CN111166736A

CN111166736A - 在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法

Info

Publication number: CN111166736A
Application number: CN202010032201.5A
Authority: CN
Inventors: P·索尼
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Current assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2020-05-19
Also published as: AU2013282394B2; US10278937B2; SG10201913646PA; HUE053111T2; WO2014005013A2; SG10201703867RA; NI201400155A; HRP20210309T1; IL236376B; US20190321323A1; EP4338805A2; PT3363433T; EP2866801A4; US9918954B2; CA3067012C; US9623001B2; US20190192472A1; ES2846176T3; US10555924B2; US10568861B1

Abstract

在不同的实施方案中，本发明提供了在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法，且具体地，提供了在具有约135mg/dL至约500mg/dL的禁食基线甘油三酯水平的、接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法，和给所述受试者施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯或其衍生物的药物组合物的方法。

Description

在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法

本申请是申请号为201380040239.5，申请日为2013年06年28日，发明名称为“在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法”的分案申请。

优先权声明

本申请要求2012年6月29日提交的美国临时专利申请系列号61/666,447的优先权，其整个内容通过引用并入本文。

背景技术

心血管疾病是美国和大多数欧洲国家中的主要死亡原因之一。据估测，仅仅在美国有超过7000万人遭受心血管疾病或障碍，包括、但不限于高血压、冠心病、血脂异常、充血性心力衰竭和中风。

(一种脂质调节剂)被指示作为饮食附加物，以在具有非常高甘油三酯水平的成年患者中降低甘油三酯水平。不幸的是，

可以在某些患者中显著增加LDL-C和/或非-HDL-C水平。需要改进的对心血管疾病和障碍的治疗。

发明内容

在不同的实施方案中，本发明提供了在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法。在一个实施方案中，所述方法包括：给所述受试者施用药物组合物，其包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯或其衍生物。在另一个实施方案中，所述受试者具有约135mg/dL至约500mg/dL的禁食基线甘油三酯水平。在另一个实施方案中，所述组合物含有不超过10重量％的二十二碳六烯酸或其衍生物，基本上不含有二十二碳六烯酸或其衍生物，或不含有二十二碳六烯酸或其衍生物。在另一个实施方案中，二十碳五烯酸乙酯构成存在于所述组合物中的所有脂肪酸的至少96重量％；所述组合物含有不超过4重量％的除了二十碳五烯酸乙酯以外的总脂肪酸；和/或所述组合物含有约0.1％至约0.6％的除了二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸以外的至少一种脂肪酸。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗高甘油三酯血症的方法，所述方法包括：每天1次至约4次给有此需要的受试者施用如本文中所述的组合物。

将在下文中更详细地公开本发明的这些和其它实施方案。

具体实施方式

尽管本发明能够以不同的形式体现，但作出几个实施方案的以下描述，条件是本公开内容应认为是本发明的例证，且无意将本发明限于所阐述的具体实施方案。标题仅仅为了方便而提供，且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐述的实施方案可与在任何其它标题下阐述的实施方案组合。

除非另外明确指出，否则在本申请中指定的不同定量值内的数值的应用，象在所述范围内的最小值和最大值前面都加有词语“约”一样，作为近似值描述。并且，范围的公开意图作为连续范围，包括在列举的最小值和最大值之间的每个值以及可以由这样的值形成的任意范围。本文中还公开了通过将公开的数字值分成任意其它公开的数字值而可以形成的任意和所有比率(和任意这样的比率的范围)。因此，技术人员会明白，许多这样的比率、范围和比率的范围可以从本文呈现的数值明确地导出，且在所有情况下，这样的比率、范围和比率的范围代表本发明的不同实施方案。

组合物

在一个实施方案中，以足以提供以下二十碳五烯酸每日剂量的量，将本发明的组合物施用给受试者：约1mg至约10,000mg、25约5000mg、约50至约3000mg、约75mg至约2500mg、或约100mg至约1000mg，例如约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg、约5000mg、约5025mg、约5050mg、约5075mg、约5100mg、约5125mg、约5150mg、约5175mg、约5200mg、约5225mg、约5250mg、约5275mg、约5300mg、约5325mg、约5350mg、约5375mg、约5400mg、约5425mg、约5450mg、约5475mg、约5500mg、约5525mg、约5550mg、约5575mg、约5600mg、约5625mg、约5650mg、约5675mg、约5700mg、约5725mg、约5750mg、约5775mg、约5800mg、约5825mg、约5850mg、约5875mg、约5900mg、约5925mg、约5950mg、约5975mg、约6000mg、约6025mg、约6050mg、约6075mg、约6100mg、约6125mg、约6150mg、约6175mg、约6200mg、约6225mg、约6250mg、约6275mg、约6300mg、约6325mg、约6350mg、约6375mg、约6400mg、约6425mg、约6450mg、约6475mg、约6500mg、约6525mg、约6550mg、约6575mg、约6600mg、约6625mg、约6650mg、约6675mg、约6700mg、约6725mg、约6750mg、约6775mg、约6800mg、约6825mg、约6850mg、约6875mg、约6900mg、约6925mg、约6950mg、约6975mg、约7000mg、约7025mg、约7050mg、约7075mg、约7100mg、约7125mg、约7150mg、约7175mg、约7200mg、约7225mg、约7250mg、约7275mg、约7300mg、约7325mg、约7350mg、约7375mg、约7400mg、约7425mg、约7450mg、约7475mg、约7500mg、约7525mg、约7550mg、约7575mg、约7600mg、约7625mg、约7650mg、约7675mg、约7700mg、约7725mg、约7750mg、约7775mg、约7800mg、约7825mg、约7850mg、约7875mg、约7900mg、约7925mg、约7950mg、约7975mg、约8000mg、约8025mg、约8050mg、约8075mg、约8100mg、约8125mg、约8150mg、约8175mg、约8200mg、约8225mg、约8250mg、约8275mg、约8300mg、约8325mg、约8350mg、约8375mg、约8400mg、约8425mg、约8450mg、约8475mg、约8500mg、约8525mg、约8550mg、约8575mg、约8600mg、约8625mg、约8650mg、约8675mg、约8700mg、约8725mg、约8750mg、约8775mg、约8800mg、约8825mg、约8850mg、约8875mg、约8900mg、约8925mg、约8950mg、约8975mg、约9000mg、约9025mg、约9050mg、约9075mg、约9100mg、约9125mg、约9150mg、约9175mg、约9200mg、约9225mg、约9250mg、约9275mg、约9300mg、约9325mg、约9350mg、约9375mg、约9400mg、约9425mg、约9450mg、约9475mg、约9500mg、约9525mg、约9550mg、约9575mg、约9600mg、约9625mg、约9650mg、约9675mg、约9700mg、约9725mg、约9750mg、约9775mg、约9800mg、约9825mg、约9850mg、约9875mg、约9900mg、约9925mg、约9950mg、约9975mg或约10,000mg。

在一个实施方案中，用在本发明的方法中的组合物包含二十碳五烯酸或其药学上可接受的酯、衍生物、缀合物或盐，或前述任一种的混合物，在本文中共同地称作“EPA”。术语“药学上可接受的”在本发明的上下文中是指，目标物质不会产生对受试者而言不可接受的毒性或与组合物的其它组分的相互作用。

在另一个实施方案中，所述EPA包含二十碳五烯酸酯。在另一个实施方案中，所述EPA包含二十碳五烯酸的C1-C5烷基酯。在另一个实施方案中，所述EPA包含二十碳五烯酸乙酯，二十碳五烯酸甲酯、二十碳五烯酸丙酯或二十碳五烯酸丁酯。

在另一个实施方案中，所述EPA呈以下形式：EPA乙酯、EPA锂、EPA甘油单酯、EPA甘油二酯或EPA甘油三酯、或EPA的任意其它酯或盐、或EPA的游离酸形式。所述EPA也可以呈2-取代的衍生物或其它衍生物的形式，所述其它衍生物减慢它的氧化速率，但是不会在其它方面改变它的生物学作用达到任何显著的程度。

在另一个实施方案中，EPA以下述量存在于可根据本发明的方法使用的组合物中：约50mg至约5000mg、约75mg至约2500mg、或约100mg至约1000mg，例如约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg、约2500mg、约2525mg、约2550mg、约2575mg、约2600mg、约2625mg、约2650mg、约2675mg、约2700mg、约2725mg、约2750mg、约2775mg、约2800mg、约2825mg、约2850mg、约2875mg、约2900mg、约2925mg、约2950mg、约2975mg、约3000mg、约3025mg、约3050mg、约3075mg、约3100mg、约3125mg、约3150mg、约3175mg、约3200mg、约3225mg、约3250mg、约3275mg、约3300mg、约3325mg、约3350mg、约3375mg、约3400mg、约3425mg、约3450mg、约3475mg、约3500mg、约3525mg、约3550mg、约3575mg、约3600mg、约3625mg、约3650mg、约3675mg、约3700mg、约3725mg、约3750mg、约3775mg、约3800mg、约3825mg、约3850mg、约3875mg、约3900mg、约3925mg、约3950mg、约3975mg、约4000mg、约4025mg、约4050mg、约4075mg、约4100mg、约4125mg、约4150mg、约4175mg、约4200mg、约4225mg、约4250mg、约4275mg、约4300mg、约4325mg、约4350mg、约4375mg、约4400mg、约4425mg、约4450mg、约4475mg、约4500mg、约4525mg、约4550mg、约4575mg、约4600mg、约4625mg、约4650mg、约4675mg、约4700mg、约4725mg、约4750mg、约4775mg、约4800mg、约4825mg、约4850mg、约4875mg、约4900mg、约4925mg、约4950mg、约4975mg或约5000mg。

在另一个实施方案中，可根据本发明使用的组合物含有不超过约10重量％、不超过约9重量％、不超过约8重量％、不超过约7重量％、不超过约6重量％、不超过约5重量％、不超过约4重量％、不超过约3重量％、不超过约2重量％、不超过约1重量％、或不超过约0.5重量％的二十二碳六烯酸(DHA)，如果存在的话。在另一个实施方案中，本发明的组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。在另一个实施方案中，在本发明中有用的组合物不含有二十二碳六烯酸和/或其衍生物。

在另一个实施方案中，EPA构成存在于组合物中的所有脂肪酸的至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％或100重量％，所述组合物可用在本发明的方法中。

在某些实施方案中，所述组合物包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯和小于约2重量％的防腐剂。在某些实施方案中，所述防腐剂是生育酚诸如全-外消旋的α-生育酚。

在另一个实施方案中，按总组合物的重量计或按总脂肪酸含量的重量计，可根据本发明的方法使用的组合物含有小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％或小于0.25％的除了EPA以外的任意脂肪酸。“除了EPA以外的脂肪酸”的示例性实施例包括亚麻酸(LA)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(STA)、二十碳三烯酸(ETA)和/或二十二碳五烯酸(DPA)。在另一个实施方案中，可根据本发明的方法使用的组合物含有约0.1重量％至约4重量％、约0.5重量％至约3重量％、或约1重量％至约2重量％的除了EPA和/或DHA以外的总脂肪酸。

在另一个实施方案中，可根据本发明使用的组合物具有下述特征中的一个或多个：(a)二十碳五烯酸乙酯占存在于所述组合物中的所有脂肪酸的至少约96重量％、至少约97重量％或至少约98重量％；(b)所述组合物含有不超过约4重量％、不超过约3重量％或不超过约2重量％的除了二十碳五烯酸乙酯以外的总脂肪酸；(c)所述组合物含有不超过约0.6％、不超过约0.5％或不超过约0.4％的除了二十碳五烯酸乙酯以外的任意单一脂肪酸；(d)所述组合物具有约1至约2、约1.2至约1.8、或约1.4至约1.5的折射率(20℃)；(e)所述组合物具有约0.8至约1.0、约0.85至约0.95或约0.9至约0.92的比重(20℃)；(e)所述组合物含有不超过约20ppm、不超过约15ppm或不超过约10ppm的重金属，(f)所述组合物含有不超过约5ppm、不超过约4ppm、不超过约3ppm或不超过约2ppm的砷，和/或(g)所述组合物具有不超过约5meq/kg、不超过约4meq/kg、不超过约3meq/kg或不超过约2meq/kg的过氧化物值。

在另一个实施方案中，可根据本发明的方法使用的组合物是可口服递送的。术语“可口服递送的”或“口服施用”在本文中包括治疗剂或其组合物向受试者的递送的任意形式，其中将所述试剂或组合物放在受试者的嘴中，无论所述试剂或组合物是否被吞咽。因此，“口服施用”包括含服和舌下以及食管施用。在一个实施方案中，所述组合物存在于胶囊(例如软明胶胶囊)中。

根据本发明使用的组合物可以配制为一个或多个剂量单位。术语“剂量单位”和“剂量单元”在本文中表示药物组合物的一部分，该部分含有适合于单次施用以提供治疗效果的量的治疗剂。这样的剂量单位可以每天施用一次至多次(即1次至约10次、1-8次、1-6次、1-4次或1-2次)，或作为需要的许多次以引起治疗应答。

在一个实施方案中，本发明的组合物在维持于室温、冷藏(例如约5至约5-10℃)温度的密闭容器中贮存或冷冻约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的时段以后，表现出至少约90％、至少约95％、至少约97.5％或至少约99％的最初存在于其中的活性成分。

治疗方法

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗和/或预防心血管相关的疾病和障碍的方法。术语“心血管相关的疾病和障碍”在本文中表示心脏或血管(即动脉和静脉)的任意疾病或障碍或其任意征状。心血管相关的疾病和障碍的非限制性实施例包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合的血脂异常、冠心病、血管疾病、中风、动脉粥样硬化、心律失常、高血压、心肌梗塞和其它心血管事件。

与给定的疾病或障碍有关的术语“治疗”包括、但不限于：抑制疾病或障碍，例如，阻止疾病或障碍的发展；减轻疾病或障碍，例如，造成疾病或障碍的消退；或减轻由疾病或障碍引起或造成的病症，例如，减轻、预防或治疗疾病或障碍的征状。与给定的疾病或障碍有关的术语“预防”是指：阻止疾病发展的开始(如果尚未发生的话)，阻止疾病或障碍出现在可能易感所述障碍或病症但是尚未被诊断为患有所述障碍或病症的受试者中，和/或阻止进一步疾病/障碍发展(如果已经存在的话)。

在不同的实施方案中，本发明提供了在接受抑制素治疗的受试者中降低心血管事件风险的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：(a)鉴别受试者，其接受抑制素治疗且具有约135mg/dL至约500mg/dL的禁食基线甘油三酯水平，其中所述受试者具有确立的心血管疾病或具有发展心血管疾病的高危；和(b)每天给所述受试者施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物，其中所述组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。

在某些实施方案中，所述受试者具有以下禁食基线甘油三酯水平：约135mg/dL至约500mg/dL，例如135mg/dL至500mg/dL、150mg/dL至500mg/dL或200mg/dL至<500mg/dL。在某些实施方案中，所述受试者或受试者集合具有以下进食或禁食基线甘油三酯水平(或在受试者集合的情况下，中间基线甘油三酯水平)：约135mg/dL、约140mg/dL、约145mg/dL、约150mg/dL、约155mg/dL、约160mg/dL、约165mg/dL、约170mg/dL、约175mg/dL、约180mg/dL、约185mg/dL、约190mg/dL、约195mg/dL、约200mg/dL、约205mg/dL、约210mg/dL、约215mg/dL、约220mg/dL、约225mg/dL、约230mg/dL、约235mg/dL、约240mg/dL、约245mg/dL、约250mg/dL、约255mg/dL、约260mg/dL、约265mg/dL、约270mg/dL、约275mg/dL、约280mg/dL、约285mg/dL、约290mg/dL、约295mg/dL、约300mg/dL、约305mg/dL、约310mg/dL、约315mg/dL、约320mg/dL、约325mg/dL、约330mg/dL、约335mg/dL、约340mg/dL、约345mg/dL、约350mg/dL、约355mg/dL、约360mg/dL、约365mg/dL、约370mg/dL、约375mg/dL、约380mg/dL、约385mg/dL、约390mg/dL、约395mg/dL、约400mg/dL、约405mg/dL、约410mg/dL、约415mg/dL、约420mg/dL、约425mg/dL、约430mg/dL、约435mg/dL、约440mg/dL、约445mg/dL、约450mg/dL、约455mg/dL、约460mg/dL、约465mg/dL、约470mg/dL、约475mg/dL、约480mg/dL、约485mg/dL、约490mg/dL、约495mg/dL或约500mg/dL。

在某些实施方案中，所述受试者或受试者集合也在接受稳定的抑制素治疗(用或不用依折麦布)。在某些实施方案中，所述受试者或受试者集合也具有确立的心血管疾病，或者处于确立心血管疾病的高危中。在某些实施方案中，所述受试者的抑制素治疗包括：施用一种或多种他汀类药物。例如、但不限于，所述受试者的抑制素治疗可以包括以下的一种或多种：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀。在某些实施方案中，给所述受试者额外施用以下的一种或多种：氨氯地平、依折麦布、烟碱酸和西格列汀。在某些实施方案中，所述受试者的抑制素治疗包括：施用抑制素和依折麦布。在某些实施方案中，所述受试者的抑制素治疗包括：施用抑制素，不施用依折麦布。

在某些实施方案中，所述受试者的抑制素治疗不包括：每天施用200mg或更多的烟碱酸和/或贝特类药物。在某些实施方案中，所述受试者没有接受伴随的ω-3脂肪酸治疗(例如，没有施用或共同施用凭处方的和/或柜台有售的包含ω-3脂肪酸活性剂的组合物)。在某些实施方案中，所述受试者没有施用或没有摄入包含ω-3脂肪酸的饮食添加物。

在某些实施方案中，所述受试者具有确立的心血管疾病(“CV疾病”或“CVD”)。通过本领域技术人员已知的任意合适的方法，可以确定受试者作为具有CV疾病的状态。在某些实施方案中，通过以下任一种的存在，将受试者鉴别为具有确立的CV疾病：记载的冠状动脉疾病、记载的脑血管疾病、记载的颈动脉疾病、记载的周围动脉疾病或它们的组合。在某些实施方案中，在以下情况下，将受试者鉴别为具有CV疾病：受试者是至少45岁且(a)在2个主要心外膜冠状动脉中具有一处或多处大于50％的狭窄；(b)已经具有记载的先前MI；(c)已经由于高危NSTE ACS而住院，具有客观缺血证据(例如，ST-段偏差和/或生物标志物确信)；(d)具有记载的先前缺血性中风；(e)具有有症状的动脉疾病，具有至少50％的颈动脉动脉狭窄；(f)具有无症状的颈动脉疾病，通过血管造影术或复式超声证实具有至少70％的颈动脉动脉狭窄；(g)具有小于0.9的踝-臂指数(“ABI”)，具有间歇性跛行的征状；和/或(h)具有主动脉髂动脉干预或周围动脉干预(基于导管的或外科手术的)的历史。

在某些实施方案中，根据本发明的方法治疗的受试者或受试者集合具有发展CV疾病的高危。例如、但不限于，在以下情况下，受试者或受试者集合具有发展CV疾病的高危：受试者或受试者集合中的受试者是50岁或更老，具有糖尿病(1型或2型)和以下至少一种：(a)是55岁或更老的男性或65岁或更老的女性；(b)是吸香烟者或在先前小于3个月内停止的吸香烟者；(c)具有高血压(例如，140mmHg或更高的心脏收缩血压，或大于90mmHg心脏舒张血压)；(d)具有≤40mg/dL(对于男性)或≤50mg/dL(对于女性)的HDL-C水平；(e)具有>3.0mg/L的hs-CRP水平；(f)具有肾功能障碍(例如，大于30mL/min且小于60mL/min的肌酸酐清除率(“CrCL”))；(g)具有视网膜病变(例如，被定义为以下任一种：非增生性视网膜病变、增生前视网膜病变、增生性视网膜病变、黄斑病变、晚期糖尿病眼病或光凝固术历史)；(h)具有微白蛋白尿(例如，阳性的micral或其它条带试验、≥2.5mg/mmol的白蛋白/肌酸酐比率、或都在至少2个连续场合≥20mg/min的定时收集白蛋白排泄速率)；(i)具有巨白蛋白尿(例如，总蛋白尿的albumix或其它浸入条证据、≥25mg/mmol的白蛋白/肌酸酐比率、或都在至少2个连续场合≥200mg/min的定时收集白蛋白排泄速率)；和/或(j)具有<0.9的踝-臂指数，没有间歇性跛行的征状。

在某些实施方案中，在给受试者施用药物组合物之前，测量或确定所述受试者的基线脂质曲线。脂质曲线特征可以通过本领域技术人员已知的任意合适的方法来确定，所述方法包括、例如，通过使用标准的血液脂质曲线测定来试验得自受试者的禁食或非禁食血液样品。在某些实施方案中，所述受试者具有以下的一种或多种：约200mg/dL至约300mg/dL的基线非-HDL-C值；约250mg/dL至约300mg/dL的基线总胆固醇值；约140mg/dL至约200mg/dL的基线VLDL-C值；约10至约30mg/dL的基线HDL-C值；和/或约40至约100mg/dL的基线LDL-C值。

在某些实施方案中，降低其风险的心血管事件是以下的一种或多种：心血管死亡；非致命性心肌梗塞；非致命性中风；冠状动脉血运重建；不稳定型心绞痛(例如，确定为由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛，例如，通过侵袭性的或非侵袭性的试验确定，且需要住院治疗)；心脏停搏；需要干预、血管成形术、旁路手术或动脉瘤修复的周围心血管疾病；死亡；和新充血性心力衰竭的发作。

在某些实施方案中，每天给受试者施用约1g至约4g药物组合物，持续约4个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或超过约5年。此后，在某些实施方案中，所述受试者表现出以下的一种或多种

(a)与基线相比降低的甘油三酯水平；

(b)与基线相比降低的Apo B水平；

(c)与基线相比增加的HDL-C水平；

(d)与基线相比LDL-C水平没有增加；

(e)与基线相比LDL-C水平降低；

(f)与基线相比非-HDL-C水平降低；

(g)与基线相比VLDL水平降低；

(h)与基线相比总胆固醇水平降低；

(i)与基线相比高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)水平降低；和/或

(j)与基线相比高敏感性肌钙蛋白(hsTnT)水平降低。

在某些实施方案中，所述受试者表现出以下的一种或多种：

(a)与基线相比甘油三酯水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％；

(b)与基线相比非-HDL-C水平的小于30％增加、小于20％增加、小于10％增加、小于5％增加或没有增加，或非-HDL-C水平降低了至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％；

(c)与基线相比HDL-C水平增加了至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％；和/或

(d)与基线相比LDL-C水平的小于30％增加、小于20％增加、小于10％增加、小于5％增加或没有增加，或LDL-C水平降低了至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％或至少约55％。

在一个实施方案中，治疗的受试者或受试者集合具有小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1或小于1(基于mol％)的基线EPA血液水平。

在另一个实施方案中，治疗的受试者或受试者集合具有约135mg/dL至约的进食或禁食基线甘油三酯水平(或在受试者集合的情况下，中间基线甘油三酯水平)。在某些实施方案中，根据本发明的方法治疗的受试者或受试者集合正在接受稳定的抑制素治疗(用或不用依折麦布)。本文中使用的短语“接受稳定的抑制素治疗”是指，受试者或受试者集合已经接受相同每日剂量的相同抑制素至少28天，且如果适用的话，接受相同每日剂量的依折麦布至少28天。在某些实施方案中，所述接受稳定的抑制素治疗的受试者或受试者集合具有约40mg/dL至约100mg/dL的LDL-C水平。

在某些实施方案中，受试者血液样品的安全性实验室试验包括以下的一种或多种：使用完全血细胞计数(“CBC”)的血液学，包括RBC、血红蛋白(Hgb)、血细胞比容(Hct)、白细胞血液计数(WBC)、白细胞差分和血小板计数；和生物化学板，包括总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)、总胆红素、葡萄糖、钙、电解质、(钠、钾、氯化物)、血液尿素氮(BUN)、血清肌酸酐、尿酸、肌酸激酶和HbA1c。

在某些实施方案中，与受试者有关的禁食脂质板包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C和VLDL-C。在某些实施方案中，LDL-C使用Friedewald方程式计算，或如果所述受试者的甘油三酯水平大于400mg/dL，则通过制备型超速离心(Beta Quant)测量。在某些实施方案中，LDL-C在随机化时通过超速离心(Beta Quant)测量，并在约1年后在随机化以后再次测量。

在某些实施方案中，与得自受试者的血液有关的生物标志物测定包括hs-CRP、ApoB和hsTnT。

在某些实施方案中，与受试者有关的医疗史包括：家族史，关于所有疾病和变态反应的细节，包括、例如，发作的日期、病症的当前状态、以及吸烟和饮酒。

在某些实施方案中，与受试者有关的人口统计信息包括出生的年月日、种族和性别。

在某些实施方案中，与受试者有关的生命体征包括心脏收缩血压和心脏舒张血压、心率、呼吸频率和体温(例如，口腔体温)。

在某些实施方案中，受试者的体格检查包括：评估所述受试者的一般外观、皮肤、头、颈、心脏、肺、腹部、四肢和神经肌肉组织。

在某些实施方案中，测量所述受试者的高度和重量。在某些实施方案中，在受试者穿着室内衣服、脱去鞋子并且所述受试者的膀胱排空的情况下，记录所述受试者的重量。

在某些实施方案中，测量与受试者有关的腰部测量。在某些实施方案中，在受试者的髋骨上面用皮尺确定腰部测量。

在某些实施方案中，得到与受试者有关的心电图。在某些实施方案中，在研究的治疗/随访部分过程中每年得到ECG。在某些实施方案中，所述ECG是12-导程ECG。在某些实施方案中，分析所述ECG用于检测寂静型MI。

在某些实施方案中，随机地分配至治疗组的受试者接受4g/天的包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯的组合物。在某些实施方案中，所述组合物被包囊在明胶胶囊中。在某些实施方案中，在该治疗组中的受试者继续接受4g/天的组合物约1年、约2年、约3年、约4年、约4.75年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年或超过约10年。在某些实施方案中，计划的中间治疗持续时间为约4年。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低心血管事件风险的方法。在某些实施方案中，所述方法包括：给所述受试者施用包含至少96重量％的二十碳五烯酸乙酯的组合物。在某些实施方案中，每天给所述受试者施用约1g至约4g组合物。

在某些实施方案中，如下指示或确定降低的CV事件风险：将从第一次定量施用至第一CV事件(其选自：CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建和(例如，通过侵袭性的或非侵袭性的试验)确定为由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛引起的住院治疗(例如，紧急住院治疗))的受试者或受试者集合有关的时间量(例如，平均时间量)与从安慰剂第一次定量施用至第一CV事件(其选自：CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建和(例如，通过侵袭性的或非侵袭性的试验)确定为由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛引起的住院治疗(例如，紧急住院治疗))的安慰剂或未治疗的受试者或受试者集合有关的时间量(例如，平均时间量)进行对比，其中所述安慰剂不包括二十碳五烯酸乙酯。在某些实施方案中，使用时序检验，将所述受试者或受试者集合有关的时间量与安慰剂或未治疗的受试者或受试者集合有关的时间量进行对比。在某些实施方案中，所述时序检验包括一个或多个分级因素，诸如CV风险种类、依折麦布的应用和/或地理区域。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低CV死亡风险的方法，所述受试者正在接受稳定的抑制素治疗且具有CV疾病或处于发展CV疾病的高危中，所述方法包括：给所述受试者施用如本文中公开的组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低复发性非致命性心肌梗塞(包括寂静型MI)的风险的方法，所述受试者正在接受稳定的抑制素治疗且具有CV疾病或处于发展CV疾病的高危中，所述方法包括：给所述受试者施用一种或多种如本文中公开的组合物。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低非致命性中风风险的方法，所述受试者正在接受稳定的抑制素治疗且具有CV疾病或处于发展CV疾病的高危中，所述方法包括：给所述受试者施用如本文中公开的组合物。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低冠状动脉血运重建风险的方法，所述受试者正在接受稳定的抑制素治疗且具有CV疾病或处于发展CV疾病的高危中，所述方法包括：给所述受试者施用如本文中公开的组合物。

在某些实施方案中，本发明提供了一种在受试者中降低发展由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛的风险的方法，所述受试者正在接受稳定的抑制素治疗且具有CV疾病或处于发展CV疾病的高危中，所述方法包括：给所述受试者施用如本文中公开的组合物。

在另一个实施方案中，使用本文中公开的任意方法治疗或预防一个或多个消费传统西方饮食的受试者。在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：将受试者鉴别为西方饮食消费者或谨慎饮食消费者，然后如果所述受试者被视作西方饮食消费者则治疗所述受试者。术语“西方饮食”在本文中通常表示，按总卡路里的百分比计，由约45％至约50％的碳水化合物、约35％至约40％的脂肪和约10％至约15％的蛋白组成的典型饮食。可替代地或额外地，西方饮食可以特征在于，红肉和经加工的肉、糖、精制谷物和甜食的相对较高摄入，例如总卡路里的超过50％、超过60％或更多或70％来自这些来源。

在另一个实施方案中，每天1次或2次将如本文中所述的组合物施用给受试者。在另一个实施方案中，每天将1、2、3或4个胶囊施用给受试者，每个胶囊含有约1g如本文中所述的组合物。在另一个实施方案中，在早晨(例如在上午约5点至上午约11点之间)将1或2个胶囊施用给受试者，每个胶囊含有约1g如本文中所述的组合物，并在晚上(例如在下午约5点至下午约11点之间)将1或2个胶囊施用给受试者，每个胶囊含有约1g如本文中所述的组合物。

在某些实施方案中，受试者中的心血管事件风险与对照群体相比降低。在某些实施方案中，对照群体的多个对照受试者(其中每个对照受试者正在接受稳定的抑制素治疗)具有约135mg/dL至约500mg/dL的禁食基线甘油三酯水平，且具有确立的心血管疾病或发展心血管疾病的高危，且其中所述对照受试者没有每天施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯的药物组合物。

在某些实施方案中，开始于(a)如本文中公开的组合物向受试者的初次施用至(b)受试者的第一心血管事件的第一时间间隔大于或基本上大于在对照受试者中开始于(a′)安慰剂向对照受试者的初次施用至(b′)第一心血管事件的第一对照时间间隔。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、冠状动脉血运重建和由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛。在某些实施方案中，所述对照受试者的第一心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、冠状动脉血运重建和由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：死亡(任何原因引起的)、非致命性心肌梗塞或非致命性中风。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：心血管原因引起的死亡、非致命性心肌梗塞、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛、周围心血管疾病或需要住院治疗的心脏心律失常。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：心血管原因引起的死亡、非致命性心肌梗塞和冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：心血管原因引起的死亡和非致命性心肌梗塞。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是死亡(任何原因引起的)。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：致命性心肌梗塞和非致命性心肌梗塞(任选地包括寂静型MI)。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是冠状动脉血运重建。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是由不稳定型心绞痛(任选地是由心肌缺血引起的不稳定型心绞痛)引起的住院治疗(例如紧急住院治疗)。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：致命性中风或非致命性中风。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：新冠状动脉性心力衰竭、导致住院治疗的新冠状动脉性心力衰竭、短暂性脑缺血发作、冠状血管疾病引起的截肢术和颈动脉血运重建。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是以下的任一个：选择性冠状动脉血运重建和紧急性冠状动脉血运重建。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是糖尿病发作。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是需要住院治疗的心脏心律失常。在某些实施方案中，所述受试者的第一心血管事件和所述对照受试者的第一心血管事件是心脏停搏。

在某些实施方案中，开始于(a)所述药物组合物向受试者的初次施用至(c)受试者的第二心血管事件的第二时间间隔大于或基本上大于在对照受试者中开始于(a′)安慰剂向对照受试者的初次施用至(c′)第二心血管事件的第二对照时间间隔。在某些实施方案中，所述受试者的第二心血管事件和所述对照受试者的第二心血管事件是选自以下的主要心血管事件：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、冠状动脉血运重建和由心肌缺血造成的不稳定型心绞痛。

在某些实施方案中，所述受试者具有糖尿病，且所述对照受试者各自具有糖尿病。在某些实施方案中，所述受试者具有代谢综合征，且所述对照受试者各自具有代谢综合征。

在某些实施方案中，所述受试者表现出以下的一项或多项：(a)与对照群体相比降低的甘油三酯水平；(b)与对照群体相比降低的Apo B水平；(c)与对照群体相比增加的HDL-C水平；(d)与对照群体相比LDL-C水平没有增加；(e)与对照群体相比LDL-C水平降低；(f)与对照群体相比非-HDL-C水平降低；(g)与对照群体相比VLDL水平降低；(h)与对照群体相比总胆固醇水平降低；(i)与对照群体相比高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)水平降低；和/或(j)与对照群体相比高敏感性肌钙蛋白(hsTnT)水平降低。

在某些实施方案中，施用所述组合物以后所述受试者的重量小于施用所述组合物以前确定的基线重量。在某些实施方案中，施用所述组合物以后所述受试者的腰围小于施用所述组合物以前确定的基线腰围。

在其中确定或评估时间间隔的本发明的方法中，所述时间间隔可以是例如平均值、中位值或平均时间间隔。例如，在其中第一对照时间间隔与多个对照受试者有关的实施方案中，所述第一对照时间间隔是多个与每个对照受试者有关的第一对照时间间隔的平均值、中位值或均值。类似地，在其中第二对照时间间隔与多个对照受试者有关的实施方案中，所述第二对照时间间隔是多个与每个对照受试者有关的第二对照时间间隔的平均值、中位值或均值。

在某些实施方案中，将降低的心血管事件风险表达为研究组和对照群体之间的发生率的差异。在某些实施方案中，研究组中的受试者在初次施用如本文中公开的组合物以后以小于第二发生率的第一发生率经历第一主要心血管事件，其中所述第二发生率与对照群体中的受试者的心血管事件比率有关。在某些实施方案中，所述第一主要心血管事件是以下的任一种：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、冠状动脉血运重建、和由不稳定型心绞痛(任选地确定为由心肌缺血造成)引起的住院治疗。在某些实施方案中，针对开始于初次施用之日且在初次施用之日以后约4个月、约1年、约2年、约3年、约4年或约5年结束的时间段，确定所述第一发生率和第二发生率。

在另一个实施方案中，本发明提供了本文描述的任意组合物用于治疗有此需要的受试者中的高甘油三酯血症的用途，其包括：提供具有约135mg/dL至约500mg/dL的禁食基线甘油三酯水平的受试者，和给所述受试者施用如本文中所述的药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯，其中所述组合物基本上不含有二十二碳六烯酸。

实施例

进行3阶段、多中心、安慰剂对照的、随机化的、双盲、12-周研究(具有标签公开扩展)，以评价AMR101在具有≥150mg/dL且<500mg/dL的禁食甘油三酯水平的患者中的效力和安全性。主要目的是，在处于LDL-C目标、同时接受抑制素治疗、具有确立的心血管疾病(CVD)或处于CVD的高危中和高甘油三酯血症(禁食甘油三酯，TG，≥200mg/dL且<500mg/dL)的患者中，确定每天4g AMR101与安慰剂相比在预防复合端点的第一主要心血管事件的发生中的效力，所述复合端点包括：

·心血管(“CV”)死亡；

·非致命性心肌梗塞(“MI”)；

·非致命性中风；

·冠状动脉血运重建；和

·不稳定型心绞痛，其通过侵袭性/非侵袭性试验确定为由心肌缺血造成且要求紧急住院治疗。

该研究的次要目的如下：

评价治疗对CV原因、非致命性MI、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛(其通过侵袭性/非侵袭性试验确定为由心肌缺血造成且要求紧急住院治疗)、非致命性中风或周围CV疾病(其需要干预、血管成形术、旁路手术和动脉瘤修复)引起的死亡的复合结果的效应；

评价治疗对在上面次要目的#1中列出的每个临床事件的组合以及需要住院治疗的心脏心律失常、心脏停搏、周围CV疾病(需要干预、血管成形术、旁路手术、动脉瘤修复)和总死亡率的效应；

评价治疗对第二、第三、第四和第五主要心血管事件的发生(例如，CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛(其通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血且需要紧急住院治疗)在它们中的任一种首先发生以后的发生)的效应；

评价治疗对患者亚组中主要心血管事件的首次发生的效应，所述患者亚组包括(a)具有糖尿病的那些，和(b)具有代谢综合征的那些(例如，如通过NCEP ATP III或可能从其演化成的将来标准所定义)；

评价治疗对新充血性心力衰竭(“CHF”)、对新CHF(作为住院治疗的主要原因)、对短暂性脑缺血发作、对CV疾病引起的截肢术和对颈动脉血运重建的效应；

评价治疗对选择性冠状动脉血运重建和紧急性冠状动脉血运重建的发生的效应；

如下评价治疗对脂质、脂蛋白和炎症标志物的效应，所述脂质、脂蛋白和炎症标志物包括甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(“LDL-C”)、高密度脂蛋白胆固醇(“HDL-C”)、非-HDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(“VLDL-C”)、载脂蛋白B(“apo B”)、高敏感性C-反应蛋白(“hs-CRP”)和高敏感性肌钙蛋白(“hsTnT”)：

评价治疗对每种标志物的效应；

评价每种标志物的基线值对治疗效果的效应；和

评价治疗对预防在研究中和在亚组中(诸如糖尿病患者和具有任何标志物的实质治疗后变化的患者)的所有患者的如上定义的临床事件的效应；

评价治疗对新发作的糖尿病的效应；和

探究治疗对重量和腰围的效应。

研究群体

该研究的群体是具有确立的CVD的≥45岁的男性和女性，或具有与CVD的一种其它风险因素相组合的糖尿病的≥50岁的男性和女性。另外，所有患者将具有致动脉粥样化的血脂异常，其被定义为治疗高胆固醇血症(但是治疗目标是LDL-C，通过用抑制素治疗)和高甘油三酯血症。更多细节列出在包括标准中。

患者需要提供参加研究的同意书，并且愿意且能够遵从方案和研究规程。

研究阶段

该研究由下述研究阶段组成：

筛选阶段：在筛选阶段中，针对包括/排除标准来评价患者。

在对研究单位的第一次就诊(就诊1)时，进行研究规程以评价患者在研究中的合格性。在该筛选就诊时，患者将在进行任何研究规程之前签署知情同意表格；所述知情同意表格将涵盖治疗/随访阶段。基于来自就诊1的评价，下述情形可能发生：

基于就诊1的研究规程对于参与而言合格的患者将返回研究单位进行就诊2(随机化就诊)，以开始治疗/随访阶段。该情况包括，例如，在就诊1时这样的患者：其在接受稳定剂量的抑制素，正在计划维持相同抑制素和相同剂量的抑制素，且其不需要清除任何非抑制素的、改变脂质的药物。

基于就诊1的研究规程对于参与而言不合格且不可能在接下来的28天中变合格(例如：不可能稳定抑制素剂量，不能清除非抑制素的、改变脂质的药物，等)的患者：这些患者将在就诊1后筛选失败。

基于就诊1的研究规程对于参与而言不合格的患者可能在接下来的28天中变合格：根据研究人员的判断，这些患者可以返回进行第二任选的筛选就诊(就诊1.1)，在此时，将重复重新评价先前失败的包括/排除标准所需的规程。该情况包括，例如，这样的患者：其在就诊1时开始抑制素，其抑制素剂量在就诊1时改变，和/或需要清除非抑制素的、改变脂质的药物。以下内容适用于这些患者：

在就诊1.1的脂质合格测量之前，在就诊1时具有抑制素或抑制素剂量的改变的患者将需要接受稳定的抑制素剂量至少28天。在该阶段可以优化或稳定其它伴随药物(例如，抗糖尿病治疗)。

在就诊1.1的脂质合格测量之前，在就诊1时开始清除的患者将具有至少28天的清除期(仅7天用于胆汁酸多价螯合剂)。

在就诊1时的患者：其正在接受稳定剂量的抑制素，正在计划维持相同剂量的相同抑制素，且其不需要任何药物清除，但是被要求返回就诊1.1以重复与伴随药物无关的其它研究规程中的一个或多个。

在就诊1.1时基于其它研究规程对于参与而言变合格的患者将返回研究单位进行就诊2(随机化就诊)，以开始治疗/随访阶段。

在筛选阶段结束时，患者在可以被随机化之前将需要满足所有包括/排除标准。在筛选阶段以后对于参与而言不合格(基于在就诊1和/或就诊1.1时的研究规程)的患者可以在稍后日期返回进行重新筛选。这些患者将需要重新开始，所有规程从就诊1开始。这包括需要更多时间来稳定一种或多种状况或治疗(例如：抑制素、抗糖尿病、抗高血压、甲状腺激素、HIV-蛋白酶抑制剂疗法)的患者。

治疗/随访阶段：在第一次筛选就诊(就诊1)以后42天内，或对于具有第二次筛选就诊(就诊1.1)的那些患者而言在第一次筛选就诊(就诊1)以后60天内，合格的患者将进入治疗/随访阶段。在该阶段中，所述患者将在计划的就诊期间在研究场所接受研究药物，并在离开研究场所时服用研究药物。

在就诊期间，将进行用于评价效力和安全性的研究规程。规程的详细计划提供在表1中。

研究持续时间

估计的研究持续时间包括计划的18个月招募阶段和随后的预期持续时间为大约3.5年的随访阶段(总计大约5年)。患者在招募阶段中的不同时间随机化，但是都将在相同日期(研究结束日期)结束研究。按照计划，所有随机化的患者将接受研究药物并随访至研究结束日期。这是一个事件驱动的试验，并且患者将继续试验(如果试验运行长于预期)或将过早终止(如果试验运行短于预期)。

试验的总持续时间是基于在患者之间的中间4-年随访阶段。第一位随机化的患者被跟踪4.75年(最长的个体随访持续时间)，最后一位随机化的患者被跟踪3.25年(最短的个体随访持续时间)。

研究组

在就诊2(第0天)，将合格的研究患者随机地分配至下述治疗组：

组1：每天4g AMR101(每天4个1000mg胶囊)

组2：安慰剂(每天4个胶囊)

每天施用4个AMR101或安慰剂胶囊，早晨2个胶囊和晚上2个胶囊(每天2次定量施用方案)。

患者的数目

这是一个事件驱动的试验：预见到，在该研究中将需要最少1612个主要效力端点事件。共大约7990位患者将进入研究中以接受AMR101或安慰剂(每个治疗组大约3995位患者)，以便观察构成效力的主要复合端点的估计1612个事件。

研究部位的数目

在多个国家在多个研究场所招募参与者。

随机化

在第0天，使用计算机产生的随机化方案，将合格的患者随机化至2研究组之一。使用因特网(IWR)提供以1：1比例向AMR101或安慰剂的随机化的治疗分配。

不知情

这是一个双盲研究。在研究场所的患者、研究人员、药剂师和其它支持人员、发起者的人员和被任命者、在组构和出售商处的支持研究的研究管理员和人员不知道随机化代码(即，她们不知道哪些研究参与者正在接受实验药物和哪些正在接受安慰剂药物)。研究药物AMR101和安慰剂胶囊在尺寸和外观上是类似的，以维持不知情。

在双盲治疗/随访阶段中，除了执行分析的实验室人员以外，每个人(在研究场所的患者、研究人员、药剂师和其它支持人员，发起者的人员和被任命者，在组构和出售商处管理/支持研究的研究管理员和人员)不知道效力实验室测量(包括脂质值)的各个结果。在患者紧急状况的情况下，可以揭示得自脂质曲线的各个结果。

分级

将参与者分配至治疗组，所述治疗组按照CV风险种类、依折麦布的应用和按照地理区域(西方化的、东欧和亚太国家)进行分级。存在2个CV风险分类：

CV风险种类1：具有在包括标准中定义的确立的CVD的患者。在该种类中包括具有糖尿病和确立的CVD的患者。

CV风险种类2：具有糖尿病和CVD的至少一种其它风险因素、但是不具有确立的CVD的患者。

在招募时，将分级记录在IWR中。大约70％的随机化的患者将是在CV风险种类1中，且大约30％的随机化的患者将是在CV风险种类2中。当达到该风险种类中的计划患者数目时，将停止对该CV风险种类的患者的招募。

研究群体

包括标准

满足下述标准的患者将是参加研究的合格者：

≥200mg/dL(2.26mmol/L)且<500mg/dL(5.64mmol/L)的禁食TG水平。

>40mg/dL(1.04mmol/L)且≤100mg/dL(2.60mmol/L)的LDL-C，且在随机化的LDL-C/TG基线合格测量之前接受稳定的抑制素治疗(用或不用依折麦布)至少4周。

将稳定治疗定义为：在脂质合格测量(TG和LDL-C)之前接受相同每日剂量的相同抑制素至少28天，且如果适用的话，在脂质合格测量(TG和LDL-C)之前接受相同每日剂量的依折麦布至少28天。在就诊1时开始她们的抑制素治疗或依折麦布使用、或在就诊1时改变她们的抑制素、抑制素剂量和/或依折麦布剂量的患者，将需要度过从开始/变化算起至少28天的稳定阶段，并且在清除期以后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质测量结果(TG和LDL-C)。

可以在用或不用依折麦布的情况下施用他汀类药物。

如果患者在针对TG和LDL-C的第一次合格就诊(就诊1)时合格且满足所有其它包括/排除标准，她们可以在就诊2时随机化。如果患者在第一次合格就诊(就诊1)时不合格，进行第二次再合格就诊(就诊1.1)。对于有些患者，因为她们需要稳定药物和/或需要清除药物，将在稳定/清除期以后需要第二次再合格就诊(就诊1.1)。

任一种具有确立的CVD(在CV风险种类1中)或处于CVD高危(在CV风险种类2中)。如下定义CV风险分类：

CV风险种类1：定义为具有下述一项或多项的≥45岁的男性和女性：

记载的冠状动脉疾病(CAD；必须满足下述主要标准中的一项或多项)：

记载的多血管CAD(在至少2个主要心外膜冠状动脉中的>50％狭窄-具有或没有前体血运重建)

记载的先前MI

由高危NSTE-ACS引起的住院治疗(具有客观缺血证据：ST-段偏差或生物标志物确信)

记载的脑血管的或颈动脉疾病(必须满足下述主要标准之一)：

记载的先前缺血性中风

有症状的颈动脉疾病，具有≥50％颈动脉动脉狭窄

无症状的颈动脉疾病，通过血管造影术或复式超声确认具有≥70％颈动脉动脉狭窄

颈动脉血运重建的历史(基于导管的或外科手术的)

记载的周围动脉疾病(PAD；必须满足下述主要标准中的一项或多项)：

ABI<0.9，具有间歇性跛行的征状

主动脉髂动脉干预或周围动脉干预的历史(基于导管的或外科手术的)

或

CV风险种类2：定义为具有以下特征的患者：

需要药物治疗的糖尿病(1型或2型)，且

≥50岁的男性和女性，且

在就诊1时具有以下之一(CVD的其它风险因素)：

男性≥55岁或女性≥65岁；

吸香烟者或在就诊1前3个月内停止吸烟；

高血压(≥140mmHg心脏收缩血压或≥90mmHg心脏舒张血压)或在接受抗高血压药物；

HDL-C≤40mg/dL(对于男性)或≤50mg/dL(对于女性)；

Hs-CRP>3.00mg/L(0.3mg/dL)；

肾功能障碍：CrCL>30且<60mL/min(>0.50且<1.00mL/秒)；

视网膜病变，定义为下述任一种：非增生性视网膜病变、增生前视网膜病变、增生性视网膜病变、黄斑病变、晚期糖尿病眼病或光凝固术历史；

微白蛋白尿或巨白蛋白尿。将微白蛋白尿定义为阳性的micral或其它条带试验(可以得自医疗记录)，≥2.5mg/mmol的白蛋白/肌酸酐比率，或都在至少2个连续场合≥20mg/min的定时收集白蛋白排泄速率；巨白蛋白尿，将其定义为总蛋白尿的albustix或其它浸渍片证据，≥25mg/mmol的白蛋白：肌酸酐比率，或都在至少2个连续场合≥200mg/min的定时收集白蛋白排泄速率；

ABI<0.9，没有间歇性跛行的征状(在CV风险种类1下计数具有<0.9的ABI、具有间歇性跛行征状的患者)。

具有如上定义的CVD的糖尿病患者基于CVD要求是合格的，且将在CV风险种类1下计数。仅不具有记载的CVD(如上定义)的糖尿病患者需要列出的至少一种其它风险因素，且将在CV风险种类2下计数。

如果满足下述标准中的所有3条，可以招募女性：

她们没有怀孕；

她们没有处于哺乳期；

她们不计划在研究期间怀孕。

具有怀孕可能性的女性在随机化之前必须进行阴性尿妊娠试验。

如果女性满足下述标准之一(如研究人员记载的)，则认为她们不具有怀孕可能性：

在签署知情同意表格之前，她们已经做过子宫切除术、输卵管结扎术或两侧卵巢切除术；

她们是绝经后的，定义为从她们的最后一个月经期算起≥1年，或具有在绝经范围内的促卵泡激素(FSH)水平。

具有怀孕可能性的女性必须同意从筛选至研究结束使用可接受的避免妊娠的方法，除非她们的性伴侣通过外科手术绝育，或所述女性是禁欲的。

在筛选之前，通过提供知情同意书来表达对研究规程的理解、遵守研究计划表的意愿和参加研究的同意。

同意在研究的持续时间中遵守医师推荐的饮食和维持它。

排除标准

如果下述标准中的任一条适用，从研究参加中排除患者：

严重的(IV类)心力衰竭。

预期会导致在接下来的2年内死亡的任何危及生命的疾病(除了CVD以外)。

活动性严重肝病(在就诊1时评价)：肝硬化、活动性肝炎、>3x ULN的ALT或AST，或伴有高胆红素血症(总胆红素>2x ULN)的胆道阻塞。

在筛选(就诊1)时血红蛋白A1c>10.0％(或86mmol/mol IFCC单位)。如果患者在就诊1时不满足该判据(HbA1c>10.0％或86mmol/mol IFCC单位)，她们可以在就诊1.1时优化和重新试验她们的抗糖尿病治疗。

较差地控制的高血压：≥200mmHg的心脏收缩血压或≥100mmHg的心脏舒张血压(不管抗高血压治疗)。

计划的冠状动脉干预(诸如支架放置或心脏旁路)或任何非心脏的重大外科手术。在她们从干预/外科手术恢复以后，可以针对参与试验(重新)评价患者(开始于就诊1.1)。

已知的家族性脂蛋白脂肪酶缺乏(I型Fredrickson)、载脂蛋白C-II缺乏或家族性异常β脂蛋白血症(III型Fredrickson)]。

参与另一个临床试验，其包括在筛选之前90天内的研究试剂(就诊1)。在参与该研究过程中，患者不可参与任何其它研究药物或医疗装置试验(允许参与没有额外治疗干预的登记或观察研究)。

对抑制素治疗的不耐受性或超敏反应。

对研究产品或安慰剂的任何成分的已知超敏反应；对鱼和/或贝类的已知超敏反应。

急性或慢性胰腺炎的历史。

吸收不良综合征和/或慢性腹泻(注：已经经历胃/肠旁路手术的患者被认为具有吸收不良，因此被排除；已经经历胃囊带术的患者被允许进入试验)。

非研究药物相关的、非抑制素的、改变脂质的药物、补充物或食品：

如果患者在筛选阶段中(在就诊1之后)使用>200mg/天的烟碱酸或贝特类药物和/或计划在研究中使用，则排除所述患者；在就诊1之前的最近28天中施用>200mg/天的烟碱酸或贝特类药物的患者需要在她们的最后一次使用后经历至少28天的清除，并在清除期之后(就诊1.1)测量她们的合格脂质(TG和LDL-C)；

如果患者在筛选阶段中(在就诊1之后)使用任何ω-3脂肪酸药物(含有EPA和/或DHA的处方药)和/或计划在研究的治疗/随访阶段中使用，则排除所述患者。为了成为合格的研究参与者，在就诊1之前的最近28天中使用ω-3脂肪酸药物的患者(除了荷兰的患者以外)需要在她们的最后一次使用后经历至少28天的清除期，并在清除期之后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质(TG和LDL-C)；

仅仅对于荷兰的患者：排除用含有EPA和/或DHA的ω-3脂肪酸药物治疗的患者；不允许清除。

如果患者在筛选阶段中(在就诊1之后)使用含有ω-3脂肪酸的饮食添加物(例如，亚麻籽油、鱼油、磷虾油或海藻油)和/或计划在研究的治疗/随访阶段中使用，则排除所述患者。为了成为合格的研究参与者，在就诊1之前的28天中使用>300mg/天ω-3脂肪酸(EPA和DHA的组合量)的患者(除了荷兰的患者以外)需要在她们的最后一次使用后经历至少28天的清除期，并在清除期之后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质(TG和LDL-C)；

仅仅对于荷兰的患者：排除用含有ω-3脂肪酸(>300mg/天EPA和/或DHA)的饮食添加物治疗的患者；不允许清除。

如果患者在筛选阶段中(在就诊1之后)使用胆汁酸多价螯合剂和/或计划在研究的治疗/随访阶段中使用，则排除所述患者。为了成为合格的研究参与者，在就诊1之前的7天内使用胆汁酸多价螯合剂的患者需要在她们的最后一次使用后经历至少7天的清除期，并在清除期之后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质测量(TG和LDL-C)；

其它药物(不适用于脂质改变)：

使用他莫昔芬、雌激素、黄体酮、甲状腺激素疗法、全身性皮质类固醇(允许局部的、表面的、吸入或鼻皮质类固醇)、HIV-蛋白酶抑制剂的治疗在筛选过程中在合格脂质测量(TG和LDL-C)之前尚未稳定≥28天。为了成为合格的研究参与者，在就诊1之前28天内没有使用稳定剂量的这些药物的患者需要从她们的最后一次剂量变化以来经历至少28天的稳定阶段，并在清除期之后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质测量(TG和LDL-C)。

如果患者在筛选阶段中(在就诊1之后)使用环磷酰胺或全身性维A酸类和/或计划在研究的治疗/随访阶段中使用，则排除所述患者。为了成为合格的研究参与者，在就诊1之前28天内使用这些药物的患者需要从她们的最后一次使用以来经历至少28天的清除期，并在清除期之后(在就诊1.1)测量她们的合格脂质测量(TG和LDL-C)。

已知具有AIDS(允许HIV阳性的、没有AIDS的患者)。

由于肾功能不全需要腹膜透析或血液透析，或如果肌酸酐清除率(CrCL)<30mL/min(0.50mL/秒)。

在就诊1时>5×ULN的未解释的肌酸激酶浓度或由已知的肌肉疾病(例如，多肌炎、线粒体的功能障碍)引起的肌酸激酶升高。

以研究人员的判断，可能给患者带来风险或使得参与研究不是患者的最佳兴趣的任何病症或疗法。

在过去的6个月内的药物或酒精滥用，和在研究中不能/不愿截断药物滥用和过度饮酒，或在任何1小时中引用5单位或更多(对于男性)或4单位或更多(对于女性)(发作性过度饮酒或酗酒)。过度饮酒是平均每天>2单位的酒精。1单位的酒精被定义为12-盎司(350mL)啤酒、5-盎司(150mL)葡萄酒或1.5-盎司(45mL)的80-proof饮用酒精。

预期患者难以顺从研究的要求或理解参与研究的目标和潜在风险的精神/心理病损或任何其它原因(在就诊1时评价)。

研究规程

评估计划表

筛选阶段

筛选就诊(就诊1)

患者将来到研究场所进行就诊1。她们被指令在她们就诊之前禁食至少10小时。

如果基于在就诊1时的规程，患者就随机化而言是合格的，她们需要在就诊1后的60天内随机化。在筛选就诊时将执行下述规程：

得到签署的知情同意书

给患者分配患者编号

得到医疗史、外科手术史和家族史

记录人口统计项目

得到高度、重量和身体质量指数

得到生命体征(心脏收缩血压和心脏舒张血压、心率、呼吸频率和体温)

得到12-导程心电图

评价包括/排除标准

这包括确定CV风险种类(参见包括标准)所需的规程和(禁食)血液样品(例如，hs-CRP、计算的肌酸酐清除率)

得到用于化学和血液学试验的禁食血液样品

得到用于脂质曲线(TG、TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C、VLDL-C)的禁食血液样品

对具有怀孕可能性的女性执行尿妊娠试验

记录伴随的药物

指令患者在下一次就诊之前禁食至少10小时

筛选就诊(就诊1.1)

有些患者将跳过就诊1.1：在就诊1以后合格的参与研究的患者(因为她们满足所有包括标准且不满足排除标准)可以返回至研究场所进行就诊2，进行随机化并开始研究的治疗/随访阶段。对于这些患者，就诊2将在就诊1之后不久发生。

在就诊1时不合格的患者可以返回至研究场所，在研究人员的判定下进行第二次合格就诊(就诊1.1)。在就诊1.1，将重复在就诊1时造成合格性失效的规程。如果患者满足所有包括标准，和如果患者不再符合排除标准，所述患者将在就诊1.1以后是随机化合格者。如果患者在就诊1.1进行评价且基于在就诊1.1的重复规程是随机化合格者，她们需要在就诊1以后的60天内随机化。

对于有些患者，为了检查合格性，就诊1.1将是就诊1以后强制的至少28天。这些是在就诊1时开始抑制素治疗、改变她们的抑制素、改变她们的抑制素的每日剂量、开始清除禁止的药物或开始某些药物治疗的稳定阶段(细节参见包括/排除标准)的患者。在就诊1时这些变化中的任一种可以影响合格脂质水平，且因此，患者将需要进行就诊1.1以确定他们是否基于在就诊1时确定的脂质水平要求(TG和LDL-C)而合格。在就诊1.1时也重复造成在就诊1时的合格性失败的其它规程。

在筛选就诊时将执行下述规程：

评价包括/排除标准；仅重复认为患者在就诊1时不合格的那些评价。

得到用于化学和血液学试验的禁食血液样品。仅得到认为患者在就诊1时不合格的那些样品。

如果患者被认为在就诊1时不合格，得到脂质曲线(TG、TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C、VLDL-C)的禁食血液样品。这包括在就诊1时开始抑制素治疗、改变她们的抑制素、改变她们的抑制素的每日剂量、开始清除禁止的药物或开始某些药物治疗的稳定阶段(细节参见包括/排除标准)的患者。这些患者将具有在就诊1.1时为合格脂质值(TG和LDL-C)收集的禁食血液样品，并且将评价TG和LDL-C包括标准。

记录伴随的药物

治疗/随访阶段

应当做出每个尝试来完成在确定的窗口阶段内的随访。

随机化就诊(就诊2；第0天)

合格的患者将返回研究场所进行就诊2。

在就诊2执行下述规程：

执行体格检查

得到重量

测量腰围(诊断代谢综合征的因素之一)

得到12-导程心电图

评价包括/排除标准

得到禁食血液样品用于：

化学和血液学试验

脂质曲线(基线)

生物标志物测定(基线)

遗传试验(任选的血液样品)

存档(在IRB/IEC批准的国家和场所，且取决于国家条例)

对具有怀孕可能性的女性执行尿妊娠试验(必须是阴性才能随机化)

分配研究药物和记录随机化数目

指令患者如何施用研究药物

施用研究药物-注：在收集所有禁食血液样品以后，研究药物应当与食品一起口服摄入

评定和记录不利事件

记录伴随的药物

指令患者：

在下次就诊时一起带来所有研究辅助材料

在她们的下次就诊的早晨不要施用研究药物

在下一次就诊之前禁食≥10小时

就诊3(第120天；～4个月)

患者将在第120天±10天返回研究场所进行就诊3。

将执行下述规程：

执行体格检查

得到重量

得到禁食血液样品用于：

化学和血液学试验

脂质曲线

通过未使用的胶囊计数评论研究药物顺应性；如果需要的话，关于顺应性与患者讨论和劝告

评定和记录效力事件

评定和记录不利事件

记录伴随的药物

指令患者：

在下次就诊时一起带来所有研究辅助材料

在她们的下次就诊的早晨不要施用研究药物

在下一次就诊之前禁食≥10小时

就诊4、5、6和7

在就诊4：第360天±10天；就诊5：第720天±10天；就诊6：第1080天±10天；和就诊7：第1440天±10天，将执行下述规程：

执行体格检查

得到重量

测量腰围(仅在就诊5时收集)

得到12-导程心电图

得到禁食血液样品用于：

化学和血液学试验

脂质曲线

生物标志物测定(仅在就诊5时收集)

存档(在IRB/IEC批准的国家和场所，且取决于国家条例)

评定和记录效力事件

评定和记录不利事件

记录伴随的药物

指令患者：

在下次就诊时一起带来所有研究辅助材料

在她们的下次就诊的早晨不要施用研究药物

在下一次就诊之前禁食≥10小时

额外的就诊

研究的结束日期预期是第1800天，但是实际的结束日期将取决于DMC对研究结束日期的确定。将研究结束日期确定为当大约1612个主要效力事件已经发生时。如果实际研究结束日期晚于预期的结束日期，将在就诊7和最后一次就诊之间计划额外的就诊，在就诊之间具有360±10天的最大值。如果实际研究结束日期早于预期的结束日期，将发生更少的就诊，且最后一次就诊(参见部分6.1.2.5)将更早地发生。

在额外就诊时，将执行与在部分6.1.2.3中列出的相同的规程。不论额外就诊的数目，在DMC已经确立研究日期结束以后，将用在部分6.1.2.5中列出的规程进行最后一次就诊。

最后一次就诊-研究结束

所有患者将同时结束研究(在研究结束日期以后的30-天窗口内)，不论她们被随机化的日期。研究的结束日期计划是第1800天，但是当大约1612个主要效力事件已经发生(事件驱动的试验)时，实际的结束日期将取决于研究结束日期的确定。对于每位患者，最后一次就诊可能发生在实际研究结束日期以后的30天内。但是，就基于CV事件的效力端点而言，仅一直到计划的实际研究结束日期(且包括所述日期)发生的事件将被包括在效力分析中。

所有患者需要最终的随访。在最终随访不可发生在研究结束日期以后的30-天时间范围内的罕见情况中，必须在专门联系表格上记录任何联系患者的尝试，直到/除非得到适当的信息。

在最后一次就诊时，将执行下述规程：

执行体格检查

得到重量

测量腰围

得到12-导程心电图

得到禁食血液样品用于：

化学和血液学试验

脂质曲线

生物标志物测定

存档(在IRB/IEC批准的国家和场所，且取决于国家条例)

通过未使用的胶囊计数，确定研究药物顺应性

评定和记录效力事件

评定和记录不利事件

记录伴随的药物

电话随访联系

场所人员将在下述研究天通过电话联系每位患者：

第60天±3天

第180天±5天

第270天±5天

第450天±5天

第540天±5天

第630天±5天

第810天±5天

第900天±5天

第990天±5天

第1170天±5天

第1260天±5天

第1350天±5天

第1530天±5天

第1620天±5天

第1710天±5天

如果研究的治疗/随访阶段延长超过预期的结束日期(第1800天)，将在额外就诊之间每3个月±5天进行额外随访电话。如果研究的治疗/随访阶段短于预期的结束日期，将需要更少的随访电话。

在该时间范围内将做出每种尝试来与每位患者谈话。

将从患者收集下述信息：

与CV事件有关的可能效力端点。将要求患者返回研究场所以评估鉴别出的任何端点或事件。

不利事件

伴随药物

当前地址和联系信息(如果改变或将要改变，则更新)

将关于以下项目提醒患者：

根据指定的定量施用计划表，与食品一起施用研究药物

返回研究中心进行下次就诊的时间

在下次就诊时携带未使用的研究药物

在她们的下次就诊的早晨不施用研究药物

在下一次就诊之前禁食至少10小时

实验室规程

临床实验室规程

由合乎标准的临床实验室在发起者或它的被任命者的监督下执行所有关于筛选和安全性的临床实验室确定。

每当可能和适当时，在禁食至少10小时以后收集用于临床实验室规程的样品。为了该研究的目的，将禁食定义为除了水(和任何必需药物)以外不摄入东西。

研究人员必须评论和签署所有实验室试验报告。在筛选时，具有在排除标准所规定的排除限度之外的实验室值的患者不可被招募进研究中(如果值被研究人员归类为临床上不显著的，则可以考虑将所述患者用于研究)。随机化以后，将通知研究人员实验室值是否在它们的正常范围之外。在该情况下，将要求研究人员进行临床上适当的随访规程。

安全性实验室试验

安全性实验室试验包括：

具有完全血细胞计数(CBC)的血液学，包括RBC、血红蛋白(Hgb)、血细胞比容(Hct)、白细胞血液计数(WBC)、白细胞差分和血小板计数

生物化学板，包括总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)、总胆红素、葡萄糖、钙、电解质(钠、钾、氯化物)、血液尿素氮(BUN)、血清肌酸酐、尿酸、肌酸激酶和HbA1c。

禁食脂质曲线

禁食脂质板包括：TG、TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C和VLDL-C。

在所有就诊时，将使用Friedewald方程式计算LDL-C。在就诊1和就诊1.1时，如果在相同就诊时TG>400mg/dL(4.52mmol/L)，将使用直接LDL-C。这些LDL-C值将用于评价LDL-C包括标准(用于随机化的LDL-C合格测量)和用于评估抑制素治疗的变化(当LDL-C不是目标时)。在所有剩余的就诊(除了就诊2和就诊4以外)，如果在相同就诊时TG>400mg/dL(4.52mmol/L)，将通过直接LDL胆固醇或通过制备型超速离心测量LDL-C。另外，不论TG水平，在就诊2(0个月随访，基线)和在就诊4(12个月随访)，将通过制备型超速离心测量LDL-C。这些制备型超速离心LDL-C测量将用在统计分析中，包括从基线计算变化百分比(1年相对于基线)。

遗传试验

将禁食血液样品储存用于将来根据发起者的判定的遗传试验。将在稍后的日期确定该试验的细节。该样品是任选的，因为当地条例可能禁止遗传样品收集或运输到国外，或患者可能不同意。

关于遗传试验的研究将寻找基因和某些疾病之间的联系，包括它们的治疗，诸如药物和医疗护理。将利用需要常规方案的实验室，在研究中心收集血液样品。每个含有遗传试验样品的患者试管仅用患者编号标记。所述场所将维持受试者代码识别列表用于交叉参照。患者编号不含有任何可识别的信息(即患者首字母、出生日期等)。未分析的样品在研究结束后由发起者冷冻保藏至多2年的阶段，在此时将它们销毁。如果试验样品，不将结果报告给患者、父母、亲属或主治医师，并且不记录在患者的医疗记录中。与场所或患者不存在关于该样品的随访联系。受试者可以在分析之前的任何时间撤销她们关于遗传试验的同意，即使在已经得到样品以后。受试者可以书面通知所述场所她们撤销她们关于研究的遗传试验部分的同意，并且它将被所述场所记载在受试者图表中，以及被捕获在CRF中。实验室将被通知取出样品和销毁它。

生物标志物测定

生物标志物测定包括：hs-CRP、Apo B和hsTnT。

额外实验室试验

额外实验室试验包括：

在如规程的计划表中列出的某些就诊(表1)，将尿妊娠试验施用给具有怀孕可能性的女性。在利用市售试验试剂盒的研究场所，或在合乎标准的临床实验室，执行尿妊娠试验。

用于存档的禁食血液样品(12mL)。该样品仅在以下场所收集：国家中被当地条例允许的场所，和被IRB或IEC批准的场所。得自存档样品的血浆分成2个单独的相同等分试样冷冻储存，并根据发起者的判定用于执行在方案中描述的重复分析或执行与心血管健康有关的其它试验。

实验室结果的不知情

除了进行测定的实验室人员以外，在研究场所的患者、研究人员、药剂师和其它支持人员、发起者的人员和被任命者、在组构和出售商处的支持研究的研究管理员和人员不知道在双盲试验阶段中的所有效力实验室结果(没有给他们提供值)。为了确保患者安全性，将hsTnT值报告给场所。

临界Lab值的标记

临界Lab值是可以确保医学干预避免对患者的可能损害的值。临界Lab值将在研究的实验室手册中定义，并且研究场所将被提供给所述研究场所的实验室报告中的特殊注解(标记)通知临界lab值(临界高或临界低)的发生。尽管作为双盲研究阶段中的效力端点的一部分的实验室值没有提供给研究场所(参见部分6.3.1.6)，但是当患者样品的TG值>1000mg/dL(11.29mmol/L)(临界高TG值)时或如果患者样品的LDL-C值>130mg/dL(3.37mmol/L)(临界高LDL-C值)，所述场所会被通知。这些临界高值需要通过7天内的重复测量(新禁食血液样品)来证实。>2000mg/dL(22.58mmol/L)的TG值也被标记，使得研究人员可以尽可能早地采取适当的医学行为。

如果TG值被证实是临界高的，患者可以从研究药物中断，任选地保留在研究中。研究人员应当使用对于每位患者而言最佳的临床判断，这可以包括在患者已经从研究药物中断以后使用经批准的TG降低药物。

如果LDL-C值被证实是临界高的，研究人员可能需要采取适当的医学行为，这可以包括：补强/强化治疗性生活方式变化(包括饮食和体育活动)，增加本发明的抑制素治疗的剂量，添加依折麦布，或开出更有效的抑制素的处方以降低LDL-C。研究人员应当使用对于每位患者而言最佳的临床判断。

医学规程

医疗史、外科手术史和家族史

收集所有患者的医疗史，包括：家族史和关于所有疾病和变态反应的细节、发作的日期、病症的当前状态、和吸烟和饮酒。

人口统计

收集所有患者的人口统计信息，包括出生的年月日、种族和性别。

生命体征

生命体征包括心脏收缩血压和心脏舒张血压、心率、呼吸频率和体温。使用标准化的方法测量血压：

患者应当静坐≥5分钟，脚平放在地板上，并支持测量臂，使得压强计套囊的中点是在心脏水平。

使用具有适当大小的套囊的汞血压计或自动血压装置，气囊中心位于肱动脉上面。

应当记录血压至压强计上的最近的2mmHg刻度或至自动装置上的最近整数。应当在1-2分钟以后重复血压读数，并且也应当将第二次读数记录至最近的2mmHg刻度。

体格检查

体格检查必须包括一般外观、皮肤和具体的头和颈、心脏、肺、腹部、四肢和神经肌肉评估的源记录。

高度、重量和身体质量指数

将测量高度和重量。应当在患者穿着室内衣服、脱鞋且膀胱排空的情况下执行重量的测量。

腰围

如下用皮尺测量腰围：在髋骨的上面开始，然后使皮尺在肚脐水平环绕。确保皮尺是贴身的，但是不会压迫皮肤，并且其与地面平行。

在测量腰围时，患者不应屏住她们的呼吸。

心电图(ECG)

每年得到ECG(标准的12-导程)。场所人员应当做出每种尝试来在每次就诊时使用相同设备执行患者的ECG。由检测寂静型MI的场所评论ECG。将寂静型MI发送进行事件判断。

治疗和限制

治疗

治疗方案、剂量和持续时间

在第0天将合格的研究患者随机地分配至2个治疗组之一。每个组中的患者将根据表2接受4g/天的AMR101或安慰剂，直到4.75年(4年计划的中间治疗持续时间)。

研究药物的每日剂量是每天4个胶囊，每天分2次各施用2个胶囊(每天2次施用各2个胶囊)。

表2.在治疗阶段中的定量施用计划表

治疗组	每日剂量	每天的胶囊数目
			1	4g	4个1000mg AMR101的胶囊
2	安慰剂	4个匹配安慰剂的胶囊

指令患者与食品一起施用研究药物(即，与她们的早餐和晚餐一起，或者在她们的早餐和晚餐结束后)。在患者预定研究就诊的当天，在收集所有禁食血液样品以后，场所人员与所述场所提供的食品一起施用每日剂量的研究药物。为了该研究的目的，将禁食定义为除了水(和任何必需药物)以外不摄入东西至少10小时。

治疗分配

识别号码

在每个场所为每位患者确定唯一患者识别号码(患者编号)。所述患者编号将用于在研究中识别患者，并且登录在所有文件上。如果患者不适合接受治疗或如果患者从研究中断，不可将患者编号重新分配至其它患者。根据随机化计划表，使用患者编号将患者分配至2个治疗组之一。

药物随机化

仅满足所有包括标准且不满足排除标准的合格患者被随机化，并在就诊2(第0天)开始接受研究药物。将合格的患者随机地分配至2个治疗组之一。通过CV风险种类、依折麦布的应用和通过地理区域(西方化的、东欧和亚太国家)，将随机化分级(参见部分3.10)。大约70％的随机化的患者将在CV风险种类1中，包括具有确立的CVD的患者，且大约30％的随机化的患者将在CV风险种类2中，包括具有糖尿病和至少一种其它风险因素、但是不具有确立的CVD的患者。当达到该风险种类的计划患者数目时，将停止该CV风险种类的患者的招募

紧急事件揭盲

在紧急事件中，当患者的治疗分配的知识是所述患者的临床管理或福利所必需时，研究人员可以要求患者的治疗分配揭盲。在揭盲患者的个体治疗分配之前，研究人员应当评估不利事件与研究药物的施用的关联(有或无)。如果由于任何原因破坏不知情，研究人员必须在适当的病历报告表格(CRF)和源文件上记录破坏不知情的日期和原因。

顺应性控制

除非产生明显的禁忌证，否则推荐强烈地鼓舞患者在试验的持续时间中坚持她们的使用研究药物的治疗方案。如果可能的话，任何治疗中断应当是短暂的(例如，<4周)，并且仅仅由于临床上指定的原因，诸如不利事件。应当尽可能多地阻止中断。任何中断应当基于强制性临床原因。

对于每位患者，必须在每个预定的就诊时得到对研究药物治疗方案的顺应性的评估。将以超过研究所需量的量分配研究药物。将指令患者在下次就诊时返回所有未使用的研究药物。在每次就诊时，通过计数未使用的胶囊，评价对研究药物方案的顺应性。将与每位患者一起评价和讨论偏差，以评估顺应性。如果顺应性是令人不满意的，将忠告患者对定量施用方案的顺应性的重要性。在研究结束时，通过未使用的胶囊计数来确定最终的研究药物顺应性。

研究限制

在治疗/随访阶段中的伴随药物

在研究阶段中施用的任何药物必须记载在伴随药物CRF上。在筛选之前90天内，患者不得施用任何研究试剂。在参与本研究时，患者不可参与任何其它研究药物试验。

除了在ODIS患者中的强制性医学原因以外，在研究过程中(从就诊1直到最后一次就诊-研究结束以后)禁止下述非研究药物相关的、非抑制素的、改变脂质的药物和补充物、和食品：

烟碱酸>200mg/天；

贝特类药物；

处方ω-3脂肪酸药物；

含有ω-3脂肪酸的饮食添加物(例如，亚麻籽油、鱼油、磷虾油或海藻油)；

胆汁酸多价螯合剂；

环磷酰胺；

全身性维A酸类

如果在研究的治疗/随访阶段中要使用这些产品中的任一种，它应当是由于ODIS患者中的强制性医学原因，并且应当记载在伴随药物CRF中。如果ODIS患者同意重新开始研究药物，必须中断被排除的药物的使用。

在研究持续时间，在就诊1以后强烈阻止富含ω-3脂肪酸的食品(仅不适用于荷兰或加拿大。因此，在荷兰和加拿大的所有中心必须忽略该要求)。

允许下述产品：他汀类药物、依折麦布、以及不含ω-3脂肪酸的草本产品和饮食添加物。

他汀类药物：

应当继续相同剂量的相同抑制素直到研究结束，除非因为不利事件或缺乏效力(LOE)认为医学上必须改变。如果LOE是决定因素，优选的是，将依折麦布加入本剂量中。

在研究过程中在任何时候都允许商标名称抑制素和相同抑制素的通用形式之间的转换。

可以在具有或没有依折麦布的情况下施用他汀类药物。

基于FDA推荐，80mg辛伐他汀仅用在已经使用该剂量12个月或更多且没有经历任何肌肉毒性的患者中(参见参考文献：FDA Drug Safety Communication:Ongoing safetyreview of high-dose Zocor(simvastatin)and increased risk of muscle injury.(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand Providers/ucm204882.htm)

在研究的治疗/随访阶段中改变抑制素的类型或抑制素剂量应当仅为了强制性医学原因而做出，并且必须记载在CRF中。

LDL-C挽救：

如果在研究过程中LDL-C的水平超过130mg/dL(3.37mmol/L)(最初测量，并通过至少1周以后的第二次测量证实)，研究人员可以增加本抑制素治疗的剂量或可以加入依折麦布以降低LDL-C。研究人员应当使用对于每位患者而言最佳的临床判断。

不可得到关于EPA乙酯和口服避孕药之间的潜在相互作用的数据。没有报告提示，ω-3脂肪酸(包括EPA乙酯)会降低口服避孕药的效力。

患者限制

在筛选就诊开始，应当指令所有患者抵制过度饮酒，遵守医师推荐的饮食，并在研究的持续时间中维持它。过度饮酒是平均每天2单位的酒精或在任何1小时中饮用5单位或更多(对于男性)或4单位或更多(对于女性)(发作性过度饮酒或酗酒)。将1单位的酒精定义为12-盎司(350mL)啤酒、5-盎司(150mL)葡萄酒、或1.5-盎司(45mL)的80-proof引用酒精。

研究产品

临床试验材料

下述物质由发起者供给：

AMR101 1000mg胶囊

安慰剂胶囊

发起者将供给足够量的AMR101 1000mg胶囊和安慰剂胶囊以允许完成研究。供给的药物的批号将记录在最终的研究报告中。

维持报告，其指示所有药物供应商的收据和分配。在研究结束时，将销毁任何未使用的研究药物。

药物制剂

以液体填充的长方形明胶胶囊的形式提供AMR101 1000mg和安慰剂胶囊(石蜡)。每个胶囊装有澄清液体(颜色为无色至淡黄色)。胶囊具有大约25.5mm的长度和大约9.5mm的直径。

标记和包装

将研究药物包装在高密度聚乙烯瓶子中。根据GMP指南和所有可适用的国家特异性的要求，执行标记和包装。基于随机化计划表，为每位患者将瓶子编号。由IWR或研究发起者的被任命者(如果不使用IWR系统)分配的患者随机化编号将对应于瓶子上的编号。每位患者的瓶子编号将被记录在研究的电子数据捕获(EDC)系统中。

分配规程和贮存条件

分配规程

在就诊2(第0天)，根据通过随机化计划表确定的她们的治疗组，给患者分配研究药物。一旦分配至治疗组，患者将接受研究药物供给。在每次就诊时，患者将携带在以前分配给她们的未使用的药物供给。当患者处于研究场所时，场所人员将从分配给每位患者的药物供给施用药物。

当需要任何未计划的研究药物替换时，研究人员或被任命者必须联系IWR系统或研究发起者的被任命者(如果不使用IWR系统的话)。

在治疗阶段中的最后一次就诊过程中，患者将未使用的药物供给带给场所人员，以通过未使用的胶囊计数计算最终的研究药物顺应性。

贮存条件

在研究场所处，研究药物必须在室温、68°F至77°F(20℃至25℃)储存。不允许贮存温度低于59°F(15℃)或高于86°F(30℃)。储存在原始包装中。

研究药物必须储存在药房或锁定且安全的贮存设备中，仅可由研究人员授权的那些个体接近来分配药物。研究人员或被任命者将保持准确的分配记录。在研究结束时，研究场所人员将计数所有使用的和未使用的研究药物。将销毁任何未使用的研究药物。研究人员同意不将研究药物分配给除了参与研究的那些患者以外的任何患者。

效力评估

变量和规程的规范

首要端点和大多数第二和第三端点是基于与CVD和死亡率有关的临床事件。必须记录在随机化和研究结束日期(包括在内)之间发生的所有事件。仅判断的事件被包括在最终的分析中。将在CEC图表中找到关于临床事件和它们的定义的评估的其它细节。

效力端点

主要效力端点

从随机化至下述临床事件的复合结果的首次发生的时间：

CV死亡，

非致命性MI(包括寂静型MI；将每年执行ECG用于检测寂静型MI)，

非致命性中风，

冠状动脉血运重建

由于不稳定型心绞痛(通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血造成)而住院治疗。

在发生率中包括这些主要不利血管事件中的任一种在研究的随访阶段中的首次发生。

第二效力端点

关键第二效力端点是：

来自CV原因、非致命性MI、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛(通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血造成且需要紧急住院治疗)、非致命性中风或周围CVD(需要干预、血管成形术、旁路手术或动脉瘤修复)的死亡的复合结果。

其它第二效力端点如下(将按所述次序试验)：

总死亡率、非致命性MI或非致命性中风的复合结果；

来自CV原因、非致命性MI、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛(通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血造成且需要紧急住院治疗)、需要干预的周围CVD、或需要住院治疗的心脏心律失常的死亡的复合结果；

来自CV原因、非致命性MI、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛(通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血造成且需要紧急住院治疗)的死亡的复合结果；

来自CV原因或非致命性MI的死亡的复合结果；

总死亡率；

致命性和非致命性MI(包括寂静型MI)；

冠状动脉血运重建；

由于不稳定型心绞痛(通过侵袭性/非侵袭性试验确定由心肌缺血造成)而住院治疗；

致命性和非致命性中风。

对于计数单个事件的第二端点，将在每位患者中计数这类事件的首次发生。对于为2类或更多类事件的复合结果的第二端点，将在每位患者中计数在复合结果中包括的任意事件类型的首次发生。

第三效力端点：

主要复合端点的第二、第三、第四和第五主要CV事件。(非致命性)事件的类型可以以任意次序发生。

在糖尿病患者子集中的主要端点；

在代谢综合征患者子集中的主要端点；

新CHF、导致住院治疗的新CHF、短暂性脑缺血发作、由CVD引起的截肢术和颈动脉血运重建；

选择性冠状动脉血运重建和紧急性冠状动脉血运重建；

新发作糖尿病；

禁食TG、TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C、VLDL-C、apo B、hs-CRP和hsTnT：生物标志物的基线和治疗变化对主要和关键第二端点的影响；

CV死亡率；

需要住院治疗的心脏心律失常；

心脏停搏；

探究AMR101对重量和腰围的影响。

对于计数单个事件的第三端点，将在每位患者中计数这类事件的首次发生。对于为2类或更多类事件的复合结果的第三端点，将在每位患者中计数在复合结果中包括的任意事件类型的首次发生(除了关于第二、第三、第四和第五主要CV事件另外说明之外)。

安全性评估

变量和规程的规范

安全性评估将包括不利事件、临床实验室测量(化学、血液学)、12-导程ECG、生命体征(心脏收缩血压和心脏舒张血压、心率、呼吸频率和体温)和体格检查(按照研究规程/表1)。

在就诊1时将完成完整的医疗史、外科手术史和家族史。

研究人员必须对所有实验室试验结果关于它们的临床意义进行评价。在体格检查时的任何观察结果或被研究人员认为临床上重要的实验室值应当视作不利事件。

不利事件

将不利事件定义为任何不利的医学事件，其不一定与研究的药物具有因果联系。因此，不利事件可以是暂时与研究药物产品的使用伴随的任何不利的和/或非故意的迹象(包括异常实验室发现)、征状或疾病，不论是否与研究药物产品相关。所有不利事件(包括观察到的或自诉的问题、主诉或征状)应当记录在适当的CRF上。应当针对持续时间、强度以及与研究药物或其它因素的因果联系评价每个不利事件。

从知情同意的时间至研究参与结束，监测不利事件，其包括临床实验室试验变量。应当指令患者向研究人员报告她们经历的任何不利事件。从就诊2开始，研究人员应当在每次就诊时评估不利事件，并将所述事件记录在适当的不利事件CRF上。

在可能时，研究人员应当识别除了个别伴随的征象和征状以外的特殊疾病或综合征，并记录在CRF上。但是，如果观察到的或记录的迹象或征状没有被研究人员视作特殊疾病或综合征的组分，它应当作为单独不利事件记录在CRF上。

在筛选患者时就存在或者在基线时存在的没有恶化的任何医学病症不应当报告为不利事件。但是，在基线时存在且在研究过程中在任何时间发生严重程度或严重性变化的医学病症或征象或征状应当报告为不利事件。

临床上重要的异常实验室发现或其它异常评估(其在研究过程中被检测出，或在基线时存在且显著恶化)将被报告为不利事件或SAE。研究人员在决定异常实验室发现或其它异常评估是否是临床上重要的时，将运用他或她的医学和科学判断。

研究人员将每个不利事件的严重程度(强度)评级为轻度、中度或重度，并且还使用“有”或“无”的分类将每个不利事件归类为它与研究药物的潜在关联。

严重程度：

轻度-经常在性质上短暂的且通常不会干扰正常活动的事件。

中度-足够不适以致于干扰正常活动的事件。

重度-造成不能工作或做惯常活动、或不能工作或执行正常日常活动的事件。

因果关系评估：

根据下述定义，评估不利事件与研究药物的施用的关联：

无(不相关，无关，没有联系)-研究药物的施用与不利事件的发生或恶化之间的时程排除因果联系，且怀疑另一种原因(伴随的药物、治疗、并发症等)。

有-研究药物的施用与不利事件的发生或恶化之间的时程符合因果联系，且没有识别出其它原因(伴随的药物、治疗、并发症等)。

还应当考虑下述因素：

从研究药物施用计起的时间顺序

事件应当发生在研究药物施用之后。应当在事件的临床背景下评价从研究药物暴露至事件的时间长度。

基础性的、伴随的、中间发生的疾病

应当在要治疗的疾病和患者可能具有的任何其它疾病的自然历史和进程的背景下评价每个报告。

伴随药物

应当检查患者正在施用的其它药物或患者接受的治疗，以确定它们中的任一种是否可能被识别为造成目标事件。

这类研究药物的已知应答模式

临床和/或临床前数据可能指示特定应答是否可能是一类效应。

向身体和/或精神应激的暴露

向应激的暴露可能在患者中诱导不利变化，并提供对事件的逻辑和更好解释。

研究药物的药理学和药代动力学

应当考虑研究药物的已知药理学性能(吸收、分布、代谢和排泄)。

意外的不利事件-意外的不利事件是这样的不利事件：其在以前没有报道，或其中性质、严重性、严重程度或结果不符合当前的研究人员的宣传材料。

严重不利事件

将严重不利事件(SAE)定义为满足下述标准中的任一项的不利事件：

导致死亡

是危及生命的-注：在“严重”的定义中的术语“危及生命的”表示这样的事件：在所述事件发生时，患者处于死亡风险中。它不表示这样的事件：如果它更严重的话，它假定地可能已经造成死亡。

需要住院治疗或延长现有住院治疗-注：一般而言，治疗不会从基线恶化的既存病症的住院治疗不被视作不利事件，且不应当报告为SAE。

导致失能/无能

是先天性的异常/出生缺陷；

是重要的医学事件-注：重要的医学事件(其不会导致死亡、不会危及生命或需要住院治疗)在以下情况下可以被视作SAE：基于适当的医学判断，它们可能危害患者且可能需要医学或外科手术干预来阻止上面列出的结果之一。这样的医学事件的例子包括：需要在急诊室中或在家中加强治疗的变应性支气管痉挛，不会导致住院患者住院治疗的血质不调或惊厥，或药物依赖性的发展。

通过该研究的设计，仅作为端点事件的SAE被记录用于端点确定，且没有被捕获为SAE。无意将端点事件作为SAE报告给IRB，除非IRB要求报告这些。研究人员应当明确地告知它们的机构/该计划的IRB，并确认它们是否希望报告端点事件。通过与US FDA达成一致，这些端点也将不作为SAE报告给US FDA；相反，它们将被报告为端点事件。在判断以后，如果确定事件不满足事件的标准，则从该天作为第0天开始将所述事件评价为SAE。

严重不利事件报告-研究人员的规程

初始报告

从知情同意时间至研究药物的最后一次施用以后28天发生的所有SAE必须在知道发生的24小时内报告给发起者或被任命者(这是指满足前述严重标准中的任一项的任何不利事件)。在28-天随访阶段以后发生的研究人员认为与研究药物有关的SAE也被报告给也发起者或被任命者。

根据当地要求，要求研究人员将SAE报告呈送给机构审查委员会(IRB)或独立伦理委员会(IEC)。在使用相同研究医学产品(IMP)的研究中涉及的所有研究人员将接受任何疑似的意外严重不良反应(SUSAR)报告，用于根据要求向前呈递给她们的当地IRB。对发送给研究人员的所有报告不知情。

另外，按照具体的管理管辖条例和法律的要求，将SAE通知管理机构。

随访报告

研究人员必须继续跟踪患者，直到SAE已经消退，或直到病症在性质上变成慢性的、稳定(在持续病损的情况下)或患者死亡。在领收随访信息的24小时内，研究人员必须在研究的EDC系统中更新电子形式的SAE，并通过传真或电子邮件将任何支持文件(例如，实验室试验报告、患者出院摘要或尸体剖检报告)呈送给发起者或被任命者。

发起者报告

根据当地要求，将SUSAR通知IRB和IEC。根据需要，为报告目的将病例揭盲。

在临床试验过程中在子宫内暴露

如果患者在研究过程中怀孕，研究人员应当在被通知的24小时内将妊娠报告给发起者或被任命者。发起者或被任命者然后将在子宫内暴露形式转送给研究人员进行结束。

研究人员应当跟踪患者直到妊娠结束。如果妊娠在预期的日期之前由于任何原因终止，研究人员应当通知发起者或被任命者。在妊娠结束时，研究人员将记录妊娠的结果。如果妊娠的结果满足立即分类为SAE(即，产后并发症、自发流产、死产、新生儿死亡或先天性异常)的标准，研究人员应当遵守关于报告SAE的规程。

治疗中断/患者退出

患者可以在任何时间由于任何原因退出研究。在研究人员的判定下，研究药物施用也可以在任何时间中断。在任何情况下，应当继续关于效力和安全性的随访。

早期研究药物中断的原因

应当尽可能多地避免研究药物中断，但是可以由于下述原因中的任一种而中断：

患者撤消同意书或由于任何原因要求从研究过早中断。即使患者选择不再施用研究药物，也应当在研究的整个持续时间中鼓励患者继续参与研究。

在研究人员的判定下，临床或实验室不利事件(严重的或不严重的)的发生。如果患者因为不利事件或实验室异常而中断，应当通知发起者或被任命者。除非产生明显的禁忌证，否则推荐强烈地鼓舞患者在试验的持续时间中坚持她们的使用研究药物的治疗方案。如果可能的话，任何治疗中断应当是短暂的(例如，<4周)，并且仅仅由于临床上指定的原因，诸如不利事件。以下应当视作中断的原因：

ALT>3x ULN和胆红素>1.5x ULN

ALT>5x ULN

ALT>3x ULN和肝炎的出现或恶化

ALT>3x ULN持续>4周

ALT>3x ULN且在4周中不可每周监测

任何医学病症或个人情况，其按研究人员的判断将患者暴露于危险(通过在研究中继续)或妨碍对方案的坚持。

发起者中断研究。

被标记为临界高的(即，>1000mg/dL(11.29mmol/L))且通过7天内的重复测量(新禁食血液样品)被证实为临界高的TG值。在该情况下，患者可以从研究药物中断(任选地保留在ODIS)，且可以(重新)开始其它改变脂质的药物。如果将TG值标记为>2000mg/dL(22.58mmol/L)，那么研究人员可以尽可能早地采取适当的医学行为。

根据研究人员的判断，结果事件的发生不被视作研究药物中断的有效原因。

过早地中断其研究药物治疗且没有撤消同意书的患者将停留在研究中，并监测直到研究结束。在无限期停止治疗以后继续在研究中的患者将被表征为在研究中脱药(ODIS)。一旦ODIS患者已经脱离研究药物>30天，应当要求ODIS患者返回研究场所进行临时就诊。在该就诊时的规程与在就诊5时的规程一致。如果没有禁忌的话，患者还将具有在被表征为ODIS以后的任何时点重新开始研究药物的选择。

研究药物中断或停止的原因将记录在CRF上。

早期研究药物中断以后的随访/随访的丢失

不应当替换过早地中断研究药物的患者。

根据研究程序框图必须随访所有随机化的患者直到研究结束日期或死亡，不论她们是否过早地中断研究药物。在早期研究药物中断以后发生的任何事件将被记录直到研究结束日期。

为了跟踪患者的医学状态，特别当她们中断研究时，鼓励研究人员从患者的初级保健从业人员(医师或任何其它医疗护理提供者)得到信息。还要求研究人员在试验结束时尽可能地尝试重新联系那些患者，以至少得到她们的生存状态以及她们关于主要端点的状态，从而避免用于效力评估的随访的丢失。

如果患者发生随访丢失，必须将CRF补充直到最后一次就诊或联系。

统计学

分析群体

随机化的群体

随机化的群体将包括签署知情同意表格并在就诊2(第0天)被分配随机化编号的所有患者。

目标治疗群体

目标治疗(ITT)群体将由施用至少一剂研究药物的所有随机化的患者组成。ITT群体是主要分析群体。将在ITT群体上执行所有效力分析。

全-方案群体

全-方案(PP)群体将包括没有任何重大方案偏差且当在治疗时对研究药物具有≥80％顺应性的所有ITT患者(对于过早终止其治疗的患者，直到中断)。CV事件的全-方案效力分析将限于每位患者的接受研究药物的时间+此后30天。

安全性群体

将基于安全性群体进行所有安全性分析，所述安全性群体被定义为接受至少一剂研究药物的所有随机化的患者。这与ITT群体相同。

统计方法

使用将在单独的统计分析计划(SAP)中详细描述的适当统计方法，分析安全性和效力变量。在研究揭盲之前，将SAP结束。

患者处理和人口统计/基线特征

每个治疗组将列出筛选的患者的数目、每个治疗组(随机化的群体)随机化的患者的数目、和ITT和PP群体中的患者的数目。

对于中断研究药物治疗的随机化的患者，将由治疗组列出和总结中断的主要原因。

治疗组将提供关于ITT和PP群体中的人口统计特征(例如，年龄、性别、种族和种族划分)和基线特征(例如，体重、高度和身体质量指数)的总结统计学(平均值、标准差、中间值、最小值和最大值)。

将在治疗组之间对比ITT和PP群体的人口统计数据和基线特征。使用卡方检验(对于明确变量)或以治疗作为因素的1-因素方差分析模型(对于连续变量)，检验人口统计和基线特征的差异。将p-值用作描述性统计，主要作为随机化的适当性的评估。

研究药物暴露和顺应性

将对研究药物的最终顺应性计算为施用剂量相对于计划施用剂量的百分比。由治疗组使用总结统计学(n、平均值、标准差、中间值、最小值和最大值)计算和总结在ITT和PP群体中的每个患者的总顺应性百分比。

伴随的治疗

使用最新版的世界卫生组织药物词典，编码逐字术语伴随药物/治疗。通过解剖学和治疗化学分类和优选的术语，总结施用伴随药物的每个治疗组中的患者的数目和百分比。

效力分析

对于效力端点(包括CV事件)，仅判定的事件将被包括在最终的统计分析中。

总结统计学

对于所有要分析的效力变量，按照治疗组和按照就诊呈现基线和基线后测量的总结统计学(n、平均值、标准差、中间值、最小值和最大值)、变化百分比、或从基线的变化。总结统计学将包括体重和身体质量指数按照治疗组和按照就诊从基线的变化。

主要端点

主要效力端点是从随机化至下述临床事件的复合结果的任意组分的首次发生的时间：

CV死亡，

非致命性MI(包括寂静型MI)，

非致命性中风，

冠状动脉血运重建，

使用时序检验执行主要效力端点的分析，所述时序检验对比2个治疗组(AMR101和安慰剂)并包括分级因素“CV风险种类”、依折麦布的应用和地理区域(西方化的、东欧和亚太国家)(每个在招募时记录在IWR中)作为协变量。在0.0476的α水平(考虑一个中间效力分析)，检验治疗差异。与有关的95％置信区间一起，还报告得自Cox比例危害模型(其包括分级因素)的治疗组的危害比(AMR101相对于安慰剂)。绘制从随机化至主要效力端点的时间的Kaplan-Meier估计值。

还确定复合端点的各个组分的治疗效应的大小和方向以及它们对复合端点的相对贡献。

第二端点

通过上面关于主要效力端点指定的相同时序检验，分析第二端点的统计分析。从关键第二变量开始，使用用于控制1型误差的连续规程，在0.05的α水平检验治疗差异。以在部分9.2.2中指定的次序，检验剩余的第二变量。还将提供得自Cox比例危害模型的危害比的估测值和有关的95％置信区间。绘制从随机化至第二效力端点的时间的Kaplan-Meier估计值。

第三端点

对于事件比率，第三端点的统计分析将类似于第二效力端点的分析。进行关于ITT群体的所有第三分析。不对多个试验做出调节。

为了测量脂质、脂蛋白和炎症标志物，以每种标志物的单位分析从基线的变化和从基线的变化百分比。由于这些生物标志物通常不呈正态分布，Wilcoxon秩和检验将用于从基线的变化百分比的治疗对比，并且将提供每个治疗组的中间值和四分位数。将用Hodges-Lehmann方法估计治疗组之间的差异的中间值和95％置信区间。

新发作糖尿病被定义为在治疗/随访阶段中新诊断出的II型糖尿病(即在随机化时不具有糖尿病史的患者)。

为了该研究的目的，基于以下观察做出糖尿病的诊断：

1.HbA1c≥6.5％。使用经国家糖血红蛋白标准化计划(NGSP)验证过且标准化为糖尿病控制和并发症试验(DCCT)测定的方法，在实验室中执行试验。在没有明确的高血糖症存在下，应当通过重复试验证实HbA1c≥6.5％。

或

2.禁食血糖(FPG)≥126mg/dL(7.0mmol/L)。禁食被定义为在至少8小时中没有卡路里摄入。在没有明确的高血糖症存在下，应当通过重复试验证实FPG≥126mg/dL(7.0mmol/L)。

或

3.在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中≥200mg/dL(11.1mmol/L)的2-小时血糖。应当如世界卫生组织所述，使用含有75g溶解在水中的无水葡萄糖当量的葡萄糖负荷执行该试验。在没有明确的高血糖症存在下，应当通过重复试验证实在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)过程中≥200mg/dL(11.1mmol/L)的2-小时血糖。

或

4.在具有高血糖症或高血糖危机的经典征状的患者中，≥200mg/dL(11.1mmol/L)的随机血糖。

探索亚组分析

将执行主要和关键第二端点(如在统计分析计划中定义)的亚组分析。将进行关于ITT群体的所有亚组分析。不对多个试验做出调节。

使用治疗(AMR101或安慰剂)的Cox比例危害模型和作为因子的分级(除了与分级因素有关的那些亚组变量的亚组分析以外，即，不以分级作为因子的CV风险种类)，提供在每个亚组内的主要和关键第二效力端点的时序检验、治疗效应和有关的95％置信区间。

将探究亚组，包括、但不限于下述亚组。将在统计分析计划中预期性地定义完整列表。

人口统计：

性别，

年龄(<65岁和≥65岁)，

种族(白种人和非白种人，或含有患者总数的至少10％的任何其它子集)，

地理学(西方相对于非西方)

疾病参数：

CV风险种类，

糖尿病在基线时的存在/不存在，

肾病损

治疗参数：

通过抑制素强度(抑制素类型和方案)，

有关的伴随药物，

基线脂质和脂蛋白参数：

LDL-C(通过三分位数)，

HDL-C(通过三分位数)，

TG(通过三分位数)，

TG≥150mg/dL，

TG≥200mg/dL和TG<200mg/dL，组合的最高三分位数(对于TG)和最低三分位数(对于HDL-C)，

hs-CRP(≤3mg/L和>3mg/L)，

Apo B(通过三分位数)，

非-HDL-C(通过三分位数)

针对主要和关键第二效力端点评估亚组中的治疗效应的一致性。对于每个亚组变量，将执行Cox比例危害模型，其具有关于治疗、分级因素(除了与分级因素有关的那些亚组变量以外，即，CV风险种类)、亚组和按亚组治疗相互作用的术语。不用该模型试验主要治疗效应。将提供用于试验相互作用术语的P-值。

中间效力分析

基于当达到主要端点事件的总数的大约60％时的数据，使用最佳的可得到的数据(判定的事件和场所报告的端点)执行关于主要效力端点的一个中间分析。所述中间分析将基于一组序贯设计，其包括关于益处的早期停止规则，同时保留总I型误差率(O’Brien-Fleming)。这允许中间分析和保留α＝0.05的总I型误差概率(对于主要端点)。

基于样品大小计算假设，在试验过程中计划观察到大约1612个主要效力端点事件。因此，中间分析将发生在已经观察到至少967个主要效力端点事件以后。根据该边界，在中间分析处的临界p-值必须是p≤0.0076，从而产生0.0476的最终评价p-值。

由独立DMC监测研究的中间结果。由知晓治疗分配的独立统计组执行该分析。结果仅报告给DMC。在研究结束之前，在任何情况下，揭盲的信息不会释放给发起者。将在单独的中间统计分析计划和DMC图表中讨论和形式化关于数据监测的具体统计指南。

安全性分析

将在安全性群体上进行所有安全性分析，所述安全性群体被定义为接受至少一剂研究药物的所有随机化的患者。安全性评估将基于不利事件的频率、体格检查、生命体征和安全性实验室试验。

在研究药物开始与每位患者的研究药物的最后一次剂量以后30天之间的研究期间新发作的不利事件将被视作治疗-紧急性(TEAE)。这将包括在研究药物开始之前发作的任何AE和治疗开始以后增加的严重程度。

按照系统器官种类和优选术语和按照治疗总结治疗-紧急性不利事件。这将包括总发生率(不论严重程度和与研究药物的关联)和中等或严重不利事件的发生率。将在数据列表中呈现导致从研究过早中断的SAE和不利事件的总结。

治疗组使用描述性统计通过每个参数从基线的治疗后变化来总结安全性实验室试验和生命体征。将在数据列表中鉴别具有显著实验室异常的那些患者。将在数据列表中总结额外安全性参数。

样品大小确定

样品大小估计是基于以下假设：主要复合端点(从随机化至CV死亡的首次发生的时间、非致命性MI、非致命性中风、冠状动脉血运重建或需要住院治疗的不稳定型心绞痛)将相对减小15％，从安慰剂组中4年之前23.6％的事件比率减小至AMR101组中的20.5％。预见到，在研究过程中将需要最少1612个主要效力端点事件。需要共计大约6990个患者能够在4.76％显著性水平和以90％能力检测该差异(因为在部分12.2.4.6中描述的中间分析)，假定18个月招募阶段和4年的中间随访。当前的样品大小计算是基于估计的5.9％(在4年中23.6％)的安慰剂每年事件比率。为了保护免于实际安慰剂事件比率低于估计值的可能性，将招募额外1000位患者(总计大约7990位患者)。通过添加额外1000位患者，安慰剂组中的事件比率将是每年5.2％(在4年中20.8％)，无需修改其它样品大小假设。

由于这是一个事件驱动的试验，‘样品大小’是事件的数目，而不是患者的数目。发生的事件的数目主要依赖于3个因素：多少患者被招募，组合的组事件比率，和跟踪患者多久。因为预测组合的事件比率的困难，发起者将随着试验进展而监测事件比率。如果组合的事件比率小于预期值，要么增加患者数目、延长随访的长度，要么调节两个因素的平衡可能是达到1612个事件的样品大小所必需的。

在完成试验的招募阶段之前(即第7990位患者的计划招募之前大约3-6个月)，将计算和绘制基于主要效力端点事件的合并盲积累的实际事件比率。如果那些分析提示其中至少1个判定的主要事件(和适当地解释这样的患者：其具有判断进程为不完全的潜在主要事件)与计划一致的患者数目，那么研究可以朝向7990位患者的方案指定的目标招募继续。但是，如果这样的事件的数目显得小于计划且与计划不一致，那么发起者将考虑(在不知情条件下)重新计算在期望的时间线内达到目标事件数目所需的患者数目或延长随访阶段。如果计划的患者数目的增加≤原始7990目标群体的25％，在REDUCE-IT指导委员会(SC)和数据监测委员会(DMC)的经记载的批准下，发起者可以延长招募至修正的目标数目，无需额外的方案修正。在那些条件下，与方案有关的所有主要研究人员、伦理委员会和管理机构将被迅速通知该行为。如果计划的患者数目的增加超过原始7990目标的25％以上(即超过1998位额外患者)，将开始正式的方案修正。

如果要研究的患者的数目增加，将延长招募阶段以允许招募额外患者。

在研究招募结束时，因为最后一位患者开始筛选的日期和最后一位患者随机化的日期之间的固有滞后，随机化的患者的实际数目可以从目标数目(原始的或修正过的)变化。

监测、数据管理和记录保持

数据管理

数据处理

在所述场所将数据记录在CRF上。在CRF上的所有项目最终是研究人员的职责，所述研究人员预期会在签字之前评论每个表格的完整性和准确度。必须为每位随机化的患者完成CRF。CRF和源文件必须可被发起者和/或它的被任命者得到。

记录保持

研究人员必须维护所有文件和记录、原始记录或原始记录的合乎标准的拷贝，它们与该试验的指导有关，并且是评价和重构临床试验所必需的。该记录包括、但不限于方案、CRF、AE报告、患者源数据(包括患者的档案、患者就诊记录、临床观察和发现)、与健康当局和IRB的通信、同意表格、研究产品的清单、研究人员的履历书、监测就诊记录、实验室参考范围和实验室认证或质量控制规程、和实验室负责人履历书。

研究人员和有关的机构应当根据适用条例的要求维护试验文件。研究人员和有关的机构应当采取措施来防止意外的或过早的文件破坏。临床试验文件必须无限期地保存在临床场所的档案中，除非从发起者得到书面授权。

对源数据/文件的直接存取

研究人员和研究机构同意，发起者、它们的代表和被任命者、IRB或IEC、和来自世界性管理机构的代表将有权在临床试验过程中和以后评论和检查与临床试验有关的适当医疗记录。

质量控制和质量保证

发起者和/或它的被任命者将执行它发起的临床试验的质量控制和质量保证检查。在该研究中招募任何患者之前，发起者或它的被任命者将与研究人员和场所人员一起评论下述文件：方案、研究人员的宣传材料、CRF和规程(关于它们的完成)、知情同意过程和关于报告SAE的规程。场所就诊将由发起者和/或它的被任命者执行。在这些就诊过程中，记录在CRF上的信息将参比源文件进行验证，并可能要求做出解释或校正。在所述场所输入CRF数据以后，发起者或被任命者将评论安全性信息、完整性、准确度和逻辑一致性。识别数据不一致性的计算机程序可能用于帮助监测临床试验。如果必要的话，将关于解释或校正的请求发送给研究人员。

通过签署方案，发起者直接地或通过它的负责实现和维持质量控制和质量保证系统的被任命者同意书面标准操作规程，以确保进行试验以及产生、记录和报告数据，其符合方案、接受的良好临床试验规范(GCP)的标准、国际药品注册协调会议(ICH)和其它适用条例。

研究的完成

研究的结束将是在最后一位患者时-研究的随访阶段的最后一次就诊。根据国家特异性的管理要求，通知IRB和IEC关于研究的结束。

表1：规程的计划表

1.包括确定CV风险种类所需的规程和(禁食)血液样品(例如，hs-CRP、计算的肌酸酐清除率)(参见包括标准)。

2.筛选就诊以重新评价患者的包括/排除标准，其基于就诊1的数据对于参与而言不合格的。

3.为在就诊1.1执行的选择的研究规程重新评价包括/排除标准，因为患者在就诊1没有满足它们。

4.仅在第一次筛选就诊时的高度。

5.生命体征，包括心脏收缩血压和心脏舒张血压(mmHg)、心率、呼吸频率和体温。在评估生命体征之前，参与者必须静坐至少5分钟。

6.对于具有怀孕可能性的女性。

7.当要得到所有禁食血液样品时，患者在到达研究场所之前禁食至少10小时。得到血液样品以后，患者将与食品一起施用药物。

8.通过未使用的胶囊计数评论研究药物顺应性，如果需要的话，关于顺应性与患者讨论和劝告；在最后一次就诊时的最终研究顺应性。

9.安全性实验室—完全血细胞计数：包括RBC、Hgb、Hct、WBC和差异和血小板计数。生物化学包括总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、ALT、AST、总胆红素、葡萄糖、钙、电解质(钠、钾、氯化物)、血液尿素氮(BUN)、血清肌酸酐、尿酸、肌酸激酶、HbA1c。在认为必要时，研究人员可以重复安全性实验室。

10.TG、TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C和VLDL-C。

11.根据发起者的判定，将禁食血液样品保存用于将来的遗传试验。该样品是任选的，因为当地条例可能禁止遗传样品收集或运输到国外，或患者可能不同意。

12.根据发起者的判定用于执行在方案中描述的重复分析或用于执行与心血管健康有关的其它试验。

13.场所人员将在就诊2和就诊3之间以及在就诊3和就诊4之间通过电话联系每位患者。在就诊4以后，每3个月进行联系。联系的目的是，收集关于效力事件、不利事件、伴随药物的信息，证实患者的当前地址和联系信息，并提醒患者在下次就诊时携带她们的研究药物和后勤。

14.最后一次就诊(LV)可以发生在通过DMC确定的研究结束日期以后的30天内；研究结束日期暂时是第1800天的计划表，但是通过DMC确定的实际日期可能不同。

Claims

1.一种二十碳五烯酸乙酯的用途，其用于制造供降低接受稳定他汀类药物疗法的个体的心血管死亡、冠状动脉血运重建和/或不稳定型心绞痛的风险用的药物，其中：

(a)所述个体已被鉴别为具有约135mg/dL到约500mg/dL的空腹基线甘油三酯水平，并且任选地，其中所述个体具有已确定的心血管疾病或具有发展为心血管疾病的高风险；且

(b)所述药物的每天施用量为每天提供约4g所述二十碳五烯酸乙酯。

2.一种二十碳五烯酸乙酯的用途，其用于制造供降低接受稳定他汀类药物疗法的个体的心血管死亡、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛或其组合的风险用的药物，其中：

(a)所述个体已被鉴别为没有已确定的心血管疾病，但是具有约135mg/dL到约500mg/dL的空腹基线甘油三酯水平，并且具有至少两种另外的心血管疾病风险因素；且