ES2934132T3 - Tratamiento para enfermedades de hígado graso no alcohólico - Google Patents

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Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de mezclas de vitamina E y ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) como agentes para la prevención, control y/o tratamiento de condiciones asociadas con la acumulación excesiva de grasa en el hígado que no es causada por el abuso de alcohol. Esto incluye la prevención, control y/o tratamiento de la esteatosis no alcohólica en el hígado - conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) - y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un sujeto que lo necesite. En particular, la presente invención se refiere al uso de dichos compuestos que comprenden vitamina E y PUFA como ingredientes activos en la fabricación de medicamentos para la prevención, control y/o tratamiento de afecciones relacionadas con NAFLD. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento para enfermedades de hígado graso no alcohólico
La presente invención se refiere al uso de mezclas de vitamina E y ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) como agentes para su uso en la prevención, el control y/o el tratamiento de estados asociados con una acumulación de grasa excesiva en el hígado que no está provocada por el abuso de alcohol. Esto incluye la prevención, el control y/o el tratamiento de la esteatosis no alcohólica en el hígado - conocida como enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) - y/o la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en un sujeto que lo necesite. En particular, la presente invención se refiere al uso de compuestos tales que comprenden vitamina E y PUFAs como principios activos en la fabricación de medicamentos para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados relacionados con EHGNA.
Aunque la fisiopatología del hígado graso no se ha aclarado aun completamente, un mecanismo aceptado generalmente es la teoría de los “dos impactos” (Day y James, 1998 Gastroenterology 114:842-845). El primer impacto corresponde a la acumulación de ácidos grasos libres (FFA) en el hígado, lo que puede estar relacionado con la obesidad, o más generalmente con el síndrome metabólico (incluyendo diabetes, hipertensión y dislipidemia). El segundo impacto se refiere a la peroxidación de estos ácidos grasos debido al estrés oxidativo producido por diferentes factores (Angulo y Lindor, 2001 Gastroenterology 120:1281 -1285).
El resultado final del primer impacto es un balance de FFA excesivo, por el suministro excesivo y/o el fallo en la betaoxidación de lípidos, conduciendo a una acumulación de ácidos grasos en el hígado, lo que da lugar a las primeras lesiones (Charlton et a l, 2002 Hepatology 35:898-904). Estos impactos iniciales hacen que el hígado sea más vulnerable a factores agresivos del segundo impacto, que está mediado por estrés oxidativo y citocinas proinflamatorias (TNF-a, TGF-B, IL-6, IL-8). Los FFA aumenta la expresión de citocromo P450 2E1 (Cy P 2E1), una enzima microsomal que participa en la B-oxidación de varios FFA, provocando la liberación de metabolitos de oxígeno reactivo (Weltman et al., 1998 Hepatology 27:128-133). Además, algunos FFA se metabolizan mediante B-oxidación peroxisomal, generando metabolitos de oxígeno reactivo adicionales (peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo) (Rao y Reddy, 2001 Semin Liver Dis 21:43-55). Un exceso de estas moléculas agota los antioxidantes naturales tales como glutatión y vitamina E en el hígado, provocando estrés oxidativo, lo que da como resultado la peroxidación lipídica (Neuschwander-Tetri y Caldwell, 2003 Hepatology 37:1202-1219). En consecuencia se produce un daño en los orgánulos de los hepatocitos y las membranas, conduciendo a degeneración hepatocelular y en última instancia necrosis (Garcia-Monzon et al., 2000 J Hepatol 33:716-724). La peroxidación lipídica en las mitocondrias da como resultado una producción extra de metabolitos de oxígeno reactivo, provocando más estrés oxidativo (Solis Herruzo et al., 2006 Rev Esp Enferm Dig 98:844-874). En estas circunstancias se activará el factor nuclear kB (NF-kB), que estimula la síntesis de mediadores inflamatorios tales como citocinas proinflamatorias (TNF-a, TGF-B, IL-8) (Angulo, 2002 N Engl J Med 346:1221 -1231). Además de esto, los subproductos de aldehído finales de la peroxidación lipídica, tal como malondialdehído (MDA), y 4-hidroxinonenal muestran propiedades quimiotácticas y activan las citocinas proinflamatorias (TNF-a, TGF-B, lL-6, IL-8), y estimulan las células estrelladas que producen colágeno hepático (Pessayre, 2007 J Gastroenterol Hepatol 22 (supl. 1): págs. 20-S27). Los pacientes con EHGNA tenían una expresión aumentada de TNF-a en el hígado (Crespo et al., 2001 Hepatology 34(6): 1158-1163). El resultado final, una lesión mixta, se conoce como esteatohepatitis, caracterizada por esteatosis, infiltración inflamatoria y degeneración fibrótica del tejido hepático, y finalmente necrosis de los hepatocitos. El estrés oxidativo y la peroxidación lipídica continuados inducen una producción de colágeno continua, lo que conduce a fibrosis que alcanza el estadio de cirrosis hepática (Chitturi y Farrell, 2001 Hepatology 36:403-409).
Las células de Kupffer específicas del hígado parecen desempeñar un papel importante en la patogenia de enfermedades de hígado graso tales como, por ejemplo, EHNA. Las células de Kupffer son macrófagos residentes en el hígado que proporcionan una protección significativa frente a las endotoxinas y partículas exógenas nocivas de la vena porta. La patogenia de la EHNA puede abarcar hiperendotoxemia (Creely et al., 2007 Am J Physiol Endocrinol Metab. 292:E740-E747) como consecuencia de una función fagocitótica alterada de células de Kupffer (Loffreda et al., 1998 FASEB J. 12:57-65). El aclaramiento dañado de metabolitos bacterianos, endotoxinas, lipopolisacáridos, etc., puede acelerar la patogenia de las enfermedades hepáticas. La activación de células de Kupffer conduce a estímulos de estrés adicionales y puede determinar el destino de los hepatocitos desde la supervivencia hasta la apoptosis. En las células de Kupffer se produce una sobreproducción de citocinas, por ejemplo, TNF-a y IL-1 p. Simultáneamente, las células de Kupffer se vuelven más sensibles a estas moléculas (Diehl, 2002 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
282:G1-G5). Los mediadores inflamatorios producidos por células de Kupffer activadas provocan que las células estrelladas hepáticas sinteticen colágeno, lo que puede dar como resultado cirrosis y fibrosis hepática. Pueden observarse agregados de células de Kupffer hipertróficas en áreas perivenulares de los hígados de pacientes con EHNA en comparación con la distribución difusa observada en el caso de hígado esteatósico simple (Park et al., 2007 J Gastroenterol Hepatol. 22:491-497).
Con respecto a los acontecimientos inflamatorios en el hígado, tal como los asociados con EHGNA o EHNA, el efecto de la vitamina E se ha examinado en diversos estudios clínicos en humanos (Pacana et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012; 15:641-648). A través de la ingesta de vitamina E pudieron mejorarse las enzimas hepáticas con una disminución del nivel de citocina en plasma. Con una dosis diaria de 800 UI/día pudo mejorarse la histología hepática en adultos no diabéticos con EHNA probada mediante biopsia. Sin embargo, no se recomienda el uso de vitamina E en pacientes diabéticos como tratamiento de EHNA, EHGNA sin biopsia hepática, cirrosis por EHNA o cirrosis criptogénica (Chalasani et al. Hepatology, vol. 55, n ° 6, 2012).
Para el tratamiento de la esteatosis hepática o fibrosis quística, el documento EP2740473 propone combinaciones de DHA y colina, suplementadas opcionalmente con vitamina E, en las que la vitamina E se usa como antioxidante en vez de como principio activo.
La influencia de la vitamina E y/o los PUFAs en relación con la coagulación medida como tiempo de protrombina (PT) se ha notificado (documento US4874603), siendo el PT normal tras la aplicación de vitamina E en una cantidad del 40-100% en peso conjunta o independientemente con una alta dosificación de PUFAs en comparación con el PT tras la ingesta de altas dosis de PUFAs, pero sin la adición de vitamina E.
Por tanto, hay una necesidad de nuevos agentes con efectos hepatoprotectores, pero con efectos secundarios débiles o sin efectos secundarios. Estos agentes podrían usarse para la prevención, el control y/o el tratamiento de enfermedades de hígado graso que no estén provocadas por abuso de alcohol. Según la presente invención, se ha encontrado que ciertos compuestos pueden modular la biosíntesis/sobreproducción de mediadores inflamatorios que están implicados en la EHGNA o un mal funcionamiento relacionado del hígado, incluyendo dichos mediadores, por ejemplo, eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos), citocinas, quimiocinas, factores nucleares y/u óxido nítrico.
Sorprendentemente, se ha descubierto que combinaciones de vitamina E y PUFAs muestran efectos hepatoprotectores y son capaces de modular de manera sinérgica la biosíntesis/sobreproducción de algunos mediadores proinflamatorios tales como, por ejemplo, citocinas. Por tanto, tales compuestos son útiles para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados asociados con acumulación excesiva de grasa en el hígado, preferiblemente para la prevención, el control y/o el tratamiento de EHGNA.
Por tanto, la presente invención se refiere a una mezcla que comprende vitamina E y PUFAs para su uso en el tratamiento, el control y/o la prevención de inflamación hepática y lesión celular en el hígado, es decir para el uso de prevención, control o tratamiento de acumulación de grasa no alcohólica en el hígado en un sujeto que lo necesite, en la que la relación de vitamina E y ácidos grasos poliinsaturados es de 1:1,5:1,20:1, 1:2 o 1:5, en la que la vitamina E se calcula como a-tocoferol y la relación se calcula como relación en peso, más preferiblemente la prevención, el control y/o el tratamiento de EHGNA y enfermedades relacionadas. Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere al uso de vitamina E y PUFAs en la fabricación de un medicamento para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados que requieren una modulación de respuestas inflamatorias en células hepáticas, en particular el tratamiento y la prevención de EHGNA.
Las mezclas según la presente invención que comprenden vitamina E y PUFAs en las relaciones tal como se definieron anteriormente pueden usarse como composiciones nutracéuticas, es decir como suplemento a composiciones dietéticas, es decir, comida/alimento o bebidas (enriquecidos), o como composiciones en una forma unitaria de dosificación tal como composiciones farmacéuticas, por ejemplo, comprimidos, gránulos, pastas o formulaciones efervescentes que pueden comprender además portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, cargas, disgregantes y aromatizantes. Las pastas pueden llenarse en cápsulas de gelatina duras o blandas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “vitamina E” incluye mezclas tanto naturales como sintéticas de tocoferoles, incluyendo a-tocoferol, B-tocoferol, Y-tocoferol y 5-tocoferol. El tocoferol, que es líquido a temperatura ambiente, es un grupo de compuestos fenólicos metilados de fórmula general (I),
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en la que R1, R3 y R4 son independientemente entre sí hidrógeno o grupos metilo; y en la que cada * representa un centro quiral individual. Con respecto a las isoformas de tocoferol, R1, R3 y R4 son tal como sigue: a-tocoferol (R1 = R3 = R4 = CH3); B-tocoferol (R1 = R4 = CH3, R3 = H); Y-tocoferol (R1 = H, R3 = R4 = CH3); 5-tocoferol (R1 = R3 = H, R4 = CH3).
Se prefiere que al menos uno de los sustituyentes R1 y R3 en la fórmula (I) sea CH3, más preferiblemente es el uso de a-tocoferol y/o Y-tocoferol.
Los tocoferoles de fórmula (I) tienen centros de carbono quirales que se indican mediante el asterisco (*) en la fórmula. Se define que la configuración en estos centros quirales es o bien R o bien S, un concepto que es conocido por el experto en la técnica,
Para una definición dada de los residuos R1, R3 y R4, los respectivos tocoferoles según la fórmula (I) existen en 8 isómeros diferentes debido a estos centros quirales (es decir (2R,4’R,8’R)-, (2R,4’S,8’R)-, (2R,4’R,8’S)-, (2R,4’S,8’S)-, (2S,4’R,8’R)-, (2S,4’S,8’R)-, (2R,4’R,8’S)- y (2S,4’S,8’S)-tocoferol), Tal como se usa en el presente documento, los tocoferoles están presentes o bien en forma de una mezcla de dichos isómeros quirales o bien en forma isoméricamente pura, El (2RS, 4’RS, 8’RS)-tocoferol se conoce también como (todo-rac)-tocoferol,
Una forma particularmente útil de vitamina E es a-tocoferol, que se usa en una mezcla con PUFA en las relaciones y para el uso tal como se definieron anteriormente,
Los PUFAs se clasifican según la posición de los dobles enlaces en la cadena de carbono de la molécula como PUFAs n-9, n-6 o n-3, Ejemplos de PUFAs n-6 son ácido linoleico (C18:2), ácido araquidónico (C20:4), ácido Y-linolénico (GLA, C18:13) y ácido dihomo-Y-linolénico (DGLA, C20:3), Ejemplos de PUFAs n-3 son ácido a-linolénico (C18:13), ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5) y ácido docosahexaenoico (DHA, C22:6), Especialmente el EPA y el DHA han atraído el interés de la industria de la alimentación en los últimos años, Las fuentes más disponibles de estos dos ácidos grasos son el pescado y los aceites marinos extraído del mismo o microalgas,
Tal como se usa en el presente documento, el término “PUFAs” o “PUFA” se refiere a un ácido graso que tiene una estructura principal que comprende 16 o más átomos de carbono, (por ejemplo, 16, 18, 20 o 22 átomos de carbono (C16, C18, C20 o C22, respectivamente), y dos o más dobles enlaces carbono-carbono en la estructura principal, Tal como se usa en el presente documento, un “PUFA de cadena larga” (LC-PUFA) se refiere a un ácido graso que tiene una estructura principal que comprende 18 o más átomos de carbono, y dos o más dobles enlaces carbono-carbono en la estructura principal, por ejemplo, C18:3n-3 (ácido alfa-linolénico o ALA), Cuando la notación CA:Bn-X se usa para un PUFA interrumpido con metileno, el “CA” es el número de carbonos (por ejemplo, C18, C20 o C22), B es el número de dobles enlaces y X es la posición del primer doble enlace contado desde el extremo metilo de la cadena de ácido graso,
Tal como se usa en el presente documento, los PUFAs abarcan las formas de ácido libre de los mismos, así como sales y ésteres de los mismos, Tal como se usa en el presente documento, el término éster se refiere al reemplazo del hidrógeno en el grupo ácido carboxílico de una molécula de PUFA con otro sustituyente, Los ejemplos de ésteres comunes incluyen metilo, etilo, tricloroetilo, propilo, butilo, pentilo, terc-butilo, bencilo, nitrobencilo, metoxibencilo y benzohidrilo, Otros ésteres de PUFAs se describen en el documento US 2010-0130608 A1, que se incorpora al presente documento mediante referencia,
Los PUFAs para su uso con la presente invención incluyen ácidos grasos poliinsaturados omega-3, omega-6 y omega 9, y oxilipinas derivadas de los mismos, Los PUFAs omega-3 a modo de ejemplo para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido a-linolénico (C18:3n-3), C18:4n-4, ácido eicosapentaenoico w-3 (20:5n-3) (ácido eicosapentaenoico), ácido docosapentaenoico w-3 (ácido docosapentaenoico), ácido docosahexaenoico w-3 (22:6n-3), ácido docosatetraenoico (22:4n-6) y combinaciones de los mismos, Los PUFAs omega-6 a modo de ejemplo para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ácido Y-linolénico, ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido araquidónico (20:4n-6), ácido docosapentaenoico w-6 y combinaciones de los mismos, En algunas realizaciones, un aceite de PUFA para su uso con la presente invención es todo-c/'s,
En algunas realizaciones, el PUFA comprende DHA, también conocido por su nombre químico ácido (todo-Z)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico, así como cualquier sal o derivado del mismo, Por tanto, el término DHA abarca éster etílico de DHA (DHA-EE) así como ácidos grasos libres de DHA, fosfolípidos, otros ésteres, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos que contienen DHA, El DHA es un PUFA w-3,
En realizaciones adicionales, el PUFA comprende EPA, conocido por su nombre químico ácido (todo-Z)-5,8,1l,14,17-eicosapentaenoico, así como cualquier sal o derivado del mismo, Por tanto, el término EPA abarca el EPA de ácido libre así como ésteres alquílicos de EPA y triglicéridos que contienen EPA, El EPA es un PUFA w-3,
En algunas realizaciones, el aceite de PUFA que se usa para hacer la emulsión térmicamente estable está sustancialmente libre de uno o más ácidos grasos específicos, Por ejemplo, un aceite de PUFA que contiene DHA-EE puede estar sustancialmente libre de EPA, Por otro lado, un aceite de PUFA que contiene EPA-EE puede estar sustancialmente libre de DHA,
Los PUFAs disponibles comercialmente adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite Martek DHA™ S (Martek Biosciences Corp,, Columbia, Md,), aceite Rosemary-Free Martek DHA™ S (Martek Biosciences Corp,, Columbia, Md,), aceite Microalgae DHA™ (Martek Biosciences Corp,, Columbia, Md,), aceites OMEGAPURE® (Omega Protein Corp,, Houston, Tex,), aceites Ma RINOL® (Lipid Nutrition, Wormerveer, NL), aceites y polvos MEG-3 (Ocean Nutrition Corp,, Dartmouth, CA), Evogel (Symrise a G, Holzminden, DE), Marine Oil (Arista Industries, Wilton, Conn,) y aceites o MeGASOURCE® (Source Food Technology, Inc,, Raleigh, N.C.).
Una forma particularmente útil de PUFA es PUFA w-3 que se usa en una mezcla con vitamina E en las relaciones tal como se definieron anteriormente, en particular a-tocoferol según la presente invención, es decir para el uso de prevención, control o tratamiento de acumulación de grasa no alcohólica en el hígado en un suieto que lo necesite.
Los PUFAs se usan preferiblemente en una concentración de modo que el consumo diario por un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kg) esté en el intervalo de desde 10 mg/día hasta 4000 mg/día, preferiblemente desde 200 mg/día hasta 600 mg/día, de manera más preferible aproximadamente 400 mg/día. Un alimento o una bebida contiene de manera adecuada de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg de un PUFA por ración. Si la composición nutracéutica es una formulación farmacéutica, tal formulación puede contener un PUFA en una cantidad de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o desde aproximadamente 10 mg por dosis diaria hasta aproximadamente 4000 mg por dosis diaria de una formulación líquida.
La vitamina E o su derivado se usa preferiblemente en una concentración de modo que el consumo diario por un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kg) está en el intervalo de desde 5 mg/día hasta 2000 mg/día, preferiblemente de 15 a 50 IU/día, más preferiblemente 30 IU/día. Un alimento o una bebida contiene de manera adecuada de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 500 mg de vitamina E por ración. Si la composición nutracéutica es una formulación farmacéutica, tal formulación puede contener vitamina E en una cantidad de desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación, por ejemplo, por cápsula o comprimido, o desde aproximadamente 5 mg por dosis diaria hasta aproximadamente 2000 mg por dosis diaria de una formulación líquida.
El término “sujeto” tal como se usa en el presente documento incluye todos los animales superiores en los que se conocen acontecimientos inflamatorios. En particular, un sujeto es un mamífero, incluyen animales o humanos.
Tal como se usa en el presente documento, un “hígado graso” o una “acumulación de grasa excesiva” asociada con EHGNA o EHNA significa que el hígado contiene más de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 10% en peso de grasa.
Como se ha establecido anteriormente, los compuestos según la presente invención tienen propiedades hepatoprotectoras y son útiles para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados implicados en EHGNA o un mal funcionamiento relacionado del hígado. También pueden usarse como adyuvante al tratamiento de una variedad de enfermedades o trastornos provocados una acumulación excesiva de grasa no alcohólica en el hígado por medio de la modulación de la biosíntesis/sobreproducción de mediadores inflamatorios en las células hepáticas.
En una realización particular, los compuestos de la presente invención se usan para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados asociados con una acumulación de grasa excesiva en el hígado que no está provocada por abuso de alcohol, preferiblemente la prevención, el control y/o el tratamiento de EHGNA y EHNA.
Por tanto, la presente invención se refiere particularmente al uso de una combinación de vitamina E y PUFAs en relaciones tal como se definieron anteriormente (en la fabricación de un medicamento/composición) para la prevención, el control y/o el tratamiento de estados que requieren una modulación de la respuesta inflamatoria asociada con la acumulación de grasa en el hígado que no está provocada por el consumo/abuso de alcohol, especialmente de aquellos estados mencionados anteriormente.
En una realización adicional, los compuestos/mezclas de la presente invención pueden usarse tal como se define en el presente documento en combinación con otras composiciones nutracéuticas o agentes terapéuticos conocidos por los expertos en la técnica para el tratamiento, el control y/o la prevención de trastornos inflamatorios en el hígado mediante la administración antes de, simultáneamente con o tras la administración del/de los compuesto(s) tal como se da a conocer en el presente documento.
Dependiendo del modo de administración, los compuestos/mezclas para su uso tal como se define en el presente documento según la presente invención consisten sustancialmente en vitamina E y PUFA en relaciones tal como se definieron anteriormente - es decir siendo los principios activos principales - además con la adición de aglutinantes, cargas, portadores, excipientes incluyendo agua, glicerol, etc., conocidos por el experto en la técnica.
Según la presente invención, la relación de vitamina E y ácidos grasos poliinsaturados que se administra puede ser de 1:1 1:5, 1:2, o estar en el intervalo de 5:1 o 20:1, calculada como relación en peso y en la que la vitamina E se calcula como a-tocoferol.
Con el fin de determinar las propiedades antiinflamatorias de compuestos o combinaciones de los mismos para su uso tal como se define en el presente documento, se activarán células o líneas celulares apropiadas (es decir sangre completa, macrófagos, leucocitos) con estímulos inflamatorios in vitro en presencia de los compuestos. Esto conduce a la secreción de prostaglandina proinflamatoria E2 (es decir el producto de ciclooxigenasa-2), óxido nítrico (sintetizado por óxido nítrico sintasa inducible) y diversas citocinas e interleucinas. Debido a sus efectos antiinflamatorios, los compuestos reducirán el nivel de los dos metabolitos. De manera similar, la expresión de genes de rutas inflamatorias se monitorizará mediante PCR cuantitativa o mediante análisis de mioromatriz. Los compuestos antiinflamatorios reducen sus niveles de expresión. Se identificarán efectos aditivos y/o sinérgicos de los compuestos tanto al nivel de parámetros inflamatorios específicos como más generalmente en el perfil de expresión génica relacionado con la respuesta inflamatoria celular.
El efecto antiinflamatorio de una terapia combinada con vitamina E y PUFAs puede demostrarse en macrófagos estimulados que incluyen células de Kupffer determinando la inhibición de la síntesis de citocinas que reflejan las respuesta inflamatoria.
Con el fin de inducir una “respuesta inflamatoria” in vitro relacionada con EHGNA, las células de Kupffer, es decir macrófagos residentes en el hígado, son un tipo de célula ideal para estudiar los efectos hepatoprotectores de una sustancia de prueba, tal como mezclas de vitamina E y PUFA según la presente invención. Alternativamente pueden usarse macrófagos murinos RAW264.7 o incluso monocito/macrófagos presentes en células de sangre periférica modelos sustitutos apropiados (Raptis et al, J Hepatology 60, 625-632, 2014). Para experimentos in vitro pueden sembrarse células en placas de microtitulación o placas de 12 pocilios y estimularse con lipopolisacárido (LPS) sin o con cantidades graduadas de las sustancias de prueba. Las concentraciones de vehículo (es decir DMSO) se mantienen constantes. Los sobrenadantes de cultivo pueden recogerse tras periodos de tiempo apropiados (por ejemplo, 24 horas). Las citocinas e interleucinas pueden medirse mediante ensayos múltiplex basados en ELISA apropiados. Se calcula el porcentaje de inhibición de los mediadores inflamatorios mencionados presentes en las células específicas del hígado a una concentración dada de las sustancias de prueba (en comparación con la producción máxima por células estimuladas mediante LPS) y se calcula el supuesto efecto sinérgico de la sustancia de prueba (véase a continuación).
Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto sinérgico de vitamina E y PUFA en leucocitos
Procedimientos experimentales:
Se obtienen leucocitos de donantes sanos. Se purifican células mononucleares (MNC) mediante centrifugación por gradiente de Ficoll-Isopaque. Se cultivan células (a 3-8x106 células/ml) en RPMI 1640 libre de rojo de fenol, suplementado con FBS al 0,25%, NEAA 0,1 mM, penicilina 50 U/ml, estreptomicina 50 pg/ml y 2-mercaptoetanol 5x10-5 M. Se estimulan las células con l Ps (100 ng/ml) y IFN-y (20 U/ml) durante 2-24 h. Se adquieren kits multiparamétricos para la determinación de citocinas y quimiocinas de BIO-RAD Laboratories (Hercules, c A) y se usan en la LiquiChip Workstation IS 200 (Qiagen, Hilden, Alemania). Los datos se evalúan con el software LiquiChip Analyser (Qiagen).
Se usa el algoritmo desarrollado por Chou y Talalay para calcular efectos sinérgicos (Chou, T-C. y Talalay, P. A simple Biol.Chem. 252, 6438-6442, 1977; Chou, T-C. y Talalay, P. Analysis of combined drug effects - A new look at a very old problem. Trends in Biological Sciences. Noviembre de 1983, págs. 450-454, 1983). Se cuantifican las interacciones mediante el índice de combinación (CI). Resumiendo, el % de inhibición de la concentración de cada sustancia individual sola o la mezcla de ambas se determinan. La fracción afectada (fa) (valores entre 0 y 1) y la fracción no afectada (fu) (1 - fa) se calculan respectivamente. Para gráficos de la mediana-efecto, se representa gráficamente log (fa/fu) frente a log (D), donde D representa la concentración de cada compuesto individual solo o la mezcla de ambos. Usando el software CalcuSyn (Biosoft, Ferguson, MO), que se basa en el método de Chou y Talalay, se calcula un CI para cada fracción afectada: un CI <1 refleja inhibición sinérgica del respectivo parámetro inflamatorio; si CI = 1 las sustancias tienen interacciones aditivas; cuando CI > 1 la interacción de las sustancias refleja antagonismo. También se ha observado que las sustancias pueden tener interacciones sinérgicas o antagonistas a concentraciones o relacionadas dadas, respectivamente (véase, por ejemplo, Pappa et al, Quantitative combination effects between sulforaphane and 3,3’-generalized equation for the analysis of multiple inhibitions in Michaelis-Menten kinetic systems. J. diindolylmethane on proliferation of human colon cáncer cells in vitro. Carcinogenesis 28, 1471-77, 2007).
Resultados:
Se estimulan las células con LPS, un componente derivado de patógeno que induce respuesta inflamatoria, lo que se refleja en la expresión de genes inflamatorios y la secreción de citocinas, interleucinas y quimiocinas (tabla 1). LPS induce un aumento enorme de la secreción de mediadores inflamatorios tales como TNF-alfa. De manera concomitante se secretan mediadores inflamatorios. Estos parámetros se modulan incubando previamente las células con a-tocoferol o PUFA w-3 antes de la estimulación con LPS. Por ejemplo, la citocina proinflamatoria TNF-y se reduce en un 29% y un 64%, respectivamente (tabla 1a). IL-1-beta y CCL4/MIP-1b también se reducen significativamente mediante las dos sustancias (tablas 1b, 1c). Por tanto, las sustancias reducen el grado del estrés inflamatorio en células que responden a estímulos inflamatorios.
Cuando se combinan a-tocoferol y PUFAs w-3 a diferentes concentraciones y relaciones, se observan efectos sinérgicos significativos en la inhibición de la producción de la citocina proinflamatoria TNF-alfa, pero también de la interleucina proinflamatoria IL-1-beta, así como la quimiocina CCL4 (véanse las tablas 1a-c, columna derecha). Los efectos sinérgicos son lo más prominentes para TNF-alfa.
Tabla 1: Efectos sinérgicos de a-tocoferol y PUFA w-3 en la respuesta inflamatoria de leucocitos. AT = a-tocoferol;
ara más detalles véase el texto.
Figure imgf000007_0001
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Ejemplo 2: Cápsula de gelatina blanda
Se preparan cápsulas de gelatina blandas mediante procedimientos convencionales proporcionando una dosis de vitamina E de 5 a 1000 mg (por ejemplo, a-tocoferol), tal como, por ejemplo, 50 mg, y al menos un compuesto seleccionado del grupo de PUFAs tal como se definió anteriormente de 10 a 1000 mg (por ejemplo, DHA), tal como, por ejemplo, 200 mg, siendo las cantidades las dosis diarias recomendadas. Otros componentes a añadir; glicerol, agua, gelatina, aceite vegetal.
Ejemplo 3: Cápsula de gelatina dura
Se preparan cápsulas de gelatina duras mediante procedimientos convencionales proporcionando una dosis de vitamina E de 5 a 1000 mg (por ejemplo, a-tocoferol) y al menos un compuesto seleccionado del grupo de PUFAs tal como se definió anteriormente de 10 a 1000 mg (por ejemplo, DHA), siendo las cantidades las dosis diarias recomendadas. Otros componentes a añadir; cargas, tales como, por ejemplo, lactosa o celulosa o derivados de celulosa c.s.; lubricante, tal como, por ejemplo, estearato de magnesio si es necesario (0,5%).
Ejemplo 4: Comprimido
Se preparan comprimidos mediante procedimientos convencionales proporcionando como principio activo de 5 a 1000 mg de vitamina E (por ejemplo, a-tocoferol), tal como, por ejemplo, 20 mg, por comprimido y al menos un compuesto seleccionado del grupo de PUFAs tal como se definió anteriormente de 10 a 1000 mg (por ejemplo, DHA), y como excipientes celulosa microcristalina, dióxido de silicio (SiO2), estearato de magnesio, crospovidona NF (que es un agente disgregante) hasta 500 mg.
Ejemplo 5: Refresco
Puede prepararse una bebida de zumo de naranja con beta-caroteno CWS al 10% y con vitamina E (por ejemplo, atocoferol) y al menos un compuesto seleccionado del grupo de PUFAs tal como se definió anteriormente (por ejemplo, DHA) según la tabla 2 y 3.
Tabla 2: Componentes del refresco
Figure imgf000008_0002
En primer lugar, se disuelve benzoato de sodio en agua mientras se agita. Se continúa agitando y se añaden jarabe de azúcar, ácido ascórbico, ácido cítrico, disolución de pectina y compuesto de zumo uno tras otro. No usar un mezclador de alta velocidad. El jarabe de embotellado se diluye con agua (carbonatada) hasta un litro de bebida.
Tabla 3: Componentes del compuesto de zumo
Figure imgf000009_0001
Para la preparación del compuesto de zumo, en primer lugar se añade agua desionizada a los concentrados de zumo con agitación suave para permitir que los concentrados de zumo se hidraten. Entonces se añaden el aroma oleoso y la disolución madre de beta-caroteno CWS al 10% y se emulsiona previamente en un homogeneizador de rotor-estator. La homogenización se realiza en un homogeneizador de alta presión a 200 bar.
La ración típica de un refresco puede ser 240 ml, con una cantidad de vitamina E (por ejemplo, a-tocoferol) que es de aproximadamente 5-100 mg/ración y una cantidad de PUFA (por ejemplo, DHA) que es de aproximadamente 5-500 mg/ración
Ejemplo 6: Efecto sinérgico de vitamina E y PUFA en células de Kupffer
El presente estudio se extiende a macrófagos aislados de hígado murino o humano: Se obtienen células adherentes (es decir células de Kupffer) de tejido hepático. El aislamiento y el cultivo se realizan según el método descrito por Li e ta l, Immonological Letters 158, 52-56, 2014 o según cualquier método conocido en la técnica. Estas células se tratan con compuestos tal como se describió anteriormente (véase el ejemplo 1).
Estas células se activarán con un estímulo inflamatorio y se determina el efecto de las sustancias y la combinación de las mismas sobre la reducción de la respuesta inflamatoria. Con esta configuración, se obtienen efectos idénticos a los descritos para macrófagos derivados de células sanguíneas (véase el ej. 1).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Combinación de vitamina E y ácido graso poliinsaturado (PUFA) para el uso de prevención, control o tratamiento de acumulación de grasa no alcohólica en el hígado en un sujeto que lo necesite, en la que la relación de vitamina E y ácidos grasos poliinsaturados es de 1:1,5:1,20:1, 1:2 o 1:5, en la que la vitamina E se calcula como a-tocoferol y la relación se calcula como relación en peso.
  2. 2. - Combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que la acumulación de grasa no alcohólica en el hígado es enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.
  3. 3. - Combinación para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que la vitamina E se selecciona del grupo que consiste en a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 5-tocoferol y mezclas de los mismos, preferiblemente a-tocoferol y/o Y-tocoferol.
  4. 4. - Combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido graso poliinsaturado se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados w-3, w-6, w-9 y oxilipinas derivadas de los mismos y combinaciones de los mismos.
  5. 5. - Combinación para su uso según la reivindicación 4, en la que el ácido graso poliinsaturado se selecciona de PUFAs w-6 o w-3 y combinaciones de los mismos.
  6. 6. - Una composición que consiste sustancialmente en una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la acumulación de grasa no alcohólica en el hígado es enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatohepatitis no alcohólica.
  7. 7. - Una composición para su uso según la reivindicación 6, en forma de un comprimido, refresco o cápsula de gelatina.
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