JP2023528562A - 血液障害及び/又は関連疾患を治療する、又は予防するための15-hepeを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、EFSウェブを介してASCII形式で提出された配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。2020年4月1日に作成されたASCIIコピーは、124318-8014.US00_ST25.txtという名称の配列表であり、サイズは3キロバイトである。
本明細書で使用する場合、「15-HEPE」は、15-ヒドロキシ-エイコサ-5Z,8Z,11Z,13E,17Z-ペンタエン酸である。15-HEPEは、15-OHEPAとも称され、当技術分野で既知の方法に従って、オメガ-3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸(「EPA」、エイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン酸又は20:5n-3)から合成され得る。例えば、15-HEPEは、EPAを酵素15-リポキシゲナーゼに曝露することによって合成することができる。本明細書で使用する場合、「15-HEPE」という用語は、その遊離酸形態の15-HEPE(例えば、15-ヒドロキシ-エイコサ-5Z,8Z,11Z,13E,17Z-ペンタエン酸)及び/又はその薬学的に許容されるエステル、コンジュゲート若しくは塩、又は前述のいずれかの混合物を指す。代わりに、15-HEPEの誘導体を使用し得るが、これには、15-HEPEのヒドロキシ基を欠く任意の誘導体化合物は含まない。いくつかの実施形態では、15-HEPEは、遊離酸形態で使用される。あるいは、本開示において15-HEPEの薬学的に許容されるエステル又は塩が使用される。いくつかの実施形態では、15-HEPEは、メチルエステル、エチルエステル、又はメチルエステルとエチルエステルとの組み合わせなどC1~4アルキルエステルの形態である。更に別の実施形態では15-HEPEは、グリセリド(例えば、ジグリセリド又はトリグリセリド)の形態である。別の実施形態では、15-HEPEは、エチルエステルの形態である(本明細書では、E-15-HEPE、15-HEPEEE、又はエチル-15-HEPEとも称する)。
一実施形態では、本開示の組成物は、活性成分として15-HEPEを含む。本文脈における「薬学的に許容される」という用語は、問題の物質が、対象に対する許容できない毒性、又は組成物の他の成分との相互作用を産生しないことを意味する。
一実施形態では、医薬組成物は、1つ以上の追加の活性剤を更に含む。一実施形態では、医薬組成物は、当該活性剤の一般に認識されている治療有効量よりも少ない量の追加の活性剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、当該活性剤の一般に認識されている治療有効量以上の量の追加の活性剤を含む。追加の活性剤が使用される場合、15-HEPEは、単一の投与単位として同時に製剤化され得るか、又は協調投与、併用投与、若しくは同時投与のために2回~複数回の投与単位として製剤化され得る。
本開示に従って使用するための組成物は、1つ以上の投与単位として製剤化され得る。本明細書における「用量単位」及び「投与単位」という用語は、治療効果を提供するための単回投与に適した量の治療薬を含有する組成物の一部分を指す。かかる投与単位は、1日当たり1回~複数回(例えば、1~約10回、1~8回、1~6回、1~4回、又は1~2回)、又は治療応答を誘発するために必要な回数を投与され得る。
本明細書に開示する組成物及び製剤は、血液障害の治療及び/又は予防を必要とする対象における血液障害の治療及び/又は予防に使用され得る。いくつかの実施形態では、血液障害は、ヘモグロビン異常、赤血球障害、溶血性貧血、血栓形成傾向障害、静脈血栓塞栓症、動脈血栓症、塞栓症、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、方法は、対象に15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)又は15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)を含む組成物を投与することを含む。
この研究の目的は、UUO誘導性腎間質性線維症に対するDS109(15-HETrE)及びDS102(15-HEPE)の効果を調べることであった。
試験物質:この研究の試験物質は、DS109(15-HETrE)及びDS102(15-HEPE)であった。各物質の投薬溶液を調製するために、最初にDS109を秤量し、次いで0.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のビヒクル中に溶解し、DS102を0.5%のHPMCのビヒクル中に希釈した。
研究計画は、以下の研究群を含んだ。
・群1(偽対照):8匹の偽手術マウスを屠殺まで全く処置をしないままにした。
・群2(ビヒクル):8匹のUUOマウスに、ビヒクル[0.5%のHPMC]を10mL/kgの容量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群3(DS109低):8匹のUUOマウスに、DS109を補充したビヒクルを5mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群4(DS109中):8匹のUUOマウスに、DS109を補充したビヒクルを50mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群5(DS109高):8匹のUUOマウスに、DS109を補充したビヒクルを250mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群6(DS102低):8匹のUUOマウスに、DS102を補充したビヒクルを50mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群7(DS102高):8匹のUUOマウスに、DS102を補充したビヒクルを500mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
体重変化及び一般的な考慮事項:図2は、全ての動物の体重変化を示す。全ての動物において、体重は手術後に減少し、治療期間中に徐々に回復した。ビヒクル群の平均体重は、2日目~5日目及び10日目~11日目に、偽対照群の平均体重よりも有意に低かった。ビヒクル群と治療群との間では、治療期間中のいずれの日においても平均体重に有意な変化はなかった。治療期間中、全ての群において死亡した動物はいなかった。本研究では、いずれの動物も全身状態の悪化を示さなかった。
シリウスレッド染色及び腎臓ヒドロキシプロリン含有量によって示されるように、腎線維症は、本研究のビヒクル群において確立された。
この研究の目的は、BDLによって誘導された胆汁うっ滞に対するDS012の効果を調べることであった。
試験物質:この研究の試験物質は、DS102であった。各物質の投薬溶液を調製するために、DS102を0.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のビヒクル中に希釈した。
研究計画は、以下の研究群を含んだ。
・群1(偽対照):8匹の偽手術マウスを屠殺まで全く処置をしないままにした。
・群2(ビヒクル):BDL手術を施した15匹のマウスに、ビヒクル[0.5%のHPMC]を10mL/kgの容量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群3(DS102低):BDL手術を施した15匹のマウスに、DS102を補充したビヒクルを50mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群4(DS102中):BDL手術を施した15匹のマウスに、DS102を補充したビヒクルを250mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
・群5(DS102高):BDL手術を施した15匹のマウスに、DS102を補充したビヒクルを500mg/kgの用量で0日目~13日目に1日1回経口投与した。
体重変化及び一般的な考慮事項:図10は、全ての動物の体重変化を示す。偽対照群を除く全ての群において、平均体重は、研究期間中に徐々に減少した。ビヒクル群の平均体重は、2日目~14日目に、偽対照群の平均体重よりも有意に低かった。ビヒクル群とDS102治療群との間では、研究期間中のいずれの日においても平均体重に有意な変化はなかった。
この研究では、ビヒクル群の生化学的パラメーター(例えば、ALT及び総ビリルビン)、組織学的コラーゲンの沈着(例えば、線維症領域)、及び遺伝子発現レベル(例えば、α-SMA、TIMP-1、TGF-β、1型コラーゲン)は、偽対照群と比較して有意に増加した。これらの結果は、胆汁うっ滞及び肝線維症がビヒクル群で確立されたことを示唆した。
この研究の目的は、TGF-β受容体、TGF-β誘導性細胞内シグナル伝達、及び線維化促進性上皮間葉転換タンパク質の発現に対する15-HEPE及び15-HEPE EEの効果を調べることであった。
細胞毒性試験:15-HEPE遊離酸及びエチルエステルの細胞毒性を種々の肝臓(肝細胞がん)細胞株において試験し、試験系における濃度範囲を理解した。
TGF-β誘導性シグナル伝達及び細胞応答に対する15-HEPEの効果を決定した。TGF-β誘導性シグナル伝達に対する15-HEPEの効果を試験するために、TGF-β刺激性Smad2のリン酸化及び核移行を調節する15-HEPEの活性を試験した。それらの両方は、TGF-β誘導性細胞応答につながる重要なシグナル伝達事象である。TGF-βの重要な生物学的活性の1つは、上皮間葉転換(EMT)の原因となる遺伝子の転写活性化であり、これは、創傷治癒、組織線維症、及びがんの進行における重要な事象である。HepG2及びLXR細胞におけるTGFβ誘導性上皮間葉転換関連タンパク質(フィブロネクチン、PAI-1、N-カドヘリンなど)の発現に対する15-HEPEの効果を評価した。HepG2細胞(ヒト肝がん細胞株)を、0.1%のFBSを含むDMEM中で15-HEPEステージIIの用量を増やして1時間処理し、200ピコモル濃度(pM)のTGF-βの有無にかかわらず48時間継続的に刺激した。
したがって、まとめると、これらの結果は、遊離酸形態又はエチルエステル形態の両形態の15-HEPEが、II型TGF-β受容体の移行及び分解を誘導し、TGF-β誘導性線維化促進タンパク質の産生を遮断し、肝星細胞においてTGF-β誘導性細胞内シグナル伝達(SMAD2/3)を阻害したことを示す。そのため、15-HEPE及び15-HEPE EEは、TGF-βシグナル伝達を直接阻害することができ、これは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、その他の線維性疾患、心血管代謝性疾患、及びがんの複数の症状を含む複数の線維性疾患の治療における15-HEPE及び15-HEPE EEの治療可能性を支持する結果である。
この研究の目的は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を有する成人患者の治療において、プラセボに対して、経口投与されたDS102カプセルの有効性を評価することであった。
一次エンドポイント:この研究の一次エンドポイントは、DS102投与の有効性及び安全性を含んだ。有効性は、ベースライン~16週目の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の変化、及びベースライン~16週目の一過性エラストグラフィによって測定された肝硬度の変化に基づいて評価された。安全性は、治療中止の原因となった、各治療群において発生した有害事象(TEAE)の数で評価された。
これは、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群、多施設探索第IIa相研究であり、18~75歳のNAFLD患者における経口投与されたDS102カプセルの安全性及び有効性、並びに2つの用量のDS102及びプラセボ間の用量応答関係を調査した。この研究では、NAFLDが確認された患者の3つの並行群を調査し、16週間の治療期間にわたって、プラセボと異なる2つの用量のDS102とを比較した。この研究は、治療群当たり無作為化された患者が32人である96人の評価可能な患者を含むように計画された。
・治療群A:プラセボの500mgのカプセル2個を1日2回(1日4個のカプセル)、16週間経口投与。
・治療群B:DS102の500mgのカプセル1個及びプラセボの500mgのカプセル1個を1日2回(1日4個のカプセル)、16週間経口投与。
・治療群C:DS102の500mgのカプセル2個を1日2回(1日4個のカプセル)、16週間経口投与。
この研究に参加するために、患者は以下の組み入れ基準の全て満たす必要があり、以下の除外基準のうちのいずれも満たしてはならなかった。組み入れ基準及び除外基準は、スクリーニング訪問時(訪問1)及び治療の開始/ベースライン訪問時(訪問2)に検証した。
・二次的原因がなく、画像又は組織学で肝臓脂肪症の存在によりNAFLDと診断された患者。
・ALTが≧1.5ULNかつ<5ULNを、スクリーニング中に7日以上あけて2回有する患者。
・スクリーニングの3か月以内に、NASHかつ/又は≧F1の線維症、若しくはNFSが≧-1.455、若しくはFib-4が≧1.3、若しくはFibroscanが≧8kPaを示す過去の肝生検を有する患者。
・25.0~40.0kg/m2のボディマス指数(BMI)を有する患者。制御された肥満又は制御された糖尿病の病歴を有する患者は研究に許可された。
・治験責任医師の意見において、研究前の臨床検査所見が研究への参加を妨げなかった患者。
・18~75歳の患者。
・女性患者及び妊娠可能な女性パートナーがいる男性患者は、研究期間中、適切な避妊を使用するか、又はパートナーに不妊化してもらう必要があった。適切な避妊は次のように定義される。全身性ホルモン避妊薬、殺精子剤と組み合わせた子宮内避妊器具若しくは避妊のバリア方法、又は研究治療に関連するリスクの全期間中、彼らの好ましい通常のライフスタイルに沿って異性愛者の性交を控える患者として定義される性的禁欲に同意する。ホルモン避妊薬は、ベースラインの前に少なくとも1か月間安定した用量を服用する必要があった。
・治験責任医師と十分にコミュニケーションを取り、研究の要件を理解して従い、書面によるインフォームドコンセントを理解し、署名することができた患者。
・組み入れ前の3か月間に体重変化が>5%であるなど、不安定な代謝状態を有する患者。
・胃バイパス手術、同所性肝移植(OLT)の病歴若しくは手術歴を有するか、又はOLTに登録された患者。
・制御されていない2型糖尿病、すなわちスクリーニング時にHbA1c≧9%(75mmol/mol)を有する患者。
・以下のうちの1つ以上によって証明される非代償性又は重度の肝疾患の患者:肝硬変が確認されるか、若しくは肝硬変の疑い、食道静脈瘤、腹水、門脈圧亢進症の疑い、スクリーニングの60日以内の肝疾患による入院、ビリルビンが≧2×ULN、又はALT若しくはASTが≧5×ULN。ジルベール症候群を有する患者は、コンジュゲートビリルビンが≦1.5×ULNの場合に適格であった。
・活性であるか、又は内科的治療が必要であった炎症性腸疾患の患者。
・全身性エリテマトーデス(SLE)及び/又は関節リウマチ(RA)など自己免疫疾患と診断されたか、又はそれが疑われる患者。
・治癒的に治療された皮膚がん(基底細胞がん又は扁平上皮がん)以外の非肝臓悪性腫瘍の病歴を有するか、又はそれが活性である患者。
・冠動脈疾患、脳血管疾患、肺疾患、腎不全、深刻な精神疾患、呼吸器又は高血圧疾患、並びに、治験責任医師の意見において患者が研究に参加し、完了することを除外した糖尿病、関節炎などを含む肝疾患以外の重大な全身疾患又は重病を有する患者。
・抗糖尿病治療(インスリン増感剤を含む)及び/又は脂質低下治療を必要とし、スクリーニング前に少なくとも3か月間安定した用量を服用していなかった患者は除外された。患者がインスリン依存性である場合、この治療はスクリーニングの少なくとも3か月前に開始されるべきであったが、用量の変更は許可された。
・治験治療のいずれかの成分に対して既知の過敏性を有する患者。
・スクリーニング時に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体、B型肝炎表面抗原、又はC型肝炎抗体についての検査で陽性である患者。
・薬物誘導性、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ヘモクロマトーシス、α-1抗トリプシン(A1AT)欠乏症、ウィルソン病など、他の病因の肝疾患を有する患者。
・治験責任医師の意見において、薬物/溶剤の乱用の重要な病歴を有する患者。
・治験責任医師の意見においてアルコール乱用の病歴を有するか、週当たり21単位(男性)又は週当たり14単位(女性)を超えて飲酒する患者(1単位は、10m又は8mgの純粋なアルコールからなる)。
・ベースラインの4週間前にオメガ3又はオメガ6脂肪酸が豊富な栄養補助食品を使用した患者。
・研究治療の投与初日の3か月前以内に治験薬を用いるいずれかの他の臨床研究に参加した患者。
・妊娠中、妊娠を計画している、授乳をしている、及び/又は試験中に適切な避妊を使用することを望まなかった患者。
・治験責任医師の意見において研究への参加に好適でなかった患者。
研究中、スクリーニング訪問後に10回の診療所への訪問が予定された。すなわち、比較治療期間の開始/ベースライン時に1回(0日目/訪問2)、及び比較治療期間に8回(2週目/訪問3、4週目/訪問4、6週目/訪問5、8週目/訪問6、10週目/訪問7、12週目/訪問8、14週目/訪問9、16週目/訪問10)である。最終安全性経過観察訪問(訪問11)は、訪問10の4週間後、又は患者が研究を完了しなかった場合は出席した最終訪問の2週間後に実施した。表17は、研究の臨床訪問について記載したものである。
有効性評価は、ALT、AST、ALT:AST比、HOMA-IR/Adipo-IR、ELF、肝硬度及びCAP、FIB-4指数、並びにNFSを含んだ。それぞれの詳細な説明を以下に提供する。
・血液学:赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球数、微分白血球数、血小板数、及び網状赤血球を含む全血球数。
・血清生化学:尿素(血中尿素窒素;BUN)、クレアチニン、尿酸、総ビリルビン、間接及び直接ビリルビン、ナトリウム、重炭酸カリウム、リン、塩化カルシウム、アルカリホスファターゼ(ALP)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、ALT/AST比、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、クレアチンホスホキナーゼ(CPK)、アルブミン、総タンパク質、コレステロール、トリグリセリド、グルコース、C反応性タンパク質(CRP)。
・凝固:プロトロンビン時間(PT)、国際標準比(INR)、及び活性化部分プロトロンビン時間(APTT)。
・脂質プロファイル:LDL、HDL、及びVLDL-C。
・尿検査:pH、タンパク質、グルコース、血液、ケトン、白血球、白血球エステラーゼ、ビリルビン、比重、ウロビリノーゲン、及び硝酸塩。血液、タンパク質、白血球エステラーゼ、又は硝酸塩/亜硝酸塩が存在する場合は反射マイクロ。
DS102のカプセルは、粘度調整剤としての5%w/wのコロイド状二酸化ケイ素とともに500mgの15-HEPEエチルエステル(EE)を含む白色の不透明な硬質シェルカプセル(サイズ0)であった。
この研究の有害事象(AE)及び重篤な有害事象(SAE)は次のように定義された。
・軽度:有害事象は一時的であり、容易に許容された。
・中等度:有害事象は患者に不快感を引き起こし、患者の通常の活動を妨げた。
・重度:有害事象は、患者の通常の活動にかなりの障害となり、活動能力を奪い得るか、又は生命を脅かし得た。
・関連なし:実験的治療に対して、AEの発症の時間的関係は合理的ではないか、又は別の原因がAEの発生を説明し得た。
・関連あり:実験的治療に対して、AEの発症の時間的関係は合理的であり、治療に対する既知の応答パターンに従い、代替の原因がある可能性は低かった。
重度の薬物誘導性肝傷害(DILI):認識された原因に関係なく、重度のDILIの場合、症状の発現が解消したとみなされるまで治験薬は中止された。治験薬が肝傷害の原因であると判断された場合、その患者では、その薬での再投薬実験を行わなかった。重度のDILIは、総ビリルビン>2×ULN又はINR>1.5によって示されるように、肝障害の証拠を規定している。
有害反応:任意の用量に関連する医薬品に対する全ての有害かつ意図しない応答は、有害な薬物反応とみなされた。「医薬品に対する応答」という句は、医薬品とAEとの因果関係が少なくとも合理的な可能性である(すなわち、関係を排除することができない)ことを意味する。市販の医薬品の場合、有害反応とは、有害で意図しない、かつ疾患の予防、診断、若しくは治療、又は生理学的機能の修正のために人間が通常使用する用量で生じる、薬物に対する応答である。
この臨床試験では、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行群間計画を採用した。無作為化は、割り当てのバイアスを最小限に抑え、既知及び未知の患者属性(例えば、人口動態特性)が治療群間で均等にバランスが取れている尤度を増加させるために使用された。盲検化は、データ収集並びに安全性及び有効性の評価中の潜在的なバイアスを低減させるために使用された。比較対照としてのプラセボの使用は、研究期間の短さ及びプラセボ治療の結果であり得る任意の潜在的な長期の不可逆的損傷の欠如に基づいて患者における安全性及び有効性を評価するための合理的な計画として正当化された。
この研究は、NAFLDと診断され、1日当たり1g又は2gの用量でDS102を投与された患者が、代謝過負荷のマーカーの統計的に有意な低減、並びにインスリン感受性及び血糖制御の改善を示したことを実証した。
全体として、これらの結果は、DS102が代謝負荷を大幅に低減させ、インスリン感受性を改善することにより、NASH病理の複数の段階を標的にしていることを示す。DS102の投与はまた、NASHと関連する脂質蓄積のレベルを逆転させることにより、患者の脂質プロファイルを改善した。具体的には、DS102を投与されたそれらの患者は、総コレステロール、非HDLコレステロール、RLPコレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、及びVLDL-Cなどを含む肝毒性脂質レベルの蓄積の低減、並びにグリセロリン脂質レベルの増加を示した。NASHと診断された患者は、総コレステロール、トリグリセリド、ジグリセリド、並びにVLDL-Cのレベルが高く、グリセロリン脂質及びオメガ3PUFAのレベルが低いことによって特徴付けられるため、これらの影響は重要である。更に、複数の脂質への変化は、心血管リスクの低減及びメタボリックシンドロームの複数の側面の改善をもたらすことが期待される。
この研究の目的は、(1)26週間の強制経口投与によってラットに与えられた、肝臓疾患及び肺疾患の治療に使用される、オメガ-3脂肪酸である15(S)-HEPEEEの潜在的な毒性を決定すること、及び全ての所見の潜在的な可逆性を評価すること、(2)15(S)-HEPEEEの毒物動態特性を決定することであった。
検査及び対照項目を、1日1回の強制経口投与によって週7日、最低26週間にわたって適切な動物に投与した。動物ごとの容量は、直近の体重測定に基づいた。用量は、強制経口投与カニューレを取り付けたシリンジを使用して与えた。投与の初日を1日目として指定した。投与製剤を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも30分間撹拌した。投与中にも投与製剤を連続的に撹拌した。
bバッチ2540M~1801及び2540M~1802の調整済み濃度。
cバッチ2540M/1901及び2540M/1902の調整済み濃度。
全ての主要研究動物及び回復動物に対して、生存手順、観察、及び測定を行った。毒物動態動物を秤量し、主要研究動物と同時点において臨床観察を記録した。
臨床病理学
a試料は、投与前に採取する
b動物3702Fでは1日目の試料を収集したが、44日目に、人道的理由でこの動物を安楽死させた。追加試料は、26週目に動物3707F(0時間a採取)及び動物3702F(4時間採取)から採取して、動物3704Fの欠落した時点を埋め合わせた。
a) 非エステル化(遊離脂肪酸として血漿中で生じた、又は血漿アルブミンに結合したHEPE)。
b) 各試料時間における総(非エステル化HEPE及びエステル化HEPE(例えば、トリグリセリド、コレステロールエステルなど)を定量化する)濃度。
以下の表は、研究で使用する終末期手順を要約したものである。
列挙した臓器及び他の臓器の肉眼的異常は、剖検で試料採取し、組織学的分析用に処理し、顕微鏡によって検査する。
a予定の剖検及び予定外の剖検(あり得る検査のために)時に2つの骨髄塗抹を大腿骨から採取する。塗抹は、死体で見つかった動物、又は瀕死で安楽死させられた動物からは採取せず、剖検前に冷蔵庫に保存した。骨髄塗抹は空気乾燥させ、ホルマリン中に固定しない。
b眼及び視神経は、デビットソンの固定液中に保存する。精巣及び精巣上体は、デビットソンの修正固定液中に保存する。
c小腸から:パイエル板又は孤立リンパ小節。
d固定後に秤量
管理項目:この研究の管理項目は、Milli-Q水中の0.5%のHPMCであった。必要に応じて管理項目を調製し、使用しないときは、4℃を維持するように設定された冷蔵庫に保管した。調製した管理項目を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも30分間撹拌した。投与中にも管理項目を連続的に撹拌した。
・分析用試料:上部、中部、及び下部試料を2つずつ(対照用は中部のみ2つ)分析用に送った。濃度のみが評価対象である場合には、中部試料のみを2つ採取した。
・予備試料:上部、中部、及び下部試料を3つずつ(対照用は中部のみ3つ)を試験施設に保持した。予備試料は、研究責任者の裁量で分析され得る。濃度のみが評価対象である場合、中部試料のみを3つ採取する。
・採取容器:適切なサイズのメスフラスコ。
・試料容積:
・群1:50mLのメスフラスコに0.5mL。
・群2:50mLのメスフラスコに0.25mL。
・群3:50mLのメスフラスコに0.25mL。
・全ての試料の重量を記録した。
・保管条件:4℃を維持するように設定された冷蔵庫内で保持した。
・合否基準:合否の基準は、理論濃度の±10%以内の平均試料濃度であった。均質性の場合、合否基準は、群ごとに≦10%の濃度の相対標準偏差(RSD)であった。
動物:試験は、CharlesRiverUKLimited(Margate,Kent,UK)から購入した雌雄のSpragueDawleyラットを使用した。初回投薬時の標的年齢は7~8週間であった。初回投薬時の標的重量は、175~300g(雄)及び120~250g(雌)であった。各動物は、皮下移植された円筒形の「ガラス封止型」トロバン電子マイクロチップを使用して識別された。
住居:投薬開始前に最大3週間の期間にわたって、動物を試験施設の齧歯類用毒物学的設備に順応させた。動物は、無作為に群に割り当てた。雌雄は、別々に無作為化した。健康不良の動物は、群に割り当てなかった。動物は、頂部がステンレス鋼の格子であり、底部は中空ではない、適切なサイズの、吊り下げられたポリカーボネート/ポリプロピレンケージに、ケージ当たり2又は3匹を性別ごとに収容した。滅菌した白色の木材片を寝具材料として使用した。
組織学:組織採取及び保存の表で特定された組織をパラフィン中に包埋し、分割し、スライドガラスの上に載せ、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。
コンピュータ化システム:コンピュータ化システムのフォローテーブルは、研究で使用するために利用可能であった。
投与前期間中に収集したデータを表にし、要約し、統計的に分析した。特に明記しない限り、全ての統計分析は、それぞれの試験段階で行った。予定した機会に収集した数値データ(毒物動態動物からのデータを除く)を要約し、性別及び機会に従って以下に示すように統計的に分析した。
・群2対群1
・群3対群1
赤血球数、赤血球分布幅、及び網状赤血球数の変化:図38A~図38Cは、15(s)-HEPE EE又はプラセボを投与されたラットの赤血球数(RBC)、赤血球分布幅(RDW)、及び網状赤血球数(RETIC)の変化を示す。15(S)-HEPEEE及びプラセボは、最低26週間にわたって週に7日、強制経口投与で1日1回投与された。各動物の容積は、直近の体重測定に基づいた。表38に記載するように、6g/kg/日の最高用量では良好な忍容性が示されず、より低い3g/kg/日に置き換えられた。
(a)赤血球数の増加、
(b)赤血球分布幅の低下、及び/又は
(c)網状赤血球数の低下、のうちの1つ以上を示す、方法。
(a)プロトロンビン時間の延長、
(b)活性化部分トロンボプラスチン時間の延長、及び/又は
(c)フィブリノゲン濃度の低下、のうちの1つ以上を示す、方法。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
血液障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において血液障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様2)
ヘモグロビン異常の治療及び/又は予防を必要とする対象においてヘモグロビン異常を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様3)
赤血球障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において赤血球障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様4)
溶血性貧血の治療及び/又は予防を必要とする対象において溶血性貧血を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様5)
前記血液障害は、貧血、血液がん、及び凝固障害からなる群から選択される、態様1に記載の方法。
(態様6)
前記貧血は、栄養性貧血、非栄養性貧血、又はそれらの組み合わせである、態様5に記載の方法。
(態様7)
前記血液がんは、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫からなる群から選択される、態様5に記載の方法。
(態様8)
前記凝固障害は、血栓形成傾向、血友病、フォン・ヴィレブランド病、及び血小板減少症からなる群から選択される、態様5に記載の方法。
(態様9)
前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照対象と比較して、赤血球数の増加、赤血球分布幅の低下、及び/又は網状赤血球数の低下を有する、態様1~8のいずれか一項に記載の方法。
(態様10)
前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照対象と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、又は少なくとも30%の赤血球数の増加を有する、態様1~9のいずれか一項に記載の方法。
(態様11)
前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照対象と比較して、約15%~約20%、約20%~約25%、約25%~約30%、約30%~約35%、又は約35%~約40%の赤血球分布幅の低下を有する、態様1~10のいずれか一項に記載の方法。
(態様12)
前記対照対象は、15%超の赤血球分布幅を有する、態様9~11のいずれか一項に記載の方法。
(態様13)
前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照対象と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%の網状赤血球数の低下を有する、態様1~12のいずれか一項に記載の方法。
(態様14)
前記対照対象は、総赤血球数の5%超の網状赤血球数を有する、態様9~13のいずれか一項に記載の方法。
(態様15)
前記ヘモグロビン異常及び/又は前記赤血球障害は、遺伝性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ファンコニ貧血、鉄欠乏性貧血、葉酸欠乏症、B12欠乏症、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、態様2~14のいずれか一項に記載の方法。
(態様16)
前記遺伝性溶血性貧血は、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、β-サラセミア、及び遺伝性球状赤血球症からなる群から選択される、態様15に記載の方法。
(態様17)
前記後天性溶血性貧血は、一次感染、薬物治療、血液悪性腫瘍、自己免疫疾患、脾機能亢進症、機械心臓弁の配置、及び輸血に付随して発生する疾患からなる群から選択される障害又は疾患に由来する、態様15に記載の方法。
(態様18)
前記鎌状赤血球症及び前記鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球クリーゼ、血管閉塞性クリーゼ、及び/又は脾臓血球貯留に関連する、態様16に記載の方法。
(態様19)
血栓形成傾向障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において血栓形成傾向障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様20)
血栓形成傾向の治療及び/又は予防を必要とする対象において血栓形成傾向を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様21)
静脈血栓塞栓症の治療及び/又は予防を必要とする対象において静脈血栓塞栓症を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様22)
動脈血栓症の治療及び/又は予防を必要とする対象において動脈血栓症を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様23)
塞栓症の予防を必要とする対象において塞栓症を予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(態様24)
前記対象は、前記組成物を投与されていない対照対象と比較して、プロトロンビン時間の延長、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長、及び/又はフィブリノゲン濃度の低下を有する、態様19~23のいずれか一項に記載の方法。
(態様25)
前記15-HEPEは、遊離酸形態、エステル化形態、コンジュケート形態、又は塩形態である、態様1~24のいずれか一項に記載の方法。
(態様26)
前記15-HEPEは、前記組成物中の全ての脂肪酸の少なくとも約90重量%に相当する、態様1~25のいずれか一項に記載の方法。
(態様27)
前記組成物は、最大約2gの15-HEPEを含む、態様1~26のいずれか一項に記載の方法。
(態様28)
前記組成物は、1日当たり1~8個のカプセルで投与される、態様1~27のいずれか一項に記載の方法。
(態様29)
前記組成物は、少なくとも2gの15-HEPEを含む、態様1~28のいずれか一項に記載の方法。
(態様30)
前記組成物は、体重1kg当たり約5mg(mg/kg)、約50mg/kg、約250mg/kg、又は約500mg/kgの15-HEPEを前記対象に提供するように製剤化される、態様1~29のいずれか一項に記載の方法。
(態様31)
前記15-HEPE又は15-HEPEを含む前記組成物は経口投与される、態様1~30のいずれか一項に記載の方法。
(態様32)
前記15-HEPEは、遊離酸形態、エステル化形態、コンジュケート形態、又は塩形態である、態様1~31のいずれか一項に記載の方法。
(態様33)
15-HEPEの前記エステル化形態は、メチルエステル、エチルエステル、又はそれらの組み合わせである、態様1~32のいずれか一項に記載の方法。
TGF-β誘導性シグナル伝達及び細胞応答に対する15-HEPEの効果を決定した。TGF-β誘導性シグナル伝達に対する15-HEPEの効果を試験するために、TGF-β刺激性Smad2のリン酸化及び核移行を調節する15-HEPEの活性を試験した。それらの両方は、TGF-β誘導性細胞応答につながる重要なシグナル伝達事象である。TGF-βの重要な生物学的活性の1つは、上皮間葉転換(EMT)の原因となる遺伝子の転写活性化であり、これは、創傷治癒、組織線維症、及びがんの進行における重要な事象である。HepG2及びLXR細胞におけるTGFβ誘導性上皮間葉転換関連タンパク質(フィブロネクチン、PAI-1、N-カドヘリンなど)の発現に対する15-HEPEの効果を評価した。HepG2細胞(ヒト肝がん細胞株)を、0.1%のFBSを含むDMEM中で15-HEPEステージIIの用量を増やして1時間処理し、引き続き200ピコモル濃度(pM)のTGF-βで又はそれ無しに48時間刺激した。
試験物品及び対照物品を、1日1回の強制経口投与によって週7日、最低26週間にわたって適切な動物に投与した。動物ごとの容量は、直近の体重測定に基づいた。用量は、強制経口投与カニューレを取り付けたシリンジを使用して与えた。投与の初日を1日目として指定した。投与製剤を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも30分間撹拌した。投与中にも投与製剤を連続的に撹拌した。
bバッチ2540M-1801及び2540M-1802の調整済み濃度。
cバッチ2540M/1901及び2540M/1902の調整済み濃度。
全ての主要研究動物及び回復動物に対して、生前の手順、観察、及び測定を行った。毒物動態動物を秤量し、主要研究動物と同時点において臨床観察を記録した。
a試料は、投与前に採取する
b動物3702Fでは1日目の試料を収集したが、44日目に、人道的理由でこの動物を安楽死させた。追加試料は、26週目に動物3707F(0時間a採取)及び動物3704F(4時間採取)から採取して、動物3702Fの欠落した時点へ補充した。
a) 非エステル化(遊離脂肪酸として血漿中で生じた、又は血漿アルブミンに結合したHEPE)。
b) 各試料時間における総(非エステル化HEPE及びエステル化HEPE(例えば、トリグリセリド、コレステロールエステルなど)を定量化する)濃度。
対照物品:この研究の対照物品は、Milli-Q水中の0.5%のHPMCであった。必要に応じて対照物品を調製し、使用しないときは、4℃を維持するように設定された冷蔵庫に保管した。調製した対照物品を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも30分間撹拌した。投与中にも対照物品を連続的に撹拌した。
コンピュータ化システム:下記表のコンピュータ化システムが、研究で使用するために利用可能であった。
Claims (33)
- 血液障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において血液障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-HEPE)又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- ヘモグロビン異常の治療及び/又は予防を必要とする対象においてヘモグロビン異常を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 赤血球障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において赤血球障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 溶血性貧血の治療及び/又は予防を必要とする対象において溶血性貧血を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記血液障害は、貧血、血液がん、及び凝固障害からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記貧血は、栄養性貧血、非栄養性貧血、又はそれらの組み合わせである、請求項5に記載の方法。
- 前記血液がんは、リンパ腫、白血病、及び骨髄腫からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記凝固障害は、血栓形成傾向、血友病、フォン・ヴィレブランド病、及び血小板減少症からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照群と比較して、赤血球数の増加、赤血球分布幅の低下、及び/又は網状赤血球数の低下を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照群と比較して、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、又は少なくとも30%の赤血球数の増加を有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照群と比較して、約15%~約20%、約20%~約25%、約25%~約30%、約30%~約35%、又は約35%~約40%の赤血球分布幅の低下を有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照群は、15%超の赤血球分布幅を有する、請求項9~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、前記15-HEPE又は前記組成物を投与されていない対照群と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%の網状赤血球数の低下を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照群は、総赤血球数の5%超の網状赤血球数を有する、請求項9~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘモグロビン異常及び/又は前記赤血球障害は、遺伝性溶血性貧血、後天性溶血性貧血、ファンコニ貧血、鉄欠乏性貧血、葉酸欠乏症、B12欠乏症、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項2~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝性溶血性貧血は、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、β-サラセミア、及び遺伝性球状赤血球症からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記後天性溶血性貧血は、一次感染、薬物治療、血液悪性腫瘍、自己免疫疾患、脾機能亢進症、機械弁の配置、及び輸血に続発する疾患からなる群から選択される障害又は疾患に由来する、請求項15に記載の方法。
- 前記鎌状赤血球症及び前記鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球クリーゼ、血管閉塞性クリーゼ、及び/又は脾臓血球貯留に関連する、請求項16に記載の方法。
- 血栓形成傾向障害の治療及び/又は予防を必要とする対象において血栓形成傾向障害を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 血栓形成傾向の治療及び/又は予防を必要とする対象において血栓形成傾向を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 静脈血栓塞栓症の治療及び/又は予防を必要とする対象において静脈血栓塞栓症を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 動脈血栓症の治療及び/又は予防を必要とする対象において動脈血栓症を治療する、及び/又は予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 塞栓症の予防を必要とする対象において塞栓症を予防する方法であって、前記方法は、15-HEPE又は最大約8gの15-HEPEを含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象は、前記組成物を投与されていない対照群と比較して、プロトロンビン時間の延長、活性化部分トロンボプラスチン時間の延長、及び/又はフィブリノゲン濃度の低下を有する、請求項19~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記15-HEPEは、遊離酸形態、エステル化形態、コンジュケート形態、又は塩形態である、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記15-HEPEは、前記組成物中の全ての脂肪酸の少なくとも約90重量%に相当する、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、最大約2gの15-HEPEを含む、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、1日当たり1~8個のカプセルで投与される、請求項1~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、少なくとも2gの15-HEPEを含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、体重1kg当たり約5mg(mg/kg)、約50mg/kg、約250mg/kg、又は約500mg/kgの15-HEPEを前記対象に提供するように製剤化される、請求項1~29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記15-HEPE又は15-HEPEを含む前記組成物は経口投与される、請求項1~30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記15-HEPEは、遊離酸形態、エステル化形態、コンジュケート形態、又は塩形態である、請求項1~31のいずれか一項に記載の方法。
- 15-HEPEの前記エステル化形態は、メチルエステル、エチルエステル、又はそれらの組み合わせである、請求項1~32のいずれか一項に記載の方法。
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