞膜を破って細胞内に入る。それ故、明瞭にブルーに染まったイメージで現れる細胞は、生きていないと考えられる。測定には、トリパンブルー色素50μLと細胞懸濁液50μLを混合して1.5mLチューブに入れる。この混合物を均質にし、その10μLをノイバウアーチャバに入れる。全細胞および生きていない細胞(完全にブルーに染まる)を数える。
細胞生存率試験の結果を、図6、7、8、9および10で見ることができる。
これらの実験から、シンバスタチンは細胞死誘導に大きな効果があると結論することができる。すなわち、メトトレキサートは、専ら細胞増殖を遅くするに作用し、両方の治療がなされると、この増殖がかなり遅くなり、両方の治療が別途に投与されたときに較べて細胞死が増える。
〔実施例4:アポトーシスの検出〕
アポトーシスの検出および定量を、DNA断片化試験、及びアネキシン−V/ヨウ化プロピジウム染色を用いた流動細胞分析法により行う。
アポトーシスの検出および定量を、DNA断片化試験、及びアネキシン−V/ヨウ化プロピジウム染色を用いた流動細胞分析法により行う。
〔4.1:DNA断片化試験(ラダーDNA)〕
UMR−106腫瘍細胞株を、6ウェルのプレート上、2×105細胞/ウェルの密度で2日間か3日間培養する。次に、細胞培養を、シンバスタチン0.5μMおよびMTX50nMで24時間および48時間培養する。マイクロ遠心分離チューブ中の個々の実験状態にある細胞を得た後、これら細胞を、トリス/HCl(pH:8.0)10mM、EDTA1mM、トリトンX−100・0.2%を含むバッファー200μL中に溶解させ、ヘリウス・インストゥルメント(Heraeus Instruments)社のバイオヒュージ・シュトラトス(Biofuge Stratos)マイクロ遠心分離機中、12,000xgで20分間遠心分離する。サンプルを、リボヌクレアーゼ(RNase)(シグマ)と37℃で1時間、およびプロテナーゼK(proteinase K)(シグマ)と37℃で1時間培養して、RNA含有量を最終濃度5mg/mLに減らす。フェノールを主成分に何回も洗浄した後、2倍量の無水エタノールを用い、−20℃で少なくとも12時間置いてサンプルを析出させる。サンプルを、12,000xgで再度遠心分離する、この実験条件は、トリス/HCl(pH:8.0)10mM、EDTA(pH:8.0)1mMを含むTEバッファー50μLを加えるために、70%エタノールで洗浄する。サンプルを、1%アガロースゲルで分析する。123bpのDNA含有量は、臭化エチジウムで染色し、UV光システム〔バイオ・イメージング・システム−シンジーン(Bio Imaging System−Syngene)〕を使用して視覚化する。濃度測定分析は、ウインドゥズ・パブリック・ドメイン・ソフトウェアのシオン・イメージング・ベータ4.02(Scion Image Beta 4.02)を用いて行う。
UMR−106腫瘍細胞株を、6ウェルのプレート上、2×105細胞/ウェルの密度で2日間か3日間培養する。次に、細胞培養を、シンバスタチン0.5μMおよびMTX50nMで24時間および48時間培養する。マイクロ遠心分離チューブ中の個々の実験状態にある細胞を得た後、これら細胞を、トリス/HCl(pH:8.0)10mM、EDTA1mM、トリトンX−100・0.2%を含むバッファー200μL中に溶解させ、ヘリウス・インストゥルメント(Heraeus Instruments)社のバイオヒュージ・シュトラトス(Biofuge Stratos)マイクロ遠心分離機中、12,000xgで20分間遠心分離する。サンプルを、リボヌクレアーゼ(RNase)(シグマ)と37℃で1時間、およびプロテナーゼK(proteinase K)(シグマ)と37℃で1時間培養して、RNA含有量を最終濃度5mg/mLに減らす。フェノールを主成分に何回も洗浄した後、2倍量の無水エタノールを用い、−20℃で少なくとも12時間置いてサンプルを析出させる。サンプルを、12,000xgで再度遠心分離する、この実験条件は、トリス/HCl(pH:8.0)10mM、EDTA(pH:8.0)1mMを含むTEバッファー50μLを加えるために、70%エタノールで洗浄する。サンプルを、1%アガロースゲルで分析する。123bpのDNA含有量は、臭化エチジウムで染色し、UV光システム〔バイオ・イメージング・システム−シンジーン(Bio Imaging System−Syngene)〕を使用して視覚化する。濃度測定分析は、ウインドゥズ・パブリック・ドメイン・ソフトウェアのシオン・イメージング・ベータ4.02(Scion Image Beta 4.02)を用いて行う。
DNA断片化試験の結果を、図22に示す。細胞がSVとMTXで処理されると、アポトーシス応答が大きくなっていることに注意。
〔4.2:アネキシン−V/ヨウ化プロピジウムを用いる流動細胞分析法〕
アネキシンV−FITCアポトーシス検出キット〔参照番号:556547,ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、ファーミンゲン(Pharmingen)、商品名〕を用い、アポトーシス条件下の細胞を検出及び定量する。細胞を、6ウェルあるプレート上に接種し、3日間置く。その後、シンバスタチン0.5μMとMTX50nMで24時間および48時間処理する。その後、フルオレッセインイソチオシアネートと結合したアネキシン(アネキシンV−FITC)4μLとヨウ化プロピジウム10μLを含有する結合バッファー100μLで、暗所、室温で15分間培養する。この細胞を、同じ結合バッファー400μLに懸濁させ、暗所に保管する。溶液を、FACS・カリバー・フロー・サイトメトリー(FACS Calibur flow cytometry)〔ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、サンホセ、カルフォルニア〕及びセル・クェスト・ソフトウェア〔ベクトン・ディキンソン(Becton Dickinson)〕を用いて分析する。これらの条件の下で、アポトーシスプロセスとネクローシスプロセスを区別し、細胞生存率を差し引くため、それぞれの結果を、次式で計算する。
%細胞=アネキシンV−FITC+PI−/PI−
ここで、PI−は、生存していると考えられる細胞(アネキシンV−FITC−PI−)とアポトーシス状態で見出された細胞(アネキシンV−FITC+PI−)の合計である。
アネキシンV−FITCアポトーシス検出キット〔参照番号:556547,ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、ファーミンゲン(Pharmingen)、商品名〕を用い、アポトーシス条件下の細胞を検出及び定量する。細胞を、6ウェルあるプレート上に接種し、3日間置く。その後、シンバスタチン0.5μMとMTX50nMで24時間および48時間処理する。その後、フルオレッセインイソチオシアネートと結合したアネキシン(アネキシンV−FITC)4μLとヨウ化プロピジウム10μLを含有する結合バッファー100μLで、暗所、室温で15分間培養する。この細胞を、同じ結合バッファー400μLに懸濁させ、暗所に保管する。溶液を、FACS・カリバー・フロー・サイトメトリー(FACS Calibur flow cytometry)〔ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、サンホセ、カルフォルニア〕及びセル・クェスト・ソフトウェア〔ベクトン・ディキンソン(Becton Dickinson)〕を用いて分析する。これらの条件の下で、アポトーシスプロセスとネクローシスプロセスを区別し、細胞生存率を差し引くため、それぞれの結果を、次式で計算する。
%細胞=アネキシンV−FITC+PI−/PI−
ここで、PI−は、生存していると考えられる細胞(アネキシンV−FITC−PI−)とアポトーシス状態で見出された細胞(アネキシンV−FITC+PI−)の合計である。
流動細胞分析法を用いたアポトーシス試験の結果を、図16〜22に示す。この結果は、2つの薬剤の組合せが、それぞれ別々に投与されたときより、大きな細胞死を引き起こすことを示している。
〔実施例5:細胞周期の分析〕
細胞周期分布の変化を分析するために、細胞を、アネキシン−V色素を用いたと同じ条件で接種及び処理する。処理された細胞と処理していない細胞を、NP−40を1%溶解させ、さらにPI(ヨウ化プロピジウム)50μg/mLを加えたPBSに、3×105細胞/サンプルの密度で再度懸濁する。実験条件それぞれの分析および定量は、室温の暗所に15分間培養の後、アネキシン−V染色でのアポトーシス実験に用いたと同じ方法で行う(FACS・カリバー・フロー・サイトメトリー及びセル・クェスト・ソフトウェア)。
細胞周期分布の変化を分析するために、細胞を、アネキシン−V色素を用いたと同じ条件で接種及び処理する。処理された細胞と処理していない細胞を、NP−40を1%溶解させ、さらにPI(ヨウ化プロピジウム)50μg/mLを加えたPBSに、3×105細胞/サンプルの密度で再度懸濁する。実験条件それぞれの分析および定量は、室温の暗所に15分間培養の後、アネキシン−V染色でのアポトーシス実験に用いたと同じ方法で行う(FACS・カリバー・フロー・サイトメトリー及びセル・クェスト・ソフトウェア)。
細胞周期の分布変化の検討結果を、図11〜15に示す。この結果から、MTXは本質的に周期をG1期で停止させ、SVは周期をG2/M期で停止させており、この2つの組合せは、周期を両方の期で止めてDNA合成の著しい減少となる。それ故に、この組合せは、細胞が細胞周期をコントロールできなくなるのを抑えていることを示している。
Claims (19)
- 癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療あるいは再発防止に使用される薬剤製造のための、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用であって、
前記治療あるいは再発防止が、親油性スタチンと前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤を、患者に同時に、別途にあるいは連続的に投与するジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。 - 癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療あるいは再発防止に使用される薬剤製造のための、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用であって、
前記薬剤が、親油性スタチンとの組合せ治療に使用されるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。 - 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、前記親油性スタチンと同時に投与される請求項1又は2に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤と前記親油性スタチンが、いずれの順序でも別個に、そして治療上有効間隔で投与される請求項1又は2に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療あるいは再発防止に使用される薬剤製造のための、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤と、親油性スタチンの使用。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である請求項1乃至5のいずれか1項に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、1週から5週の間の頻度で投与され、前記親油性スタチンが1日から7日の間の頻度で投与される請求項1乃至6のいずれか1項に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記親油性スタチンが、シンバスタチン(simvastatina)、フルバスタチン(fluvastatina)、アトルバスタチン(atorvastatina)、ロバスタチン(lovastatina)、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれる請求項1乃至7のいずれか1項に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記癌が、骨肉腫、破壊性絨毛腺腫、絨毛癌、胞状奇胎、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、大細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、胸膜中皮腫、乳癌、卵巣癌、扁平上皮頭腫瘍、扁平上皮頸部腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌からなるグループから選ばれる請求項1乃至8のいずれか1項に記載のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記癌が急性リンパ性白血病であるとき、前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、体表面に対し1〜3mg/m2の量で投与され、前記親油性スタチンが、体表面に対し20〜80mg/m2の量で投与される請求項9のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- 前記癌が骨肉腫であるとき、前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、体表面に対し12〜15mg/m2の量で投与され、前記親油性スタチンが、体表面に対し20〜80mg/m2の量で投与される請求項9のジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤の使用。
- メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤と、親油性スタチンを、賦形剤及び/又は薬学的に許容できる媒体と共に配合した医薬組成物。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が、メトトレキサートあるいはその薬学的に許容される塩である請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口投与用である請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 錠剤形状に処方されている請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、経皮、経直腸、腔内ルート、あるいは吸入投与用である請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 前記ジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤が1mgから15g、前記親油性スタチンが20mgから80mgでなる投薬ユニットに処方されている請求項12乃至16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記親油性スタチンが、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれる請求項12乃至17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メトトレキサート、トリメトレキサール、ペメトレキセド、あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなるグループから選ばれるジヒドロ葉酸還元酵素阻止剤でなる第1医薬成分と、親油性スタチンでなる第2医薬成分と、癌、乾癬、乾癬関節炎、若年多発性関節炎、関節リウマチ、クローン病、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスからなるグループから選ばれる疾患の治療あるいは再発防止に使用される組合せ治療を行う前記2つの医薬成分の使用説明書と、で構成されるキット。
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