JP2022533603A - １５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物、ならびに心血管代謝性疾患、メタボリックシンドローム、および／または関連疾患を治療または予防する方法 - Google Patents

１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物、ならびに心血管代謝性疾患、メタボリックシンドローム、および／または関連疾患を治療または予防する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、またはそれらの組成物の投与によってメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療または予防する方法に関する。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２０１９年５月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／８４８，２２２号の優先権を主張するものであり、その全容が参照により本明細書に組み込まれ、依拠される。
本出願は、概して、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物、ならびにそれらを使用する方法に関する。
メタボリックシンドロームとしても知られる心血管代謝性疾患は、上昇した血圧、高血糖、耐糖能異常、過剰な体脂肪、および異常な脂質のレベルなどの一群の状態であり、これらが同時に発生し、心臓病、脳卒中、糖尿病のリスクを増加させる。これらの状態は、心臓病のリスクの増加につながる。
本出願は、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物、ならびに様々な疾患および障害の治療においてそのような組成物を使用する方法に関する。
いくつかの態様において、本開示は、メタボリックシンドロームの治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームを治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
他の態様において、本開示は、心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象において心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
さらに別の態様において、本開示は、メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当し、対象は、ジグリセリド、グリセロリン脂質、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加のうちの１つ以上を示す。
一態様において、本開示は、対象において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の第１の段階がＮＡＳＨの第２の段階に進行するのを予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、第１の段階は、代謝過負荷、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである。別の実施形態において、第２の段階は、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである。
別の態様において、本開示は、心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
さらに別の態様において、本開示は、心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、対象はα－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および／または１型コラーゲンのレベルのうちの１つ以上の低減を示す。さらに別の実施形態において、対象は、ジグリセリド、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。様々な実施形態において、対象は、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）のレベルの低減を示す。別の実施形態において、対象は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビン（ＢＵＮ）のレベルの低減を示す。一実施形態において、対象は、線維症領域の低減を示す。別の実施形態において、対象は、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、および／または脂肪組織のインスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）のレベルの低減を示す。別の実施形態において、対象は、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、および／またはレムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）および／または高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）のレベルの低減を示す。さらに別の実施形態において、対象は、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す。様々な実施形態において、対象は、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）、ホスホイノシチド３（ＰＩ３）、チオレドキシン還元酵素（ＴＲ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）、および腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）からなる群から選択される炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す。
様々な実施形態において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、心血管代謝性疾患または心血管疾患は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、一般的な原発性高脂血症、一般的な高コレステロール血症、家族性高脂血症、家族性原発性高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合高脂血症、家族性欠陥アポリポタンパク質ｂ－１００、二次性高脂血症、混合型高脂血症、心血管疾患、残存心血管リスク、アテローム性動脈硬化プラークの形成／進行の予防、微小血管疾患、大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、拡張機能障害、心血管リスクの低減、主要な冠状動脈事象の予防、主要な有害な心血管系事象の予防、虚血性事象の予防、心血管系事象の二次／一次予防、心血管系死の予防、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、正常な内皮機能の回復、糖尿病、真性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、血糖異常、血糖制御の誘導、耐糖能異常、空腹時血糖異常のうちの１つ以上である。一実施形態において、微小血管疾患は、網膜症、腎症、神経障害、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、大血管疾患は、脳卒中、末梢血管疾患、肢虚血、心臓病、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの態様において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、またはそれらの組み合わせである。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、薬物誘導性肝傷害、完全非経口栄養（ＴＰＮ）、ウイルス性およびアルコール性肝炎、全身性疾患に続発する胆汁うっ滞、移植片機能不全、肝移植後胆汁うっ滞、膵炎、総胆管結石、ミリッツィ症候群、遺伝性疾患、悪性腫瘍、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる。いくつかの実施形態において、悪性腫瘍は、肝細胞がん、胆管腫瘍、膵臓がん、またはそれらの組み合わせである。
別の実施形態において、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンのレベルからなる群から選択されるサイトカインおよび／またはケモカインの低減を示す。
一態様において、本開示は、対象において腎臓病を治療または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。
一実施形態において、腎臓病は、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性線維症、および末期腎疾患からなる群から選択される。別の実施形態において、腎臓病は、線維症につながる。いくつかの実施形態において、腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される。
さらに別の実施形態において、対象は、腎臓ヒドロキシプロリンのレベルの低減を示す。様々な実施形態において、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの増加を示さないか、またはその低減を示す。別の実施形態において、対象は、肝臓における線維化促進性サイトカインの低減を示す。いくつかの実施形態において、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、１型コラーゲン、インターロイキン１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－６（ＩＬ－８）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、および／またはインターロイキン－３３（ＩＬ－３３）。
いくつかの実施形態において、対象は、血管接着分子および／またはケモカインおよび／または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの低減を示す。
いくつかの実施形態において、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物は、経口投与される。様々な実施形態において、組成物は、１日当たり１～８個のカプセルで投与される。
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、遊離酸形態、エステル化された形態、または塩形態である。さらに別の実施形態において、エステル化された形態は、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である。いくつかの実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＰＥ、もしくはそれらの組み合わせを含み、かつ／または１５－ＨＥＴｒＥは、１５（Ｓ）－ＨＥＴｒＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＴｒＥ、もしくはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態において、組成物は、約１ｇ～約２ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む。一実施形態において、組成物は、約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む。さらに別の実施形態において、組成物は、約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む。様々な実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中に存在するすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
実施例１に記載される研究とその期間の概略図である。
実施例１に記載される研究による動物の体重変化を示す。
実施例１に記載される研究による動物の屠殺日の体重を示す。
実施例１に記載される研究による屠殺日の動物の腎臓重量および腎臓対体重比を示す。 実施例１に記載される研究による屠殺日の動物の腎臓重量および腎臓対体重比を示す。 実施例１に記載される研究による屠殺日の動物の腎臓重量および腎臓対体重比を示す。 実施例１に記載される研究による屠殺日の動物の腎臓重量および腎臓対体重比を示す。
実施例１に記載される研究による動物の腎臓ヒドロキシプロリン含有量を示す。
実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。 実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド染色を示す。
実施例１に記載される研究による動物のシリウスレッド陽性領域（％）を示すプロットを示す。
それぞれ実施例１に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例１に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例１に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例１に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。
実施例２に記載される研究およびその期間の概略図である。
実施例２に記載される研究による動物の体重変化を示す。
実施例２に記載される研究による動物の屠殺日の体重を示す。
それぞれ実施例２に記載される研究による屠殺日の動物の肝臓重量および肝臓対体重比を示す。 それぞれ実施例２に記載される研究による屠殺日の動物の肝臓重量および肝臓対体重比を示す。
実施例２に記載される研究による動物の血清ＡＬＴのレベルの変化を示す。
実施例２に記載される研究による動物の血清総ビリルビンのレベルの変化を示す。
実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド染色および線維症領域を示す。 実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド染色および線維症領域を示す。 実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド染色および線維症領域を示す。 実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド染色および線維症領域を示す。 実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド染色および線維症領域を示す。
実施例２に記載される研究による動物のシリウスレッド陽性領域（％）を示すプロットを示す。
それぞれ実施例２に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例２に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例２に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。 それぞれ実施例２に記載される研究による動物のα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を示す。
実施例３に記載される研究によるＤＳ１０２（１５－ＨＥＰＥ）がＴＧＦ－βの阻害を誘導したことを示す。 実施例３に記載される研究によるＤＳ１０２（１５－ＨＥＰＥ）がＴＧＦ－βの阻害を誘導したことを示す。
それぞれ実施例３に記載される研究によるＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の膜移行および分解に対するＤＳ１０２の効果を示す。 それぞれ実施例３に記載される研究によるＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の膜移行および分解に対するＤＳ１０２の効果を示す。 それぞれ実施例３に記載される研究によるＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の膜移行および分解に対するＤＳ１０２の効果を示す。 それぞれ実施例３に記載される研究によるＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の膜移行および分解に対するＤＳ１０２の効果を示す。 それぞれ実施例３に記載される研究によるＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の膜移行および分解に対するＤＳ１０２の効果を示す。
実施例４に記載される研究およびその期間の概略図である。
実施例４に記載される研究による患者のベースラインのリピドームのプロファイルを示す。
それぞれエペレウトン（Ｅｐｅｌｅｕｔｏｎ）（１５－ＨＥＰＥ）およびプラセボを投与された患者におけるインスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸のレベルの変化を示すプロットである。 それぞれエペレウトン（Ｅｐｅｌｅｕｔｏｎ）（１５－ＨＥＰＥ）およびプラセボを投与された患者におけるインスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸のレベルの変化を示すプロットである。 それぞれエペレウトン（Ｅｐｅｌｅｕｔｏｎ）（１５－ＨＥＰＥ）およびプラセボを投与された患者におけるインスリン、ブドウ糖、遊離脂肪酸のレベルの変化を示すプロットである。
それぞれ、エペレウトンおよびプラセボを投与された患者におけるＨＯＭＡ－ＩＲおよびａｐｉｄｏ－ＩＲのレベルの変化を示すプロットである。 それぞれ、エペレウトンおよびプラセボを投与された患者におけるＨＯＭＡ－ＩＲおよびａｐｉｄｏ－ＩＲのレベルの変化を示すプロットである。
それぞれ、患者の平均ＨｂＡ１Ｃのレベルの変化、ならびにエペレウトンおよびプラセボを投与された、１６週目で≧６．５％のＨｂＡ１Ｃのレベルを有する患者の割合を示すプロットである。 それぞれ、患者の平均ＨｂＡ１Ｃのレベルの変化、ならびにエペレウトンおよびプラセボを投与された、１６週目で≧６．５％のＨｂＡ１Ｃのレベルを有する患者の割合を示すプロットである。
それぞれエペレウトンおよびプラセボを投与された患者の脂質プロファイルの平均変化および中央値（％）変化を示すプロットである。 それぞれエペレウトンおよびプラセボを投与された患者の脂質プロファイルの平均変化および中央値（％）変化を示すプロットである。
それぞれエペレウトンおよびプラセボを投与された患者におけるコレステロール、トリグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃのレベルの変化を示すプロットである。 それぞれエペレウトンおよびプラセボを投与された患者におけるコレステロール、トリグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃのレベルの変化を示すプロットである。 それぞれエペレウトンおよびプラセボを投与された患者におけるコレステロール、トリグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃのレベルの変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２を投与された患者の肝毒性脂質プロファイルの変化を示すチャートである。
ＯＷＬ肝臓ケア試験を使用してＤＳ１０２の投与がＮＡＳＨを解消することを検証するプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者におけるＣＡＰによる肝臓脂肪含有量の変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における炎症性および線維化促進性タンパク質のレベルの変化を示すチャートである。 ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における炎症性および線維化促進性タンパク質のレベルの変化を示すチャートである。 ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における炎症性および線維化促進性タンパク質のレベルの変化を示すチャートである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者におけるＮＡＳＨ開発標的を含むタンパク質発現の変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す火山プロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における血管接着分子の変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における心血管リスクタンパク質の変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者におけるケモカインの変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者における腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの変化を示すプロットである。
ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者におけるＡＬＰのレベルの低減を示すプロットである。 ＤＳ１０２およびプラセボを投与された患者におけるＡＬＰのレベルの低減を示すプロットである。
１５－ＨＥＰＥエチルエステルトラフ血漿相対濃度の箱ひげ図である。
本発明は様々な形態で具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示としてみなされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解してなされる。見出しは、便宜的に提供されているにすぎず、本発明をいかようにも限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示される実施形態は、他のいずれかの見出しの下に示される実施形態と組み合わされ得る。
本出願において特定される様々な定量値における数値の使用は、明示的な別段の規定がない限り、記載された範囲内の最小値および最大値の両方の前に「約」という単語が付されているかのように近似値として記載される。このように、記載される値からのわずかな変動を使用して、記載される値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、範囲の開示は、列挙される最小値と最大値との間のあらゆる値を含む連続的な範囲、およびそのような値によって形成され得る任意の範囲として意図される。また、本明細書で、列挙される数値を任意の他の列挙される数値に分割することによって形成され得るありとあらゆる比（および任意のそのような比の範囲）も開示される。したがって、当業者は、多くのそのような比、範囲、および比の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得ることができ、すべての場合において、そのような比、範囲、および比の範囲が、本発明の様々実施形態を表すことを理解するであろう。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本開示の実施において、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書に記載されているすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、本明細書に記載される材料、方法、および例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
定義
本明細書で使用される場合、「１５－ＨＥＰＥ」は、１５－ヒドロキシ－エイコサ－５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ、１７Ｚ－ペンタエン酸である。１５－ＨＥＰＥは、１５－ＯＨＥＰＡとも称され、当技術分野で既知の方法に従って、オメガ－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」、エイコサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタエン酸または２０：５ｎ－３）から合成され得る。本明細書で使用される場合、「１５－ＨＥＴｒＥ」は、１５－ヒドロキシ－エイコサ－８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ－トリエン酸である。１５－ＨＥＴｒＥは、当技術分野で既知の方法に従って、オメガ－３脂肪酸であるジホモ－γ－リノレン酸（「ＤＧＬＡ」、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ－８、１１、１４－エイコサトリエン酸または２０：３ｎ－６）から合成され得る。例えば、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、ＥＰＡまたはＤＧＬＡを酵素１５－リポキシゲナーゼに曝露することによって合成され得る。本明細書で使用される場合、「１５－ＨＥＰＥ」または「１５－ＨＥＴｒＥ」という用語は、その遊離酸形態の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥ（例えば、１５－ヒドロキシ－エイコサ－５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ、１７Ｚ－ペンタエン酸または１５－ヒドロキシ－エイコサ－８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ－トリエン酸）および／またはその薬学的に許容されるエステル、コンジュゲート、もしくは塩、または前述のうちのいずれかの混合物を指す。代わりに、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの誘導体を使用し得るが、これには、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥのヒドロキシ基を欠く任意の誘導体化合物は含まない。いくつかの実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、遊離酸形態で使用される。あるいは、本開示において１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの薬学的に許容されるエステルまたは塩が使用される。いくつかの実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、メチルエステルまたはエチルエステル形態などのＣ１－４アルキルエステルの形態である。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたはＨＥＴｒＥは、グリセリド（例えば、ジグリセリドまたはトリグリセリド）の形態である。
１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＴｒＥはキラル分子であり、（Ｓ）－または（Ｒ）－エナンチオマー形態で、またはラセミ混合物として使用され得る。本明細書で使用される「１５－ＨＥＰＥ」または「１５－ＨＥＴｒＥ」は、立体特異性に関する制限なしに、そのような形態すべてを含む。別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、（Ｓ）形態：１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ、１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸または（Ｒ）から：１５（Ｒ）－ヒドロキシ－（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ、１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸を含む。いくつかの実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、（Ｓ）形態：１５（Ｓ）－ヒドロキシ－エイコサ－８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ－トリエン酸または１５（Ｒ）－ヒドロキシ－エイコサ－８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ－トリエン酸を含む。
本明細書で使用される場合、「ＤＳ１０２」は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「エペレウトン」は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「ＤＳ１０９」は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、少なくとも部分的に、（１）疾患、障害、または状態を阻害すること、すなわち、疾患、障害、または状態もしくはその臨床症状の進行を停止または低減すること、または（２）疾患、障害、または状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または状態もしくはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。所与の疾患または障害に関連する「予防」という用語は、何も起こっていない場合に疾患進行の開始を予防すること、障害もしくは疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない対象において疾患もしくは障害が起こるのを予防すること、および／または、既に疾患もしくは障害がある場合、さらなる疾患／障害の進行を予防することを意味する。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、対象に治療効果を与えるために必要とされる活性組成物の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、治療されている疾患、障害、または状態の症状のうちの１つ以上をある程度緩和する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減および／もしくは緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変化である。例えば、いくつかの実施形態において、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害な副作用なしに疾患症状の臨床的に顕著な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、任意の個々の場合における適切な「有効量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定される。「治療有効量」という用語は、例えば、予防有効量を含む。他の実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用なしに所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するのに有効な量である。他の実施形態において、「効果量」または「治療有効量」は、対象の代謝、年齢、体重、全身状態、治療されている状態、治療されている状態の重症度、および処方医師の判断の変動により、対象ごとに変化することが理解される。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象への許容できない毒性、または組成物の他の成分との相互作用を産生しないことを意味する。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
組成物
一実施形態において、本開示の組成物は、有効成分として１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象への許容できない毒性、または組成物の他の成分との相互作用を産生しないことを意味する。
一実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、エステルの形態である（本明細書では、Ｅ－１５－ＨＥＰＥ、エチル－１５－ＨＥＰＥ、または１５－ＨＥＰＥ ＥＥおよびＥ－１５－ＨＥＴＲＥ、エチル－１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＴｒＥ ＥＥとも称される）。別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥのＣ１－Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥメチルエステル、１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥプロピルエステル、または１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥブチルエステルを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、光学活性な１５（Ｓ）－ヒドロキシ－（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１３Ｅ、１７Ｚ）－エイコサペンタエン酸または１５（Ｓ）－ヒドロキシ－エイコサ－８（Ｚ）、１１（Ｚ）、１３（Ｅ）－トリエン酸を含む。この異性体は、上で考察された形態のうちのいずれかで使用され得る。
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、リチウム１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥ、モノ、ジ－もしくはトリグリセリド１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥの他のエステルもしくは塩、または１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥの遊離酸型を含む。
様々な実施形態において、本開示は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む医薬組成物、例えば経口送達可能な組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、治療有効量の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％～約９９重量％、約１重量％～約９５重量％、約５重量％～約９０重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む。本明細書で提供されるように、「組成物」および「医薬組成物」という句は交換可能に使用される。
一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む。一実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む。
別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、約１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２５００ｍｇ、ｏｒ約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇの量で本開示の組成物中に存在する。
一実施形態において、本開示の組成物中に存在する１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、少なくとも約９０重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥ（「１５－ＨＥＰＥ」および「１５－ＨＥＴｒＥ」という用語として本明細書で定義および例示される）を含む。１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥ組成物は、さらに高純度の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥ、例えば、少なくとも約９５重量％の１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥ、または少なくとも約９７重量％の１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥを含み得、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、本明細書に記載の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの任意の形態である。１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの純度は、本明細書で提供される１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの記載のうちのいずれかによってさらに定義され得る（例えば、不純物プロファイル）。
上記は、医薬組成物中の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの量およびそれらの純度について考察される。必須脂肪酸の性質およびそれらの合成は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥ組成物が必須脂肪酸代謝カスケードにおいて他の必須脂肪酸からの部分を含み得るようなものである。
一実施形態において、本発明の組成物は、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下のαリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはそれらの誘導体を含む他のオメガ３脂肪酸を含む。他の実施形態において、そのような他のオメガ－３脂肪酸は実質的に存在しないか、または存在しない。
別の実施形態では、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥは、本開示の組成物中に存在するすべての脂肪酸の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％、または１００重量％に相当する。
一実施形態において、本発明の組成物中に存在する１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの塩形態は、少なくとも９０重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの塩形態を含む。１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの塩形態を含む組成物は、さらに高純度、例えば、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの塩形態を含み得る。
１５－ＨＥＰＥの合成からのいくつかの残留エイコサペンタエン酸または１５－ＨＥＴｒＥの合成からのいくつかの残留ジホモ－γ－リノレン酸が存在する可能性がある。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下のＥＰＡまたはＤＧＬＡが存在してもよい。あるいは、ヒドロキシル形態に修飾されていない形態のＥＰＡまたはＤＧＬＡは実質的に存在しないか、または存在しない。
一実施形態において、本開示は、カプセルシェルにカプセル封入された１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥまたはそれらの誘導体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、対象に１日当たり最大約１ｇ、約２ｇ、約３ｇ、約４ｇ、約５ｇ、約６ｇ、約７ｇ、約８ｇ、約９ｇ、または約１０ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥまたはそれらの誘導体を提供するのに十分な量で投与される。一実施形態において、組成物は、対象に１日当たり約４ｇ～約８ｇ、約１ｇ～約２ｇ、約２ｇ～約４ｇ、約３ｇ～約８ｇ、約４ｇ～約６ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥまたはそれらの誘導体を提供するのに十分な量で投与される。一実施形態において、約５００ｍｇ～約１ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥまたはそれらの誘導体は、カプセルシェルにカプセル封入される。
一実施形態において、カプセルシェルは、ゼラチン（例えば、低分子量のゼラチンＲＸＬまたは石灰骨ゼラチン）を含む。別の実施形態において、カプセルシェルは、ゼラチンパターンを切断してその分子量を効果的に減少させるために、タンパク質分解酵素によって処理されたゼラチンＲＸＬを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｄ－ソルビトールおよび１，４－ソルビタンの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥエステルを含む。一実施形態では、カプセルシェルは、（ａ）ゼラチンと、（ｂ）Ｄ－ソルビトールおよび１，４－ソルビタンのうちの１つ以上から選択される可塑剤とを含む。一実施形態において、ゼラチンは、ＵＳ７，４８５，３２３に記載されるようなものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、可塑剤は、約２０％～約３０％、例えば、約２４％～約２８％、２４％、２８％（乾燥ベースで）の量の１，４－ソルビタン、および約３０％～約５０％、例えば、約３５％～約４５％（乾燥ベースで）のＤ－ソルビトール含有量を含む。
いくつかの実施形態において、カプセルは、硬質ゼラチンカプセルである。別の実施形態において、カプセルは、軟質ゼラチンカプセルである。
いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、修飾デンプン、カラギーナン（例えば、紅藻の抽出物）、リン酸二ナトリウム、グリセロールおよび／またはソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、さらに水を含む。いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、最大約６５℃の温度および／または約１２のｐＨまで安定である。
いくつかの実施形態において、カプセルシェルは無臭であり、中間色（例えば、無色、白色、または透明）を有する。
いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、およびレシチンをさらに含む。
追加の活性剤
一実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の追加の活性剤をさらに含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について概して認識されている治療有効量よりも少ない量の追加の活性剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、その薬剤について概して認識されている治療有効量と同等またはそれ超の量の追加の活性剤を含む。追加の活性剤を使用する場合、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを、単一の投薬量単位として同時に製剤化することができるか、または協調投与、併用投与、もしくは同時投与のために２回～複数回の投与量単位として製剤化することができる。
ＥＰＡ自体は、脂肪肝疾患および／または心血管疾患の治療において有益な特性を有し、代替の実施形態において、１５－ＨＥＰＥをＥＰＡと組み合わせることが可能である。ＤＧＬＡ自体は、心血管疾患の治療において有益な特性を有し、代替の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥをＤＧＬＡと組み合わせることが可能である。
一実施形態において、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥおよび１つ以上の活性剤は、本開示の組成物中に存在するか、または１５－ＨＥＰＥもしくは１５－ＨＥＴｒＥの重量比が約１：１０００～約１０００：１、約１：５００～約５００：１、約１：１００～約１００：１、約１：５０～約５０：１、約１：２５～約２５：１、約１：１０～約１０：１、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１約１：３～約３：１、約１：２～約２：１または約１：１で同時投与される。
剤形
本開示に従って使用するための組成物は、１回以上の投薬量単位として製剤化され得る。本明細書における「用量単位」および「投薬量単位」という用語は、治療効果を提供するための単回投与に好適な量の治療剤を含む医薬組成物の一部分を指す。そのような投薬量単位は、１日当たり１回～複数回（すなわち、１～約１０、１～８、１～６、１～４、または１～２）の回数、または治療応答を誘発するのに必要な多くの回数を投与され得る。
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、経口送達可能な剤形または投薬量単位の形態である。好適な剤形の非限定的な例として、錠剤（例えば、懸濁錠剤、咬合懸濁錠剤、急速分散錠剤、チュアブル錠剤など）、カプレット、カプセル（例えば、軟質または硬質ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼンジ、サシェ、カシェ、トローチ、ペレット、懸濁液、エリキシル、シロップ、または経口投与に合理的に適合した任意の他の固形剤形が挙げられる。本明細書における「経口送達」および「経口投与」という用語は、送達の任意の形態を含み、薬剤または組成物は、飲み込まれたかどうかにかかわらず、治療中の対象の口の中に配置される。したがって、これには、口腔内および舌下投与、ならびに食道投与を含む。
あるいは、本開示の組成物はまた、直腸、局所、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内または注入）の送達のために製剤化され得る。
本開示の組成物中の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥの量を考察する際に、これはいくつかの剤形に分割され得る。経口投与のためのサイズには制限がある。対象が１日に約１～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを投与される場合、これは最大４カプセルであり得、各々が約１ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを提供する。
本開示の組成物は、直接吸収される液体剤形または用量単位の形態であり得るか、またはそれらは、摂取前に食品または飲料と混合され得る。好適な液体剤形の非限定的な例として、溶液、懸濁液、エリキシル、シロップ、液体エアロゾル製剤などが挙げられる。
別の実施形態において、本開示の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書における「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、それ自体は治療薬ではなく、治療薬を対象に送達するための担体もしくはビヒクルとして使用されるか、またはその取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するために組成物に添加されるか、または組成物の単位用量の形成を可能にもしくは促進するために組成物に添加され、かつ許容できない毒性または組成物中の他の成分との相互作用を産生しない、任意の物質を意味する。ほんの一例として、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、共溶媒、粘度補助剤、懸濁補助剤、および親油性相のうちの１つ以上を含み得る。
一実施形態において、医薬組成物は、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸アスコルビル、α－トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、補酵素Ｑ１０、リコペン、緑茶、カテキン、エピガロカテキン３－ガレート（ＥＧＣＧ）、緑茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ種子、ザクロ抽出物、ゲニステン、ピクノジェノール、ナイアシンアミドなどの１つ以上の抗酸化剤を含む。一実施形態において、医薬組成物は、約０．０１重量％～約２重量％の抗酸化剤、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、約０．２重量％、約０．２１重量％、約０．２２重量％、約０．２３重量％、約０．２４重量％、約０．２５重量％、約０．２６重量％、約０．２７重量％、約０．２８重量％、約０．２９重量％、約０．３重量％、約０．３１重量％、約０．３２重量％、約０．３３重量％、約０．３４重量％、約０．３５重量％、約０．３６重量％、約０．３７重量％、約０．３８重量％、約０．３９重量％、約０．４重量％、約０．４１重量％、約０．４２重量％、約０．４３重量％、約０．４４重量％、約０．４５重量％、約０．４６重量％、約０．４７重量％、約０．４８重量％、約０．４９重量％、約０．５重量％、約０．５１重量％、約０．５２重量％、約０．５３重量％、約０．５４重量％、約０．５５重量％、約０．５６重量％、約０．５７重量％、約０．５８重量％、約０．５９重量％、約０．６重量％、約０．６１重量％、約０．６２重量％、約０．６３重量％、約０．６４重量％、約０．６５重量％、約０．６６重量％、約０．６７重量％、約０．６８重量％、約０．６９重量％、約０．７重量％、約０．７１重量％、約０．７２重量％、約０．７３重量％、約０．７４重量％、約０．７５重量％、約０．７６重量％、約０．７７重量％、約０．７８重量％、約０．７９重量％、約０．８重量％、約０．８１重量％、約０．８２重量％、約０．８３重量％、約０．８４重量％、約０．８５重量％、約０．８６重量％、約０．８７重量％、約０．８８重量％、約０．８９重量％、約０．９重量％、約０．９１重量％、約０．９２重量％、約０．９３重量％、約０．９４重量％、約０．９５重量％、約０．９６重量％、約０．９７重量％、約０．９８重量％、約０．９９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、または約２重量％の１つ以上の抗酸化剤を含む。
治療方法
本明細書に開示される組成物および製剤は、メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防において使用され得る。メタボリックシンドロームは、心血管疾患のリスクを増加させる一群の心血管代謝性状態を指す。心血管代謝性疾患およびメタボリックシンドロームは類似しているが、心血管代謝性疾患は、メタボリックシンドロームを引き起こす可能性のあるより広範な状態のセットを定義する。メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患のリスク因子の非限定的な例として、大きい腹囲、上昇したトリグリセリドのレベル、低減した高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）のレベル、上昇した血圧、上昇した空腹時血糖値、および／またはインスリン抵抗性が挙げられる。メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患は、症候群ｘ、肥満症候群、心血管代謝症候群、代謝異常症候群、高トリグリセリド血症ウエスト、インスリン抵抗性症候群、代謝異常、代謝過負荷、および代謝基質過負荷とも称されることがある。
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約３５インチ、少なくとも約４０インチ、少なくとも約４５インチ、少なくとも約５０インチ、少なくとも約５５インチ、少なくとも約６０インチ、または少なくとも約６５インチの大きいベースラインの腹囲を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、約１３５ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約１３５ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ／ｄＬ～約４９９ｍｇ／ｄＬ、または約２００ｍｇ／ｄＬ～＜５００ｍｇ／ｄＬの上昇したベースラインのトリグリセリドのレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、約５０ｍｇ／ｄＬ～約１５００ｍｇ／ｄＬ、例えば、約５０ｍｇ／ｄＬ～約１５００ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ～約１５００ｍｇ／ｄＬ、約５０ｍｇ／ｄＬ～約１９０ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ～約１９０ｍｇ／ｄＬ、約１９０ｍｇ／ｄＬ～約２５０ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ～約１４００ｍｇ／ｄＬの空腹時のベースラインのトリグリセリドのレベルを有する。一実施形態において、対象は、約８０ｍｇ／ｄＬ～約１４００ｍｇ／ｄＬの空腹時のベースラインのトリグリセリドのレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象または対象群は、約５０ｍｇ／ｄＬ、約５５ｍｇ／ｄＬ、約６０ｍｇ／ｄＬ、約６５ｍｇ／ｄＬ、約７０ｍｇ／ｄＬ、約７５ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ、約８５ｍｇ／ｄＬ、約９０ｍｇ／ｄＬ、約９５ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約１０５ｍｇ／ｄＬ、約１１０ｍｇ／ｄＬ、約１１５ｍｇ／ｄＬ、約１２０ｍｇ／ｄＬ、約１２５ｍｇ／ｄＬ、約１３０ｍｇ／ｄＬ、約１３５ｍｇ／ｄＬ、約１４０ｍｇ／ｄＬ、約１４５ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ、約１５５ｍｇ／ｄＬ、約１６０ｍｇ／ｄＬ、約１６５ｍｇ／ｄＬ、約１７０ｍｇ／ｄＬ、約１７５ｍｇ／ｄＬ、約１８０ｍｇ／ｄＬ、約１８５ｍｇ／ｄＬ、約１９０ｍｇ／ｄＬ、約１９５ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ／ｄＬ、約２０５ｍｇ／ｄＬ、約２１０ｍｇ／ｄＬ、約２１５ｍｇ／ｄＬ、約２２０ｍｇ／ｄＬ、約２２５ｍｇ／ｄＬ、約２３０ｍｇ／ｄＬ、約２３５ｍｇ／ｄＬ、約２４０ｍｇ／ｄＬ、約２４５ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ、約２５５ｍｇ／ｄＬ、約２６０ｍｇ／ｄＬ、約２６５ｍｇ／ｄＬ、約２７０ｍｇ／ｄＬ、約２７５ｍｇ／ｄＬ、約２８０ｍｇ／ｄＬ、約２８５ｍｇ／ｄＬ、約２９０ｍｇ／ｄＬ、約２９５ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ／ｄＬ、約３０５ｍｇ／ｄＬ、約３１０ｍｇ／ｄＬ、約３１５ｍｇ／ｄＬ、約３２０ｍｇ／ｄＬ、約３２５ｍｇ／ｄＬ、約３３０ｍｇ／ｄＬ、約３３５ｍｇ／ｄＬ、約３４０ｍｇ／ｄＬ、約３４５ｍｇ／ｄＬ、約３５０ｍｇ／ｄＬ、約３５５ｍｇ／ｄＬ、約３６０ｍｇ／ｄＬ、約３６５ｍｇ／ｄＬ、約３７０ｍｇ／ｄＬ、約３７５ｍｇ／ｄＬ、約３８０ｍｇ／ｄＬ、約３８５ｍｇ／ｄＬ、約３９０ｍｇ／ｄＬ、約３９５ｍｇ／ｄＬ、約４００ｍｇ／ｄＬ、約４０５ｍｇ／ｄＬ、約４１０ｍｇ／ｄＬ、約４１５ｍｇ／ｄＬ、約４２０ｍｇ／ｄＬ、約４２５ｍｇ／ｄＬ、約４３０ｍｇ／ｄＬ、約４３５ｍｇ／ｄＬ、約４４０ｍｇ／ｄＬ、約４４５ｍｇ／ｄＬ、約４５０ｍｇ／ｄＬ、約４５５ｍｇ／ｄＬ、約４６０ｍｇ／ｄＬ、約４６５ｍｇ／ｄＬ、約４７０ｍｇ／ｄＬ、約４７５ｍｇ／ｄＬ、約４８０ｍｇ／ｄＬ、約４８５ｍｇ／ｄＬ、約４９０ｍｇ／ｄＬ、約４９５ｍｇ／ｄＬ、約５００ｍｇ／ｄＬ、約１０００ｍｇ／ｄＬ、約１１００ｍｇ／ｄＬ、約１２００ｍｇ／ｄＬ、約１３００ｍｇ／ｄＬ、約１４００ｍｇ／ｄＬ、約１５００ｍｇ／ｄＬ、約２０００ｍｇ／ｄＬ、約２５００ｍｇ／ｄＬ、約３０００ｍｇ／ｄＬ、約３５００ｍｇ／ｄＬ、約４０００ｍｇ／ｄＬ、約４５００ｍｇ／ｄＬ、約５０００ｍｇ／ｄＬ、または約５０００ｍｇ／ｄＬ超の摂食または空腹時のベースラインのトリグリセリドのレベル（または対象群の場合はベースラインのトリグリセリドのレベルの中央値）を有する。いくつかの実施形態において、対象または対象群は、８０ｍｇ／ｄＬ以上、約１００ｍｇ／ｄＬ以上、約１２０ｍｇ／ｄＬ以上、約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、約１７５ｍｇ／ｄＬ以上、約２５０ｍｇ／ｄＬ以上、または約５００ｍｇ／ｄＬ以上、例えば、約１９０ｍｇ／ｄＬ～約２５０ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ～約１９０ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ～約１４００ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ／ｄＬ～約１８００ｍｇ／ｄＬ、約５００ｍｇ／ｄＬ～約１５００ｍｇ／ｄＬ、または約８０ｍｇ／ｄＬ～約１５００ｍｇ／ｄＬの摂食または空腹時のベースラインのトリグリセリドのレベル（または対象群の場合はベースラインのトリグリセリドのレベルの中央値）を有する。
別の実施形態において、対象は、少なくとも約１００ｍｍＨｇ、少なくとも約１１５ｍｍＨｇ、少なくとも約１２０ｍｍＨｇ、少なくとも約１２５ｍｍＨｇ、少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、少なくとも約１３５ｍｍＨｇ，少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、少なくとも約１４５ｍｍＨｇ、少なくとも約１５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１５５ｍｍＨｇ、少なくとも約１６０ｍｍＨｇ、少なくとも約１６５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１７０ｍｍＨｇの上昇したベースラインの血圧を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５５ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｄＬ、または少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬの上昇したベースラインの空腹時血糖値を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、約６０ｍｇ／ｄＬ未満、約５５ｍｇ／ｄＬ未満、約５０ｍｇ／ｄｌ未満、約４５ｍｇ／ｄＬ未満、約４０ｍｇ／ｄＬ未満、約３５ｍｇ／ｄＬ未満、約３０ｍｇ／ｄＬ未満、約２５ｍｇ／ｄＬ未満、約２０ｍｇ／ｄＬ未満、約１５ｍｇ／ｄＬ未満、約１０ｍｇ／ｄＬ未満、または約５ｍｇ／ｄＬ未満の低減したベースラインのＨＤＬ－Ｃのレベルを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象においてメタボリックシンドロームを治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象においてメタボリックシンドロームを治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において内皮機能障害を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において内皮機能不全を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤを有する。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象がメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患についての少なくとも１つのリスク因子を有することを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのリスク因子は、大きい腹囲、上昇したトリグリセリドのレベル、低減したＨＤＬ－Ｃのレベル、上昇した血圧、上昇した空腹時血糖値、および／またはインスリン抵抗性である。いくつかの実施形態において、対象は、腹囲、トリグリセリドのレベル、血圧、空腹時血糖値、および／もしくはインスリン抵抗性の低減、ならびに／またはＨＤＬ－Ｃのレベルの増加のうちの１つ以上を示す。
一実施形態において、本開示は、対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、対象は、ＮＡＦＬＤを有する。いくつかの実施形態において、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象がメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患についての少なくとも１つのリスク因子を有することを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのリスク因子は、大きい腹囲、上昇したトリグリセリドのレベル、低減したＨＤＬ－Ｃのレベル、上昇した血圧、上昇した空腹時血糖値、および／またはインスリン抵抗性である。いくつかの実施形態において、対象は、腹囲、トリグリセリドのレベル、血圧、空腹時血糖値、および／もしくはインスリン抵抗性の低減、ならびに／またはＨＤＬ－Ｃのレベルの増加のうちの１つ以上を示す。
一実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくは超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）のレベルのうちの１つ以上の低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、および／またはグリセロリン脂質のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、および／またはＶＬＤＬ－Ｃのレベルのうちの１つ以上の低減、ならびにグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、および／またはグリセロリン脂質のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルのうちの１つ以上の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルのうちの１つ以上の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、および／または脂肪組織のインスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）のレベルのうちの１つ以上の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルのベースラインを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルのうちの１つ以上の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症および／またはＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、肝臓脂肪含有量、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象の肝臓脂肪含有量、肝硬度、ＦＩＢ－４、ＥＬＦスコアおよび／またはＮＦＳを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
一実施形態において、本開示は、肝線維症および／またはＮＡＦＬＤを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、肝臓脂肪含有量、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象の肝臓脂肪含有量、肝硬度、ＦＩＢ－４、ＥＬＦスコアおよび／またはＮＦＳを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＡＳＨの１つ以上の進行段階を標的とすることにより、ＮＡＳＨを有する対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法を提供する。ＮＡＳＨの進行段階は、次の５つの段階を含む。代謝過負荷、増加した肝臓脂肪含有量および脂肪毒性、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに線維形成リモデリング。代謝過負荷の段階は、上昇したインスリン抵抗性、遊離脂肪酸、空腹時血糖値、インスリン、および／またはＨｂＡ１Ｃのレベルによって特徴付けられる。肝臓の脂肪含有量および脂肪毒性の段階は、上昇した総コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、および／またはコレステロールのようなレムナント粒子様コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）のレベルおよび／または低減したグリセロリン脂質のレベルによって特徴付けられる。細胞ストレスアポトーシスの段階は、上昇したアポトーシスマーカーによって特徴付けられる。アポトーシスマーカーの非限定的な例として、リン酸化Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）ファミリーのタンパク質由来のタンパク質、カスパーゼの活性化フラグメント、および／または切断されたポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）が挙げられる。炎症の段階は、上昇したＴ細胞の活性化、Ｂ細胞の活性化、および／または走化性レベルによって特徴付けられる。最後に、組織モデリングとも呼ばれる線維形成リモデリングは、ＮＡＳＨなどの疾患で発生し、臓器不全および／または死にいたる場合がある。線維形成リモデリングは、上昇した線維化促進タンパク質のレベルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＮＡＳＨの１つ以上の進行段階を示さない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＮＡＳＨの１つ以上の進行段階の低減を示す。
別の実施形態において、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＮＡＳＨの１つ以上の進行段階を示さない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＮＡＳＨの１つ以上の進行段階の低減を示す。
別の実施形態において、本開示は、代謝過負荷を治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、インスリン抵抗性、遊離脂肪酸、空腹時血糖値、インスリン、および／またはＨｂＡ１Ｃのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
別の実施形態において、本開示は、対象において内皮機能不全を治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、インスリン抵抗性、遊離脂肪酸、空腹時血糖値、インスリン、および／またはＨｂＡ１Ｃのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性を治療、予防および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、総コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、および／もしくはＲＬＰ－Ｃの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、対象は、肝臓脂肪含有量の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性を治療、予防および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、総コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、および／もしくはＲＬＰ－Ｃの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、対象は、肝臓脂肪含有量の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、細胞ストレスアポトーシスを治療、予防、または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、Ｂｃｌ－２ファミリー由来のタンパク質、カスパーゼの活性化フラグメントおよび／または切断されたＰＡＲＰ－１などアポトーシスと関連するマーカーの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、細胞ストレスアポトーシスを治療、予防、または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、Ｂｃｌ－２ファミリー由来のタンパク質、カスパーゼの活性化フラグメントおよび／または切断されたＰＡＲＰ－１などアポトーシスと関連するマーカーの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、炎症を治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、Ｔ細胞の活性化、Ｂ細胞の活性化、および／または走化性の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、炎症を治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、および／または走化性の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において線維形成リモデリングを治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ－β）シグナル伝達および線維性タンパク質の低減を示す。線維性タンパク質の非限定的な例として、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）、ホスホイノシチド３（ＰＩ３）、チオレドキシン還元酵素（ＴＲ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）、および／または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において線維形成リモデリングを治療、予防、および／または低減する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ－β）シグナル伝達および線維性タンパク質の低減を示す。線維性タンパク質の非限定的な例として、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）、ホスホイノシチド３（ＰＩ３）、チオレドキシン還元酵素（ＴＲ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）、および／または腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＡＳＨを有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において、ＮＡＳＨの１つの段階からＮＡＳＨの次の段階への進行を治療、予防、および／または低減する方法を提供する。ＮＡＳＨの次の段階は、ＮＡＳＨの第１、第２、第３、第４、または第５の段階を含み得る。いくつかの実施形態において、代謝過負荷の段階にある対象は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与され、対象は、増加した肝臓脂肪および脂肪毒性の段階、細胞ストレスアポトーシスの段階、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。別の実施形態において、増加した肝臓脂肪および脂肪毒性の段階にある対象は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物が投与され、対象は、細胞ストレスアポトーシスの段階、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。さらに別の実施形態において、細胞ストレスアポトーシスの段階にある対象は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与され、対象は、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。別の実施形態において、炎症の段階にある対象は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与され、対象は、線維形成リモデリング段階に進行しない。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象において、ＮＡＳＨの１つの段階からＮＡＳＨの次の段階への進行を治療、予防、および／または低減する方法を提供する。ＮＡＳＨの次の段階は、ＮＡＳＨの第１、第２、第３、第４、または第５の段階を含み得る。いくつかの実施形態において、代謝過負荷の段階にある対象は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与され、対象は、増加した肝臓脂肪および脂肪毒性の段階、細胞ストレスアポトーシスの段階、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。別の実施形態において、増加した肝臓脂肪および脂肪毒性の段階にある対象は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与され、対象は、細胞ストレスアポトーシスの段階、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。さらに別の実施形態において、細胞ストレスアポトーシスの段階にある対象は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与され、対象は、炎症の段階、および／または線維形成リモデリングの段階に進行しない。別の実施形態において、炎症の段階にある対象は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与され、対象は、線維形成リモデリング段階に進行しない。
本明細書に開示される組成物および製剤は、心血管疾患または心血管障害の治療または予防において使用され得る。一実施形態において、心血管疾患または心血管障害は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、一般的な原発性高脂血症、一般的な高コレステロール血症、家族性高脂血症、家族性原発性高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合高脂血症、家族性欠陥アポリポタンパク質ｂ－１００、二次性高脂血症、混合型高脂血症、心血管疾患、残存心血管リスク、アテローム性動脈硬化プラークの形成／進行の予防、微小血管疾患、大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、拡張機能障害、心血管リスクの低減、主要な冠状動脈事象の予防、主要な有害な心血管系事象の予防、虚血性事象の予防、心血管系事象の二次／一次予防、心血管系死の予防、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、正常な内皮機能の回復、糖尿病、真性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、血糖異常、血糖制御の誘導、耐糖能異常、空腹時血糖異常から選択される。微小血管疾患の非限定的な例として、網膜症、腎症、および神経障害が挙げられる。大血管疾患の非限定的な例として、脳卒中、末梢血管疾患、肢虚血、および心臓病が挙げられる。いくつかの実施形態において、対象は、非アルコール性肝疾患、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、またはメタボリックシンドロームを有する。心血管疾患の前述の例のうちのいずれも、心血管代謝性疾患の非限定的な例を参照し得る。
一実施形態において、本開示は、対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、対象は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有することを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、対象は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有することを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくはＶＬＤＬ－Ｃのレベルのうちの１つ以上の低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、および／またはグリセロリン脂質のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくはＶＬＤＬ－Ｃのレベルのうちの１つ以上の低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、ＶＬＤＬ－Ｃ、および／またはグリセロリン脂質ベースラインのレベルを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、および／またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの空腹時血糖、インスリン、および／または遊離脂肪酸のレベルを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルのベースラインを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、ＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＨｂＡ１Ｃ、ＨＯＭＡ－ＩＲ、および／またはａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、肝臓脂肪含有量、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象の肝臓脂肪含有量、肝硬度、ＦＩＢ－４、ＥＬＦスコアおよび／またはＮＦＳを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、肝臓脂肪含有量、肝硬度、ＦＩＢ－４、ＥＬＦスコアおよび／またはＮＦＳの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象の肝臓脂肪含有量、肝硬度、ＦＩＢ－４、ＥＬＦスコアおよび／またはＮＦＳを決定することをさらに含む。
一実施形態において、本開示は、肝線維症、ＮＡＦＬＤ、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、心血管代謝性疾患、またはメタボリックシンドロームを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質は、ＰＡＩ－１、ＴＩＭＰ－１、ＤＰＰ４、ＴＬＴ２、ＣＣＬ１６、ＭＣＰ－１、ＳＡＡ４、ＰＩ３、ＴＲ、ＬＩＬＢＲ１、アミンオキシダーゼ、ＡＯＣ３、ＰＲＳＳ２、およびＴＮＲＳＦ１１Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象の１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質のベースラインのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、ＮＡＦＬＤを有する対象において心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。一実施形態において、対象は、１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質は、ＰＡＩ－１、ＴＩＭＰ－１、ＤＰＰ４、ＴＬＴ２、ＣＣＬ１６、ＭＣＰ－１、ＳＡＡ４、ＰＩ３、ＴＲ、ＬＩＬＢＲ１、アミンオキシダーゼ、ＡＯＣ３、ＰＲＳＳ２、およびＴＮＲＳＦ１１Ａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象の１つ以上の炎症性および／または線維化促進性タンパク質のベースラインのレベルを決定することをさらに含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において心血管疾患と関連するバイオマーカーを改善する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくはＶＬＤＬ－Ｃのレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す。いくつかの実施形態において、対象は、心血管疾患のリスクの低減をさらに示す。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
本明細書に開示される組成物および製剤はまた、胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防において使用され得る。胆汁うっ滞性肝疾患は、肝臓の炎症を起こした肝内および／または肝外胆管の結果であり、それは肝臓に有毒な胆汁が蓄積し、最終的に肝硬変にいたる場合がある。胆汁うっ滞性肝疾患のリスク因子の非限定的な例として、遺伝的欠陥、機械的異常、毒素、および／または免疫系の調節不全が挙げられる。一実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝内胆汁うっ滞、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、および妊娠の肝内胆汁うっ滞から選択される。一実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、薬物誘導性肝傷害、完全非経口栄養（ＴＰＮ）、ウイルス性およびアルコール性肝炎、全身性疾患に続発する胆汁うっ滞、移植片機能不全、肝移植後胆汁うっ滞、膵炎、総胆管結石症、ミリッツィ症候群、遺伝性疾患、および／または悪性腫瘍によって引き起こされる。悪性腫瘍の非限定的な例として、肝細胞がん、胆管腫瘍、または膵臓がんが挙げられる。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、ＰＢＣ、ＰＳＣ、および／または進行性家族性肝内胆汁うっ滞である。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、ＰＢＣ、ＰＳＣ、および／または進行性家族性肝内胆汁うっ滞である。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＡＬＰのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＡＬＰのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＡＬＰのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＡＬＰのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＡＬＰのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、ＡＬＰのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのＡＬＰのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビン（ＢＵＮ）のレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、線維症領域の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの線維症領域を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、線維症領域の低減を示す。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの線維症領域を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
本明細書に開示される組成物および製剤はまた、腎臓病または腎臓障害の治療または予防において使用され得る。一実施形態において、腎臓病または腎臓障害は、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性、および末期腎疾患から選択される。いくつかの実施形態において、対象は、腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子の非限定的な例として、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎が挙げられる。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性、および末期腎疾患である。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性、および末期腎疾患である。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。別の実施形態において、方法は、対象に約２ｇ以上の１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を対象に投与することを含む。さらに別の実施形態において、胆汁うっ滞性肝疾患は、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性、および末期腎疾患である。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインのα－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルの低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、および／またはＢＵＮのレベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、線維症領域の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの線維症領域を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、線維症領域の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの線維症領域を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象は、線維症領域の低減を示す。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象のベースラインの線維症領域を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象に約１ｇ～約４ｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本開示は、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）を有する対象において腎臓病を予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が糖尿病を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）を有する対象において腎臓病を予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が糖尿病を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、糖尿病（例えば、Ｉ型またはＩＩ型）を有する対象において腎臓病を予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が糖尿病を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、心血管疾患を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が心血管を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、心血管疾患を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が心血管性を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、開示は、心血管疾患を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が心血管性を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、糸球体腎炎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が糸球体腎炎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、糸球体腎炎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が糸球体腎炎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、糸球体腎炎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が糸球体腎炎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、多発性嚢胞腎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が多発性嚢胞腎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、多発性嚢胞腎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が多発性嚢胞腎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、多発性嚢胞腎を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が多発性嚢胞腎を有することを決定することをさらに含む。別の実施形態において、方法は、対象に、対象の体重当たり約１０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、高血圧を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において方法は、１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が高血圧を有することを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、少なくとも約１３５ｍｍＨｇ、少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、少なくとも約１４５ｍｍＨｇ、少なくとも約１５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１５５ｍｍＨｇ、少なくとも約１６０ｍｍＨｇ、少なくとも約１６５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１７０ｍｍＨｇの高血圧を有する。別の実施形態において、方法は、対象に、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、高血圧を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与する前に、対象が高血圧を有することを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、少なくとも約１３５ｍｍＨｇ、少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、少なくとも約１４５ｍｍＨｇ、少なくとも約１５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１５５ｍｍＨｇ、少なくとも約１６０ｍｍＨｇ、少なくとも約１６５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１７０ｍｍＨｇの高血圧を有する。別の実施形態において、方法は、対象に、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＰＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
別の実施形態において、本開示は、高血圧を有する対象において腎臓病を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与する前に、対象が高血圧を有することを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも約１３０ｍｍＨｇ、少なくとも約１３５ｍｍＨｇ、少なくとも約１４０ｍｍＨｇ、少なくとも約１４５ｍｍＨｇ、少なくとも約１５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１５５ｍｍＨｇ、少なくとも約１６０ｍｍＨｇ、少なくとも約１６５ｍｍＨｇ、または少なくとも約１７０ｍｍＨｇの高血圧を有する。別の実施形態において、方法は、対象に、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を対象に投与することを含む。さらに別の実施形態において、１５－ＨＥＴｒＥは、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する。
本明細書に開示される組成物および製剤はまた、心血管疾患、胆汁うっ滞性肝疾患、腎臓病、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象においてサイトカインおよび／またはケモカインを低減させるために使用され得る。非限定的なサイトカインおよび／またはケモカインは、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および１型コラーゲンを含む。
別の実施形態において、本開示は、対象において肝線維症を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療および／または予防は、肝機能検査（ＬＦＴ）によって評価される。いくつかの実施形態において、対象は、肝硬度、ＥＬＦスコア、ＮＦＳ、ＦＩＢ－４、ＡＳＴ対血小板分配指数（ＡＰＲＩ）、肝臓の炎症および線維症スコア（ＬＩＦ）、Ｌｏｋスコア、線維症指数、キングスコア、ボナチーニスコア、および／または一過性エラストグラフィ（ＴＥ）スコアの低減を示す。いくつかの実施形態において、ＬＦＴは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）などの画像化技術によって測定される。
別の実施形態において、本開示は、対象において肝線維症を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療および／または予防は、ＬＦＴによって評価される。いくつかの実施形態において、対象は、肝硬度、ＥＬＦスコア、ＮＦＳ、ＦＩＢ－４、ＡＰＲＩ、ＬＩＦ、Ｌｏｋスコア、線維症指数、キングスコア、ボナチーニスコア、および／またはＴＥスコアの低減を示す。いくつかの実施形態において、ＬＦＴは、ＭＲＩなどの画像化技術によって測定される。
別の実施形態において、本開示は、対象において肝線維症を治療および／または予防する方法を提供し、方法は、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療および／または予防は、ＬＦＴによって評価される。いくつかの実施形態において、対象は、肝硬度、ＥＬＦスコア、ＮＦＳ、ＦＩＢ－４、ＡＰＲＩ、ＬＩＦ、Ｌｏｋスコア、線維症指数、キングスコア、ボナチーニスコア、および／またはＴＥスコアの低減を示す。いくつかの実施形態において、ＬＦＴは、ＭＲＩなどの画像化技術によって測定される。
別の実施形態において、本発明の組成物での治療に際し、対象または対象群は、以下の転帰のうちの１つ以上を示す。
（ａ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血清アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ビリルビン（ＢＵＮ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、線維症領域のレベルの増加なし、または低減、
（ｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、空腹時血糖値の増加なし、または低減、
（ｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インスリンのレベルの増加なし、または低減、
（ｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）の増加なし、または低減、
（ｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、脂肪組織のインスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、総コレステロールのレベルの増加なし、または低減、
（ｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、トリグリセリドのレベルの増加なし、または低減、
（ｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ジグリセリドのレベルの増加なし、または低減、
（ｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）のレベルの低減なし、または増加、
（ｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腎臓ヒドロキシプロリンのレベルの増加なし、または低減、
（ｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－３３（ＩＬ－３３）のレベルの増加なし、または低減、
（ｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）のレベルの増加なし、または低減、
（ｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｗ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）のレベルの増加なし、または低減、
（ｘ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）のレベルの増加なし、または低減、
（ｙ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－６（ＩＬ－６）のレベルの増加なし、または低減、
（ｚ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン１ベータ－β（ＩＬ－１β）のレベルの増加なし、または低減、
（ａａ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、１型コラーゲンのレベルの増加なし、または低減、
（ｂｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）のレベルの増加なし、または低減、
（ｃｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｄｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｅｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）のレベルの増加なし、または低減、
（ｆｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）のレベルの増加なし、または低減、
（ｇｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）の増加なし、または低減、
（ｈｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、トランスフェリン受容体タンパク質１（ＴＲ）のレベルの増加なし、または低減、
（ｉｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、エラフィン（ＰＩ３）のレベルの増加なし、または低減、
（ｊｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）のレベルの増加なし、または低減、
（ｋｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）のレベルの増加なし、または低減、
（ｌｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）のレベルの増加なし、または低減、
（ｍｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）のレベルの増加なし、または低減、
（ｎｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）のレベルの増加なし、または低減、および
（ｏｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、メタロプロテイナーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）のレベルの増加なし、または低減、
（ｐｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）のレベルの増加なし、または低減、
（ｑｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の増加なし、または低減、および
（ｒｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、線維症－４（ＦＩＢ－４）のレベルの増加なし、または低減、
（ｓｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肝硬度のレベルの増加なし、または低減、
（ｔｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肝臓脂肪含有量の増加なし、または低減、
（ｕｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、グリセロリン脂質のレベルの低減なし、または増加、
（ｖｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血圧の増加なし、または低減、
（ｗｗ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアの増加なし、または低減、
（ｘｘ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肺および／または皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン産生の増加なし、または低減、
（ｙｙ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、グルコース取り込みの低減なし、または増加、
（ｚｚ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者と比較した肺および／または皮膚線維芽細胞の生存率の増加、
（ａｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－８（ＩＬ－８）のレベルの変化なし、または低減、
（ａｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）のレベルの変化なし、または低減、
（ａｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターレキン－１１（ＩＬ－１１）のレベルの変化なし、または低減、および／または
（ａｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）のレベルの変化なし、または低減、
（ａｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、Ｔおよび／またはＢ細胞の活性化の変化なし、または低減、
（ａｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、走化性の変化なし、または低減、
（ａｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、リン酸化Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）ファミリーメンバーの変化なし、または低減、
（ａｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、カスパーゼの活性化フラグメントのレベルの変化なし、または低減、
（ａｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、切断されたポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）のレベルの変化なし、または低減、
（ａｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腹囲の変化なし、または低減、
（ａｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＡＳＴ対血小板分配指数（ＡＰＲＩ）の変化なし、または低減、
（ａｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肝臓の炎症および線維症（ＬＩＦ）スコアの変化なし、または低減、
（ａｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、Ｌｏｋスコアの変化なし、または低減、
（ａｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、線維症スコアの変化なし、または低減、
（ａｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、キングスコアの変化なし、または低減、
（ａｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ボナチーニスコアの変化なし、または低減、
（ａｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、一過性エラストグラフィ（ＴＥ）スコアの変化なし、または低減。
（ａｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血管接着分子の増加なし、または低減、
（ａｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、心血管リスクタンパク質の増加なし、または低減、
（ａｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ケモカインの増加なし、または低減、および／または
（ａｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの増加または低減がない。
一実施形態において、本発明の方法は、対象または対象群に投薬する前に、上の（ａ）～（ａｖ）に記載の１つ以上のマーカーまたはパラメータのベースラインのレベルを測定することを含む。別の実施形態において、方法は、（ａ）～（ａｖ）に記載の１つ以上のマーカーまたはパラメータのベースラインのレベルが決定された後に、本明細書に開示される組成物を対象に投与することと、続いて当該１つ以上のマーカーの追加の測定を行うこととを含む。
別の実施形態において、例えば、約１～約１２週間、約１～約８週間、または約１～約４週間の期間にわたって、本発明の組成物での治療に際し、対象または対象群は、すぐ上に記載される転帰（ａ）～（ａｖ）のうちのいずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個すべてを示す。
別の実施形態において、本発明の組成物での治療に際し、対象または対象群は、以下の転帰のうちの１つ以上を示す。
（ａ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血清ＡＬＴおよび／またはＡＳＴのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＢＵＮのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、線維症領域の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、空腹時血糖値の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、インスリンの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＡＬＰのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＨＢ１Ａｃのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＨＯＭＡ－ＩＲのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、総コレステロールのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、トリグリセリドのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ジグリセリドのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＶＬＤＬ－Ｃのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＲＬＰ－Ｃのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、非ＨＤＬ－Ｃのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＨＤＬ－Ｃのレベルの低減なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の増加、
（ｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＬＤＬ－Ｃのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腎臓ヒドロキシプロリンのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－３３のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－１７のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＡｈＲのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＬ１Ａのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｗ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＮＦ－αのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｘ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－１３のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｙ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－６のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｚ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－１βのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａａ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、１型コラーゲンのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｂｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＧＦ－βのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｃｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、α－ＳＭＡの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｄｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＮＲＳＦ１１Ａの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｅｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＰＲＳＳ２のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減。
（ｆｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＡＯＣ３のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｇｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＬＩＬＢＲ１のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｈｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＲのレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｉｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＰＩ３の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｊｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＳＡＡ４のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｋｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＭＣＰ－１のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｌｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＣＣＬ１６のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｍｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＬＴ２のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｎｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＤＰＰ４のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｏｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＩＭＰ－１のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｐｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＰＡＩ－１のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｑｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＮＦＳの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｒｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＦＩＢ－４のレベルの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｓｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肝硬度の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｔｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肝臓脂肪含有量の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｕｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、グリセロリン脂質のレベルの低減なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の増加、
（ｖｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血圧の増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｗｗ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＥＬＦスコアの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｚｚ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肺および／または皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン産生スコアの増加なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ｙｙ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、グルコース取り込みの低減なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の増加、
（ｚｚ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、肺および／または皮膚線維芽細胞の生存率の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の増加、
（ａｂ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－８のレベルスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｃ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－２３のレベルの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、および／または
（ａｄ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＬ－１１のレベルスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｅ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＩＦＮγのレベルの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｆ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、Ｔおよび／またはＢ細胞の活性化の変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｇ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、走化性の変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｈ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、Ｂｃｌ－２ファミリーメンバーの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｉ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、カスパーゼの活性化フラグメントのレベルの相対性の変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｊ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、切断されたＰＡＲＰ－１のレベルの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｋ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腹囲の変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｌ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＡＲＰＩの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｍ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＬＩＦスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｎ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、Ｌｏｋスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｏ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、線維症スコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｐ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、キングスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、
（ａｑ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ボナチーニスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減、／
（ａｒ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ＴＥスコアの変化なし、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の低減。
（ａｓ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、血管接着分子の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の増加、
（ａｔ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、心血管リスクタンパク質の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の増加、
（ａｕ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、ケモカインの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の増加、
（ａｖ）ベースライン、プラセボ対照、および／または未治療の患者に対して、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の増加。
さらなる説明なく、当業者は、前述の説明および以下の例示的な例を使用して、本開示の薬剤を製造および利用し、特許請求された方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されており、いかなる方式でも本開示の残りの部分を制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例１：片側尿管閉塞誘導性腎間質性線維症
この研究の目的は、ＤＳ１０９（１５－ＨＥＴｒＥ）およびＤＳ１０２（１５－ＨＥＰＥ）がＵＵＯ誘導性腎間質性線維症への効果を調べることであった。
図１は、手術および治療から研究の１４日目までの研究計画を示す。
１．１ 材料および方法
試験物質：この研究の試験物質はＤＳ１０９（１５－ＨＥＴｒＥ）およびＤＳ１０２（１５－ＨＥＰＥ）であった。各物質の投薬溶液を調製するために、最初にＤＳ１０９を秤量し、次いで０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のビヒクル中に溶解し、ＤＳ１０２を０．５％のＨＰＭＣのビヒクル中に希釈した。
ＵＵＯ手術：研究の０日目に、ペントバルビタールナトリウム麻酔下のマウスにＵＵＯ手術を実施した。最初にマウスの毛を剃り、次いで腹部を切開してマウスの左尿管を露出させた。尿管を２点で４－０ナイロン縫合糸で結紮した。次いで、マウスの腹膜および皮膚を縫合糸で閉じ、麻酔から回復するまでマウスを清潔なケージに移した。偽手術されたマウスは、左尿管を露出させたが、結紮しなかった。
薬物投与：ＤＳ１０９およびＤＳ１０２は、１０ミリリットル（ｍＬ）／キログラム（Ｋｇ）の容量でマウスに経口投与された。
治療用量：ＤＳ１０９は、５、５０、および２５０ミリグラム（ｍｇ）／Ｋｇの３つの用量レベルで研究の０日目～１３日目に１日１回投与された。ＤＳ１０２は、５０および５００ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで研究の０日目～１３日目に１日１回投与された。
動物：７週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（すなわち、動物）を、Ｊａｐａｎ ＳＬＣ，Ｉｎｃ．（Ｊａｐａｎ）から入手し、管理された条件下で、飼育し、通常の食餌（ＣＥ－２、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ、Ｊａｐａｎ）を与えた。動物は、温度（例えば、２３±２℃）、湿度（例えば、４５±１０％）、照明（例えば、１２時間の人工的な明暗サイクル、８：００～２０：００明るい）および換気の制御された条件下で、特定病原体除去（ＳＰＦ）施設において飼育された。施設の汚染を予防するために、実験室は高圧に維持された。動物は、ケージ当たり最大４匹のマウスでＴＰＸケージ（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）において飼育された。滅菌ペーパークリーン（Ｊａｐａｎ ＳＬＣ）を寝床に使用し、週１回交換した。ケージ上部の金属製の蓋に入れられた滅菌した固形の通常食を自由に与えた。ゴム栓およびシッパーチューブを備えた水筒から純水も自由に与えた。水筒を週に１回交換し、洗浄し、オートクレーブで滅菌して再利用した。マウスは、イヤーパンチで識別され、各ケージには特定の識別コードが付けられた。
腎臓生化学の測定：腎臓ヒドロキシプロリン含有量を定量化するために、凍結した左腎臓試料を次のようにアルカリ酸加水分解法で処理した。腎臓試料を６５℃で２規定（Ｎ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）中に溶解し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理した。溶解した試料（４００μＬ）を４００μＬの６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）で、１２１℃で２０分間酸加水分解し、１０ｍｇ／ｍＬの活性炭を含む４００μＬの４ＮのＮａＯＨで中和した。ＡＣ緩衝液（例えば、２．２Ｍの酢酸／０．４８Ｍのクエン酸、４００μＬ）を試料に添加し、続いて遠心分離して上清を採取した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、１６μｇ／ｍＬで開始するｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）の段階希釈で作成された。調製された試料および標準液（例えば、各４００μＬ）を４００μＬのクロラミンＴ溶液（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｊａｐａｎ）と混合し、室温で２５分間インキュベーションした。次に、試料をエーリッヒの溶液（例えば、４００μＬ）と混合し、６５℃で２０分間加熱して発色させた。試料を氷上で冷却し、遠心分離して沈殿物を除去した後、各上清の光学密度を５６０ナノメートル（ｎｍ）で測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から計算された。腎臓試料のタンパク質濃度を、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）タンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）を使用して決定し、計算されたヒドロキシプロリン値を正規化するために使用した。腎臓ヒドロキシプロリン含有量は、タンパク質ｍｇ当たりのマイクログラム（μｇ）として表された。
組織病理学的分析：コラーゲンの沈着を視覚化するために、腎臓切片を、ピクロシリウスレッド溶液（Ｗａｌｄｅｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して染色した。間質性線維症領域の定量化のために、皮質髄質領域における明視野画像を、デジタルカメラ（例えば、ＤＦＣ２９５、Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して２００倍の倍率でキャプチャし、５つの視野／切片における陽性領域をＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）を使用して測定した。
定量的ＲＴ－ＰＣＲ：ＲＮＡｉｓｏ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ、Ｊａｐａｎ）を使用し、製造元の指示に従って、腎臓試料から全リボ核酸（ＲＮＡ）を抽出した。１μｇのＲＮＡを、２０μＬの最終容量中に４．４マイクロモル濃度（ｍＭ）の塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、４０ＵのＲＮａｓｅ阻害剤（Ｔｏｙｏｂｏ、Ｊａｐａｎ）、０．５ｍＭのｄＮＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）、６．２８μＭのランダムヘキサマー（Ｐｒｏｍｅｇａ）、５×第１ストランド緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）、１０ｍＭのジチオスレイトール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）および２００ＵのＭＭＬＶ－ＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む反応混合物を使用して、逆転写した。反応は３７℃で１時間、続いて９９℃で５分間行われた。リアルタイムＰＣＲを、リアルタイムＰＣＲ ＤＩＣＥおよびＴＢ Ｇｒｅｅｎ（商標）Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑ（商標）ＩＩ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）を使用して実施した。相対的なマイクロＲＮＡ（ｍＲＮＡ）発現のレベルを計算するために、各遺伝子（例えば、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－βおよび１型コラーゲン）の発現を参照遺伝子３６Ｂ４（遺伝子記号、Ｒｐｌｐ０）の発現に対して正規化した。ＰＣＲプライマーセットおよびプレートレイアウトに関する情報を表１および２に示す。
Figure 2022533603000001
Figure 2022533603000002
試料採取：血清試料については、非空腹時の血液を抗凝固剤を含まない血清分離チューブに直接心臓穿刺を介して採取し、４℃で、３，５００ｘｇで４分間遠心分離した。上澄みを採取し、輸送のために－８０℃で保存した。腎臓試料については、左腎臓を採取し、水平に２つに切断した。左腎臓の上部をブアン液中で固定し、次いでパラフィン中に包埋した。パラフィンブロックは、組織学的分析のために室温で保存された。左腎臓の下部を冠状に２つに切断した。左腎臓の前部を液体窒素中で急速凍結し、遺伝子発現アッセイのために－８０℃で保存した。左腎臓の後部を液体窒素中で急速凍結し、腎臓生化学のために－８０℃で保存した。
統計的検定：統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）でボンフェローニ多重比較検定を使用して実行された。＜０．０５のＰ値は、統計的に有意であるとみなされた。片側ｔ検定がＰ値＜０．１を返したときに、傾向（ｔｒｅｎｄ）または傾向（ｔｅｎｄｅｎｃｙ）があると想定された。結果は、平均±ＳＤとして表された。
１．２ 実験計画および治療
研究計画は、以下の研究群を含んだ。
●群１（偽対照）：８匹の偽手術マウスを屠殺までいずれの処置もしないままにした。
●群２（ビヒクル）：８匹のＵＵＯマウスに、ビヒクル［０．５％のＨＰＭＣ］を１０ｍＬ／ｋｇの容量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群３（ＤＳ１０９低）：８匹のＵＵＯマウスに、ＤＳ１０９を補充したビヒクルを５ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群４（ＤＳ１０９中程度）：８匹のＵＵＯマウスに、ＤＳ１０９を補充したビヒクルを５０ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群５（ＤＳ１０９高）：８匹のＵＵＯマウスに、ＤＳ１０９を補充したビヒクルを２５０ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群６（ＤＳ１０２低）：８匹のＵＵＯマウスに、ＤＳ１０２を補充したビヒクルを５０ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群７（ＤＳ１０２高）：８匹のＵＵＯマウスに、ＤＳ１０２を補充したビヒクルを５００ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
表３は、研究中の群１～７の各々について治療スケジュールを要約したものである。
Figure 2022533603000003
動物の監視および屠殺：マウスについての生存率、臨床兆候、行動を毎日監視した。個々の体重は、治療期間中、治療前に毎日測定された。各投与の約６０分後に、毒性、瀕死および死亡の有意な臨床兆候についてマウスを観察した。動物は、１４日目にイソフルラン麻酔（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）下での直接心臓穿刺を介した放血によって屠殺された。
１．３ 結果
体重の変化および一般的な考慮事項：図２は、すべての動物についての体重の変化を示す。すべての動物において、体重は手術後に減少し、治療期間中に徐々に回復した。ビヒクル群の平均体重は、２日目～５日目および１０日目～１１日目に、偽対照群の平均体重よりも有意に低かった。ビヒクル群と治療群との間で、治療期間中のいずれの日においても平均体重に有意な変化はなかった。治療期間中、すべての群において死亡した動物はいなかった。本研究において、どの動物も全身状態の悪化を示さなかった。
屠殺日の体重および腎臓重量：図３および表４は、屠殺日の動物の体重を示す。偽対照群とビヒクル群との間で、屠殺日の平均体重に有意差はなかった。ビヒクル群と治療群との間で、屠殺日の平均体重に有意差はなかった。
Figure 2022533603000004
図４Ａ～４Ｄおよび表４は、屠殺日の動物の腎臓重量および腎臓対体の重量比を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して平均右腎臓重量の有意な増加を示した。しかしながら、ビヒクル群と治療群との間で平均右腎臓重量に有意差はなかった。ビヒクル群はまた、偽対照群と比較して平均右腎臓対体の重量比の有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、平均右腎臓対体の重量比に有意差はなかった。ビヒクル群はまた、偽対照群と比較して平均左腎臓重量の有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、平均左腎臓重量に有意差はなかった。最後に、ビヒクル群は、偽対照群と比較して平均左腎臓対体の重量比の有意な増加を示したが、ビヒクル群と治療群との間で平均左腎臓対体の重量比に有意差はなかった。
腎臓の化学：図５および表５は、動物についての腎臓ヒドロキシプロリン含有量を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な増加を示した。ＤＳ１０９低、ＤＳ１０９高、ＤＳ１０２低、およびＤＳ１０２高群は、ビヒクル群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な減少を示した。ビヒクル群とＤＳ１０９中程度群との間で腎臓ヒドロキシプロリン含有量に有意差はなかった。
Figure 2022533603000005
組織学的分析：図６Ａ～６Ｇおよび表６は、シリウスレッド染色を示し、図７は動物の線維症領域を示す。図６Ａは、シリウスレッドで染色された腎臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して線維症領域（シリウスレッド陽性領域）の割合の有意な増加を示した。ボンフェローニ多重比較により、ＤＳ１０９中程度群における線維症領域は、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあることが明らかになった。ビヒクル群と他の治療群との間で、線維症領域に有意差はなかった。顕著な外れ値が存在するためにマンホイットニーＵ検定を実施し、ＤＳ１０９低、ＤＳ１０９中程度、ＤＳ１０９高、ＤＳ１０２低、およびＤＳ１０２高群の線維症領域は、ビヒクル群と比較して減少する傾向にある（ｐ＜０．１）ことを明らかにした。
Figure 2022533603000006
遺伝子発現分析：アルファ－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を図８Ａ～８Ｄおよび表７に示す。
Figure 2022533603000007
アルファ－ＳＭＡ：ビヒクル群は、偽対照群と比較してα－ＳＭＡのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、α－ＳＭＡのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
ＴＩＭＰ－１：ビヒクル群は、偽対照群と比較してＴＩＭＰ－１のｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、ＴＩＭＰ－１のｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
ＴＧＦ－β：ビヒクル群は、偽対照群と比較してＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、ＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
１型コラーゲン：ビヒクル群は、偽対照群と比較して１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群と治療群との間で、１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
１．４ 要約
シリウスレッド染色および腎臓ヒドロキシプロリン含有量によって示されるように、腎線維症は、本研究のビヒクル群において確立された。
ＤＳ１０９：低用量のＤＳ１０９での治療は、ビヒクル群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な減少（ｐ＜０．０５）および線維症領域の低減傾向（ｐ＜０．１）を示した。中程度用量のＤＳ１０９での治療は、ビヒクル群と比較して線維症領域で低減傾向（ｐ＜０．１）を示した。最後に、高用量のＤＳ１０９での治療は、ビヒクル群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な減少（ｐ＜０．０５）および線維症領域の低減傾向（ｐ＜０．１）を示した。
ＤＳ１０２：低用量のＤＳ１０２での治療は、ビヒクル群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な減少（ｐ＜０．０５）、および線維症領域の低減傾向（ｐ＜０．１）を示した。高用量のＤＳ１０２での治療は、ビヒクル群と比較して腎臓ヒドロキシプロリン含有量の有意な減少（ｐ＜０．０５）、および線維症領域の低減傾向（ｐ＜０．１）を示した。
結論として、この研究から得られた結果は、ＤＳ１０９およびＤＳ１０２が腎線維形成に対する抑制効果を有し、線維症に進行する慢性腎疾患についての治療薬としての可能性があることを示唆している。
実施例２：胆汁うっ滞性肝疾患および／または肝線維症胆管結紮（ＢＤＬ）研究
この研究の目的は、ＢＤＬによって誘導された胆汁うっ滞に対するＤＳ０１２の効果を調べることであった。
図９は、手術および治療から研究の１４日目までの研究計画を示す。
１．１ 材料および方法
試験物質：この研究についての試験物質はＤＳ１０２であった。各物質の投薬溶液を調製するために、ＤＳ１０２を０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のビヒクル中に希釈した。
ＢＤＬ手術：研究の０日目に、ペントバルビタール（Ｋｙｏｒｉｔｓｕ Ｓｅｉｙａｋｕ、Ｊａｐａｎ）麻酔下でＢＤＬ手術を実施した。最初にマウスの毛を剃り、腹腔を切り開いて、総胆管を７－０の外科用シルクで２回結紮した。マウスの腹膜および皮膚を縫合糸で閉じ、麻酔から回復するまでマウスを清潔なケージ（例えば、休息ケージ）に移した。偽手術されたマウスは、総胆管を露出させたが、結紮されなかった。
薬物投与：ＤＳ１０２は１０ミリリットル（ｍＬ）／キログラム（Ｋｇ）の容量で経口投与された。
治療用量：ＤＳ１０２は、５０、２５０、および５００ミリグラム（ｍｇ）／Ｋｇの３つの用量レベルで研究の０日目～１３日目に１日１回投与された。
動物：病原体を含まない６週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、Ｊａｐａｎ ＳＬＣ，Ｉｎｃ．（Ｊａｐａｎ）から入手した。動物は、温度（例えば、２３±２℃）、湿度（例えば、４５±１０％）、照明（例えば、１２時間の人工的な明暗サイクル、８：００～２０：００明るい）および換気の制御された条件下で、特定病原体除去（ＳＰＦ）施設において飼育された。施設の汚染を予防するために、実験室は高圧に維持された。動物は、ケージ当たり最大４匹のマウスでＴＰＸケージ（ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ）において飼育された。滅菌ペーパークリーン（Ｊａｐａｎ ＳＬＣ）を寝床に使用し、週１回交換した。ケージ上部の金属製の蓋に入れられた滅菌した固形の通常食を自由に与えた。ゴム栓およびシッパーチューブを備えた水筒から純水も自由に与えた。水筒を週に１回交換し、洗浄し、オートクレーブで滅菌して再利用した。マウスは、イヤーパンチで識別され、各ケージには特定の識別コードが付けられた。
血清生化学の測定：コラーゲンの沈着を視覚化するために、ブアンの固定化肝臓切片を、ピクロシリウスレッド溶液（Ｗａｌｄｅｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して染色した。間質性線維症領域の定量化のために、シリウスレッドで染色された切片の明視野画像を、デジタルカメラ（ＤＦＣ２９５、Ｌｅｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して１００倍の倍率でキャプチャし、５つの視野／切片における陽性領域をＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）を使用して測定した。
組織学的分析：コラーゲンの沈着を視覚化するために、腎臓切片を、ピクロシリウスレッド溶液（Ｗａｌｄｅｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して染色した。間質性線維症領域の定量化のために、皮質髄質領域における明視野画像を、デジタルカメラ（例えば、ＤＦＣ２９５、Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して２００倍の倍率でキャプチャし、５つの視野／切片における陽性領域をＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）を使用して測定した。
定量的ＲＴ－ＰＣＲ：ＲＮＡｉｓｏ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ、Ｊａｐａｎ）を使用し、製造元の指示に従って、肝臓試料から全リボ核酸（ＲＮＡ）を抽出した。１μｇのＲＮＡを、２０μＬの最終容量中に４．４ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、４０ＵのＲＮａｓｅ阻害剤（Ｔｏｙｏｂｏ、Ｊａｐａｎ）、０．５ｍＭのｄＮＴＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）、６．２８μＭのランダムヘキサマー（Ｐｒｏｍｅｇａ）、５×第１ストランド緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）、１０ｍＭのジチオスレイトール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）および２００ＵのＭＭＬＶ－ＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む反応混合物を使用して、逆転写した。反応は３７℃で１時間、続いて９９℃で５分間行った。リアルタイムＰＣＲを、リアルタイムＰＣＲ ＤＩＣＥおよびＴＢ Ｇｒｅｅｎ（商標）Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑ（商標）ＩＩ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）を使用して実施した。相対的なｍＲＮＡ発現のレベルを計算するために、各遺伝子（α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－βおよび１型コラーゲン）の発現を参照遺伝子３６Ｂ４（遺伝子記号、Ｒｐｌｐ０）の発現に対して正規化した。ＰＣＲプライマーセットおよびプレートレイアウトに関する情報を表８および９に示す。
Figure 2022533603000008
Figure 2022533603000009
試料採取：血清試料については、非空腹時の血液を抗凝固剤を含まない血清分離チューブに直接心臓穿刺を介して採取し、４℃で、３，５００ｘｇで４分間遠心分離した。上澄みを採取し、生化学（３０μＬ）および輸送（残りすべて）のために－８０℃で保存した。肝臓試料については、左側葉を採取し、６つに切断した。２つの左側葉をブアン液中で固定し、次いでパラフィン中に包埋した。試料は、組織学的分析のために室温で保存された。他の２つの左側葉をＯＣＴ化合物中に包埋し、液体窒素で急速凍結した。試料は、－８０℃で保存した。左側葉の残りの部分を液体窒素中で急速凍結し、遺伝子発現分析のために－８０℃で保存した。右中葉、左中葉、右葉および尾状葉を液体窒素中で急速凍結し、輸送のために－８０℃で保存した。
統計的検定：統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）でボンフェローニ多重比較検定を使用して実行された。＜０．０５のＰ値は、統計的に有意であるとみなされた。片側ｔ検定がＰ値＜０．１を返したときに、傾向（ｔｒｅｎｄ）または傾向（ｔｅｎｄｅｎｃｙ）があると想定された。結果は、平均±ＳＤとして表された。
１．２ 実験計画および治療
研究計画は、以下の研究群を含んだ。
●群１（偽対照）：８匹の偽手術マウスを屠殺までいずれの治療もしないままにした。
●群２（ビヒクル）：１５匹のＢＤＬ手術したマウスに、ビヒクル［０．５％のＨＰＭＣ］を１０ｍＬ／ｋｇの容量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群３（ＤＳ１０２低）：１５匹のＢＤＬ手術したマウスに、ＤＳ１０２を補充したビヒクルを５０ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群４（ＤＳ１０２中程度）：１５匹のＢＤＬ手術したマウスに、ＤＳ１０２を補充したビヒクルを２５０ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
●群５（ＤＳ１０２高）：１５匹のＢＤＬ手術したマウスに、ＤＳ１０２を補充したビヒクルを５００ｍｇ／ｋｇの用量で０日目～１３日目に１日１回経口投与した。
表１０は、研究中の群１～５の各々について治療スケジュールを要約したものである。
Figure 2022533603000010
動物の監視および屠殺：マウスについての生存率、臨床兆候、行動を毎日監視した。個々の体重は、治療期間中、治療前に毎日測定された。各投与の約６０分後に、毒性、瀕死および死亡の有意な臨床兆候についてマウスを観察した。動物は、ＢＤＬ手術後１４日目にイソフルラン麻酔（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）下での直接心臓穿刺を介した放血によって屠殺された。
１．３ 結果
体重の変化および一般的な考慮事項：図１０は、すべての動物についての体重の変化を示す。偽対照群を除くすべての群における平均体重は、研究期間中に徐々に減少した。ビヒクル群の平均体重は、２日目～１４日目に偽対照群の平均体重よりも有意に低かった。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、研究期間中のいずれの日においても平均体重に有意な変化はなかった。
治療期間中、１４日目に達する前に死亡が確認されたマウスは次の通りであった。ビヒクル群において１５匹のうちの３匹のマウスで死亡が確認され、ＤＳ１０２低、ＤＳ１０２中程度、ＤＳ１０２高群において、１５匹のうちの７匹のマウス死亡が確認された。このモデルにおいて、単に病気の誘導による死亡の割合が予想され、観察された死亡の割合は過去のデータと一致している。
屠殺日の体重および肝臓重量：図１１および表１１は、屠殺日の動物の体重を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して屠殺日の平均体重の有意な減少を示した。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、屠殺日の平均体重に有意差はなかった。
Figure 2022533603000011
図１２Ａおよび１２Ｂならびに表１１は、屠殺日の動物の肝臓重量および肝臓対体の重量比を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して平均肝臓重量の有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群における平均肝臓重量は、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群と他の治療群との間で、平均肝臓重量に有意差はなかった。ビヒクル群は、偽対照群と比較して平均肝臓対体の重量比の有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群における平均肝臓対体の重量比は、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群と他の治療群の間で、平均肝臓対体の重量比に有意差はなかった。
生化学：図１３および表１２は、動物の血清アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して血清ＡＬＴのレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、血清ＡＬＴのレベルに有意差はなかった。しかしながら、このモデルについての過去のデータから、ＡＬＴのレベルは治療なしで１４日目に減少することが知られている。そのため、これは群間の違いを検出する機能に影響を与える可能性がある。
Figure 2022533603000012
図１４および表１２は、動物の血清総ビリルビンを示す。ビヒクル群は、偽対照群と比較して血清総ビリルビンのレベルの有意な増加を示した。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、血清総ビリルビンレベルに有意差はなかった。
組織学的分析：図１５Ａ～１４Ｅおよび表１３はシリウスレッド染色を示し、図１６は動物の線維症領域を示す。図１４Ａは、シリウスレッドで染色された肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。ビヒクル群由来の肝臓切片は、偽対照群と比較して、肝小葉の門脈領域におけるコラーゲンの沈着の増加、およびＰＶ－ＣＶまたはＰＶ－ＰＶ架橋線維症を示した。ビヒクル群は、偽対照群と比較して、線維症領域（シリウスレッド陽性領域）の有意な増加を示した。ＤＳ１０２中程度群は、ビヒクル群と比較して線維症領域の有意な減少を示した。ＤＳ１０２高群における線維症領域は、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群とＤＳ１０２低群との間で線維症領域に有意差はなかった。
Figure 2022533603000013
遺伝子発現分析：α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および１型コラーゲンについての遺伝子発現分析を図１７Ａ～１７Ｄおよび表１４に示す。
Figure 2022533603000014
α－ＳＭＡ：ビヒクル群は、偽対照群と比較してα－ＳＭＡのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群におけるα－ＳＭＡのｍＲＮＡ発現のレベルは、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、α－ＳＭＡのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
ＴＩＭＰ－１：ビヒクル群は、偽対照群と比較してＴＩＭＰ－１のｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群におけるＴＩＭＰ－１のｍＲＮＡ発現のレベルは、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、ＴＩＭＰ－１のｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
ＴＧＦ－β：ビヒクル群は、偽対照群と比較してＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群は、ビヒクル群と比較してＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な減少を示した。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間でＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
１型コラーゲン：ビヒクル群は、偽対照群と比較して１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な増加を示した。ＤＳ１０２高群における１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルは、ビヒクル群と比較して減少する傾向にあった。ビヒクル群とＤＳ１０２治療群との間で、１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルに有意差はなかった。
１．４ 要約
この研究において、ビヒクル群における生化学的パラメータ（例えば、ＡＬＴおよび総ビリルビン）、組織学的コラーゲンの沈着（例えば、線維症領域）および遺伝子発現のレベル（例えば、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、１型コラーゲン）は、偽対照群と比較して有意に増加した。これらの結果は、胆汁うっ滞および肝線維症がビヒクル群で確立されたことを示唆した。
中程度用量のＤＳ１０２での治療は、ビヒクル群と比較して線維症領域の有意な減少（ｐ＜０．０５）を示した。高用量のＤＳ１０２での治療は、ビヒクル群と比較してＴＧＦ－βのｍＲＮＡ発現のレベルの有意な減少（ｐ＜０．０５）、ならびに線維症領域、肝臓重量、肝臓対体の重量比、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１および１型コラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルの有意に近い減少傾向（ｐ＜０．０１）を示した。これらの結果は、ＤＳ１０２が肝臓における複数の線維化促進性サイトカインの産生を阻害し、肝線維症を抑制する効果があり、胆汁うっ滞性肝疾患の治療薬としての可能性を有することを示す。
実施例３：ＴＧＦ－β受容体、シグナル伝達および誘導された線維性タンパク質に対するＤＳ１０２の効果
この研究の目的は、ＴＧＦ－β受容体、ＴＧＦ－β誘導性細胞内シグナル伝達、および線維化促進性上皮間葉転換タンパク質の発現に対する１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＰＥ ＥＥの効果を調べることであった。
１．１ 材料および方法
細胞毒性試験：１５－ＨＥＰＥ遊離酸およびエチルエステルの細胞毒性を種々の肝臓（肝細胞がん）細胞株において試験し、試験系における濃度範囲を理解した。
転写活性：プロモーター（ルシフェラーゼ）アッセイを実施して、１５－ＨＥＰＥの投与後のＴＧＦβ誘導性転写活性化を測定した。
ショ糖勾配超遠心分離および共焦点顕微鏡を使用して、ショ糖によるＴＧＦ－β受容体の１５－ＨＥＰＥ誘導性マイクロドメイン移行を同定した。ＴＧＦ－β受容体のショ糖密度勾配分析は、１００μＭの１５－ＨＥＰＥおよび等容量のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で、３７℃で０、１、４、および２４時間処理したＭｖ１Ｌｕ細胞（ミンク肺上皮細胞）の原形質膜において実施され、これらの処理された細胞由来の細胞溶解物は、スクロース密度勾配超遠心分離に供された。次いで、スクロース勾配画分を、抗ＴβＲ－Ｉ（Ｉ型ＴＧＦ－β受容体）、抗ＴβＲ－ＩＩ（ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体）、抗ＴβＲ－ＩＩＩ（ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ベータグリカン）、抗ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、および抗カベオリン－１の抗体を使用してウェスタンブロットによって分析した。未処理細胞または１５－ＨＥＰＥで処理された細胞の原形質膜におけるＴβＲ－Ｉ、ＴβＲ－ＩＩ、ＴβＲ－ＩＩＩ、ＥＧＦＲおよびカベオリン－１の脂質ラフト／カベオラ、および非脂質ラフトマイクロドメインの局在を評価して、ＴＧＦ－β受容体の膜マイクロドメイン局在化に対する１５－ＨＥＰＥの効果を決定した。
１．２ 結果
ＴＧＦ－β誘導性シグナル伝達および細胞応答に対する１５－ＨＥＰＥの効果を決定した。ＴＧＦ－β誘導性シグナル伝達に対する１５－ＨＥＰＥの効果を試験するために、ＴＧＦ－β刺激性Ｓｍａｄ２リン酸化および核移行を調節する１５－ＨＥＰＥの活性を試験した。それらの両方は、ＴＧＦ－β誘導性細胞応答につながる重要なシグナル伝達事象である。ＴＧＦ－βの重要な生物学的活性の１つは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の原因となる遺伝子の転写活性化であり、これは、創傷治癒、組織線維症、およびがんの進行における重要な事象である。ＨｅｐＧ２およびＬＸＲ細胞におけるＴＧＦβ誘導性上皮間葉転換関連タンパク質（フィブロネクチン、ＰＡＩ－１、Ｎ－カドヘリンなど）の発現に対する１５－ＨＥＰＥの効果を評価した。ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝がん細胞株）を、０．１％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で１５－ＨＥＰＥステージＩＩの用量を増やして１時間処理し、２００ピコモル濃度（ｐＭ）のＴＧＦ－βの有無にかかわらず４８時間継続的に刺激した。
１５－ＨＥＰＥは、図１８Ａおよび１８Ｂに示すように、ＴＧＦ－βシグナル伝達を直接阻害した。具体的には、図１８Ａは、１５－ＨＥＰＥがＩＩ型ＴＧＦ－β受容体の分解を誘導し、ＴＧＦ－βが上皮間葉転換（ＥＭＴ）（すなわち、線維化促進）タンパク質の産生を遮断したことを示す。ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝がん細胞株）を、０．１％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で１５－ＨＥＰＥステージＩＩの用量を増やして１時間処理し、２００ピコモル濃度（ｐＭ）のＴＧＦ－βの有無にかかわらず４８時間継続的に刺激した。図１８Ａに示されている２つのパネルは、同じ実験条件下で実行された２つの別々の実験である。これらの別々の実験からの結果は、１５－ＨＥＰＥがＴＧＦ－βによって誘導されるＥＭＴタンパク質の産生を遮断し、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体の分解を誘導したことを示す。図１８Ａは、ＴＧＦ－βによって誘導され、心血管リスクの増加と関連するタンパク質であるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡ－１）に対する１５－ＨＥＰＥの効果も示す。図１８Ｂは、１５－ＨＥＰＥが肝星細胞におけるＴＧＦ－β刺激性細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＭＡＤ２／３リン酸化）を阻害することを示す。図１８Ｂにおいて実施された実験には、ＬＸ２細胞（ヒト肝星細胞）を０μＭ～１００μＭに増加させた濃度のＤＳ１０２で２４時間前処理した後、３０分間のＴＧＦ－β刺激を行うことが含まれる。実験の結果は、１５－ＨＥＰＥがＴＧＦ－β刺激を阻害することを示した。
ＴＧＦ－β受容体の１５－ＨＥＰＥショ糖密度勾配分析は、１００μＭの１５－ＨＥＰＥおよび等容量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で、３７℃で０、１、４、および２４時間処理したミンク肺上皮細胞（Ｍｖ１Ｌｕ）の原形質膜において実施され、これらの処理された細胞由来の細胞溶解物は、スクロース密度勾配超遠心分離に供された。次いで、スクロース勾配画分を、抗ＴβＲ－Ｉ（Ｉ型ＴＧＦ－β受容体－図１８Ｃ）、抗ＴβＲ－ＩＩ（ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体－図１８Ｄ）、抗ＴβＲ－ＩＩＩ（ＩＩＩ型ＴＧＦ－β受容体、ベータグリカン－図１８Ｅ）、抗ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体－図１８Ｆ）、および抗カベオリン－１の抗体（図１８Ｇ）を使用してウェスタンブロットによって分析した。画分４～５には脂質ラフト／カベオラが含まれていたのに対して、画分７～１０は非脂質ラフト画分であった。１５－ＨＥＰＥでの処理は、ＴβＲ－Ｉタンパク質の存在量に影響を与えなかったが、２４時間の処理でＴβＲ－Ｉの脂質ラフトへの移行を誘導した（図１８Ｃ）。星（★）は、１５－ＨＥＰＥが、対照およびより短い処理期間の存在量と比較して、画分におけるＴβＲ－Ｉの存在量を増加させた（２４時間）ことを示す（図１８Ｃ）。１５－ＨＥＰＥは、１～４時間でＴβＲ－ＩＩの移行を誘導し、２４時間の処置でさらに分解を誘導した（図１８Ｄ）。三角形（▼）は、対照細胞と比較して、画分におけるＴβＲ－ＩＩの移行および存在量の減少を示す（図１８Ｄ）。図１８Ｅ、１８Ｆ、および１８Ｇにおいて、１５－ＨＥＰＥは、ＴβＲ－ＩＩＩ、ＥＧＦＲ、およびカベオリン－１の局在および存在量を変化させなかった。
１．３ 要約
したがって、まとめると、これらの結果は、遊離酸またはエチルエステルの両方の形態の１５－ＨＥＰＥが、ＩＩ型ＴＧＦ－β受容体の移行および分解を誘導し、ＴＧＦ－β誘導性線維化促進タンパク質の産生を遮断し、肝星細胞においてＴＧＦ－β誘導性細胞内シグナル伝達（ＳＭＡＤ２／３）を阻害したことを示す。そのため、１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＰＥ ＥＥは、ＴＧＦ－βシグナル伝達を直接阻害することができ、これは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、その他の線維性疾患、心血管代謝性疾患、およびがんについての複数の症状を含む複数の線維性疾患の治療における１５－ＨＥＰＥおよび１５－ＨＥＰＥ ＥＥの治療可能性を支持する結果である。
実施例４：ＮＡＦＬＤ患者における経口投与されたＤＳ１０２の有効性
この研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する成人患者の治療において、プラセボに対する経口投与されたＤＳ１０２カプセルの有効性を評価することであった。
１．１ 研究のエンドポイント
一次エンドポイント：この研究の一次エンドポイントには、ＤＳ１０２投与の有効性および安全性が含まれた。有効性は、ベースライン～１６週目の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の変化、およびベースライン～１６週目の一過性エラストグラフィによって測定された肝硬度の変化に基づいて評価された。安全性は、治療中止にいたる各治療群における治療により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の数で評価された。
二次エンドポイント：この研究の二次エンドポイントには、以下のうちのいずれか１つの変化が含まれた。ベースライン～２、４、８および１２週目の血清ＡＬＴ；ベースライン～２、４、８、１２および１６週目のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；ベースライン～２、４、８、１２および１６週目のＡＳＴ：ＡＬＴ比；ベースライン～１６週目の線維症－４（ＦＩＢ－４）指数；ベースライン～１６週目のＮＡＦＬＤ線維症スコア（ＮＦＳ）；ベースライン～１６週目の制御された減衰パラメータ（ＣＡＰ）によって測定された肝臓脂肪の変化；ベースライン～１６週目の強化された肝線維症（ＥＬＦ）スコア；ならびにベースライン～２、４、８、１２および１６週目の恒常性モデル評価インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ）および脂肪組織インスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）。
探索的分析：探索的分析には、総コレステロール、トリグリセリド、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）、空腹時血糖、インスリン、遊離脂肪酸およびヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）を含む脂質および代謝パラメータの分析が含まれた。追加の探索的分析には、ハイスループットのリピドミクスおよびプロテオミクスが含まれた。
１．２ 研究計画
これは、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群、多施設探索第ＩＩａ相研究であり、１８～７５歳のＮＡＦＬＤ患者における経口投与されたＤＳ１０２カプセルの安全性および有効性、ならびに２つの用量のＤＳ１０２およびプラセボ間の用量応答関係を調査した。この研究において、ＮＡＦＬＤが確認された患者の３つの並行群を調査し、１６週間の治療期間にわたって、プラセボと異なる２つの用量のＤＳ１０２とを比較した。この研究は、治療群当たり無作為化された患者が３２人である９６人の評価可能な患者を含むように計画された。
この研究は、２８日間のスクリーニング期間、１６週間の治療期間、および４週間の経過観察期間からなった。スクリーニング訪問時に、患者はスクリーニング検査を使用して評価された。組み入れ基準を満たし、かつ除外基準を満たさない患者を登録した。
研究の全体的な時間枠の概略図を図１９に提供する。患者は研究に登録されると、ＮＡＦＬＤについてのあらゆる他の治療の使用が制限された。患者に必要であると考えられ、治験責任医師の意見において安全性および有効性の評価に干渉しないと思われる任意の薬剤（例えば、処方薬および市販（ＯＴＣ）薬）または治療的介入は、それらが以下に詳述される「併用薬」のリストに含まれていない限り、患者が継続することを許可された。
比較治療期間を開始する前に、患者は自身の疾患のベースライン評価のために施設に戻り、適格な患者は１：１：１の無作為化で３つの並行群治療レジメンのうちの１つに無作為に割り当てられた。
●治療群Ａ：２×プラセボの５００ｍｇのカプセルを１日２回（１日４カプセル）１６週間経口投与。
●治療群Ｂ：１×ＤＳ１０２の５００ｍｇのカプセルおよび１×プラセボの５００ｍｇのカプセルを１日２回（１日４カプセル）１６週間経口投与。
●治療群Ｃ：２×ＤＳ１０２の５００ｍｇのカプセルを１日２回（１日４カプセル）１６週間経口投与。
二重盲検状態を維持するために、ＤＳ１０２のカプセルおよびプラセボのカプセルは外観が同一であった。
１．３ 患者およびスクリーニング
この研究に参加するために、患者は以下の組み入れ基準のすべてを満たす必要があり、以下の除外基準のうちのいずれも満たしてはならなかった。組み入れ基準および除外基準は、スクリーニング訪問時（訪問１）および治療の開始／ベースライン訪問時（訪問２）に検証された。
この研究の場合の組み入れ基準は次の通りであった。
●二次的原因がなく、画像診断または組織学で肝臓脂肪症の存在によりＮＡＦＬＤと診断された患者。
●スクリーニング中に７日以上あけた２回の場合でＡＬＴが≧１．５ＵＬＮおよび＜５ＵＬＮを有する患者。
●スクリーニングの３か月以内に、ＮＡＳＨおよび／または≧Ｆ１の線維症、またはＮＦＳが≧－１．４５５、またはＦｉｂ－４が≧１．３、またはＦｉｂｒｏｓｃａｎが≧８ｋＰａを示す過去の肝生検を有する患者。
●２５．０～４０．０ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する患者。制御された肥満または制御された糖尿病の病歴を有する患者は研究に許可された。
●治験責任医師の意見において、研究前の臨床検査所見が研究への参加を妨げなかった患者。
●１８～７５歳の患者。
●女性患者および妊娠可能な女性パートナーがいる男性患者は、研究期間中、適切な避妊を使用するか、またはパートナーに不妊化してもらう必要があった。適切な避妊は次のように定義される。全身性ホルモン避妊薬、殺精子剤と組み合わせた子宮内避妊器具もしくは避妊のバリア方法、または研究治療と関連するリスクの全期間中、彼らの好ましい通常のライフスタイルに沿って異性愛者の性交を控える患者として定義される性的禁欲に同意する。ホルモン避妊薬は、ベースラインの前に少なくとも１か月間安定した用量を服用する必要があった。
●治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を理解して従い、書面によるインフォームドコンセントを理解し、署名することができた患者。
この研究の場合の除外基準は次の通りであった。
●組み入れ前の３か月間に体重変化が＞５％であるなど、不安定な代謝状態を有する患者。
●胃バイパス手術、同所性肝移植（ＯＬＴ）の病歴もしくは手術歴を有するか、またはＯＬＴに登録された患者。
●制御されていない２型糖尿病、すなわちスクリーニング時にＨｂＡ１ｃ≧９％（７５ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）を有する患者。
●以下のうちの１つ以上によって証明される非代償性または重度の肝疾患の患者：肝硬変が確認されるか、もしくは肝硬変の疑い、食道静脈瘤、腹水、門脈圧亢進症の疑い、スクリーニングの６０日以内の肝疾患による入院、ビリルビンが≧２×ＵＬＮ、またはＡＬＴもしくはＡＳＴが≧５×ＵＬＮ。ジルベール症候群を有する患者は、コンジュゲートビリルビンが≦１．５×ＵＬＮの場合に適格であった。
●活性であるか、または内科的治療が必要であった炎症性腸疾患の患者。
●全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および／または関節リウマチ（ＲＡ）などの自己免疫疾患と診断されたか、またはそれが疑われる患者。
●治癒的に治療された皮膚がん（基底細胞がんまたは扁平上皮がん）以外の非肝臓悪性腫瘍の病歴を有するか、またはそれが活性である患者。
●冠動脈疾患、脳血管疾患、肺疾患、腎不全、深刻な精神疾患、呼吸器または高血圧の疾患、ならびに、治験責任医師の意見において患者が研究に参加し、完了することを除外した糖尿病、関節炎などを含む肝疾患以外の重大な全身性または重病な疾患を有する患者。
●抗糖尿病治療（インスリン増感剤を含む）および／または脂質低下治療を必要とし、スクリーニング前に少なくとも３か月間安定した用量を服用していなかった患者は除外された。患者がインスリン依存性である場合、この治療はスクリーニングの少なくとも３か月前に開始されるべきであったが、用量の変更は許可された。
●対象は、治験治療のいずれかの成分に対して既知の過敏性を有する患者。
対象は、スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体についての検査で陽性である患者。
●薬物誘導性、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、α－１抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠乏症、ウィルソン病など、他の病因の肝疾患を有する患者。
●治験責任医師の意見において、薬物／溶剤の乱用の重要な病歴を有する患者。
●治験責任医師の意見においてアルコール乱用の病歴を有するか、週当たり２１単位（男性）または週当たり１４単位（女性）を超えて飲酒し、それにより、１単位が１０ｍｌまたは８ｍｇの純粋なアルコールからなる患者。
●ベースラインの４週間前にオメガ３またはオメガ６脂肪酸が豊富な栄養補助食品を使用した患者。
●研究治療の投与初日の３か月前以内に治験薬を用いる任意の他の臨床研究に参加した患者。
●妊娠中、妊娠を計画している、授乳をしている、および／または試験中に適切な避妊を使用することを望まなかった患者。
●治験責任医師の意見において研究への参加に好適でなかった患者。
１．４ 研究の実施
研究中、スクリーニング訪問後に１０回の診療所への訪問が予定された。比較治療期間の開始／ベースライン時に１回（０日目／訪問２）、および比較治療期間において８回（２週目／訪問３、４週目／訪問４、６週目／訪問５、８週目／訪問６、１０週目／訪問７、１２週目／訪問８、１４週目／訪問９、１６週目／訪問１０）。最終安全性経過観察訪問（訪問１１）は、訪問１０の４週間後、または患者が研究を完了しなかった場合は出席した最終訪問の２週間後に実施した。表１７は、研究についての臨床訪問を説明している。
Figure 2022533603000015
スクリーニング訪問（訪問１）：以下を訪問するスクリーニング時
スクリーニング訪問（訪問１）：インフォームドコンセントが得られると、患者には特許スクリーニング番号が割り当てられた。理想的には、患者は絶食した。以下のスクリーニング評価／試料採取が実施された：組み入れ／除外基準の検証；人口統計データ；病歴；身体検査；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；バイタルサイン（血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）のための試料；ウイルス学；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験（ＡＬＴはスクリーニング中に２回測定される）；および併用薬の評価。予定外の訪問は、有害事象（ＡＥ）、研究プロトコル要件を遵守することの困難さ、または疾患状態に著しい変化のために患者が予定された訪問日の間に訪問する必要があった場合に発生した。医学的に必要なすべての手順に従った。適格である場合、診療所を出る前に、患者は次の訪問の前に全く朝食をとらないように指示され、最低８時間の絶食期間が与えられた。
治療期間：成功裏にスクリーニング訪問が完了した後、患者は比較治療期間（１６週間）を開始した。比較治療期間の開始時に、継続的な適格性の確認後、患者は３つの治療レジメンのうちの１つに無作為に割り当てられた。患者は、ＤＳ１０２のカプセルまたはプラセボのカプセルの割り当てられた調査医薬品（ＩＭＰ）を、比較治療期間中、１日２回服用した。ＩＭＰの各自己投与は、患者の日記カードに記録された。患者は、食事とともに、または食後に、朝および夕方にＤＳ１０２を服用するように指示された（患者が訪問前にＤＳ１０２の服用を控え、診療所訪問後できるだけ早くＤＳ１０２を服用するように指示された診療所訪問３、４、６、８、および１０の朝を除く）。ベースラインの開始時（訪問２）、２週目（訪問３）、４週目（訪問４）、８週目（訪問６）、１２週目（訪問８）、１６週目（訪問１０）、および２０週目（訪問１１）に、患者は、訪問前に最低８時間絶食したかどうか尋ねられた。そうでない場合は、絶食期間の時間が文書化され、患者は絶食期間の時間について再指示された。次いで、患者には軽い朝食（例えば、お茶またはオレンジジュースおよびトースト）が提供された。ベースライン（訪問２）、８週目（訪問８）、および１６週目（訪問１０）で、患者が軽い朝食をとる前に採血評価を実施した。予定外の訪問は、有害事象（ＡＥ）、研究プロトコル要件を遵守することの困難さ、または疾患状態での著しい変化のために患者が予定された訪問日の間に訪問する必要があった場合に発生した。医学的に必要なすべての手順に従った。研究を早期に中止した患者は、すべての研究関連情報を記録することができるように、患者の離脱後できるだけ早く訪問１０について予定された研究手順を実行した。治験責任医師の裁量で、試験実施中いつでも尿中ＤＯＡおよびアルコール呼気検査が実施された。
ベースライン（訪問２）：患者は訪問２で調査施設に出席した。採血は、実施された最初の評価であった。採血後、以下の評価が行われた：組み入れ／除外基準の検証；病歴；身体検査；１２誘導心電図；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；脂質プロファイル；尿検査；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；ＥＬＦ；肝硬度およびＣＡＰ；ＦＩＢ－４；ＮＦＳ（ＢＭＩを含む）；バイオマーカー血液試料；探索的血液試料；患者の無作為化；治験薬／プラセボ投与；ＡＥ評価；および併用薬の評価。すべての研究参加基準が満たされた場合、治験責任医師は患者を無作為化し、患者治療パックのうちの１つから指定されたＩＭＰまたはプラセボを患者に提供した。すべてのベースライン評価が完了したら、最初の用量のＩＭＰまたはプラセボを施設で投与した。患者は、０日目の夕方に２回目の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。その後、カプセルを１日２回投与した。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用した（訪問３）。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
２週目（訪問３）：患者は訪問３で調査施設に戻った。患者は訪問３の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった。以下の評価が実施された：身体検査；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数および体温）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；ＡＥ評価；および併用薬の評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはプラセボが患者に供給された。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問４で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった（訪問４）。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
４週目（訪問４）：患者は訪問４で調査施設に戻った。患者は訪問４の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった。以下の評価が実施された：身体検査；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；ＡＥ評価；および併用薬の評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはプラセボが患者に供給された。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問５で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった（訪問５）。
６週目（訪問５）：患者は訪問５で調査施設に戻った。以下の評価が実行された：ＡＥ評価および併用薬評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはが患者に供給された。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問６で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった（訪問６）。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
８週目（訪問６）：患者は訪問６で調査施設に戻った。患者は訪問６の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった。採血は、実施された最初の評価であった。採血後、以下の評価が実施された：身体検査；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；脂質プロファイル；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；バイオマーカー血液試料；ＡＥ評価；および併用薬の評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたは患者に供給した。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問７で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用した（訪問７）。
１０週目（訪問７）：患者は訪問７で調査施設に戻った。以下の評価が実行された：ＡＥ評価および併用薬評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはプラセボが患者に供給された。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問８で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった（訪問８）。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
１２週目（訪問８）：患者は訪問８で調査施設に戻った。患者は訪問８の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった。以下の評価が実施された：身体検査；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；ＡＥ評価；および併用薬の評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはプラセボは患者に供給した。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問９で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった（訪問９）。
１４週目（訪問９）：患者は訪問９で調査施設に戻った。以下の評価が実行された：ＡＥ評価および併用薬評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻され、さらにＩＭＰまたはプラセボは患者に供給した。患者は、すべての訪問評価が完了するとすぐに、次の用量のＩＭＰまたはプラセボを服用した。カプセルを１日２回投与し続けた。この訪問の完了時に、患者に訪問１０で２週間以内に調査施設に戻る必要があることを知らせた。患者は、施設に戻る訪問の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用すべきではない（訪問１０）。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
１６週目（訪問１０）または早期離脱：患者は訪問１０で調査施設に戻った。患者は訪問１０の朝にＩＭＰまたはプラセボを服用しなかった。採血は、実施された最初の評価であった。採血後、以下の評価が行われた：身体検査；１２誘導心電図；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；尿検査；脂質プロファイル；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；ＥＬＦ；肝硬度およびＣＡＰ；ＦＩＢ－４；ＮＦＳ［ＢＭＩを含む］；バイオマーカー血液試料；探索的血液試料；ＡＥ評価；および併用薬の評価。ＩＭＰまたはプラセボが戻された。さらなるＩＭＰまたはプラセボブリスターパックまたは患者日記カードは発行されなかった。この訪問での研究評価の完了後、研究の制限が続いた。この訪問の完了時に、患者に訪問１１で４週間以内に調査施設に戻って、この訪問以降のあらゆるＡＥを評価し、安全性および有効性評価を実施する必要があることを知らせた。診療所を出る前に、患者に次の訪問前に全く朝食をとらないように指示し、最低８時間の絶食期間を与えた。
経過観察訪問（２０週目／訪問１１）：訪問１０の４週間後（または早期離脱訪問の２週間後）、患者は調査施設に戻った。以下の評価が実施された：身体検査；薬物動態サンプリング；バイタルサイン（例えば、血圧、心拍数および体温）；臨床検査安全性試験（血液学、血清生化学、および凝固試験）ための試料；妊娠検査（妊娠の可能性のある女性患者に対して）；ＡＬＴ、ＡＳＴ試験；ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ；バイオマーカー；ＡＥ評価；および併用薬の評価。
１．５ 評価
有効性評価は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＴ：ＡＳＴ比、ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ、ＥＬＦ、肝硬度およびＣＡＰ、ＦＩＢ－４指数、ならびにＮＦＳを含む。各々の詳細な説明を以下に提供する。
ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＴ：ＡＳＴ比：肝臓酵素の増加（ＡＬＴおよびＡＳＴ）は、肝傷害のマーカーであり、訪問１／スクリーニング（７日以上あけてスクリーニング中に２回）、訪問２／ベースライン、訪問３／２週目、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目で評価された。
ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲ：ＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルは、インスリン抵抗性を測定する方法である。ＨＯＭＡ－ＩＲは、空腹時血漿インスリン（ＦＰＩ）に空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を掛け、定数４０５で割ることによって計算される。Ａｄｉｐｏ－ＩＲは、空腹時の非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）×空腹時のインスリンを掛けることによって計算される。血液試料を採取して、訪問２／ベースライン、訪問３／２週目、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目でＨＯＭＡ－ＩＲおよびＡｄｉｐｏ－ＩＲを評価した。すべての対象は、採血前に最低８時間絶食している必要があった。対象が最低８時間絶食しなかった場合、絶食時間の期間を記録し、対象は次の臨床訪問のために適切に絶食するように促された。
ＥＬＦ：ＥＬＦスコアは、メタロプロテイナーゼ組織阻害剤１（ＴＩＭＰ－１）、ＩＩＩ型プロコラーゲンのアミノ末端プロペプチド（ＰＩＩＩＮＰ）、およびヒアルロン酸（ＨＡ）からなる細胞外マトリックスマーカーセットである。ベースライン（訪問２）および１６週目（訪問１０）に血液試料を採取し、この評価を行った。
肝硬度およびＣＡＰ：肝硬度およびＣＡＰは、一過性エラストグラフィ（例えば、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）５０２Ｔｏｕｃｈモデルまたはそれと同等のもの）を使用して評価された。可能であれば、ベースライン（０週目）および訪問１０（１６週目）について、患者を絶食させ、その日の同じ時間にスキャンした。この評価について、以下の条件が満たされた：患者は、肝生検（ＬＢ）に使用されるのと同様の位置で、右腕が頭の後ろで最大外転した状態で背臥位に横たわった；トランスデューサーの先端は、肝臓の右葉上の肋骨の間の皮膚に配置された（医師は肋間腔に配置されたプローブで測定を行った）；ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標）検査中に、Ｍ＋またはＸＬ＋プローブの選択は、Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｐｒｏｂｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎツール（ＡＰＳ）によって決定された（ＡＰＳツールが「ＸＬ＋プローブ」または「Ｍ＋プローブとＸＬ＋プローブ」の間で継続的に「切り替え」を使用するように通知する場合、ＸＬ＋プローブのみが使用された）；オペレーターは、超音波時間動画の助けを借りて、大きな血管構造のない肝臓の部分を位置づけた（測定の深さは、ＸＬ＋プローブについては３５～７５ｍｍ、Ｍ＋プローブについては２５～６５ｍｍであった。探索される容量は３ｃｍ３であろう）。オペレーターは、各患者について、ＸＬ＋またはＭ＋プローブを用いて、同じ場所で少なくとも１０回の有効な測定または最大２０回の試行を含む検査を実行した。全体検査は１０～１５分以上は続かなかった。最終的な硬度およびＣＡＰ値は、有効な測定値の中央値として記録された。
ＦＩＢ－４指数：ＦＩＢ－４指数は、年齢、血小板数、ＡＬＴのレベル、およびＡＳＴのレベルに基づいており、ベースライン（訪問２）および１６週目（訪問１０）で評価された。ＦＩＢ－４スコアは、次の式によって示されるように決定される。
Figure 2022533603000016
ＮＦＳ：ＮＦＳは、年齢、高血糖、ＢＭＩ、血小板数、アルブミンのレベル、およびＡＳＴ／ＡＬＴ比に基づいている。ＮＡＦＬＤ線維症スコア＝－１．６７５＋０．０３７×年齢（歳）＋０．０９４×ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＋１．１３×ＩＦＧ／糖尿病（はい＝１、いいえ＝０）＋０．９９×ＡＳＴ／ＡＬＴ比－０．０１３×血小板（×１０９／ｌ）－０．６６×アルブミン（ｇ／ｄｌ）。ＮＦＳは、ベースライン（訪問２）および１６週目（訪問１０）で評価された。
安全性評価は以下を含んだ。病歴；身体検査；ＥＣＧ；バイタルサイン；臨床検査安全性試験（例えば、血液学、血清生化学、凝固、脂質プロファイル、および尿検査）；ウイルス学；妊娠検査；採血；薬物動態サンプリング；探索的採血；バイオマーカー採血；尿ＤＯＡおよびアルコール呼気検査；有害事象評価；併用薬；生物分析；試料、保管、取り扱い；ならびに配送；ならびに制限。各々の詳細な説明を以下に提供する。
病歴：患者の病歴の完全な見直しは、除外基準が満たされていなかったことを確認するために、スクリーニング訪問（訪問１）およびベースライン（訪問２）で治験責任医師または被指名人によって行われた。治験責任医師により研究に関連するまたはしないとみなされたかどうかにかかわらず、併発する疾患はすべて報告された。可能な場合、診断日または状態の期間を記録した。
身体検査：身体検査（身長および体重を含む）は、表１９の研究フローチャートに従って、治験責任医師によって、訪問１／スクリーニング、訪問２／ベースライン、訪問３／２週目、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目で実施された。この検査はベースラインで完全に完了し、その後症状に向けられた（つまり、患者からの指示がない限り、身体系の標準パネルは評価されなかった）。例えば、患者が「発疹」の存在を治験責任医師に報告した場合、皮膚を評価した。臨床的に正当な理由がない限り、追加の身体系を評価する必要はなかった。任意の異常な結果があれば記録された。ベースライン検査と比較した身体検査の所見の変化をＡＥとして記録した。
ＥＣＧ：１０秒誘導ＩＩリズムストリップでの１２誘導ＥＣＧ １０ｍｍ／１ｍｖ、２５ｍｍ／秒を各時点で記録した。ＥＣＧは、ＧＥ Ｍａｃ １２００または同等のモデルを使用して記録された。患者は、ＥＣＧが行われる前に、完全に仰臥位で５分間静かに休息した。記録は、訪問１／スクリーニング、訪問２／ベースライン、および訪問１０／週１６で表１９の研究フローチャートに示されている日に行われた。
バイタルサイン：バイタルサインの測定は、表１９の研究フローチャートに従って、訪問１／スクリーニング、訪問２／ベースライン、訪問３／２週目、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目で実施された。バイタルサインの測定は、任意の血液試料を採取する前に実施された。患者が署名した後に所見が得られた場合、臨床的に重要であると考えられたすべての新しい所見または以前の所見に対する変化は、ＡＥとして記録された。バイタルサインの測定は、仰臥位で実行された血圧（例えば、少なくとも５分間の休息後）の収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、安静時に取られた心拍数１分当たりの拍数（ｂｐｍ）、臨床診療に従って取られた温度を含んだ。
臨床検査安全性試験：血液学、血清生化学、凝固、脂質プロファイル、および尿分析について安全性試験を実施した：血液および尿試料は、所定の血液学、血清生化学、凝固および尿分析について、脂質プロファイルと一緒に表１９の研究フローチャートに従って採取した。すべての試料は中央研究所で分析された。すべての対象は、採血前に最低８時間絶食した。対象が最低８時間絶食しなかった場合、絶食時間の期間を記録し、対象は次の臨床訪問のために適切に絶食するように促された。
●血液学：赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、微分白血球数、血小板数および網状赤血球を含む全血球数。
●血清生化学：尿素（血中尿素窒素；ＢＵＮ）、クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、間接および直接ビリルビン、ナトリウム、重炭酸カリウム、リン、塩化カルシウム、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、アルブミン、総タンパク質、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）。
●凝固：プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、活性化部分プロトロンビン時間（ＡＰＴＴ）。
●脂質プロファイル：ＬＤＬ、ＨＤＬ、およびＶＬＤＬ－Ｃ。
●尿検査：ｐＨ、タンパク質、グルコース、血液、ケトン、白血球、白血球エステラーゼ、ビリルビン、比重、ウロビリノーゲンおよび硝酸塩。血液、タンパク質、白血球エステラーゼまたは硝酸塩／亜硝酸塩が存在する場合は反射マイクロ。
ウイルス学：表１９の研究フローチャートに詳述されているように、ＨＩＶ、ＨｅｐＣおよびＨｅｐＢを含むウイルス学検査を実施するために血液試料が採取された。
妊娠検査：妊娠の可能性のある女性患者に対して、表１９の研究フローチャートに従って、訪問１／スクリーニング、訪問２／ベースライン、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および訪問１１／２０週目に妊娠検査を実施した。
採血：血液試料が取得され、試料の分析および検証に続いて、各治験責任医師によって臨床的に有意な値について検査結果を見直した。安全性臨床検査を繰り返すには、追加の血液が必要であった可能性がある。
薬物動態（ＰＫ）サンプリング：ＰＫ分析用の血液試料は、表１９の調査フローチャートに従って、訪問２／ベースライン、訪問３／２週目、訪問４／４週目、訪問６／８週目、訪問８／１２週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目で直接静脈穿刺を介して採取された。各時点で１ｍＬの血液試料を採取した。遠心分離後、血漿試料を２つに分割し、生物分析アッセイが完了するまでバックアップ試料を中央研究所に保管した。
探索的採血：表１９の研究フローチャートに従って、ベースライン（０週目）および訪問１０／１６週目に採血し、後日、潜在的な遺伝子アレイ分析または追加の探索的検査のために保存された。
バイオマーカー採血：表１９の調査フローチャートに従って、ベースライン（０週目）、訪問６／８週目、訪問１０／１６週目、および経過観察訪問１１／２０週目で採血し、潜在的なバイオマーカー分析のために保存された。
尿ＤＯＡおよびアルコール呼気検査：治験責任医師の裁量で臨床的に適切なように、アルコール呼気検査を実施し、試験の実施中いつでも患者から尿試料を採取し、以下を検出するために検査を行った：アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビノイド、およびオピエート。
併用薬：患者は、スクリーニング前の少なくとも３か月間、安定した用量の任意の併用薬を服用しており、その用量は研究期間全体にわたって安定している必要があった。患者がインスリン依存性である場合、この治療はスクリーニングの少なくとも３か月前に開始されるべきであったが、用量の変更は許可された。
制限：研究は、食事、アルコール、カフェイン、および身体活動の制限を含む。食事について、患者は、研究中とベースライン前の４週間の両方で、オメガ３またはオメガ６脂肪酸が豊富な栄養補助食品（例えば、タラ肝油カプセル）の摂取を避けた。アルコールについて、患者は、週当たり２１単位（男性）または週当たり１４単位（女性）を超えるアルコール消費を避け、それにより、１単位が１０ｍｌまたは８ｍｇの純粋なアルコールからなった。研究前または研究中のいずれも、カフェインの制限はなかった。身体活動について、患者は、安全臨床検査（例えば、生化学）の前に少なくとも３～４時間は運動と激しい身体活動を避ける必要があった。
１．６ 治験薬
ＤＳ１０２のカプセルは、粘度調整剤としての５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素とともに５００ｍｇの１５－ＨＥＰＥエチルエステル（ＥＥ）を含む白色の不透明な硬質シェルカプセル（サイズ０）であった。
ＤＳ１０２のプラセボ（パラフィンオイル）は、粘度調整剤としての１％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素とともに同等の充填重量の液体パラフィンを含む白色の不透明な硬質シェルカプセル（サイズ０）であった。
ＤＳ１０２およびプラセボのカプセルは、目的外の使用から保護された安全な場所（例えば、施錠されたキャビネットまたは薬剤保管室）に２～８℃で保管された。ラベルは用量を盲検化し、無作為化番号が含まれた。
投薬量および投与：本研究は、全１６週間の期間中１日２回経口投与されるＤＳ１０２とプラセボとの比較を含んだ。最後の治験薬の投与は、前１６週目の訪問／早期終了（ＥＴ）訪問の当日に行われた。患者は、食事とともに、または食後にカプセルを服用する必要があった。研究において許可される他の状態のための薬剤は、通常通り服用された。ウォレット付きブリスターパックは４カプセルの７日間からなり、最後に、患者は割り当てられた薬を１６週間連続して服用した。
１．７ 有害事象および深刻な有害事象
この研究についての有害事象（ＡＥ）および深刻な有害事象（ＳＡＥ）は次のように定義された。
有害事象（ＡＥ）：治験中のＩＭＰに関連するとみなされるかどうかにかかわらず、治験薬の最初の用量を服用した患者に生じるあらゆる望ましくない経験。ＡＥは、ＩＭＰおよび重症度との関係を定義する症例報告書に記録された。
深刻な有害事象（ＳＡＥ）：治験薬の最初の用量後に患者が深刻な有害事象を経験した場合、その事象はＳＡＥとして記録された。ＳＡＥは、次のうちのいずれかを含む、任意の用量での不都合な医学的発生として特徴付けられる：死亡、生命を脅かす、患者の入院または既存の入院の延長を必要とする、または持続的もしくは重大な障害／無能力をもたらす。「生命を脅かす」という用語は、事象時に患者が死亡のリスクにあった事象を指す。それがより重度の場合には、仮に死亡を引き起こし得た事象を指さない。重要ではあるが生命を脅かさない事象の例として、緊急治療室での集中治療、アレルギー性気管支痙攣、入院をもたらさなかった血液の悪液質または痙攣、または薬物依存または薬物乱用の発症が挙げられた。
予期しない有害事象（ＵＡＥ）：治験薬概要書または製品特性の概要（ＳＰＣ）などの同様の製品情報シートで以前に報告されていない経験。
ＡＥの強度は、治験責任医師が臨床経験に基づいて行った事象の相対的な重症度の推定値である。以下の定義は、ＡＥの重大度を評価するために使用された。
●軽度：有害事象は一時的であり、容易に許容された。
●中等度：有害事象は患者に不快感を引き起こし、患者の通常の活動を妨害した。
●重度：有害事象は、患者の通常の活動にかなりの干渉を引き起こし、無力化または生命を脅かし得た。
実験的治療に対するＡＥの因果関係も、患者の病歴、最新の身体検査所見、および併用薬を考慮に入れることによって確立された。以下の定義は、ＡＥの因果関係を決定するために使用された。
●関連なし：実験的治療に対して、ＡＥの発症の時間的関係は合理的ではないか、または別の原因がＡＥの発生を説明し得た。
●関連あり：実験的治療に対して、ＡＥの発症の時間的関係は合理的であり、治療に対する既知の応答パターンに従い、代替の原因はある可能性が低かった。
すべてのＡＥは、経過観察期間までおよび経過観察期間を含む研究期間全体にわたって報告された。
１．８ 薬物誘導性肝傷害
重度の薬物誘導性肝傷害（ＤＩＬＩ）：認識された原因に関係なく、重度のＤＩＬＩの場合、症状の発現が解消したとみなされるまで治験薬は中止された。治験薬が肝傷害の原因であると判断された場合、患者はその薬で再チャレンジされなかった。重度のＤＩＬＩは、総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたはＩＮＲ＞１．５によって示されるように、肝障害の証拠を規定している。
異常なベースライン肝生化学の患者：異常なベースライン肝生化学を決定する際に、ＵＬＮを使用する代わりに、ベースラインレベルに対して倍増を計算した。したがって、３倍のベースラインＡＬＴまたはＡＳＴ（または＞２００ＩＵ／Ｌ）の数値に続いて、７２時間以内に繰り返し試験を行い、生化学的変化が改善または悪化しているかどうかを確認／決定した。ＡＥ情報は、徹底的な身体検査とともに収集された。肝臓病因スクリーニングおよび／または他の適切な試験が行われた。肝機能障害が発生した場合、患者は重度のＤＩＬＩとして管理された。重度のＤＩＬＩに基づく基準のいずれかが発生した場合は、薬物治療の一時停止とみなされた。
１．９ 深刻な有害反応と予期しない有害反応
有害反応：任意の用量に関連する医薬品に対するすべての有害で意図しない応答は、有害な薬物反応とみなされた。「医薬品に対する応答」という句は、医薬品とＡＥとの因果関係が少なくとも合理的な可能性である（すなわち、関係を排除することができない）ことを意味する。市販の医薬品の場合、有害反応とは、有害で意図しない、かつ疾患の予防、診断、もしくは治療、または生理学的機能の修正のために人間が通常使用する用量で生じる、薬物に対する応答である。
予期しない有害反応：その性質または重症度が該当する製品情報と一致しなかった有害反応。
疑わしい予期しない深刻な有害反応（ＳＵＳＡＲ）：上の定義によるＩＭＰに関連し得る予期しない任意の深刻な有害反応。
１．１０ 統計的方法論およびデータ管理
この臨床試験では、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行群間計画を採用した。無作為化は、割り当てのバイアスを最小限に抑え、既知および未知の患者属性（例えば、人口動態特性）が治療群間で均等にバランスが取れている尤度を増加させるために使用された。盲検化は、データ収集ならびに安全性および有効性の評価中の潜在的なバイアスを低減させるために使用された。比較対照としてのプラセボの使用は、研究期間の簡潔さおよびプラセボ治療の結果であり得る任意の可能性のある長期の不可逆的損傷の欠如に基づいて患者における安全性および有効性を評価するための合理的な計画として正当化された。
試料サイズの推定：活性薬物群とプラセボ群との間での２０％デルタの反応率、２５％の標準偏差、２０％の脱落率を仮定すると、５％の有意水準、および８０％の出力での統計的検定には群当たり３２人の患者が必要になった。試料サイズは、非盲検者からの推奨に基づいて中間分析で再推定された。一次エンドポイントについて８０％の条件付き出力を達成するには、試料サイズを合計で最大１５０人の患者に増やすことができた。
盲検化および暗号解読の指示：すべての研究施設の担当者、および研究の監視または実施に関与する担当者は、個々の患者の治療の割り当てに対して盲検化された。無作為化の詳細は厳重に秘密にされ、正式な非盲検化の時まで、権限者が緊急時にのみアクセスできた。試験についての盲検化コードは、すべての患者データが記録および検証され、データベースがロックされた後にのみ解読された。
中間分析およびデータ監視：患者の少なくとも５０％が１６週目の訪問を完了したときの条件付き出力を推定するために、中間分析の安全性が実行された。中間分析は、一次および共一次有効性エンドポイントならびに二次エンドポイントについて収集されたデータに基づいており、それを使用して、一次研究の目的を達成するために条件付き出力を推定し、試料サイズを潜在的に再推定し、効果の低い治療群を潜在的に落とした。
臨床的に意味のある応答：プラセボと比較して、ＡＬＴまたは肝硬度の少なくとも２０％の低減のより高い平均または中央値、ならびにプラセボと比較してＡＬＴおよび肝硬度の両方の少なくとも１０％の低減のより高い平均または中央値
分析セットは、登録済みセット、完全分析セット（ＦＡＳ）、プロトコルごとのセット（ＰＰＳ）、安全性分析セット（ＳＡＳ）、および薬物動態（ＰＫ）セットを含む。各分析セットの詳細な説明を以下に示す。
登録セット：インフォームドコンセント用紙に署名した患者。スクリーニングの失敗は、無作為化前に資格要件を満たしていない、かつ研究から離脱する登録母集団由来の患者であった。
ＦＡＳ：治験治療の投与を少なくとも１回受け、ベースライン後の測定が少なくとも１回行われた無作為化患者。患者は、実際に受けた治療に関係なく、無作為化時に割り当てられた治療に従って分析された。
ＰＰＳ：主要なプロトコル違反がなかったＦＡＳの患者からなるＦＡＳのサブセット。すべてのプロトコルの逸脱は、データベースロックの前に個別的に評価および文書化され、大きな逸脱は、関連する患者のＰＰＳからの除外につながる、有効性の結果への深刻な影響を有するものとみなされた。
ＳＡＳ：研究治療の投与を少なくとも１回受けた患者。患者は実際に行われた治療に従って分析された。
ＰＫセット：少なくとも１つのＤＳ１０２のＰＫ濃度を有したＳＡＳの患者。患者は実際に受けた治療に従って分析された。
安全性分析：人口統計、病歴、および身体検査のデータを、各患者ごとに列挙し、記述的に要約した。研究中に記録されたすべてのＡＥを、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）の現在のバージョンを使用して、系統臓器分類および基本語にコード化した。ＡＥを、治療、治療との関係、深刻度および重症度ごとに表にし、要約した。臨床検査値（血液学、生化学、および尿検査）を、治療および日ごとに各患者について列挙した。検査室の正常範囲外の値を、臨床的重要性に関するコメントとともに個別に列挙し、潜在的に臨床的に重要な異常を強調表示して、治療ごとに要約した。投薬前に得られた臨床検査値を、ベースライン値として定義した。アルコール呼気検査およびＤＯＡ検査の結果を各患者について列挙した。バイタルサインの個別の値を列挙し、各治療および日ごとに記述的に要約した。１２誘導ＥＣＧ評価を、関連するすべてのコメントとともに各患者について列挙し、治療および日ごとに要約した。世界保健機関の薬物辞書の最新バージョンに従って薬剤群およびサブ群によって分類された併用薬（存在する場合）を列挙し、治療ごとに要約した。概して、変数の性質に応じた適切な記述統計が適用された。カテゴリ変数は数値および割合を使用して提示され、連続変数は平均、標準偏差、中央値、最小、最大、変動係数、および患者数を使用して示された。
薬物動態分析：１５（Ｓ）－ＨＥＰＥの血漿濃度を表にし、記述的に要約した。１５（Ｓ）－ＨＥＰＥの個別のおよび平均の血漿濃度－時間プロファイルをグラフで示した。
一次変数：一次有効性変数は、１６週目（訪問１０）の血清ＡＬＴのベースラインからの変化であった。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを介して、対応するベースライン値を共変量として含め、活性治療群をプラセボに対して比較した。プラセボに対する比較は、ダネットの多重検定手順に従って行われた。欠落している１６週目の値については、使用可能な最後の値が繰り越された（ＬＯＣＦ）。同様の方法が肝硬度に適用された。ＡＬＴについては、縦方向のモデリングが追加で考慮された。
二次変数：二次有効性変数およびベースライン～１６週目（訪問１０）のそれらの変化を、治療群および訪問ごとに記述統計で要約した。これは、ＡＳＴ、ＡＳＴ：ＡＬＴ比、ＣＡＰによって測定された肝臓脂肪、一過性エラストグラフィによる肝硬度測定、ＦＩＢ－４、ＮＦＳ、ＥＬＦ、およびＨＯＭＡ－ＩＲ／Ａｄｉｐｏ－ＩＲに適用された。活性治療群のベースラインからの変化を、中心効果についての項を含むＡＮＯＶＡモデルを介してプラセボに対して比較した。５％の有意水準がすべての治療比較について使用された。
探索的分析：探索的分析には、総コレステロール、トリグリセリド、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、レムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）、空腹時血糖、インスリン、遊離脂肪酸およびヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）を含む脂質および代謝パラメータの分析が含まれた。追加の探索的分析には、ハイスループットのリピドミクスおよびプロテオミクスが含まれた。
１．１１ 結果
この研究は、ＮＡＦＬＤと診断され、１日当たり１ｇまたは２ｇの用量でＤＳ１０２を投与された患者が、代謝過負荷のマーカーの統計的に有意な低減と、インスリン感受性および血糖制御の改善を示したことを示した。
図２０は、３つの治療群がベースラインでバランスが取れており、リピドミクスプロファイルおよびメタボロミクスプロファイルが類似していることを示す。患者のベースライン特性を表１８に示す。患者の１０～１３％がベースラインでスタチン療法を受けていた。
Figure 2022533603000017
図２１Ａ～２１Ｃは、プラセボと比較して、１日当たり１ｇまたは２ｇのＤＳ１０２を投与した患者におけるベースライン～１６週のインスリン、グルコース、および遊離脂肪酸のレベルの変化を示す。グルコース、炭水化物、および遊離脂肪酸を含む代謝基質がＮＡＳＨの病因を促進するため、ＤＳ１０２の投与によるインスリン、グルコース、および遊離脂肪酸レベルの低減は、臨床的に重要である。
図２２Ａおよび２２Ｂは、プラセボと比較して、１日当たり１ｇまたは２ｇのＤＳ１０２を投与した患者におけるベースライン～１６週のＨＯＭＡ－ＩＲおよびａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルの変化を示す。患者は、２ｇのＤＳ１０２を投与された患者について観察されたプロトコルごとのセット（ＰＰＳ）の有意な改善とともに、１６週目に両方のインスリン抵抗性指数の改善（例えば、ＨＯＭＡ－ＩＲおよびａｄｉｐｏ－ＩＲのレベルの低減）を示した。
図２３Ａおよび２３Ｂは、プラセボと比較して、１日当たり１ｇまたは２ｇのＤＳ０１２を投与した患者におけるベースライン～１６週の糖化ヘモグロビン（例えば、ＨｂＡ１ｃ）のレベルの変化を示す。具体的には、図２３ＡはＨｂＡ１ｃのレベルの変化を示し、図２３Ｂはベースラインで高いＨｂＡ１ｃのレベルを示したが、１６週目には正常のレベルに達した患者の割合におけるＨｂＡ１ｃのレベルの変化を示す。Ｈｂ１Ａｃは、体の赤血球に付着したブドウ糖の量の尺度であり、長期的な血糖制御について代理であるため、これらの結果は、ＤＳ１０２の投与が臨床的に顕著な改善をもたらし、用量依存的に血糖制御を正常化することを示す。
図２４Ａおよび２４Ｂは、安全性分析セット（ＳＡＳ）における１６週目の患者の脂質プロファイルの平均変化および中央値（％）変化を示す。これらの結果は、図２５Ａ～２５Ｃにさらに示され、ＤＳ１０２の投与が、総コレステロール、ＶＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ、レムナント様粒子（ＲＬＰ）コレステロール、およびトリグリセリドの維持または低減により患者の脂質プロファイルを顕著に改善したことを示す。重要なことに、１６週目では低減は平坦にならず、ＤＳ１０２の投与がより長期間の研究においてさらに大きな変化を誘導する可能性があることを示唆している。
図２６に示すように、ＤＳ１０２の投与は、ＮＡＳＨの肝毒性脂質の特徴的な性質を逆転させ、ＮＡＳＨと診断された患者において変化する複数の脂質クラスを改善する。具体的には、２ｇのＤＳ１０２の投与は、複数の肝毒性ジグリセリドのレベルを顕著に減少させ、複数のグリセロリン脂質群のレベルを顕著に増加させた。ＮＡＳＨを有する患者は肝臓および血漿のグリセロリン脂質のレベルが低いため、この所見は重要である。
図２７は、ＤＳ１０２の投与が、ＮＡＳＨについてのＯＷＬ肝臓ケア非侵襲的診断試験などの検証済みの診断試験に基づいてＮＡＳＨも解消されたことを示す。ＯＷＬ肝臓ケアは、生検で確認されたＮＡＳＨ患者における血漿リピドミクスに基づいて開発された検査であり、高い予測値を提供する。ＯＷＬ肝臓ケアは、ＮＡＦＬＤと正常な肝臓患者とを区別するための０．８８の曲線下面積（ＡＵＣ）、および脂肪性肝炎を有しないＮＡＦＬＤとＮＡＳＨ患者とを区別するための０．７９のＡＵＣを有する。ＤＳ１０２の投与は、１６週目のプラセボと比較して、用量依存的にＯＷＬ肝臓ケアで診断したＮＡＳＨを顕著に改善および正常化した。表１９は、各治療群についてのベースラインでの試験診断を示しており、ほとんどの患者がベースラインでＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤに分類され、２ｇのＤＳ１０２群において患者の割合が低いことを示す。
Figure 2022533603000018
図２８に示すように、ＤＳ１０２の投与は、ＮＡＦＬＤと診断された患者においてＣＡＰによって評価された肝臓脂肪含有量も低減させた。さらに、ＤＳ１０２は、より長期間の研究において、より感度の高い方法によって評価した場合に、肝含有量のより大きな変化を誘導すると予想されると考えられる。
表２０に示すように、ＤＳ１０２の投与は患者におけるトリグリセリドのレベルも低下させたため、ＤＳ１０２は心血管リスクの低下にも効果的であると考えられる。
Figure 2022533603000019
図２９Ａ～２９Ｃは、ＤＳ１０２の投与が炎症性および線維化促進性タンパク質を減少させることを示す。この評価の場合、ＤＳ１０２での治療の前後の血液試料を、３５０超の種々のタンパク質バイオマーカーのパネルについて分析した。２ｇのＤＳ１０２での治療は、炎症、線維症、脂質代謝、アポトーシス、および走化性と関連する１５０超のマーカーの発現を顕著に下方制御した。ＤＳ１０２での治療後、代謝過負荷および脂肪毒性の解消が観察され、これはその後の細胞ストレス、炎症、線維症を予防する。炎症性および線維化促進性タンパク質の低減は、ＤＳ１０２がＮＡＳＨの解消および線維症の予防を提供する可能性を示唆している。
図３０に示すように、ＤＳ１０２の投与は、複数のＮＡＳＨ開発標的の発現も減少した。特に、２ｇのＤＳ１０２の投与は、ＣＣＲ２／５シグナル伝達（セニクリビロク－Ａｌｌｅｒｇａｎ）、ガレクチン３（ＧＲ－ＭＤ－０２－ガレクチン）、およびＡＯＣ３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を含むようにＮＡＳＨ薬物開発標的を減少させた。
図３１の火山プロット（ボンフェローニおよびベンジャミーニ・ホッホベルク検定のデータ）は、２ｇのＤＳ１０２の投与が、タンパク質発現の変化に基づいて炎症性および線維化促進性タンパク質を減少させたことを示す。表２１は、ボンフェローニ検定に基づく最も有意な炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す。
Figure 2022533603000020
１ｇのＤＳ１０２の投与もＴＲについて有意な低減を示した。表２２は、線形モデルを用いる分析に基づいた、最も有意な炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す。
Figure 2022533603000021
この分析はまた、１ｇのＤＳ１０７群における１つのタンパク質、プラセボ群における０個のタンパク質が、ベンジャミーニ・ホッホベルク検定に基づいて、第１の閾値を通過したことを示した。
図３２に示すように、ＤＳ１０２の投与は、複数の血管接着分子の発現も減少させた。血管接着分子はアテローム性動脈硬化症に関与しており、それらの循環のレベルは心血管リスクと関連している
図３３に示すように、ＤＳ１０２の投与は、心血管リスクの増加と関連する複数のタンパク質の発現も減少させた。
図３４に示すように、ＤＳ１０２の投与は、複数の循環ケモカインの発現も減少させた。ケモカインは、アテローム性動脈硬化症の慢性炎症の重要なドライバーである。
図３５に示すように、ＤＳ１０２の投与は、複数の腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの発現も減少させた。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーは、炎症およびアテローム性動脈硬化症に関与している。
ＤＳ１０２はまた、プラセボと比較して安全性および忍容性の違いが観察されることなく、安全でよい忍容性であることが証明された。薬物関連の深刻な有害事象（ＳＡＥ）はなく、有害事象（ＡＥ）の発生率は低く、すべての治療群にわたって一貫していた。ほとんどのＡＥは、軽度から中等度かつ一過性であり、治療の中止につながるＡＥを経験した患者はいなかった。各治療群にわたる安全性プロファイルを表２３に示す。
Figure 2022533603000022
ＤＳ１０２は、図３６Ａおよび３６Ｂに示すように、関連する適応症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の改善における潜在的な有効性についても評価された。重要なことに、２ｇのＤＳ１０２の投与は、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）および肝線維症の複数のマーカーを低減させ、ＤＳ１０２がＰＢＣおよびＰＳＣの治療においても有効であることを示唆している。
図３７は、１５－ＨＥＰＥエチルエステル（ＥＥ）トラフ血漿相対濃度の箱ひげ図であり、予想通り、８週目および１６週目にＤＳ１０２治療群においてより高い系統的曝露があったことを示す。
１．１２ 要約
全体として、これらの結果は、ＤＳ１０２が代謝負荷を大幅に低減させ、インスリン感受性を改善することにより、ＮＡＳＨ病理の複数の段階を標的にしていることを示す。ＤＳ１０２の投与は、ＮＡＳＨと関連する脂質蓄積のレベルを逆転させることにより、患者の脂質プロファイルも改善した。具体的には、ＤＳ１０２を投与されたそれらの患者は、総コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＲＬＰコレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、およびＶＬＤＬ－Ｃを含む肝毒性脂質のレベルの蓄積の低減、ならびにグリセロリン脂質のレベルの増加を示した。ＮＡＳＨと診断された患者は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、およびＶＬＤＬ－Ｃのレベルが高く、ならびにグリセロリン脂質およびオメガ３ＰＵＦＡのレベルが低いことによって特徴付けられるため、これらの影響は重要である。さらに、複数の脂質への変化は、心血管リスクの低減およびメタボリックシンドロームの複数の側面の改善をもたらすことが期待される。
結果はまた、プラセボと比較して大きく統計的に有意な改善を伴う、２ｇ以上のＤＳ１０２の投与を支持する用量依存的効果があることを示唆した。
結論として、ＤＳ１０２は、ＮＡＳＨを治療するための単剤療法または併用療法の一部のいずれかとして非常に適しており、ＮＡＳＨまたはメタボリックシンドロームを含む心血管代謝性疾患と診断された患者を含む心血管リスクを低減すると考えられている。
本開示の様々な実施形態を本明細書で以下に説明する。
項Ａ．メタボリックシンドロームの治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームを治療および／または予防する方法であって、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
項Ｂ．心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象において心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
項Ｃ．メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、方法。
項Ｄ．メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥが、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当し、対象が、ジグリセリド、グリセロリン脂質、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加のうちの１つ以上を示す、方法。
項Ｅ．対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の第１の段階がＮＡＳＨの第２の段階に進行するのを予防する方法であって、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含む、方法。
項Ｆ．第１の段階が、代謝過負荷、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである、項Ｅに記載の方法。
項Ｇ．第２の段階が、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである、項ＥまたはＦに記載の方法。
項Ｈ．心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法であって、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
項Ｉ．心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において、非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法であって、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥを含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、１５－ＨＥＰＥが、組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、方法。
項Ｊ．対象が、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および／または１型コラーゲンのレベルのうちの１つ以上の低減を示す、項Ａ～Ｉのいずれか一項に記載の方法。
項Ｋ．対象が、ジグリセリド、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す、項Ａ～ＣまたはＥ～Ｊのいずれか一項に記載の方法。
項Ｌ．対象が、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）のレベルの低減を示す、項Ａ～Ｋのいずれか一項に記載の方法。
項Ｍ．対象が、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビン（ＢＵＮ）のレベルの低減を示す、項Ａ～Ｌのいずれか一項に記載の方法。
項Ｎ．対象が、線維症領域の低減を示す、項Ａ～Ｍのいずれか一項に記載の方法。
項Ｏ．対象が、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、および／または脂肪組織のインスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）のレベルの低減を示す、項Ａ～Ｎのいずれか一項に記載の方法。
項Ｐ．ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、項Ｈ～Ｏのいずれか一項に記載の方法。
項Ｑ．心血管代謝性疾患または心血管疾患が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、一般的な原発性高脂血症、一般的な高コレステロール血症、家族性高脂血症、家族性原発性高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合高脂血症、家族性欠陥アポリポタンパク質ｂ－１００、二次性高脂血症、混合型高脂血症、心血管疾患、残存心血管リスク、アテローム性動脈硬化プラークの形成／進行の予防、微小血管疾患、大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、拡張機能障害、心血管リスクの低減、主要な冠状動脈事象の予防、主要な有害な心血管系事象の予防、虚血性事象の予防、心血管系事象の二次／一次予防、心血管系死の予防、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、正常な内皮機能の回復、糖尿病、真性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、血糖異常、血糖制御の誘導、耐糖能異常、空腹時血糖異常のうちの１つ以上である、項Ｂ～ＤまたはＦ～Ｐのいずれか一項に記載の方法。
項Ｒ．微小血管疾患が、網膜症、腎症、神経障害、またはそれらの組み合わせである、項Ｑに記載の方法。
項Ｓ．大血管疾患が、脳卒中、末梢血管疾患、肢虚血、心臓病、またはそれらの組み合わせである、項Ｑに記載の方法。
項Ｔ．対象が、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、および／またはレムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）および／または高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）のレベルの低減を示す、項Ａ～Ｓのいずれか一項に記載の方法。
項Ｕ．対象が、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す、項Ａ～Ｔのいずれか一項に記載の方法。
項Ｖ．対象が、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）、ホスホイノシチド３（ＰＩ３）、チオレドキシン還元酵素（ＴＲ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）、および腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）からなる群から選択される炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す、項Ａ～Ｕのいずれか一項に記載の方法。
項Ｗ．対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療または予防する方法であって、対象に１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
項Ｘ．胆汁うっ滞性肝疾患が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、またはそれらの組み合わせである、項Ｗに記載の方法。
項Ｙ．胆汁うっ滞性肝疾患が、薬物誘導性肝傷害、完全非経口栄養（ＴＰＮ）、ウイルス性およびアルコール性肝炎、全身性疾患に続発する胆汁うっ滞、移植片機能不全、肝移植後胆汁うっ滞、膵炎、総胆管結石、ミリッツィ症候群、遺伝性疾患、悪性腫瘍、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、項ＷまたはＸに記載の方法。
項Ｚ．悪性腫瘍が、肝細胞がん、胆管腫瘍、膵臓がん、またはそれらの組み合わせである、項Ｙに記載の方法。
項ＡＡ．対象が、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および１型コラーゲンのレベルからなる群から選択されるサイトカインおよび／またはケモカインの低減を示す、項Ｗ～Ｚのいずれか一項に記載の方法。
項ＢＢ．対象において腎臓病を治療または予防する方法であって、方法は、対象に１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、対象が、腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する、方法。
項ＣＣ．腎臓病が、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性線維症、および末期腎疾患からなる群から選択される、項ＢＢに記載の方法。
項ＤＤ．腎臓病が、線維症につながる、項ＣＣに記載の方法。
項ＥＥ．腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子が、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される、項ＢＢ～ＤＤのいずれか一項に記載の方法。
項ＦＦ．対象が、腎臓ヒドロキシプロリンのレベルの低減を示す、項ＢＢ～ＥＥのいずれか一項に記載の方法。
項ＧＧ．対象が、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す、項ＢＢ～ＦＦのいずれか一項に記載の方法。
項ＨＨ．対象が、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す、項ＢＢ～ＧＧのいずれか一項に記載の方法。
項ＩＩ．対象が、肝臓における線維化促進性サイトカインの低減を示す、項ＡＡ～ＨＨのいずれか一項に記載の方法。
項ＪＪ．線維化促進性サイトカインが、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、１型コラーゲン、インターロイキン１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－６（ＩＬ－８）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、および／またはインターロイキン－３３（ＩＬ－３３）のうちの１つ以上である、項ＩＩに記載の方法。
項ＫＫ．対象が、血管接着分子および／またはケモカインおよび／または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの低減を示す、項のＡ～ＪＪのいずれか一項に記載の方法。
項ＬＬ．１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物が、経口投与される、項Ａ～ＫＫのいずれか一項に記載の方法。
項ＭＭ．１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、遊離酸形態、エステル化された形態、または塩形態である、項Ａ～ＬＬのいずれか一項に記載の方法。
項ＮＮ．エステル化された形態が、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である、項ＭＭに記載の方法。
項ＯＯ．１５－ＨＥＰＥが、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＰＥ、もしくはそれらの組み合わせを含み、かつ／または１５－ＨＥＴｒＥが、１５（Ｓ）－ＨＥＴｒＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＴｒＥもしくはそれらの組み合わせを含む、項Ａ～ＮＮのいずれか一項に記載の方法。
項ＰＰ．組成物が、約１ｇ～約２ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、項Ａ～ＯＯのいずれか一項に記載の方法。
項ＱＱ．組成物が、約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、項Ａ～ＰＰのいずれか一項に記載の方法。
項ＲＲ．組成物が、約１ｇまたは約２ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、項Ａ～ＱＱのいずれか一項に記載の方法。
項ＳＳ．組成物が、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、項Ａ～ＲＲのいずれか一項に記載の方法。
項ＴＴ．組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、項Ａ～ＳＳのいずれか一項に記載の方法。
項ＵＵ．１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、組成物中に存在するすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、項Ａ～ＴＴのいずれか一項に記載の方法。
項ＶＶ．組成物が、１日当たり１～８個のカプセルで投与される、項Ａ～ＵＵのいずれか一項に記載の方法。
項ＷＷ．方法が、対象に１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、項Ａ～ＣまたはＨ～ＶＶのいずれか一項に記載の方法。
項ＸＸ．方法が、対象に１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、項Ａ～ＣまたはＨ～ＶＶのいずれか一項に記載の方法。

Claims (50)

  1. メタボリックシンドロームの治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームを治療および／または予防する方法であって、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
  2. 心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象において心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
  3. メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、前記方法は、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）および／または１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）を含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、前記１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、前記組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、方法。
  4. メタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患の治療および／または予防を必要とする対象においてメタボリックシンドロームおよび／または心血管代謝性疾患を治療および／または予防する方法であって、前記方法は、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）を含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、前記１５－ＨＥＰＥが、前記組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当し、前記対象が、
    ジグリセリド、グリセロリン脂質、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／または
    グリセロリン脂質のレベルの増加のうちの１つ以上を示す、方法。
  5. 対象における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の第１の段階がＮＡＳＨの第２の段階に進行するのを予防する方法であって、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）を含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含む、方法。
  6. 前記第１の段階が、代謝過負荷、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記第２の段階が、肝臓脂肪含有量および脂肪毒性の増加、細胞ストレスアポトーシス、炎症、ならびに／または線維形成リモデリングである、請求項５または６に記載の方法。
  8. 心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において、非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法であって、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくはＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
  9. 心血管疾患の治療および／または予防を必要とする対象において、非アルコール性脂肪性肝障害（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、および／または心血管代謝性疾患を有する対象における心血管疾患を治療および／または予防する方法であって、前記方法は、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）を含む約１ｇ～約４ｇの組成物を投与することを含み、前記１５－ＨＥＰＥが、前記組成物中のすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、方法。
  10. 前記対象が、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および／または１型コラーゲンのレベルのうちの１つ以上の低減を示す、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象が、ジグリセリド、肝臓脂肪、血圧、腹囲、および／もしくは遊離脂肪酸のレベルの低減、ならびに／またはグリセロリン脂質のレベルの増加を示す、請求項１～３または５～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象が、アルカリ性リン酸塩（ＡＬＰ）のレベルの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、および／またはビリルビン（ＢＵＮ）のレベルの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記対象が、線維症領域の低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記対象が、ヘモグロビンＡ１Ｃ（ＨｂＡ１Ｃ）、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、および／または脂肪組織のインスリン抵抗性（ａｄｉｐｏ－ＩＲ）のレベルの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＮＡＦＬＤが、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記心血管代謝性疾患または前記心血管疾患が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、一般的な原発性高脂血症、一般的な高コレステロール血症、家族性高脂血症、家族性原発性高脂血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合高脂血症、家族性欠陥アポリポタンパク質ｂ－１００、二次性高脂血症、混合型高脂血症、心血管疾患、残存心血管リスク、アテローム性動脈硬化プラークの形成／進行の予防、微小血管疾患、大血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、拡張機能障害、心血管リスクの低減、主要な冠状動脈事象の予防、主要な有害な心血管系事象の予防、虚血性事象の予防、心血管系事象の二次／一次予防、心血管系死の予防、心筋梗塞、脳卒中、アンギナ、正常な内皮機能の回復、糖尿病、真性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、血糖異常、血糖制御の誘導、耐糖能異常、空腹時血糖異常のうちの１つ以上である、請求項２～４または６～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記微小血管疾患が、網膜症、腎症、神経障害、またはそれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記大血管疾患が、脳卒中、末梢血管疾患、肢虚血、心臓病、またはそれらの組み合わせである、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記対象が、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、および／またはレムナント様粒子コレステロール（ＲＬＰ－Ｃ）および／または高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）のレベルの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象が、肝硬度、線維症－４（ＦＩＢ－４）、増強された肝線維症（ＥＬＦ）スコアおよび／またはＮＡＦＬＤスコア（ＮＦＳ）の低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象が、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤－１（ＰＡＩ－１）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）、ｔｒｅｍ様転写物２（ＴＬＴ２）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＣＬ１６）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、血清アミロイドＡ４（ＳＡＡ４）、ホスホイノシチド３（ＰＩ３）、チオレドキシン還元酵素（ＴＲ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＢＲ１）、アミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）、セリンプロテアーゼ２（ＰＲＳＳ２）、および腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１Ａ（ＴＮＲＳＦ１１Ａ）からなる群から選択される炎症性および線維化促進性タンパク質の低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象において胆汁うっ滞性肝疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、方法。
  24. 前記胆汁うっ滞性肝疾患が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、またはそれらの組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記胆汁うっ滞性肝疾患が、薬物誘導性肝傷害、完全非経口栄養（ＴＰＮ）、ウイルス性およびアルコール性肝炎、全身性疾患に続発する胆汁うっ滞、移植片機能不全、肝移植後胆汁うっ滞、膵炎、総胆管結石、ミリッツィ症候群、遺伝性疾患、悪性腫瘍、またはそれらの組み合わせによって引き起こされる、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 前記悪性腫瘍が、肝細胞がん、胆管腫瘍、膵臓がん、またはそれらの組み合わせである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記対象が、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および１型コラーゲンのレベルからなる群から選択されるサイトカインおよび／またはケモカインの低減を示す、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 対象において腎臓病を治療または予防する方法であって、前記方法は、前記対象に１５－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ）、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含み、前記対象が、腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子を有する、方法。
  29. 前記腎臓病が、腎線維症、尿細管間質性線維症、慢性腎臓病、重度の間質性線維症、腎間質性線維症、および末期腎疾患からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記腎臓病が、線維症につながる、請求項２８または２９に記載の方法。
  31. 前記腎臓病についての少なくとも１つのリスク因子が、糖尿病、高血圧、心血管疾患、糸球体腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群から選択される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記対象が、腎臓ヒドロキシプロリンのレベルの低減を示す、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記対象が、α－平滑筋作用（α－ＳＭＡ）、メタロペプチダーゼ阻害剤－１（ＴＩＭＰ－１）、トランスフォーミング増殖因子ベータ－β（ＴＧＦ－β）、および１型コラーゲンのレベルの増加を示さない、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記対象が、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、および／または１型コラーゲンのレベルの低減を示す、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記対象が、肝臓における線維化促進性サイトカインの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記線維化促進性サイトカインが、α－ＳＭＡ、ＴＩＭＰ－１、ＴＧＦ－β、１型コラーゲン、インターロイキン１β（ＩＬ－１β）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－６（ＩＬ－８）、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ－α）、ＴＮＦ様リガンド１Ａ（ＴＬ１Ａ）、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、および／またはインターロイキン－３３（ＩＬ－３３）のうちの１つ以上である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記対象が、血管接着分子および／またはケモカインおよび／または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーの低減を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記１５－ＨＥＰＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、または１５－ＨＥＰＥおよび／もしくは１５－ＨＥＴｒＥを含む前記組成物が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、遊離酸形態、エステル化された形態、または塩形態である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記エステル化された形態が、アルキルエステル形態またはトリグリセリド形態である、請求項４１に記載の方法。
  41. 前記１５－ＨＥＰＥが、１５（Ｓ）－ＨＥＰＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＰＥ、もしくはそれらの組み合わせを含み、かつ／または前記１５－ＨＥＴｒＥが、１５（Ｓ）－ＨＥＴｒＥ、１５（Ｒ）－ＨＥＴｒＥもしくはそれらの組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記組成物が、約１ｇ～約２ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記組成物が、約２ｇ以上の１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記組成物が、約１ｇまたは約２ｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記組成物が、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記組成物が、約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇの１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記１５－ＨＥＰＥおよび／または１５－ＨＥＴｒＥが、前記組成物中に存在するすべての脂肪酸の少なくとも約９０重量％に相当する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記組成物が、１日当たり１～８個のカプセルで投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記方法が、１５－ＨＥＰＥまたは１５－ＨＥＰＥを含む組成物を投与することを含む、請求項１～３または８～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記方法が、１５－ＨＥＴｒＥまたは１５－ＨＥＴｒＥを含む組成物を投与することを含む、請求項１～３または８～４８のいずれか一項に記載の方法。
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