ES2561482T3 - Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos - Google Patents

Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que X1 es O o NH; X2 es O o NH; X3 es O o NH; R1 y R2 cada uno independientemente representa -H, -alquilo de C1-C22, -(hidroxi)alquilo de C1-C22, - (amino)alquilo de C1-C22 o -alquenilo de C3-C22, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Monoglicéridos de ácido graso poliinsaturado, derivados, y sus usos Campo de la invención
El presente documento se refiere al campo de química medicinal. Más particularmente se refiere al campo de agentes activos usados como agente quimiopreventivo del cáncer y radiopotenclador para radioterapia del cáncer.
Antecedentes de la invención
Se estima que ocurrirán 153.100 nuevos casos de cáncer y 70.400 muertes por cáncer en Canadá en 2006. Los hombres superan a las mujeres tanto en número de casos como de muertes, en 5% en Incidencia y 11% en mortalidad. Tres tipos de cáncer dan cuenta de por lo menos el 55% de los nuevos casos en cada sexo; cánceres de próstata, pulmón y colorectal en hombres; y cánceres de mama, pulmón y colorectal en mujeres. El veintinueve por ciento de muertes por cáncer en hombres y el 26% en mujeres son debidos sólo al cáncer de pulmón. En base a los actuales porcentajes de incidencia, el 38% de las mujeres canadienses y el 44% de los hombres desarrollarán cáncer durante sus vidas. En base a los actuales porcentajes de mortalidad, el 24% de mujeres y el 29% de los hombres, o aproximadamente 1 de cada 4 canadienses morirá del cáncer (Canadian cáncer society, 2006).
En las últimas dos décadas la División of Cáncer Prevention del US National Cáncer Institute ha organizado un programa de investigación y desarrollo para la evaluación clínica de potenciales agentes preventivos del cáncer. El NCI define la quimioprevención como un área innovadora de investigación del cáncer que se centra en la prevención del cáncer por medio de intervenciones farmacológicas, biológicas y nutricionales. Como se describió originalmente, esto implica la prevención primaria de iniciación y la prevención secundarla, retraso, o Inversión de la promoción y progresión (Crowell J.A., et al., European Journal of Cáncer 41, 2005).
Los estudios epidemiológicos han mostrado una correlación entre el alto consumo de grasa y un riesgo incrementado de cáncer de mama (Wynder EL, Cáncer, 58, 1986). Además, tanto el tipo como la cantidad de grasa de la dieta parece afectar al desarrollo del cáncer de mama (Bartsch H, et al. Carclnogenesls 20, 1999). Una ingesta relativamente alta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) n-6 se considera que es un factor de riesgo y está asociado a una etapa más avanzada de la enfermedad en el momento del diagnóstico (Nomura AM, et al., Breast Cáncer Res Treat 18, 1991) y supervivencia reducida (Rohan TE, et al., Nutr Cáncer, 20, 1993). En contraste, existe una relación inversa entre la incidencia de cáncer de mama y el nivel de consumo de pescado, lo que sugiere un papel protector para los PUFAs n-3 en el cáncer de mama humano.
Una dieta que contiene LA (PUFA n-6) estimuló el crecimiento y metástasis de células de cáncer de mama humano trasplantadas a ratones desnudos atímlcos, mientras que EPA o DHA ejercieron efectos supresores comparado con ácido palmítico (PA). De este modo, de acuerdo con observaciones epidemiológicas, el La (PUFA n-6) acelera, mientras que el EPA y el DHA (PUFA n-3) suprimen el cáncer de mama comparado con la dieta de PA en sistemas experimentales (Rose DP, et al., JNCI 87, 1995) (Senzakl H, et al., Anticancer Res 18, 1998).
Kafrawy et al. (“Docosahexaenoic acld ¡n phosphatldylchollne mediates cytotoxicity more effectively than other omega-3 and omega-6 fatty acids” Cáncer Letter, 1998, vol 132, páginas 23-29) describe moléculas que se han ensayado en un modelo in vitro de la línea celular de leucemia murina T27A. Estas moléculas son: di-C22:6 fosfatidilcolina, C18:0,C22:6 fosfatidilcolina, C18:1,C22:6 fosfatidilcolina, C18:3,C22:6 fosfatidilcolina, C20:4,C22:6 fosfatidilcolina y C20:5,C22:6 fosfatidilcolina,
Pacetti et al. (“High performance liquld chromatography-tandem mass spectrometry of phospholipid molecular species in egg from hens fed diets enriches ¡n seal blabber olí”, Journal of Chromatography, 2005, vol. 1097, no. 1-2, páginas 66-73) describe varios fosfolípldos encontrados en huevos. Estas moléculas se analizaron por HPLC/MS/MS y se describen basadas en la fragmentación en el espectrómetro de masas. No se describen en este artículo ni usos ni composiciones de estas moléculas.
El documento JP 7 149786 (SAGAMI CHEM RES, 13 June 1995) describe gliceroglicolípido que tiene fuerte acción de inhibición del promotor carcinógeno y baja cltotoxlcldad y es útil como inhibidor del promotor carcinógeno efectivo como un componente activo de un agente de prevención o tratamiento del cáncer.
El objetivo principal del documento EP 1 402 894 A1 es proporcionar agentes para la supresión de la metástasis del cáncer. Las moléculas descritas en este documento son principalmente heterociclos de fosfato de cinco miembros de una cadena principal de glicerol esterlflcada con un ácido graso (palmítico, EPA y DHA) o un derivado de clclopropano de un ácido graso monoinsaturado. Se describen también análogos de éteres o carbamatos del éster unido.
El documento WO 2004/000333 describe combinaciones de derivados de ácido graso y carboxiderivados de piridina, que incluyen ásteres de ácido graso con glicerol y 3-carboxiderivados de piridina tales como niacinamida. Estas combinaciones tienen actividad antiviral y antimicrobiana y se usan para el tratamiento de estados inflamatorios e infecciones.
Vandevoorde et al. (“Influence ofthe degree of insaturation ofthe acyl side Chain upon the interaction of analogues of 1-arachidonoylglycerol with monoacylglycerol Upase and fatty acid amine hydrolase”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, vol 337, no. 1, páginas 104-109), describe una investigación acerca de la capacidad de trece compuestos para inhibir el metabolismo de 2-oleilglicerol por MAGL y anandamida por FAAH. Se 5 ha mostrado que estas enzimas están implicadas en varios procedimientos fisiológicos importantes como el control de los estados emocionales, apetito, y percepción del dolor. Las trece moléculas ensayadas son sn-1- monoacilglicerido de C14:0, C16,0, C20,0, C20:1n9, C20:1n15, C20:2, C20:3, C20:3 (a-metil), C20:4, C20:4 (a- metil), C22:4, C22:4 (a-metil),
Sumario de la invención
10 Se describen compuestos de fórmulas (I), (II), (III), y (IV):
imagen1
IV
en las que
X-i es O, NH, o S;
X2 es O, NH, o S;
15 X3esO, NH, o S;
R-i y R2 cada uno independientemente representa -H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -(oxi)alquilo de C1-C22, -alquilo de C1- C22, -(hidroxi)alquilo de C1-C22, -(amino)alquilo de C1-C22, -(halo)alquilo de C1-C22, -alquenilo de C3-C22, - alquinilo de C3-C22, -cicloalquilo de C3-C7 sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22, y -alquinilo de C2-C22, -arilo de C6-C12, -(aril)alquilo de C7-C22, -
5
10
15
20
25
(aril)alquenilo de C8-C22, -(aril)alquinilo de C8-C22, heterociclo no aromático de tres a siete miembros sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de -alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22, y -alquinilo de C2-C22, heterociclo aromático de cinco a siete miembros sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de -alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22, y -alquinilo de C2-C22, -(CH2)naminoácido en el que el aminoácido está conectado por medio de su átomo de carbono alfa. -(ChDnPéptido en el que el péptido está conectado por medio del átomo de carbono alfa de uno de sus aminoácidos, -CH2OR5, -C(0)R5, -C(0)0R5, - C(0)NR5, -PO(OR5)2, -S(0)2NHR5, -SOR5, -S(0)2R5, -arilP(0)(0R5)2, un azúcar, o un fosfato de azúcar
O R1 y R2 se unen conjuntamente para formar un heterociclo no aromático de cinco a siete miembros sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de alquilo de C1-C22, alquenilo de C2-C22, y alquinilo de C2-C22, un fosfato, grupo sulfatocarbonilo, o una tiocarbonilimina;
Rs es -H, -alquilo de C1-C22, -cicloalquilo de C3-C7, -haloalquilo de C1-C22, -arilo de C6-C12, -alquenilo de C2- C22, -alquinilo de C2-C22, -(aril)alquilo de C7-C22, -(aril)alquenilo de C8-C22, -(aril)alquinilo de C8-C22, - (hidroxi)alquilo de C1-C22, -alcoxi de C1-C22, -(amino)alquilo de C1-C22, un -cicloalquilo de C3-C7 sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de -alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22 y -alquinilo de C2-C22, un heterociclo no aromático de tres a siete miembros sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de -alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22, y alquinilo de C2-C22, un heterociclo aromático de tres a siete miembros sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente escogido de - alquilo de C1-C22, -alquenilo de C2-C22 y-alquinilo de C2-C22, un -(CH2)naminoácido en el que el aminoácido está conectado al compuesto por medio de su átomo de carbono alfa, un -(CH2)npéptido en el que el péptido está conectado al compuesto por medio del átomo de carbono alfa de uno de sus aminoácidos, un azúcar o un fosfato de azúcar; y
n es un número entero que tiene un valor de 0, 1,2, 3, o 4, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención son según las reivindicaciones 1 a 5.
Se describen también compuestos de fórmulas (V), (VI), (Vil), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) o (XV):
O
imagen2
O
imagen3

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    O
    imagen1
    I
    en la que
    5 Xi es O o NH;
    X2 es O o NH;
    X3 es O o NH;
    R1 y R2 cada uno independientemente representa -H, -alquilo de C1-C22, -(hidroxi)alquilo de C1-C22, - (amino)alquilo de C1-C22 o -alquenilo de C3-C22,
    10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 cada uno independientemente representa -H, -alquilo de C1-C22, o -alquenilo de C3-C22,
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R-i es -H y R2 es -H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que X1 es O, X2 es O, y X3 es O.
    15 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es:
    O
    imagen2
  5. 6. Una composición que comprende por lo menos dos compuestos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  6. 7. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 5 y los compuestos de las siguientes 20 fórmulas:
    O
    imagen3
    y
    OH
    imagen4
    OH
    o
  7. 8. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 5 y
    O
    imagen5
    OH
  8. 9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se 5 define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso como medicamento.
  9. 10. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso para tratar cáncer.
  10. 11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso para tratar cáncer, siendo dicho cáncer el cáncer
    10 de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, o cáncer de colon.
  11. 12. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso para reducir el crecimiento tumoral.
    Porcentaje de viabilidad celular (%) Porcentaje de viabilidad celular (%)
    imagen6
    Porcentaje de viabilidad celular (%) Porcentaje de viabilidad celular (%)
    imagen7
    Ensayo in vitro en la línea celular de cáncer de mama humano (BT-549)
    imagen8
    Peso corporal (g) Volumen medio del tumor (mm3)
    imagen9
    Días después de la inoculación de células MCF-7
    TXU=L-f 5
    30 i 25 -
    ±______£_—JL-------£—
    ——
    20 -
    15 -
    —♦— Aceite de maíz
    10 -
    —B— Aceite de pescado
    5 -
    --A— Composición 1
    0-
    ---------------1---------------1--------- ------1---------------1---------------
    0 10 20 30 40 50
    Días después de la inoculación
    Tx¡=r=~~ ñ
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