ES2846176T3 - Métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en tratamiento con estatinas usando éster etílico del ácido eicosapentaenoico - Google Patents

Métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en tratamiento con estatinas usando éster etílico del ácido eicosapentaenoico Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular, revascularización coronaria y/o angina inestable en un sujeto en tratamiento con estatinas, en donde el sujeto tiene un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl y ha establecido una enfermedad cardiovascular o un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, en donde la composición farmacéutica comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, administrados al sujeto por día, y en donde el éster etílico del ácido eicosapentaenoico comprende al menos el 96 % en peso de todos los ácidos grasos omega-3 en la composición farmacéutica.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en tratamiento con estatinas usando éster etílico del ácido eicosapentaenoico
Antecedentes
La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y la mayoría de los países europeos. Se estima que más de 70 millones de personas solo en los Estados Unidos sufren de una enfermedad o trastorno cardiovascular que incluye, entre otros, presión arterial alta, cardiopatía coronaria, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular.
Lovaza®, un agente regulador de lípidos, está indicado como complemento de la dieta para reducir los niveles de triglicéridos en pacientes adultos con niveles de triglicéridos muy altos. Desafortunadamente, Lovaza® puede aumentar significativamente los niveles de LDL-C y/o no HDL-C en algunos pacientes. Existe la necesidad de mejores tratamientos para enfermedades y trastornos cardiovasculares.
Sumario
En diversas realizaciones, la presente invención se refiere a una composición para su uso en un método de reducción del riesgo de un evento cardiovascular seleccionado de muerte cardiovascular, revascularización coronaria y/o angina inestable en un sujeto en terapia con estatinas tal como se define adicionalmente en las reivindicaciones. La composición comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico. El sujeto tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl. El éster etílico del ácido eicosapentaenoico comprende al menos el 96 %, en peso, de todos los ácidos grasos omega-3 presentes en la composición.
Estas y otras realizaciones de la presente invención se describirán con más detalle a continuación.
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier tema que no esté incluido en las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de referencia o ilustración.
Descripción detallada
Si bien la presente invención se puede incorporar de diversas formas, la descripción a continuación de varias realizaciones se realiza con el entendimiento de que la presente divulgación se debe considerar como una ejemplificación de la invención, y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas ilustradas.
NAKAMURA N ET AL. "Joint effects of HMG-CoA reductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND LABORATORY RESEARCH, SPRINGER, BERLÍN, AL, vol. 29, N.° 1, 1 de marzo de 1999 (01-03­ 1999), páginas 22-25, ISSN: 0940-5437 desvela que el éster etílico del ácido eicosapentaenoico (EPA-E, véase la página 23, columna de la izquierda, párrafo "Pacientes y diseño del estudio") tuvo un efecto reductor sobre las concentraciones plasmáticas de triglicéridos en pacientes con hiperlipidemia tratados con estatinas (simvastatina o pravastatina), véase el párrafo "Pacientes y diseño del estudio"; Tabla 2; y la sección "Resultados" (página 23). Los pacientes fueron tratados con 900 mg o 1800 mg de EPA-E por día durante tres meses.
Christie M Ballantyne; Harold E Bays; John J Kastelein; Evan A Stein; Jonathan Isaacsohn; Rene A Braeckman; Paresh N Soni: "Abstract 15071: AMR101 Lowers Triglycerides, Atherogenic Lipoprotein, Phospholipase A2, and High-sensitivity C-reactive Protein Levels in Patients With High Triglycerides and on Background Statin Therapy (the ANCHOR Study)", 22 de noviembre de 2011 (22-11-2011) desvela información sobre el "Estudio ANCHOR".
El documento US2012/0121698 desvela composiciones que comprenden ácido eicosapentaenoico para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, tales como "angina inestable".
El documento US2012/0035262 desvela un método para reducir los triglicéridos en un sujeto en terapia con estatinas que tiene triglicéridos en ayunas de aproximadamente 200 mg/dl a menos de 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar al sujeto en terapia con estatinas de 2 g a 4 g por día de una composición farmacéutica que comprende al menos un 96 % de etil-EPA puro para reducir los triglicéridos en ayunas en el sujeto en comparación con la situación inicial. También se desvela una cantidad diaria de 4 g de etil-EPA.
Composiciones
La composición de la invención se administra a un sujeto en una cantidad de 4000 mg.
En algunas realizaciones, la composición comprende al menos el 96 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y menos de aproximadamente el 2 % en peso de un conservante. En algunas realizaciones, el conservante es un tocoferol tal como el a-tocoferol todo racémico.
En otra realización, una composición útil de acuerdo con los métodos de la invención contiene menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o menos del 0,25 %, en peso de la composición total o en peso del contenido total de ácidos grasos, de cualquier ácido graso que no sea EPA. Los ejemplos ilustrativos de un "ácido graso distinto de EPA" incluyen ácido linolénico (LA), ácido araquidónico (AA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido estearadónico (STA), ácido eicosatrienoico (ETA) y/o ácido docosapentaenoico (DPA). En otra realización, una composición útil de acuerdo con los métodos de la invención contiene aproximadamente del 0,1 % a aproximadamente el 4 %, aproximadamente del 0,5 % a aproximadamente 3 %, o aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos de EPA y/o DHA.
En otra realización, una composición útil de acuerdo con la invención tiene una o más de las siguientes características: (a) el éster etílico del ácido eicosapentaenoico representa al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 % o al menos aproximadamente el 98 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición; (b) la composición no contiene más de aproximadamente el 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, o no más de aproximadamente el 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (c) la composición no contiene más de aproximadamente el 0,6 %, no más de aproximadamente el 0,5 %, o no más de aproximadamente el 0,4 % de cualquier ácido graso individual distinto del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (d) la composición tiene un índice de refracción (20 °C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 o de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,5; (e) la composición tiene un peso específico (20 °C) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 0,85 a aproximadamente 0,95 o de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,92; (e) la composición no contiene más de aproximadamente 20 ppm, no más de aproximadamente 15 ppm o no más de aproximadamente 10 ppm de metales pesados, (f) la composición no contiene más de aproximadamente 5 ppm, no más de aproximadamente 4 ppm, no más de aproximadamente 3 ppm, o no más de aproximadamente 2 ppm de arsénico, y/o (g) la composición tiene un valor de peróxido de no más de aproximadamente 5 meq/kg, no más de aproximadamente 4 meq/kg, no más de aproximadamente 3 meq/kg, o no más de aproximadamente 2 meq/kg.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con los métodos de la invención se pueden administrar por vía oral. Las expresiones "administrable por vía oral" o "administración oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en donde agente o la composición se coloca en la boca del sujeto, ya sea que se ingiera o no el agente o la composición. Por tanto, la "administración oral" incluye la administración bucal y sublingual, así como la esofágica. En una realización, la composición está presente en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda.
Una composición para su uso de acuerdo con la invención se puede formular como una o más unidades de dosificación. Las expresiones "unidad de dosis" y "unidad de dosis" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una sola administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación se pueden administrar de una a una pluralidad (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) veces al día, o tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapéutica.
En una realización, las composiciones de la invención, tras el almacenamiento en un recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente, refrigerado (por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 5-10 °C) de temperatura, o congelado durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses, presenta al menos alrededor del 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97,5 %, o al menos aproximadamente el 99 % del principio o principios activos originalmente presentes en la misma.
Métodos terapéuticos
La presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en terapia con estatinas tal como se define en las reivindicaciones.
El sujeto tiene un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl, por ejemplo, de 150 mg/dl a 500 mg/dl o de 200 mg/dl a <500 mg/dl. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel inicial de triglicéridos alimentado o en ayunas, de aproximadamente 135 mg/dl, aproximadamente 140 mg/dl, aproximadamente 145 mg/dl, aproximadamente 150 mg/dl, aproximadamente 155 mg/dl, aproximadamente 160 mg/dl, aproximadamente 165 mg/dl, aproximadamente 170 mg/dl, aproximadamente 175 mg/dl, aproximadamente 180 mg/dl, aproximadamente 185 mg/dl, aproximadamente 190 mg/dl, aproximadamente 195 mg/dl, aproximadamente 200 mg/dl, aproximadamente 205 mg/dl, aproximadamente 210 mg/dl, aproximadamente 215 mg/dl, aproximadamente 220 mg/dl, aproximadamente 225 mg/dl, aproximadamente 230 mg/dl, aproximadamente 235 mg/dl, aproximadamente 240 mg/dl, aproximadamente 245 mg/dl, aproximadamente 250 mg/dl, aproximadamente 255 mg/dl, aproximadamente 260 mg/dl, aproximadamente 265 mg/dl, aproximadamente 270 mg/dl, aproximadamente 275 mg/dl, aproximadamente 280 mg/dl, aproximadamente 285 mg/dl, aproximadamente 290 mg/dl, aproximadamente 295 mg/dl, aproximadamente 300 mg/dl, aproximadamente 305 mg/dl, aproximadamente 310 mg/dl, aproximadamente 315 mg/dl, aproximadamente 320 mg/dl, aproximadamente 325 mg/dl, aproximadamente 330 mg/dl, aproximadamente 335 mg/dl, aproximadamente 340 mg/dl, aproximadamente 345 mg/dl, aproximadamente 350 mg/dl, aproximadamente 355 mg/dl, aproximadamente 360 mg/dl, aproximadamente 365 mg/dl, aproximadamente 370 mg/dl, aproximadamente 375 mg/dl, aproximadamente 380 mg/dl, aproximadamente 385 mg/dl, aproximadamente 390 mg/dl, aproximadamente 395 mg/dl, aproximadamente 400 mg/dl, aproximadamente 405 mg/dl, aproximadamente 410 mg/dl, aproximadamente 415 mg/dl, aproximadamente 420 mg/dl, aproximadamente 425 mg/dl, aproximadamente 430 mg/dl, aproximadamente 435 mg/dl, aproximadamente 440 mg/dl, aproximadamente 445 mg/dl, aproximadamente 450 mg/dl, aproximadamente 455 mg/dl, aproximadamente 460 mg/dl, aproximadamente 465 mg/dl, aproximadamente 470 mg/dl, aproximadamente 475 mg/dl, aproximadamente 480 mg/dl, aproximadamente 485 mg/dl, aproximadamente 490 mg/dl, aproximadamente 495 mg/dl, o aproximadamente 500 mg/dl.
En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos también está en terapia estable con una estatina (con o sin ezetimiba). El sujeto o grupo de sujetos también ha una enfermedad cardiovascular establecida, o tiene un alto riesgo de establecer una enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una o más estatinas. Por ejemplo, y sin limitación, la terapia con estatinas del sujeto puede incluir uno o más de: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra adicionalmente uno o más de: amlodipino, ezetimiba, niacina y sitagliptina. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una estatina y ezetimiba. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una estatina sin ezetimiba.
En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto no incluye la administración de 200 mg o más por día de niacina y/o fibratos. En algunas realizaciones, el sujeto no está en terapia concomitante con ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, no se está administrando o coadministrando una composición recetada y/o de venta libre que comprende un agente activo de ácido graso omega-3). En algunas realizaciones, al sujeto no se le administra o no ingiere un suplemento dietético que comprenda un ácido graso omega-3.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad cardiovascular establecida ("enfermedad CV" o "ECV"). El estado de un sujeto que padece una enfermedad CV puede determinarse mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, un sujeto se identifica con enfermedad CV establecida por la presencia de cualquiera de: enfermedad arterial coronaria documentada, enfermedad cerebrovascular documentada, enfermedad carotídea documentada, enfermedad arterial periférica documentada, o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, se identifica que un sujeto tiene una enfermedad CV si el sujeto tiene al menos 45 años y: (a) tiene una o más estenosis de más del 50 % en dos arterias coronarias epicárdicas principales; (b) ha tenido un IM previo documentado; (c) ha sido hospitalizado por SCASEST de alto riesgo con evidencia objetiva de isquemia (por ejemplo, desviación del segmento ST y/o biomarcadores positivos); (d) tiene un accidente cerebrovascular isquémico previo documentado; (e) tiene enfermedad arterial sintomática con al menos el 50 % de estenosis de la arteria carotídea; (f) tiene enfermedad de la arteria carótida asintomática con al menos un 70 % de estenosis de la arteria carotídea por angiografía o ecografía dúplex; (g) tiene un índice tobillobrazo ("ITB") de menos de 0,9 con síntomas de claudicación intermitente; y/o (h) tiene antecedentes de intervención arterial periférica o aortoilíaca (con catéter o quirúrgica).
En algunas realizaciones, el sujeto que está siendo tratado de acuerdo con los métodos de la invención tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV. Por ejemplo, y sin limitación, un sujeto o grupo de sujetos tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad CV si el sujeto o el sujeto de un grupo de sujetos tiene 50 años o más, tiene diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2), y al menos uno de: (a) es un hombre de 55 años o más o una mujer de 65 años o más; (b) es un fumador de cigarrillos o fue un fumador de cigarrillos que dejó de fumar hace menos de 3 meses; (c) tiene hipertensión (por ejemplo, una presión arterial sistólica de 140 mm de Hg o más alta, o más de 90 mm de Hg diastólica); (d) tiene un nivel de HDL-C de < 40 mg/dl para hombres o < 50 mg/dl para mujeres; (e) tiene un nivel de hs-CRP de> 3,0 mg/l; (f) tiene disfunción renal (por ejemplo, una eliminación de creatinina ("ECr") superior a 30 ml/min e inferior a 60 ml/min); (g) tiene retinopatía (por ejemplo, definida como cualquiera de: retinopatía no proliferativa, retinopatía preproliferativa, retinopatía proliferativa, maculopatía, enfermedad ocular diabética avanzada o antecedentes de fotocoagulación); (h) tiene microalbuminuria (por ejemplo, una prueba de micral u otra tira positiva, una relación albúmina/creatinina de > 2,5 mg/mmol, o una tasa de excreción de albúmina en la recolección programada de > 20 mg/min, todo en al menos dos ocasiones sucesivas); (i) tiene macroalbuminuria (por ejemplo, albumix u otra evidencia con tira reactiva de proteinuria macroscópica, una relación albúmina/creatinina de > 25 mg/mmol, o una tasa de excreción de albúmina en la recolección programada de > 200 mg/min, todo en al menos dos ocasiones sucesivas); y/o (j) tiene un índice tobillo-brazo de < 0,9 sin síntomas de claudicación intermitente.
El perfil lipídico inicial del sujeto se mide o determina antes de administrar la composición farmacéutica al sujeto. Las características del perfil lipídico se pueden determinar mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, analizando una muestra de sangre en ayunas o no en ayunas obtenida del sujeto usando ensayos convencionales de perfil de lípidos en sangre. En algunas realizaciones, el sujeto tiene uno o más de: un valor de no HDL-C inicial de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor de colesterol total inicial de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor de VLDL-C inicial de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; un valor inicial de HDL-C de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/dl; y/o un valor de LDL-C inicial de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg/dl.
El evento cardiovascular para el que se reduce el riesgo es uno o más de: muerte cardiovascular; revascularización coronaria; y angina inestable (por ejemplo, angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica por, por ejemplo, pruebas invasivas o no invasivas y que requieran hospitalización).
En algunas realizaciones, al sujeto se le administran 4 g de la composición farmacéutica por día durante aproximadamente 4 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años, o más de aproximadamente 5 años. A continuación, en algunas realizaciones, el sujeto presenta uno o más de
(a) niveles reducidos de triglicéridos en comparación con el valor inicial;
(b) niveles reducidos de Apo B en comparación con el valor inicial;
(c) aumento de los niveles de HDL-C en comparación con el valor inicial;
(d) ningún aumento en los niveles de LDL-C en comparación con el valor inicial;
(e) una reducción de los niveles de LDL-C en comparación con el valor inicial;
(f) una reducción de los niveles no de HDL-C en comparación con el valor inicial;
(g) una reducción de los niveles de VLDL en comparación con el valor inicial;
(h) una reducción de los niveles de colesterol total en comparación con el valor inicial;
(i) una reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) en comparación con el valor inicial; y/o
(j) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (hsTnT) en comparación con el valor inicial.
En algunas realizaciones, el sujeto presenta uno o más de: (a) una reducción en el nivel de triglicéridos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, o al menos aproximadamente el 55 % en comparación con el valor inicial;
(b) un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en los niveles de no HDL-C o una reducción en los niveles de no HDL-C de al menos aproximadamente el 1 %, al menos aproximadamente el 3 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial;
(c) un aumento en los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, o al menos aproximadamente el 50 % en comparación con el valor inicial; y/o
(d) un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en los niveles de LDL-C o una reducción en los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, o al menos aproximadamente el 55 % en comparación con el valor inicial.
En una realización, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un valor inicial de EPA en sangre sobre una base (% en moles) de menos de 2,6, menos de 2,5, menos de 2,4, menos de 2,3, menos de 2,2, menos de 2,1, menos de 2, menos de 1,9, menos de 1,8, menos de 1,7, menos de 1,6, menos de 1,5, menos de 1,4, menos de 1,3, menos de 1,2, menos de 1,1 o menos de 1.
En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado de acuerdo con los métodos de la invención está en terapia estable con una estatina (con o sin ezetimiba). Tal como se usa en el presente documento, la frase "en terapia estable con una estatina" significa que el sujeto o grupo de sujetos ha recibido la misma dosis diaria de la misma estatina durante al menos 28 días y, si es aplicable, la misma dosis diaria de ezetimiba durante al menos 28 días. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos en terapia estable con estatinas tiene un nivel de LDL-C de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl.
En algunas realizaciones, las pruebas de laboratorio de seguridad de muestras de sangre de sujetos incluyen uno o más de: hematología con hemograma completo ("CBC"), incluyendo GR, hemoglobina (Hgb), hematocrito (Hct), recuento sanguíneo de glóbulos blancos (GB), diferencial de glóbulos blancos y recuento de plaquetas; y panel de bioquímica que incluye proteína total, albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (Alt/s GPT), aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), bilirrubina total, glucosa, sales de calcio, electrolitos, (sodio, potasio, cloruro), nitrógeno ureico en sangre (NUS), suero de creatinina, ácido úrico, creatina quinasa y HbA-ic.
En algunas realizaciones, un panel de lípidos en ayunas asociado con un sujeto incluye TG, TC, LDL-C, HDL-C, no HDL-C y VLDL-C. En algunas realizaciones, el lDL-C se calcula utilizando la ecuación de Friedewald, o se mide mediante ultracentrifugación preparativa (Beta Quant) si el nivel de triglicéridos del sujeto es superior a 400 mg/dl. En algunas realizaciones, el LDL-C se mide por ultracentrifugación (Beta Quant) en la aleatorización y nuevamente después de aproximadamente un año después de la aleatorización.
En algunas realizaciones, un ensayo de biomarcadores asociado con sangre obtenida de un sujeto incluye hs-CRP, Apo B y hsTnT.
En algunas realizaciones, un historial médico asociado con un sujeto incluye antecedentes familiares, detalles sobre todas las enfermedades y alergias, incluidos, por ejemplo, la(s) fecha(s) de inicio, el estado actual de la(s) afección(es) y el tabaquismo y consumo de alcohol.
En algunas realizaciones, la información demográfica asociada con un sujeto incluye el día, el mes y el año de nacimiento, la raza y el género.
En algunas realizaciones, los signos vitales asociados con un sujeto incluyen presión arterial sistólica y diastólica, ritmo cardíaco, frecuencia respiratoria y temperatura corporal (por ejemplo, temperatura corporal oral).
En algunas realizaciones, un examen físico de un sujeto incluye evaluaciones de la apariencia general del sujeto, piel, cabeza, cuello, corazón, pulmón, abdomen, extremidades y neuromusculatura.
En algunas realizaciones, se mide la altura y el peso del sujeto. En algunas realizaciones, el peso del sujeto se registra con el sujeto en ropa interior, sin zapatos y con la vejiga del sujeto vacía.
En algunas realizaciones, se mide una medida de cintura asociada con el sujeto. En algunas realizaciones, la medida de la cintura se determina con una cinta métrica en la parte superior del hueso de la cadera del sujeto. En algunas realizaciones, se obtiene un electrocardiograma asociado al sujeto. En algunas realizaciones, se obtiene un ECG cada año durante la parte de tratamiento/seguimiento del estudio. En algunas realizaciones, el ECG es un ECG de 12 derivaciones. En algunas realizaciones, el ECG se analiza para la detección de MI silencioso.
Los sujetos asignados al grupo de tratamiento reciben 4 g por día de una composición que comprende al menos el 96 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, la composición está encapsulada en una cápsula de gelatina. En algunas realizaciones, los sujetos de este grupo de tratamiento continúan tomando 4 g por día de la composición durante aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4,75 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años, aproximadamente 10 años, o más de aproximadamente 10 años. En algunas realizaciones, se prevé que la duración media del tratamiento sea de unos 4 años.
Dentro del alcance de la presente invención, el riesgo reducido de eventos CV se indica o determina comparando una cantidad de tiempo (por ejemplo, una cantidad promedio de tiempo) asociada con un sujeto o grupo de sujetos desde la primera dosis hasta un primer evento CV seleccionado del grupo que consiste en: muerte c V, IM no letal, accidente cerebrovascular no letal, revascularización coronaria y hospitalización (por ejemplo, hospitalización de emergencia) por angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica (por ejemplo, mediante pruebas invasivas o no invasivas), a una cantidad de tiempo (por ejemplo, una cantidad promedio de tiempo) asociada con un placebo o un sujeto o grupo de sujetos no tratados desde la primera dosis con un placebo hasta un primer evento CV seleccionado del grupo que consiste en: muerte CV, IM no letal, accidente cerebrovascular no letal, revascularización coronaria y hospitalización (por ejemplo, hospitalización de emergencia) por angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica (por ejemplo, mediante pruebas invasivas o no invasivas), en donde dicho placebo no incluye éster etílico del ácido eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo asociada con el sujeto o grupo de sujetos se compara con la cantidad de tiempo asociada con el placebo o el sujeto o grupo de sujetos no tratado se compara usando una prueba de rango logarítmico. En algunas realizaciones, la prueba de rango logarítmico incluye uno o más factores de estratificación tales como categoría de riesgo CV, uso de ezetimiba y/o región geográfica.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de muerte CV en un sujeto en tratamiento estable con estatinas y que padece una enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad CV, que comprende administrar al sujeto una composición tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de revascularización coronaria en un sujeto en tratamiento estable con estatinas y que padece una enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad CV, que comprende administrar al sujeto una composición tal como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para reducir el riesgo de desarrollar angina inestable causada por isquemia miocárdica en un sujeto en terapia con estatinas estable y que tiene enfermedad CV o con alto riesgo de desarrollar enfermedad CV, que comprende administrar al sujeto una composición tal como se describe en el presente documento.
En otra realización, cualquiera de los métodos descritos en el presente documento se usa en el tratamiento o la prevención de un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En una realización, los métodos de la invención incluyen una etapa de identificar a un sujeto como consumidor de dieta occidental o consumidor de dieta prudente y luego tratar al sujeto si se considera que el sujeto es un consumidor de dieta occidental. La expresión "dieta occidental" en el presente documento se refiere generalmente a una dieta típica que consiste en, por porcentaje de calorías totales, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 50 % de carbohidratos, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 40 % de grasa y aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 15 % de proteína. Una dieta occidental se puede caracterizar de forma alternativa o adicional por una ingesta relativamente alta de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados y postres, por ejemplo más del 50 %, más del 60 % o más o el 70 % del total de calorías provienen de estas fuentes.
En otra realización, una composición tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto una o dos veces al día. En otra realización 4 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición tal como se describe en el presente documento, se administran a un sujeto diariamente. En otra realización, 2 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición tal como se describe en el presente documento, se administran al sujeto por la mañana, por ejemplo entre aproximadamente las 5 de la mañana y aproximadamente las 11 de la mañana y 2 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición tal como se describe en el presente documento, se administran al sujeto por la noche, por ejemplo entre aproximadamente las 5 de la tarde y aproximadamente las 11 de la noche.
En algunas realizaciones, el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto se reduce en comparación con una población de control. En algunas realizaciones, una pluralidad de sujetos de control a una población de control, donde cada sujeto de control está en terapia estable con estatinas, tiene un valor inicial de triglicéridos en ayunas de aproximadamente 135 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl y tiene enfermedad cardiovascular establecida o un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, y en donde a los sujetos de control no se les administra la composición farmacéutica que comprende 4 g de ester etílico de ácido eicosapentaenoico por día.
En algunas realizaciones, un primer intervalo de tiempo que comienza en (a) una administración inicial de una composición tal como se describe en el presente documento al sujeto para (b) un primer evento cardiovascular del sujeto es mayor o sustancialmente mayor que un primer intervalo de tiempo de control que comienza en (a') administración inicial de un placebo a los sujetos de control a (b') un primer evento cardiovascular en los sujetos de control. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto es un evento cardiovascular importante seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia miocárdica. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es un evento cardiovascular importante seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia miocárdica. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: muerte por causa cardiovascular, revascularización coronaria o angina inestable.
También se desvela un segundo intervalo de tiempo que comienza en (a) una administración inicial de la composición farmacéutica al sujeto para (c) un segundo evento cardiovascular del sujeto es mayor o sustancialmente mayor que un segundo intervalo de tiempo de control que comienza en (a') administración inicial de un placebo a los sujetos de control a (c') un segundo evento cardiovascular en los sujetos de control. En algunas realizaciones, el segundo evento cardiovascular del sujeto y el segundo evento cardiovascular de los sujetos de control es un evento cardiovascular mayor seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal, accidente cerebrovascular no letal, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia miocárdica.
En algunas realizaciones, el sujeto presenta uno o más de (a) niveles reducidos de triglicéridos en comparación con la población de control; (b) niveles reducidos de Apo B en comparación con la población de control; (c) aumento de los niveles de HDL-C en comparación con la población de control; (d) ningún aumento en los niveles de LDL-C en comparación con la población de control; (e) una reducción de los niveles de LDL-C en comparación con la población de control; (f) una reducción de los niveles de no de HDL-C en comparación con la población de control; (g) una reducción de los niveles de VLDL en comparación con la población de control; (h) una reducción de los niveles de colesterol total en comparación con la población de control; (i) una reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) en comparación con la población de control; y/o (j) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (hsTnT) en comparación con la población de control.
En algunas realizaciones, el peso del sujeto después de la administración de la composición es menor que el peso inicial determinado antes de la administración de la composición. En algunas realizaciones, la circunferencia de la cintura del sujeto después de la administración de la composición es menor que la circunferencia de la cintura de referencia determinada antes de la administración de la composición.
En los métodos de la presente invención en los que se determina o evalúa un intervalo de tiempo, el intervalo de tiempo puede ser, por ejemplo, un promedio, una mediana o un intervalo de tiempo medio. Por ejemplo, en realizaciones en las que un primer intervalo de tiempo de control está asociado con una pluralidad de sujetos de control, el primer intervalo de tiempo de control es un promedio, una mediana, o una media de una pluralidad de primeros intervalos de tiempo de control asociados con cada sujeto de control. De manera similar, en realizaciones en las que un segundo intervalo de tiempo de control está asociado con una pluralidad de sujetos de control, el segundo intervalo de tiempo de control es un promedio, una mediana, o una media de una pluralidad de segundos intervalos de tiempo de control asociados con cada sujeto de control.
En algunas realizaciones, el riesgo reducido de eventos cardiovasculares se expresa como una diferencia en las tasas de incidencia entre un grupo de estudio y una población de control.
Ejemplos
Se realiza un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo, de 12 semanas con una extensión abierta para evaluar la eficacia y seguridad de AMR101 en pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas > 150 mg/dl y < 500 mg/dl. El objetivo principal es, en pacientes con el objetivo de LDL-C mientras reciben tratamiento con estatinas, con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o con alto riesgo de ECV e hipertrigliceridemia (triglicéridos en ayunas, TG, >200 mg/dl y <500 mg/dl, determinar la eficacia de 4 g de AMR101 al día, en comparación con placebo, en la prevención de la aparición de un primer evento cardiovascular importante del criterio de valoración del compuesto que incluye:
muerte cardiovascular ("CV");
infarto de miocardio no mortal ("IM");
accidente cerebrovascular no letal;
revascularización coronaria; y
angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere una hospitalización urgente.
Los objetivos secundarios de este estudio son los siguientes:
Evaluar el efecto de la terapia sobre la combinación de muerte por causas CV, IM no letal, revascularización coronaria, angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, accidente cerebrovascular no letal o enfermedad CV periférica que requiera intervención, angioplastia, revascularización quirúrgica y reparación de aneurismas;
Evaluar el efecto de la terapia en combinaciones de cada uno de los eventos clínicos enumerados en el objetivo secundario n.° 1, anteriormente citado, además de la arritmia cardíaca que requiere hospitalización, paro cardíaco, enfermedad CV periférica que requiere intervención, angioplastia, revascularización quirúrgica, reparación de aneurismas y mortalidad total;
Evaluar el efecto de la terapia sobre la aparición de un segundo, tercer, cuarto y quinto evento cardiovascular importante (por ejemplo, ocurrencia de muerte CV, IM no letal, accidente cerebrovascular no letal, revascularización coronaria y angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia después de la primera aparición de cualquiera de las mismas);
Evaluar el efecto de la terapia en la primera aparición de un evento cardiovascular importante en subgrupos de pacientes, incluidos (a) aquellos con diabetes mellitus y (b) aquellos con síndrome metabólico (por ejemplo, según lo definido por el NCEP ATP III o los criterios futuros que puedan evolucionar a partir del mismo);
Para evaluar el efecto de la terapia en una nueva insuficiencia cardíaca congestiva ("ICC"), sobre la nueva ICC como causa principal de hospitalización, en ataque isquémico transitorio, en la amputación por enfermedad CV y sobre la revascularización carotídea;
Evaluar el efecto de la terapia sobre la aparición de revascularización coronaria electiva y revascularización coronaria emergente;
Evaluar los efectos de la terapia sobre los lípidos, lipoproteínas y marcadores inflamatorios, incluidos triglicéridos, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad ("LDL-C"), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad ("HDL-C"), no HDL-C,
colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad ("VLDL-C"), apoliporpoteína B ("apo B"), proteína C reactiva de alta sensibilidad ("hs-CRP") y troponina de alta sensibilidad ("hsTnT") de la siguiente manera:
Evaluación del efecto de la terapia sobre cada marcador;
Evaluación del efecto del valor inicial de cada marcador sobre los efectos de la terapia; y
Evaluación del efecto de la terapia para prevenir eventos clínicos como se definió anteriormente entre todos los pacientes en el estudio y en subgrupos tales como pacientes con diabetes mellitus y pacientes con cambios sustanciales durante el tratamiento de cualquiera de los marcadores;
Evaluar el efecto de la terapia sobre la diabetes de nueva aparición; y
Explorar el efecto de la terapia sobre el peso y la circunferencia de la cintura.
Población del estudio
La población para este estudio son hombres y mujeres > 45 años de edad con ECV establecida, u hombres y mujeres > 50 años con diabetes en combinación con un factor de riesgo adicional de ECV. Además, todos los pacientes tendrán dislipidemia aterogénica definida como en tratamiento para hipercolesterolemia (pero en el objetivo de tratamiento para LDL-C, por tratamiento con una estatina) e hipertrigliceridemia. Se enumeran más detalles en los criterios de inclusión.
Los pacientes deberán dar su consentimiento para participar en el estudio y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio.
Períodos de estudio
Este estudio consta de los siguientes períodos de estudio:
Período de evaluación: Durante el período de selección, los pacientes serán evaluados para criterios de inclusión/exclusión.
En la primera visita a la Unidad de Investigación (Visita 1), se realizarán los procedimientos del estudio para evaluar la elegibilidad del paciente en el estudio. En esta visita de selección, los pacientes firmarán un formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio; el formulario de consentimiento informado cubrirá el período de tratamiento/seguimiento. Según la evaluación de la Visita 1, pueden ocurrir las siguientes situaciones:
Los pacientes que sean elegibles para participar basándose en los procedimientos del estudio en la Visita 1 regresarán a la Unidad de Investigación para la Visita 2 (visita de aleatorización) para comenzar el período de tratamiento/seguimiento. Este caso incluye, por ejemplo, pacientes en la Visita 1 que están en una dosis estable de una estatina, planean seguir con la misma estatina y la misma dosis de la estatina, y no necesitan dejar de tomar ningún medicamento que no sea estatina para alterar los lípidos.
Pacientes que no son elegibles para participar según los procedimientos del estudio en la Visita 1 y es poco probable que sean elegibles en los próximos 28 días (por ejemplo: es poco probable que estabilice la dosis de estatinas, incapaz de dejar de tomar los medicamentos que alteran los lípidos que no son estatinas, etc.): a estos pacientes se les desestimará la detección después de la Visita 1.
Pacientes que no sean elegibles para participar en el estudio según los procedimientos del estudio en la Visita 1 y posiblemente sean elegibles en los próximos 28 días: Estos pacientes pueden regresar a discreción del investigador para una segunda visita de selección opcional (Visita 1.1), momento en el que se repetirán los procedimientos necesarios para la reevaluación de los criterios de inclusión/exclusión que habían fallado anteriormente. Este caso incluye, por ejemplo, pacientes que comienzan con una estatina en la Visita 1, cuya dosis de estatina se cambia en la Visita 1, y/o es necesario dejar de tomar los medicamentos que alteran los lípidos que no son estatinas. Lo siguiente se aplica a estos pacientes:
Los pacientes con un cambio en la dosis de estatinas o estatinas en la Visita 1 deberán estar en una dosis de estatinas estable durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos en la Visita 1.1. Otros medicamentos concomitantes (terapia antidiabética, por ejemplo) pueden optimizarse o estabilizarse durante este período.
Los pacientes que comienzan un período sin tomar medicamentos en la Visita 1 tendrán un período sin tomar medicamentos de al menos 28 días (solo 7 días para los secuestradores de ácidos biliares) antes de las mediciones de calificación de lípidos en la Visita 1.1.
Los pacientes en la Visita 1 que están tomando una dosis estable de una estatina, están planeando permanecer con la misma estatina en la misma dosis y no necesitan ningún período sin tomar medicamentos, pero se les pidió que regresaran para la Visita 1.1 para repetir uno o más de los otros procedimientos del estudio no relacionados con medicamentos concomitantes.
Los pacientes que sean elegibles para participar basándose en los procedimientos adicionales del estudio en la Visita 1.1 regresarán a la Unidad de Investigación para la Visita 2 (visita de aleatorización) para comenzar el período de tratamiento/seguimiento.
Al final del período de selección, los pacientes deberán cumplir con todos los criterios de inclusión/exclusión antes de que puedan ser asignados al azar. Los pacientes que no son elegibles para participar después del período de selección (según los procedimientos del estudio en la Visita 1 y/o en la Visita 1.1) pueden regresar en una fecha posterior para una nueva selección. Estos pacientes deberán reiniciar todos los procedimientos a partir de la Visita 1. Esto incluye a los pacientes que necesitan más tiempo para estabilizar una o más afecciones o terapias (por ejemplo: estatina, terapia antidiabetes, antihipertensión, de hormona tiroidea, con inhibidores de la proteasa del VIH). Período de tratamiento/seguimiento: Dentro de los 42 días posteriores a la primera visita de evaluación (Visita 1) o dentro de los 60 días posteriores a la primera visita de evaluación (Visita 1) para aquellos pacientes que tengan una segunda visita de evaluación (Visita 1.1), los pacientes elegibles entrarán en el período de tratamiento/seguimiento. Durante este período, los pacientes recibirán el fármaco del estudio durante las visitas planificadas al sitio de investigación y tomarán el fármaco del estudio mientras estén fuera del sitio de investigación.
Durante las visitas, se realizarán los procedimientos del estudio para evaluar la eficacia y la seguridad. En la Tabla 1 se proporciona un programa detallado de procedimientos.
Duración del estudio
La duración estimada del estudio incluye un período de inscripción planificado de 18 meses seguido de un período de seguimiento de aproximadamente 3,5 años de duración esperada (aproximadamente 5 años en total). Los pacientes serán asignados al azar en diferentes momentos durante el período de inscripción, pero todos finalizarán el estudio en la misma fecha (fecha de finalización del estudio). Está previsto que todos los pacientes aleatorizados reciban la medicación del estudio y se les haga seguimiento hasta la fecha de finalización del estudio. Esta es una prueba basada en eventos y los pacientes continuarán en la prueba si la prueba dura más de lo esperado, o terminará antes si la prueba es más corta de lo esperado.
La duración total del ensayo se basa en un período de seguimiento medio de los pacientes de 4 años. Al primer paciente aleatorizado se le seguiría durante 4,75 años (la duración de seguimiento individual más larga), y al último paciente aleatorizado se le seguiría durante 3,25 años (la duración de seguimiento individual más corta).
Grupos de estudio
En la Visita 2 (Día 0), los pacientes elegibles del estudio serán asignados al azar a los siguientes grupos de tratamiento:
Grupo 1: 4 g de AMR101 al día (cuatro cápsulas de 1000 mg al día)
Grupo 2: placebo (cuatro cápsulas al día)
Las cuatro cápsulas de AMR101 o de placebo al día se tomarán como dos cápsulas por la mañana y dos cápsulas por la noche (régimen de dosificación de dos veces al día).
Número de pacientes
Esta es un ensayo basado en eventos: Se espera que durante el estudio se requiera un mínimo de 1612 eventos de criterio de valoración de eficacia primaria. Se ingresará un total de aproximadamente 7990 pacientes en el estudio para recibir AMR101 o placebo (aproximadamente 3995 pacientes por grupo de tratamiento) con el fin de observar un estimado de 1612 eventos que constituyen el criterio principal de valoración de eficacia del compuesto.
Número de sitios de estudio
Los participantes se inscribirán en varios sitios de investigación en varios países.
Aleatorización
El día 0, los pacientes elegibles serán asignados al azar a uno de los 2 grupos de estudio utilizando un esquema de asignación al azar generado por ordenador. La asignación de tratamiento aleatoria a AMR101 o placebo en una proporción de 1:1 se proporcionará utilizando Internet (IWR).
Enmascaramiento
Este es un estudio doble enmascaramiento. Los pacientes, los investigadores, los farmacéuticos y otro personal de apoyo en los sitios de investigación, personal y personas designadas por el Patrocinador, los administradores del estudio y el personal de la(s) organización(es) y los proveedores que apoyan el estudio no conocerán el código de aleatorización (es decir, no sabrán qué participantes del estudio están recibiendo el fármaco experimental y cuáles reciben el fármaco placebo). El medicamento del estudio AMR101 y las cápsulas de placebo serán similares en tamaño y apariencia para mantener el enmascaramiento.
Durante el período de tratamiento/seguimiento con doble enmascaramiento, todos (los pacientes, los investigadores, los farmacéuticos y otro personal de apoyo en los sitios de investigación, personal y personas designadas por el Patrocinador, los administradores del estudio y el personal de la(s) organización(es) y proveedores que gestionan/apoyan el estudio), con la excepción del personal de laboratorio que realiza el análisis, tendrán enmascaramiento de los resultados individuales de las mediciones de laboratorio de eficacia (incluidos los valores de lípidos). Los resultados individuales del perfil de lípidos pueden dejarse ver en caso de una emergencia para un paciente.
Estratificación
Los participantes serán asignados a grupos de tratamiento estratificados por categoría de riesgo CV, uso de ezetimiba y por región geográfica (países occidentalizados, de Europa del Este y Asia Pacífico). Hay dos categorías de riesgo CV:
Categoría de riesgo CV 1: pacientes con ECV establecida definida en los criterios de inclusión. Los pacientes con diabetes y ECV establecida se incluyen en esta categoría.
Categoría de riesgo CV 2: pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional de ECV, pero ninguna ECV establecida.
La estratificación se registrará en el IWR en el momento de la inscripción. Aproximadamente el 70 % de los pacientes aleatorizados estarán en la Categoría de riesgo CV 1 y aproximadamente el 30 % de los pacientes aleatorizados estarán en la Categoría de riesgo CV 2. La inscripción de pacientes de una categoría de riesgo CV se interrumpirá cuando se alcance el número previsto de pacientes en esa categoría de riesgo.
POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Criterios de inclusión
Los pacientes que cumplan con los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:
Niveles de TG en ayunas de >200 mg/dl (2,26 mmol/L) y <500 mg/dl (5,64 mmol/L).
LDL-C> 40 mg/dl (1,04 mmol/L) y <100 mg/dl (2,60 mmol/l) y en terapia estable con una estatina (con o sin ezetimiba) durante al menos 4 semanas antes de las mediciones de calificación de LDL-C/TG inicial para la aleatorización
La terapia estable se define como la misma dosis diaria de la misma estatina durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos (TG y LDL-C) y, si es aplicable, la misma dosis diaria de ezetimiba durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos (TG y LDL-C). Los pacientes que hayan iniciado el tratamiento con estatinas o el uso de ezetimiba en la Visita 1, o que hayan recibido su estatina, dosis de estatinas y/o dosis de ezetimiba cambiadas en la Visita 1, deberán pasar por un período de estabilización de al menos 28 días desde el inicio/cambio y medir sus mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin toma de medicamentos (en la Visita 1.1).
Las estatinas se pueden administrar con o sin ezetimiba.
Si los pacientes califican en la primera visita de calificación (Visita 1) para TG y LDL-C, y cumplen con todos los demás criterios de inclusión/exclusión, se pueden asignar al azar en la Visita 2. Si los pacientes no califican en la primera visita de calificación (Visita 1), se permite una segunda visita de recalificación (Visita 1.1). Para algunos pacientes, dado que necesitan estabilizar los medicamentos y/o necesitan dejar de tomar los medicamentos, la segunda visita de recalificación (Visita 1.1) será necesaria después del período de estabilización/sin toma de medicamentos.
Ya sea con enfermedad cardiovascular establecida (en la categoría de riesgo CV 1) o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (en la categoría de riesgo CV 2). Las categorías de riesgo CV se definen de la siguiente manera: Categoría de riesgo CV 1: definido como hombres y mujeres >45 años de edad con uno o más de los siguientes: Enfermedad de la arteria coronaria documentada (EAC; deben cumplirse uno o más de los siguientes criterios primarios):
EAC multivaso documentada (> 50% de estenosis en al menos dos arterias coronarias epicárdicas principales, con o sin revascularización previa)
MI previo documentado
Hospitalización por SCANEST de alto riesgo (con evidencia objetiva de isquemia: Desviación del segmento ST o positividad de biomarcadores)
Enfermedad cerebrovascular o carotídea documentada (debe cumplirse uno de los siguientes criterios primarios):
Accidente cerebrovascular isquémico previo documentado
Enfermedad sintomática de la arteria carótida con >50% estenosis arterial carotídea
Enfermedad de la arteria carótida asintomática con estenosis de la arteria carotídea > 70 % por angiografía o ecografía dúplex
Antecedentes de revascularización carotídea (quirúrgica o con catéter)
Enfermedad arterial periférica documentada (EAP; deben cumplirse uno o más de los siguientes criterios primarios):
ITB <0,9 con síntomas de claudicación intermitente
Antecedentes de intervención arterial periférica o aortoilíaca (con catéter o quirúrgica)
O
Categoría de riesgo CV 2: definida como pacientes con:
Diabetes mellitus (tipo 1 o tipo 2) que requiere tratamiento con medicación Y
Hombres y mujeres >50 años de edad Y
Uno de los siguientes en la Visita 1 (factor de riesgo adicional para ECV):
Hombres >55 años de edad o mujeres >65 años de edad;
Fumador de cigarrillos o dejó de fumar en los 3 meses anteriores a la Visita 1;
Hipertensión (presión arterial >140 mm de Hg sistólica O >90 mm de Hg diastólica) o con medicación antihipertensiva;
HDL-C <40 mg/dl para hombres o <50 mg/dl para mujeres;
Hs-CRP> 3,00 mg/l (0,3 mg/dl);
Disfunción renal: ECr> 30 y <60 ml/min (> 0,50 y <1,00 ml/seg);
Retinopatía, definida como cualquiera de los siguientes: retinopatía no proliferativa, retinopatía preproliferativa, retinopatía proliferativa, maculopatía, enfermedad ocular diabética avanzada o antecedentes de fotocoagulación;
Microalbuminuria o macroalbuminuria. La microalbuminuria se define como una prueba positiva con micral u otra tira de prueba (se puede obtener de los registros médicos), una proporción de albúmina:creatinina >2,5 mg/mmol o una tasa de excreción de albúmina en la recogida programada >20 mg/min, todo ello en al menos dos ocasiones sucesivas; la macroalbuminuria, definida como albustix u otra prueba de tira reactiva de proteinuria macroscópica, una proporción de albúmina:creatinina >25 mg/mmol o una tasa de excreción de albúmina en la recogida programada >200 mg/min, todo ello en al menos dos ocasiones sucesivas;
ITB <0,9 sin síntomas de claudicación intermitente (los pacientes con ITB <0,9 con síntomas de claudicación intermitente se cuentan en la categoría de riesgo CV 1).
Los pacientes con diabetes con ECV tal como se definió anteriormente son elegibles según los requisitos de ECV y se contarán en la Categoría de riesgo CV 1. Solo los pacientes con diabetes y sin ECV documentada como se definió anteriormente necesitan al menos un factor de riesgo adicional como se indica, y se contabilizarán en la Categoría de riesgo CV 2.
Las mujeres pueden inscribirse si se cumplen los 3 criterios siguientes:
No están embarazadas;
No están amamantando;
No planean quedarse embarazadas durante el estudio.
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de la aleatorización.
Las mujeres no se consideran en edad fértil si cumplen uno de los siguientes criterios según lo documentado por el investigador:
Han tenido una histerectomía, ligadura de trompas u ooforectomía bilateral antes de firmar el formulario de consentimiento informado;
Son posmenopáusicas, definidas como >1 año desde su último período menstrual o tienen un nivel de hormona folículoestimulante (FSH) en un intervalo de menopausia.
Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método aceptable para evitar el embarazo desde la detección hasta el final del estudio, a menos que su pareja sexual sea quirúrgicamente estéril o la mujer tenga abstinencia. Comprender los procedimientos del estudio, voluntad de cumplir con los horarios del estudio y aceptación de participar en el estudio dando consentimiento informado antes de la selección.
Aceptar seguir una dieta recomendada por un médico y mantenerla durante la duración del estudio.
Criterios de exclusión
Los pacientes están excluidos de la participación en el estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
Insuficiencia cardíaca grave (clase iV).
Cualquier enfermedad potencialmente mortal que se espere que resulte en la muerte en los próximos 2 años (aparte de las enfermedades cardiovasculares).
Enfermedad hepática grave activa (evaluada en la Visita 1): cirrosis, hepatitis activa, ALT o AST> 3 x LSN u obstrucción biliar con hiperbilirrubinemia (bilirrubina total> 2 x LSN).
Hemoglobina A1c> 10,0 % (o 86 mmol/mol de unidades IFCC) en la selección (Visita 1). Si los pacientes no cumplen este criterio (HbA1c> 10,0 % u 86 mmol/mol de unidades IFCC) en la Visita 1, pueden tener optimizada su terapia antidiabética y volver a realizarse la prueba en la Visita 1.1.
Hipertensión mal controlada: presión arterial >200 mm de Hg sistólica O >100 mm de Hg diastólica (a pesar del tratamiento antihipertensivo).
Intervención coronaria planificada (como colocación de un stent o bypass cardíaco) o cualquier procedimiento quirúrgico mayor no cardíaco. Los pacientes pueden ser (re)evaluados para participar en el ensayo (comenzando con la Visita 1.1) después de su recuperación de la intervención/cirugía.
Deficiencia familiar conocida de lipoproteína lipasa (Fredrickson Tipo I), deficiencia de apolipoproteína C-II o disbetalipoproteinemia familiar (Fredrickson Tipo III)].
Participación en otro ensayo clínico que involucre a un agente en investigación dentro de los 90 días previos a la selección (Visita 1). Los pacientes no pueden participar en ningún otro ensayo de medicamentos o dispositivos médicos en investigación mientras participan en este estudio (se permite la participación en un registro o en un estudio observacional sin una intervención terapéutica adicional).
Intolerancia o hipersensibilidad a la terapia con estatinas.
Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente del producto del estudio o al placebo; hipersensibilidad conocida al pescado y/o mariscos.
Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
Síndrome de malabsorción y/o diarrea crónica (Nota: se considera que los pacientes que se han sometido a una cirugía de bypass gástrico/intestinal tienen malabsorción, por tanto están excluidos; los pacientes que se han sometido a una banda gástrica pueden entrar en el ensayo).
Medicamentos, suplementos o alimentos no relacionados con fármacos del estudio, sin estatinas, que alteran los lípidos:
Se excluye a los pacientes si usaron niacina > 200 mg/día o fibratos durante el período de selección (después de la Visita 1) y/o planean usarlos durante el estudio; los pacientes que están tomando niacina > 200 mg/día o fibratos durante los últimos 28 días antes de la Visita 1 deben pasar por un período sin tomar medicamentos de al menos 28 días después de su último uso y medir sus lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (Visita 1.1);
Los pacientes están excluidos si toman algún medicamento con ácidos grasos omega-3 (medicamentos recetados que contienen EPA y/o DHA) durante el período de selección (después de la Visita 1) y/o planean usarlo durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes que están tomando medicamentos con ácidos grasos omega-3 durante los últimos 28 días antes de la Visita 1 (excepto pacientes en los Países Bajos), deben pasar por un período sin tomar medicamentos de al menos 28 días después de su último uso y medir sus lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (en la Visita 1.1);
Solo para pacientes en los Países Bajos: se excluyen los pacientes tratados con medicamentos con ácidos grasos omega-3 que contienen EPA y/o DHA; no se permite el período sin tomar medicamentos.
Se excluye a los pacientes si utilizan suplementos dietéticos que contienen ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, semilla de lino, pescado, krill, o aceites de algas) durante el período de selección (después de la Visita 1) y/o el planean usarlos durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes que están tomando> 300 mg/día de ácidos grasos omega-3 (cantidad combinada de EPA y DHA) dentro de los 28 días anteriores a la Visita 1 (excepto pacientes en los Países Bajos), deben pasar por un período sin tomar medicamentos de al menos 28 días desde su último uso y que se midan sus mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (en la Visita 1.1);
Solo para pacientes en los Países Bajos: se excluyen los pacientes en tratamiento con suplementos dietéticos que contienen ácidos grasos omega-3 de> 300 mg/día de EPA y/o DHA; no se permite el período sin tomar medicamentos.
Se excluye a los pacientes si usan secuestradores de ácidos biliares durante el período de selección (después de la Visita 1) y/o planean usarlos durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes que estén tomando secuestrantes de ácidos biliares en los 7 días anteriores a la Visita 1, deben pasar por un período sin tomar medicamentos de al menos 7 días desde su último uso y que se midan sus mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (en la Visita 11);
Otros medicamentos (no indicados para la alteración de lípidos):
Tratamiento con tamoxifeno, estrógenos, progestinas, terapia con hormona tiroidea, corticosteroides sistémicos (locales, tópica, por inhalación o corticosteroides nasales están permitidos), Inhibidores de la proteasa del VIH que no han permanecido estables durante >28 días antes de las mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) durante la selección. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes que no estén tomando una dosis estable de estos medicamentos dentro de los 28 días anteriores a la Visita 1, necesitan pasar por un período de estabilización de al menos 28 días desde su último cambio de dosis y que se midan sus mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (en la Visita 1.1).
Se excluye a los pacientes si usan ciclofosfamida o retinoides sistémicos durante el período de selección (después de la visita 1) y/o planean usarlos durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para ser elegible para participar en el estudio, los pacientes que estén tomando estos medicamentos dentro de los 28 días anteriores a la Visita 1, deben pasar por un período sin tomar medicamentos de al menos 28 días desde su último uso y que se midan sus mediciones de lípidos calificados (TG y LDL-C) después del período sin tomar medicamentos (en la Visita 1.1).
De los que se sabe que tienen SIDA (se permiten pacientes que son VIH positivos sin SIDA).
Con necesidad de diálisis peritoneal o hemodiálisis por insuficiencia renal o si la eliminación de creatinina (ECr) <30 ml/min (0,50 ml/seg).
Concentración inexplicable de creatina quinasa> 5 x LSN o elevación de creatina quinasa debido a enfermedad muscular conocida (por ejemplo, polimiositis, disfunción mitocondrial) en la Visita 1.
Cualquier condición o terapia que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo para el paciente o hacer que la participación en el estudio no sea lo mejor para el paciente.
Abuso de drogas o alcohol en los últimos 6 meses, y no puede/no quiere abstenerse del abuso de drogas y el consumo excesivo de alcohol durante el estudio o beber 5 unidades o más para los hombres o 4 unidades o más para las mujeres en una hora (consumo excesivo episódico o consumo excesivo de alcohol). El consumo excesivo de alcohol es en promedio >2 unidades de alcohol por día. Una unidad de alcohol se define como una cerveza de 12 onzas (350 ml), 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de alcohol de 80 grados para bebidas.
Discapacidad mental/psicológica o cualquier otra razón para esperar que el paciente tenga dificultades para cumplir con los requisitos del estudio o comprender el objetivo y los posibles riesgos de participar en el estudio (evaluado en la Visita 1).
PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO
Programa de evaluación
Período de selección
Visita de selección (Visita 1)
Los pacientes acudirán al sitio de investigación para la Visita 1. Se les indicará que ayunen durante al menos 10 horas antes de su visita.
Si los pacientes califican para la aleatorización según los procedimientos de la Visita 1, deben ser aleatorizados dentro de los 60 días posteriores a la Visita 1. Los siguientes procedimientos se realizarán en la visita de selección: Obtener consentimiento informado firmado
Asignar al paciente un número de paciente
Obtener los antecedentes médicos, quirúrgicos y familiares
Registro demográfico
Obtener la altura, el peso el índice de masa corporal
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Obtener un electrocardiograma de 12 derivaciones
Evaluar los criterios de inclusión/exclusión
Esto incluye procedimientos y muestras de sangre (en ayunas) (por ejemplo, hs-CRP, eliminación de creatinina calculada) según sea necesario para determinar la categoría de riesgo CV (véanse los criterios de inclusión) Obtener muestras de sangre en ayunas para pruebas químicas y hematológicas
Obtener una muestra de sangre en ayunas para el perfil lipídico (TG, TC, HDL-C, LDL-C, no HDL-C, VLDL-C) Realizar una prueba de embarazo en orina en mujeres en edad fértil
Registrar los medicamentos concomitantes
Indicar al paciente que ayune durante al menos 10 horas antes de la próxima visita
Visita de selección (Visita 1.1)
Algunos pacientes se saltarán la Visita 1.1: Los pacientes que califican para participar en el estudio después de la Visita 1 porque cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, pueden volver al sitio de investigación para la Visita 2 para ser aleatorizados y comenzar el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para estos pacientes, la Visita 2 ocurrirá poco después de la Visita 1.
Los pacientes, que no califican en la Visita 1, pueden volver al sitio de investigación para una segunda visita calificada (Visita 1.1) a discreción del investigador. En la Visita 1.1, se repetirán los procedimientos que causaron la no elección en la Visita 1. Los pacientes serán elegibles para la aleatorización después de la Visita 1.1 si cumplen con todos los criterios de inclusión y si ya no fallan en los criterios de exclusión. Si los pacientes son evaluados en la Visita 1.1 y califican para la aleatorización según los procedimientos repetidos en la Visita 1.1, deben ser aleatorizados dentro de los 60 días posteriores a la Visita 1.
Para algunos pacientes, la Visita 1.1 será obligatoria al menos 28 días después de la Visita 1 para verificar la elegibilidad. Estos son pacientes que en la Visita 1 iniciaron tratamiento con una estatina, cambiaron su estatina, cambiaron la dosis diaria de su estatina, comenzaron a dejar de tomar medicamentos prohibidos o comenzaron un período de estabilización con ciertos medicamentos (véanse los criterios de inclusión/exclusión para obtener más detalles). Cualquiera de estos cambios en la Visita 1 puede afectar a los niveles de lípidos calificados y, por lo tanto, los pacientes deberán someterse a la Visita 1.1 para determinar si reúnen los requisitos según los requisitos de nivel de lípidos (TG y LDL-C) determinados en la Visita 1. Otros procedimientos que causaron la no elección en la Visita 1 también se repetirán en la Visita 1.1.
Los siguientes procedimientos se realizarán en la visita de selección:
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Evaluar los criterios de inclusión/exclusión; solo se repetirán aquellas evaluaciones que consideraron que el paciente no era elegible en la Visita 1.
Obtener muestras de sangre en ayunas para pruebas químicas y hematológicas. Solo se obtendrán aquellas muestras que consideraron que el paciente no era elegible en la Visita 1.
Obtener una muestra de sangre en ayunas para el perfil lipídico (TG, TC, HDL-C, LDL-C, no HDL-C, VLDL-C) si el paciente no se consideró elegible en la Visita 1. Esto incluye a los pacientes que en la Visita 1 comenzaron el tratamiento con una estatina, cambiaron su estatina, cambiaron la dosis diaria de su estatina, comenzaron a dejar de tomar medicamentos prohibidos o comenzaron un período de estabilización con ciertos medicamentos (véanse los criterios de inclusión/exclusión para obtener más detalles). A estos pacientes se les tomará una muestra de sangre en ayunas en la Visita 1.1 para los valores de lípidos calificados (TG y LDL-C), y se evaluarán los criterios de inclusión de TG y LDL-C.
Registrar los medicamentos concomitantes
Período de tratamiento/seguimiento
Se debe hacer todo lo posible para completar las visitas de seguimiento durante los períodos de ventana definidos. Visita de aleatorización (Visita 2; Día 0)
Los pacientes calificados volverán al sitio de investigación para la Visita 2.
Los siguientes procedimientos se realizarán en la Visita 2:
Realizar un examen físico
Obtener el peso
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Medir la circunferencia de la cintura (uno de los factores para diagnosticar el síndrome metabólico)
Obtener un electrocardiograma de 12 derivaciones
Evaluar los criterios de inclusión/exclusión
Obtenga muestras de sangre en ayunas para:
Pruebas de química y hematología
Perfil de lípidos (inicial)
Ensayos de biomarcadores (inicial)
Prueba genética (muestra de sangre opcional)
Archivado (en países y en sitios aprobados por el IRB/IEC y dependiendo de las regulaciones del país) Realizar una prueba de embarazo en orina en mujeres en edad fértil (debe ser negativa para la aleatorización)
Dispensar el fármaco del estudio y registrar el número de aleatorización
Instruir al paciente sobre cómo tomar el fármaco del estudio
Administrar el fármaco del estudio - Nota: El fármaco del estudio debe tomarse por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas
Evaluar y registrar eventos adversos
Registrar los medicamentos concomitantes
Instruir al paciente:
Llevar todos los materiales de estudio a la próxima visita
No tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita
Ayunar durante > 10 horas antes de la próxima visita
Visita 3 (Día 120; ~4 Meses)
Los pacientes regresarán al sitio de investigación para la Visita 3 el Día 120 ± 10 días.
Se realizarán los siguientes procedimientos:
Realizar un examen físico
Obtener el peso
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Obtenga muestras de sangre en ayunas para:
Pruebas de química y hematología
Perfil lipídico
Revisar el cumplimiento del fármaco del estudio según el recuento de cápsulas no utilizadas; discutir y aconsejar a los pacientes sobre el cumplimiento si es necesario
Administrar el fármaco del estudio - Nota: El fármaco del estudio debe tomarse por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas
Evaluar y registrar eventos de eficacia
Evaluar y registrar eventos adversos
Registrar los medicamentos concomitantes
Instruir al paciente:
Llevar todos los materiales de estudio a la próxima visita
No tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita
Ayunar durante >10 horas antes de la próxima visita
Visitas 4, 5, 6 y 7
En la Visita 4: Día 360 ± 10; Visita 5: Día 720 ± 10; Visita 6: Día 1080 ± 10; y Visita 7: Día 1440 ± 10, se realizarán los siguientes procedimientos:
Realizar un examen físico
Obtener el peso
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Medir la circunferencia de la cintura (recopilada solo en la Visita 5)
Obtener un electrocardiograma de 12 derivaciones
Obtenga muestras de sangre en ayunas para:
Pruebas de química y hematología
Perfil lipídico
Ensayos de biomarcadores (recopilados solo en la Visita 5)
Archivado (en países y en sitios aprobados por el IRB/IEC y dependiendo de las regulaciones del país) Revisar el cumplimiento del fármaco del estudio según el recuento de cápsulas no utilizadas; discutir y aconsejar a los pacientes sobre el cumplimiento si es necesario
Administrar el fármaco del estudio - Nota: El fármaco del estudio debe tomarse por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas
Evaluar y registrar eventos de eficacia
Evaluar y registrar eventos adversos
Registrar los medicamentos concomitantes
Instruir al paciente:
Llevar todos los materiales de estudio a la próxima visita
No tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita
Ayunar durante >10 horas antes de la próxima visita
Visitas adicionales
La fecha de finalización del estudio se espera para el día 1800, pero la fecha de finalización real dependerá de la determinación de la fecha de finalización del estudio por parte del CSD. Se determina que la fecha de finalización del estudio es cuando han ocurrido aproximadamente 1612 eventos de eficacia primaria. Si la fecha de finalización real del estudio es posterior a la fecha de finalización esperada, se planificarán visitas adicionales entre la Visita 7 y la Última Visita con un máximo de 360 ± 10 días entre visitas. Si la fecha de finalización real del estudio es anterior a la fecha de finalización prevista, se realizarán menos visitas y la última visita (véase la Sección 6.1.2.5) ocurrirá antes.
En visitas adicionales se realizarán los mismos procedimientos que se enumeran en la Sección 6.I.2.3. Independientemente del número de visitas adicionales, después de que el CSD haya establecido el final de la fecha del estudio, habrá una última visita con los procedimientos que se enumeran en la Sección 6.1.2.5.
Última visita - Fin del estudio
Todos los pacientes completarán el estudio al mismo tiempo (dentro de un período de 30 días después de la fecha de finalización del estudio), independientemente de la fecha en que fueron asignados al azar. La fecha de finalización del estudio está prevista para el día 1800, pero la fecha de finalización real dependerá de la determinación de la fecha de finalización del estudio cuando se hayan producido aproximadamente 1612 eventos de eficacia primaria (ensayo basado en eventos). Para cada paciente, la última visita puede tener lugar dentro de los 30 días posteriores a la fecha de finalización real del estudio. Sin embargo, para los criterios de valoración de eficacia basados en eventos CV, en los análisis de eficacia solo se incluirán los eventos que tengan lugar hasta la fecha de finalización real programada del estudio inclusive.
Se requiere una visita de seguimiento final para todos los pacientes. En los raros casos en que no se pueda realizar una visita de seguimiento final dentro del plazo de 30 días después de la fecha de finalización del estudio, cualquier intento de contactar al paciente debe registrarse en un formulario de contacto especial, hasta/a menos que se obtenga la información apropiada.
En la última visita, se realizarán los siguientes procedimientos:
Realizar un examen físico
Obtener el peso
Obtener los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal)
Medir la circunferencia de la cintura
Obtener un electrocardiograma de 12 derivaciones
Obtenga muestras de sangre en ayunas para:
Pruebas de química y hematología
Perfil lipídico
Ensayos de biomarcadores
Archivado (en países y en sitios aprobados por el IRB/IEC y dependiendo de las regulaciones del país) Determinar el cumplimiento del fármaco del estudio mediante el recuento de cápsulas no utilizadas Evaluar y registrar eventos de eficacia
Evaluar y registrar eventos adversos
Registrar los medicamentos concomitantes
Contacto de seguimiento telefónico
El personal del centro se comunicará con cada paciente por teléfono en los siguientes días del estudio: Día 60 ± 3 días
Día 180 ± 5 días
Día 270 ± 5 días
Día 450 ± 5 días
Día 540 ± 5 días
Día 630 ± 5 días
Día 810 ± 5 días
Día 900 ± 5 días
Día 990 ± 5 días
Día 1170 ± 5 días
Día 1260 ± 5 días
Día 1350 ± 5 días
Día 1530 ± 5 días
Día 1620 ± 5 días
Día 1710 ± 5 días
Si el período de tratamiento/seguimiento del estudio se prolonga más allá de la fecha de finalización esperada (día 1800), se realizarán llamadas telefónicas de seguimiento adicionales cada 3 meses entre visitas adicionales ± 5 días. Si el período de tratamiento/seguimiento del estudio es más corto que la fecha de finalización esperada, se necesitarán menos llamadas telefónicas de seguimiento.
Se hará todo lo posible por hablar con cada paciente dentro de este período de tiempo.
Se recopilará la siguiente información del paciente:
Posibles criterios de valoración de eficacia relacionados con eventos CV. Se pedirá a los pacientes que regresen al lugar de investigación para evaluar los criterios de valoración o los eventos identificados.
Eventos adversos
Medicamentos concomitantes
Dirección actual e información de contacto (actualizar si cambia o cambiará)
Se recordará a los pacientes sobre los siguientes puntos:
Tomar la medicación del estudio de acuerdo con la pauta de dosificación asignada, con comida
Cuándo regresar al Centro de Investigación para la próxima visita
Llevar el medicamento del estudio no utilizado a la próxima visita
No tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita
Ayunar durante al menos 10 horas antes de la próxima visita
Procedimientos de laboratorio
Procedimientos de laboratorio clínico
Todas las determinaciones de laboratorio clínico para detección y seguridad se realizarán por un laboratorio clínico certificado bajo la supervisión del Patrocinador o su designado.
Siempre que sea posible y apropiado, las muestras para los procedimientos de laboratorio clínico se recogerán después de un ayuno de al menos 10 horas. Para los propósitos de este estudio, el ayuno se define como nada por vía oral excepto agua (y cualquier medicamento esencial).
El investigador debe revisar y firmar todos los informes de las pruebas de laboratorio. En la selección, los pacientes que tienen valores de laboratorio que se encuentran fuera de los límites de exclusión especificados en los criterios de exclusión pueden no ser incluidos en el estudio (los pacientes pueden ser considerados para el estudio si el investigador clasifica los valores como no clínicamente significativos). Después de la aleatorización, se notificará al investigador si los valores de laboratorio están fuera de su intervalo normal. En este caso, el investigador deberá realizar procedimientos de seguimiento clínicamente apropiados.
Pruebas de laboratorio de seguridad
Las pruebas de laboratorio de seguridad incluyen:
Hematología con hemograma completo (CBC), incluyendo GR, hemoglobina (Hgb), hematocrito (Hct), recuento sanguíneo de glóbulos blancos (GB), diferencial de glóbulos blancos y recuento de plaquetas
Panel de bioquímica que incluye proteína total, albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), bilirrubina total, glucosa, sales de calcio, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), nitrógeno ureico en sangre (NUS), suero de creatinina, ácido úrico, creatina quinasa y HbA1c.
Perfil de lípidos en ayunas
El panel de lípidos en ayunas incluye: TG, TC, LDL-C, HDL-C, no HDL-C y VLDL-C.
En todas las visitas, el LDL-C se calculará mediante la ecuación de Friedewald. En la Visita 1 y en la Visita 1.1 se utilizará LDL-C directo si en la misma visita TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Estos valores de LDL-C se utilizarán para la evaluación del criterio de inclusión de LDL-C (mediciones de calificación de LDL-C para la aleatorización) y para la evaluación de cambios en la terapia con estatinas cuando el LDL-C no está en el objetivo. En todas las visitas restantes (excepto en la Visita 2 y la Visita 4) el LDL-C se medirá por colesterol LDL directo o por ultracentrifugación preparativa si en la misma visita TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Además, independientemente de los niveles de TG, en la Visita 2 (0 meses de seguimiento, inicial) y en la Visita 4 (12 meses de seguimiento), el LDL-C se medirá mediante ultracentrifugación preparativa. Estas mediciones de LDL-C de ultracentrifugación preparativa se utilizarán en el análisis estadístico, incluido el cálculo del cambio porcentual desde el valor inicial (1 año frente al valor inicial).
Prueba genética
Se almacenará una muestra de sangre en ayunas para futuras pruebas genéticas a discreción del patrocinador. Los detalles de esta prueba se determinarán en una fecha posterior. Esta muestra es opcional ya que las regulaciones locales pueden prohibir la recolección o envío de muestras genéticas fuera del país, o los pacientes pueden no dar su consentimiento.
La investigación sobre pruebas genéticas buscará vínculos entre genes y ciertas enfermedades, incluyendo su(s) tratamiento(s) tales como medicamentos y atención médica. Las muestras de sangre se recolectarán en el centro de estudio con los análisis regulares requeridos por el protocolo. Cada tubo de paciente con muestra para pruebas genéticas se etiquetará únicamente con el número de paciente. El sitio mantendrá una lista de identificación de códigos de sujetos para referencia cruzada. El número de paciente no contiene ninguna información identificable (es decir, iniciales del paciente, fecha de nacimiento, etc.). El patrocinador almacenará congeladas las muestras no analizadas durante un período de hasta 2 años después de la finalización del estudio, en ese momento serán destruidos. Si se analizan muestras, los resultados no se informarán al paciente, a sus padres, a los familiares o al médico tratante y no se registrará en los registros médicos del paciente. No habrá contacto de seguimiento con los sitios o pacientes con respecto a esta muestra. El sujeto puede retirar su consentimiento para las pruebas genéticas en cualquier momento hasta el análisis, incluso después de que se haya obtenido la muestra. El sujeto puede notificar al sitio por escrito que retira su consentimiento para la parte de pruebas genéticas del estudio, y el sitio lo documentará en la historia clínica del sujeto, así como capturado en el FIC. Se notificará al laboratorio para que extraiga la muestra y la destruya.
Ensayos de biomarcadores
Los ensayos de biomarcadores incluyen: hs-CRP, Apo B y hsTnT.
Pruebas de laboratorio adicionales
Las pruebas de laboratorio adicionales incluyen:
Se administrará una prueba de embarazo en orina a las mujeres en edad fértil en ciertas visitas, tal como se indica en el programa de procedimientos (Tabla 1). Las pruebas de embarazo en orina se realizarán en el sitio de investigación utilizando kits de prueba comercializados o en un laboratorio clínico certificado.
Una muestra de sangre en ayunas (12 ml) para archivar. Esta muestra se recolectará solo en sitios en países donde lo permitan las regulaciones locales y en sitios para los que estén aprobados por el IRB o IEC. El plasma de la muestra de archivo se almacenará congelado en 2 alícuotas iguales separadas y se utilizará a discreción del Patrocinador para realizar análisis repetidos descritos en el protocolo o para realizar otras pruebas relacionadas con la salud cardiovascular.
Enmascaramiento de los resultados de laboratorio
Todos los resultados de laboratorio de eficacia durante el período de doble enmascaramiento del ensayo serán enmascarados (valores no proporcionados) para los pacientes, los investigadores, los farmacéuticos y otro personal de apoyo en los sitios de investigación, personal y personas designadas por el Patrocinador, los administradores del estudio y el personal de la(s) organización(es) y proveedores que gestionan y/o apoyan el estudio, con la excepción del personal de laboratorio que realiza los ensayos. Para garantizar la seguridad del paciente, los valores de hsTnT se informarán al sitio.
Marcado de valores críticos de laboratorio
Los valores críticos de laboratorio son valores que pueden justificar una intervención médica para evitar posibles daños a un paciente. Los valores críticos de laboratorio se definirán en el Manual de laboratorio para el estudio, y el sitio de investigación será notificado de la aparición de un valor crítico de laboratorio (crítico alto o crítico bajo) mediante una anotación especial (bandera) en los informes de laboratorio proporcionados a los sitios de investigación. Aunque los valores de laboratorio que forman parte de los criterios de valoración de eficacia durante el período de doble enmascaramiento del estudio no se proporcionarán al centro de investigación (véase la Sección 6.3.1.6), se notificará a los centros cuando el valor de TG de una muestra de un paciente sea > 1000 mg/dl (11,29 mmol/l) (valor crítico alto de TG) o si los valores de LDL-C de una muestra de paciente son > 130 mg/dl (3,37 mmol/l) (valor crítico alto de LDL-C). Estos valores críticos altos deberán confirmarse mediante una medición repetida (nueva muestra de sangre en ayunas) dentro de los 7 días. También se marcará un valor de TG > 2000 mg/dl (22,58 mmol/l), para que el investigador pueda tomar las medidas médicas adecuadas lo antes posible.
Si los valores de TG se confirman críticamente altos, los pacientes pueden interrumpir el tratamiento con el fármaco del estudio con la opción de permanecer en el estudio. El investigador debe utilizar el mejor juicio clínico para cada paciente, lo que podría incluir el uso de medicamentos reductores de TG aprobados después de que los pacientes hayan abandonado el medicamento del estudio.
Si los valores de LDL-C se confirman críticamente altos, el investigador puede necesitar tomar las medidas médicas adecuadas que podrían incluir: reforzar/intensificar los cambios terapéuticos en el estilo de vida (incluida la dieta y la actividad física), aumentar la dosis de la presente terapia con estatinas, añadir ezetimiba, o prescribir una estatina más potente para reducir el LDL-C. El investigador debe utilizar el mejor juicio clínico para cada paciente.
Procedimientos médicos
Antecedentes médicos, quirúrgicos y familiares
Se recogerán los antecedentes médicos, incluyendo antecedentes familiares y detalles sobre todas las enfermedades y alergias, la(s) fecha(s) de inicio, el estado actual de la afección y el consumo de alcohol y tabaco de todos los pacientes.
Demografía
Se recopilará información demográfica de todos los pacientes, incluidos el día, mes y año de nacimiento, raza y sexo.
Signos vitales
Los signos vitales incluyen presión arterial sistólica y diastólica, ritmo cardíaco, frecuencia respiratoria y temperatura corporal. La presión arterial se medirá mediante un proceso estandarizado:
El paciente debe sentarse durante >5 minutos con los pies apoyados en el suelo y el brazo de medición apoyado de manera que el punto medio del manguito del manómetro esté al nivel del corazón.
Utilice un esfigmomanómetro de mercurio o un dispositivo automático de presión arterial con un manguito del tamaño adecuado con la vejiga centrada sobre la arteria braquial.
La presión arterial debe registrarse hasta la marca de 2 mm de Hg más cercana en el manómetro o hasta el número entero más cercano en un dispositivo automático. La lectura de la presión arterial se debe repetir de 1 a 2 minutos más tarde, y la segunda lectura también se debe registrar hasta la marca de 2 mm de Hg más cercana.
Examen físico
Un examen físico debe incluir documentación original del aspecto general, la piel, y evaluaciones específicas de cabeza y cuello, corazón, pulmón, abdomen, extremidades y neuromusculares.
Altura, peso e índice de masa corporal
Se medirá la altura y el peso. La medición del peso se debe realizar con el paciente vestido con ropa interior, sin zapatos y con la vejiga vacía.
Circunferencia de la cintura
La circunferencia de la cintura se medirá con una cinta métrica, de la siguiente manera: Comience en la parte superior del hueso de la cadera y luego lleve la cinta métrica hasta el final hasta el ombligo. Asegúrese de que la cinta métrica esté ajustada, pero sin comprimir la piel, y que quede paralela al suelo.
Los pacientes no deben contener la respiración mientras miden la circunferencia de la cintura.
Electrocardiograma (ECG)
Los ECG (estándar de 12 derivaciones) se obtendrán anualmente. El personal del centro debe hacer todo lo posible por realizar el ECG de un paciente utilizando el mismo equipo en cada visita. El sitio revisará los ECG para la detección de IM silencioso. Los IM silenciosos se enviarán para la adjudicación de eventos.
TRATAMIENTO Y RESTRICCIONES
Tratamiento
Regímenes de tratamiento Dosis y duración
Los pacientes elegibles del estudio se asignarán aleatoriamente el día 0 a uno de los 2 grupos de tratamiento. Los pacientes de cada grupo recibirán 4 g/día de AMR101 o de placebo durante un máximo de 4,75 años (4 años de duración media planificada del tratamiento) de acuerdo con la Tabla 2.
La dosis diaria del fármaco del estudio es de 4 cápsulas al día, dos cápsulas tomadas dos veces al día (2 cápsulas administradas dos veces al día).
T l 2. P ifi i n r n l rí r mi n
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Se indicará a los pacientes que tomen el fármaco del estudio con las comidas (es decir, con o al final de las comidas de la mañana y de la noche). En los días en que los pacientes están programados para visitas del estudio, la dosis diaria del fármaco del estudio será administrada por el personal del centro con alimentos proporcionados por el centro después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas. Para los propósitos de este estudio, el ayuno se define como nada por vía oral excepto agua (y cualquier medicamento esencial) durante al menos 10 horas.
Asignación de tratamiento
Número de identificación
Se establecerá un número de identificación de paciente único (número de paciente) para cada paciente en cada sitio. El número de paciente se utilizará para identificar al paciente durante todo el estudio y se incluirá en toda la documentación. Si un paciente no es elegible para recibir tratamiento, o si un paciente suspende el estudio, el número de paciente no se puede reasignar a otro paciente. El número de paciente se utilizará para asignar pacientes a uno de los 2 grupos de tratamiento de acuerdo con el programa de aleatorización.
Aleatorización de fármacos
Solo los pacientes cualificados que cumplan con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión serán asignados al azar y recibirán la medicación del estudio a partir de la Visita 2 (Día 0). Los pacientes elegibles serán asignados al azar a uno de los 2 grupos de tratamiento. La aleatorización se estratificará por categoría de riesgo CV, uso de ezetimiba y por región geográfica (países occidentalizados, de Europa del Este y Asia Pacífico) (Véase la Sección 3.10). Aproximadamente el 70 % de los pacientes aleatorizados estarán en la categoría de riesgo CV 1, incluidos los pacientes con ECV establecida, y aproximadamente el 30 % de los pacientes aleatorizados estarán en la Categoría de riesgo CV 2, incluidos los pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional pero sin ECV establecida. La inscripción de pacientes de una categoría de riesgo CV se interrumpirá cuando se alcance el número previsto de pacientes en esa categoría de riesgo.
Desenmascaramiento de emergencia
En una emergencia, cuando el conocimiento de la asignación de tratamiento del paciente sea esencial para el manejo clínico o el bienestar del paciente, el investigador puede solicitar la asignación de tratamiento del paciente para el desenmascaramiento. Antes de desenmascarar la asignación de tratamiento individual del paciente, el investigador debe evaluar la relación de un evento adverso con la administración del fármaco del estudio (Sí o No). Si el enmascaramiento se rompe por alguna razón, el investigador debe registrar la fecha y el motivo de la ruptura ciega en el Formulario de Informe de Caso (FIC) correspondiente y en los documentos originales.
Control de cumplimiento
Se recomienda que, a menos que surjan contraindicaciones claras, se recomienda encarecidamente a los pacientes que se adhieran a su régimen de tratamiento con el fármaco del estudio durante la duración del ensayo. Cualquier interrupción de la terapia debe, si es posible, ser breve (por ejemplo, <4 semanas) y solo por razones clínicamente indicadas, tales como eventos adversos. Se desaconsejarán las interrupciones en la medida de lo posible. Cualquier suspensión debe basarse en razones clínicas imperiosas.
Para cada paciente, se debe obtener una evaluación del cumplimiento del régimen de tratamiento con el fármaco del estudio en cada visita programada. La medicación del estudio se dispensará en cantidades que excedan la cantidad requerida para el estudio. Se indicará a los pacientes que devuelvan todos los medicamentos del estudio no utilizados en la próxima visita. En cada visita se evaluará el cumplimiento del régimen de medicamentos del estudio contando las cápsulas no utilizadas. Las discrepancias se evaluarán y analizarán con cada paciente para evaluar el cumplimiento. Si el cumplimiento es insatisfactorio, se asesorará al paciente sobre la importancia del cumplimiento del régimen de dosificación. Al final del estudio, el cumplimiento de la medicación del estudio final se determinará mediante el recuento de cápsulas no utilizadas.
Restricciones del estudio
Medicamentos concomitantes durante el período de tratamiento/seguimiento
Cualquier medicamento administrado durante el período del estudio debe documentarse en el FIC de medicación concomitante. Los pacientes no deben haber tomado ningún agente en investigación dentro de los 90 días anteriores a la selección. Los pacientes no pueden participar en ningún otro ensayo de medicación en investigación mientras participan en este estudio.
Los siguientes medicamentos y suplementos no relacionados con el fármaco del estudio, sin estatinas, que alteran los lípidos y alimentos están prohibidos durante el estudio (desde la Visita 1 hasta después de la Última Visita-Fin del Estudio), excepto por razones médicas imperiosas en pacientes EESF:
niacina > 200 mg/día;
fibratos;
medicamentos recetados con ácidos grasos omega-3;
suplementos dietéticos que contienen ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, semilla de lino, pescado, krill o aceites de algas);
secuestrantes de ácidos biliares;
ciclofosfamida;
retinoides sistémicos
Si alguno de estos productos se usaría durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio, debe ser por razones médicas imperiosas en pacientes EESF, y debe documentarse en el FIC de medicación concomitante. Si el paciente EESF acepta reiniciar la medicación del estudio, se debe suspender el uso de medicamentos excluidos. Los alimentos enriquecidos en ácidos grasos omega-3 se desaconsejan enfáticamente después de la Visita 1 durante la duración del estudio (no se aplica solo a los Países Bajos o Canadá. Por lo tanto, todos los centros de los Países Bajos y Canadá deben ignorar esta solicitud).
Se permiten los siguientes productos: estatinas, ezetimiba, productos herbales y suplementos dietéticos que no contengan ácidos grasos omega-3.
Estatinas:
Se debe continuar la misma estatina a la misma dosis hasta el final del estudio, a menos que se considere médicamente necesario cambiar debido a un evento adverso o falta de eficacia (FDE). Se prefiere que, si la FDE es el factor determinante, se añada ezetimiba a la dosis actual.
Se permite cambiar entre una estatina de marca y la versión genérica de la misma estatina en cualquier momento durante el estudio.
Las estatinas se pueden administrar con o sin ezetimiba.
Basado en la recomendación de la FDA, la simvastatina de 80 mg se debe utilizar solo en pacientes que han estado tomando esta dosis durante 12 meses o más y no han experimentado ninguna toxicidad muscular. (Véase la referencia: FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsa ndProviders/ucm204882.htm)
El cambio del tipo de estatina o la dosis de estatina durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio solo se debe realizar por razones médicas imperiosas y se debe documentar en el FIC.
Rescate de LDL-C:
Si el nivel de LDL-C supera los 130 mg/dl (3,37 mmol/l) durante el estudio (medición inicial y confirmada por una segunda determinación al menos 1 semana después), el investigador puede aumentar la dosis de la presente terapia con estatinas o puede añadir ezetimiba para reducir el LDL-C. El investigador debe utilizar el mejor juicio clínico para cada paciente.
No hay datos disponibles con respecto a las posibles interacciones entre etil-EPA y anticonceptivos orales. No hay informes que sugieran que los ácidos grasos omega-3, incluyendo etil-EPA, disminuiría la eficacia de los anticonceptivos orales.
Restricciones de pacientes
A partir de la visita de selección, todos los pacientes deben ser instruidos para que se abstengan de consumir alcohol en exceso, para seguir una dieta recomendada por un médico y para mantenerla durante la duración del estudio. El consumo excesivo de alcohol es en promedio 2 unidades de alcohol por día o beber 5 unidades o más para los hombres o 4 unidades o más para las mujeres en una hora (consumo excesivo episódico o consumo excesivo de alcohol). Una unidad de alcohol se define como una cerveza de 12 onzas (350 ml), 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de alcohol de 80 grados para bebidas.
PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN
Material de ensayo clínico
El Patrocinador proporcionará lo siguiente:
Cápsulas de AMR101 de 1000 mg
Cápsulas de placebo
El Patrocinador proporcionará cantidades suficientes de cápsulas de 1000 mg de AMR101 y cápsulas de placebo para permitir la finalización del estudio. Los números de lote de los medicamentos suministrados se registrarán en el informe final del estudio.
Se mantendrán registros que indiquen la recepción y dispensación de todos los suministros de medicamentos. Al concluir el estudio, se destruirá cualquier fármaco del estudio no utilizado.
Formulaciones farmacéuticas
Las cápsulas de AMR101 de 1000 mg y de placebo (parafina) se proporcionan en cápsulas de gelatina oblongas rellenas de líquido. Cada cápsula está rellena de un líquido transparente (de incoloro a amarillo pálido). Las cápsulas tienen aproximadamente 25,5 mm de longitud con un diámetro de aproximadamente 9,5 mm.
Etiquetado y envasado
La medicación del estudio se empaquetará en frascos de polietileno de alta densidad. El etiquetado y el envasado se realizarán de acuerdo con las directrices GMP y todos los requisitos específicos del país aplicables. Los frascos se numerarán para cada paciente según el programa de aleatorización. El número de aleatorización del paciente asignado por IWR o una persona designada por el Patrocinador para el estudio (si no se utiliza un sistema IWR), corresponderá con el número de los frascos. El número de los frascos de cada paciente se registrará en el sistema de captura electrónica de datos (CED) para el estudio.
Procedimientos de dispensación y condiciones de almacenamiento
Procedimientos de dispensación
En la Visita 2 (Día 0), a los pacientes se les asignará el fármaco del estudio de acuerdo con su grupo de tratamiento determinado por el programa de aleatorización. Una vez asignado a un grupo de tratamiento, los pacientes recibirán suministros de medicamentos del estudio. En cada visita, los pacientes traerán los suministros de medicamentos no utilizados que se les hayan entregado antes. De los suministros de medicamentos asignados a cada paciente, el personal del sitio administrará el medicamento mientras los pacientes se encuentren en el sitio de investigación. El investigador o la persona designada debe comunicarse con el sistema IWR o la persona designada por el Patrocinador para el estudio (si no se utiliza un sistema IWR) cuando se necesiten reemplazos no programados de la medicación del estudio.
Durante la última visita durante el período de tratamiento, los pacientes traerán los suministros de medicamentos no utilizados para que el personal del centro calcule el cumplimiento de la medicación del estudio final mediante el recuento de cápsulas no utilizadas.
Condiciones de almacenamiento
En los sitios de investigación, los medicamentos del estudio se deben almacenar a temperatura ambiente, 68 °F a 77 °F (20 °C a 25 °C). No se permite que la temperatura de almacenamiento sea inferior a 59 °F (15 °C) o superior a 86 °F (30 °C). Conservar en el paquete original.
Los medicamentos del estudio se deben almacenar en una farmacia o en un lugar de almacenamiento seguro y cerrado, accesible solo para aquellas personas autorizadas por el investigador para dispensar el medicamento. El investigador o la persona designada mantendrá registros de dispensación precisos. Al concluir el estudio, el personal del sitio del estudio dará cuenta de todos los medicamentos del estudio usados y no usados. Se destruirá cualquier fármaco del estudio no utilizado. El investigador acepta no distribuir el fármaco del estudio a ningún paciente, excepto aquellos pacientes que participan en el estudio.
EVALUACIONES DE EFICACIA
Especificación de variables y procedimientos
El criterio de valoración principal y la mayoría de los criterios de valoración secundarios y terciarios se basan en eventos clínicos relacionados con la ECV y la mortalidad. Se deben registrar todos los eventos que tengan lugar entre la aleatorización y la fecha de finalización del estudio (inclusive). Solo los eventos adjudicados se incluirán en los análisis finales. Se encontrarán más detalles sobre la evaluación de eventos clínicos y sus definiciones en el chárter CEC.
Criterios de valoración de eficacia
Criterios primarios de valoración de la eficacia
Tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición del compuesto de los siguientes eventos clínicos:
muerte CV,
IM no letal (incluido IM silencioso; se realizarán ECG anualmente para la detección de IM silenciosos), Accidente cerebrovascular no letal,
Revascularización coronaria
Hospitalización por angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas.
Se incluirá en la incidencia la primera aparición de cualquiera de estos eventos vasculares adversos importantes durante el período de seguimiento del estudio.
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
El criterio secundario clave de valoración de la eficacia es:
El compuesto de muerte por causas CV, IM no letal, revascularización coronaria, angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, accidente cerebrovascular no letal o enfermedad cardiovascular periférica que requiera intervención, angioplastia, cirugía de derivación o reparación de aneurismas.
Otros criterios secundarios de valoración de eficacia son los siguientes (que se probarán en dicho orden):
El compuesto de mortalidad total, infarto de miocardio no letal o accidente cerebrovascular no letal;
El compuesto de muerte por causas CV, IM no letal, revascularización coronaria, angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, ECV periférica que requiere intervención o arritmia cardíaca que requiere hospitalización;
El compuesto de muerte por causas CV, IM no letal, revascularización coronaria, o angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia;
El compuesto de muerte por causas CV o IM no letal;
Mortalidad total;
IM letal y no letal (incluido IM silencioso);
Revascularización coronaria;
Hospitalización por angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas;
Accidente cerebrovascular letal y no letal.
Para los criterios secundarios de valoración que cuentan un solo evento, se contabilizará la primera aparición de este tipo de evento en cada paciente. Para los criterios de valoración secundarios que son compuestos de dos o más tipos de eventos, la primera aparición de cualquiera de los tipos de eventos incluidos en el compuesto se contará en cada paciente.
Criterios terciarios de valoración de eficacia:
El segundo, tercer, cuarto y quinto evento CV importante del criterio de valoración principal compuesto. El tipo de eventos (no letales) puede tener lugar en cualquier orden.
Criterio de valoración principal en un subconjunto de pacientes con diabetes mellitus;
Criterio de valoración principal en un subconjunto de pacientes con síndrome metabólico;
Nueva ICC, nueva ICC que lleva a la hospitalización, ataque isquémico transitorio, amputación por ECV y revascularización carotídea;
Revascularización coronaria electiva y revascularización coronaria emergente;
Diabetes de nueva aparición;
TG en ayunas, TC, LDL-C, HDL-C, no HDL-C, VLDL-C, apo B, hs-CRP y hsTnT: efecto del cambio inicial y durante el tratamiento de los biomarcadores en los criterios de valoración primarios y secundarios clave;
Mortalidad CV;
Arritmias cardíacas que requieren hospitalización;
Paro cardíaco;
Explorar el efecto de AMR101 sobre el peso y la circunferencia de la cintura.
Para los criterios de valoración terciarios que cuentan un solo evento, se contabilizará la primera aparición de este tipo de evento en cada paciente. Para los criterios de valoración terciarios que son compuestos de dos o más tipos de eventos, la primera aparición de cualquiera de los tipos de eventos incluidos en el compuesto se contará en cada paciente (excepto cuando se indique lo contrario, para el segundo, tercer, cuarto y quinto gran evento de CV).
EVALUACIONES DE SEGURIDAD
Especificación de variables y procedimientos
Las evaluaciones de seguridad incluirán eventos adversos, mediciones de laboratorio clínico (química, hematología), ECG de 12 derivaciones, signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal) y exámenes físicos según los Procedimientos del estudio/Tabla 1.
En la Visita 1 se completará un historial médico, quirúrgico y familiar completo.
Todos los resultados de las pruebas de laboratorio se deben evaluar por el investigador en cuanto a su importancia clínica. Cualquier observación en exámenes físicos o valores de laboratorio considerados por el investigador como clínicamente significativos debe considerarse un evento adverso.
Eventos adversos
Un evento adverso se define como cualquier evento médico adverso, que no necesariamente tiene una relación causal con el medicamento que se investiga. Por lo tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable y/o involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un medicamento en investigación, estén o no relacionados con el medicamento en investigación. Todos los eventos adversos, incluyendo problemas observados o voluntarios, quejas o síntomas, deben registrarse en el FIC correspondiente. Cada evento adverso debe evaluarse por su duración, intensidad y relación causal con la medicación del estudio u otros factores.
Los eventos adversos, que incluyen variables de pruebas de laboratorio clínico, se controlarán desde el momento del consentimiento informado hasta que se complete la participación en el estudio. Se debe indicar a los pacientes que informen al investigador de cualquier evento adverso que experimenten. Comenzando con la Visita 2, los investigadores deben evaluar los eventos adversos en cada visita y registrar el evento en el FIC de evento adverso apropiado.
Siempre que sea posible, el investigador debe identificar una enfermedad o síndrome específico en lugar de los signos y síntomas individuales asociados y registrarlos en el FIC. Sin embargo, si un signo o síntoma observado o informado no se considera un componente de una enfermedad o síndrome específico por el investigador, se debe registrar como un evento adverso separado en el FIC.
Cualquier afección médica que esté presente cuando un paciente es examinado o presente al inicio del estudio que no se deteriore no debe notificarse como un evento adverso. Sin embargo, las afecciones médicas o signos o síntomas presentes al inicio del estudio y ese cambio en la gravedad o gravedad en cualquier momento durante el estudio debe notificarse como un evento adverso.
Los hallazgos de laboratorio anómalos clínicamente significativos u otras evaluaciones anómalas que se detectan durante el estudio o que están presentes al inicio del estudio y empeoran significativamente se informarán como eventos adversos o eAg . El investigador ejercerá su juicio médico y científico para decidir si un hallazgo anormal de laboratorio u otra evaluación anormal es clínicamente significativa.
El investigador calificará la gravedad (intensidad) de cada evento adverso como leve, moderado o grave, y también categorizará cada evento adverso en cuanto a su posible relación con el fármaco del estudio utilizando las categorías de Sí o No.
Gravedad:
Leve - Un evento que generalmente es de naturaleza transitoria y generalmente no interfiere con las actividades normales.
Moderado - Un evento que es lo suficientemente incómodo como para interferir con las actividades normales.
Severo - Un evento que lo incapacita con incapacidad para trabajar o realizar una actividad habitual o incapacidad para trabajar o realizar una actividad diaria normal.
Evaluación de la causalidad:
La relación de un evento adverso con la administración del fármaco del estudio se evaluará de acuerdo con las siguientes definiciones:
No (no relacionado, no relacionado, sin relación) - El transcurso de tiempo entre la administración del fármaco del estudio y la aparición o empeoramiento del evento adverso descarta una relación causal y se sospecha otra causa (fármacos concomitantes, terapias, complicaciones, etc.).
Sí - El tiempo transcurrido entre la administración del fármaco del estudio y la aparición o empeoramiento del evento adverso es consistente con una relación causal y no se puede identificar con otra causa (medicamentos concomitantes, terapias, complicaciones, etc.).
También deben tenerse en cuenta los siguientes factores:
La secuencia temporal de la administración de la medicación del estudio
El evento debe tener lugar después de que se administre el medicamento del estudio. El período de tiempo desde la exposición al medicamento del estudio hasta el evento se debe evaluar en el contexto clínico del evento.
Enfermedades subyacentes, concomitantes e intercurrentes
Cada informe se debe evaluar en el contexto de los antecedentes naturales y el curso de la enfermedad que se está tratando y cualquier otra enfermedad que pueda tener el paciente.
Medicación concomitante
Los otros medicamentos que está tomando el paciente o el tratamiento que recibe el paciente se deben examinar para determinar si se puede reconocer que alguno de ellos causa el evento en cuestión.
Patrón de respuesta conocido para esta clase de medicamento en estudio
Los datos clínicos y/o preclínicos pueden indicar si es probable que una respuesta particular sea un efecto de clase. Exposición a tensiones físicas y/o mentales
La exposición al estrés puede inducir cambios adversos en el paciente y proporcionar una explicación lógica y mejor del evento.
La farmacología y farmacocinética del medicamento del estudio
Se deben considerar las propiedades farmacológicas conocidas (absorción, distribución, metabolismo y excreción) del medicamento del estudio.
Eventos adversos inesperados: un evento adverso inesperado es un evento adverso que no se informó previamente o cuya naturaleza, gravedad, severidad o resultado no concuerda con el Folleto del investigador actual.
Eventos adversos graves
Un evento adverso grave (EAG) se define como un evento adverso que cumple con cualquiera de los siguientes criterios:
Da como resultado la muerte
Es potencialmente mortal- Nota: La expresión "potencialmente mortal" en la definición de "grave" se refiere a un evento en el que el paciente estaba en riesgo de muerte en el momento del evento. No se refiere a un evento, que hipotéticamente podría haber causado la muerte, si fuera más grave.
Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente- Nota: En general, la hospitalización para el tratamiento de una enfermedad preexistente que no empeoró desde el inicio no se consideran eventos adversos y no debe informarse como EAG.
Da como resultado discapacidad/incapacidad
Es una anomalía congénita/defecto congénito;
Es un evento médico importante- Nota: Eventos médicos importantes que pueden no resultar en muerte, sea potencialmente mortal o requiera hospitalización puede considerarse un EAG cuando, basado en el juicio médico apropiado, pueden poner en peligro al paciente y pueden requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente. Ejemplos de tales eventos médicos incluyen broncoespasmo alérgico que requiere un tratamiento intensivo en una sala de emergencias o en el hogar, discrasias sanguíneas o convulsiones que no dan lugar a hospitalizaciones ni al desarrollo de dependencia de los fármacos.
Según el diseño de este estudio, los EAG que son eventos de criterios de valoración solo se registrarán para la determinación del criterio de valoración y no se capturarán como EAG. La intención es que los eventos de parámetro no se notifiquen a los IRB como EAG, a menos que el IRB requiera que se informen. Los investigadores deben informar específicamente a su institución/IRB sobre este plan y confirmar si desean o no que se informen los eventos de los criterios de evaluación. Por acuerdo con la FDA de EE.UU., estos criterios de valoración tampoco se informarán a la FDA de EE.UU. como EAG; más bien, se informarán como eventos de criterios de valuación. Después de la adjudicación si se determina que el evento no cumple con los criterios para un evento, el evento se evaluará como un EAG a partir de ese día como Día 0.
Notificación de eventos adversos graves: procedimiento para investigadores
Informes iniciales
Todos los EAG que ocurran desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última administración de la medicación del estudio deben informarse al Patrocinador o ser designado dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de la aparición (esto se refiere a cualquier evento adverso que cumpla con cualquiera de los criterios graves mencionados anteriormente). Los EAG que el investigador considere relacionados con la medicación del estudio que se produzcan después del período de seguimiento de 28 días también se informarán al Patrocinador o su designado.
El investigador debe presentar informes de EAG a la Junta de Revisión Institucional (IRB) o al Comité de Ética Independiente (IEC) de acuerdo con los requisitos locales. Todos los investigadores que participen en estudios que utilicen el mismo producto médico en investigación (PMI) recibirán cualquier informe de sospecha de reacción adversa grave inesperada (SRAGI) para su posterior presentación a su IRB local según sea necesario. Todos los informes enviados a los investigadores estarán enmascarados.
Además, las agencias reguladoras serán notificadas de los EAG de acuerdo con los requisitos de las regulaciones y leyes de la jurisdicción reguladora específica.
Informes de seguimiento
El investigador debe continuar siguiendo al paciente hasta que el EAG haya remitido, o hasta que la afección se vuelva crónica por naturaleza, se estabiliza (en caso de deterioro persistente) o el paciente muere. Dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la información de seguimiento, el investigador debe actualizar el formulario de EAG electrónicamente en el sistema CED para el estudio y presentar cualquier documentación de respaldo (por ejemplo, informes de pruebas de laboratorio, resumen del alta del paciente o informes de autopsia) al Patrocinador o su designado por fax o correo electrónico.
Informe del patrocinador
Los IRB y los IEC serán informados de las SRAGI de acuerdo con los requisitos locales. Los casos no se enmascararán a los fines de los informes según sea necesario.
Exposición en el útero durante los ensayos clínicos
Si una paciente queda embarazada durante el estudio, el investigador debe informar del embarazo al Patrocinador o su designado dentro de las 24 horas posteriores a la notificación. El patrocinador o la persona designada enviará el formulario de exposición en el útero al investigador para que lo complete.
El investigador debe realizar un seguimiento de la paciente hasta la finalización del embarazo. Si el embarazo termina por cualquier motivo antes de la fecha prevista, el investigador debe notificar al Patrocinador o su designado. Al finalizar el embarazo, el investigador documentará el resultado del embarazo. Si el resultado del embarazo cumple con los criterios para la clasificación inmediata como un EAG (es decir, complicación posparto, aborto espontáneo, nacimiento de un niño muerto, muerte neonatal o anomalía congénita), el investigador debe seguir los procedimientos para informar de un EAG.
SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO/RETIRO DEL PACIENTE
Los pacientes se pueden retirar del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. La administración del fármaco del estudio también se puede suspender en cualquier momento, a discreción del investigador. En cualquier caso, se debe continuar el seguimiento de la eficacia y la seguridad.
Razones para la suspensión temprana del fármaco del estudio
Se debe evitar en la medida de lo posible la interrupción del fármaco del estudio, pero se puede hacer por cualquiera de las siguientes razones:
El paciente retira su consentimiento o solicita la suspensión anticipada del estudio por cualquier motivo. Se debe alentar a los pacientes a que continúen participando en el estudio durante toda la duración del estudio, incluso si eligen no tomar más la medicación del estudio.
Aparición de un evento adverso clínico o de laboratorio, ya sea grave o no grave, a discreción del investigador. Se debe notificar al Patrocinador o su designado si se suspende a un paciente debido a un evento adverso o anomalía de laboratorio. Se recomienda que, a menos que surjan contraindicaciones claras, se recomienda encarecidamente a los pacientes que se adhieran a su régimen de tratamiento con el fármaco del estudio durante la duración del ensayo. Cualquier interrupción de la terapia debe, si es posible, ser breve (por ejemplo, <4 semanas) y solo por razones clínicamente indicadas, tales como eventos adversos. Se debe considerar lo siguiente como motivo de suspensión:
ALT > 3x LSN y bilirrubina > 1,5x LSN
ALT >5x LSN
ALT> 3x LSN y aparición o empeoramiento de hepatitis
ALT> 3x LSN persistente durante > 4 semanas
ALT> 3x LSN y no se puede controlar semanalmente durante 4 semanas
Cualquier afección médica o circunstancia personal que, en opinión del investigador, expone al paciente a un riesgo al continuar en el estudio o impide la adherencia al protocolo.
El patrocinador suspende el estudio.
Un valor de TG marcado como críticamente alto, es decir, >1000 mg/dl (11,29 mmol/l) y confirmado como críticamente alto mediante una medición repetida (nueva muestra de sangre en ayunas) dentro de los 7 días. En este caso, se puede suspender a un paciente del fármaco del estudio (con la opción de seguir siendo EESF) y se pueden (re)iniciar otros medicamentos que alteran los lípidos. Si el valor de TG se marca como > 2000 mg/dl (22,58 mmol/l), el investigador puede tomar las medidas médicas adecuadas lo antes posible.
La ocurrencia de un evento de resultado según el criterio del investigador no se considera una razón válida para la suspensión del fármaco del estudio.
Los pacientes cuyo tratamiento con la medicación del estudio se interrumpe antes de tiempo y no han retirado el consentimiento, permanecerán en el estudio y serán controlados hasta el final del estudio. Los pacientes que continúan en el estudio después de la interrupción indefinida de la terapia se caracterizarán como en estudio sin fármaco (EESF). Se debe pedir a los pacientes EESF que vuelvan al sitio del estudio para una visita intermedia una vez que el paciente haya estado sin el fármaco del estudio durante > 30 días. Los procedimientos en esta visita son consistentes con los de la Visita 5. Si no está contraindicado, los pacientes también tendrán la opción de reiniciar la medicación del estudio una vez que se hayan caracterizado como EESF.
El motivo de la suspensión o interrupción del fármaco del estudio se registrará en el FIC.
Seguimiento después de la suspensión temprana del fármaco del estudio/pérdida durante el seguimiento
Los pacientes que suspenden prematuramente el fármaco del estudio no deben ser reemplazados.
Todos los pacientes aleatorizados deben ser seguidos de acuerdo con el diagrama de flujo del estudio hasta la fecha de finalización del estudio o la muerte, independientemente de si suspenden el fármaco del estudio de forma prematura o no. Cualquier evento que tenga lugar después de la suspensión temprana del fármaco del estudio se registrará hasta la fecha de finalización del estudio.
Para seguir el estado médico de los pacientes, especialmente cuando suspendieron el estudio, se anima a los investigadores a obtener información del médico de atención primaria del paciente (médico o cualquier otro proveedor de atención médica). También se solicita a los investigadores que intenten en la medida de lo posible volver a contactar a esos pacientes al final del ensayo para obtener al menos su estado vital, así como su estado con respecto al criterio de valoración principal, y así evitar pérdidas durante el seguimiento de la evaluación de la eficacia.
Si los pacientes se pierden durante el seguimiento, el FIC debe completarse hasta la última visita o contacto.
ESTADÍSTICAS
Poblaciones de análisis
Población aleatorizada
La población aleatorizada incluirá a todos los pacientes que firman el formulario de consentimiento informado y se les asigna un número de aleatorización en la Visita 2 (Día 0).
Población con intención de tratar
La población por intención de tratar (IDT) estará formada por todos los pacientes aleatorizados que tomen al menos una dosis del fármaco del estudio. La población IDT es la población de análisis principal. Todos los análisis de eficacia se realizarán en la población IDT.
Población por protocolo
La población por protocolo (PP) incluirá a todos los pacientes IDT sin desviaciones importantes del protocolo y que cumplieron >80 % con el fármaco del estudio mientras estaban en tratamiento (hasta la suspensión para pacientes cuyo tratamiento se termina antes). El análisis de eficacia por protocolo para eventos CV se limitará al tiempo de cada paciente con el fármaco del estudio más 30 días a partir de entonces.
Población de seguridad
Todos los análisis de seguridad se realizarán en función de la población de seguridad, que se define como todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del fármaco del estudio. Esto es lo mismo que la población IDT.
Métodos estadísticos
Las variables de seguridad y eficacia se analizarán utilizando métodos estadísticos apropiados que se describirán en detalle en un Plan de Análisis Estadístico (PAE) separado. El PAE se finalizará antes de que se desenmascare el estudio.
Disposición del paciente y características demográficas/iniciales
Se indicará el número de pacientes seleccionados, el número de pacientes asignados al azar por grupo de tratamiento (población aleatorizada) y el número de pacientes en las poblaciones IDT y PP por grupo de tratamiento. Para pacientes aleatorizados que suspendieron el tratamiento con el fármaco del estudio, la razón principal para la suspensión se enumerará y resumirá por grupo de tratamiento.
Se proporcionarán estadísticas resumidas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) por grupo de tratamiento para las características demográficas (por ejemplo, edad, sexo, raza y etnia) y características iniciales (por ejemplo, peso corporal, altura e índice de masa corporal) en las poblaciones IDT y PP.
Los datos demográficos y las características iniciales se compararán entre los grupos de tratamiento para la población IDT y PP. Las diferencias en las características demográficas e iniciales se probarán utilizando una prueba de chi-cuadrado (para variables categóricas) o un modelo de análisis de varianza de 1 vía con tratamiento como factor (para variables continuas). Los p-valores se utilizarán como estadísticos descriptivos, principalmente como una evaluación de la idoneidad de la aleatorización.
Estudiar la exposición y cumplimiento de los medicamentos
El cumplimiento final del fármaco en estudio se calculará como el porcentaje de dosis tomadas en relación con las dosis pautadas para ser tomadas. El porcentaje de cumplimiento general se calculará por paciente en las poblaciones IDT y PP y se resumirá por grupo de tratamiento utilizando estadísticos de resumen (n, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo).
Terapias concomitantes
Los términos literales de medicación/terapia concomitantes se codificarán utilizando la última versión del Diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud. Los números y porcentajes de pacientes en cada grupo de tratamiento que toman medicamentos concomitantes se resumirán por clasificación química anatómica y terapéutica y término preferido.
Análisis de eficacia
Para criterios de valoración de eficacia que incluyen eventos CV, solo los eventos adjudicados se incluirán en los análisis estadísticos finales.
Resumen estadístico
Se presentarán estadísticos resumidos (n, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) para las mediciones iniciales y posteriores, los cambios porcentuales o los cambios desde el inicio por grupo de tratamiento y por visita para todas las variables de eficacia que se analizarán. Los estadísticos de resumen incluirán cambios en el peso corporal y el índice de masa corporal desde el inicio por grupo de tratamiento y por visita.
Criterios de valoración primarios
El criterio de valoración primario de la eficacia es el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquier componente de la combinación de los siguientes eventos clínicos:
muerte CV,
IM no letal (incluido IM silencioso),
Accidente cerebrovascular no letal,
Revascularización coronaria,
Hospitalización por angina inestable que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas.
El análisis del criterio de valoración primario de la eficacia se realizará utilizando la prueba de rango logarítmico comparando los 2 grupos de tratamiento (AMR101 y placebo) e incluyendo el factor de estratificación "categoría de riesgo CV", uso de ezetimiba y región geográfica (Países occidentalizados, de Europa del Este y Asia Pacífico) (cada uno según lo registrado en el IWR en el momento de la inscripción) como covariables. La diferencia de tratamiento se probará a un nivel alfa de 0,0476, lo que representa un análisis de eficacia provisional. También se informará la razón de riesgo para el grupo de tratamiento (AMR101 frente a placebo) de un modelo de riesgo proporcional de Cox que incluye el factor de estratificación, junto con el intervalo de confianza del 95 % asociado. Se trazarán las estimaciones de Kaplan-Meier desde la aleatorización hasta el tiempo para la variable primaria de eficacia.
También se determinará el tamaño y la dirección de los efectos del tratamiento de los componentes individuales del criterio de valoración compuesto y su contribución relativa al criterio de valoración compuesto.
Criterios de valoración secundarios
Los análisis estadísticos de los criterios de valoración secundarios se analizarán mediante la misma prueba de rango logarítmico especificada anteriormente para el criterio de valoración primario de eficacia. Las diferencias de tratamiento se probarán a un nivel alfa de 0,05 usando un procedimiento secuencial para controlar el error tipo 1 comenzando con la variable secundaria clave. Las variables secundarias restantes se probarán en el orden especificado en la Sección 9.2.2. También se proporcionarán estimaciones de las razones de riesgo del modelo de riesgo proporcional de Cox y los intervalos de confianza del 95 % asociados. Se trazarán las estimaciones de Kaplan-Meier a partir de la aleatorización y el tiempo hasta los criterios de valoración secundarios de eficacia.
Criterios de valoración terciarios
Para las tasas de eventos, los análisis estadísticos de los criterios de valoración terciarios serán similares al análisis de los criterios de valoración secundarios de eficacia. Todos los análisis terciarios se realizarán para la población IDT. No se realizarán ajustes para pruebas múltiples.
Para mediciones de lípidos, lipoproteínas y marcadores inflamatorios, el cambio desde el valor inicial se analizará en las unidades de cada marcador y el cambio porcentual desde el valor inicial. Dado que estos biomarcadores normalmente no se distribuyen de forma normal, se utilizará la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones de tratamientos del cambio porcentual con respecto al valor inicial, y se proporcionarán medianas y cuartiles para cada grupo de tratamiento. Las medianas de las diferencias entre los grupos de tratamiento y los intervalos de confianza del 95 % se estimarán con el método de Hodges-Lehmann.
La diabetes de nueva aparición se define como la diabetes tipo 2 recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento (es decir, pacientes sin antecedentes de diabetes en el momento de la aleatorización). Para los propósitos de este estudio, un diagnóstico de diabetes se basa en la observación de:
1. HbAic >6,5%. La prueba se debe realizar en un laboratorio utilizando un método que esté certificado por el Programa Nacional de Estandarización de Glicohemoglobina (NGSP) y estandarizado para el ensayo del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT). En ausencia de hiperglucemia inequívoca, HbAic >6,5% se debe confirmar mediante pruebas repetidas.
O
2. Glucosa plasmática en ayunas (GPA) >126 mg/dl (7,0 mmol/l). El ayuno se define como ninguna ingesta calórica durante al menos 8 h. En ausencia de hiperglucemia inequívoca, GPA >126 mg/dl (7,0 mmol/l) debe confirmarse mediante la repetición de la prueba.
O
3. Glucosa plasmática a las 2 horas >200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO). La prueba se debe realizar según lo descrito por la Organización Mundial de la Salud, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. En ausencia de hiperglucemia inequívoca, la glucosa plasmática a las 2 horas >200 mg/dl (11,1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO) se debe confirmar mediante la repetición de la prueba.
O
4. En un paciente con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis hiperglucémica, una glucosa plasmática aleatoria >200 mg/dl (11,1 mmol/l).
Análisis exploratorios de subgrupos
Se realizarán análisis de subgrupos de los criterios de valoración primarios y secundarios clave (como se define en el Plan de análisis estadístico). Todos los análisis de subgrupos se realizarán para la población IDT. No se realizarán ajustes para pruebas múltiples.
Las pruebas de rango logarítmico, los efectos del tratamiento y los intervalos de confianza del 95 % asociados para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave dentro de cada subgrupo se proporcionarán utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox con tratamiento (AMR101 o placebo) y la estratificación como factor (con excepción de los análisis de subgrupos de aquellas variables de subgrupos relacionadas con los factores de estratificación, es decir, categoría de riesgo CV que no tendrá la estratificación como factor).
Se explorarán los subgrupos que incluyen, entre otros, los siguientes. Se definirá prospectivamente una lista completa en el Plan de Análisis Estadístico.
Demografía:
Género,
edad (<65 años y >65 años),
raza (blancos y no blancos, o cualquier otro subconjunto con al menos el 10 % del número total de pacientes), geografía (occidental frente a no occidental)
Parámetros de la enfermedad:
Categoría de riesgo CV,
la presencia/ausencia de diabetes al inicio del estudio,
insuficiencia renal
Parámetros de tratamiento:
por intensidad de estatinas (tipo y régimen de estatinas),
medicamentos concomitantes relevantes,
Parámetros iniciales de lípidos y lipoproteínas:
LDL-C (por tercil),
HDL-C (por tercil),
TG (por tercil),
TG >150 mg/dl,
TG >200 mg/dl y TG <200 mg/dl, tercil más alto combinado para TG y tercil más bajo para HDL-C,
hs-PCR (<3 mg/l y >3 mg/l),
Apo B (por tercil),
no HDL-C (por tercil)
Se evaluará la coherencia de los efectos del tratamiento en subgrupos para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave. Para cada variable de subgrupo, se realizará un modelo de riesgo proporcional de Cox con términos para el tratamiento, factores de estratificación (con la excepción de las variables de subgrupo relacionadas con los factores de estratificación, es decir, categoría de riesgo CV), subgrupo e interacción de tratamiento por subgrupo. El efecto principal del tratamiento no se probará con este modelo. Se proporcionarán pvalores para probar los términos de interacción.
Análisis de eficacia provisional
Se realizará un análisis provisional para el criterio de valoración principal de eficacia utilizando los mejores datos disponibles (eventos adjudicados y criterios de valoración informados por el centro) en función de los datos cuando se alcance aproximadamente el 60 % del número total de eventos del criterio de valoración primario. El análisis provisional se basará en un diseño secuencial grupal que incluye reglas de detención anticipada para obtener beneficios y, al mismo tiempo, preservar la tasa general de error de Tipo I (O'Brien-Fleming). Esto permite el análisis provisional y conserva la probabilidad de error de tipo I general de a = 0,05 para el criterio de valoración primario. Se planea observar aproximadamente 1612 eventos de variable primaria de eficacia durante el ensayo, basados en supuestos de cálculo del tamaño de la muestra. Por lo tanto, el análisis intermedio se realizará después de que se hayan observado al menos 967 eventos de criterios de valoración primarios de eficacia. Según este límite, el p-valor crítico en el análisis intermedio tiene que ser p< 0,0076, lo que da como resultado el p-valor de evaluación final de 0,0476.
Los resultados provisionales del estudio serán supervisados por un DMC independiente. Los análisis serán realizados por el grupo estadístico independiente sin enmascaramiento para la asignación del tratamiento. Los resultados se informarán solo al DMC. La información no enmascarada no se entregará al patrocinador bajo ninguna circunstancia antes de la finalización del estudio. Las pautas estadísticas específicas para el control de datos se discutirán y formalizarán en un Plan Interino de Análisis Estadístico y en el chárter del DMC por separado.
Análisis de seguridad
Todos los análisis de seguridad se realizarán en la población de seguridad, que se define como todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del fármaco del estudio. La evaluación de la seguridad se basará en la frecuencia de eventos adversos, exámenes físicos, signos vitales y pruebas de laboratorio de seguridad.
Los eventos adversos de nueva aparición durante el estudio entre el inicio del fármaco del estudio y 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio para cada paciente se considerarán emergentes del tratamiento (EAET). Esto incluirá cualquier EA que haya aparecido antes del inicio del fármaco del estudio y una mayor gravedad después del inicio del tratamiento.
Los eventos adversos emergentes del tratamiento se resumirán por sistema de clasificación de órganos y término preferido, y por tratamiento. Esto incluirá las tasas de incidencia general (independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco del estudio) y las tasas de incidencia de eventos adversos moderados o graves. Se presentará un resumen de los EAG y los eventos adversos que llevaron a la suspensión temprana del estudio a través de listas de datos.
Las pruebas de laboratorio de seguridad y los signos vitales se resumirán mediante el cambio posterior al tratamiento desde el valor inicial para cada uno de los parámetros utilizando estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento. Los pacientes con anomalías de laboratorio importantes se identificarán en listas de datos. Los parámetros de seguridad adicionales se resumirán en listas de datos.
Determinación del tamaño de la muestra
La estimación del tamaño de la muestra se basa en el supuesto de que el criterio de valoración principal compuesto (tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de muerte CV, IM no letal, accidente cerebrovascular no letal, revascularización coronaria o angina inestable que requiere hospitalización) se reduciría relativamente en un 15 %, de una tasa de eventos a los 4 años del 23,6 % en el grupo de placebo al 20,5 % en el grupo de AMR101. Se espera que durante el estudio se requiera un mínimo de 1612 eventos de criterio de valoración de eficacia primaria. Se necesita un total de aproximadamente 6990 pacientes para poder detectar esta diferencia a un nivel de significación del 4,76 % (debido al análisis intermedio descrito en la Sección 12.2.4.6) y con una potencia del 90 %, asumiendo un período de inscripción de 18 meses y una mediana de seguimiento de 4 años. El cálculo actual del tamaño de la muestra se basa en una tasa de eventos anual estimada con placebo del 5,9 % (23,6 % durante 4 años). Para protegerse contra la posibilidad de que la tasa real de eventos de placebo sea inferior a la estimada, se inscribirán 1000 pacientes adicionales (aproximadamente 7990 pacientes en total). Al añadir a los 1000 pacientes adicionales, la tasa de eventos en el grupo de placebo podría ser del 5,2 % por año (20,8 % durante 4 años) sin tener que modificar los otros supuestos del tamaño de la muestra.
Dado que se trata de una prueba basada en eventos, el 'tamaño de la muestra' es el número de eventos más que el número de pacientes. La cantidad de eventos que tienen lugar depende principalmente de tres factores: cuántos pacientes están inscritos, la tasa combinada de eventos grupales y el tiempo de seguimiento de los pacientes. Debido a la dificultad de predecir la tasa combinada de eventos, el patrocinador controlará la tasa de eventos a medida que avanza la prueba. Si la tasa de eventos combinada es menor que la anticipada, ya sea aumentando el número de pacientes, puede ser necesario prolongar la duración del seguimiento o un equilibrio entre el ajuste de ambos factores para lograr el tamaño de la muestra de 1612 eventos.
Antes de completar la fase de inscripción del ensayo, es decir, aproximadamente de 3 a 6 meses antes de la inscripción proyectada del paciente número 7990, se calculará y representará la tasa de eventos real basada en la acumulación combinada y cegada de los eventos del criterio de valoración primario de eficacia. Si esos análisis sugieren que el número de pacientes con al menos 1 evento primario adjudicado (y teniendo en cuenta adecuadamente a los pacientes con eventos primarios potenciales para los cuales el proceso de adjudicación es entonces incompleto) es consistente con las proyecciones, entonces, el estudio podría continuar hacia la inscripción objetivo especificada por el protocolo de 7990 pacientes. Sin embargo, si el número de tales eventos parece menor e inconsistente con las proyecciones, el Patrocinador considerará (en condiciones de enmascaramiento) volver a calcular el número de pacientes necesarios para lograr el número objetivo de eventos dentro del período de tiempo deseado o prolongar el período de seguimiento. Si el aumento proyectado en el número de pacientes es < 25 % de la población objetivo original de 7990, el patrocinador puede, con la aprobación documentada tanto del Comité Directivo (SC) de REDUCE-IT como del Comité de Seguimiento de Datos (CSD), prolongar la inscripción al número objetivo revisado sin necesidad de una enmienda adicional al protocolo. En esas condiciones, todos los investigadores principales, los comités de ética y las autoridades reguladoras asociadas con el protocolo serán notificados de inmediato de la acción. Si el aumento proyectado en el número de pacientes supera en más del 25 % el objetivo original de 7990 (es decir, más de 1998 pacientes adicionales), se iniciará una enmienda formal al protocolo.
Si aumenta el número de pacientes a estudiar, la fase de inscripción se ampliará para permitir la inscripción de pacientes adicionales.
Al finalizar la inscripción al estudio, el número real de pacientes asignados al azar puede variar del número objetivo (ya sea original o revisado) como resultado del desfase inherente entre la fecha en que el último paciente comenzó la detección y la fecha en que se asignó al azar al último paciente.
CONTROL, GESTIÓN DE DATOS, Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS
Gestión de datos
Manejo de datos
Los datos se registrarán en el sitio en FIC. Todas las entradas en un FIC son, en última instancia, responsabilidad del investigador, de quién se espera que revise cada formulario para verificar que esté completo y sea preciso antes de firmarlo. Se debe completar un FIC para cada paciente aleatorizado. Los f Ic y los documentos originales deben estar disponibles para el Patrocinador y/o su designado.
Mantenimiento de registros
El investigador debe mantener todos los documentos y registros, originales o copias certificadas de registros originales, relacionados con la realización de este ensayo y necesarios para la evaluación y reconstrucción del ensayo clínico. Esta documentación incluye, pero no se limita al protocolo, FIC, informes de EA, datos de origen del paciente (incluidos registros de pacientes, registros de visitas de pacientes, observaciones y hallazgos clínicos), correspondencia con las autoridades sanitarias y el IRB, formularios de consentimiento, inventario de producto de estudio, currículum vitae del investigador, registros de visitas del supervisor, rangos de referencia de laboratorio y procedimientos de certificación o control de calidad de laboratorio, y currículum vitae del director del laboratorio. El investigador y la institución afiliada deben conservar los documentos del ensayo según lo exigen las regulaciones aplicables. El investigador y la institución afiliada deben tomar medidas para evitar la destrucción accidental o prematura de documentos. Los documentos de los ensayos clínicos se deben conservar en los archivos del sitio clínico de forma indefinida, a menos que se obtenga una autorización por escrito del Patrocinador.
ACCESO DIRECTO A LA FUENTE DE DATOS/DOCUMENTOS
El investigador y la institución de investigación acuerdan que el Patrocinador, sus representantes y personas designadas, el iRb o IEC, y los representantes de las agencias reguladoras de todo el mundo tendrán el derecho, tanto durante como después del ensayo clínico, para revisar e inspeccionar los registros médicos pertinentes relacionados con el ensayo clínico.
CONTROL DE CALIDAD Y ASEGURAMIENTO DE CALIDAD
El Patrocinador y/o sus designados realizarán controles de calidad y controles de garantía de calidad de todos los ensayos clínicos que patrocina. Antes de la inscripción de cualquier paciente en este estudio, el Patrocinador o su designado revisará con el investigador y el personal del sitio los siguientes documentos: protocolo, Folleto del investigador, los FIC y procedimientos para su cumplimentación, el proceso de consentimiento informado y el procedimiento para informar de EAG. Las visitas al sitio serán realizadas por el Patrocinador y/o sus designados. Durante estas visitas, la información registrada en los FIC se verificará con los documentos originales y se podrán realizar solicitudes de aclaración o corrección. Después de que el sitio ingrese los datos de FIC, el Patrocinador o la persona designada revisará la información de seguridad, la integridad, la precisión y la coherencia lógica. Se pueden usar programas informáticos que identifican inconsistencias de datos para ayudar a controlar el ensayo clínico. Si fuera necesario, las solicitudes de aclaración o corrección se enviarán a los investigadores.
Al firmar el protocolo, el Patrocinador acepta directamente o a través de su(s) designado(s) ser responsable de implementar y mantener los sistemas de control de calidad y aseguramiento de la calidad con procedimientos operativos estándar escritos para garantizar que se realicen ensayos y los datos se generen, documenten e informen de conformidad con el protocolo, los estándares aceptados de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y otras normativas aplicables.
FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO
El final del estudio será en el momento de la última visita del paciente del período de seguimiento del estudio. El IRB y el IEC serán notificados sobre el final del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios específicos del país.
TABLA 1: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS
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continuación
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Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular, revascularización coronaria y/o angina inestable en un sujeto en tratamiento con estatinas, en donde el sujeto tiene un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl y ha establecido una enfermedad cardiovascular o un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, en donde la composición farmacéutica comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, administrados al sujeto por día, y en donde el éster etílico del ácido eicosapentaenoico comprende al menos el 96 % en peso de todos los ácidos grasos omega-3 en la composición farmacéutica.
2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la enfermedad cardiovascular establecida está determinada por la presencia de cualquiera de: enfermedad arterial coronaria documentada, enfermedad cerebrovascular documentada, enfermedad carotídea documentada, enfermedad arterial periférica documentada, o combinaciones de las mismas.
3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el perfil lipídico inicial del sujeto se mide antes de administrar el éster etílico del ácido eicosapentaenoico al sujeto, y en donde el sujeto tiene uno o más de: un valor inicial de no HDL-C de 200 mg/dl a 300 mg/dl; un valor inicial de colesterol total de 250 mg/dl a 300 mg/dl; un valor inicial de VLDL-C de 140 mg/dl a 200 mg/dl; un valor inicial de HDL-C de 10 a 30 mg/dl; y/o un valor inicial de LDL-C de 40 a 100 mg/dl.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde i) al sujeto: (a) no se le han administrado 200 mg o más por día de niacina y/o fibratos durante al menos 28 días antes de ser identificado como en terapia con estatinas y tener un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl; (b) no se le han administrado una prescripción de ácidos grasos omega-3 durante un período de tiempo que comienza 28 días antes de ser identificado como en terapia con estatinas y con un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl; (c) no ha ingerido suplementos dietéticos que comprenden ácidos grasos omega-3 durante un período de tiempo que comienza 28 días antes de ser identificado como en terapia con estatinas y tiene un nivel inicial de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl, o ii) en donde la terapia con estatinas comprende administrar al sujeto una estatina y opcionalmente ezetimiba.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 i), en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto durante un período de tiempo que no termina antes de 6 meses después de una primera administración de la composición farmacéutica.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra al día al sujeto durante 4 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años y opcionalmente,
i) en donde después de administrar el éster etílico del ácido eicosapentaenoico, el sujeto presenta uno o más de (a) niveles reducidos de triglicéridos en comparación con el valor inicial; (b) niveles reducidos de Apo B en comparación con el valor inicial; (c) aumento de los niveles de HDL-C en comparación con el valor inicial; (d) ningún aumento en los niveles de LDL-C en comparación con el valor inicial; (e) una reducción de los niveles de LDL-C en comparación con el valor inicial; (f) una reducción de los niveles no de HDL-C en comparación con el valor inicial; (g) una reducción de los niveles de VLDL en comparación con el valor inicial; (h) una reducción de los niveles de colesterol total en comparación con el valor inicial; (i) una reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) en comparación con el valor inicial; y/o (j) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (hsTnT) en comparación con los valores iniciales, o
ii) en donde el sujeto presenta uno o más de: (a) una reducción en el nivel de triglicéridos de al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 % o al menos el 55 % en comparación con el valor inicial; (b) un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en los niveles de no HDL-C o una reducción en los niveles de no HDL-C de al menos el 1 %, al menos el 3 %, al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 % o al menos el 50 % en comparación con el valor inicial; (c) un aumento en los niveles de HDL-C de al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 % o al menos el 50 % en comparación con el valor inicial; y/o (d) un aumento de menos del 30 %, un aumento de menos del 20 %, un aumento de menos del 10 %, un aumento de menos del 5 % o ningún aumento en los niveles de LDL-C o una reducción en los niveles de LDL-C de al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 % o al menos el 55 % en comparación con el valor inicial.
7. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra al día al sujeto durante 4 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años o 5 años y en donde un primer peso del sujeto determinado después de la administración de la composición farmacéutica es menor que el peso inicial del sujeto determinado antes de la administración de la composición farmacéutica, o
en donde una primera circunferencia de la cintura del sujeto determinada después de la administración de la composición farmacéutica es menor que la circunferencia de la cintura inicial del sujeto determinada antes de la administración de la composición farmacéutica.
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