JP2018184463A - スタチン療法中の患者における心血管系イベントの危険性を減少させる方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)スタチン療法中であり、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有する患者を特定するために、約135mg/dL〜約500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する患者を特定することと、(b)前記患者に、1日当たり約1g〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2012年6月29日に出願された米国仮特許出願第61/666,447
号の優先権を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
独内で7千万人を超える人々が、高血圧、冠性心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、お
よび脳卒中を含むがこれらに限定されない心血管疾患または障害に罹患していると概算さ
れる。
有する成人患者においてトリグリセリドレベルを減少させるために日常の食事を補助する
ものとして指示される。不幸なことに、Lovaza(登録商標)は、患者におけるLD
L−Cおよび/または非HDL−Cレベルを著しく増加させ得ることがある。心血管疾患
および障害のための改善された治療に対する必要が存在する。
の危険性を減少させる方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、約1g〜約4
gのエイコサペンタエン酸エチルエステルまたはその誘導体を含む薬学的組成物を投与す
ることを含む。別の実施形態では、対照は、約135mg/dL〜約500mg/dLの
空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。別の実施形態では、組成物は、10
重量%以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、ドコサヘキサエン酸
もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘
導体を含有しない。別の実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物
中に存在する全脂肪酸の少なくとも96重量%を成し、組成物は、4重量%以下のエイコ
サペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含有し、ならびに/または、組成物は、
約0.1%〜約0.6%の少なくとも1つのエイコサペンタエン酸エチルエステルおよび
ドコサヘキサエン酸以外の脂肪酸を含有する。
必要とする対象に、本明細書で説明される組成物を1日当たり1〜約4回投与することを
含む、方法を提供する。
開示されるであろう。
、本開示は、本発明の例示として見なされるものであり、本発明を特定の例証される実施
形態に限定することを意図するものではないという理解の上で成される。見出しは、便宜
のためにのみ提供され、本発明をいかなる様にも限定するように解釈されない。いずれの
見出しの下の例証される実施形態も、任意の他の見出しの下に例証される実施形態と組み
合わせることができる。
り、記載される範囲内の最小値および最大値がどちらも語「約」によって先行されるもの
のように、近似値として記載される。また、範囲の開示は、挙げられる最小値および最大
値の間の各値、ならびにかかる値によって形成され得る任意の範囲を含む、連続的な範囲
として意図される。開示される数値を任意の他の開示される数値に分割することによって
形成され得る任意のおよび全ての比(および、任意のかかる比の範囲)も、本明細書で開
示される。したがって、当業者は、多数のかかる比、範囲、および比の範囲は、本明細書
で提示される数値から明確に導かれ得ること、ならびに、全ての場合において、かかる比
、範囲、および比の範囲は、本発明の種々の実施形態を表すことを理解するであろう。
組成物
mg、約50〜約3000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約
1000mgのエイコサペンタエン酸の日用量を提供するのに十分な量、例えば、約75
mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約2
25mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、
約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500m
g、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約65
0mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約
800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg
、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約
1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約
1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約
1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約
1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約
1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約
1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約
1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約
1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約
2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約
2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約
2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約
2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約
2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、約2675mg、約
2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、約2800mg、約
2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、約2925mg、約
2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、約3050mg、約
3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、約3175mg、約
3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、約3300mg、約
3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、約3425mg、約
3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、約3550mg、約
3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、約3675mg、約
3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、約3800mg、約
3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、約3925mg、約
3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、約4050mg、約
4075mg、約4100mg、約4125mg、約4150mg、約4175mg、約
4200mg、約4225mg、約4250mg、約4275mg、約4300mg、約
4325mg、約4350mg、約4375mg、約4400mg、約4425mg、約
4450mg、約4475mg、約4500mg、約4525mg、約4550mg、約
4575mg、約4600mg、約4625mg、約4650mg、約4675mg、約
4700mg、約4725mg、約4750mg、約4775mg、約4800mg、約
4825mg、約4850mg、約4875mg、約4900mg、約4925mg、約
4950mg、約4975mg、約5000mg、約5025mg、約5050mg、約
5075mg、約5100mg、約5125mg、約5150mg、約5175mg、約
5200mg、約5225mg、約5250mg、約5275mg、約5300mg、約
5325mg、約5350mg、約5375mg、約5400mg、約5425mg、約
5450mg、約5475mg、約5500mg、約5525mg、約5550mg、約
5575mg、約5600mg、約5625mg、約5650mg、約5675mg、約
5700mg、約5725mg、約5750mg、約5775mg、約5800mg、約
5825mg、約5850mg、約5875mg、約5900mg、約5925mg、約
5950mg、約5975mg、約6000mg、約6025mg、約6050mg、約
6075mg、約6100mg、約6125mg、約6150mg、約6175mg、約
6200mg、約6225mg、約6250mg、約6275mg、約6300mg、約
6325mg、約6350mg、約6375mg、約6400mg、約6425mg、約
6450mg、約6475mg、約6500mg、約6525mg、約6550mg、約
6575mg、約6600mg、約6625mg、約6650mg、約6675mg、約
6700mg、約6725mg、約6750mg、約6775mg、約6800mg、約
6825mg、約6850mg、約6875mg、約6900mg、約6925mg、約
6950mg、約6975mg、約7000mg、約7025mg、約7050mg、約
7075mg、約7100mg、約7125mg、約7150mg、約7175mg、約
7200mg、約7225mg、約7250mg、約7275mg、約7300mg、約
7325mg、約7350mg、約7375mg、約7400mg、約7425mg、約
7450mg、約7475mg、約7500mg、約7525mg、約7550mg、約
7575mg、約7600mg、約7625mg、約7650mg、約7675mg、約
7700mg、約7725mg、約7750mg、約7775mg、約7800mg、約
7825mg、約7850mg、約7875mg、約7900mg、約7925mg、約
7950mg、約7975mg、約8000mg、約8025mg、約8050mg、約
8075mg、約8100mg、約8125mg、約8150mg、約8175mg、約
8200mg、約8225mg、約8250mg、約8275mg、約8300mg、約
8325mg、約8350mg、約8375mg、約8400mg、約8425mg、約
8450mg、約8475mg、約8500mg、約8525mg、約8550mg、約
8575mg、約8600mg、約8625mg、約8650mg、約8675mg、約
8700mg、約8725mg、約8750mg、約8775mg、約8800mg、約
8825mg、約8850mg、約8875mg、約8900mg、約8925mg、約
8950mg、約8975mg、約9000mg、約9025mg、約9050mg、約
9075mg、約9100mg、約9125mg、約9150mg、約9175mg、約
9200mg、約9225mg、約9250mg、約9275mg、約9300mg、約
9325mg、約9350mg、約9375mg、約9400mg、約9425mg、約
9450mg、約9475mg、約9500mg、約9525mg、約9550mg、約
9575mg、約9600mg、約9625mg、約9650mg、約9675mg、約
9700mg、約9725mg、約9750mg、約9775mg、約9800mg、約
9825mg、約9850mg、約9875mg、約9900mg、約9925mg、約
9950mg、約9975mg、または約10,000mgで、対象に投与される。
、またはその薬学的に許容されるエステル、誘導体、共役、もしくは塩、あるいは前述の
任意のものの混合物を含み、それらは、本明細書において集合的に「EPA」と称される
。本文脈における用語「薬学的に許容される」は、問題の物質が、対象にとって許容不可
能な毒性、または組成物の他の構成成分との相互作用を生じさせないことを意味する。
は、EPAは、エイコサペンタエン酸のC1〜C5アルキルエステルを含む。別の実施形
態では、EPAは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチル
エステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチル
エステルを含む。
くはトリグリセリドEPA、または任意の他EPAのエステルもしくは塩、またはEPA
の遊離酸形態の形態である。EPAはまた、2−置換誘導体、または、その酸化速度を減
速させるがそれ以外にはその生物学的作用を実質的な度合で変化させない他の誘導体の形
態であってもよい。
約5000mg、約75mg〜約2500mg、または約100mg〜約1000mgの
量、例えば、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、
約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325m
g、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約47
5mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約
625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg
、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900
mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、
約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、
約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、
約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、
約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、
約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、
約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、
約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、
約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、
約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、
約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、
約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、
約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、
約2550mg、約2575mg、約2600mg、約2625mg、約2650mg、
約2675mg、約2700mg、約2725mg、約2750mg、約2775mg、
約2800mg、約2825mg、約2850mg、約2875mg、約2900mg、
約2925mg、約2950mg、約2975mg、約3000mg、約3025mg、
約3050mg、約3075mg、約3100mg、約3125mg、約3150mg、
約3175mg、約3200mg、約3225mg、約3250mg、約3275mg、
約3300mg、約3325mg、約3350mg、約3375mg、約3400mg、
約3425mg、約3450mg、約3475mg、約3500mg、約3525mg、
約3550mg、約3575mg、約3600mg、約3625mg、約3650mg、
約3675mg、約3700mg、約3725mg、約3750mg、約3775mg、
約3800mg、約3825mg、約3850mg、約3875mg、約3900mg、
約3925mg、約3950mg、約3975mg、約4000mg、約4025mg、
約4050mg、約4075mg、約4100mg、約4125mg、約4150mg、
約4175mg、約4200mg、約4225mg、約4250mg、約4275mg、
約4300mg、約4325mg、約4350mg、約4375mg、約4400mg、
約4425mg、約4450mg、約4475mg、約4500mg、約4525mg、
約4550mg、約4575mg、約4600mg、約4625mg、約4650mg、
約4675mg、約4700mg、約4725mg、約4750mg、約4775mg、
約4800mg、約4825mg、約4850mg、約4875mg、約4900mg、
約4925mg、約4950mg、約4975mg、または約5000mgで存在する。
、約9重量%以下、約8重量%以下、約7重量%以下、約6重量%以下、約5重量%以下
、約4重量%以下、約3重量%以下、約2重量%以下、約1重量%以下、または約0.5
重量%以下のドコサヘキサエン酸(DHA)を含有する。別の実施形態では、本発明の組
成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。また別の実施形態では、本発明にお
いて有用な組成物は、ドコサヘキサエン酸および/またはその誘導体を含有しない。
酸の少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、少なくとも
95重量%、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少
なくとも99重量%、または100重量%を成す。
チルエステルおよび約2重量%未満の防腐剤を含む。幾つかの実施形態では、防腐剤は、
all−racemic α−トコフェロール等のトコフェロールである。
有量の10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5
重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、0.5重量%
未満、または0.25重量%未満の、EPA以外の任意の脂肪酸を含有する。「EPA以
外の脂肪酸」の例証的な例としては、リノレン酸(LA)、アラキドン酸(AA)、ドコ
サヘキサエン酸(DHA)、α−リノレン酸(ALA)、ステラドニック酸(STA)、
エイコサトリエン酸(ETA)、および/またドコサペンタエン酸(DPA)が挙げられ
る。別の実施形態では、本発明の方法に従って有用な組成物は、約0.1重量%〜約4重
量%、約0.5重量%〜約3重量%、または約1重量%〜約2重量%の、EPAおよび/
またはDHA以外の総脂肪酸を含有する。
る:(a)エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物中に存在する全脂肪酸の少な
くとも約96重量%、少なくとも約97重量%、もしくは少なくとも約98重量%に相当
する、(b)組成物は、約4重量%以下、約3重量%以下、もしくは約2重量%の、エイ
コサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含有する、(c)組成物は、約0.6
%以下、約0.5%以下、もしくは約0.4%以下の、エイコサペンタエン酸エチルエス
テル以外の任意の個別の脂肪酸を含有する、(d)組成物は、約1〜約2、約1.2〜約
1.8、もしくは約1.4〜約1.5の屈折率(20℃)を有する、(e)組成物は、約
0.8〜約1.0、約0.85〜約0.95、もしくは約0.9〜約0.92の比重(2
0℃)を有する、(e)組成物は、約20ppm以下、約15ppm以下、もしくは約1
0ppm以下の重金属を含有する、(f)組成物は、約5ppm以下、約4ppm以下、
約3ppm以下、もしくは約2ppm以下のヒ素を含有する、および/または(g)組成
物は、約5meq/kg以下、約4meq/kg以下、約3meq/kg以下、もしくは
約2meq/kg以下の過酸化物値を有する。
明細書において、用語「経口で送達可能な」または「経口投与」は、対象への治療剤また
はその組成物の任意の送達の形態であって、該薬剤または組成物が飲みこまれるかどうか
にかかわらず、該薬剤または組成物が対象の口内に置かれる形態を含む。したがって、「
経口投与」は、口腔投与および舌下投与、ならびに食道投与を含む。一実施形態では、組
成物は、例えば、軟ゼラチンカプセル等のカプセル内に存在する。
きる。本明細書において、用語「用量単位」および「投薬量単位」は、治療効果を提供す
るための単回の投与に好適な量の治療剤を含有する薬学的組成物の部分を指す。かかる投
薬量単位は、1日当たり1回〜複数(即ち、1〜約10、1〜8、1〜6、1〜4、また
は1〜2)回、または治療応答を引き出すのに必要とされるだけ多くの回数、投与されて
もよい。
度、または凍結した状態に維持される密閉容器に約1、2、3、4、5、6、7、8、9
、10、11、または12ヶ月間保管した際、その中に元来存在する活性成分(単数また
は複数)の少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97.5%、または
少なくとも約99%を呈する。
治療法
めの方法を提供する。本明細書において、用語「心血管関連疾患および障害」は、心臓も
しくは血管(即ち、動脈および静脈)の任意の疾患もしくは障害、またはその任意の症状
を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的例としては、高トリグリセリド血症、高コ
レステロール血症、混合型脂質異常症、冠性心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動
脈硬化、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管系イベントが挙げられる。
、例えば、疾患もしくは障害の進行を止めることか、疾患もしくは障害を緩和すること、
例えば、疾患もしくは障害の退行を引き起こすことか、あるいは、疾患もしくは障害に起
因する、または疾患または障害の結果として生じる疾病を緩和すること、例えば、疾患ま
たは障害の症状を緩和、予防、もしくは治療することを含むが、これらに限定されない。
所与の疾患または障害に関して、用語「予防」は、何も発生していない場合、疾患進行の
発症を予防すること、疾患もしくは障害が、該障害もしくは疾患に罹患し易い可能性があ
るが、該障害もしくは疾患を有すると未だ診断されていない対象において発生することを
予防すること、および/または、既に存在する場合に疾患/障害のさらなる進行を予防す
ることを意味する。
の危険性を減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、(a)スタチン
療法中であり、かつ約135mg/dL〜約500mg/dLの空腹時ベースライントリ
グリセリドレベルを有する対象を特定することであって、該対象は、確立された心血管疾
患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有する、ことと、(b)対象に、1
日当たり約1g〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投
与することであって、該組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない、ことと、
を含む。
、135mg/dL〜500mg/dL、150mg/dL〜500mg/dL、または
200mg/dL〜<500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有
する。幾つかの実施形態では、対象または対象群は、約135mg/dL、約140mg
/dL、約145mg/dL、約150mg/dL、約155mg/dL、約160mg
/dL、約165mg/dL、約170mg/dL、約175mg/dL、約180mg
/dL、約185mg/dL、約190mg/dL、約195mg/dL、約200mg
/dL、約205mg/dL、約210mg/dL、約215mg/dL、約220mg
/dL、約225mg/dL、約230mg/dL、約235mg/dL、約240mg
/dL、約245mg/dL、約250mg/dL、約255mg/dL、約260mg
/dL、約265mg/dL、約270mg/dL、約275mg/dL、約280mg
/dL、約285mg/dL、約290mg/dL、約295mg/dL、約300mg
/dL、約305mg/dL、約310mg/dL、約315mg/dL、約320mg
/dL、約325mg/dL、約330mg/dL、約335mg/dL、約340mg
/dL、約345mg/dL、約350mg/dL、約355mg/dL、約360mg
/dL、約365mg/dL、約370mg/dL、約375mg/dL、約380mg
/dL、約385mg/dL、約390mg/dL、約395mg/dL、約400mg
/dL、約405mg/dL、約410mg/dL、約415mg/dL、約420mg
/dL、約425mg/dL、約430mg/dL、約435mg/dL、約440mg
/dL、約445mg/dL、約450mg/dL、約455mg/dL、約460mg
/dL、約465mg/dL、約470mg/dL、約475mg/dL、約480mg
/dL、約485mg/dL、約490mg/dL、約495mg/dL、または約50
0mg/dLの満腹時または空腹時ベースライントリグリセリドレベル (または、対象
群の場合はベースライントリグリセリドレベルの中央値)を有する。
または伴わない)安定した療法中である。幾つかの実施形態では、対象または対象群はま
た、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を確立する危険性が高い。幾つ
かの実施形態では、対象のスタチン療法は、1つ以上のスタチンの投与を含む。例えば、
限定されないが、対象のスタチン療法は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタ
チン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンのうち
の1つ以上を含んでもよい。幾つかの実施形態では、対象はさらに、アムロジピン、エゼ
チミブ、ナイアシン、およびシタグリプチンのうちの1つ以上を投与される。幾つかの実
施形態では、対象のスタチン療法は、スタチンおよびエゼチミブの投与を含む。幾つかの
実施形態では、対象のスタチン療法は、エゼチミブを伴わないスタチンの投与を含む。
ンおよび/またはフィブラート系薬剤の投与を含まない。幾つかの実施形態では、対象は
、ω−3脂肪酸の併用療法中でない(例えば、ω−3脂肪酸活性剤を含む処方薬および/
または市販の組成物を投与または共投与されていない)。幾つかの実施形態では、対象は
、ω−3脂肪酸を含む栄養補助食品を投与されていないか、または摂取していない。
」)を有する。CV疾患を有しているという対象の状態は、当業者に既知である任意の好
適な方法によって決定され得る。幾つかの実施形態では、対象は、実証された冠動脈疾患
、実証された脳血管疾患、実証された頸動脈疾患、実証された末梢動脈疾患、またはこれ
らの組み合わせのうちのいずれかの存在によって、確立されたCV疾患を有すると特定さ
れる。幾つかの実施形態では、対象は、対象が少なくとも45歳であり、かつ、(a)2
つの主要な心外膜冠動脈において1つ以上の50%超の狭窄を有する、(b)実証された
過去のMIを有していた、(c)虚血の客観的証拠(例えば、STセグメント偏差および
/もしくはバイオマーカー陽性)を伴って、高危険性NSTE ACSのために入院して
いた、(d)実証された過去の虚血性脳卒中を有する、(e)少なくとも50%の頸動脈
狭窄を伴う症候性動脈疾患を有する、(f)1回の血管造影法もしくはデュプレックス超
音波検査につき、少なくとも70%の頸動脈狭窄を伴う無症候性頸動脈疾患を有する、(
g)間欠性跛行の症状を伴って、0.9未満の足関節・上腕血圧指数(「ABI」)を有
する、および/または(h)大動脈腸骨動脈もしくは末梢動脈への治療介入(カテーテル
ベースもしくは外科的)の病歴を有する場合、CV疾患を有すると特定される。
V疾患を発症する高い危険性を有する。例えば、限定されないが、対象または対象群は、
対象または対象群内の対象が、50歳以上であり、真性糖尿病(1型または2型)を有し
、かつ、次のうちの少なくとも1つである場合、CV疾患を発症する高い危険性を有する
:(a)55歳以上の男性もしくは65歳以上の女性である、(b)喫煙者であるか、も
しくは3ヶ月未満内に辞めた喫煙者である、(c)高血圧を有する(例えば、140mm
Hg以上の収縮期血圧、もしくは90mmHg超の拡張期血圧)、(d)男性に関して≦
40mg/dLもしくは女性に関して≦50mg/dLのHDL−Cレベルを有する、(
e)>3.0mg/Lのhs−CRPレベルを有する、(f)腎機能不全を有する(例え
ば、30mL/分超および60mL/分未満のクレアチニンクリアランス(「CrCL」
)、(g)網膜症を有する(例えば、非増殖網膜症、前増殖網膜症、増殖網膜症、黄斑症
、進行性糖尿病性眼症、もしくは光凝固術歴のうちのいずれかとして定義される)、(h
)微量アルブミン尿を有する(例えば、Micral検査もしくは他の試験紙検査で陽性
、≧2.5mg/mmolのアルブミン/クレアチニン比、または少なくとも2つの連続
する機会の全てにおいて≧20mg/分の時限収集アルブミン排泄率)、(i)顕性アル
ブミン尿を有する(例えば、Albumixもしくは他の検査スティックの総タンパク尿
の証拠、≧25mg/mmolのアルブミン/クレアチニン比、または少なくとも2つの
連続する機会の全てにおいて≧200mg/分の時限収集アルブミン排泄率)、および/
または(j)間欠性跛行の症状を伴わずに、<0.9の足関節・上腕血圧指数を有する。
を投与する前に測定または決定される。脂質プロファイル特性は、例えば、標準的血液脂
質プロファイルアッセイを用いて対象から獲得された空腹時または非空腹時血液標本を検
査することを含む、当業者に既知である任意の好適な方法によって決定され得る。幾つか
の実施形態では、対象は、約200mg/dL〜約300mg/dLのベースライン非H
DL−C値、約250mg/dL〜約300mg/dLのベースライン総コレステロール
値、約140mg/dL〜約200mg/dLのベースラインVLDL−C値、約10〜
約30mg/dLのベースラインHDL−C値、および/または約40〜約100mg/
dLのベースラインLDL−C値のうちの1つ以上を有する。
心筋梗塞;非致死性脳卒中;冠動脈血行再建;不安定狭心症(例えば、例えば、侵襲また
は非侵襲検査によって、心筋虚血に起因すると決定され、入院を必要とする、不安定狭心
症等);心停止;治療介入、血管形成術、バイパス手術、または動脈瘤修復を必要とする
末梢心血管疾患(peripheral cardiovascular diseas
e);死亡;および新たなうっ血性心不全の発症のうちの1つ以上である。
月間、約1年間、約2年間、約3年間、約4年間、約5年間、または約5年を超えて投与
される。それ以降、幾つかの実施形態では、対象は、
減少、および/または
1つ以上を呈する。
ルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%
、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%
、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約55%の減少、
の増加、10%未満の増加、5%未満の増加、もしくは増加なし、または非HDL−Cレ
ベルの少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、
少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、
少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、もしくは少なくとも約
50%の減少、
10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約
30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、もしくは少な
くとも約50%の増加、および/あるいは
増加、10%未満の増加、5%未満の増加、もしくは増加なし、またはLDL−Cレベル
の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、
少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、
少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約55%の減少のうちの
1つ以上を呈する。
満、2.5未満、2.4未満、2.3未満、2.2未満、2.1未満、2未満、1.9未
満、1.8未満、1.7未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満、1.
2未満、1.1未満、または1未満のベースラインEPA血液レベルを有する。
腹時または空腹時ベースライントリグリセリドレベル(または、対象群の場合はベースラ
イントリグリセリドレベルの中央値)を有する。幾つかの実施形態では、本発明の方法に
従って治療されている対象または対象群は、(エゼチミブを伴うまたは伴わない)スタチ
ンを伴う安定した療法中である。本明細書で使用するとき、語句「スタチンを伴う安定し
た療法中である」は、対象または対象群が、少なくとも28日間、同一日用量の同一スタ
チンを、また該当する場合、少なくとも28日間、同一日用量のエゼチミブを継続中であ
ることを意味する。幾つかの実施形態では、安定したスタチン療法の対象または対象群は
、約40mg/dL〜約100mg/dLのLDL−Cレベルを有する。
ロビン(Hgb)、ヘマトクリット(Hct)、白血球数(WBC)、白血球分画、およ
び血小板数を含む、全血球数(「CBC」)による血液学、ならびに総タンパク質、アル
ブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/SGP
T)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGOT)、総ビリルビン、
グルコース、カルシウム、電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物)、血中尿素窒素(B
UN)、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびHbA1cを含む生化学
パネルのうちの1つ以上が挙げられる。
、LDL−C、HDL−C、非HDL−C、およびVLDL−Cが挙げられる。幾つかの
実施形態では、LDL−Cは、Friedewaldの式を用いて算出されるか、または
対象のトリグリセリドレベルが400 mg/dLを超える場合は、分離用超遠心機法(
Beta Quant)によって測定される。幾つかの実施形態では、LDL−Cは、無
作為化され超遠心分離法(Beta Quant)によって測定され、無作為化の約1年
後に再び測定される。
セイとしては、hs−CRP、Apo B、およびhsTnTが挙げられる。
の日付(単数または複数)、疾病(単数または複数)の現在の状態を含む全ての病気およ
びアレルギーに関する詳細、ならびに喫煙およびアルコール使用が挙げられる。
誕生月、および誕生年、人種、ならびに性別が挙げられる。
拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温(例えば、口腔体温)が挙げられる。
部、心臓、肺、腹部、四肢、および神経筋肉組織の評価が挙げられる。
対象の体重は、対象が室内着を着用し、靴を脱いだ状態で、また対象の膀胱が空の状態で
記録される。
態では、胴測定値は、対象の寛骨の上部にて巻き尺を用いて決定される。
では、ECGは、研究の治療/追跡部分の間、毎年獲得される。幾つかの実施形態では、
ECGは、12誘導ECGである。幾つかの実施形態では、ECGは、無症状MIの検出
に関して分析される。
少なくとも96重量%のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を受ける。幾
つかの実施形態では、組成物は、ゼラチンカプセル内に封入される。幾つかの実施形態で
は、この治療群の対象は、約1年、約2年、約3年、約4年、約4.75年、約5年、約
6年、約7年、約8年、約9年、約10年、または10年超の間、1日当たり4gの組成
物を摂取し続ける。幾つかの実施形態では、治療期間の中央値は、約4年であるように計
画される。
る方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、対象に、少なくとも96重量%のエ
イコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を投与することを含む。幾つかの実施形
態では、対象は1日当たり約1g〜約4gの組成物を投与される。
、非致死性MI、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および、心筋虚血に起因すると(例
えば、侵襲または非侵襲検査によって)決定付けられる不安定狭心症のための入院(例え
ば、緊急入院)から成る群から選択される第1のCVイベントまでの、対象または対象群
に関連付けられる時間の量(例えば、時間の平均量)を、プラセボを用いた第1の投薬か
ら、CV死、非致死性MI、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因す
ると(例えば、侵襲または非侵襲検査によって)決定付けられる不安定狭心症のための入
院(例えば、緊急入院)から成る群から選択される第1のCVイベントまでの、プラセボ
または非治療対象もしくは対象の群に関連付けられる時間の量(例えば、時間の平均量)
と比較することによって、示されるか、または決定され、該プラセボは、エイコサペンタ
エン酸エチルエステルを含まない。幾つかの実施形態では、プラセボまたは非治療対象も
しくは対象の群に関連付けられる時間の量と比較される対象または対象の群に関連付けら
れる時間の量は、ログランク検定を用いて比較される。幾つかの実施形態では、ログラン
ク検定は、CV危険性分類、エゼチミブの使用、および/または地理的領域等の1つ以上
の層別因子を含む。
するか、またはCV疾患を発症する危険性が高い対象における、CV死の危険性を減少さ
せる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方法が提
供する。
か、またはCV疾患を発症する危険性が高い対象における再発性非致死性心筋梗塞(無症
状MIを含む)の危険性を減少させる方法であって、患者に1つ以上の本明細書で開示さ
れる組成物を投与することを含む、方法を提供する。
するか、またはCV疾患を発症する危険性が高い対象における非致死性脳卒中の危険性を
減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方
法を提供する。
するか、またはCV疾患を発症する危険性が高い対象における冠動脈血行再建の危険性を
減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方
法を提供する。
するか、またはCV疾患を発症する危険性が高い対象における心筋虚血に起因する不安定
狭心症の危険性を減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与す
ることを含む、方法を提供する。
事を摂取する対象または対象類の治療または予防において使用される。一実施形態では、
本発明の方法は、対象を、西洋型食事摂取者または節度ある食事の摂取者として特定し、
次に、対象が西洋型食事摂取者と見なされた場合に対象を治療するステップを含む。本明
細書において、用語「西洋型食事」は概して、総カロリーの百分率で、約45%〜約50
%の炭水化物、約35%〜約40%の脂肪、および約10%〜約15%のタンパク質から
成る典型的な食事を指す。西洋型食事は、別法として、または追加として、赤身および加
工肉、菓子、精製された穀物、およびデザートの相対的に大量の、例えば、これらの供給
源に由来する総カロリーの50%超、60%超、または70%超の取り込みによって特性
付けられてもよい。
回投与される。別の実施形態では、それぞれ約1gの本明細書で説明される組成物を含有
する1、2、3、または4つのカプセルが、対象に毎日投与される。別の実施形態では、
それぞれ約1gの本明細書で説明される組成物を含有する1または2つのカプセルが、午
前中、例えば、約5am〜約11amの間に対象に投与され、また、それぞれ約1gの本
明細書で説明される組成物を含有する1または2つのカプセルが、夜、例えば、約5pm
〜約11pmの間に対象に投与される。
て減少される。幾つかの実施形態では、対照集団に対する複数の対照対象であって、各対
照対象は、安定したスタチン療法中であり、約135mg/dL〜約500mg/dLの
空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有し、かつ、確立された心血管疾患を有する
か、または心血管疾患を発症する高い危険性を有し、また対照対象は、1日当たり約1g
〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与されない。
点とする(b)対象の第1の心血管系イベントまでの第1の時間間隔は、(a′)対照対
象へのプラセボの初回投与時を起点とする(b′)対照対象における第1の心血管系イベ
ントまでの第1の対照時間間隔よりも長いか、実質的に長い。幾つかの実施形態では、対
象の第1の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈
血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血
管系イベントである。幾つかの実施形態では、対照対象の第1の心血管系イベントは、心
血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因す
る不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血管系イベントである。幾つかの実施
形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベントは、
死亡(任意の原因による)、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中のうちのいずれか
である。幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の
心血管系イベントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、不安
定狭心症、末梢心血管疾患、または入院を必要とする心不整脈のうちのいずれかである。
幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系
イベントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、および冠動脈血行再建、不安定
狭心症のうちのいずれかである。幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベント
および対照対象の第1の心血管系イベントは、心血管に起因する死亡および非致死性心筋
梗塞のうちのいずれかである。幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントお
よび対照対象の第1の心血管系イベントは、死亡(任意の原因による)である。幾つかの
実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベント
は、致死性心筋梗塞および非致死性心筋梗塞(任意に、無症状MIを含む)のうちのいず
れかである。幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第
1の心血管系イベントは、冠動脈血行再建である。幾つかの実施形態では、対象の第1の
心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベントは、不安定狭心症(任意に、
心筋虚血に起因する不安定狭心症を含む)のための入院(例えば、緊急入院)である。幾
つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イ
ベントは、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のうちのいずれか1つである。幾つかの実
施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベントは
、新たな冠動脈性心不全、入院につながる新たな冠動脈性心不全、一過性虚血性発作、冠
血管疾患に対する切断、および頸動脈血行再建のうちのいずれか1つである。幾つかの実
施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベントは
、選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建のうちのいずれか1つである。幾つか
の実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベン
トは、糖尿病の発症である。幾つかの実施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよ
び対照対象の第1の心血管系イベントは、入院を必要とする心不整脈である。幾つかの実
施形態では、対象の第1の心血管系イベントおよび対照対象の第1の心血管系イベントは
、心停止である。
対象の第2の心血管系イベントまでの第2の時間間隔は、(a′)対照対象へのプラセボ
の初回投与時を起点とする(c′)対照対象における第2の心血管系イベントまでの第2
の対照時間間隔よりも長いか、または実質的に長い。幾つかの実施形態では、対象の第2
の心血管系イベントおよび対照対象の第2の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心
筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から
成る群から選択される主要な心血管系イベントである。
尿病を有する。幾つかの実施形態では、対象は、メタボリック症候群を有し、また対照対
象は、それぞれメタボリック症候群を有する。
少、(b)対照集団と比較したApo Bレベルの減少、(c)対照集団と比較したHD
L−Cレベルの増加、(d)対照集団と比較したLDL−Cレベルの増加なし、(e)対
照集団と比較したLDL−Cレベルの減少、(f)対照集団と比較した非HDL−Cレベ
ルの減少、(g)対照集団と比較したVLDLレベルの減少、(h)対照集団と比較した
総コレステロールレベルの減少、(i)対照集団と比較した高感度C反応性タンパク質(
hs−CRP)レベルの減少、および/または(j)対照集団と比較した高感度トロポニ
ン(hsTnT)レベルの減少のうちの1つ以上を呈する。
れるベースライン体重よりも少ない。幾つかの実施形態では、組成物の投与の後の対象の
胴囲は、組成物の投与の前に決定されるベースライン胴囲よりも少ない。
平均値、中央値、または算術平均値であってもよい。例えば、第1の対照時間間隔が複数
の対照対象に関連付けられる実施形態では、第1の対照時間間隔は、各対照対象に関連付
けられる複数の第1の対照時間間隔の平均値、中央値、または算術平均値である。同様に
、第2の対照時間間隔が複数の対照対象に関連付けられる実施形態では、第2の対照時間
間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第2の対照時間間隔の平均値、中央値、また
は算術平均値である。
の間の事例の比の差として表される。幾つかの実施形態では、研究群内の対象は、本明細
書で開示される組成物の初回投与の後、第1の発生率で第1の主要な心血管系イベントを
経験し、該第1の発生率は、第2の発生率よりも少なく、該第2の発生率は、対照集団内
の対象における心血管系イベントの比に関連付けられる。幾つかの実施形態では、第1の
主要な心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行
再建、および不安定狭心症(任意に、心筋虚血に起因すると決定される)のための入院の
うちのいずれか1つである。幾つかの実施形態では、第1および第2の発生率は、初回投
与の日を起点とし、初回投与の日の約4ヶ月、約1年、約2年、約3年、約4年、または
約5年後に終了する期間に関して決定される。
治療するための、本明細書で説明される任意の組成物の使用であって、約135mg/d
L〜約500mg/dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象を提供
することと、該対象に、本明細書で説明される薬学的組成物を投与することとを含む、組
成物の使用を提供する。一実施形態では、組成物は、約1g〜約4gのエイコサペンタエ
ン酸エチルエステルを含み、組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。
を伴う12週の研究を実施して、≧150mg/dLおよび<500mg/dLの空腹時
トリグリセリドレベルを有する患者において、AMR101の有効性および安全性を評定
した。主な目的は、スタチン療法中であり、確立された心血管疾患(CVD)を有するか
、またはCVDに関する危険性が高く、かつ高トリグリセリド血症(空腹時トリグリセリ
ド、TG、≧200mg/dLおよび<500mg/dL)を有する、LDL−C目標に
おける患者において、プラセボと比較して:
・心血管(「CV」)死、
・非致死性心筋梗塞(「MI」)、
・非致死性脳卒中、
・冠動脈血行再建、および
・侵襲/非侵襲検査によって心筋虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不
安定狭心症、
を含む複合エンドポイントの第1の主要な心血管系イベントの発生の予防において、1日
当たり4gのAMR101の有効性を決定することである。
虚血に起因すると決定され、また緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、
または治療介入、血管形成術、バイパス手術、および動脈瘤修復を必要とする末梢CV疾
患の複合に対する療法の効果を評定すること;
復を必要とする末梢CV疾患、および総死亡率に加えて、上記の第2の目的#1に列挙さ
れる臨床イベントの各々の組み合わせに対する、療法の効果を評定すること;
致死性MI、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および侵襲/非侵襲検査によって心筋虚
血に起因すると決定され、また緊急入院を必要とする不安定狭心症の、それらのうちのい
ずれかの第1の発生後の発生)に対する療法の効果を評定すること;
ば、NCEP ATP IIIまたはそれから発展し得る将来的基準によって定義される
通りである)を含む患者の下位群における、主要な心血管系イベントの第1の発生に対す
る療法の効果を評定すること;
虚血性発作、CV疾患に対する切断、および頸動脈血行再建に対する療法の効果を評定す
ること;
こと;
−C」)、高密度リポタンパク質コレステロール(「HDL−C」)、非HDL−C、超
低密度リポタンパク質コレステロール(「VLDL−C」)、アポリププロテインB(「
apo B」)、高感度C反応性タンパク質(「hs−CRP」)、および高感度トロポ
ニン(「hsTnT」)を含む、脂質、リポタンパク質、および炎症マーカーに対する療
法の効果を、次の通り評定すること:
変化を有する患者等の下位群内との全ての患者間における、上に定義される臨床イベント
の予防に関する療法の効果の評定;
研究集団
糖尿病をCVDに関する1つのさらなる危険因子と組み合わせて有する≧50歳の男性ま
たは女性である。加えて、全ての患者は、高コレステロール血症(しかし、スタチンを用
いた治療によるLDL−Cのための治療目標における)および高トリグリセリド血症のた
めの治療中として定義される、アテローム生成的な脂質異常症を有することになる。さら
なる詳細は、包含基準に列挙される。
順を順守することをいとわず、また順守することが可能である。
研究期間
る。
て研究手順が実施される。このスクリーニング訪問において、患者は、任意の研究手順が
実施される前に、告知に基づく同意書に署名する。告知に基づく同意書は、治療/追跡期
間に及ぶ。訪問1の評定に基づき、次の状況が発生し得る:
の研究ユニットに戻り、治療/追跡期間を開始する。この場合としては、例えば、訪問1
時点で、スタチンを継続して服用しており、同一のスタチンおよび同一用量のスタチンを
続ける予定であり、かついずれの非スタチン脂質変化薬もウォッシュアウトする必要がな
い患者が挙げられる。
低い患者(例えば、スタチン用量を安定させる可能性が低い、非スタチン脂質変化薬をウ
ォッシュアウトすることができない等):これらの患者は、訪問1の後、スクリーニング
することができない。
能性もあり得る:これらの患者は、調査員の判断で、第2の任意のスクリーニング訪問(
訪問1.1)のための戻ってもよく、その時に、先に不成功に終わった包含/除外基準の
再評定のための手順が反復される。この場合としては、例えば、訪問1にてスタチンを開
始しており、そのスタチン用量が訪問1にて変化しており、および/または非スタチン脂
質変化薬をウォッシュアウトする必要がない患者が挙げられる。次のものが、これらの患
者に適用される:
る脂質資格認定測定の前の少なくとも28日間、安定したスタチン用量である必要がある
。他の併用薬(例えば、抗糖尿病療法)は、この期間中、最適化または安定化され得る。
の前に少なくとも28日(胆汁酸封鎖剤に関しては7日のみ)のウォッシュアウト期間を
有する。
続ける予定であり、またいずれの薬物ウォッシュアウトを必要としないが、併用薬に関連
しない他の研究手順のうちの1つ以上を反復するために訪問1.1に戻ることが求められ
た患者
為化訪問)のための研究ユニットに戻って、治療/追跡期間を開始する。
外基準を満たす必要がある。スクリーニング期間後(訪問1および/または訪問1.1で
の研究手順に基づき)参加に適格でない患者は、再スクリーニングのために後日戻っても
よい。訪問1から始まる全ての手順を再開始する必要がある。これには、1つ以上の疾病
または療法(例えば、スタチン療法、抗糖尿病療法、降圧療法、甲状腺ホルモン療法、H
IV−プロテアーゼ阻害薬療法)を安定させるためにより多くの時間を必要とする患者が
挙げられる。
クリーニング訪問(訪問1.1)を有した患者に関しては第1のスクリーニング訪問(訪
問1)後60日以内に、適格である患者は、治療/追跡期間に入る。この期間中、患者は
、計画された訪問中に研究施設にて研究薬を受け、また研究施設にいない間、研究薬を摂
取する。
ジュールは、表1に提供される。
研究期間
の追跡期間とを含む(合計で約5年)。患者は、登録期間中、異なる時間に無作為化され
るが、全員同一の日(研究終了日)に研究を終了する。全ての無作為化された患者は、研
究薬を受け、研究終了日まで追跡されることが計画される。これはイベント主導型の試験
であり、患者は、試験が予想よりも長く実行される場合は試験を継続し、または試験が予
想よりも短く実行される場合はより早く終了する。
患者は、4.75年間追跡されることになり(最長個別追跡期間)、また最後に無作為化
される患者は、3.25年間追跡されることになる(最短個別追跡期間)。
研究群
れる:
び午後に2カプセル摂取される(1日当たり2回の投薬レジメン)。
患者数
ベントが、研究中に必要とされることが予想される。合計約7990名の患者が、研究に
入り、一次複合エンドポイントを構成する推定1612のイベントを有効性に関して観察
するために、AMR101かまたはプラセボかのいずれか(1治療群当たり約3995名
の患者)を受ける。
研究施設の数
無作為化
研究群のうちの1つに無作為化される。1:1の比でAMR101かまたはプラセボかの
いずれかに無作為化される治療割り当ては、インターネット(IWR)を用いて提供され
る。
盲検化
フ、出資者の職員および被指名者、機関(単数または複数)の研究管理者および職員、な
らびに研究を支援する業者は、無作為化コードについて無知である(即ち、彼らは、どの
研究参加者が実験薬を受けており、またどの研究参加者がプラセボ薬を受けているかを知
らない)。研究薬AMR101およびプラセボカプセルは、盲検化を維持するために寸法
および外観が同様である。
、研究施設の薬剤師および他の補助スタッフ、出資者の職員および被指名者、機関(単数
または複数)の研究管理者および職員、ならびに研究を管理/支援する業者)は、有効性
実験室測定(脂質値を含む)の個々の結果に対して盲検化される。脂質プロファイルの個
々の結果は、患者に関する緊急のイベントにおいて非盲検化されなくてもよい。
層化
欧諸国、およびアジア太平洋諸国)によって層化された治療群に割り当てられる。2つの
CV危険性分類が存在する:
び確立されたCVDを有する患者は、この分類に含まれる。
するが、確立されたCVDを有さない患者。
険性分類1であり、また無作為化された患者の約30%は、CV危険性分類2である。C
V危険性分類の患者登録は、その危険性分類に計画された患者数が達したときに停止され
る。
研究集団
包含基準
mol/L)の空腹時TGレベル。
.60mmol/L)であり、かつ無作為化のためのLDL−C/TGベースライン資格
認定測定の前に少なくとも4週間、スタチンを用いた安定した療法中(エゼチミブを伴う
か、または伴わない)である。
日間にわたる同一の日用量の同一のスタチン、また該当する場合、脂質資格認定測定(T
GおよびLDL−C)の前の少なくとも28日間にわたる同一の日用量のエゼチミブとし
て定義される。訪問1においてスタチン療法またはエゼチミブの使用を開始するか、また
は訪問1においてスタチン、スタチン用量、および/もしくはエゼチミブ用量を変更する
患者は、開始/変化から少なくとも28日間の安定化期間を経る必要があり、ウォッシュ
アウト期間の後に資格認定脂質測定(TGおよびLDL−C)が測定される(訪問1.1
時点)。
れてもよい。
、かつ他の包含/除外基準を満たす場合、彼らは、訪問2において無作為化される。第1
の資格認定訪問(訪問1)にて患者が資格を得ない場合、第2の再資格認定訪問(訪問1
.1)が可能である。患者によっては、薬物を安定させる必要がない、および/または薬
物をウォッシュアウトする必要がないため、安定化/ウォッシュアウト期間の後の第2の
再資格認定訪問(訪問1.1)は必要ではない。
い(CV危険性分類2)かのいずれか。CV危険性分類は、次の通りに定義される:
定義される:
らない):
-既存の血行再建を伴うかまたは伴わない)
カー陽性の客観的証拠を伴う)
ばならない):
無症候性頸動脈疾患
ならない):
または
圧薬服用中である;
CrCL;
、または光凝固術歴のうちのいずれかとして定義される;
試験紙検査(内科記録から獲得され得る)かのいずれかで陽性である≧2.5mg/mm
olのアルブミンクレアチニン比、または少なくとも2つの連続する機会の全てにおいて
≧20mg/分の時限収集アルブミン排泄率として定義され、顕性アルブミン尿は、Al
bustixもしくは他の検査スティックの総タンパク尿の証拠、≧25mg/mmol
のアルブミン:クレアチニン比、または少なくとも2つの連続する機会の全てにおいて≧
200mg/分の時限収集アルブミン排泄率として定義される;
ABIを有する患者は、CV危険性分類1に計数される);
を有する患者として定義される。
CV危険性分類1に計数される。糖尿病のみを有し、上に定義される実証されたCVDを
有さない患者は、列挙される少なくとも1つの追加の危険因子が必要であり、またCV危
険性分類2に計数される。
があるとは見なされない:
ている;
)レベルを有するとして定義される通り、閉経後である。
あるか、または女性が禁欲していない限り、スクリーニングから研究終了まで、妊娠を回
避する許容される方法を使用することに同意しなればならない。
に告知に基づく同意を付与することによる研究への参加の同意。
除外基準
ALTもしくはAST、または高ビリルビン血を伴う胆道閉塞(>2xULNの総ビリル
ビン)。
l/molのIFCC単位)。訪問1において患者がこの基準(>10.0%のHbA1
cまたは86mmol/molのIFCC単位)に満たない場合、患者の抗糖尿病療法を
最適化させて、訪問1.1にて再検査してもよい。
圧または≧100mmHgの拡張期血圧。
性の主要な外科手順。患者は、その治療介入/外科手術試験からの回復後、検査への参加
に関して(再)評定され得る(訪問1.1から始まる)。
ポタンパク質C−II欠損症、または家族性異常リポタンパク質血症(Fredrick
son III型)]。
本研究への酸化中、患者は、いかなる他の治験薬物または医療機器の試験にも参加できな
い(さらなる治療的治療介入を伴わない登録簿または観察的研究への参加は可能である)
。
る既知の過敏性。
は、吸収不良を有すると考えられ、したがって除外される;胃緊縛術を受けている患者は
、試験に入ることが可能である)。
フィブラート系薬剤を使用した、および/または研究中に使用する予定がある場合、除外
される;訪問1の前の最後の28日間中に>200mg/日のナイアシンまたはフィブラ
ート系薬剤を摂取している患者は、その最後の使用の後に少なくとも28日のウォッシュ
アウトを経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質(TGおよびLDL−C)を測定
する必要がある(訪問1.1時点);
よび/またはDHAを含有する処方薬)を摂取している、および/または研究の治療/追
跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適格であるためには、
訪問1の前の最後の28日間中にω−3脂肪酸薬を摂取している患者(オランダ内の患者
を除く)は、その最後の使用の後に少なくとも28日のウォッシュアウト期間を経て、ウ
ォッシュアウト期間後に資格認定脂質(TGおよびLDL−C)を測定する必要がある(
訪問1.1時点);
て治療されている患者は、除外される;ウォッシュアウトは認められない。
(例えば、亜麻種子、魚、オキアミ、または藻油)を使用する、および/または研究の治
療/追跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適格であるため
には、訪問1の28日前以内に>300mg/日のω−3脂肪酸(EPAおよびDHAの
組み合わせた量)を摂取している患者(オランダ内の患者を除く)は、その最後の使用以
降に少なくとも28日のウォッシュアウト期間を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認
定脂質測定(TGおよびLDL−C)を測定する必要がある(訪問1.1時点);
酸を含有する栄養補助食品を用いて治療されている患者は、除外される;ウォッシュアウ
トは認められない。
たは研究の治療/追跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適
格であるためには、訪問1の7日前以内に胆汁酸封鎖剤を摂取している患者は、その最後
の使用以降に少なくとも7日のウォッシュアウト期間を経て、ウォッシュアウト期間後に
資格認定脂質測定(TGおよびLDL−C)を測定する必要がある(訪問1.1時点);
ステロイド(局部、局所、吸入、または経鼻コルチコステロイドは可能である)、スクリ
ーニング中に資格認定脂質測定(TGおよびLDL−C)の前の≧28日間安定していな
いHIV−プロテアーゼ阻害薬を伴う治療。研究への参加に適格であるためには、訪問1
の28日前以内にこれらの薬物を継続して服用していない患者は、その最後の用量変化以
降に少なくとも28日の安定化期間を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質測定
(TGおよびLDL−C)を測定する必要がある(訪問1.1時点)。
ノイドを使用する、および/または研究の治療/追跡期間中に使用する予定がある場合、
除外される。研究への参加に適格であるためには、訪問1の28日前以内にこれらの薬物
を摂取している患者は、その最後の使用以降に少なくとも28日のウォッシュアウト期間
を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質測定(TGおよびLDL−C)を測定す
る必要がある(訪問1.1時点)。
可能である)。
L)が<30mL/分(0.50mL/秒)である場合の要件。
疾患(例えば、多発性筋炎、ミトコンドリア機能不全)に起因するクレアチンキナーゼ上
昇。
患者の最善の利益ではなくなる、任意の条件または療法。
剰アルコール摂取を控えることができない/控える気がないか、または、1時間以内で男
性に関して5単位以上もしくは女性に関して4単位以上飲酒する(一次的な過剰飲酒もし
くは短時間での大量飲酒)。過剰アルコール摂取は、1日当たり平均>2単位のアルコー
ルである。アルコールの単位は、12オンス(350mL)のビール、5オンス(150
mL)のワイン、または1.5オンス(45mL)の80度の飲料用アルコールとして定
義される。
険性を理解することが困難であると予想されるような、精神的/身体的機能障害または任
意の他の理由(訪問1において評定する)。
研究手順
評価スケジュール
食するように指示される。
以内に無作為化される必要がある。次の手順が、スクリーニング訪問時に実施される:
る
えば、hs−CRP、算出クレアチニンクリアランス)を含む(包含基準を参照)
C)に関する空腹時血液標本を獲得する
つも満たさなかったために訪問1の後に研究参加の資格を得た患者は、訪問2のために研
究施設に戻り、無作為化され、研究の治療/追跡期間を開始してもよい。これらの患者に
関して、訪問2は、訪問1の直ぐ後に起こる。
)のために研究施設に戻ってもよい。訪問1.1では、訪問1において適格性の失格を引
き起こした手順が反復される。患者は、全ての包含基準を満たす場合、また、除外基準に
もはや満たない場合、訪問1.1の後の無作為化に適格である。患者が、訪問1.1にお
いて評定され、反復された手順に基づき無作為化の資格を得た場合、彼らは、訪問1の6
0日後以内に無作為化される必要がある。
日を必須とする。これは、訪問1において、スタチンを用いた治療を開始した、そのスタ
チンを変更した、そのスタチンの日用量を変更した、禁止薬物のウォッシュアウトを開始
した、または特定の薬物に伴う安定化期間を開始した患者である(詳細に関しては包含/
除外基準を参照)。訪問1でのこれらの変化のうちのいずれかは、資格認定脂質レベルに
影響を及ぼす可能性があり、またしたがって、患者は、訪問1にて決定された脂質レベル
要件(TGおよびLDL−C)に基づいて彼らが資格を得るかどうかを決定するために、
訪問1.1を有する必要がある。訪問1において適格性の失格を引き起こした他の手順も
、訪問1.1において反復される。
る
復される。
ないと見なされた標本のみが獲得される。
HDL−C、LDL−C、非HDL−C、VLDL−C)に関する空腹時血液標本を獲得
する。これは、訪問1において、スタチンを用いた治療を開始した、そのスタチンを変更
した、そのスタチンの日用量を変更した、禁止薬物のウォッシュアウトを開始した、また
は特定の薬物に伴う安定化期間を開始した患者を含む(詳細に関しては包含/除外基準を
参照)。これらの患者は、訪問1.1において資格認定脂質値(TGおよびLDL−C)
に関して空腹時血液標本を収集され、TGおよびLDL−C包含基準が評定される。
。
)
、のために獲得する
なければならない)
で摂取されるべきである
)
関して患者と話し合い、助言する
で摂取されるべきである
、および訪問7:1440日目±10では、次の手順が実施される:
)
、のために獲得する
関して患者と話し合い、助言する
で摂取されるべきである
追加訪問
存する。研究終了日は、約1612の一次有効性イベントが発生したときに決定される。
実際の研究終了日が予想した終了日よりも遅い場合、追加訪問が、訪問7と最後の訪問と
の間に、訪問間に最大360±10日を有して計画される。実際の研究終了日は予想した
終了日よりも早い場合、より少ない訪問が発生し、最後の訪問(第6.1.2.5章を参
照)は、より早く発生する。
訪問の数にかかわらず、DMCが研究の終了の日を確立した後、第6.1.2.5章に列
挙される手順を伴う最後の訪問が存在する。
最後の訪問-研究の終了
終了日の後、30日の期間内)。研究の終了日は、1800日目を計画されるが、実際の
終了日は、約1612の一次有効性イベントが発生した研究終了日の決定に依存する(イ
ベント主導型の試験)。各患者に関して、最後の訪問は、実際の研究終了日の30日後以
内に発生し得る。しかしながら、CVイベントに基づく有効性エンドポイントは、予定さ
れた実際の研究終了日までに発生するイベントのみ、有効性分析に含まれる。
の30日の時間枠内で発生し得ないという稀な場合には、適切な情報が獲得されるまで、
患者に連絡を取る試みが、特別な連絡形式上で記録されなければならない。
)
、のために獲得する
さらなる追跡の電話が、追加訪問±5日の間、3ヶ月おきに行われる。研究の治療/追跡
期間が、予想した終了日よりも短い場合、より少ない追跡の電話が必要となる。
意のエンドポイントまたはイベントに関して評価するために、研究施設に戻るよう求めら
れる。
実験手順
者の監視の下、認定された臨床実験室によって実施される。
の空腹の後に収集される。本研究の目的のために、空腹時は、水(および任意の必須薬物
)以外は何も口にしないこととして定義される。
グにおいて、除外基準に記される除外限界外の実験値を有する患者は、研究に登録されな
くてよい(患者は、値が、臨床的に顕著ではないと調査員が分類する場合、研究に関して
考慮されることができる)。無作為化の後、調査員は、実験値がその正常範囲から逸脱す
る場合、知らされる。この場合、調査員は、臨床的に適切な追跡手順を実行するよう求め
られる。
安全性実験室検査
白血球分画、および血小板数を含む、全血球数(CBC)による血液学
ーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/SGO
T)、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質(ナトリウム、カリウム、塩化物
)、血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびH
bA1cを含む、生化学パネル、を含む。
空腹時脂質プロファイル
LDL−Cを含む。
1および訪問1.1では、同訪問においてTGが>400mg/dL(4.52mmol
/L)であれば、直接LDL−Cが用いられる。これらのLDL−C値は、LDL−C包
含基準(無作為化のためのLDL−C資格認定測定)の評定のため、またLDL−Cが目
標でなければ、スタチン療法における変化の評価のために使用される。残りの全ての訪問
(訪問2および訪問4を除く)では、LDL−Cは、直接LDLコレステロールによって
か、または同訪問時にTGが>400mg/dL(4.52mmol/L)であれば、分
離用超遠心機法によって測定される。それに加えて、TGレベルにかかわらず、訪問2(
0ヶ月の追跡、ベースライン)および訪問4(12ヶ月の追跡)では、LDL−Cは、分
離用超遠心機法によって測定される。これらの分離用超遠心機法LDL−C測定は、ベー
スラインからのパーセント変化の算出を含む統計分析に用いられる(1年対ベースライン
)。
遺伝子検査
査の詳細は、後日決定される。現地の規制により、遺伝子標本の収集または国外への輸送
が禁止されている可能性があるか、または患者が同意をしていない可能性があるため、こ
の標本は任意である。
子と特定の疾患との間のつながりを見つける。血液標本は、標準的な要プロトコル実験室
を有する研究センターで収集される。遺伝子検査用の標本を有する各患者の試験管は、患
者番号のみでラベル付けされる。施設は、相互参照のために患者識別コードリストを維持
する。患者番号は、いずれの識別可能情報(即ち、患者の頭文字、誕生日等)も含まない
。未分析の標本は、出資者によって研究の終了から最大2年間凍結保管され、その時点で
廃棄される。標本が検査される場合、結果は、患者、親、近親者、または主治医には報告
されず、患者の医療記録に記録されない。この標本に関して、施設または患者への追跡連
絡はない。対象は、標本が獲得された後であっても、分析までのいかなる時点でも遺伝子
検査への同意を取り消すことができる。対象は、研究の遺伝子検査の部分への同意を取り
消すことを施設に書面で通知することができ、それは、施設によって対象チャートに文書
記録され、またCRFにも取り込まれる。実験室は、標本を引き抜き、それを廃棄するよ
う通知される。
バイオマーカーアッセイ
女性に行われる(表1)。尿妊娠検査は、市販の検査キットを用いて研究施設で実施され
るか、または認定された臨床実験室で実施される。
る国内の施設、およびIRBまたはIECによって認可されている施設においてのみ収集
される。保存標本からの血漿は、2つの別個の等アリコートで凍結保管され、出資者の判
断で、プロトコルで説明される反復分析を実施するため、または心血管の健康に関連する
他の検査を実施するために使用される。
患者、調査員、研究施設の薬剤師および他の補助スタッフ、出資者の職員および被指名者
、機関(単数または複数)の研究管理者および職員、ならびに研究を管理および/または
試験する業者に対して盲検化される(値が提供されない)。患者安全性を確実にするため
、hsTnT値は施設に報告される。
得る潜在的値である。臨界実験値は、研究用の実験室マニュアルで定義され、研究施設は
、研究施設に提供される実験報告内の特別な注釈(フラグ)によって臨界実験値(非常に
高いまたは非常に低い)の発生を通知される。研究の二重盲検期間中の有効性エンドポイ
ントの一部である実験値は、研究施設には提供されないが(第6.3.1.6章を参照)
、施設は、患者標本のTG値が>1000mg/dL(11.29mmol/L)(非常
に高いTG値)であるか、または患者標本のLDL−C値が>130mg/dL(3.3
7mmol/L)(非常に高いLDL−C値)である場合、通知される。これらの非常に
高い値は、7日以内に反復測定(新たな空腹時血液標本)によって確認する必要がある。
同様に、可能な限り早く適切な医療行為が調査員によって行われ得るように、>2000
mg/dL(22.58mmol/L)のTG値もフラグ付けされる。
究薬を中止することができる。調査員は、各患者に対して最善の臨床的判断を用いるべき
であり、それは、患者が研究薬を中止した後の認可TG降下薬の使用を含み得る。
ある場合があり、それは、治療的な生活様式の変化(食事または運動を含む)の強化/増
大、現在のスタチン療法の用量の増加、エゼチミブの追加、またはLDL−Cを降下させ
るためのより強力なスタチンの処方を含み得る。調査員は、各患者に対して最善の臨床的
判断を用いるべきである。
に喫煙および飲酒に関する家族歴および詳細を含む医療歴が、全ての患者において収集さ
れる。
ての患者において収集される。
血圧は、標準プロセスを用いて測定される:
を支えた状態で、≧5分間着席していなくてはならない。
または自動血圧計を使用すること。
る。血圧の読み取りは、1〜2分後に反復されなければならず、第2の読み取りも、最も
近い2mmHgの目盛りで記録されなければならない。
よび神経筋評価の原始文書化を含まなくてはならない。
膀胱が空の状態で実施されるべきである。
で持ってくる。巻き尺が、身体にぴったりと付いているが皮膚を圧迫していないこと、ま
た床と平行であることを確実にする。
用いて患者のECGを実施するためにあらゆる試みを行うべきである。ECGは、無症状
MIの検出のために施設によって審査される。無症状MIは、イベント判定のために送ら
れる。
治療および制限
る。各群の患者は、4g/日のAMR101かまたはプラセボかのいずれかを、最大4.
75年間(計画された治療期間の中央値4年)、表2に従って受ける。
るよう指示される。患者が研究訪問を予定している日には、日用量の研究薬は、全ての空
腹時血液標本の収集の後に、施設によって提供される食物と共に施設職員によって投与さ
れる。本研究の目的のために、空腹時は、少なくとも10時間、水(および任意の必須薬
物)以外は何も口にしないこととして定義される。
治療割り当て
番号は、研究を通して患者を特定するために使用され、全ての書類に入力される。患者が
治療を受けるのに適格ではないか、または患者が研究を中止する場合、患者番号は、別の
患者に再び割り当てることはできない。患者番号は、無作為化スケジュールに従って2つ
の治療群のうちの1つに患者を割り当てるために使用される。
無作為化され、訪問2(0日目)から開始して研究薬を受ける。適格である患者は、2つ
の治療群のうちの1つに無作為に割り当てられる。無作為化は、CV危険性分類、エゼチ
ミブの使用、および地理的領域(西洋化した国、東欧諸国、およびアジア太平洋諸国)に
よって層化される(第3.10章を参照)。無作為化された患者の約70%は、CV危険
性分類1に入り、これには、確立されたCVDを有する患者が含まれ、また無作為化され
た患者の約30%は、CV危険性分類2に入り、これには、糖尿病と少なくとも1つの追
加の危険因子を有するが確立されたCVDを有さない患者が含まれる。CV危険性分類の
患者登録は、その危険性分類に計画された患者数が達したときに停止される。
とき、調査員は、非盲検化のために患者の治療割り当てを要求することができる。患者の
個々の治療割り当ての非盲検化の前に、調査員は、有害イベントと研究薬の投与との関係
を評価するべきである(はいまたはいいえ)。何らかの理由により盲検化が中断される場
合、調査員は、盲検化の中断の日付および理由を適切な症例報告フォーム(CRF)およ
び原始文書に記録しなければならない。
あるよう強く奨励することが推奨される。いかなる療法の中絶も、可能であれば短期(例
えば、<4週)であり、有害イベント等の臨床的に指示される理由のためのみであるべき
である。中止は、可能な限り奨励されない。いかなる中止も、やむを得ない臨床的理由に
基づくべきである。
される訪問時に獲得されなければならない。研究薬は、研究に必要とされる量を超過する
量で調剤される。患者は、次の訪問時に、全ての未使用の研究薬を返却するように指示さ
れる。研究薬レジメンへの服薬順守は、未使用のカプセルを計数することによって各訪問
時に評定される。服薬順守を評価するために、相違が評定され、各患者と話し合われる。
服薬順守が十分でない場合、患者は、投薬レジメンへの服薬順守の重要性について助言さ
れる。研究の終了時に、最終の研究薬の服薬順守が、未使用のカプセル数によって決定さ
れる。
い。患者は、スクリーニングの前の90日以内に、いずれの治験薬剤も摂取していてはな
らない。患者は、本研究への参加中、他のいずれの治験薬物試験にも参加することができ
ない。
DIS患者におけるやむを得ない医学的な理由を除き、研究中(訪問1から最後の訪問、
研究の終了まで)禁止される:
);
S患者におけるやむを得ない医学的な理由のためであるべきであり、また併用薬CRF上
に文書化されるべきである。ODIS患者が研究薬の再開に同意する場合、除外された薬
物の使用は中止されなければならない。
ンダまたはカナダには適用されない。したがって、オランダおよびカナダ内の全てのセン
ターは、この要求を無視しなくてはならない)。
ーブ製品&栄養補助食品。
なされない限り、同一の用量の同一のスタチンが、研究の終了まで継続されるべきである
。LOEが決定的因子である場合、現在の用量にエゼチミブを追加することが好ましい。
能である。
。
おり、かつ筋毒性を経験していない患者にのみ使用される(参考文献を参照:FDA D
rug Safety Communication:Ongoing safety
review of high−dose Zocor(simvastatin) a
nd increased risk of muscle injury)(http
://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmark
etDrugSafetyInformationforPatientsandPro
viders/ucm204882.htm)。
学的な理由のためにのみ成されるべきであり、またCRFに文書化されなければならない
。
合(初回測定、および少なくとも1週間後の第2の決定によって確認される)、調査員は
、現在のスタチン療法の用量を増加させるか、またはLDL−Cを降下させるためにエゼ
チミブを追加するかのいずれかであってよい。調査員は、各患者に対して最善の臨床的判
断を用いるべきである。
い。エチル−EPAを含むω−3脂肪酸が、経口避妊薬の有効性を減らすということを示
唆する報告はない。
る食事に従い、また研究の期間を通してそれを維持するように指示されるべきである。過
剰アルコール摂取は、1日当たり平均2単位のアルコールか、または、1時間以内で男性
に関して5単位以上もしくは女性に関して4単位以上の飲酒である(一次的な過剰飲酒も
しくは短時間での大量飲酒)。アルコールの単位は、12オンス(350mL)のビール
、5オンス(150mL)のワイン、または1.5オンス(45mL)の80度の飲料用
アルコールとして定義される。
治験製品
セルおよびプラセボカプセルを供給する。供給される薬物のロット番号は、最終研究報告
に記録される。
の研究薬は廃棄される。
楕円形のゼラチンカプセルで提供される。各カプセルは、透明の液体(無色から淡黄色)
で充填される。カプセルは、直径約9.5mmで長さ約25.5mmである。
イドラインおよび全ての適用可能な国特有の要件に従って実施される。瓶は、無作為化ス
ケジュールに基づき各患者に関して番号付けされる。IWRまたは研究の出資者の被指名
者(IWRシステムを使用しない場合)によって割り当てられる患者無作為化番号は、瓶
の番号に対応する。各患者に関する瓶番号は、研究のため電子データ収集(EDC)シス
テムに記録される。
療群に従って、研究薬を割り当てられる。治療群に割り当てられた後、患者は研究薬供給
品を受け取る。各訪問時に、患者は、それまでに彼らに調剤された未使用の薬物供給品を
持参する。各患者に割り当てられた薬物供給品から、施設職員は、患者が研究施設にいる
間に薬物を投与する。
または研究の出資者の被指名者(IWRシステムを使用しない場合)に連絡を取らなけれ
ばならない。
順守を算出するために、施設職員に未使用の薬物供給品を持参する。
れなければならない。保管温度は、59°F(15℃)未満または86°F(30℃)超
にしてはならない。原包装で保管する。
近付くことができる施錠された安全な保管施設に保管されなければならない。調査員また
は被指名者は、正確な調剤記録を付ける。研究の終わりに、施設職員は、全ての使用済お
よび未使用の研究薬を説明する。いずれの未使用の研究薬も、廃棄される。調査員は、研
究に参加している患者を除き、いかなる患者にも研究薬を分配しないことに同意する。
有効性評価
する臨床イベントおよび死亡率に基づく。無作為化と研究終了日との間(両端日を含む)
に発生する全てのイベントが、記録されなければならない。判定されたイベントのみが、
最終分析に含まれる。臨床イベントの評価およびその定義に関するさらなる詳細は、CE
Cの手順書(CEC charter)に見出される。
る)、
。
、発生に含まれる。
虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、また
は、治療介入、血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復を必要とする末梢CVD
の複合である。
:
虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症、治療介入を必要とする
末梢CVD、または入院を必要とする心不整脈の複合;
て心筋虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合;
;
の発生は、各患者において計数される。2つ以上の種類のイベントの複合である二次エン
ドポイントに関しては、この複合に含まれるイベント種類のうちのいずれかの第1の発生
は、各患者において計数される。
致死性)イベントの種類は、任意の順序で発生してよい。
、および頸動脈血行再建;
B、hs−CRP、およびhsTnT:一次エンドポイントおよび重要な二次エンドポイ
ントにおけるベースラインおよびバイオマーカーの治療中変化の効果;
の発生は、各患者において計数される。2つ以上の種類のイベントの複合である三次エン
ドポイントに関しては、この複合に含まれるイベント種類のうちのいずれかの第1の発生
は、各患者において計数される(別段の定めをしたときを除き、第2、第3、第4、およ
び第5の主要なCVイベントに関する)。
安全性評価
、12誘導ECG、バイタルサイン(収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならび
に体温)、ならびに身体検査を含む。
らない。調査員によって臨床的に重大であると見なされる身体検査または実験値における
観察は、有害イベントと見なされるべきである。
有する必要はない。したがって、有害イベントは、治験薬品に関連するかしないかにかか
わらず、任意の好ましくないおよび/または意図しない兆候(異常な実験所見を含む)、
症状、または治験薬品の使用に関連付けられる一時的な疾患であり得る。観察された、も
しくは申し出のあった問題、病気、または症状を含む全ての有害イベントは、適切なCR
F上に記録されるべきである。各有害イベントは、期間、強度、および治験薬または他の
因子との因果関係に関して評定されるべきである。
グされ、それは、臨床実験室検査変数を含む。患者は、彼らが経験するいずれの有害イベ
ントも調査員に報告するよう指示されるべきである。訪問2から、調査員は、各訪問時に
有害イベントに関して評価し、適切な有害イベントCRF上にイベントを記録すべきであ
る。
が、調査員によって特定され、CRF上に記録されるべきである。しかしながら、観察ま
たは報告された兆候または症状が、調査員によって特定の疾患または症候群の構成要素と
見なされない場合、それは、CRF上に別個の有害イベントとして記録されるべきである
。
医学的疾病は、有害イベントとして報告されるべきではない。しかしながら、ベースライ
ンに存在し、研究中いずれかの時点で深刻度または重篤度に変化のある医学的疾病または
兆候または症状は、有害イベントとして報告されるべきである。
存在し、かつ著しく悪化している他の異常な評価は、有害イベントまたはSAEとして報
告される。調査員は、医学的および科学的判断を行使して、異常な実験室所見または他の
異常な評価が臨床的に重大であるかを決める。
、また各有害イベントを、はいまたはいいえの分類を用いて、研究薬との潜在的な関係性
で分類する。
能を伴う、身体機能を奪う程のイベント。
悪化との間の時間的経過は、因果関係を認めず、別の原因(併用薬、療法、合併症等)が
疑われる。
と一致しており、他の原因(併用薬、療法、合併症等)は特定することができない。
トまでの時間の長さは、イベントの臨床的文脈において評定されるべきである。
いて、評定されるべきである。
のイベントを引き起こすと認識され得るかどうかを決定するために検討されるべきである
。
唆し得る。
関する論理的でより良い説明を提供することがある。
。
は性質、重篤度、深刻度、もしくは結果が、現在の調査員のパンフレットと一致しないか
のいずれかの有害イベントである。
義される:
時点で死亡の危険性があったイベントを指す。これは、仮定上、それがより重度であった
場合に死亡を引き起こし得たイベントは指さない。
いない既存の疾病(単数または複数)の治療のための入院は、有害イベントと見なされず
、またSAEとして報告されるべきではない。
必要としない重要な医学的イベントは、適切な医学的判断に基づき、それらが、患者を脅
かし得るとき、また上に列挙する結果のうちの1つを予防するために内科的または外科的
治療介入を必要とし得るときに、SAEと見なされ得る。かかる医学的イベントの例とし
ては、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支攣縮、患者
の入院をもたらさない造血機能障害もしくは痙攣、または薬物依存の進行が挙げられる。
ためにのみ記録され、SAEとして捕えられない。この意図は、エンドポイントイベント
は、IRBがその報告を要さない限り、SAEとしてIRBに報告されないということで
ある。調査員は、彼らの機関/本計画のIRBに明確に情報提供し、エンドポイントイベ
ントの報告が彼らに求められているか否かを確認するべきである。US FDAへの同意
によって、これらのエンドポイントはまた、SAEとしてUS FDAに報告されず、む
しろエンドポイントイベントとして報告される。判定後、イベントが、イベントに関する
基準を満たさないと決定される場合、イベントは、その日を0日目として始まるSAEと
して評定される。
AEは、発生を知った24時間以内に出資者または被指名者に報告されなければならない
(これは、上述の重篤基準のうちのいずれかを満たす有害イベントを指す)。28日の追
跡期間の後に発生する、調査員が研究薬に関連すると見なすSAEも、出資者または被指
名者に報告される。
onal Review Board)(IRB)または医療機関内倫理委員会(Ind
ependent Ethics Committee)(IEC)に提出するよう求め
られる。同じ治験医薬品(IMP)を用いる研究に関わる全ての調査員は、必要に応じて
、現地のIRBへの提出以降、予測できない重篤な副作用の疑い(SUSAR)の報告書
を受け取る。調査員に送られる全ての報告書は、盲検化される。
知される。
障害の場合)か、もしくは患者が死亡するまで、患者を追跡し続けなければならない。追
跡情報の受領の24時間以内に、調査員は、SAEフォームを研究用のEDCシステムで
電子的に更新し、ファックスまたは電子メールを介して出資者または被指名者に説明書類
(例えば、実験室検査報告、患者退院要約、または検視報告)を提出しなくてはならない
。
必要に応じて、報告の目的のために事例は非盲検化される。
指名者に妊娠を報告すべきである。次に、出資者または被指名者は、完了のために子宮内
曝露フォームを調査員に送る。
り妊娠が予定日より前に終わる場合、調査員は、出資者または被指名者に通知すべきであ
る。妊娠の終了時に、調査員は、妊娠の結果を文書で記録する。妊娠の結果が、SAEと
しての即時分類の基準を満たす場合(即ち、産後合併症、自然流産、死産、新生児死亡、
または先天異常)、調査員は、SAEを報告するための手順に従うべきである。
治療中止/患者の取り消し
与も、調査員の判断でいつでも中止することができる。いずれの場合にも、有効性および
安全性に関する追跡は継続されるべきである。
て行われ得る:
患者は、例え、彼らが研究薬をそれ以上摂取しないことを選択した場合であっても、研究
期間全体にわたり研究へ参加し続けるように奨励されるべきである。
トの発生。出資者または被指名者は、有害イベントまたは実験室検査異常により患者が中
止された場合、通知されるべきである。明らかな禁忌が生じない限り、患者に、試験の期
間中、研究薬に伴う治療レジメンに忠実であるよう強く奨励することが推奨される。いか
なる療法の中絶も、可能であれば短期(例えば、<4週)であり、有害イベント等の臨床
的に指示される理由のためのみであるべきである。次のものは、中止の理由と見なされる
べきである:
トコルへの忠実性を不可能なものにする、医学的疾病または個人環境。
けされ、7日以内の反復測定(新たな空腹時血液標本)によって非常に高いと確認される
TG値。この場合、患者は、研究薬を中止する(ODISに残るという選択肢を伴う)こ
とができ、他の脂質変化薬を(再)開始することができる。TG値が>2000mg/d
L(22.58mmol/L)としてフラグ付けされる場合、その後、調査員によって適
切な医療行為が可能な限り早く行われ得る。
い。
研究終了までモニタリングされる。療法の無期限の停止後に研究を継続する患者は、研究
内服薬中止(Off Drug In Study)(ODIS)として特性付けられる
。ODIS患者は、患者が研究薬を>30日間服薬中止した後に、臨時訪問のために研究
施設に戻るよう求められるべきである。この訪問時の手順は、訪問5における手順と一致
する。禁忌を示さなければ、患者はまた、ODISと特性付けられた後のいずれの時点に
おいても研究薬を再開するという選択肢も有する。
のフローチャートに従って研究終了日または死亡まで追跡されるべきである。早期の研究
薬中止後に発生するいずれのイベントも、研究終了日まで記録される。
者の主なケア施術者(医師または任意の他の医療ケア提供者)から情報を獲得するよう奨
励される。調査員はまた、少なくとも彼らの生命状態、および一次エンドポイントに関す
る彼らの状態を獲得し、したがって有効性評価に関する追跡を失うことを回避するために
、試験終了時にこれらの患者に可能な限り再度連絡を取ることを試みるよう求められる。
い。
統計
番号を割り当てられたすべての患者を含む。
成される。ITT集団は、一次分析集団である。全ての有効性分析は、ITT集団に対し
て実施される。
が早期に終了される患者に関しては、中止まで)研究薬への≧80%の服薬順守を有した
全てのITT患者を含む。CVイベントに関するパー・プロトコル有効性分析は、各患者
の研究薬服用時間およびその後30日に限定される。
の研究薬を受ける全ての無作為化患者として定義される。これは、ITT集団と同じであ
る。
(SAP)に詳細に説明される。SAPは、研究の非盲検化前にまとめられる。
集団)、ならびに治療群毎のITTおよびPP集団内の患者の数が、リスト化される。
リスト化され、治療群毎にまとめられる。
びPP集団において、個体群統計学的特性(例えば、年齢、性別、人種、および民族性)
およびベースライン特性(例えば、体重、身長、および体格指数)に関して、治療群毎に
提供される。
群間で比較される。個体群統計学的特性およびベースライン特性における差異は、カイ二
乗検定(分類変数に関する)、または治療を因子とする分散モデルの一元配置分析(連続
型変数に関する)を用いて検定される。p値は、記述的統計として、主に無作為化の妥当
性評価として使用される。
対する割合として算出される。服薬順守の全体割合は、ITTおよびPP集団内の各患者
に算出し、要約統計量(n、算術平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大値)を
用いて治療群毎に要約する。
ealth Organization Drug Dictionary)の最新バー
ジョンを用いてコード化される。併用薬を摂取する各治療群内の患者の数および割合は、
作用部位・薬効・化学構造別分類および優先使用語によってまとめられる。
最終的な統計分析に含まれる。
らの変化に関する要約統計量(n、算術平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大
値)を、治療群毎に、また分析される全ての有効性変数に関する訪問毎に提示する。要約
統計量は、治療群毎および訪問毎のベースラインからの体重および体格指数の変化を含む
。
成要素の第1の発生までの時間である:
。
比較し、層別因子「CV危険性分類」、エゼチミブの使用、および地理的領域(西洋化し
た国、東欧諸国、およびアジア太平洋諸国)(それぞれ、登録の時点でIWRに記録され
る)を共変量として含むログランク検定を用いて、実施される。治療差は、1つの中間有
効性分析を説明する0.0476のαレベルで検定される。層別因子を含むコックス比例
ハザードモデルによる治療群に関するハザード比(AMR101対プラセボ)も、関連す
る95%信頼区間に沿って報告される。無作為化から一次有効性エンドポイントまでの時
間のカプラン・マイヤー推定値が、プロットされる。
トへの相対的寄与も、決定される。
と同じログランク検定によって分析される。治療差は、重要な二次変数から始まる第一種
過誤を制御するための逐次手法を用いて、0.05のαレベルで検定される。残りの二次
変数は、第9.2.2章に記される順序で検定される。コックス比例ハザードモデルおよ
び関連95%信頼区間によるハザード比の推定値も、同様に提供される。無作為化から二
次有効性エンドポイントまでの時間のカプラン・マイヤー推定値が、プロットされる。
分析と同様である。全ての三次分析が、ITT集団に関して行われる。多重検定のための
調整は行わない。
マーカーの単位、およびベースラインからのパーセント変化で分析する。これらのバイオ
マーカーは、典型的には正常に分配されないため、ウィルコクソンの順位和検定が、ベー
スラインからのパーセント変化の治療比較のために使用され、中央値および四分位数が、
各治療群に関して提供される。治療群間の差の中央値および95%信頼区間を、ホッジス
・レーマン法を用いて推定する。
ていない患者)診断される2型糖尿病として定義される。
セイに対して認定および標準化された全米グリコヘモグロビン標準化プログラム(NGS
P)である方法を用いて、実験室内で実施されるべきである。明確な高血糖がない場合、
≧6.5%のHbA1cが、反復検査によって確認されるべきである。
または
空腹時は、少なくとも8時間カロリーの摂取がないこととして定義される。明確な高血糖
がない場合、≧126mg/dL(7.0mmol/L)のFPGが、反復検査によって
確認されるべきである。
または
/L)の2−hr血漿グルコース。検査は、水中に溶解された75g等量の無水グルコー
スを含有するグルコース負荷を用いて、世界保健機関によって説明される通りに実施され
るべきである。明確な高血糖がない場合、経口グルコース負荷検査(OGTT)中、≧2
00mg/dL(11.1mmol/L)の2−hr血漿グルコースが、反復検査によっ
て確認されるべきである。
または
(11.1mmol/L)の無作為血漿グルコース、の観察に基づいて行われる。
の下位群分析が、実施される。全ての下位群分析が、ITT集団に関して行われる。多重
検定のための調整は行わない。
るログランク検定、治療効果、および関連95%信頼区間が、治療(AMR101または
プラセボ)、および層化を因子とするコックス比例ハザードモデルを用いて提供される(
層別因子に関連する下位群変数、即ち、層化を因子として持たないCV危険性分類の下位
群分析は除く)。
析計画書に予め定義される。
サブセット)、
数とHDL−Cに関する最低三分位数との組み合わせ、
性エンドポイントに関して評価される。各下位群変数に関して、治療の期間、層別因子(
層別因子に関連する下位群変数、即ち、CV危険性分類を除く)、下位群、および下位群
毎の治療の相互作用を用いてコックス比例ハザードモデルが実施される。主な治療効果は
、このモデルを用いて検査されない。相互作用項を検査するためのP値が、提供される。
用可能な最良値(判定されたイベントおよび施設の報告したエンドポイント)を用いて、
1つの中間分析が実施される。中間分析は、総第一種過誤を保ちつつ利益のための早期停
止ルールを含む群逐次デザインに基づく(オブライエンフレミング)。これは、中間分析
を可能にし、一次エンドポイントに関するα=0.05の総第一種過誤可能性を保つ。
験中に観察されることが計画される。したがって、中間分析は、少なくとも967の一次
有効性エンドポイントイベントが観察された後に起こる。この限界に従い、中間分析にお
ける臨界p値は、p≦0.0076であるべきであり、0.0476の最終の評定p値が
得られる。
てに対して非盲検化された独立した統計群によって実施される。結果は、DMCにのみ報
告される。非盲検化された情報は、研究の完了前のいかなる状況においても、出資者に開
放されない。データモニタリングに関する特定の統計的ガイドラインは、別個の中間統計
分析計画書およびDMCの手順書(DMC Charter)にて述べられ、形式化され
る。
量の研究薬を受けた全ての無作為化された患者として定義される。安全性評価は、有害イ
ベントの頻度、身体検査、バイタルサイン、および安全性実験室検査に基づく。
な発症を伴う有害イベントは、治療による発現(TEAE)と見なされる。これは、研究
薬の開始より前の発症を伴うAE、および治療開始後の深刻度の増加を含む。
毎にまとめられる。これは、総発生率(深刻度および研究薬との関係性に関わらず)、お
よび中程度または重度の有害イベントに関する発生率を含む。研究の早期中止につながる
SAEおよび有害イベントの要約が、データリスト化を通して定義される。
タの各々に関してベースラインからの治療後変化によってまとめられる。著しい実験室検
査異常を有する患者は、データのリスト化において特定される。さらなる安全性パラメー
タは、データリスト化においてまとめられる。
非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または入院を必要とする不安定狭心症の第1の発生ま
での時間)は、プラセボ群の23.6%のイベント率からAMR101群の20.5%の
イベント率まで4年間で15%、相対的に減少されるという仮説に基づく。最少で161
2の一次有効性エンドポイントイベントが、研究中に必要とされることが予想される。1
8ヶ月の登録期間および4年の追跡の中央値を仮定して、4.76%の有意レベル(第1
2.2.4.6章で説明される中間分析に起因する)および90%のパワーでこの差を検
出し得るために、合計で約6990名の患者が必要とされる。現在の標本サイズ算出は、
5.9%の推定されるプラセボ年間イベント率に基づく(4年間で23.6%)。実際の
プラセボイベント率が推定よりも低いという可能性に対する防御策として、さらに100
0名の患者が、登録される(合計約7990名の患者)。さらに1000名の患者を追加
することによって、プラセボ群におけるイベント率は、他の標本サイズ仮定を修正する必
要なく、1年当たり5.2%(4年間で20.8%)になり得る。
しろイベントの数である。発生するイベントの数は、主に3つの因子に依存する:何名の
患者が登録されたか、複合された群イベント率、およびどのくらいの期間、患者が追跡さ
れたか。複合さえたイベント率の予測が困難なため、出資者は、試験の進行中にイベント
率をモニタリングする。複合されたイベント率が予測より少ない場合、患者数を増加させ
るか、追跡の長さを延長するか、または両因子の調整の調和かのいずれかが、1612の
イベントの標本サイズを達成するために必要とされる。
前に、プールされ盲検化された一次有効性エンドポイントイベントの蓄積に基づき、実際
のイベント率が算出され、プロットされる。この分析が、少なくとも1つの判定された一
次イベントを有する(および、それに対して判定プロセスがその次に完了される潜在的一
次イベントを有する患者を適切に説明する)患者の数が、予想と一致することを示唆する
場合、次に、研究は、7990名の患者のプロトコルによって規定される標的登録に向か
って継続する。しかしながら、かかるイベントの数が、予想より少なく、予想と矛盾する
と考えられる場合、出資者は、所望のタイムライン内で標的数のイベントを達成するため
に必要とされる患者の数を再算出する(盲検化された条件下で)ことを考慮するか、追跡
期間を延長する。予想される患者数の増加が、元の7990名の標的集団の≦25%であ
れば、出資者は、REDUCE−IT委員会(REDUCE−IT Steering
Committee)(SC)およびデータモニタリング委員会(Data Monit
oring Committee)の双方の文書化された認可と共に、追加のプロトコル
改正を必要とすることなく、修正された標的数まで登録を延長することができる。これら
の条件下で、全ての主要調査員、倫理委員会、およびプロトコルに関連付けられる規制機
関は、この行為を直ちに通知される。予想される患者数の増加が、元の7990名の標的
集団の25%を超える(即ち、1998超の追加の患者)場合、正式なプロトコル改正が
開始されるべきである。
う延長される。
グを開始した日と最後の患者が無作為化された日との間の内在的遅延の結果として、標的
数(元のものかまたは修正されたものかのいずれか)と異なってもよい。
モニタリング、データ管理、および記録の保持
員の責任であり、調査員は、署名の前に完全性および精度に関して各フォームを審査する
ことが期待される。CRFは、無作為化された各患者に関して完了されなければならない
。CRFおよび原始文書は、出資者および/またはその被指名者にとって利用可能とされ
なければならない。
書および記録、原本または原記録の認定されたコピーを維持しなければならない。これら
の書類は、プロトコル、CRF、AE報告書、患者原始データ(患者の記録、患者の訪問
ログ、臨床的観察および所見を含む)、保健機関およびIRBとの通信、同意フォーム、
研究製品の目録、調査員の履歴書、モニタリング訪問ログ、実験参照範囲および実験認定
書または品質管理手順、ならびに研究所長の履歴書を含むが、これらに限定されない。
持しなければならない。調査員および提携機関は、偶発的または時期尚早な文書の廃棄を
予防するために対策を取るべきである。臨床試験文書は、出資者から文書で許可証を獲得
しない限り、臨床施設の保管所に無期限に保持されなければならない。
原始データ/文書への直接的アクセス
ならびに国際的規制機関の代表者が、臨床試験の間および後の双方に、臨床試験に関連す
る患者の医学的記録を審査および調査する権利を有することに同意する。
品質制御および品質保証
品質制御および品質保証チェックを実施する。本研究へのいずれの患者の登録の前にも、
出資者またはその被指名者は、調査員および施設職員と共に次の文書を審査する:プロト
コル、調査員のパンフレット、CRFおよびその完了手順、告知に基づく同意のプロセス
、ならびにSAEを報告するための手順。施設訪問が、出資者および/またはその被指名
者によって実施される。これらの訪問中、CRFに記録された情報が、原始文書に対して
検証され、明確化または訂正のための要望が成されることもある。CRFデータが施設に
よって入力された後、出資者または被指名者は、安全性情報、完全性、精度、および論理
的一貫性を審査する。データ不一致を特定するコンピュータプログラムが、臨床試験のモ
ニタリングを補助するために使用されてもよい。必要に応じて、明確化または修正のため
の要望は、調査員に送られる。
たは複数)を通じて、プロトコルを伴う服薬順守、医薬品の臨床試験の実施の基準(Go
od Clinical Practice)(GCP)、ハーモナイゼーション国際会
議(International Conference on Harmonizat
ion)(ICH)、および他の適用可能な規制の受け入れられている基準において、試
験が実行され、データが生成、実証、および報告されることを確実にするために、操作手
順規格書を用いて品質制御および品質保証システムを実装および維持する責任を負うこと
に同意する。
研究の完了
Cは、各国ごとの規制上の要件に従って研究の終了を通知されることとなる。
例えば、hs−CRP、算出されたクレアチニンクリアランス)を含む(包含基準を参照
)。
2.訪問1のデータに基づいて参加に適格でない患者に対する包含/除外基準を再評定
するためのスクリーニング訪問。
3.包含/除外基準は、訪問1.1にて実施される選択された研究手順に関して、患者
が訪問1にてそれらを満たすことができなかったため、再評定される。
4.第1のスクリーニング訪問時の身長のみ。
5.バイタルサインは、収縮期および拡張期血圧(mmHg)、心拍数、呼吸数、およ
び体温を含む。参加者は、バイタルサインの評価の前に少なくとも5分間、着席していな
くてはならない。
6.妊娠の可能性のある女性に関する。
7.空腹時血液標本を獲得するとき、患者は、研究施設に到着する前の少なくとも10
時間、絶食する。血液標本を獲得した後、患者は、食物と共に薬物を付与される。
8.未使用のカプセル数によって研究薬の服薬順守を審査し、必要に応じて服薬順守に
関して患者と話し合い、助言する。最後の訪問時の最後の研究服薬順守。
9.安全性実験‐全血球数:RBC、Hgb、Hct、WBCおよび分画、ならびに血
小板数を含む。生化学は、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ALT
、AST、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質(ナトリウム、カリウム、塩
化物)、血中尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、Hb
A1cを含む。安全性実験は、調査員によって必要と見なされる場合、反復されてもよい
。
10.TG、TC、HDL−C、LDL−C、非HDL−C、およびVLDL−C。
11.出資者の判断でさらなる遺伝子検査のための保管される空腹時血液標本。現地の
規制により、遺伝子標本の収集または国外への輸送が禁止されている可能性があるか、ま
たは患者が同意をしていない可能性があるため、この標本は任意である。
12.出資者の判断で、プロトコルで説明される反復分析を実施するため、または心血
管の健康に関連する他の検査を実施するために使用される。
13.施設職員は、訪問2と訪問3との間および訪問3と訪問4との間に、各患者に電
話で連絡を取る。訪問4の後、接触は、3ヶ月おきに行われる。連絡の目的は、有効性イ
ベント、有害イベント、併用薬に関する情報を収集すること、患者の現住所および連絡先
情報を確認すること、ならびに、患者に、次の訪問のためにその研究薬および物流管理に
ついて再認識させることである。
14.最後の訪問(LV)は、DMCによって決定される通り、研究終了日の30日後
以内に起こってもよい。研究終了日は、暫定的に1800日目を予定するが、DMCによ
って決定される実際の日付は異なることがある。
Claims (49)
- スタチン療法中の対象における心血管系イベントの危険性を減少させる方法であって、
(a)スタチン療法中であり、かつ約135mg/dL〜約500mg/dLの空腹
時ベースライントリグリセリドレベルを有する患者を特定することであって、任意に、前
記患者は、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有す
る、特定することと、
(b)前記患者に、1日当たり約1g〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステ
ルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。 - 前記組成物は、1日当たり1〜4投薬量単位で前記対象に投与される、請求項1に記載
の方法。 - 前記エイコサペンタエン酸エチルエステルは、前記薬学的組成物中の全ω−3脂肪酸の
少なくとも約96重量%を成す、請求項1に記載の方法。 - 前記確立された心血管疾患は、実証された冠動脈疾患、実証された脳血管疾患、実証さ
れた頸動脈疾患、実証された末梢動脈疾患、またはこれらの組み合わせのうちのいずれか
1つの存在によって決定される、請求項1に記載の方法。 - 前記対象に前記薬学的組成物を投与する前に、前記対象のベースライン脂質プロファイ
ルを測定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記対象は、約200mg/dL〜約300mg/dLのベースライン非HDL−C値
、約250mg/dL〜約300mg/dLのベースライン総コレステロール値、約14
0mg/dL〜約200mg/dLのベースラインVLDL−C値、約10〜約30mg
/dLのベースラインHDL−C値、および/または約40〜約100mg/dLのベー
スラインLDL−C値のうちの1つ以上を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記スタチン療法は、前記対象に、スタチンと、任意にエゼチミブと、を投与すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記対象は、(a)ステップ(a)の前の少なくとも28日間、1日当たり200mg
以上のナイアシンおよび/またはフィブラート系薬剤を投与されておらず、(b)ステッ
プ(a)の28日前に開始する期間、ω−3脂肪酸処方薬を投与されておらず、(c)ス
テップ(a)の28日前に開始する期間、ω−3脂肪酸を含む栄養補助食品を摂取してい
ない、請求項1に記載の方法。 - 前記期間は、ステップ(b)における前記薬学的組成物の1回目の投与の約6ヶ月後以
降に終了する、請求項8に記載の方法。 - 前記期間は、ステップ(b)における前記薬学的組成物の前記1回目の投与の約6ヶ月
、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年後、または約5年後以降に終了する、請求項
8に記載の方法。 - 前記心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行
再建、および不安定狭心症のうちの1つ以上である、請求項1に記載の方法。 - 前記心血管系イベントは、心不整脈;心停止;治療介入、血管形成術、バイパス手術、
または動脈瘤修復を必要とする末梢心血管疾患(peripheral cardiov
ascular disease);および死亡のうちの1つ以上である、請求項1に記
載の方法。 - 前記心血管系イベントは、新たなうっ血性心不全の発症である、請求項1に記載の方法
。 - 前記対象は、ステップ(b)において、1日当たり約1g〜約4gの前記薬学的組成物
を、約4ヶ月、約1年、約2年、約3年、約4年、または約5年間投与される、請求項1
に記載の方法。 - ステップ(b)における前記薬学的組成物の投与後、前記対象は、(a)ベースライン
と比較したトリグリセリドレベルの減少、(b)ベースラインと比較したApo Bレベ
ルの減少、(c)ベースラインと比較したHDL−Cレベルの増加、(d)ベースライン
と比較したLDL−Cレベルの増加なし、(e)ベースラインと比較したLDL−Cレベ
ルの減少、(f)ベースラインと比較した非HDL−Cレベルの減少、(g)ベースライ
ンと比較したVLDLレベルの減少、(h)ベースラインと比較した総コレステロールレ
ベルの減少、(i)ベースラインと比較した高感度C反応性タンパク質(hs−CRP)
レベルの減少、および/または(j)ベースラインと比較した高感度トロポニン(hsT
nT)レベルの減少のうちの1つ以上を呈する、請求項14に記載の方法。 - 前記対象は、(a)ベースラインと比較した、トリグリセリドレベルの少なくとも約5
%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25
%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45
%、少なくとも約50%、もしくは少なくとも約55%の減少、(b)ベースラインと比
較した、非HDL−Cレベルの30%未満の増加、20%未満の増加、10%未満の増加
、5%未満の増加、もしくは増加なし、または非HDL−Cレベルの少なくとも約1%、
少なくとも約3%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少な
くとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少な
くとも約40%、少なくとも約45%、もしくは少なくとも約50%の減少、(c)ベー
スラインと比較した、HDL−Cレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少な
くとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少な
くとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、もしくは少なくとも約50
%の増加、および/あるいは(d)ベースラインと比較した、LDL−Cレベルの30%
未満の増加、20%未満の増加、10%未満の増加、5%未満の増加、もしくは増加なし
、またはLDL−Cレベルの少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15
%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35
%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、もしくは少なくと
も約55%の減少のうちの1つ以上を呈する、請求項14に記載の方法。 - 複数の対照対象を対照集団に割り当てることをさらに含み、
各対照対象は、安定したスタチン療法中であり、約135mg/dL〜約500mg/
dLの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有し、かつ確立された心血管疾患を有
するか、または心血管疾患を発症する高い危険性を有し、
前記対照対象は、1日当たり約1g〜約4gのエイコサペンタエン酸エチルエステルを
含む前記薬学的組成物を投与されない、請求項1に記載の方法。 - ステップ(b)における前記対象への前記薬学的組成物の初回投与時を起点とする前記
対象の第1の心血管系イベントまでの第1の時間間隔は、前記対照対象へのプラセボの初
回投与時を起点とする前記対照対象における第1の心血管系イベントまでの第1の対照時
間間隔よりも長いか、または実質的に長い、請求項17に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳
卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択され
る主要な心血管系イベントである、請求項18に記載の方法。 - 前記対照対象の前記第1の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死
性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択
される主要な心血管系イベントである、請求項18または19に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、死亡(任意の原因による)、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中のうちの
いずれかである、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、不安定狭心症、末
梢心血管疾患、または入院を必要とする心不整脈のうちのいずれかである、請求項18に
記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、および冠動脈血行再建、不安定狭心
症のうちのいずれかである、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡および非致死性心筋梗塞のうちのいずれかである、請求項
18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、死亡(任意の原因による)のうちのいずれかである、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベント
は、致死性心筋梗塞および非致死性心筋梗塞のうちのいずれかである、請求項18に記載
の方法。 - 非致死性心筋梗塞は、無症状心筋梗塞を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、冠動脈血行再建である、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、不安定狭心症のための入院である、請求項18に記載の方法。 - 前記不安定狭心症は、心筋虚血に起因する、請求項29に記載の方法。
- 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のうちのいずれかである、請求項18に記載
の方法。 - ステップ(b)における前記対象への前記薬学的組成物の初回投与時を起点とする前記
対象の第2の心血管系イベントまでの第2の時間間隔は、前記対照対象へのプラセボの初
回投与時を起点とする前記対照対象における第2の心血管系イベントまでの第2の対照時
間間隔よりも長いか、または実質的に長い、請求項1または18に記載の方法。 - 前記対象の前記第2の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第2の心血管系イベ
ントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚
血に起因する不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血管系イベントである、請
求項32に記載の方法。 - 前記対象は、真性糖尿病に罹患しており、また前記対照対象はそれぞれ、真性糖尿病に
罹患している、請求項18に記載の方法。 - 前記対象は、メタボリック症候群に罹患しており、また前記対照対象はそれぞれ、メタ
ボリック症候群に罹患している、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、新たな冠動脈性心不全、入院につながる新たな冠動脈性心不全、一過性虚血性発
作、冠血管疾患に対する切断、および頸動脈血行再建のうちのいずれかである、請求項1
8に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建のうちのいずれかである、請求
項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、糖尿病の発症である、請求項18に記載の方法。 - ステップ(b)における前記薬学的組成物の初回投与の後、前記対象は、(a)前記対
照集団と比較したトリグリセリドレベルの減少、(b)前記対照集団と比較したApo
Bレベルの減少、(c)前記対照集団と比較したHDL−Cレベルの増加、(d)前記対
照集団と比較したLDL−Cレベルの増加なし、(e)前記対照集団と比較したLDL−
Cレベルの減少、(f)前記対照集団と比較した非HDL−Cレベルの減少、(g)前記
対照集団と比較したVLDLレベルの減少、(h)前記対照集団と比較した総コレステロ
ールレベルの減少、(i)前記対照集団と比較した高感度C反応性タンパク質(hs−C
RP)レベルの減少、および/または(j)前記対照集団と比較した高感度トロポニン(
hsTnT)レベルの減少のうちの1つ以上を呈する、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、入院を必要とする心不整脈である、請求項18に記載の方法。 - 前記対象の前記第1の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第1の心血管系イベ
ントは、心停止である、請求項18に記載の方法。 - ステップ(b)の後に決定される前記対象の第1の体重は、ステップ(b)の前に決定
される前記対象のベースライン体重よりも少ない、請求項14に記載の方法。 - ステップ(b)の後に決定される前記対象の第1の胴囲は、ステップ(b)の前に決定
される前記対象のベースライン胴囲よりも少ない、請求項14に記載の方法。 - 前記第1の対照時間間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第1の対照時間間隔の
平均値、中央値、または算術平均値である、請求項18〜38または40〜43のいずれ
かに記載の方法。 - 前記第2の対照時間間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第2の対照時間間隔の
平均値、中央値、または算術平均値である、請求項32または33に記載の方法。 - 複数の対象が、ステップ(b)における前記薬学的組成物の初回投与の後、第1の発生
率で第1の主要な心血管系イベントを経験し、また前記対照対象は、プラセボの初回投与
の後、第2の発生率で第1の主要な心血管系イベントを経験し、
前記第1の発生率は、前記第2の発生率よりも少ない、請求項17に記載の方法。 - 前記第1の主要な心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中
、冠動脈血行再建、および不安定狭心症のための入院のうちのいずれかである、請求項4
6に記載の方法。 - 前記不安定狭心症は、心筋虚血に起因すると決定される、請求項47に記載の方法。
- 前記第1および第2の発生率は、前記初回投与の日を起点とし、前記初回投与の日の約
4ヶ月、約1年、約2年、約3年、約4年、または約5年後に終了する期間に関して決定
される、請求項46に記載の方法。
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